ベンゾイミダゾール−２−イルピリミジン誘導体を製造する方法
本発明は、ヒスタミンＨ４受容体モジュレーターとして有用なベンゾイミダゾール−２−イルピリミジン誘導体を製造する方法、及び［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンの結晶性ヘミタートレートを目的とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒスタミンＨ4受容体モジュレーターとして有用なベンゾイミダゾール−２−イルピリミジン誘導体、及びこうした化合物を製造する方法を目的とする。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の各々はそれぞれ独立にＨ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、フェニル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ2、−ＯＣ1〜4アルキル、−ＳＣ1〜4アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ1〜4アルキル、−ＳＯ2Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、及び−ＮＲaＲbからなる群から選択され、ここでＲa及びＲbはそれぞれ独立にＨ、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｘ1はＣ−ＲCであり、ここでＲcはＨ、メチル、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ3、シクロプロピル、及びシクロブチルからなる群から選択され、Ｘ2はＮであり、
ｎは１又は２であり、
ＺはＮ、ＣＨ及びＣ（Ｃ1〜4アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ6はＨ、Ｃ1〜6アルキル、及び単環式シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ8はＨ及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ9、Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立にＨ及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される、
の化合物並びにその製薬上許容し得る塩、製薬上許容し得るプロドラッグ、及び製薬上活性な代謝産物を製造する方法であって、
【０００４】
【化２】
【０００５】
溶媒中、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、式（Ｖ）の化合物を還元剤系と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を生ぜせしめ；そして
【０００６】
【化３】
【０００７】
好適に選択された酸化剤又は酸化剤系の存在下、水中又は有機溶媒中、約２５℃〜約１００℃の範囲内の温度にて、式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることを含んでなる方法を目的とする。
【０００８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ａ）
【０００９】
【化４】
の化合物（［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンとしても知られる）、又はその製薬上許容し得る塩、若しくは製薬上許容し得るプロドラッグ、若しくは製薬上活性な代謝産物を製造する方法であって、
【００１０】
【化５】
【００１１】
溶媒中、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、式（Ｖ−Ｓ）の化合物と還元剤系とを反応させて、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を生ぜせしめ；そして
【００１２】
【化６】
【００１３】
好適に選択された酸化剤又は酸化剤系の存在下、水中又は有機溶媒中、約２５℃〜約１００℃の範囲内の温度にて、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）の化合物を生ぜせしめることを含んでなる方法を目的とする。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）
【００１５】
【化７】
の化合物（［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンとしても知られる）、又はその製薬上許容し得る塩、若しくは製薬上許容し得るプロドラッグ、若しくは製薬上活性な代謝産物を製造する方法であって、
【００１６】
【化８】
【００１７】
溶媒中、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、式（Ｖ−Ｓ）の化合物と還元剤系とを反応させて、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を生ぜせしめ；そして
【００１８】
【化９】
【００１９】
好適に選択された酸化剤又は酸化剤系の存在下、水中又は有機溶媒中、約２５℃〜約１００℃の範囲内の温度にて、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を生ぜせしめることを含んでなる方法を目的とする。
【００２０】
本発明は、本明細書に記載の方法のいずれかに従って製造される生成物を目的とする。本発明は更に、式（Ｉ−Ａ）の化合物の結晶性ヘミタートレートを目的とする。本発明は更に、式（Ｉ−Ａ）の化合物のヘミタートレートを製造する方法を目的とする。本発明は更に、式（Ｉ−Ａ）の化合物のヘミタートレートの再結晶方法を目的とする。
【００２１】
更に一般的な態様において、本発明は、（ａ）本明細書に記載の方法に従って製造される式（Ｉ）の化合物並びにその製薬上許容し得る塩、製薬上許容し得るプロドラッグ、及び製薬上活性な代謝産物から選択される少なくとも１つの薬剤の有効量と、（ｂ）製薬上許容し得る賦形剤とをそれぞれが含む医薬組成物に関する。
【００２２】
別の一般的な態様において、本発明は、ヒスタミンＨ4受容体活性によって媒介される病気、疾患、又は病状を罹患する又はそれらと診断された対象を治療する方法であって、こうした治療の必要な対象に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、又はこうした化合物の製薬上許容し得る塩、製薬上許容し得るプロドラッグ、若しくは製薬上活性な代謝産物の有効量を投与することを含んでなる方法を目的とし、ここで式（Ｉ）の化合物、製薬上許容し得る塩、プロドラッグ、若しくは代謝産物は、本明細書に記載されるような方法に従って製造される。本発明の方法の特定の実施形態において、病気、疾患、又は病状は炎症である。本明細書における炎症は、少なくとも１種の刺激によって引き起こされるヒスタミンの放出の結果として発生する反応を指す。そのような刺激の例は免疫学的刺激及び非免疫学的刺激である。
【００２３】
別の一般的な態様において、本発明は、ヒスタミンＨ4受容体活性をモジュレートするための方法であって、ヒスタミンＨ4受容体を、式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容し得る塩、プロドラッグ、若しくは代謝産物の少なくとも１つの有効量に曝すことを含んでなる方法を目的とし、ここで式（Ｉ）の化合物、その製薬上許容し得る塩、プロドラッグ、若しくは代謝産物は、本明細書に記載されるような方法に従って製造される。
【００２４】
以下の詳細な説明及び本発明の実施によって本発明の追加的実施形態、特徴及び利点が明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】式（Ｉ−Ａ）の化合物の結晶性ヘミタートレートに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は式（Ｉ）の化合物を製造する方法を目的とする。
【００２７】
【化１０】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ6、Ｒ8、Ｚ、ｎ、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は本明細書において定義された通りである。本発明の化合物の実施形態は、ヒスタミンＨ4受容体モジュレーターとして有用である。
【００２８】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）
【００２９】
【化１１】
の化合物及びその製薬上許容し得る塩、並びに式（Ｉ−Ｂ）
【００３０】
【化１２】
の化合物及びその製薬上許容し得る塩からなる群から選択される。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ1〜4はそれぞれ独立にＨ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、−ＣＦ3、−ＣＮ、フルオロ、クロロ、メトキシカルボニル、又はベンゾイルである。一部の実施形態において、Ｘ2はＮである。他の実施形態において、Ｘ1はＮである。一部の実施形態において、ＲcはＨ、メチル、エチル、ＣＦ3、シクロプロピル、又はシクロブチルである。更なる実施形態において、ＲcはＨ又はメチルである。一部の実施形態において、ｎは１である。一部の実施形態において、ＺはＮ又はＣＨである。更なる実施形態において、ＺはＣＨである。一部の実施形態において、Ｒ6はＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、又はシクロブチルである。更なる実施形態において、Ｒ6はＨ又はメチルである。一部の実施形態において、Ｒ8はＨである。一部の実施形態において、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立にＨ又はメチルである。更なる実施形態において、Ｒ9及びＲ10は両方ともＨである。一部の実施形態において、Ｒ11はＨ又はメチルである。更なる実施形態において、Ｒ11はメチルである。
【００３２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【００３３】
【化１３】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びｎは本明細書において定義された通りである、の化合物及びその製薬上許容し得る塩、製薬上許容し得るプロドラッグ、若しくは製薬上活性な代謝産物を製造する方法であって、
【００３４】
【化１４】
【００３５】
好適に選択された酸化剤又は酸化剤系の存在下、水中又は有機溶媒中、約２５℃〜約１００℃の範囲内の温度にて、式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生ぜせしめることを含んでなる方法を目的とする。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ａ）
【００３７】
【化１５】
の化合物（［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンとしても知られる）、又はその製薬上許容し得る塩、若しくは製薬上許容し得るプロドラッグ、若しくは製薬上活性な代謝産物を製造する方法であって、
【００３８】
【化１６】
【００３９】
好適に選択された酸化剤又は酸化剤系の存在下、水中又は有機溶媒中、約２５℃〜約１００℃の範囲内の温度にて、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）の化合物を生ぜせしめることを含んでなる方法を目的とする。
【００４０】
更に別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）
【００４１】
【化１７】
の化合物（［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンとしても知られる）、又はその製薬上許容し得る塩、若しくは製薬上許容し得るプロドラッグ、若しくは製薬上活性な代謝産物を製造する方法であって、
【００４２】
【化１８】
【００４３】
好適に選択された酸化剤又は酸化剤系の存在下、水中又は有機溶媒中、約２５℃〜約１００℃の範囲内の温度にて、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を生ぜせしめることを含んでなる方法を目的とする。
【００４４】
本発明は、以下の用語集及び最終の実施例を含む、以下の「発明を実施するための形態」を参照することによって、より完全に理解されるであろう。簡潔さの目的で、本明細書に示す特許を包含する出版物の開示は引用することによって本明細書に組み入れられる。
【００４５】
本明細書で使用するとき、用語「包含する」、「含有する」及び「含む」を本明細書では幅広い非限定的意味で用いる。
【００４６】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。用語「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００４７】
用語「アルキル」は、鎖内に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、これをまた構造的に記号「／」で表すこともあり得る）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が挙げられる。
【００４８】
用語「アルケニル」は、鎖内に２〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルケニル基を指す。（アルケニル基の二重結合は、２つのｓｐ2混成された炭素原子によって生成する。）例示的なアルケニル基としては、プロパ−２−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、２−メチルプロパ−２−エニル、ヘキサ−２−エニル、及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が挙げられる。
【００４９】
用語「シクロアルキル」は、炭素環当たり３〜１２個の環原子を有する飽和若しくは部分飽和の単環式、縮合多環式又はスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例には、適切に結合した部分の形態としての下記の物質が含まれる：
【００５０】
【化１９】
【００５１】
特定の基が「置換された」（例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルなど）場合、その基は、置換基のリストから独立して選択される１個又はそれ以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、又は１〜３個の置換基、又は１〜２個の置換基を有してもよい。
【００５２】
置換基に関して、用語「独立して」は、１より多くのそのような置換基が可能である場合、そのような置換基は互いに同じでも異なってもよいことを意味する。
【００５３】
本明細書に示す式はいずれもその構造式で表される構造を有する化合物ばかりでなく特定の変形又は形態も表すことを意図する。特に、本明細書に示すいずれかの式で表される化合物は不斉中心を持つ可能性があり、したがって、いろいろな鏡像異性体形態で存在する可能性がある。一般式で表される化合物の光学異性体及び立体異性体及びこれらの混合物の全部が当該式の範囲内であると見なす。このように、本明細書に示すいかなる式もそのラセミ体、１種以上の鏡像異性体形態、１種以上のジアステレオマー形態、１種以上のアトロプ異性体形態及びこれらの混合物を表すことを意図する。
【００５４】
その上、特定の構造物は幾何異性体（即ちシス及びトランス異性体）、互変異性体又はアトロプ異性体として存在し得る。加えて、本明細書に示すいかなる式にも上記化合物の水和物、溶媒和物及び多形体及びこれらの混合物を包含させることを意図する。
【００５５】
本明細書で化学物質を言及する場合、これは（ａ）実際に示す形態の化学物質及び（ｂ）当該化合物を命名する時にそれが存在すると考えられる媒体中で化学物質が取る形態のいずれかの中のいずれか１つを言及することを表す。例えば、本明細書でＲ−ＣＯＯＨの如き化合物を言及する場合、これは、例えばＲ−ＣＯＯＨ(s)、Ｒ−ＣＯＯＨ(sol)及びＲ−ＣＯＯ-(sol)の中のいずれか１つを言及することを包含する。この例において、Ｒ−ＣＯＯＨ(s)は固体状化合物を指し、これは例えば錠剤又は他のある種の固体状の医薬組成物又は製剤などの中に存在していてもよく、Ｒ−ＣＯＯＨ(sol)は溶媒中で解離していない形態の当該化合物を指し、そしてＲ−ＣＯＯ-(sol)は溶媒中で解離している形態の当該化合物、例えばそのような解離形態がＲ−ＣＯＯＨに由来するか、これの塩に由来するかあるいは媒体中で解離を起こしたと思われる時にＲ−ＣＯＯ-をもたらす他のいずれかの物質に由来するかに拘らず水性環境中で解離した形態の当該化合物などを指す。別の例として、「ある物質を式Ｒ−ＣＯＯＨで表される化合物に曝す」などの如き表現は、そのような曝露を起こさせる媒体中に存在する形態の化合物Ｒ−ＣＯＯＨに物質を曝すことを指す。これに関して、そのような物質が例えば水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ−ＣＯＯＨも同じ媒体中に存在することで物質がＲ−ＣＯＯＨ(aq)及び／又はＲ−ＣＯＯ-(aq)［ここで、下つき文字「（ａｑ）」は化学及び生化学における通常の意味に従って「水性」を表す］などの如き種に曝すと理解する。このような命名の例としてカルボン酸官能基を選択したが、しかしながら、そのような選択は限定を意図するものでなく、単に例示である。同様な例を他の官能基に関しても示すことができると理解し、そのような官能基には、これらに限定するものでないが、ヒドロキシル、塩基性窒素員、例えばアミンの中の窒素員、及び当該化合物が入っている媒体中で既知様式に従って相互作用又は変換を起こす任意の他の基も含まれる。そのような相互作用及び変換には、これらに限定するものでないが、解離、結合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を包含）、溶媒和（水和を包含）、プロトン化及び脱プロトン化が含まれる。別の例では、明確に両性イオンの形態で命名されていなくとも、両性イオンを生成せしめることが知られる化合物への参照により、本明細書にその両性イオン性化合物が包含される。両性イオン及びその同義語の両性イオン性化合物などの用語は、周知であり定義された科学的な名前の標準的な集合の一部分である、ＩＵＰＡＣにより承認された標準的な名前である。この観点において、両性イオンという名称は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）分子物質辞書により、命名同定ＣＨＥＢＩ：２７３６９を割り当てられている（例えば、そのオンライン版ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／ｃｈｅｂｉ／ｉｎｉｔ．ｄｏを参照のこと）。一般に周知のように、両性イオン又は両性イオン性化合物は正反対の符号の形式的な単位荷電を持つ中性化合物である。場合により、これらの化合物は、用語「分子内塩」と称される。他の情報源は、これらの化合物を「双極イオン（dipolar ions）」と称しているが、この用語は更に他の情報源からは誤称とみなされている。具体例として、アミノエタン酸（アミノ酸であるグリシン）は、式Ｈ2ＮＣＨ2ＣＯＯＨを有し、いくつかの媒体（この場合には中性媒体）中では両性イオンの形態、+Ｈ3ＮＣＨ2ＣＯＯ-で存在する。既知の十分に確立した意味における、これらの用語、両性イオン、両性イオン性化合物、分子内塩、及び双極イオンは、本発明の範囲内にあり、いかなる場合においても当技術分野で通常の技能を有する当業者により理解され得る。当業者により理解され得る、それぞれ及び全ての実施形態を指定する必要性は無いため、本発明の化合物に付随する両性イオン性化合物の構造は本明細書には明確には示されない。しかし、それらは、本明細書で言及される化合物が両性イオンを生成せしめ得る場合、本発明の実施形態の一部である。本明細書ではそれに関して更なる例を示さない、と言うのは、所定媒体中で起こるそのような相互作用及び変換は当該技術分野の通常の技術を持ついかなる人にも既知であるからである。
【００５６】
また、本明細書に示すいかなる式も当該化合物の非標識形態ばかりでなく同位体標識付き形態も表すことを意図する。同位体標識付き化合物は、１個以上の原子が選択した原子質量若しくは質量数を有する原子に置き換わっている以外は本明細書に示す式で表される構造を有する。本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、125Ｉなどが含まれる。そのような同位体標識付き化合物は代謝検定（例えば14Ｃを用いた）、反応速度検定（例えば2Ｈ又は3Ｈを用いた）、検出若しくは造影技術［例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）］（薬物又は基質組織分布検定を包含）又は患者の放射線治療で用いるのに有用である。特に、18Ｆ又は11Ｃ標識付き化合物がＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検定に特に好適であり得る。更に、重質同位体、例えば重水素（即ち2Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなる、例えば生体内半減期が長くなるかあるいは必要な投薬量が少なくなるなど、結果として特定の治療的利点が得られる可能性もある。本発明の同位体標識付き化合物及びこれらのプロドラッグの製造は、一般に、容易に入手可能な同位体標識付き試薬を同位体標識が付いていない試薬の代わりに用いて本スキーム又は本実施例に開示する手順を行うことで実施可能である。
【００５７】
本明細書に示すいずれかの式を言及する場合、指定変更に可能な種のリストから選択する個々の部分の選択は他のいずれかの場所に現れる変更に関して当該種を同じく選択することを定義することを意図するものでない。言い換えれば、変更が２回以上現れる場合、指定リストから選択する種の選択は、特に明記しない限り、式中の他の場所に位置する同じ変更に関して選択する種の選択から独立している。
【００５８】
置換基用語に関する１番目の例として、置換基Ｓ1exampleがＳ1及びＳ2の中の一方でありかつ置換基Ｓ2exampleがＳ3及びＳ4の中の一方である場合、そのような割り当てはＳ1exampleがＳ1でありかつＳ2exampleがＳ3である；Ｓ1exampleがＳ1でありかつＳ2exampleがＳ4である；Ｓ1exampleがＳ2でありかつＳ2exampleがＳ3である；Ｓ1exampleがＳ2でありかつＳ2exampleがＳ4である；の選択及びこのような選択の中の各々に相当する選択に従って示す本発明の実施形態を指す。より短い用語「Ｓ1exampleがＳ1及びＳ2の中の１つでありかつＳ2exampleがＳ3及びＳ4の中の１つである」を本明細書では相当して簡潔さの目的で用いるが、限定として用いるものでない。この上に一般的表現で記述した置換基用語に関する１番目の例は、本明細書に記述するいろいろな置換基割り当てを例示することを意味する。置換基に関して本明細書の上に示した慣例がＲ1〜11、Ｘ1、Ｘ2、及びｎ、及び本明細書で用いる他のいずれかの一般的置換基記号などの如き員に適用可能な場合、それらにも拡大適用する。
【００５９】
その上、いずれかの員又は置換基に関して２つ以上の割り当てを示す場合、本発明の実施形態は、独立して解釈することにより挙げられている割り当て及びこれらの相当物から作られ得るいろいろな組分けを包含する。置換基用語に関する２番目の例として、置換基ＳexampleがＳ1、Ｓ2及びＳ3の中の１つであると本明細書で記述する場合、このリストはＳexampleがＳ1である；ＳexampleがＳ2である；ＳexampleがＳ3である；ＳexampleがＳ1及びＳ2の中の１つである；ＳexampleがＳ1及びＳ3の中の１つである；ＳexampleがＳ2及びＳ3の中の１つである；ＳexampleがＳ1、Ｓ2及びＳ3の中の１つである；そしてＳexampleがそのような選択の中の各々に相当する選択のいずれかである；本発明の実施形態を指す。より短い用語「ＳexampleがＳ1、Ｓ2及びＳ3の中の１つである」を本明細書では相当して簡潔さの目的で用いるが、限定として用いるものでない。この上に一般的表現で記述した置換基用語に関する２番目の例は、本明細書に記述するいろいろな置換基割り当てを例示することを意味する。置換基に関して本明細書の上に示した慣例がＲ1〜11、Ｘ1、Ｘ2及びｎ、及び本明細書で用いる他のいずれかの一般的置換基記号などの如き員に適用可能な場合、それらにも拡大適用する。
【００６０】
用語「Ｃi〜j」（ここで、ｊ＞ｉ）を本明細書である種類の置換基に適用する場合、これはｉからｊ（ｉ及びｊを包含）までの炭素員数の各々及び全てが独立し実現される本発明の実施形態を指すことを意味する。例として、用語Ｃ1〜3は独立して１個の炭素員（Ｃ1）を有する実施形態、２個の炭素員（Ｃ2）を有する実施形態及び３個の炭素員（Ｃ3）を有する実施形態を指す。
【００６１】
用語Ｃn〜mアルキルは、直鎖であるかあるいは分枝しているかに拘わらず、鎖中の炭素員の総数Ｎがｎ≦Ｎ≦ｍ（ここで、ｍ＞ｎ）を満足させる脂肪鎖を指す。
【００６２】
本明細書に示すいかなる二置換もいろいろな結合可能性の中の２つ以上が許容される時にそのようないろいろな可能性を包含させることを意味する。例えば二置換−Ａ−Ｂ−（ここで、Ａ≠Ｂ）の言及は、本明細書では、Ａが１番目の置換員と結合しておりかつＢが２番目の置換員と結合しているような二置換を指し、かつまた、Ａが２番目の置換員と結合しておりかつＢが１番目の置換員と結合しているような二置換も指す。
【００６３】
この上で行った割り当て及び用語に関する解釈的考慮に従い、本明細書である集合を明確に言及する場合、それが化学的に意味がありかつ特に示さない限り、そのような集合の実施形態を独立して言及しかつ明確に示した集合のサブセットの可能な実施形態の各々及び全てを言及することを意味すると理解する。
【００６４】
本開示全体で使用される標準的な命名法の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。故に、例えば、「フェニルＣ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル」置換基は、式の基を指す
【００６５】
【化２０】
【００６６】
明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。
【００６７】
【表１】
【００６８】
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「単離された形態」は、化合物が、別の化合物（一種又は複数）との任意の固体混合物、溶媒系又は生物学的環境から分離された形態で存在することを意味するものとする。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は単離形態として製造される。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ−Ａ）の化合物は単離形態として製造される。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ−Ｂ）の化合物は単離形態として製造される。
【００６９】
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「実質的に純粋な」は、単離した化合物中の不純物のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、例えば約２モルパーセント未満であることを意味するものとする。一実施形態において、不純物のモルパーセントは、約０．５モルパーセント未満、例えば約０．１モルパーセント未満である。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実質的に純粋な化合物として製造される。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、実質的に純粋な化合物として製造される。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、実質的に純粋な化合物として製造される。
【００７０】
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「対応する塩を実質的に含まない」は、式（Ｉ）の化合物を説明するために用いるとき、単離した式（Ｉ）の塩基中の対応する塩形態のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、例えば約２モルパーセント未満であることを意味するものとする。一実施形態において、対応する塩形態のモルパーセントは、約０．５モルパーセント未満、例えば約０．１モルパーセント未満である。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、対応する塩を実質的に含まない形態で製造される。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、対応する塩を実質的に含まない形態で製造される。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、対応する塩を実質的に含まない形態で製造される。
【００７１】
本発明は、また、式（Ｉ）により表わされる化合物の製薬上許容し得る塩、例えば上述の化合物及び本明細書に例示する具体的な化合物の製薬上許容し得る塩を包含する。
【００７２】
「製薬上許容し得る塩」は、無毒であるか、生物学的に許容し得るかあるいは他の様式で当該対象に投与するのに生物学的に適した式（Ｉ）で表される化合物の遊離酸の塩若しくは塩基の塩を意味することを意図する。一般に、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１〜１９、及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。製薬学上許容し得る塩の例は、薬理学上効果があり、過度の毒性、刺激又はアレルギー反応を起こすことなく患者の組織に接触するのに適したものである。式（Ｉ）の化合物は十分に酸性の基、十分に塩基性の基又は両方の種類の官能基を持つ可能性があり、したがって、多くの無機若しくは有機塩基及び無機及び有機酸と反応して製薬上許容し得る塩を生成せしめ得る。製薬上許容し得る塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデル酸塩が挙げられる。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物が塩基性窒素を含有する場合、当該技術分野で利用可能な適切な方法のいずれか、例えば遊離塩基を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などでかあるいは有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（pyranosidyl acid）、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸など、アルファ−ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、クエン酸又は酒石酸など、アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸など、芳香族酸、例えば安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸又は桂皮酸など、スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、本明細書に例として示した酸などの如き酸の適合し得る任意混合物及び当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物又は許容し得る代替物であると見なされる他の酸及びこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで所望の製薬上許容し得る塩を製造することができる。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物が酸、例えばカルボン酸又はスルホン酸などの場合、適切な方法のいずれか、例えば遊離酸を無機又は有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、本明細書に例として示した塩基などの如き塩基の適合し得る任意混合物及び当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物又は許容し得る代替物であると見なされる他の塩基及びこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで所望の製薬上許容し得る塩を製造することができる。適切な塩の具体例には、アミノ酸（例えば、グリシン及びアルギニン等）、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級及び第三級アミン及び環状アミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンなどから生じさせた有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから生じさせた無機塩が挙げられる。
【００７５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容し得るプロドラッグを使用する治療方法に関する。用語「プロドラッグ」は、対象に投与した後に化学的又は生理学的方法、例えば生体内で起こる加溶媒分解又は酵素による開裂などであるいは生理学的条件下で当該化合物になる（例えばプロドラッグを生理学的ｐＨにもっていくと式（Ｉ）の化合物に変化する）指定化合物の前駆体を意味する。「製薬上許容し得るプロドラッグ」は、無毒であるか、生物学的に許容され、あるいは他の様式で当該対象に投与するのに生物学的に適切であるプロドラッグである。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び製造の説明的な操作手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に説明される。
【００７６】
プロドラッグの例には、式（Ｉ）で表される化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基とアミド又はエステル結合で共有結合したアミノ酸残基を有する化合物又はアミノ酸残基の数が２以上（例えば２、３又は４）のポリペプチド鎖を有する化合物が含まれる。アミノ酸残基の例には、天然に存在する２０種類のアミノ酸（これらは一般に３文字記号で表される）ばかりでなく４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが含まれる。
【００７７】
追加的種類のプロドラッグの製造を例えば式（Ｉ）の構造物が有する遊離カルボキシル基にアミド又はアルキルエステルとして誘導体化を受けさせることなどで実施することも可能である。アミドの例には、アンモニア、第一級Ｃ1〜6アルキルアミン及び第二級ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミンから生じさせたアミドが挙げられる。第二級アミンには、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分が挙げられる。アミドの例には、アンモニア、Ｃ1〜3アルキル第一級アミン及びジ（Ｃ1〜2アルキル）アミンから生じさせたアミドが挙げられる。本発明のエステルの例には、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ5〜7シクロアルキル、フェニル及びフェニル（Ｃ1〜6アルキル）エステルが挙げられる。好適なエステルにはメチルエステルが挙げられる。プロドラッグは、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５などに概略が述べられている操作手順に従い、ヘミコハク酸エステル、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて遊離ヒドロキシ基を誘導化することによっても製造できる。また、ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメート誘導体もプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステル及び硫酸エステルもプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基に誘導体化を（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（このアシル基はアルキルエステルであってもよく、場合により１個以上のエーテル、アミン又はカルボン酸官能で置換されていてもよいか、あるいはアシル基はこの上に記述した如きアミノ酸エステルである）として受けさせることもプロドラッグを生じさせるのに有効である。この種類のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０に記載されているように製造することができる。また、遊離アミンに誘導体化をアミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして受けさせることも可能である。そのようなプロドラッグ部分の全部にエーテル、アミン及びカルボン酸官能を包含する基が組み込まれている可能性がある。
【００７８】
製薬上活性な代謝産物も本発明の方法に使用できる。「製薬上活性な代謝産物」は、式（Ｉ）の化合物又はその塩が体内で代謝を受けることで生じた薬理学的に活性な生成物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性な代謝産物の測定は当該技術分野で既知又は利用可能な常規技術を用いて実施可能である。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１〜２０１６；Ｓｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５〜７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０〜２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９８４，１３，２２４〜３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；及びＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照のこと。
【００７９】
本発明の式（Ｉ）の化合物並びにその製薬上許容し得る塩、製薬上許容し得るプロドラッグ及び製薬上活性な代謝産物（集合的に「薬剤」）はヒスタミンＨ4受容体モジュレーターとして本発明の方法で用いるのに有用である。本薬剤はヒスタミンＨ4受容体のモジュレーションが媒介する病状、病気又は疾患、例えば本明細書に記述するものなどを治療又は予防する本発明の方法で使用可能である。したがって、本発明による薬剤は抗炎症薬として使用可能である。症状又は病気の状態を「病状、疾患又は病気」の範囲内に包含させることを意図する。
【００８０】
したがって、本発明は、ヒスタミンＨ4受容体の活性が媒介する病気、疾患又は状態、例えば炎症などであると診断された又はそれらに罹患している対象を治療する目的で本明細書に記述する医薬剤を用いる方法に関する。
【００８１】
別の実施形態において、本発明の薬剤は、炎症を治療するために投与される。炎症はいろいろな病気、疾患又は状態、例えば炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、自己免疫病、リンパ系疾患及び免疫不全疾患（以下により具体的に示す疾患及び病気を包含）などに関連している可能性がある。炎症の発症及び増悪に関連した炎症性の病気又は炎症が媒介する病気又は状態には、これらに限定するものでないが、急性炎症、アレルギー性炎症及び慢性炎症が挙げられる。
【００８２】
本発明に従ってヒスタミンＨ4受容体をモジュレートする薬剤を用いて治療可能な炎症の例となる種類には、多数の状態、例えばアレルギー、喘息、ドライアイ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患（大腸炎、クローン病及び潰瘍性大腸炎を包含）、乾癬、掻痒、皮膚の痒み、アトピー性皮膚炎、皮膚の掻痒（蕁麻疹）、眼の炎症、結膜炎、鼻ポリープ、アレルギー性鼻炎、鼻の痒み、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、免疫媒介（また１型としても知られる）糖尿病及び狼瘡の中のいずれか１つによる又は関連する炎症が挙げられ、それらは病気のある段階で炎症が過度であるかあるいは長期に渡ることを特徴とする。炎症をもたらす他の自己免疫病には、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、例えばギラン・バレー、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、例えばヴェーゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、副腎の自己免疫病、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、例えば強直性脊椎炎及びシェーグレン症候群が挙げられる。
【００８３】
本発明に従ってヒスタミンＨ4受容体をモジュレートする薬剤を用いる掻痒には、アレルギー性皮膚疾患（例えばアトピー性皮膚炎及び蕁麻疹）及び他の代謝障害（例えば慢性腎不全、肝胆汁うっ滞及び糖尿病）の症状である掻痒が含まれる。
【００８４】
別の実施形態では、本発明の薬剤をアレルギー、喘息、自己免疫病又は掻痒を治療する目的で投与する。
【００８５】
本明細書で使用する用語「治療」又は「治療する」は、ヒスタミンＨ4受容体の活性をモジュレートすることによって治療的又は予防的な利益をもたらす目的で本発明の薬剤又は組成物を対象に投与することを指すことを意図する。治療には、ヒスタミンＨ4受容体の活性のモジュレーションが媒介する病気、疾患又は状態又はそのような病気、疾患又は状態の１種以上の症状を回復に向かわせること、改善すること、軽減すること、進行を抑制すること又は重症度を和らげること又は予防することが含まれる。用語「対象」は、かかる治療を必要とするヒトなどの哺乳類の患者を指す。「モジュレーター」は、阻害剤及び活性化剤の両方を含み、ここで「阻害剤」はヒスタミンＨ4受容体発現又は活性を、減少させ、防止し、不活性化し、脱感作し又は下方調節する化合物を指し、「活性化剤」は、ヒスタミンＨ4受容体発現又は活性を増加させ、活性化し、促進し、感作し又は上方調節する化合物である。
【００８６】
本発明による治療方法では、かかる病気、疾患又は状態に罹患しているか、あるいはそうであると診断された患者に本発明による少なくとも１種の医薬剤の有効量を投与する。「有効量」とは、対象の病気、疾患又は状態のかかる治療を必要とする患者において、所望の治療的又は予防的効果を一般的にもたらすのに十分な量又は十分な投与量を意味する。本発明の薬剤の有効量又は投与量は、モデリング、投与量増加試験又は臨床試験などの常規の方法、及び例えば、投与の様式若しくは経路又は薬物送達、薬剤の薬物動態、病気、疾患、又は状態の重症度及び経過、対象の過去若しくは現在進行中の療法、対象の健康状態及び薬物への応答、並びに治療に携わる医師の判断などの常規の因子を考慮に入れることによって確定され得る。用量の例は、単一又は分割投与量単位（例えばＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）において、１日あたり対象の体重１ｋｇに対して約０．０１〜約２００ｍｇの薬剤の範囲であり、又はその中の任意の範囲、例えば約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日又はその中の任意の範囲、又は例えば約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日又はその中の任意の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、好適な投与量に関する例示的な範囲は約０．０５〜約７ｇ／日若しくはその中の任意の範囲、例えば約０．１〜約２．５ｇ／日若しくはその中の任意の範囲；例えば０．２〜約１．０ｇ／日若しくはその中の任意の範囲である。
【００８７】
患者の病気、疾患又は状態の改善が生じたならば投与量を防止又は維持治療に適した量に調整してもよい。例えば、投与の量及び頻度又は両方を症状の関数として所望の治療若しくは予防効果が維持される度合にまで少なくしてもよい。勿論、症状が適切な度合にまで軽減したならば治療を止めてもよい。しかしながら、症状がいくらか再発する時には患者に長期を基準にした断続的治療を受けさせる必要がある。
【００８８】
加えて、本発明の薬剤を上記状態の治療で追加的活性化合物と組み合わせて用いることも可能である。そのような追加的化合物を式（Ｉ）の薬剤とは個別に同時投与してよく、あるいはかかる剤を本発明に従う医薬組成物に追加的活性成分として含有させてもよい。例示的な実施形態において、追加的活性化合物はヒスタミンＨ4受容体の活性が媒介する状態、疾患又は病気の治療に有効であることが知られているかあるいは確認された化合物、例えば別のヒスタミンＨ4受容体モジュレーター又は個々の状態、疾患又は病気に関連した別の標的に対して活性を有する化合物などである。このような組み合わせを用いると効力が向上する（例えば本発明による薬剤が示す効力又は効果を高める化合物を組み合わせに含めることなどで）か、１種以上の副作用を低下させるか、又は本発明による薬剤の必要投与量を低下させることができる。
【００８９】
標的受容体をモジュレートすることを言及する時の「有効量」はそのような受容体が示す活性に影響を与えるのに十分な量を意味する。標的受容体の活性の測定は常規の分析方法を用いて実施可能である。標的受容体のモジュレーションはいろいろな設定（検定を包含）で用いるのに有用である。
【００９０】
本発明の医薬組成物を処方するために、本発明の薬剤は単独、又は１つ以上の他の活性成分との組み合わせにて用いる。本発明の医薬組成物は本発明による少なくとも１種の医薬剤を有効量で含む。製薬上許容し得る賦形剤は本発明による医薬組成物の一部の実施形態の一部分である。
【００９１】
「製薬上許容し得る賦形剤」は薬理学的組成物に添加されるか、あるいは他の様式で本発明の医薬剤の投与を容易にするビヒクル、担体、又は希釈剤として用いられ、かつそれらと適合し得る、無毒であるか、生物学的に許容され、あるいは他の様式で、対象に投与するに生物学的に適した物質、例えば不活性な物質などを指す。賦形剤の例には炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、いろいろな糖及びいろいろな種類の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００９２】
１投与単位以上の医薬剤を含有する医薬組成物の送達形態物の製造は適切な医薬賦形剤を用いかつ当業者に既知であるか、あるいは利用可能になるであろう配合技術を用いて実施可能である。本発明の方法ではそのような組成物を適切な送達経路、例えば経口、非経口、直腸、局所又は眼経路などでかあるいは吸入によって投与してもよい。
【００９３】
そのような製剤の形態は錠剤、カプセル、小袋、糖衣錠、粉末、顆粒、ロゼンジ、再構成用粉末、液状製剤又は座薬であってもよい。例において、本組成物を静脈内輸液、局所投与又は経口投与に適するように処方する。
【００９４】
経口投与の場合、本発明の化合物を錠剤又はカプセルの形態で、あるいは溶液、乳液又は懸濁液として提供してもよい。経口組成物を製造するために、薬剤は例えば毎日約０．０１〜約２００ｍｇ／ｋｇ若しくはその中の任意の範囲、例えば毎日約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ若しくはその中の任意の範囲、又は例えば毎日約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ若しくはその中の任意の範囲、又は例えば約０．０５〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日若しくはその中の任意の範囲、又は例えば約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日若しくはその中の任意の範囲内の投与量を得るように配合されてもよい。
【００９５】
経口錠剤に、本薬剤及びいずれかの他の活性成分を含有させてもよく、それらを適合可能な製薬上許容し得る賦形剤、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤などと混合してもよい。適切な不活性充填剤には炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナトリウム及びカルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。経口用液状賦形剤の例としてはエタノール、グリセロール、水などが挙げられる。澱粉、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、澱粉グリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース及びアルギン酸が崩壊剤の例である。結合剤には澱粉及びゼラチンが含まれ得る。滑剤を存在させる場合、これはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。必要ならば、錠剤にモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの如き材料を用いた被覆を受けさせることで胃腸管内で起こる吸収を遅らせてもよいか、あるいは腸溶性被膜による被覆を受けさせてもよい。
【００９６】
経口投与用カプセルには硬質及び軟質ゼラチン製カプセルが含まれる。硬質ゼラチン製カプセルを製造するために、活性成分を固体状、半固体状又は液状の希釈剤と混合してもよい。軟質ゼラチン製カプセルの製造は、活性成分を水、油、例えば落花生油又はオリーブ油など、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノとジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００又はプロピレングリコールと混合することで実施可能である。
【００９７】
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳液又はシロップの形態であってもよいか、あるいは使用前に水又は他の適切なビヒクルでもどす、凍結乾燥品あるいは乾燥製品として提供することも可能である。そのような液状組成物に場合により製薬上許容し得る賦形剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば油（例えばアーモンド油又は分別ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸）；湿潤剤、例えばレシチンなど；及び必要ならば香味又は着色剤を含有させてもよい。
【００９８】
本発明の活性薬剤をまた非経口経路で投与することも可能である。例えば、組成物を直腸投与の目的で座薬として処方してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を包含する非経口用途の場合、本発明の薬剤を適切なｐＨ及び等張性になるように緩衝剤を入れておいた無菌の水溶液若しくは懸濁液又は非経口的に許容される油として提供してもよい。適切な水性ビヒクルには、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。そのような形態物を単位投与形態物、例えばアンプル又は使い捨て可能注射デバイス、複数単位投与形態、例えば適切な投与量を取り出すことが可能なバイアル瓶など、又は注射可能製剤を製造する目的で使用可能な固体形態物若しくは予濃縮液の形態で提供してもよい。具体的な輸液投与量は医薬担体と混ざり合っている薬剤が数分から数日の範囲内の期間にわたって約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲で輸液される量である。
【００９９】
局所投与の場合には本薬剤をビヒクルに対する薬物の濃度が約０．１％〜約１０％になるように医薬担体と混合してもよい。本発明の薬剤を投与する別の様式では経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
【０１００】
本発明の方法では別法として、薬剤を吸入、経鼻又は経口経路、例えば適切な担体を含有するスプレー製剤などとして投与することも可能である。
【０１０１】
ここで、本発明の方法に有用な薬剤の例を、以下のその一般的な製造に関する説明となる合成スキーム、並びに下記の具体的な実施例を参照することによって説明する。本明細書に示すいろいろな化合物を得るのに最終的に必要な置換基が適宜保護の有り無しで反応スキーム全体に渡って担持されて所望生成物がもたらされるように出発材料を適切に選択することができることを技術者は理解するであろう。別法として、最終的に必要な置換基の代わりに反応スキーム全体に渡って担持されかつ適宜必要な置換基と置き換わり得る適切な基を用いる必要があるかあるいはその方が好ましい可能性もある。特に断らない限り、変更はこの上で式（Ｉ）を言及する時に定義した通りである。
【０１０２】
記載された本明細書においてより拡大されて与えられる場合、「反応させる」及び「反応した」というような用語は（ａ）こうした化学物質の実際に記載された形態、及び（ｂ）化合物が名付けられるときに考慮されている媒体中でのこうした化学物質の任意形態、のいずれか１つである化学物質を参照して本明細書で使用される。
【０１０３】
当業者は特に断らない場合は反応工程は、適切な条件下で、周知の方法に従って行われて、所望の生成物を提供することを認識するであろう。当業者は、更に、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば、塩基、溶媒など）が方法の１を超える工程に記載されている場合、個々の試薬は、各反応工程に関して独立して選択され、同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、方法の２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第一工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第二工程の有機又は無機塩基と同一でも又は異なっていてもよい。更に、当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、この反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。
【０１０４】
説明をより簡潔にする目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかには用語「約」による制限を受けさせていない。用語「約」を明確に用いるか否かに拘わらず、本明細書に示す量は全てが実際の所定値を指すことを意味しかつまた当該技術分野の通常の技術を基にして正当に推測されるであろうこのような所定値の近似値（実験及び／又は測定条件によるこのような所定値の相当値及び近似値を包含）も指すことを意味すると理解する。収率をパーセントとして示す時にはいつでも、そのような収率は、個々の化学量論的条件下で得ることが可能な当該物質の最大量を基準にした当該収率が得られた時の当該物質の質量を指す。パーセントとして示す濃度は、異なると示さない限り、質量比を指す。
【０１０５】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書の量的表現のいくつかは、約量Ｘ〜約量Ｙの範囲として列挙される。範囲が列挙されている場合は、範囲は、列挙された上限及び下限に限定されるものではなく、約量Ｘ〜約量Ｙの全範囲、又はその中の任意の範囲を含むと理解される。
【０１０６】
好適な溶媒、塩基、反応温度、並びに他の反応パラメータ及び成分の例は、本明細書で以下に詳細に説明される。当業者は、上記例の列挙が、以後の特許請求の範囲に記載される発明を決して限定する意図はなく、そのように解釈すべきではないことを認識する。
【０１０７】
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「非プロトン性溶媒」は、プロトンを生成しない任意の溶媒を意味するものとする。好適な例にはＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＭＴＢＥ、トルエン及びアセトンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「脱離基」は、置換又は代替反応中に離脱する帯電又は非帯電の原子又は基を意味するものとする。好適な例には、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシラート、シアノ及びトリフレートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合してその窒素原子が反応に参加することから保護することができ、また反応後に容易に除去できる基を意味するものとする。例示的な好適な窒素保護基としては、カルバメート（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ部分を含有する基である（式中、Ｒは例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−及び２，２，２−トリクロロエチルである）；アミド（−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’部分を含有する基である（式中、Ｒ’は例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチル及びｔ−ブチル（ピバロール）である））；Ｎ−スルホニル誘導体（−ＳＯ2−Ｒ”部分を含有する基である（式中、Ｒ”は例えばメチル、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−及び２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンである））が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素保護基は、教科書、例えばＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔ ＆ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００７、及びＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３に見出すことができる。
【０１１０】
当業者は、本発明の反応工程が様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができる場合には、この反応工程はまた適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。
【０１１１】
本発明による化合物を製造する方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で製造されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより製造することができる。化合物は、例えば標準的な技術、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学的に活性な酸と共に塩を生ぜせしめることによりジアステレオマー対を生ぜせしめた後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行ってその成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドを生ぜせしめ、その後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分割することもできる。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてもよい。
【０１１２】
本発明の化合物を製造する方法のいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する感受性又は反応性基を保護する必要がありそして／又はその方が望ましい可能性がある。これは、従来の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ＆ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００７に記載されるものによって達成されてもよい。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて既知の方法を用いて除去され得る。
【０１１３】
本発明は、以下のスキーム１により詳細に概要されるような、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を目的とする。
【０１１４】
【化２１】
【０１１５】
スキーム１を参照すると、既知の化合物又は既知の方法によって製造される化合物である式（Ｖ）の好適に置換された化合物は、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケル（水素供給源、例えばＨ2（ｇ）、ギ酸、並びにこれらの条件下でＨ2（ｇ）及びギ酸のように挙動するいずれかの他の水素供給源の存在下）、Ｒｅｄ−Ａｌ、水素化ホウ素ナトリウム、水素化第二銅又はトリエチル水素化ホウ素リチウムのような好適に選択された還元剤系と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を生ぜせしめる。一部の実施形態において、ＤＩＢＡＬ−Ｈ又はＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルを水素供給源の存在下で使用する。還元剤系が単一剤、例えばＤＩＢＡＬ−Ｈである場合、還元剤系は、約１．０〜約５．０モル当量（式（Ｖ）の化合物のモルに対して）の範囲内の量で存在する。一部の実施形態においては、約２．０〜約３．０モル当量の範囲内の量である。他の実施形態においては約２．５モル当量である。別の例において、還元剤系は、水素供給源の存在下でＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルであり、ＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルは、約１．０〜約１０．０モル当量の範囲内の量、例えば約２００重量％で存在する。別の例において、水素供給源はギ酸であり、ギ酸は過剰量で存在し、例えば約４０モル当量で存在する。
【０１１６】
好適な溶媒の例としては次が挙げられる。還元剤系がＤＩＢＡＬ−Ｈである場合、還元は、有機溶媒、例えばＴＨＦ、トルエン、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＭＥ、又はＭＴＢＥ中で行うことができる。こうした有機溶媒は、水性有機溶媒、例えばＴＨＦ又はトルエンであってもよい。別の例において、還元剤系は、ＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルと水素供給源、例えば水中でのギ酸である。反応温度は、約０℃〜約２５℃の範囲内である。一部の実施形態において、還元剤系がＤＩＢＡＬ−Ｈである場合、温度は約５℃〜約１０℃である。他の実施形態において、還元剤系がＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルと水素供給源、例えばギ酸である場合、温度は室温程度である。
【０１１７】
式（ＶＩ）の化合物を好適に置換された式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生ぜせしめるが、こうした式（ＶＩＩ）の化合物は、既知の化合物又は既知の方法によって製造された化合物の遊離塩基として又はその対応する塩の形態として存在する。式（ＶＩＩ）の化合物は、約１．０〜約１．２５モル当量の範囲内の量、例えば約１．０〜約１．１モル当量の範囲内の量、例えば約１．０１モル当量で存在する。この反応は、次亜塩素酸ナトリウムと組み合わせて、好適に選択された酸化剤又は酸化剤系、Ｎａ2ＳＯ3／空気、Ｎａ2Ｓ2Ｏ5／空気、ＮａＨＳＯ3／空気、ＤＤＱ、ＯＸＯＮＥ（登録商標）又はＴＥＭＰＯ（登録商標）、例えばＮａ2ＳＯ3／空気又はＮａ2Ｓ2Ｏ5／空気の存在下で行われる。本明細書において、用語「酸化剤系」は、いずれかのこうした酸化剤又は酸化剤系を一般的に言及するために使用される。こうした酸化剤又は酸化剤系は、約０．９０〜約１．５モル当量の範囲内の量、例えば約０．９５〜約１．３モル当量の範囲内の量、例えば約１．３モル当量の量、及び更に別の例において約１．０モル当量の量で存在する。この反応媒体は、一部の実施形態においては水であり、又は他の実施形態においては有機溶媒である。こうした有機溶媒の例としては、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、アセトニトリル及びエタノールが挙げられる。一部の反応媒体は、ＤＭＦ、及び他の例ではそれらは水である。この反応は、約２５℃〜約１００℃の範囲内の温度、例えば約５５℃〜約６５℃の範囲内の温度にて行われる。
【０１１８】
当業者は、式（ＶＩ）の化合物を、有機溶媒中、対応する塩の形態としての式（ＶＩＩ）の化合物と反応させる場合、反応は、好適に選択された有機又は無機塩基、例えばＮＭＭ、ＴＥＡ又はＫ2ＣＯ3、例えばＫ2ＣＯ3の存在下で行われることを認識するであろう。当業者は更に、塩基は、式（ＶＩＩ）の化合物の塩形態を中和し、それによって式（ＶＩＩ）のジアミン化合物を遊離させるために存在することを認識するであろう。当業者は更に、式（ＶＩ）の化合物は、別の方法として、好適に選択された酸、例えばＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、及び本反応条件にてこれらの酸のいずれかのように挙動するいずれかの他の酸の存在下、水中、対応する塩の形態として式（ＶＩＩ）の化合物と反応させてもよい。
【０１１９】
一実施形態において、本発明は、以下のスキーム２により詳細に概要を述べるように、式（Ｉ−Ａ）の化合物を製造する方法を目的とする。
【０１２０】
【化２２】
【０１２１】
スキーム２を参照すると、既知の化合物又は既知の方法によって製造される化合物である式（Ｖ−Ｓ）の好適に置換された化合物を好適に選択された還元剤系と反応させて、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を生ぜせしめる。還元剤系の例としては、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケル（水素供給源、例えばＨ2（ｇ）、ギ酸及びこれらの条件下で水素ガス及びギ酸のように挙動するいずれかの他の水素供給源の存在下）、Ｒｅｄ−Ａｌ、水素化ホウ素ナトリウム、水素化第二銅又はトリエチルホウ化水素リチウムが挙げられる。一部の実施形態において、還元剤系は、水素供給源の存在下、ＤＩＢＡＬ−Ｈ又はＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルである。
【０１２２】
還元剤系が単一剤、例えばＤＩＢＡＬ−Ｈである場合、還元剤系が約１．０〜約５．０モル当量（式（Ｖ−Ｓ）の化合物のモルに対して）の範囲内の量で存在する。他の実施形態において、約２．０〜約３．０モル当量の範囲内の量である。更に他の実施形態において、約２．５モル当量である。
【０１２３】
他の実施形態において、還元剤系は、水素供給源の存在下でのＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルであり、ＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルは、約１．０〜約１０．０モル当量の範囲内の量において、例えば約２００重量％にて存在する。他の実施形態において、水素供給源はギ酸であり、ギ酸は過剰量、例えば約４０モル当量で存在する。
【０１２４】
この反応のための溶媒の例としては次が挙げられる。還元剤系ＤＩＢＡＬ−Ｈは、有機溶媒、例えばＴＨＦ、トルエン、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＭＥ及びＭＴＢＥにおいて使用される。一部の実施形態において、有機溶媒は、例えばＴＨＦ又はトルエンのような無水有機溶媒である。還元剤系ＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルとギ酸のような水素供給源である場合、溶媒は水である。温度は、約０℃〜約２５℃の範囲内である。還元剤系がＤＩＢＡＬ−Ｈである場合、温度は約５〜約１０℃である。別の例において、還元剤系がＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルとギ酸のような水素供給源である場合、反応は室温程度で行われる。
【０１２５】
式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩＩ−Ａ）の好適に置換された化合物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）の化合物を生ぜせしめるが、ここで式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物は、既知の化合物又は既知の方法によって製造される化合物である遊離塩基又はその対応する塩の形態として存在してもよい。式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物は約１．０〜約１．２５モル当量の範囲内の量で存在する。一部の実施形態において、それは約１．０〜約１．１モル当量の範囲内の量で存在する。更に他の実施形態において、約１．０１モル当量である。この反応は、次亜塩素酸ナトリウムと組み合わせて、好適に選択された酸化剤又は酸化剤系、例えばＮａ2ＳＯ3／空気、Ｎａ2Ｓ2Ｏ5／空気、ＮａＨＳＯ3／空気、ＤＤＱ、ＯＸＯＮＥ（登録商標）又はＴＥＭＰＯ（登録商標）の存在下で、行われる。一部の実施形態において、この酸化剤系は、Ｎａ2ＳＯ3／空気又はＮａ2Ｓ2Ｏ5／空気である。酸化剤又は酸化剤系は、約０．９０〜約１．５モル当量の範囲内の量で存在する。一部の実施形態において、約０．９５〜約１．３モル当量の範囲内の量である。他の実施形態において、約１．３モル当量の量であり、更に他の実施形態において、約１．０モル当量の量である。この反応のための媒体は、水、又は有機溶媒、例えばＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、アセトニトリル及びエタノールである。一部の実施形態において、媒体はＤＭＦであり、他の例においては水である。反応温度は、約２５℃〜約１００℃の範囲内である。一部の実施形態において、温度は約５５℃〜約６５℃の範囲内である。
【０１２６】
当業者は、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を有機溶媒中で対応する塩の形態としての式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物と反応させる場合、反応は、好適に選択された有機又は無機塩基、例えばＮＭＭ、ＴＥＡ又はＫ2ＣＯ3、例えばＫ2ＣＯ3の存在下で行われることを認識するであろう。当業者は更に、塩基は、式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物の塩形態を中和し、それによって式（ＶＩＩ−Ａ）のジアミン化合物を遊離させるために存在することを理解するであろう。当業者は更に、式（ＶＩ−Ａ）の化合物は、別の方法として、好適に選択された酸、例えばＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、及びこれらの条件にて塩酸及び硫酸のように挙動するいずれかの他の酸の存在下、水中、対応する塩の形態としての式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物と反応させてもよいことを認識するであろう。
【０１２７】
一実施形態において、本発明は、以下のスキーム３により詳細に概要を述べるように、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を製造する方法を目的とする。
【０１２８】
【化２３】
【０１２９】
スキーム３を参照すると、既知の化合物又は既知の方法によって製造された化合物である式（Ｖ−Ｓ）の好適に置換された化合物をＤｉｂａｌ−Ｈ、ＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケル（Ｈ2（ｇ）のような水素供給源及びこれらの条件下で水素ガス及びギ酸のように挙動するいずれかの他の水素供給源の存在下）、Ｒｅｄ−Ａｌ、水素化ホウ素ナトリウム、水素化第二銅、又はトリエチル水素化ホウ素リチウムのような好適に選択された還元剤系と反応させて、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を生ぜせしめる。一部の実施形態において、還元剤系は、水素供給源の存在下、Ｄｉｂａｌ−Ｈ又はＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルである。
【０１３０】
還元剤系が単一剤、例えばＤＩＢＡＬ−Ｈである一実施形態において、還元剤系は、約１．０〜約５．０モル当量（式（Ｖ−Ｓ）の化合物のモルに対して）の範囲内の量で存在する。別の実施形態においては、約２．０〜約３．０モル当量の範囲内の量、更に他の実施形態において約２．５モル当量の量である。
【０１３１】
還元剤系が水素供給源の存在下でのＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルである場合、ＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルは、約１．０〜約１０．０モル当量の範囲内の量で存在し、例えば約２００重量％で存在する。水素供給源がギ酸である場合、それは、過剰量、例えば約４０当量のギ酸で存在する。
【０１３２】
この反応のための溶媒の例は、次の通りであり、還元剤系がＤＩＢＡＬ−Ｈである場合、溶媒は、有機溶媒、例えばＴＨＦ、トルエン、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＭＥ、及びＭＴＢＥである。こうした有機溶媒は、一部の実施形態においては、無水有機溶媒、例えばＴＨＦ又はトルエンであってもよい。還元剤系がＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルであり、水素供給源がギ酸である場合、溶媒は通常水である。
【０１３３】
反応温度は、約０℃〜約２５℃の範囲内である。還元剤系がＤＩＢＡＬ−Ｈである一部の実施形態において、温度は約５℃〜約１０℃である。他の実施形態において、還元剤系がギ酸のような水素供給源を伴ったＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルである場合、温度は室温程度である。
【０１３４】
式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩＩ−Ｂ）の好適に置換された化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を生ぜせしめるが、ここで式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物は、既知の化合物又は既知の方法によって製造された化合物である遊離塩基又は対応する塩の形態として存在してもよい。式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物は、約１．０〜約１．２５モル当量の範囲内の量で存在する。一部の実施形態においては、約１．０〜約１．１モル当量の範囲内の量である。他の実施形態において、約１．０１モル当量の量である。この反応は、好適に選択された酸化剤又は酸化剤系、例えばＮａ2ＳＯ3／空気、Ｎａ2Ｓ2Ｏ5／空気、ＮａＨＳＯ3／空気、ＤＤＱ、ＯＸＯＮＥ（登録商標）又はＴＥＭＰＯ（登録商標）の存在下、次亜塩素酸ナトリウムと組み合わせて行われる。一部の実施形態において、Ｎａ2ＳＯ3／空気又はＮａ2Ｓ2Ｏ5／空気を使用する。酸化剤又は酸化剤系は、約０．９０〜約１．５モル当量の範囲内の量で存在する。一部の実施形態において、約０．９５〜約１．３モル当量の範囲内の量である。他の実施形態において、約１．３モル当量の量であり、更に他の実施形態において約１．０モル当量の量である。この反応は、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、アセトニトリル又はエタノールのような水中又は有機溶媒中で行われる。一部の実施形態において、反応媒体はＤＭＦによって提供される。反応温度は、約２５℃〜約１００℃の範囲内である。他の実施形態において、反応温度は、約５５〜約６５℃の範囲内である。
【０１３５】
当業者は、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を有機溶媒中、式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物の塩形態と反応させる場合、反応は、好適に選択された有機又は無機塩基、例えばＮＭＭ、ＴＥＡ及びＫ2ＣＯ3の存在下で行われることを認識する。一部の実施形態において、Ｋ2ＣＯ3をこうした塩基として使用する。当業者は更に、塩基が式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物の塩形態を中和するために存在し、それによって式（ＶＩＩ−Ｂ）のジアミン化合物を遊離するために存在することを認識するであろう。当業者は更に、式（ＶＩ−Ｂ）の化合物は、別の方法として好適に選択された酸、例えばＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、及びこれらの条件下で塩酸及び硫酸のように挙動する他の酸の存在下、水中で対応する塩の形態である式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物と反応させてもよいことを認識するであろう。
【０１３６】
本明細書に列挙された粉末Ｘ線回折パターンは、ＸＰＥＲＴ−ＰＲＯ回折機系を用いて測定した。サンプルは、従来のＸ線ホルダーにバックロードし、２５℃にて試験した。サンプルを、４．０１°２θから４０．９８°２θまで、ステップサイズ０．０１７０°２θ、ステップあたりの時間１７．４４秒で走査した。機器電圧及び電流設定は、４５ｋＶ及び４０ｍＡであった。
【０１３７】
本発明は更に、式（Ｉ−Ａ）の化合物の結晶性ヘミタートレートを目的とする。式（Ｉ−Ａ）の化合物の結晶性ヘミタートレートは、例えばその粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けることができ、その例を本明細書の図１に示す。
【０１３８】
一実施形態において、式（Ｉ−Ａ）の化合物の結晶性ヘミタートレートを、以下の表１に列挙するようなピークを含むその粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けることができる。
【０１３９】
【表２】
【０１４０】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ−Ａ）の化合物の結晶性ヘミタートレートは、以下の表２に列挙されるような約５％以上の相対強度を有するピークを含むその粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【０１４１】
【表３】
【０１４２】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ−Ａ）の化合物の結晶性ヘミタートレートは、以下の表３に列挙されるような約１０％以上の相対強度を有するピークを含むその粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【０１４３】
【表４】
【０１４４】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ−Ａ）の化合物の結晶性ヘミタートレートは、以下の表４に列挙されるような約２０％以上の相対強度を有するピークを含むその粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【０１４５】
【表５】
【０１４６】
本発明は更に、式（Ｉ−Ａ）の化合物のヘミタートレートを製造する方法を目的とする。式（Ｉ−Ａ）の化合物のヘミタートレートは、次の方法に従って製造できる。
【０１４７】
式（Ｉ−Ａ）の化合物を変性エタノール、メタノール又はＩＰＡのような有機溶媒中に溶解させる。一部の実施形態において、変性エタノールを使用する。他の実施形態において変性エタノールとイソプロパノールの混合物を使用する。
【０１４８】
水を場合により式（Ｉ−Ａ）の化合物の溶液から除去する。一部の実施形態において、水を共沸的に除去する。例えば、好適に選択された有機溶媒、例えばシクロヘキサンを式（Ｉ−Ａ）の化合物の溶液に添加し、得られた混合物を共沸蒸留に供することによってである。
【０１４９】
そこから水を除去する場合でもしない場合でも、式（Ｉ−Ａ）の化合物の溶液を約３５℃から還流程度まで、例えば約５０℃の範囲内の温度に加熱し、Ｌ−酒石酸を加熱された混合物に添加する。Ｌ−酒石酸を約０．２５〜約１．０モル当量の量で添加する。一部の実施形態においては、約０．５モル当量の量である。
【０１５０】
添加されたＬ−酒石酸との混合物を約５０℃から還流程度の範囲内の温度に加熱する。一部の実施形態においては、約５０℃までの温度である。他の実施形態においては、約７０℃〜約７５℃の温度までである。得られた混合物を場合により濾過する。濾過を行う場合でも行わない場合でも、酒石酸溶液が得られる。
【０１５１】
本発明の実施形態は、場合により、式（Ｉ−Ａ）のヘミタートレートの固体化合物を得るために次の追加工程のうちの１つ又は２つを含む。
【０１５２】
タートレート溶液の冷却。一部の実施形態において、こうした冷却は室温未満の温度にて行われる。他の実施形態において、冷却は、約０℃〜約−５℃の温度にて行われる。式（Ｉ−Ａ）の化合物のヘミタートレートの沈殿が得られる。加えて、この沈殿を更に単離できる。こうした単離は、沈殿を冷有機溶媒で洗浄し、更に場合により、既知の方法に従って、例えば減圧下及び／又は高温下にて沈殿を乾燥することによって達成される。
【０１５３】
本発明は更に、式（Ｉ−Ａ）の化合物のヘミタートレートの再結晶方法を目的とする。一部の実施形態において、再結晶は次の通り行われる。
【０１５４】
水及び有機溶媒、例えば変性エタノールの混合物中に式（Ｉ−Ａ）の化合物のヘミタートレートを溶解し、場合により、得られた混合物を濾過する。こうした水／有機溶媒混合物の例示的な例は、約１％（体積／体積）水：変性エタノール混合物；水が約１．０重量％〜約１．５重量％で存在する水と変性エタノール混合物；水が約１．４重量％で存在する水と変性エタノール混合物によって与えられる。こうして製造された混合物から水を除去して、約７０℃〜約８０℃の沸点を有する混合物を得る。一部の実施形態において、こうした沸点は約７０℃〜約７５℃である。他の実施形態において、こうした沸点は、約７８℃〜約８０℃である。この水除去は、共沸蒸留によって一部の実施形態にて達成される。得られた混合物は、続いて場合により濾過される。
【０１５５】
本発明の実施形態は、場合により、式（Ｉ−Ａ）のヘミタートレートの再結晶化合物を得るために、次の追加工程のうちの１つ又は２つを含む。混合物を冷却し、式（Ｉ−Ａ）の化合物の結晶性ヘミタートレートの沈殿を生ぜせしめる。例えば約０℃の温度に冷却する。続いて沈殿を単離する。例えば、冷有機溶媒を用いて場合により洗浄する濾過による。洗浄された沈殿は、場合により、既知の方法に従って、例えば減圧下及び／又は高温下で乾燥させる。
【０１５６】
別の態様において、本発明は、以下のような式（Ｉ−Ａ）の化合物のヘミタートレートの再結晶方法を目的とする。
【０１５７】
式（Ｉ−Ａ）の化合物のヘミタートレートを有機溶媒の混合物、例えばメタノールと変性エタノールの混合物に溶解させる。場合により、こうした混合物を室温程度を超える温度に加熱する。こうした温度の例としては、還流温度程度、及び約５０℃〜約６０℃の範囲内の温度が挙げられる。続いて、場合により、得られた混合物を濾過する。
【０１５８】
こうして製造された混合物を続いて冷却して、式（Ｉ−Ａ）の化合物の結晶性ヘミタートレートの沈殿を生ぜせしめる。一部の実施形態において、それを約０℃まで冷却する。一部の実施形態において、こうした冷却はステップ様の様式で行われる。こうして形成された沈殿は、続いて単離される。一部の実施形態において、この単離は、濾過により行われ、単離された沈殿は、場合により、冷有機溶媒で洗浄される。沈殿は、場合により、既知の方法に従って、例えば減圧下及び／又は高温下で乾燥させる。
【０１５９】
以下の実施例は本発明の理解を助ける目的で説明され、そして以降に続く特許請求の範囲で説明される本発明をどのようにも限定するものを意図するものではなく、そのように解釈されるべきではない。
【０１６０】
以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残留物」が、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油、発泡体、ゴム又はシロップを含み得ることを理解するであろう。
【０１６１】
実施例１の工程Ａ〜Ｄは、表題化合物の合成のための方策／手順を説明する。これら化合物のいくつかのバッチは、以下に記載されるような方策／手順に従って製造した。以下の合成の説明の終わりに列挙される物理的特性（例えば、ＭＳ+、1Ｈ ＮＭＲなど）は、製造された化合物の代表的なサンプルのために測定された物理的特性のリストである。
【実施例】
【０１６２】
実施例１：［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン
【０１６３】
【化２４】
【０１６４】
工程Ａ：
１００Ｌのグラスライニング反応器に、２−メチル−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ベンゾニトリル（５．４１ｋｇ、１９．８モル）及びトルエン（４７．１３ｋｇ）を充填した。得られた懸濁液を撹拌し、約０℃〜−５℃に冷却した。次に、内部反応温度＜２℃を維持しながら、トルエン（４０．５５ｋｇ、４７．３３モル）中の１．０Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を窒素圧力により添加する。添加完了後、得られた反応溶液を約５〜１０℃に加温し、反応をＨＰＬＣによって完了に関してモニターした。冷酢酸エチル（４．８９ｋｇ）を次いで３０分にわたって添加し、得られた混合物を１５〜２０分間撹拌した。得られた混合物（２−メチル−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ベンズアルデヒドを含有）を１００Ｌのガラス受容器に移し、トルエン（１．００ｋｇ）ですすいだ。
【０１６５】
工程Ｂ：
水／硫酸（２７．０５ｋｇ／２．２６ｋｇ）の冷溶液を、それぞれ１００Ｌのハステロイ反応器及び１００Ｌのグラスライニング反応器に添加した。得られた酸水溶液を撹拌し、約２〜５℃に冷却した。温度を常時＜３０℃に維持し、上記工程Ａにて製造された５０％（体積）の混合物を各硫酸水溶液に添加した。得られた懸濁液をｐＨに関してチェックし（目標ｐＨ ４〜５）、約２０〜２５℃にて約１．５〜２時間撹拌する。次いで、懸濁液を約１０〜１５℃に冷却し、２０分間にわたって６Ｎの水酸化ナトリウム（１６．１２ｋｇ、８１．４２モル）を添加することによって、懸濁液のｐＨをｐＨ約１１〜１２に調節した。次いで得られた混合物を、更に１５〜２０分間撹拌し、次いで撹拌を停止し、相を分離させた。
【０１６６】
有機相を減圧により各反応器の上部から除去し、合わせた。次いで水相及び中間油相を各反応器の底部バルブから排出し、廃棄した。合わせた有機相を約４０℃で濃縮し、固体を生ぜせしめる。この固体を乾燥トレイに移し、一晩乾燥させ（８．０ｋＰａ（６０Ｔｏｒｒ）、３０〜３５℃）、固体の２−メチル−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ベンズアルデヒドを生じせしめた。
【０１６７】
工程Ｃ：
１００Ｌのグラスライニング反応器において、メタ重亜硫酸ナトリウム（Ｎａ2Ｓ2Ｏ5）（１．９６ｋｇ、９．７９モル）を精製水（５４．６３ｋｇ）に溶解させ、続いて３，５−ジメチル−１，２−ベンゼンジアミン−２ＨＣｌ（２．０７ｋｇ，９．８６モル）を添加し、得られた混合物を約２０〜２５℃にて撹拌し、溶液を得た。次に、濃塩酸（１．６５ｋｇ、１６．７９モル）を添加し、続いて上記工程Ｂにあるように製造された２−メチル−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ベンズアルデヒド（２．７４ｋｇ、９．７９モル）を添加し、得られた混合物を約２３〜２７℃に撹拌し、溶液を得た。得られた混合物を約５７〜６２℃に加熱し、ＨＰＬＣによって完了に関してモニターした。
【０１６８】
反応混合物を約２０〜２５℃に冷却し、次いで体積の半分（約３０Ｌ）を計量ポンプにより精製水（１５ｋｇ）に溶解した炭酸カリウム（３．９ｋｇ、２８．２モル）の溶液を含有する撹拌５０Ｌガラス反応器システムに添加し、沈殿を生成せしめた。沈殿した生成物を、約１時間撹拌し、次いで沈降させた。透明な上清（約２０Ｌ）を５０Ｌの反応器システムの上部から除去し、精製水（約２０ｋｇ）を添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、濾過し、水（１３ｋｇ）で洗浄し、３５〜４０℃にて、減圧下で乾燥させて、固体［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンを生ぜせしめた。
ＭＳ：［Ｍ＝Ｈ］+＝３９３
【０１６９】
1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ6）δｐｐ，１．３８〜１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４３〜１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５３〜１．６１（ｂｒ，１Ｈ），１．６４〜１．７１（ｍ，２Ｈ），１．９０〜１．９６（ｂｒ，ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．７８〜２．８６（ｂｒ，ｍ，２Ｈ），３．１５〜３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３６〜３．４７（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）
【０１７０】
工程Ｄ：［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートの製造
１００Ｌのハステロイ反応器に、上記工程Ｃにおけるように製造された［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン（６．５８ｋｇ、１５．５６モル）を変性エタノール（３１．００ｋｇ、９５／５エタノール／２−プロパノール）中に約４８〜５２℃で溶解させた。１５分間撹拌した後、得られたかすんだ溶液を約２５〜３０℃に冷却した。硫酸マグネシウム（０．６０ｋｇ）を添加し、得られた混合物を更に３０分間撹拌した。硫酸マグネシウムをＣＥＬＩＴＥ（登録商標）（０．３０ｋｇ）により濾過し、得られた透明溶液（ＫＦ＝０．２２％）を清浄なグラスライニングを施された１００Ｌのグラスライニング反応器に移し、約４８〜５２℃に加熱した。変性エタノール（１０．０ｋｇ）中のＬ−酒石酸（１．１６ｋｇ、７．７３モル）溶液を２０分間にわたって反応器に充填した。得られた混合物を約７０〜７５℃に加熱し、次いで１時間置いた。得られた黄色のスラリーを２時間にわたって約０〜５℃に冷却し、次いで２０分間置いた。生成物（沈殿として）を濾過し、冷変性エタノール（５．２０ｋｇ）で洗浄し、次いで約７５〜８０℃にて減圧下で乾燥して、対応するヘミタートレートの固体塩として［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンを生じせしめた。
【０１７１】
工程Ｅ：再結晶
１００Ｌのハステロイ反応器に、上記工程Ｄにあるように製造された［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン（５．１９ｋｇ、１１．１０モル）を変性エタノール（３２．４０ｋｇ、９５／５エタノール／２−プロパノール）と水（２．６２ｋｇ）の混合物中に約７５〜７８℃にて溶解させた。得られた溶液を約５０〜５５℃に冷却し、清浄な１００Ｌのグラスライニング反応器にてポリッシュ濾過し（いずれかの外来粒子を除去するために）、続いて変性エタノール（４．１５ｋｇ）ですすいだ。変性エタノール（２５．６２ｋｇ）を添加し、得られた溶液を撹拌し、約７８〜８０℃に加熱して、５１Ｌの溶媒を大気圧蒸留した。得られた溶液を約５５〜６０℃に冷却し、追加の変性エタノール（２７．６３ｋｇ）を添加し、続いて約７８〜８０℃に加熱し、２７Ｌの溶媒を大気圧蒸留した。次いで得られた溶液を約５０〜５５℃に冷却し、種結晶を添加して（２．０ｇ、４．３ミリモル）、次いで更に約１８〜２２℃に冷却して、次いで１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、変性エタノール（５．００ｋｇ）で洗浄し、約７５〜８０℃にて減圧下で乾燥させて、固体の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートを生ぜせしめた。
【０１７２】
融点１７９℃
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートのサンプルの1Ｈ ＮＭＲは次の通りであった：
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δｐｐｍ１．３４〜１．７５（ｍ，ｏ，７ Ｈ），１．８８〜１．９９（ｂｒ，ｍ，２ Ｈ），２．４２（ｓ，３ Ｈ），２．５３（ｓ，３ Ｈ），２．５４（ｓ，３ Ｈ），２．７５（ｓ，３ Ｈ），２．７６〜２．８９（ｏ，ｍ，２ Ｈ），３．３５〜３．４８（ｍ，４ Ｈ），４．３５（ｓ，１ Ｈ），６．９０（ｓ，１ Ｈ），７．２０（ｓ，１ Ｈ），８．４４（ｂｒ，ｓ，１ Ｈ）
【０１７３】
実施例２：［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン
【０１７４】
【化２５】
【０１７５】
４ｍＬのバイアル瓶に、３，５−ジメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン・２ＨＣｌ（６９ｍｇ、０．３３ミリモル）、４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルバルデヒド（９２ｍｇ、０．３３ミリモル）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（７５ｍｇ、０．３３ミリモル）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。トリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６６ミリモル）の添加後、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。次いで得られた混合物を１ＮのＮａＯＨ（７．５ｍＬ）及びジクロロメタン（７．５ｍＬ）で希釈した。有機層を濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を生ぜせしめた。
ＭＳ：［Ｍ＝Ｈ］+＝３９３
【０１７６】
1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ6）δｐｐ，１．３８〜１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４３〜１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５３〜１．６１（ｂｒ，１Ｈ），１．６４〜１．７１（ｍ，２Ｈ），１．９０〜１．９６（ｂｒ，ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．７８〜２．８６（ｂｒ，ｍ，２Ｈ），３．１５〜３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３６〜３．４７（ｍ，２Ｈ）４．３５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）
【０１７７】
実施例３：４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルバルデヒド
【０１７８】
【化２６】
【０１７９】
オーバーヘッド機械的撹拌器、窒素入口、熱電対プローブ、及びＪ−Ｋｅｍシリンジポンプを備えた５Ｌのジャケット付き反応器に、ＴＨＦ（１．６Ｌ）中の４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル（１６０．０ｇ、５８５ミリモル）を添加した。得られた混合物を５℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）（トルエン中１Ｍ、１．７５５Ｌ、１．７５５モル）を、＜８℃の内部反応温度を維持しながら、２．３３時間にわたってシリンジポンプによって添加した。添加完了後、得られた混合物を４０分にわたって２０℃に加温し、次いで室温にて更に３時間維持した。次いで反応を水性Ｈ2ＳＯ4（水中の１１０ｍＬの硫酸、２Ｌ総体積）でクエンチした。クエンチを１時間にわたって、０℃のジャケット温度、２０〜３０℃の内部温度にて行い、高度に発熱性であることが観察された。（ロッシェル塩クエンチも検証した。）この手法は成功したが、２つの透明層を生ぜせしめるために長い撹拌時間を要した（クエンチの後）。ＨＣｌクエンチも使用し、硫酸クエンチと同様の結果を得た。次いで得られた混合物４５分間撹拌し、水層及び懸濁固体を得た。水層のｐＨを５０％ ＮａＯＨ（３３６ｍＬ）を用いてｐＨ約１０．６に調節した。水層（２×２Ｌのジクロロメタン）を抽出し、合わせた水層を濃縮して油を生じせしめ、それを更に精製することなく、次の工程にて使用した。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ15Ｈ23Ｎ5に関して計算した正確な質量２７６．２０；ｍ／ｚ実測値２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
実施例４：［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン
【０１８１】
【化２７】
【０１８２】
２Ｌの三角フラスコにＤＭＦ（７２５ｍＬ）中、３，５−ジメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン・２ＨＣｌ（５４．８５ｇ、２６２．３ミリモル）及びＮａ2Ｓ2Ｏ5（６４．８２ｇ，３４１．０ミリモル）、並びに４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルバルデヒド（上記実施例３にあるように製造された）（７２．５ｇ、２６２．３ミリモル）を添加した。トリエチルアミン（７３．１ｍＬ、５２４．６ミリモル）を添加後、得られた混合物を撹拌しながらホットプレート上で９０℃に加温し、この温度を２時間維持した。次いで得られた混合物をほぼ乾燥するまで濃縮し、ジクロロメタン（０．７Ｌ）と１ＮのＮａＯＨ（１Ｌ）とに分けた。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで濾過して、生成した多量の固体を単離した。固体を乾燥し、次いでクロロホルム（７００ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ3（７００ｍＬ）とに分けた。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、残渣まで濃縮した。残渣を初期の熱濾過（約１ｇの油状残渣が除去される）とヘプタン／酢酸エチル（３：１、２５０ｍＬ総体積）での最終フィルターケークの洗浄を伴って熱ヘプタン／酢酸エチル（１．８：１、８４０ｍＬ総体積）中で再結晶させ、結晶性固体として表題化合物を生ぜせしめた。
【０１８３】
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ，８．４３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．８９〜２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０３〜１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７７〜１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６９〜１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３８〜１．１８（ｍ，５Ｈ）。
【０１８４】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ23Ｈ32Ｎ6に関して計算された正確な質量３９２．２７；ｍ／ｚ実測値，３９３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８５】
Ｃ23Ｈ32Ｎ6・０．２５Ｈ2Ｏに関しての元素分析：計算値：Ｃ，６９．５８；Ｈ，８．２５；Ｎ，２１．１７；測定値Ｃ，６９．４５；Ｈ，８．０６：Ｎ，２１．３０。
【０１８６】
実施例５：［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレート
オーバーヘッド機械的撹拌器、液体添加漏斗、還流冷却器、内部温度プローブ及びダイナミック窒素入口を備えた５０ｍＬの反応器に、［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン（１．０１ｇ、２．５８ミリモル）及びＥｔＯＨ（１５ｍＬ、２００ ｐｒｏｏｆ）を添加した。得られた不均質溶液を５０℃に加熱し、この温度にて混合物は均質溶液になるのが観察された。５０℃にて、ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ、２００ ｐｒｏｏｆ）に溶解させたＬ−酒石酸（０．１９３ｇ，１．２９ミリモル）溶液を２．０分にわたって滴下した。添加部位にてわずかな沈殿が観察された；しかし、沈殿は持続しなかった。添加完了後、得られた均質溶液を５０℃で３０分間置いた。次いで得られた溶液を約２０℃に冷却し、このとき、約３０分間の経年後に核形成が観察された。得られたスラリーを約２０℃で４．５時間置いた。固体を吸引濾過によって回収し、減圧オーブン（室内減圧）にて５０℃で２．５日間乾燥させた。完全に溶媒を除去した後、表題化合物を結晶性固体として得た。
【０１８７】
実施例６：［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートの再結晶
上記実施例５にて記載されたように製造された式（Ｉ−Ａ）の化合物のヘミタートレートの代表的なサンプルを次のように再結晶させた。オーバーヘッド機械的撹拌器、還流冷却器及び内部温度プローブを備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレート（８．０３ｇ、１７．２ミリモル）及びＥｔＯＨ（１６０ｍＬ、２００ ｐｒｏｏｆ）を添加した。得られた均質混合物を還流温度（７７．３℃）まで加温した。還流時、Ｈ2Ｏをシリンジにより滴下し（１．６ｍＬ）、均質溶液を得た。得られた溶液を還流しながら３０分間置き、約２１．３℃まで９０分かけて冷却した。この温度に到達したら、核形成が約３０分後に観察された。得られたスラリーをこの温度で更に４時間置いた。固体を吸引濾過により回収し、室温にて、室内減圧下で２０時間乾燥させた。ケークを更に５０℃にて減圧オーブン中で２０時間乾燥させて、結晶性固体として表題化合物を生ぜせしめた。
【０１８８】
実施例８：［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン
【０１８９】
【化２８】
【０１９０】
２Ｌの三角フラスコに、ＤＭＦ（７２５ｍＬ）中、４−フルオロ−３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン・ＨＣｌ（４６．３２ｇ、２６２．３ミリモル）、Ｎａ2Ｓ2Ｏ5（６４．８２ｇ、３４１．０ミリモル）及び４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルバルデヒド（７２．５ｇ、２６２．３ミリモル）を添加した。次いで得られた混合物にトリエチルアミン（３６．６ｍＬ、２６２．３ミリモル）を添加し、ホットプレート上にて撹拌しながら反応を９０℃に加温し、この温度を２時間維持した。次いで得られた混合物をほぼ乾燥するまで濃縮し、ジクロロメタン（１Ｌ）と１ＮのＮａＯＨ（１Ｌ）とに分けた。層を分離後、水層をジクロロメタン（１Ｌ）で２度目の抽出をした。次いで合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ3（１．６Ｌ）で洗浄した。次いで有機物を１Ｍのモノ／二塩基性のリン酸塩緩衝剤（ｐＨ ５．６２、１．２３Ｌ）で抽出した。次いで水層を５０％ ＮａＯＨ（８０ｍＬ）でｐＨ １０．８まで塩基性にした。次いで得られた均質層をジクロロメタン（１．５Ｌ及び５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を濃縮して表題化合物を生ぜせしめた。
【０１９１】
表題化合物を初期の熱濾過とヘプタン／酢酸エチル（３：１、２５０ｍＬ総体積）での最終フィルターケークの洗浄を伴って熱ヘプタン／酢酸エチル（２：１、１．１５Ｌ総体積）中で再結晶させ、結晶性固体として表題化合物を生じせしめた。
【０１９２】
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ，８．４５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．８１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．８９〜２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０３〜１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７７〜１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６９〜１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３８〜１．１８（ｍ，５Ｈ）。
【０１９３】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ22Ｈ29ＦＮ6に関して計算された正確な質量３９６．２；ｍ／ｚ実測値３９７．２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１９４】
Ｃ22Ｈ29ＦＮ6についての元素分析：計算値Ｃ，６６．６４；Ｈ，７．３７；Ｎ，２１．１９測定値：Ｃ，６６．３１；Ｈ，７．６１；Ｎ，２１．１９。
【０１９５】
実施例９：［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン
【０１９６】
【化２９】
【０１９７】
工程Ａ：
４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル（１０．０ｇ、３６．６ミリモル）を窒素雰囲気下、乾燥トルエン（８０．７ｇ）中にてスラリー化した。３〜１０℃にて、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）（トルエン中２０％）（６２．６ｇ、８８．０ミリモル）を８０分間にわたって添加した。得られた混合物を１０〜２０℃にて６５分間維持し、次いで酢酸エチル（９．０ｇ、１０２．１ミリモル）を１５分間にわたって添加した。室温で３０分間撹拌した後、得られた黄色溶液を水（７０．０ｇ）中の３７％の水性塩酸（１６．０ｇ、１６２．４ミリモル）溶液に約２０℃にて６０分間にわたって滴下した（発熱反応、気体形成）。得られた二塩基性混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水酸化ナトリウム（水中３０％）（３４．１ｇ、２５５．８ミリモル）を２０分間にわたって添加し、薄層の形成（オレンジ油）を生じた。混合物を３５〜４０℃にて３０分間撹拌し、次いで層を分離させ、水層及びオレンジ色の中間層を除去した。次いでトルエン層を３７％の水性塩酸（３．６０ｇ、３６．５ミリモル）と水（６０．４ｇ）の混合物を用いて室温にて抽出した。水層（４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルバルデヒドを含有）を更に精製も生成物単離も行うことなく、次の工程を使用した。
【０１９８】
工程Ｂ：
清浄な反応器において、メタ重硫酸ナトリウム（４．８７ｇ、２５．６ミリモル）及び３，５−ジメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン・１．５ＨＣｌ（４．８７ｇ、２５．６ミリモル）を水（６４．９ｇ）中でスラリー化させた。３７％の水性塩酸（３．６１ｇ、３６．５ミリモル）を添加した。次いで得られた混合物に上記工程Ａにて製造された水層溶液を室温で９分間にわたって添加した（わずかに発熱）。次いで得られた混合物を５５〜６５℃に加熱し、この温度で２〜３時間維持した（開放反応器、空気からのＯ2）。反応完了時（ＨＰＬＣにより決定される）、得られた混合物を室温まで冷却し、濾過して、沈殿した不溶性の塩を除去した。
【０１９９】
工程Ｃ
炭酸カリウム（２５．３ｇ、１８３．０ミリモル）を水（１００．０ｇ）中に室温にて溶解させ、２−メチルテトラヒドロフラン（９．０ｇ）を添加し、次いで工程Ｂにて製造された濾液を６０分間にわたって滴下し、所望の生成物の沈殿を生じた。得られた懸濁液を室温にて一晩撹拌し、沈殿物を濾過により単離し、水（６０．５ｇ）で洗浄し、黄色固体として表題化合物を生ぜせしめた。
【０２００】
実施例１０：［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン
【０２０１】
【化３０】
【０２０２】
工程Ａ：
４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルバルデヒド（４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリルからＲａｎｅｙニッケルを用いる還元により製造）（２０．０ｇ、７２．４ミリモル）を水（６０．０ｇ）中で室温にて懸濁させた。塩酸（水中３７％）を固体が完全に溶解するまで滴下した（１０．０ｇ、１０１．５ミリモル）。
【０２０３】
工程Ｂ：
次いで１Ｌの反応器に亜硫酸ナトリウム（９．１５ｇ、７２．６ミリモル）及び３，５−ジメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン・２ＨＣｌ（１５．２ｇ、７２．７ミリモル）を充填した。固体を水（１２０．０ｇ）中にて室温でスラリー化し、塩酸（水中３７％、４．２５ｇ、４３．１ミリモル）を添加し、続いて水（２０．０ｇ）を添加した。得られた混合物を約５分間撹拌し、次いで４５〜５０℃に加熱した。工程Ａにて製造された溶液を２回で４０分かけて添加し、得られた混合物を５５〜６２℃にて２時間２０分間撹拌した（開放反応器、空気からのＯ2）。次いで得られた混合物を４５℃に冷却し、水酸化ナトリウム（水中３０％）（１１．５ｇ、８６．３ミリモル）、続いて２−メチルテトラヒドロフラン（２００．０ｇ）を添加した。ｐＨを水酸化ナトリウム（水中３０％）（２７．３ｇ、２０４．８ミリモル）で調節した後、得られた二相の混合物を４５〜５２℃にて２５分間撹拌した。得られた相を分離させ、水層を除去した。有機層に水（１００．０ｇ）を添加し、得られた混合物を４５〜５２℃にて２０分間撹拌した。得られた相を再び分離させ、水層を除去した。有機層にシクロヘキサン（１２２．０ｇ）を５０℃にて約６０分間にわたって滴下した添加完了後、得られた混合物を徐々に室温まで冷却し、その間に自発的に結晶化が進んだ。得られた混合物を０℃にて２時間維持し、固体を濾過により単離し、シクロヘキサン（６１．０ｇ）で洗浄し、６５℃にて減圧下で乾燥させて、淡黄色固体として表題化合物を生ぜせしめた。
【０２０４】
実施例１１：［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン
【０２０５】
【化３１】
【０２０６】
工程Ａ：
４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルバルデヒド（４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリルからＲａｎｅｙニッケルによる還元により製造）（２２．５ｇ、８１．４ミリモル）を水（６７．７ｇ）中で室温にて懸濁させた。塩酸（水中３７％）（９．６７ｇ、９８．１ミリモル）を固体が完全に溶解するまで滴下した。
【０２０７】
工程Ｂ：
５００ｍＬの反応器に亜硫酸ナトリウム（１０．３０ｇ、８１．８ミリモル）及び３，５−ジメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン・２ＨＣｌ（１７．１０ｇ、８１．７ミリモル）を充填した。固体を水（１３５．６ｇ）中にて室温でスラリー化し、水（２１．６ｇ）中の塩酸（水中３７％）（６．４０ｇ、６４．９ミリモル）を添加した。得られた混合物を４５〜５０℃に２０分加熱した。次いで得られた混合物に工程Ａにて製造された溶液を３０分間にわたって滴下した。次いで得られた混合物を６０℃に２．５時間加熱した（開放反応器、空気からのＯ2）。反応完了時（ＨＰＬＣによりモニターした）、得られた混合物を濾過して、沈殿した不溶性の塩を除去した。
【０２０８】
工程Ｃ：
清浄な５００ｍＬ反応器にて、炭酸カリウム（５６．２７ｇ、４０７．２ミリモル）を水（２０２．５ｇ）中に溶解させ、次いで２−メチルテトラヒドロフラン（２０．３ｇ）を室温で添加した。上記工程Ｂにあるように製造された濾液を次いで２時間にわたって滴下した。得られた黄色がかった懸濁液を室温で一晩撹拌し、得られた沈殿を濾過により単離し、水で洗浄した。
【０２０９】
次いで反応器に湿った生成物／沈殿（４９．２６ｇ）及び２−メチルテトラヒドロフラン（２００．０ｇ）を充填し、得られた混合物を５０℃に加熱し、固体を溶解させた。得られた溶液を水（それぞれ４０．０ｇ、４０．５ｇ）中、水酸化ナトリウム（水中３０％）（それぞれ７．５８ｇ、６０．６ミリモル、及び、７．５６、６０．８ミリモル）混合物で４５〜５５℃にて２回、及び水（４０．１ｇ）で１回洗浄した。水層を除去した後、シクロヘキサン（１３５．０ｇ）を５０℃にて５０分かけて滴下し、その間に、自発的な結晶化が観察された。次いで得られた混合物を徐々に冷却し、次いで０℃にて１時間維持した。沈殿を濾過により単離し、シクロヘキサン（６０．０ｇ）で洗浄し、６５℃で減圧乾燥して、淡黄色固体として表題化合物を生ぜせしめた。
【０２１０】
実施例１２：［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレート
２Ｌの反応器に［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン（２００．０ｇ、４８６ミリモル）を窒素雰囲気下で充填した。変性エタノール（７７０．０ｇ）、続いてイソプロパノール（２３０ｇ）を添加し、得られた混合物を４５℃に加熱し、透明黄色溶液を生ぜせしめた。この溶液に変性エタノール（２９４．０ｇ）中のＬ−（＋）酒石酸（３６．５ｇ、２４３ミリモル）溶液を４０〜５０℃にて７０分間かけて添加した。得られた溶液を４０〜５０℃にて７５分間維持し、その間結晶化が生じているのが観察された。得られた懸濁液を１５℃まで徐々に冷却し、この温度を一晩維持し、次いで０℃まで更に冷却した。０℃にて３時間１５分後、沈殿としての表題化合物を濾過により単離し、冷変性エタノール（４００ｇ）で洗浄し、４５℃にて減圧乾燥して、わずかに黄色の結晶性固体として表題化合物を生ぜせしめた。
【０２１１】
実施例１３：［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレート
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン（４．６ｇ、１０．８ミリモル）を４０〜５０℃にて変性エタノール（２４．３ｇ）中に溶解した。シクロヘキサン（１５．６ｇ）を添加し、得られた混合物を常圧にて還流温度に加熱し、溶媒を蒸留させた。共沸蒸留を還流温度が７５℃に到達するまで継続した。蒸留後、変性エタノール（１２．５ｇ）を添加し、得られた溶液を４０〜５０℃にて撹拌した。変性エタノール（６．７ｇ）中のＬ−（＋）酒石酸（０．８０ｇ、５．４ミリモル）溶液を４５分かけて添加し、得られた混合物を４０〜５０℃にて４０分間維持し、次いで所望のヘミタートレートの結晶を種結晶として添加した。得られた低濃度懸濁液を４０〜５０℃にて４時間維持し、次いで徐々に室温まで冷却し、室温にて一晩維持した。次いで得られた混合物を０℃まで３０〜６０分間冷却し、得られた沈殿を濾過し、冷変性エタノール（１０．０ｇ）で２回に分けて洗浄し、４０〜５０℃にて減圧乾燥することにより、白色の結晶性固体として表題化合物を生ぜせしめた。
【０２１２】
実施例１４：［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートの再結晶
５００ｍＬの反応器に［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンヘミタートレート（２４．０ｇ、２５．７ミリモル）及びメタノール（６３．０ｇ）を充填した。得られた混合物を全ての固体が溶解するのが観察されるまで５０℃まで１５分間加温した。次いで変性エタノール（１０５．０ｇ）を添加し、得られた溶液を濾過し（５０℃にて）、残存粒子を除去した。濾液を還流温度まで一時的に加熱し、次いで約６０℃まで冷却した後、所望のヘミタートレートの結晶を種結晶として添加した。得られた混合物を結晶化のために次の温度プロファイルに供した：６０℃で１時間、４０℃まで２時間にわたって冷却、５０℃まで１時間にわたって加熱、３０℃まで２時間にわたって冷却、４０℃まで１時間にわたって加熱、２０℃まで２時間にわたって冷却、３０℃まで１時間にわたって加熱、１０℃まで２時間にわたって冷却、２０℃まで１時間にわたって加熱、次いで０℃まで２時間にわたって冷却。得られた懸濁液を０℃にて７時間維持し、次いで得られた固体沈殿を吸引濾過により単離し、変性エタノール（３×３０．０ｇ）で洗浄し、４０℃で減圧乾燥して、白色の結晶性固体として表題化合物を生ぜせしめた。
【０２１３】
実施例１５：４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルバルデヒド
【０２１４】
【化３２】
【０２１５】
次の手順は、表題化合物の製造の方策を表す。表題化合物を以下に詳述される方策に従って数回製造した。
【０２１６】
室温にて容器にギ酸（８００ｍＬ）及び４−メチル−２−（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（１００ｇ）を充填し、得られた混合物を撹拌して、透明の溶液を生ぜせしめ、次いで１０〜１５℃に冷却した。水（２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を−２℃〜０℃に冷却した。得られた混合物に、次いでＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケル（１６０ｇ）を添加し、−２℃〜０℃の温度を維持し、次いでこの温度で２〜３時間撹拌した。得られた混合物を、次いで濾過し、ＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルを除去し、濾過ケークを水（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を０〜５℃に冷却し、次いで水（３．０Ｌ）中５０％の炭酸ナトリウム溶液で徐々に処理して、溶液のｐＨをｐＨ約１０に調節した。トルエン（４００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で約３０分間撹拌し、次いで約１時間沈降させた。得られた相を分離し、水層をトルエン（４００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせ、洗浄したトルエン層を５５〜６０℃にて蒸留し、トルエンを除去して、表題化合物を油状残渣として生ぜせしめた。
【０２１７】
残渣にヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで減圧下で蒸留して残渣を生ぜせしめた。この残渣にヘキサン（２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１０〜１５℃に冷却し、次いでこの温度で１時間撹拌し、沈殿の生成を得た。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下でまず乾燥させ、次いでエアオーブンにて３０〜３５℃にて乾燥させ、白色から淡黄色の固体として表題化合物を生ぜせしめた。
【０２１８】
実施例１６−経口製剤
経口組成物の特定の実施形態として、実施例１で製造した化合物１００ｍｇを十分な微粉乳糖と共に処方し、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ゲルカプセル剤を満たした。
【０２１９】
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒスタミンＨ4受容体モジュレーターとして有用なベンゾイミダゾール−２−イルピリミジン誘導体、及びこうした化合物を製造する方法を目的とする。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の各々はそれぞれ独立にＨ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、フェニル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ2、−ＯＣ1〜4アルキル、−ＳＣ1〜4アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ1〜4アルキル、−ＳＯ2Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、及び−ＮＲaＲbからなる群から選択され、ここでＲa及びＲbはそれぞれ独立にＨ、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｘ1はＣ−ＲCであり、ここでＲcはＨ、メチル、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ3、シクロプロピル、及びシクロブチルからなる群から選択され、Ｘ2はＮであり、
ｎは１又は２であり、
ＺはＮ、ＣＨ及びＣ（Ｃ1〜4アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ6はＨ、Ｃ1〜6アルキル、及び単環式シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ8はＨ及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ9、Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立にＨ及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される、
の化合物並びにその製薬上許容し得る塩、製薬上許容し得るプロドラッグ、及び製薬上活性な代謝産物を製造する方法であって、
【０００４】
【化２】
【０００５】
溶媒中、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、式（Ｖ）の化合物を還元剤系と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を生ぜせしめ；そして
【０００６】
【化３】
【０００７】
好適に選択された酸化剤又は酸化剤系の存在下、水中又は有機溶媒中、約２５℃〜約１００℃の範囲内の温度にて、式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることを含んでなる方法を目的とする。
【０００８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ａ）
【０００９】
【化４】
の化合物（［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンとしても知られる）、又はその製薬上許容し得る塩、若しくは製薬上許容し得るプロドラッグ、若しくは製薬上活性な代謝産物を製造する方法であって、
【００１０】
【化５】
【００１１】
溶媒中、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、式（Ｖ−Ｓ）の化合物と還元剤系とを反応させて、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を生ぜせしめ；そして
【００１２】
【化６】
【００１３】
好適に選択された酸化剤又は酸化剤系の存在下、水中又は有機溶媒中、約２５℃〜約１００℃の範囲内の温度にて、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）の化合物を生ぜせしめることを含んでなる方法を目的とする。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）
【００１５】
【化７】
の化合物（［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンとしても知られる）、又はその製薬上許容し得る塩、若しくは製薬上許容し得るプロドラッグ、若しくは製薬上活性な代謝産物を製造する方法であって、
【００１６】
【化８】
【００１７】
溶媒中、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、式（Ｖ−Ｓ）の化合物と還元剤系とを反応させて、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を生ぜせしめ；そして
【００１８】
【化９】
【００１９】
好適に選択された酸化剤又は酸化剤系の存在下、水中又は有機溶媒中、約２５℃〜約１００℃の範囲内の温度にて、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を生ぜせしめることを含んでなる方法を目的とする。
【００２０】
本発明は、本明細書に記載の方法のいずれかに従って製造される生成物を目的とする。本発明は更に、式（Ｉ−Ａ）の化合物の結晶性ヘミタートレートを目的とする。本発明は更に、式（Ｉ−Ａ）の化合物のヘミタートレートを製造する方法を目的とする。本発明は更に、式（Ｉ−Ａ）の化合物のヘミタートレートの再結晶方法を目的とする。
【００２１】
更に一般的な態様において、本発明は、（ａ）本明細書に記載の方法に従って製造される式（Ｉ）の化合物並びにその製薬上許容し得る塩、製薬上許容し得るプロドラッグ、及び製薬上活性な代謝産物から選択される少なくとも１つの薬剤の有効量と、（ｂ）製薬上許容し得る賦形剤とをそれぞれが含む医薬組成物に関する。
【００２２】
別の一般的な態様において、本発明は、ヒスタミンＨ4受容体活性によって媒介される病気、疾患、又は病状を罹患する又はそれらと診断された対象を治療する方法であって、こうした治療の必要な対象に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、又はこうした化合物の製薬上許容し得る塩、製薬上許容し得るプロドラッグ、若しくは製薬上活性な代謝産物の有効量を投与することを含んでなる方法を目的とし、ここで式（Ｉ）の化合物、製薬上許容し得る塩、プロドラッグ、若しくは代謝産物は、本明細書に記載されるような方法に従って製造される。本発明の方法の特定の実施形態において、病気、疾患、又は病状は炎症である。本明細書における炎症は、少なくとも１種の刺激によって引き起こされるヒスタミンの放出の結果として発生する反応を指す。そのような刺激の例は免疫学的刺激及び非免疫学的刺激である。
【００２３】
別の一般的な態様において、本発明は、ヒスタミンＨ4受容体活性をモジュレートするための方法であって、ヒスタミンＨ4受容体を、式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容し得る塩、プロドラッグ、若しくは代謝産物の少なくとも１つの有効量に曝すことを含んでなる方法を目的とし、ここで式（Ｉ）の化合物、その製薬上許容し得る塩、プロドラッグ、若しくは代謝産物は、本明細書に記載されるような方法に従って製造される。
【００２４】
以下の詳細な説明及び本発明の実施によって本発明の追加的実施形態、特徴及び利点が明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】式（Ｉ−Ａ）の化合物の結晶性ヘミタートレートに関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は式（Ｉ）の化合物を製造する方法を目的とする。
【００２７】
【化１０】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ6、Ｒ8、Ｚ、ｎ、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は本明細書において定義された通りである。本発明の化合物の実施形態は、ヒスタミンＨ4受容体モジュレーターとして有用である。
【００２８】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）
【００２９】
【化１１】
の化合物及びその製薬上許容し得る塩、並びに式（Ｉ−Ｂ）
【００３０】
【化１２】
の化合物及びその製薬上許容し得る塩からなる群から選択される。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ1〜4はそれぞれ独立にＨ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、−ＣＦ3、−ＣＮ、フルオロ、クロロ、メトキシカルボニル、又はベンゾイルである。一部の実施形態において、Ｘ2はＮである。他の実施形態において、Ｘ1はＮである。一部の実施形態において、ＲcはＨ、メチル、エチル、ＣＦ3、シクロプロピル、又はシクロブチルである。更なる実施形態において、ＲcはＨ又はメチルである。一部の実施形態において、ｎは１である。一部の実施形態において、ＺはＮ又はＣＨである。更なる実施形態において、ＺはＣＨである。一部の実施形態において、Ｒ6はＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、又はシクロブチルである。更なる実施形態において、Ｒ6はＨ又はメチルである。一部の実施形態において、Ｒ8はＨである。一部の実施形態において、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立にＨ又はメチルである。更なる実施形態において、Ｒ9及びＲ10は両方ともＨである。一部の実施形態において、Ｒ11はＨ又はメチルである。更なる実施形態において、Ｒ11はメチルである。
【００３２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【００３３】
【化１３】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びｎは本明細書において定義された通りである、の化合物及びその製薬上許容し得る塩、製薬上許容し得るプロドラッグ、若しくは製薬上活性な代謝産物を製造する方法であって、
【００３４】
【化１４】
【００３５】
好適に選択された酸化剤又は酸化剤系の存在下、水中又は有機溶媒中、約２５℃〜約１００℃の範囲内の温度にて、式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生ぜせしめることを含んでなる方法を目的とする。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ａ）
【００３７】
【化１５】
の化合物（［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンとしても知られる）、又はその製薬上許容し得る塩、若しくは製薬上許容し得るプロドラッグ、若しくは製薬上活性な代謝産物を製造する方法であって、
【００３８】
【化１６】
【００３９】
好適に選択された酸化剤又は酸化剤系の存在下、水中又は有機溶媒中、約２５℃〜約１００℃の範囲内の温度にて、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）の化合物を生ぜせしめることを含んでなる方法を目的とする。
【００４０】
更に別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）
【００４１】
【化１７】
の化合物（［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンとしても知られる）、又はその製薬上許容し得る塩、若しくは製薬上許容し得るプロドラッグ、若しくは製薬上活性な代謝産物を製造する方法であって、
【００４２】
【化１８】
【００４３】
好適に選択された酸化剤又は酸化剤系の存在下、水中又は有機溶媒中、約２５℃〜約１００℃の範囲内の温度にて、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を生ぜせしめることを含んでなる方法を目的とする。
【００４４】
本発明は、以下の用語集及び最終の実施例を含む、以下の「発明を実施するための形態」を参照することによって、より完全に理解されるであろう。簡潔さの目的で、本明細書に示す特許を包含する出版物の開示は引用することによって本明細書に組み入れられる。
【００４５】
本明細書で使用するとき、用語「包含する」、「含有する」及び「含む」を本明細書では幅広い非限定的意味で用いる。
【００４６】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。用語「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００４７】
用語「アルキル」は、鎖内に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、これをまた構造的に記号「／」で表すこともあり得る）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が挙げられる。
【００４８】
用語「アルケニル」は、鎖内に２〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルケニル基を指す。（アルケニル基の二重結合は、２つのｓｐ2混成された炭素原子によって生成する。）例示的なアルケニル基としては、プロパ−２−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、２−メチルプロパ−２−エニル、ヘキサ−２−エニル、及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が挙げられる。
【００４９】
用語「シクロアルキル」は、炭素環当たり３〜１２個の環原子を有する飽和若しくは部分飽和の単環式、縮合多環式又はスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例には、適切に結合した部分の形態としての下記の物質が含まれる：
【００５０】
【化１９】
【００５１】
特定の基が「置換された」（例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルなど）場合、その基は、置換基のリストから独立して選択される１個又はそれ以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、又は１〜３個の置換基、又は１〜２個の置換基を有してもよい。
【００５２】
置換基に関して、用語「独立して」は、１より多くのそのような置換基が可能である場合、そのような置換基は互いに同じでも異なってもよいことを意味する。
【００５３】
本明細書に示す式はいずれもその構造式で表される構造を有する化合物ばかりでなく特定の変形又は形態も表すことを意図する。特に、本明細書に示すいずれかの式で表される化合物は不斉中心を持つ可能性があり、したがって、いろいろな鏡像異性体形態で存在する可能性がある。一般式で表される化合物の光学異性体及び立体異性体及びこれらの混合物の全部が当該式の範囲内であると見なす。このように、本明細書に示すいかなる式もそのラセミ体、１種以上の鏡像異性体形態、１種以上のジアステレオマー形態、１種以上のアトロプ異性体形態及びこれらの混合物を表すことを意図する。
【００５４】
その上、特定の構造物は幾何異性体（即ちシス及びトランス異性体）、互変異性体又はアトロプ異性体として存在し得る。加えて、本明細書に示すいかなる式にも上記化合物の水和物、溶媒和物及び多形体及びこれらの混合物を包含させることを意図する。
【００５５】
本明細書で化学物質を言及する場合、これは（ａ）実際に示す形態の化学物質及び（ｂ）当該化合物を命名する時にそれが存在すると考えられる媒体中で化学物質が取る形態のいずれかの中のいずれか１つを言及することを表す。例えば、本明細書でＲ−ＣＯＯＨの如き化合物を言及する場合、これは、例えばＲ−ＣＯＯＨ(s)、Ｒ−ＣＯＯＨ(sol)及びＲ−ＣＯＯ-(sol)の中のいずれか１つを言及することを包含する。この例において、Ｒ−ＣＯＯＨ(s)は固体状化合物を指し、これは例えば錠剤又は他のある種の固体状の医薬組成物又は製剤などの中に存在していてもよく、Ｒ−ＣＯＯＨ(sol)は溶媒中で解離していない形態の当該化合物を指し、そしてＲ−ＣＯＯ-(sol)は溶媒中で解離している形態の当該化合物、例えばそのような解離形態がＲ−ＣＯＯＨに由来するか、これの塩に由来するかあるいは媒体中で解離を起こしたと思われる時にＲ−ＣＯＯ-をもたらす他のいずれかの物質に由来するかに拘らず水性環境中で解離した形態の当該化合物などを指す。別の例として、「ある物質を式Ｒ−ＣＯＯＨで表される化合物に曝す」などの如き表現は、そのような曝露を起こさせる媒体中に存在する形態の化合物Ｒ−ＣＯＯＨに物質を曝すことを指す。これに関して、そのような物質が例えば水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ−ＣＯＯＨも同じ媒体中に存在することで物質がＲ−ＣＯＯＨ(aq)及び／又はＲ−ＣＯＯ-(aq)［ここで、下つき文字「（ａｑ）」は化学及び生化学における通常の意味に従って「水性」を表す］などの如き種に曝すと理解する。このような命名の例としてカルボン酸官能基を選択したが、しかしながら、そのような選択は限定を意図するものでなく、単に例示である。同様な例を他の官能基に関しても示すことができると理解し、そのような官能基には、これらに限定するものでないが、ヒドロキシル、塩基性窒素員、例えばアミンの中の窒素員、及び当該化合物が入っている媒体中で既知様式に従って相互作用又は変換を起こす任意の他の基も含まれる。そのような相互作用及び変換には、これらに限定するものでないが、解離、結合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を包含）、溶媒和（水和を包含）、プロトン化及び脱プロトン化が含まれる。別の例では、明確に両性イオンの形態で命名されていなくとも、両性イオンを生成せしめることが知られる化合物への参照により、本明細書にその両性イオン性化合物が包含される。両性イオン及びその同義語の両性イオン性化合物などの用語は、周知であり定義された科学的な名前の標準的な集合の一部分である、ＩＵＰＡＣにより承認された標準的な名前である。この観点において、両性イオンという名称は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）分子物質辞書により、命名同定ＣＨＥＢＩ：２７３６９を割り当てられている（例えば、そのオンライン版ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／ｃｈｅｂｉ／ｉｎｉｔ．ｄｏを参照のこと）。一般に周知のように、両性イオン又は両性イオン性化合物は正反対の符号の形式的な単位荷電を持つ中性化合物である。場合により、これらの化合物は、用語「分子内塩」と称される。他の情報源は、これらの化合物を「双極イオン（dipolar ions）」と称しているが、この用語は更に他の情報源からは誤称とみなされている。具体例として、アミノエタン酸（アミノ酸であるグリシン）は、式Ｈ2ＮＣＨ2ＣＯＯＨを有し、いくつかの媒体（この場合には中性媒体）中では両性イオンの形態、+Ｈ3ＮＣＨ2ＣＯＯ-で存在する。既知の十分に確立した意味における、これらの用語、両性イオン、両性イオン性化合物、分子内塩、及び双極イオンは、本発明の範囲内にあり、いかなる場合においても当技術分野で通常の技能を有する当業者により理解され得る。当業者により理解され得る、それぞれ及び全ての実施形態を指定する必要性は無いため、本発明の化合物に付随する両性イオン性化合物の構造は本明細書には明確には示されない。しかし、それらは、本明細書で言及される化合物が両性イオンを生成せしめ得る場合、本発明の実施形態の一部である。本明細書ではそれに関して更なる例を示さない、と言うのは、所定媒体中で起こるそのような相互作用及び変換は当該技術分野の通常の技術を持ついかなる人にも既知であるからである。
【００５６】
また、本明細書に示すいかなる式も当該化合物の非標識形態ばかりでなく同位体標識付き形態も表すことを意図する。同位体標識付き化合物は、１個以上の原子が選択した原子質量若しくは質量数を有する原子に置き換わっている以外は本明細書に示す式で表される構造を有する。本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、125Ｉなどが含まれる。そのような同位体標識付き化合物は代謝検定（例えば14Ｃを用いた）、反応速度検定（例えば2Ｈ又は3Ｈを用いた）、検出若しくは造影技術［例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）］（薬物又は基質組織分布検定を包含）又は患者の放射線治療で用いるのに有用である。特に、18Ｆ又は11Ｃ標識付き化合物がＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検定に特に好適であり得る。更に、重質同位体、例えば重水素（即ち2Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなる、例えば生体内半減期が長くなるかあるいは必要な投薬量が少なくなるなど、結果として特定の治療的利点が得られる可能性もある。本発明の同位体標識付き化合物及びこれらのプロドラッグの製造は、一般に、容易に入手可能な同位体標識付き試薬を同位体標識が付いていない試薬の代わりに用いて本スキーム又は本実施例に開示する手順を行うことで実施可能である。
【００５７】
本明細書に示すいずれかの式を言及する場合、指定変更に可能な種のリストから選択する個々の部分の選択は他のいずれかの場所に現れる変更に関して当該種を同じく選択することを定義することを意図するものでない。言い換えれば、変更が２回以上現れる場合、指定リストから選択する種の選択は、特に明記しない限り、式中の他の場所に位置する同じ変更に関して選択する種の選択から独立している。
【００５８】
置換基用語に関する１番目の例として、置換基Ｓ1exampleがＳ1及びＳ2の中の一方でありかつ置換基Ｓ2exampleがＳ3及びＳ4の中の一方である場合、そのような割り当てはＳ1exampleがＳ1でありかつＳ2exampleがＳ3である；Ｓ1exampleがＳ1でありかつＳ2exampleがＳ4である；Ｓ1exampleがＳ2でありかつＳ2exampleがＳ3である；Ｓ1exampleがＳ2でありかつＳ2exampleがＳ4である；の選択及びこのような選択の中の各々に相当する選択に従って示す本発明の実施形態を指す。より短い用語「Ｓ1exampleがＳ1及びＳ2の中の１つでありかつＳ2exampleがＳ3及びＳ4の中の１つである」を本明細書では相当して簡潔さの目的で用いるが、限定として用いるものでない。この上に一般的表現で記述した置換基用語に関する１番目の例は、本明細書に記述するいろいろな置換基割り当てを例示することを意味する。置換基に関して本明細書の上に示した慣例がＲ1〜11、Ｘ1、Ｘ2、及びｎ、及び本明細書で用いる他のいずれかの一般的置換基記号などの如き員に適用可能な場合、それらにも拡大適用する。
【００５９】
その上、いずれかの員又は置換基に関して２つ以上の割り当てを示す場合、本発明の実施形態は、独立して解釈することにより挙げられている割り当て及びこれらの相当物から作られ得るいろいろな組分けを包含する。置換基用語に関する２番目の例として、置換基ＳexampleがＳ1、Ｓ2及びＳ3の中の１つであると本明細書で記述する場合、このリストはＳexampleがＳ1である；ＳexampleがＳ2である；ＳexampleがＳ3である；ＳexampleがＳ1及びＳ2の中の１つである；ＳexampleがＳ1及びＳ3の中の１つである；ＳexampleがＳ2及びＳ3の中の１つである；ＳexampleがＳ1、Ｓ2及びＳ3の中の１つである；そしてＳexampleがそのような選択の中の各々に相当する選択のいずれかである；本発明の実施形態を指す。より短い用語「ＳexampleがＳ1、Ｓ2及びＳ3の中の１つである」を本明細書では相当して簡潔さの目的で用いるが、限定として用いるものでない。この上に一般的表現で記述した置換基用語に関する２番目の例は、本明細書に記述するいろいろな置換基割り当てを例示することを意味する。置換基に関して本明細書の上に示した慣例がＲ1〜11、Ｘ1、Ｘ2及びｎ、及び本明細書で用いる他のいずれかの一般的置換基記号などの如き員に適用可能な場合、それらにも拡大適用する。
【００６０】
用語「Ｃi〜j」（ここで、ｊ＞ｉ）を本明細書である種類の置換基に適用する場合、これはｉからｊ（ｉ及びｊを包含）までの炭素員数の各々及び全てが独立し実現される本発明の実施形態を指すことを意味する。例として、用語Ｃ1〜3は独立して１個の炭素員（Ｃ1）を有する実施形態、２個の炭素員（Ｃ2）を有する実施形態及び３個の炭素員（Ｃ3）を有する実施形態を指す。
【００６１】
用語Ｃn〜mアルキルは、直鎖であるかあるいは分枝しているかに拘わらず、鎖中の炭素員の総数Ｎがｎ≦Ｎ≦ｍ（ここで、ｍ＞ｎ）を満足させる脂肪鎖を指す。
【００６２】
本明細書に示すいかなる二置換もいろいろな結合可能性の中の２つ以上が許容される時にそのようないろいろな可能性を包含させることを意味する。例えば二置換−Ａ−Ｂ−（ここで、Ａ≠Ｂ）の言及は、本明細書では、Ａが１番目の置換員と結合しておりかつＢが２番目の置換員と結合しているような二置換を指し、かつまた、Ａが２番目の置換員と結合しておりかつＢが１番目の置換員と結合しているような二置換も指す。
【００６３】
この上で行った割り当て及び用語に関する解釈的考慮に従い、本明細書である集合を明確に言及する場合、それが化学的に意味がありかつ特に示さない限り、そのような集合の実施形態を独立して言及しかつ明確に示した集合のサブセットの可能な実施形態の各々及び全てを言及することを意味すると理解する。
【００６４】
本開示全体で使用される標準的な命名法の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。故に、例えば、「フェニルＣ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル」置換基は、式の基を指す
【００６５】
【化２０】
【００６６】
明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。
【００６７】
【表１】
【００６８】
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「単離された形態」は、化合物が、別の化合物（一種又は複数）との任意の固体混合物、溶媒系又は生物学的環境から分離された形態で存在することを意味するものとする。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は単離形態として製造される。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ−Ａ）の化合物は単離形態として製造される。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ−Ｂ）の化合物は単離形態として製造される。
【００６９】
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「実質的に純粋な」は、単離した化合物中の不純物のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、例えば約２モルパーセント未満であることを意味するものとする。一実施形態において、不純物のモルパーセントは、約０．５モルパーセント未満、例えば約０．１モルパーセント未満である。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実質的に純粋な化合物として製造される。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、実質的に純粋な化合物として製造される。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、実質的に純粋な化合物として製造される。
【００７０】
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「対応する塩を実質的に含まない」は、式（Ｉ）の化合物を説明するために用いるとき、単離した式（Ｉ）の塩基中の対応する塩形態のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、例えば約２モルパーセント未満であることを意味するものとする。一実施形態において、対応する塩形態のモルパーセントは、約０．５モルパーセント未満、例えば約０．１モルパーセント未満である。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、対応する塩を実質的に含まない形態で製造される。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、対応する塩を実質的に含まない形態で製造される。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、対応する塩を実質的に含まない形態で製造される。
【００７１】
本発明は、また、式（Ｉ）により表わされる化合物の製薬上許容し得る塩、例えば上述の化合物及び本明細書に例示する具体的な化合物の製薬上許容し得る塩を包含する。
【００７２】
「製薬上許容し得る塩」は、無毒であるか、生物学的に許容し得るかあるいは他の様式で当該対象に投与するのに生物学的に適した式（Ｉ）で表される化合物の遊離酸の塩若しくは塩基の塩を意味することを意図する。一般に、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１〜１９、及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。製薬学上許容し得る塩の例は、薬理学上効果があり、過度の毒性、刺激又はアレルギー反応を起こすことなく患者の組織に接触するのに適したものである。式（Ｉ）の化合物は十分に酸性の基、十分に塩基性の基又は両方の種類の官能基を持つ可能性があり、したがって、多くの無機若しくは有機塩基及び無機及び有機酸と反応して製薬上許容し得る塩を生成せしめ得る。製薬上許容し得る塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデル酸塩が挙げられる。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物が塩基性窒素を含有する場合、当該技術分野で利用可能な適切な方法のいずれか、例えば遊離塩基を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などでかあるいは有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（pyranosidyl acid）、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸など、アルファ−ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、クエン酸又は酒石酸など、アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸など、芳香族酸、例えば安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸又は桂皮酸など、スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、本明細書に例として示した酸などの如き酸の適合し得る任意混合物及び当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物又は許容し得る代替物であると見なされる他の酸及びこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで所望の製薬上許容し得る塩を製造することができる。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物が酸、例えばカルボン酸又はスルホン酸などの場合、適切な方法のいずれか、例えば遊離酸を無機又は有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、本明細書に例として示した塩基などの如き塩基の適合し得る任意混合物及び当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物又は許容し得る代替物であると見なされる他の塩基及びこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで所望の製薬上許容し得る塩を製造することができる。適切な塩の具体例には、アミノ酸（例えば、グリシン及びアルギニン等）、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級及び第三級アミン及び環状アミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンなどから生じさせた有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから生じさせた無機塩が挙げられる。
【００７５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容し得るプロドラッグを使用する治療方法に関する。用語「プロドラッグ」は、対象に投与した後に化学的又は生理学的方法、例えば生体内で起こる加溶媒分解又は酵素による開裂などであるいは生理学的条件下で当該化合物になる（例えばプロドラッグを生理学的ｐＨにもっていくと式（Ｉ）の化合物に変化する）指定化合物の前駆体を意味する。「製薬上許容し得るプロドラッグ」は、無毒であるか、生物学的に許容され、あるいは他の様式で当該対象に投与するのに生物学的に適切であるプロドラッグである。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び製造の説明的な操作手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に説明される。
【００７６】
プロドラッグの例には、式（Ｉ）で表される化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基とアミド又はエステル結合で共有結合したアミノ酸残基を有する化合物又はアミノ酸残基の数が２以上（例えば２、３又は４）のポリペプチド鎖を有する化合物が含まれる。アミノ酸残基の例には、天然に存在する２０種類のアミノ酸（これらは一般に３文字記号で表される）ばかりでなく４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが含まれる。
【００７７】
追加的種類のプロドラッグの製造を例えば式（Ｉ）の構造物が有する遊離カルボキシル基にアミド又はアルキルエステルとして誘導体化を受けさせることなどで実施することも可能である。アミドの例には、アンモニア、第一級Ｃ1〜6アルキルアミン及び第二級ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミンから生じさせたアミドが挙げられる。第二級アミンには、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分が挙げられる。アミドの例には、アンモニア、Ｃ1〜3アルキル第一級アミン及びジ（Ｃ1〜2アルキル）アミンから生じさせたアミドが挙げられる。本発明のエステルの例には、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ5〜7シクロアルキル、フェニル及びフェニル（Ｃ1〜6アルキル）エステルが挙げられる。好適なエステルにはメチルエステルが挙げられる。プロドラッグは、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５などに概略が述べられている操作手順に従い、ヘミコハク酸エステル、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて遊離ヒドロキシ基を誘導化することによっても製造できる。また、ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメート誘導体もプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステル及び硫酸エステルもプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基に誘導体化を（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（このアシル基はアルキルエステルであってもよく、場合により１個以上のエーテル、アミン又はカルボン酸官能で置換されていてもよいか、あるいはアシル基はこの上に記述した如きアミノ酸エステルである）として受けさせることもプロドラッグを生じさせるのに有効である。この種類のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０に記載されているように製造することができる。また、遊離アミンに誘導体化をアミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして受けさせることも可能である。そのようなプロドラッグ部分の全部にエーテル、アミン及びカルボン酸官能を包含する基が組み込まれている可能性がある。
【００７８】
製薬上活性な代謝産物も本発明の方法に使用できる。「製薬上活性な代謝産物」は、式（Ｉ）の化合物又はその塩が体内で代謝を受けることで生じた薬理学的に活性な生成物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性な代謝産物の測定は当該技術分野で既知又は利用可能な常規技術を用いて実施可能である。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１〜２０１６；Ｓｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５〜７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０〜２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９８４，１３，２２４〜３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；及びＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照のこと。
【００７９】
本発明の式（Ｉ）の化合物並びにその製薬上許容し得る塩、製薬上許容し得るプロドラッグ及び製薬上活性な代謝産物（集合的に「薬剤」）はヒスタミンＨ4受容体モジュレーターとして本発明の方法で用いるのに有用である。本薬剤はヒスタミンＨ4受容体のモジュレーションが媒介する病状、病気又は疾患、例えば本明細書に記述するものなどを治療又は予防する本発明の方法で使用可能である。したがって、本発明による薬剤は抗炎症薬として使用可能である。症状又は病気の状態を「病状、疾患又は病気」の範囲内に包含させることを意図する。
【００８０】
したがって、本発明は、ヒスタミンＨ4受容体の活性が媒介する病気、疾患又は状態、例えば炎症などであると診断された又はそれらに罹患している対象を治療する目的で本明細書に記述する医薬剤を用いる方法に関する。
【００８１】
別の実施形態において、本発明の薬剤は、炎症を治療するために投与される。炎症はいろいろな病気、疾患又は状態、例えば炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、自己免疫病、リンパ系疾患及び免疫不全疾患（以下により具体的に示す疾患及び病気を包含）などに関連している可能性がある。炎症の発症及び増悪に関連した炎症性の病気又は炎症が媒介する病気又は状態には、これらに限定するものでないが、急性炎症、アレルギー性炎症及び慢性炎症が挙げられる。
【００８２】
本発明に従ってヒスタミンＨ4受容体をモジュレートする薬剤を用いて治療可能な炎症の例となる種類には、多数の状態、例えばアレルギー、喘息、ドライアイ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患（大腸炎、クローン病及び潰瘍性大腸炎を包含）、乾癬、掻痒、皮膚の痒み、アトピー性皮膚炎、皮膚の掻痒（蕁麻疹）、眼の炎症、結膜炎、鼻ポリープ、アレルギー性鼻炎、鼻の痒み、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、免疫媒介（また１型としても知られる）糖尿病及び狼瘡の中のいずれか１つによる又は関連する炎症が挙げられ、それらは病気のある段階で炎症が過度であるかあるいは長期に渡ることを特徴とする。炎症をもたらす他の自己免疫病には、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、例えばギラン・バレー、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、例えばヴェーゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、副腎の自己免疫病、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、例えば強直性脊椎炎及びシェーグレン症候群が挙げられる。
【００８３】
本発明に従ってヒスタミンＨ4受容体をモジュレートする薬剤を用いる掻痒には、アレルギー性皮膚疾患（例えばアトピー性皮膚炎及び蕁麻疹）及び他の代謝障害（例えば慢性腎不全、肝胆汁うっ滞及び糖尿病）の症状である掻痒が含まれる。
【００８４】
別の実施形態では、本発明の薬剤をアレルギー、喘息、自己免疫病又は掻痒を治療する目的で投与する。
【００８５】
本明細書で使用する用語「治療」又は「治療する」は、ヒスタミンＨ4受容体の活性をモジュレートすることによって治療的又は予防的な利益をもたらす目的で本発明の薬剤又は組成物を対象に投与することを指すことを意図する。治療には、ヒスタミンＨ4受容体の活性のモジュレーションが媒介する病気、疾患又は状態又はそのような病気、疾患又は状態の１種以上の症状を回復に向かわせること、改善すること、軽減すること、進行を抑制すること又は重症度を和らげること又は予防することが含まれる。用語「対象」は、かかる治療を必要とするヒトなどの哺乳類の患者を指す。「モジュレーター」は、阻害剤及び活性化剤の両方を含み、ここで「阻害剤」はヒスタミンＨ4受容体発現又は活性を、減少させ、防止し、不活性化し、脱感作し又は下方調節する化合物を指し、「活性化剤」は、ヒスタミンＨ4受容体発現又は活性を増加させ、活性化し、促進し、感作し又は上方調節する化合物である。
【００８６】
本発明による治療方法では、かかる病気、疾患又は状態に罹患しているか、あるいはそうであると診断された患者に本発明による少なくとも１種の医薬剤の有効量を投与する。「有効量」とは、対象の病気、疾患又は状態のかかる治療を必要とする患者において、所望の治療的又は予防的効果を一般的にもたらすのに十分な量又は十分な投与量を意味する。本発明の薬剤の有効量又は投与量は、モデリング、投与量増加試験又は臨床試験などの常規の方法、及び例えば、投与の様式若しくは経路又は薬物送達、薬剤の薬物動態、病気、疾患、又は状態の重症度及び経過、対象の過去若しくは現在進行中の療法、対象の健康状態及び薬物への応答、並びに治療に携わる医師の判断などの常規の因子を考慮に入れることによって確定され得る。用量の例は、単一又は分割投与量単位（例えばＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）において、１日あたり対象の体重１ｋｇに対して約０．０１〜約２００ｍｇの薬剤の範囲であり、又はその中の任意の範囲、例えば約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日又はその中の任意の範囲、又は例えば約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日又はその中の任意の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、好適な投与量に関する例示的な範囲は約０．０５〜約７ｇ／日若しくはその中の任意の範囲、例えば約０．１〜約２．５ｇ／日若しくはその中の任意の範囲；例えば０．２〜約１．０ｇ／日若しくはその中の任意の範囲である。
【００８７】
患者の病気、疾患又は状態の改善が生じたならば投与量を防止又は維持治療に適した量に調整してもよい。例えば、投与の量及び頻度又は両方を症状の関数として所望の治療若しくは予防効果が維持される度合にまで少なくしてもよい。勿論、症状が適切な度合にまで軽減したならば治療を止めてもよい。しかしながら、症状がいくらか再発する時には患者に長期を基準にした断続的治療を受けさせる必要がある。
【００８８】
加えて、本発明の薬剤を上記状態の治療で追加的活性化合物と組み合わせて用いることも可能である。そのような追加的化合物を式（Ｉ）の薬剤とは個別に同時投与してよく、あるいはかかる剤を本発明に従う医薬組成物に追加的活性成分として含有させてもよい。例示的な実施形態において、追加的活性化合物はヒスタミンＨ4受容体の活性が媒介する状態、疾患又は病気の治療に有効であることが知られているかあるいは確認された化合物、例えば別のヒスタミンＨ4受容体モジュレーター又は個々の状態、疾患又は病気に関連した別の標的に対して活性を有する化合物などである。このような組み合わせを用いると効力が向上する（例えば本発明による薬剤が示す効力又は効果を高める化合物を組み合わせに含めることなどで）か、１種以上の副作用を低下させるか、又は本発明による薬剤の必要投与量を低下させることができる。
【００８９】
標的受容体をモジュレートすることを言及する時の「有効量」はそのような受容体が示す活性に影響を与えるのに十分な量を意味する。標的受容体の活性の測定は常規の分析方法を用いて実施可能である。標的受容体のモジュレーションはいろいろな設定（検定を包含）で用いるのに有用である。
【００９０】
本発明の医薬組成物を処方するために、本発明の薬剤は単独、又は１つ以上の他の活性成分との組み合わせにて用いる。本発明の医薬組成物は本発明による少なくとも１種の医薬剤を有効量で含む。製薬上許容し得る賦形剤は本発明による医薬組成物の一部の実施形態の一部分である。
【００９１】
「製薬上許容し得る賦形剤」は薬理学的組成物に添加されるか、あるいは他の様式で本発明の医薬剤の投与を容易にするビヒクル、担体、又は希釈剤として用いられ、かつそれらと適合し得る、無毒であるか、生物学的に許容され、あるいは他の様式で、対象に投与するに生物学的に適した物質、例えば不活性な物質などを指す。賦形剤の例には炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、いろいろな糖及びいろいろな種類の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００９２】
１投与単位以上の医薬剤を含有する医薬組成物の送達形態物の製造は適切な医薬賦形剤を用いかつ当業者に既知であるか、あるいは利用可能になるであろう配合技術を用いて実施可能である。本発明の方法ではそのような組成物を適切な送達経路、例えば経口、非経口、直腸、局所又は眼経路などでかあるいは吸入によって投与してもよい。
【００９３】
そのような製剤の形態は錠剤、カプセル、小袋、糖衣錠、粉末、顆粒、ロゼンジ、再構成用粉末、液状製剤又は座薬であってもよい。例において、本組成物を静脈内輸液、局所投与又は経口投与に適するように処方する。
【００９４】
経口投与の場合、本発明の化合物を錠剤又はカプセルの形態で、あるいは溶液、乳液又は懸濁液として提供してもよい。経口組成物を製造するために、薬剤は例えば毎日約０．０１〜約２００ｍｇ／ｋｇ若しくはその中の任意の範囲、例えば毎日約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ若しくはその中の任意の範囲、又は例えば毎日約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ若しくはその中の任意の範囲、又は例えば約０．０５〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日若しくはその中の任意の範囲、又は例えば約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日若しくはその中の任意の範囲内の投与量を得るように配合されてもよい。
【００９５】
経口錠剤に、本薬剤及びいずれかの他の活性成分を含有させてもよく、それらを適合可能な製薬上許容し得る賦形剤、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤などと混合してもよい。適切な不活性充填剤には炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナトリウム及びカルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。経口用液状賦形剤の例としてはエタノール、グリセロール、水などが挙げられる。澱粉、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、澱粉グリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース及びアルギン酸が崩壊剤の例である。結合剤には澱粉及びゼラチンが含まれ得る。滑剤を存在させる場合、これはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。必要ならば、錠剤にモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの如き材料を用いた被覆を受けさせることで胃腸管内で起こる吸収を遅らせてもよいか、あるいは腸溶性被膜による被覆を受けさせてもよい。
【００９６】
経口投与用カプセルには硬質及び軟質ゼラチン製カプセルが含まれる。硬質ゼラチン製カプセルを製造するために、活性成分を固体状、半固体状又は液状の希釈剤と混合してもよい。軟質ゼラチン製カプセルの製造は、活性成分を水、油、例えば落花生油又はオリーブ油など、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノとジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００又はプロピレングリコールと混合することで実施可能である。
【００９７】
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳液又はシロップの形態であってもよいか、あるいは使用前に水又は他の適切なビヒクルでもどす、凍結乾燥品あるいは乾燥製品として提供することも可能である。そのような液状組成物に場合により製薬上許容し得る賦形剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば油（例えばアーモンド油又は分別ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸）；湿潤剤、例えばレシチンなど；及び必要ならば香味又は着色剤を含有させてもよい。
【００９８】
本発明の活性薬剤をまた非経口経路で投与することも可能である。例えば、組成物を直腸投与の目的で座薬として処方してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を包含する非経口用途の場合、本発明の薬剤を適切なｐＨ及び等張性になるように緩衝剤を入れておいた無菌の水溶液若しくは懸濁液又は非経口的に許容される油として提供してもよい。適切な水性ビヒクルには、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。そのような形態物を単位投与形態物、例えばアンプル又は使い捨て可能注射デバイス、複数単位投与形態、例えば適切な投与量を取り出すことが可能なバイアル瓶など、又は注射可能製剤を製造する目的で使用可能な固体形態物若しくは予濃縮液の形態で提供してもよい。具体的な輸液投与量は医薬担体と混ざり合っている薬剤が数分から数日の範囲内の期間にわたって約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲で輸液される量である。
【００９９】
局所投与の場合には本薬剤をビヒクルに対する薬物の濃度が約０．１％〜約１０％になるように医薬担体と混合してもよい。本発明の薬剤を投与する別の様式では経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
【０１００】
本発明の方法では別法として、薬剤を吸入、経鼻又は経口経路、例えば適切な担体を含有するスプレー製剤などとして投与することも可能である。
【０１０１】
ここで、本発明の方法に有用な薬剤の例を、以下のその一般的な製造に関する説明となる合成スキーム、並びに下記の具体的な実施例を参照することによって説明する。本明細書に示すいろいろな化合物を得るのに最終的に必要な置換基が適宜保護の有り無しで反応スキーム全体に渡って担持されて所望生成物がもたらされるように出発材料を適切に選択することができることを技術者は理解するであろう。別法として、最終的に必要な置換基の代わりに反応スキーム全体に渡って担持されかつ適宜必要な置換基と置き換わり得る適切な基を用いる必要があるかあるいはその方が好ましい可能性もある。特に断らない限り、変更はこの上で式（Ｉ）を言及する時に定義した通りである。
【０１０２】
記載された本明細書においてより拡大されて与えられる場合、「反応させる」及び「反応した」というような用語は（ａ）こうした化学物質の実際に記載された形態、及び（ｂ）化合物が名付けられるときに考慮されている媒体中でのこうした化学物質の任意形態、のいずれか１つである化学物質を参照して本明細書で使用される。
【０１０３】
当業者は特に断らない場合は反応工程は、適切な条件下で、周知の方法に従って行われて、所望の生成物を提供することを認識するであろう。当業者は、更に、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば、塩基、溶媒など）が方法の１を超える工程に記載されている場合、個々の試薬は、各反応工程に関して独立して選択され、同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、方法の２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第一工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第二工程の有機又は無機塩基と同一でも又は異なっていてもよい。更に、当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、この反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。
【０１０４】
説明をより簡潔にする目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかには用語「約」による制限を受けさせていない。用語「約」を明確に用いるか否かに拘わらず、本明細書に示す量は全てが実際の所定値を指すことを意味しかつまた当該技術分野の通常の技術を基にして正当に推測されるであろうこのような所定値の近似値（実験及び／又は測定条件によるこのような所定値の相当値及び近似値を包含）も指すことを意味すると理解する。収率をパーセントとして示す時にはいつでも、そのような収率は、個々の化学量論的条件下で得ることが可能な当該物質の最大量を基準にした当該収率が得られた時の当該物質の質量を指す。パーセントとして示す濃度は、異なると示さない限り、質量比を指す。
【０１０５】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書の量的表現のいくつかは、約量Ｘ〜約量Ｙの範囲として列挙される。範囲が列挙されている場合は、範囲は、列挙された上限及び下限に限定されるものではなく、約量Ｘ〜約量Ｙの全範囲、又はその中の任意の範囲を含むと理解される。
【０１０６】
好適な溶媒、塩基、反応温度、並びに他の反応パラメータ及び成分の例は、本明細書で以下に詳細に説明される。当業者は、上記例の列挙が、以後の特許請求の範囲に記載される発明を決して限定する意図はなく、そのように解釈すべきではないことを認識する。
【０１０７】
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「非プロトン性溶媒」は、プロトンを生成しない任意の溶媒を意味するものとする。好適な例にはＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＭＴＢＥ、トルエン及びアセトンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「脱離基」は、置換又は代替反応中に離脱する帯電又は非帯電の原子又は基を意味するものとする。好適な例には、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシラート、シアノ及びトリフレートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合してその窒素原子が反応に参加することから保護することができ、また反応後に容易に除去できる基を意味するものとする。例示的な好適な窒素保護基としては、カルバメート（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ部分を含有する基である（式中、Ｒは例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−及び２，２，２−トリクロロエチルである）；アミド（−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’部分を含有する基である（式中、Ｒ’は例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチル及びｔ−ブチル（ピバロール）である））；Ｎ−スルホニル誘導体（−ＳＯ2−Ｒ”部分を含有する基である（式中、Ｒ”は例えばメチル、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−及び２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンである））が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素保護基は、教科書、例えばＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔ ＆ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００７、及びＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３に見出すことができる。
【０１１０】
当業者は、本発明の反応工程が様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができる場合には、この反応工程はまた適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。
【０１１１】
本発明による化合物を製造する方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で製造されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより製造することができる。化合物は、例えば標準的な技術、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学的に活性な酸と共に塩を生ぜせしめることによりジアステレオマー対を生ぜせしめた後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行ってその成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドを生ぜせしめ、その後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分割することもできる。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてもよい。
【０１１２】
本発明の化合物を製造する方法のいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する感受性又は反応性基を保護する必要がありそして／又はその方が望ましい可能性がある。これは、従来の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ＆ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００７に記載されるものによって達成されてもよい。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて既知の方法を用いて除去され得る。
【０１１３】
本発明は、以下のスキーム１により詳細に概要されるような、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を目的とする。
【０１１４】
【化２１】
【０１１５】
スキーム１を参照すると、既知の化合物又は既知の方法によって製造される化合物である式（Ｖ）の好適に置換された化合物は、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケル（水素供給源、例えばＨ2（ｇ）、ギ酸、並びにこれらの条件下でＨ2（ｇ）及びギ酸のように挙動するいずれかの他の水素供給源の存在下）、Ｒｅｄ−Ａｌ、水素化ホウ素ナトリウム、水素化第二銅又はトリエチル水素化ホウ素リチウムのような好適に選択された還元剤系と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を生ぜせしめる。一部の実施形態において、ＤＩＢＡＬ−Ｈ又はＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルを水素供給源の存在下で使用する。還元剤系が単一剤、例えばＤＩＢＡＬ−Ｈである場合、還元剤系は、約１．０〜約５．０モル当量（式（Ｖ）の化合物のモルに対して）の範囲内の量で存在する。一部の実施形態においては、約２．０〜約３．０モル当量の範囲内の量である。他の実施形態においては約２．５モル当量である。別の例において、還元剤系は、水素供給源の存在下でＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルであり、ＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルは、約１．０〜約１０．０モル当量の範囲内の量、例えば約２００重量％で存在する。別の例において、水素供給源はギ酸であり、ギ酸は過剰量で存在し、例えば約４０モル当量で存在する。
【０１１６】
好適な溶媒の例としては次が挙げられる。還元剤系がＤＩＢＡＬ−Ｈである場合、還元は、有機溶媒、例えばＴＨＦ、トルエン、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＭＥ、又はＭＴＢＥ中で行うことができる。こうした有機溶媒は、水性有機溶媒、例えばＴＨＦ又はトルエンであってもよい。別の例において、還元剤系は、ＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルと水素供給源、例えば水中でのギ酸である。反応温度は、約０℃〜約２５℃の範囲内である。一部の実施形態において、還元剤系がＤＩＢＡＬ−Ｈである場合、温度は約５℃〜約１０℃である。他の実施形態において、還元剤系がＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルと水素供給源、例えばギ酸である場合、温度は室温程度である。
【０１１７】
式（ＶＩ）の化合物を好適に置換された式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生ぜせしめるが、こうした式（ＶＩＩ）の化合物は、既知の化合物又は既知の方法によって製造された化合物の遊離塩基として又はその対応する塩の形態として存在する。式（ＶＩＩ）の化合物は、約１．０〜約１．２５モル当量の範囲内の量、例えば約１．０〜約１．１モル当量の範囲内の量、例えば約１．０１モル当量で存在する。この反応は、次亜塩素酸ナトリウムと組み合わせて、好適に選択された酸化剤又は酸化剤系、Ｎａ2ＳＯ3／空気、Ｎａ2Ｓ2Ｏ5／空気、ＮａＨＳＯ3／空気、ＤＤＱ、ＯＸＯＮＥ（登録商標）又はＴＥＭＰＯ（登録商標）、例えばＮａ2ＳＯ3／空気又はＮａ2Ｓ2Ｏ5／空気の存在下で行われる。本明細書において、用語「酸化剤系」は、いずれかのこうした酸化剤又は酸化剤系を一般的に言及するために使用される。こうした酸化剤又は酸化剤系は、約０．９０〜約１．５モル当量の範囲内の量、例えば約０．９５〜約１．３モル当量の範囲内の量、例えば約１．３モル当量の量、及び更に別の例において約１．０モル当量の量で存在する。この反応媒体は、一部の実施形態においては水であり、又は他の実施形態においては有機溶媒である。こうした有機溶媒の例としては、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、アセトニトリル及びエタノールが挙げられる。一部の反応媒体は、ＤＭＦ、及び他の例ではそれらは水である。この反応は、約２５℃〜約１００℃の範囲内の温度、例えば約５５℃〜約６５℃の範囲内の温度にて行われる。
【０１１８】
当業者は、式（ＶＩ）の化合物を、有機溶媒中、対応する塩の形態としての式（ＶＩＩ）の化合物と反応させる場合、反応は、好適に選択された有機又は無機塩基、例えばＮＭＭ、ＴＥＡ又はＫ2ＣＯ3、例えばＫ2ＣＯ3の存在下で行われることを認識するであろう。当業者は更に、塩基は、式（ＶＩＩ）の化合物の塩形態を中和し、それによって式（ＶＩＩ）のジアミン化合物を遊離させるために存在することを認識するであろう。当業者は更に、式（ＶＩ）の化合物は、別の方法として、好適に選択された酸、例えばＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、及び本反応条件にてこれらの酸のいずれかのように挙動するいずれかの他の酸の存在下、水中、対応する塩の形態として式（ＶＩＩ）の化合物と反応させてもよい。
【０１１９】
一実施形態において、本発明は、以下のスキーム２により詳細に概要を述べるように、式（Ｉ−Ａ）の化合物を製造する方法を目的とする。
【０１２０】
【化２２】
【０１２１】
スキーム２を参照すると、既知の化合物又は既知の方法によって製造される化合物である式（Ｖ−Ｓ）の好適に置換された化合物を好適に選択された還元剤系と反応させて、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を生ぜせしめる。還元剤系の例としては、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケル（水素供給源、例えばＨ2（ｇ）、ギ酸及びこれらの条件下で水素ガス及びギ酸のように挙動するいずれかの他の水素供給源の存在下）、Ｒｅｄ−Ａｌ、水素化ホウ素ナトリウム、水素化第二銅又はトリエチルホウ化水素リチウムが挙げられる。一部の実施形態において、還元剤系は、水素供給源の存在下、ＤＩＢＡＬ−Ｈ又はＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルである。
【０１２２】
還元剤系が単一剤、例えばＤＩＢＡＬ−Ｈである場合、還元剤系が約１．０〜約５．０モル当量（式（Ｖ−Ｓ）の化合物のモルに対して）の範囲内の量で存在する。他の実施形態において、約２．０〜約３．０モル当量の範囲内の量である。更に他の実施形態において、約２．５モル当量である。
【０１２３】
他の実施形態において、還元剤系は、水素供給源の存在下でのＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルであり、ＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルは、約１．０〜約１０．０モル当量の範囲内の量において、例えば約２００重量％にて存在する。他の実施形態において、水素供給源はギ酸であり、ギ酸は過剰量、例えば約４０モル当量で存在する。
【０１２４】
この反応のための溶媒の例としては次が挙げられる。還元剤系ＤＩＢＡＬ−Ｈは、有機溶媒、例えばＴＨＦ、トルエン、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＭＥ及びＭＴＢＥにおいて使用される。一部の実施形態において、有機溶媒は、例えばＴＨＦ又はトルエンのような無水有機溶媒である。還元剤系ＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルとギ酸のような水素供給源である場合、溶媒は水である。温度は、約０℃〜約２５℃の範囲内である。還元剤系がＤＩＢＡＬ−Ｈである場合、温度は約５〜約１０℃である。別の例において、還元剤系がＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルとギ酸のような水素供給源である場合、反応は室温程度で行われる。
【０１２５】
式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩＩ−Ａ）の好適に置換された化合物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）の化合物を生ぜせしめるが、ここで式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物は、既知の化合物又は既知の方法によって製造される化合物である遊離塩基又はその対応する塩の形態として存在してもよい。式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物は約１．０〜約１．２５モル当量の範囲内の量で存在する。一部の実施形態において、それは約１．０〜約１．１モル当量の範囲内の量で存在する。更に他の実施形態において、約１．０１モル当量である。この反応は、次亜塩素酸ナトリウムと組み合わせて、好適に選択された酸化剤又は酸化剤系、例えばＮａ2ＳＯ3／空気、Ｎａ2Ｓ2Ｏ5／空気、ＮａＨＳＯ3／空気、ＤＤＱ、ＯＸＯＮＥ（登録商標）又はＴＥＭＰＯ（登録商標）の存在下で、行われる。一部の実施形態において、この酸化剤系は、Ｎａ2ＳＯ3／空気又はＮａ2Ｓ2Ｏ5／空気である。酸化剤又は酸化剤系は、約０．９０〜約１．５モル当量の範囲内の量で存在する。一部の実施形態において、約０．９５〜約１．３モル当量の範囲内の量である。他の実施形態において、約１．３モル当量の量であり、更に他の実施形態において、約１．０モル当量の量である。この反応のための媒体は、水、又は有機溶媒、例えばＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、アセトニトリル及びエタノールである。一部の実施形態において、媒体はＤＭＦであり、他の例においては水である。反応温度は、約２５℃〜約１００℃の範囲内である。一部の実施形態において、温度は約５５℃〜約６５℃の範囲内である。
【０１２６】
当業者は、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を有機溶媒中で対応する塩の形態としての式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物と反応させる場合、反応は、好適に選択された有機又は無機塩基、例えばＮＭＭ、ＴＥＡ又はＫ2ＣＯ3、例えばＫ2ＣＯ3の存在下で行われることを認識するであろう。当業者は更に、塩基は、式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物の塩形態を中和し、それによって式（ＶＩＩ−Ａ）のジアミン化合物を遊離させるために存在することを理解するであろう。当業者は更に、式（ＶＩ−Ａ）の化合物は、別の方法として、好適に選択された酸、例えばＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、及びこれらの条件にて塩酸及び硫酸のように挙動するいずれかの他の酸の存在下、水中、対応する塩の形態としての式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物と反応させてもよいことを認識するであろう。
【０１２７】
一実施形態において、本発明は、以下のスキーム３により詳細に概要を述べるように、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を製造する方法を目的とする。
【０１２８】
【化２３】
【０１２９】
スキーム３を参照すると、既知の化合物又は既知の方法によって製造された化合物である式（Ｖ−Ｓ）の好適に置換された化合物をＤｉｂａｌ−Ｈ、ＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケル（Ｈ2（ｇ）のような水素供給源及びこれらの条件下で水素ガス及びギ酸のように挙動するいずれかの他の水素供給源の存在下）、Ｒｅｄ−Ａｌ、水素化ホウ素ナトリウム、水素化第二銅、又はトリエチル水素化ホウ素リチウムのような好適に選択された還元剤系と反応させて、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を生ぜせしめる。一部の実施形態において、還元剤系は、水素供給源の存在下、Ｄｉｂａｌ−Ｈ又はＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルである。
【０１３０】
還元剤系が単一剤、例えばＤＩＢＡＬ−Ｈである一実施形態において、還元剤系は、約１．０〜約５．０モル当量（式（Ｖ−Ｓ）の化合物のモルに対して）の範囲内の量で存在する。別の実施形態においては、約２．０〜約３．０モル当量の範囲内の量、更に他の実施形態において約２．５モル当量の量である。
【０１３１】
還元剤系が水素供給源の存在下でのＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルである場合、ＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルは、約１．０〜約１０．０モル当量の範囲内の量で存在し、例えば約２００重量％で存在する。水素供給源がギ酸である場合、それは、過剰量、例えば約４０当量のギ酸で存在する。
【０１３２】
この反応のための溶媒の例は、次の通りであり、還元剤系がＤＩＢＡＬ−Ｈである場合、溶媒は、有機溶媒、例えばＴＨＦ、トルエン、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＭＥ、及びＭＴＢＥである。こうした有機溶媒は、一部の実施形態においては、無水有機溶媒、例えばＴＨＦ又はトルエンであってもよい。還元剤系がＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルであり、水素供給源がギ酸である場合、溶媒は通常水である。
【０１３３】
反応温度は、約０℃〜約２５℃の範囲内である。還元剤系がＤＩＢＡＬ−Ｈである一部の実施形態において、温度は約５℃〜約１０℃である。他の実施形態において、還元剤系がギ酸のような水素供給源を伴ったＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルである場合、温度は室温程度である。
【０１３４】
式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩＩ−Ｂ）の好適に置換された化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を生ぜせしめるが、ここで式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物は、既知の化合物又は既知の方法によって製造された化合物である遊離塩基又は対応する塩の形態として存在してもよい。式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物は、約１．０〜約１．２５モル当量の範囲内の量で存在する。一部の実施形態においては、約１．０〜約１．１モル当量の範囲内の量である。他の実施形態において、約１．０１モル当量の量である。この反応は、好適に選択された酸化剤又は酸化剤系、例えばＮａ2ＳＯ3／空気、Ｎａ2Ｓ2Ｏ5／空気、ＮａＨＳＯ3／空気、ＤＤＱ、ＯＸＯＮＥ（登録商標）又はＴＥＭＰＯ（登録商標）の存在下、次亜塩素酸ナトリウムと組み合わせて行われる。一部の実施形態において、Ｎａ2ＳＯ3／空気又はＮａ2Ｓ2Ｏ5／空気を使用する。酸化剤又は酸化剤系は、約０．９０〜約１．５モル当量の範囲内の量で存在する。一部の実施形態において、約０．９５〜約１．３モル当量の範囲内の量である。他の実施形態において、約１．３モル当量の量であり、更に他の実施形態において約１．０モル当量の量である。この反応は、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、アセトニトリル又はエタノールのような水中又は有機溶媒中で行われる。一部の実施形態において、反応媒体はＤＭＦによって提供される。反応温度は、約２５℃〜約１００℃の範囲内である。他の実施形態において、反応温度は、約５５〜約６５℃の範囲内である。
【０１３５】
当業者は、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を有機溶媒中、式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物の塩形態と反応させる場合、反応は、好適に選択された有機又は無機塩基、例えばＮＭＭ、ＴＥＡ及びＫ2ＣＯ3の存在下で行われることを認識する。一部の実施形態において、Ｋ2ＣＯ3をこうした塩基として使用する。当業者は更に、塩基が式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物の塩形態を中和するために存在し、それによって式（ＶＩＩ−Ｂ）のジアミン化合物を遊離するために存在することを認識するであろう。当業者は更に、式（ＶＩ−Ｂ）の化合物は、別の方法として好適に選択された酸、例えばＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、及びこれらの条件下で塩酸及び硫酸のように挙動する他の酸の存在下、水中で対応する塩の形態である式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物と反応させてもよいことを認識するであろう。
【０１３６】
本明細書に列挙された粉末Ｘ線回折パターンは、ＸＰＥＲＴ−ＰＲＯ回折機系を用いて測定した。サンプルは、従来のＸ線ホルダーにバックロードし、２５℃にて試験した。サンプルを、４．０１°２θから４０．９８°２θまで、ステップサイズ０．０１７０°２θ、ステップあたりの時間１７．４４秒で走査した。機器電圧及び電流設定は、４５ｋＶ及び４０ｍＡであった。
【０１３７】
本発明は更に、式（Ｉ−Ａ）の化合物の結晶性ヘミタートレートを目的とする。式（Ｉ−Ａ）の化合物の結晶性ヘミタートレートは、例えばその粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けることができ、その例を本明細書の図１に示す。
【０１３８】
一実施形態において、式（Ｉ−Ａ）の化合物の結晶性ヘミタートレートを、以下の表１に列挙するようなピークを含むその粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けることができる。
【０１３９】
【表２】
【０１４０】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ−Ａ）の化合物の結晶性ヘミタートレートは、以下の表２に列挙されるような約５％以上の相対強度を有するピークを含むその粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【０１４１】
【表３】
【０１４２】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ−Ａ）の化合物の結晶性ヘミタートレートは、以下の表３に列挙されるような約１０％以上の相対強度を有するピークを含むその粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【０１４３】
【表４】
【０１４４】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ−Ａ）の化合物の結晶性ヘミタートレートは、以下の表４に列挙されるような約２０％以上の相対強度を有するピークを含むその粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【０１４５】
【表５】
【０１４６】
本発明は更に、式（Ｉ−Ａ）の化合物のヘミタートレートを製造する方法を目的とする。式（Ｉ−Ａ）の化合物のヘミタートレートは、次の方法に従って製造できる。
【０１４７】
式（Ｉ−Ａ）の化合物を変性エタノール、メタノール又はＩＰＡのような有機溶媒中に溶解させる。一部の実施形態において、変性エタノールを使用する。他の実施形態において変性エタノールとイソプロパノールの混合物を使用する。
【０１４８】
水を場合により式（Ｉ−Ａ）の化合物の溶液から除去する。一部の実施形態において、水を共沸的に除去する。例えば、好適に選択された有機溶媒、例えばシクロヘキサンを式（Ｉ−Ａ）の化合物の溶液に添加し、得られた混合物を共沸蒸留に供することによってである。
【０１４９】
そこから水を除去する場合でもしない場合でも、式（Ｉ−Ａ）の化合物の溶液を約３５℃から還流程度まで、例えば約５０℃の範囲内の温度に加熱し、Ｌ−酒石酸を加熱された混合物に添加する。Ｌ−酒石酸を約０．２５〜約１．０モル当量の量で添加する。一部の実施形態においては、約０．５モル当量の量である。
【０１５０】
添加されたＬ−酒石酸との混合物を約５０℃から還流程度の範囲内の温度に加熱する。一部の実施形態においては、約５０℃までの温度である。他の実施形態においては、約７０℃〜約７５℃の温度までである。得られた混合物を場合により濾過する。濾過を行う場合でも行わない場合でも、酒石酸溶液が得られる。
【０１５１】
本発明の実施形態は、場合により、式（Ｉ−Ａ）のヘミタートレートの固体化合物を得るために次の追加工程のうちの１つ又は２つを含む。
【０１５２】
タートレート溶液の冷却。一部の実施形態において、こうした冷却は室温未満の温度にて行われる。他の実施形態において、冷却は、約０℃〜約−５℃の温度にて行われる。式（Ｉ−Ａ）の化合物のヘミタートレートの沈殿が得られる。加えて、この沈殿を更に単離できる。こうした単離は、沈殿を冷有機溶媒で洗浄し、更に場合により、既知の方法に従って、例えば減圧下及び／又は高温下にて沈殿を乾燥することによって達成される。
【０１５３】
本発明は更に、式（Ｉ−Ａ）の化合物のヘミタートレートの再結晶方法を目的とする。一部の実施形態において、再結晶は次の通り行われる。
【０１５４】
水及び有機溶媒、例えば変性エタノールの混合物中に式（Ｉ−Ａ）の化合物のヘミタートレートを溶解し、場合により、得られた混合物を濾過する。こうした水／有機溶媒混合物の例示的な例は、約１％（体積／体積）水：変性エタノール混合物；水が約１．０重量％〜約１．５重量％で存在する水と変性エタノール混合物；水が約１．４重量％で存在する水と変性エタノール混合物によって与えられる。こうして製造された混合物から水を除去して、約７０℃〜約８０℃の沸点を有する混合物を得る。一部の実施形態において、こうした沸点は約７０℃〜約７５℃である。他の実施形態において、こうした沸点は、約７８℃〜約８０℃である。この水除去は、共沸蒸留によって一部の実施形態にて達成される。得られた混合物は、続いて場合により濾過される。
【０１５５】
本発明の実施形態は、場合により、式（Ｉ−Ａ）のヘミタートレートの再結晶化合物を得るために、次の追加工程のうちの１つ又は２つを含む。混合物を冷却し、式（Ｉ−Ａ）の化合物の結晶性ヘミタートレートの沈殿を生ぜせしめる。例えば約０℃の温度に冷却する。続いて沈殿を単離する。例えば、冷有機溶媒を用いて場合により洗浄する濾過による。洗浄された沈殿は、場合により、既知の方法に従って、例えば減圧下及び／又は高温下で乾燥させる。
【０１５６】
別の態様において、本発明は、以下のような式（Ｉ−Ａ）の化合物のヘミタートレートの再結晶方法を目的とする。
【０１５７】
式（Ｉ−Ａ）の化合物のヘミタートレートを有機溶媒の混合物、例えばメタノールと変性エタノールの混合物に溶解させる。場合により、こうした混合物を室温程度を超える温度に加熱する。こうした温度の例としては、還流温度程度、及び約５０℃〜約６０℃の範囲内の温度が挙げられる。続いて、場合により、得られた混合物を濾過する。
【０１５８】
こうして製造された混合物を続いて冷却して、式（Ｉ−Ａ）の化合物の結晶性ヘミタートレートの沈殿を生ぜせしめる。一部の実施形態において、それを約０℃まで冷却する。一部の実施形態において、こうした冷却はステップ様の様式で行われる。こうして形成された沈殿は、続いて単離される。一部の実施形態において、この単離は、濾過により行われ、単離された沈殿は、場合により、冷有機溶媒で洗浄される。沈殿は、場合により、既知の方法に従って、例えば減圧下及び／又は高温下で乾燥させる。
【０１５９】
以下の実施例は本発明の理解を助ける目的で説明され、そして以降に続く特許請求の範囲で説明される本発明をどのようにも限定するものを意図するものではなく、そのように解釈されるべきではない。
【０１６０】
以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残留物」が、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油、発泡体、ゴム又はシロップを含み得ることを理解するであろう。
【０１６１】
実施例１の工程Ａ〜Ｄは、表題化合物の合成のための方策／手順を説明する。これら化合物のいくつかのバッチは、以下に記載されるような方策／手順に従って製造した。以下の合成の説明の終わりに列挙される物理的特性（例えば、ＭＳ+、1Ｈ ＮＭＲなど）は、製造された化合物の代表的なサンプルのために測定された物理的特性のリストである。
【実施例】
【０１６２】
実施例１：［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン
【０１６３】
【化２４】
【０１６４】
工程Ａ：
１００Ｌのグラスライニング反応器に、２−メチル−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ベンゾニトリル（５．４１ｋｇ、１９．８モル）及びトルエン（４７．１３ｋｇ）を充填した。得られた懸濁液を撹拌し、約０℃〜−５℃に冷却した。次に、内部反応温度＜２℃を維持しながら、トルエン（４０．５５ｋｇ、４７．３３モル）中の１．０Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を窒素圧力により添加する。添加完了後、得られた反応溶液を約５〜１０℃に加温し、反応をＨＰＬＣによって完了に関してモニターした。冷酢酸エチル（４．８９ｋｇ）を次いで３０分にわたって添加し、得られた混合物を１５〜２０分間撹拌した。得られた混合物（２−メチル−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ベンズアルデヒドを含有）を１００Ｌのガラス受容器に移し、トルエン（１．００ｋｇ）ですすいだ。
【０１６５】
工程Ｂ：
水／硫酸（２７．０５ｋｇ／２．２６ｋｇ）の冷溶液を、それぞれ１００Ｌのハステロイ反応器及び１００Ｌのグラスライニング反応器に添加した。得られた酸水溶液を撹拌し、約２〜５℃に冷却した。温度を常時＜３０℃に維持し、上記工程Ａにて製造された５０％（体積）の混合物を各硫酸水溶液に添加した。得られた懸濁液をｐＨに関してチェックし（目標ｐＨ ４〜５）、約２０〜２５℃にて約１．５〜２時間撹拌する。次いで、懸濁液を約１０〜１５℃に冷却し、２０分間にわたって６Ｎの水酸化ナトリウム（１６．１２ｋｇ、８１．４２モル）を添加することによって、懸濁液のｐＨをｐＨ約１１〜１２に調節した。次いで得られた混合物を、更に１５〜２０分間撹拌し、次いで撹拌を停止し、相を分離させた。
【０１６６】
有機相を減圧により各反応器の上部から除去し、合わせた。次いで水相及び中間油相を各反応器の底部バルブから排出し、廃棄した。合わせた有機相を約４０℃で濃縮し、固体を生ぜせしめる。この固体を乾燥トレイに移し、一晩乾燥させ（８．０ｋＰａ（６０Ｔｏｒｒ）、３０〜３５℃）、固体の２−メチル−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ベンズアルデヒドを生じせしめた。
【０１６７】
工程Ｃ：
１００Ｌのグラスライニング反応器において、メタ重亜硫酸ナトリウム（Ｎａ2Ｓ2Ｏ5）（１．９６ｋｇ、９．７９モル）を精製水（５４．６３ｋｇ）に溶解させ、続いて３，５−ジメチル−１，２−ベンゼンジアミン−２ＨＣｌ（２．０７ｋｇ，９．８６モル）を添加し、得られた混合物を約２０〜２５℃にて撹拌し、溶液を得た。次に、濃塩酸（１．６５ｋｇ、１６．７９モル）を添加し、続いて上記工程Ｂにあるように製造された２−メチル−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ベンズアルデヒド（２．７４ｋｇ、９．７９モル）を添加し、得られた混合物を約２３〜２７℃に撹拌し、溶液を得た。得られた混合物を約５７〜６２℃に加熱し、ＨＰＬＣによって完了に関してモニターした。
【０１６８】
反応混合物を約２０〜２５℃に冷却し、次いで体積の半分（約３０Ｌ）を計量ポンプにより精製水（１５ｋｇ）に溶解した炭酸カリウム（３．９ｋｇ、２８．２モル）の溶液を含有する撹拌５０Ｌガラス反応器システムに添加し、沈殿を生成せしめた。沈殿した生成物を、約１時間撹拌し、次いで沈降させた。透明な上清（約２０Ｌ）を５０Ｌの反応器システムの上部から除去し、精製水（約２０ｋｇ）を添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、濾過し、水（１３ｋｇ）で洗浄し、３５〜４０℃にて、減圧下で乾燥させて、固体［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンを生ぜせしめた。
ＭＳ：［Ｍ＝Ｈ］+＝３９３
【０１６９】
1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ6）δｐｐ，１．３８〜１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４３〜１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５３〜１．６１（ｂｒ，１Ｈ），１．６４〜１．７１（ｍ，２Ｈ），１．９０〜１．９６（ｂｒ，ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．７８〜２．８６（ｂｒ，ｍ，２Ｈ），３．１５〜３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３６〜３．４７（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）
【０１７０】
工程Ｄ：［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートの製造
１００Ｌのハステロイ反応器に、上記工程Ｃにおけるように製造された［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン（６．５８ｋｇ、１５．５６モル）を変性エタノール（３１．００ｋｇ、９５／５エタノール／２−プロパノール）中に約４８〜５２℃で溶解させた。１５分間撹拌した後、得られたかすんだ溶液を約２５〜３０℃に冷却した。硫酸マグネシウム（０．６０ｋｇ）を添加し、得られた混合物を更に３０分間撹拌した。硫酸マグネシウムをＣＥＬＩＴＥ（登録商標）（０．３０ｋｇ）により濾過し、得られた透明溶液（ＫＦ＝０．２２％）を清浄なグラスライニングを施された１００Ｌのグラスライニング反応器に移し、約４８〜５２℃に加熱した。変性エタノール（１０．０ｋｇ）中のＬ−酒石酸（１．１６ｋｇ、７．７３モル）溶液を２０分間にわたって反応器に充填した。得られた混合物を約７０〜７５℃に加熱し、次いで１時間置いた。得られた黄色のスラリーを２時間にわたって約０〜５℃に冷却し、次いで２０分間置いた。生成物（沈殿として）を濾過し、冷変性エタノール（５．２０ｋｇ）で洗浄し、次いで約７５〜８０℃にて減圧下で乾燥して、対応するヘミタートレートの固体塩として［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンを生じせしめた。
【０１７１】
工程Ｅ：再結晶
１００Ｌのハステロイ反応器に、上記工程Ｄにあるように製造された［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン（５．１９ｋｇ、１１．１０モル）を変性エタノール（３２．４０ｋｇ、９５／５エタノール／２−プロパノール）と水（２．６２ｋｇ）の混合物中に約７５〜７８℃にて溶解させた。得られた溶液を約５０〜５５℃に冷却し、清浄な１００Ｌのグラスライニング反応器にてポリッシュ濾過し（いずれかの外来粒子を除去するために）、続いて変性エタノール（４．１５ｋｇ）ですすいだ。変性エタノール（２５．６２ｋｇ）を添加し、得られた溶液を撹拌し、約７８〜８０℃に加熱して、５１Ｌの溶媒を大気圧蒸留した。得られた溶液を約５５〜６０℃に冷却し、追加の変性エタノール（２７．６３ｋｇ）を添加し、続いて約７８〜８０℃に加熱し、２７Ｌの溶媒を大気圧蒸留した。次いで得られた溶液を約５０〜５５℃に冷却し、種結晶を添加して（２．０ｇ、４．３ミリモル）、次いで更に約１８〜２２℃に冷却して、次いで１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、変性エタノール（５．００ｋｇ）で洗浄し、約７５〜８０℃にて減圧下で乾燥させて、固体の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートを生ぜせしめた。
【０１７２】
融点１７９℃
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートのサンプルの1Ｈ ＮＭＲは次の通りであった：
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δｐｐｍ１．３４〜１．７５（ｍ，ｏ，７ Ｈ），１．８８〜１．９９（ｂｒ，ｍ，２ Ｈ），２．４２（ｓ，３ Ｈ），２．５３（ｓ，３ Ｈ），２．５４（ｓ，３ Ｈ），２．７５（ｓ，３ Ｈ），２．７６〜２．８９（ｏ，ｍ，２ Ｈ），３．３５〜３．４８（ｍ，４ Ｈ），４．３５（ｓ，１ Ｈ），６．９０（ｓ，１ Ｈ），７．２０（ｓ，１ Ｈ），８．４４（ｂｒ，ｓ，１ Ｈ）
【０１７３】
実施例２：［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン
【０１７４】
【化２５】
【０１７５】
４ｍＬのバイアル瓶に、３，５−ジメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン・２ＨＣｌ（６９ｍｇ、０．３３ミリモル）、４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルバルデヒド（９２ｍｇ、０．３３ミリモル）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（７５ｍｇ、０．３３ミリモル）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。トリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６６ミリモル）の添加後、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。次いで得られた混合物を１ＮのＮａＯＨ（７．５ｍＬ）及びジクロロメタン（７．５ｍＬ）で希釈した。有機層を濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を生ぜせしめた。
ＭＳ：［Ｍ＝Ｈ］+＝３９３
【０１７６】
1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ6）δｐｐ，１．３８〜１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４３〜１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５３〜１．６１（ｂｒ，１Ｈ），１．６４〜１．７１（ｍ，２Ｈ），１．９０〜１．９６（ｂｒ，ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．７８〜２．８６（ｂｒ，ｍ，２Ｈ），３．１５〜３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３６〜３．４７（ｍ，２Ｈ）４．３５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）
【０１７７】
実施例３：４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルバルデヒド
【０１７８】
【化２６】
【０１７９】
オーバーヘッド機械的撹拌器、窒素入口、熱電対プローブ、及びＪ−Ｋｅｍシリンジポンプを備えた５Ｌのジャケット付き反応器に、ＴＨＦ（１．６Ｌ）中の４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル（１６０．０ｇ、５８５ミリモル）を添加した。得られた混合物を５℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）（トルエン中１Ｍ、１．７５５Ｌ、１．７５５モル）を、＜８℃の内部反応温度を維持しながら、２．３３時間にわたってシリンジポンプによって添加した。添加完了後、得られた混合物を４０分にわたって２０℃に加温し、次いで室温にて更に３時間維持した。次いで反応を水性Ｈ2ＳＯ4（水中の１１０ｍＬの硫酸、２Ｌ総体積）でクエンチした。クエンチを１時間にわたって、０℃のジャケット温度、２０〜３０℃の内部温度にて行い、高度に発熱性であることが観察された。（ロッシェル塩クエンチも検証した。）この手法は成功したが、２つの透明層を生ぜせしめるために長い撹拌時間を要した（クエンチの後）。ＨＣｌクエンチも使用し、硫酸クエンチと同様の結果を得た。次いで得られた混合物４５分間撹拌し、水層及び懸濁固体を得た。水層のｐＨを５０％ ＮａＯＨ（３３６ｍＬ）を用いてｐＨ約１０．６に調節した。水層（２×２Ｌのジクロロメタン）を抽出し、合わせた水層を濃縮して油を生じせしめ、それを更に精製することなく、次の工程にて使用した。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ15Ｈ23Ｎ5に関して計算した正確な質量２７６．２０；ｍ／ｚ実測値２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
実施例４：［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン
【０１８１】
【化２７】
【０１８２】
２Ｌの三角フラスコにＤＭＦ（７２５ｍＬ）中、３，５−ジメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン・２ＨＣｌ（５４．８５ｇ、２６２．３ミリモル）及びＮａ2Ｓ2Ｏ5（６４．８２ｇ，３４１．０ミリモル）、並びに４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルバルデヒド（上記実施例３にあるように製造された）（７２．５ｇ、２６２．３ミリモル）を添加した。トリエチルアミン（７３．１ｍＬ、５２４．６ミリモル）を添加後、得られた混合物を撹拌しながらホットプレート上で９０℃に加温し、この温度を２時間維持した。次いで得られた混合物をほぼ乾燥するまで濃縮し、ジクロロメタン（０．７Ｌ）と１ＮのＮａＯＨ（１Ｌ）とに分けた。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで濾過して、生成した多量の固体を単離した。固体を乾燥し、次いでクロロホルム（７００ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ3（７００ｍＬ）とに分けた。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、残渣まで濃縮した。残渣を初期の熱濾過（約１ｇの油状残渣が除去される）とヘプタン／酢酸エチル（３：１、２５０ｍＬ総体積）での最終フィルターケークの洗浄を伴って熱ヘプタン／酢酸エチル（１．８：１、８４０ｍＬ総体積）中で再結晶させ、結晶性固体として表題化合物を生ぜせしめた。
【０１８３】
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ，８．４３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．８９〜２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０３〜１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７７〜１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６９〜１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３８〜１．１８（ｍ，５Ｈ）。
【０１８４】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ23Ｈ32Ｎ6に関して計算された正確な質量３９２．２７；ｍ／ｚ実測値，３９３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８５】
Ｃ23Ｈ32Ｎ6・０．２５Ｈ2Ｏに関しての元素分析：計算値：Ｃ，６９．５８；Ｈ，８．２５；Ｎ，２１．１７；測定値Ｃ，６９．４５；Ｈ，８．０６：Ｎ，２１．３０。
【０１８６】
実施例５：［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレート
オーバーヘッド機械的撹拌器、液体添加漏斗、還流冷却器、内部温度プローブ及びダイナミック窒素入口を備えた５０ｍＬの反応器に、［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン（１．０１ｇ、２．５８ミリモル）及びＥｔＯＨ（１５ｍＬ、２００ ｐｒｏｏｆ）を添加した。得られた不均質溶液を５０℃に加熱し、この温度にて混合物は均質溶液になるのが観察された。５０℃にて、ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ、２００ ｐｒｏｏｆ）に溶解させたＬ−酒石酸（０．１９３ｇ，１．２９ミリモル）溶液を２．０分にわたって滴下した。添加部位にてわずかな沈殿が観察された；しかし、沈殿は持続しなかった。添加完了後、得られた均質溶液を５０℃で３０分間置いた。次いで得られた溶液を約２０℃に冷却し、このとき、約３０分間の経年後に核形成が観察された。得られたスラリーを約２０℃で４．５時間置いた。固体を吸引濾過によって回収し、減圧オーブン（室内減圧）にて５０℃で２．５日間乾燥させた。完全に溶媒を除去した後、表題化合物を結晶性固体として得た。
【０１８７】
実施例６：［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートの再結晶
上記実施例５にて記載されたように製造された式（Ｉ−Ａ）の化合物のヘミタートレートの代表的なサンプルを次のように再結晶させた。オーバーヘッド機械的撹拌器、還流冷却器及び内部温度プローブを備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレート（８．０３ｇ、１７．２ミリモル）及びＥｔＯＨ（１６０ｍＬ、２００ ｐｒｏｏｆ）を添加した。得られた均質混合物を還流温度（７７．３℃）まで加温した。還流時、Ｈ2Ｏをシリンジにより滴下し（１．６ｍＬ）、均質溶液を得た。得られた溶液を還流しながら３０分間置き、約２１．３℃まで９０分かけて冷却した。この温度に到達したら、核形成が約３０分後に観察された。得られたスラリーをこの温度で更に４時間置いた。固体を吸引濾過により回収し、室温にて、室内減圧下で２０時間乾燥させた。ケークを更に５０℃にて減圧オーブン中で２０時間乾燥させて、結晶性固体として表題化合物を生ぜせしめた。
【０１８８】
実施例８：［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン
【０１８９】
【化２８】
【０１９０】
２Ｌの三角フラスコに、ＤＭＦ（７２５ｍＬ）中、４−フルオロ−３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン・ＨＣｌ（４６．３２ｇ、２６２．３ミリモル）、Ｎａ2Ｓ2Ｏ5（６４．８２ｇ、３４１．０ミリモル）及び４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルバルデヒド（７２．５ｇ、２６２．３ミリモル）を添加した。次いで得られた混合物にトリエチルアミン（３６．６ｍＬ、２６２．３ミリモル）を添加し、ホットプレート上にて撹拌しながら反応を９０℃に加温し、この温度を２時間維持した。次いで得られた混合物をほぼ乾燥するまで濃縮し、ジクロロメタン（１Ｌ）と１ＮのＮａＯＨ（１Ｌ）とに分けた。層を分離後、水層をジクロロメタン（１Ｌ）で２度目の抽出をした。次いで合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ3（１．６Ｌ）で洗浄した。次いで有機物を１Ｍのモノ／二塩基性のリン酸塩緩衝剤（ｐＨ ５．６２、１．２３Ｌ）で抽出した。次いで水層を５０％ ＮａＯＨ（８０ｍＬ）でｐＨ １０．８まで塩基性にした。次いで得られた均質層をジクロロメタン（１．５Ｌ及び５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を濃縮して表題化合物を生ぜせしめた。
【０１９１】
表題化合物を初期の熱濾過とヘプタン／酢酸エチル（３：１、２５０ｍＬ総体積）での最終フィルターケークの洗浄を伴って熱ヘプタン／酢酸エチル（２：１、１．１５Ｌ総体積）中で再結晶させ、結晶性固体として表題化合物を生じせしめた。
【０１９２】
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ，８．４５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．８１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．８９〜２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０３〜１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７７〜１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６９〜１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３８〜１．１８（ｍ，５Ｈ）。
【０１９３】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ22Ｈ29ＦＮ6に関して計算された正確な質量３９６．２；ｍ／ｚ実測値３９７．２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１９４】
Ｃ22Ｈ29ＦＮ6についての元素分析：計算値Ｃ，６６．６４；Ｈ，７．３７；Ｎ，２１．１９測定値：Ｃ，６６．３１；Ｈ，７．６１；Ｎ，２１．１９。
【０１９５】
実施例９：［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン
【０１９６】
【化２９】
【０１９７】
工程Ａ：
４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル（１０．０ｇ、３６．６ミリモル）を窒素雰囲気下、乾燥トルエン（８０．７ｇ）中にてスラリー化した。３〜１０℃にて、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）（トルエン中２０％）（６２．６ｇ、８８．０ミリモル）を８０分間にわたって添加した。得られた混合物を１０〜２０℃にて６５分間維持し、次いで酢酸エチル（９．０ｇ、１０２．１ミリモル）を１５分間にわたって添加した。室温で３０分間撹拌した後、得られた黄色溶液を水（７０．０ｇ）中の３７％の水性塩酸（１６．０ｇ、１６２．４ミリモル）溶液に約２０℃にて６０分間にわたって滴下した（発熱反応、気体形成）。得られた二塩基性混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水酸化ナトリウム（水中３０％）（３４．１ｇ、２５５．８ミリモル）を２０分間にわたって添加し、薄層の形成（オレンジ油）を生じた。混合物を３５〜４０℃にて３０分間撹拌し、次いで層を分離させ、水層及びオレンジ色の中間層を除去した。次いでトルエン層を３７％の水性塩酸（３．６０ｇ、３６．５ミリモル）と水（６０．４ｇ）の混合物を用いて室温にて抽出した。水層（４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルバルデヒドを含有）を更に精製も生成物単離も行うことなく、次の工程を使用した。
【０１９８】
工程Ｂ：
清浄な反応器において、メタ重硫酸ナトリウム（４．８７ｇ、２５．６ミリモル）及び３，５−ジメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン・１．５ＨＣｌ（４．８７ｇ、２５．６ミリモル）を水（６４．９ｇ）中でスラリー化させた。３７％の水性塩酸（３．６１ｇ、３６．５ミリモル）を添加した。次いで得られた混合物に上記工程Ａにて製造された水層溶液を室温で９分間にわたって添加した（わずかに発熱）。次いで得られた混合物を５５〜６５℃に加熱し、この温度で２〜３時間維持した（開放反応器、空気からのＯ2）。反応完了時（ＨＰＬＣにより決定される）、得られた混合物を室温まで冷却し、濾過して、沈殿した不溶性の塩を除去した。
【０１９９】
工程Ｃ
炭酸カリウム（２５．３ｇ、１８３．０ミリモル）を水（１００．０ｇ）中に室温にて溶解させ、２−メチルテトラヒドロフラン（９．０ｇ）を添加し、次いで工程Ｂにて製造された濾液を６０分間にわたって滴下し、所望の生成物の沈殿を生じた。得られた懸濁液を室温にて一晩撹拌し、沈殿物を濾過により単離し、水（６０．５ｇ）で洗浄し、黄色固体として表題化合物を生ぜせしめた。
【０２００】
実施例１０：［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン
【０２０１】
【化３０】
【０２０２】
工程Ａ：
４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルバルデヒド（４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリルからＲａｎｅｙニッケルを用いる還元により製造）（２０．０ｇ、７２．４ミリモル）を水（６０．０ｇ）中で室温にて懸濁させた。塩酸（水中３７％）を固体が完全に溶解するまで滴下した（１０．０ｇ、１０１．５ミリモル）。
【０２０３】
工程Ｂ：
次いで１Ｌの反応器に亜硫酸ナトリウム（９．１５ｇ、７２．６ミリモル）及び３，５−ジメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン・２ＨＣｌ（１５．２ｇ、７２．７ミリモル）を充填した。固体を水（１２０．０ｇ）中にて室温でスラリー化し、塩酸（水中３７％、４．２５ｇ、４３．１ミリモル）を添加し、続いて水（２０．０ｇ）を添加した。得られた混合物を約５分間撹拌し、次いで４５〜５０℃に加熱した。工程Ａにて製造された溶液を２回で４０分かけて添加し、得られた混合物を５５〜６２℃にて２時間２０分間撹拌した（開放反応器、空気からのＯ2）。次いで得られた混合物を４５℃に冷却し、水酸化ナトリウム（水中３０％）（１１．５ｇ、８６．３ミリモル）、続いて２−メチルテトラヒドロフラン（２００．０ｇ）を添加した。ｐＨを水酸化ナトリウム（水中３０％）（２７．３ｇ、２０４．８ミリモル）で調節した後、得られた二相の混合物を４５〜５２℃にて２５分間撹拌した。得られた相を分離させ、水層を除去した。有機層に水（１００．０ｇ）を添加し、得られた混合物を４５〜５２℃にて２０分間撹拌した。得られた相を再び分離させ、水層を除去した。有機層にシクロヘキサン（１２２．０ｇ）を５０℃にて約６０分間にわたって滴下した添加完了後、得られた混合物を徐々に室温まで冷却し、その間に自発的に結晶化が進んだ。得られた混合物を０℃にて２時間維持し、固体を濾過により単離し、シクロヘキサン（６１．０ｇ）で洗浄し、６５℃にて減圧下で乾燥させて、淡黄色固体として表題化合物を生ぜせしめた。
【０２０４】
実施例１１：［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン
【０２０５】
【化３１】
【０２０６】
工程Ａ：
４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルバルデヒド（４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリルからＲａｎｅｙニッケルによる還元により製造）（２２．５ｇ、８１．４ミリモル）を水（６７．７ｇ）中で室温にて懸濁させた。塩酸（水中３７％）（９．６７ｇ、９８．１ミリモル）を固体が完全に溶解するまで滴下した。
【０２０７】
工程Ｂ：
５００ｍＬの反応器に亜硫酸ナトリウム（１０．３０ｇ、８１．８ミリモル）及び３，５−ジメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン・２ＨＣｌ（１７．１０ｇ、８１．７ミリモル）を充填した。固体を水（１３５．６ｇ）中にて室温でスラリー化し、水（２１．６ｇ）中の塩酸（水中３７％）（６．４０ｇ、６４．９ミリモル）を添加した。得られた混合物を４５〜５０℃に２０分加熱した。次いで得られた混合物に工程Ａにて製造された溶液を３０分間にわたって滴下した。次いで得られた混合物を６０℃に２．５時間加熱した（開放反応器、空気からのＯ2）。反応完了時（ＨＰＬＣによりモニターした）、得られた混合物を濾過して、沈殿した不溶性の塩を除去した。
【０２０８】
工程Ｃ：
清浄な５００ｍＬ反応器にて、炭酸カリウム（５６．２７ｇ、４０７．２ミリモル）を水（２０２．５ｇ）中に溶解させ、次いで２−メチルテトラヒドロフラン（２０．３ｇ）を室温で添加した。上記工程Ｂにあるように製造された濾液を次いで２時間にわたって滴下した。得られた黄色がかった懸濁液を室温で一晩撹拌し、得られた沈殿を濾過により単離し、水で洗浄した。
【０２０９】
次いで反応器に湿った生成物／沈殿（４９．２６ｇ）及び２−メチルテトラヒドロフラン（２００．０ｇ）を充填し、得られた混合物を５０℃に加熱し、固体を溶解させた。得られた溶液を水（それぞれ４０．０ｇ、４０．５ｇ）中、水酸化ナトリウム（水中３０％）（それぞれ７．５８ｇ、６０．６ミリモル、及び、７．５６、６０．８ミリモル）混合物で４５〜５５℃にて２回、及び水（４０．１ｇ）で１回洗浄した。水層を除去した後、シクロヘキサン（１３５．０ｇ）を５０℃にて５０分かけて滴下し、その間に、自発的な結晶化が観察された。次いで得られた混合物を徐々に冷却し、次いで０℃にて１時間維持した。沈殿を濾過により単離し、シクロヘキサン（６０．０ｇ）で洗浄し、６５℃で減圧乾燥して、淡黄色固体として表題化合物を生ぜせしめた。
【０２１０】
実施例１２：［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレート
２Ｌの反応器に［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン（２００．０ｇ、４８６ミリモル）を窒素雰囲気下で充填した。変性エタノール（７７０．０ｇ）、続いてイソプロパノール（２３０ｇ）を添加し、得られた混合物を４５℃に加熱し、透明黄色溶液を生ぜせしめた。この溶液に変性エタノール（２９４．０ｇ）中のＬ−（＋）酒石酸（３６．５ｇ、２４３ミリモル）溶液を４０〜５０℃にて７０分間かけて添加した。得られた溶液を４０〜５０℃にて７５分間維持し、その間結晶化が生じているのが観察された。得られた懸濁液を１５℃まで徐々に冷却し、この温度を一晩維持し、次いで０℃まで更に冷却した。０℃にて３時間１５分後、沈殿としての表題化合物を濾過により単離し、冷変性エタノール（４００ｇ）で洗浄し、４５℃にて減圧乾燥して、わずかに黄色の結晶性固体として表題化合物を生ぜせしめた。
【０２１１】
実施例１３：［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレート
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン（４．６ｇ、１０．８ミリモル）を４０〜５０℃にて変性エタノール（２４．３ｇ）中に溶解した。シクロヘキサン（１５．６ｇ）を添加し、得られた混合物を常圧にて還流温度に加熱し、溶媒を蒸留させた。共沸蒸留を還流温度が７５℃に到達するまで継続した。蒸留後、変性エタノール（１２．５ｇ）を添加し、得られた溶液を４０〜５０℃にて撹拌した。変性エタノール（６．７ｇ）中のＬ−（＋）酒石酸（０．８０ｇ、５．４ミリモル）溶液を４５分かけて添加し、得られた混合物を４０〜５０℃にて４０分間維持し、次いで所望のヘミタートレートの結晶を種結晶として添加した。得られた低濃度懸濁液を４０〜５０℃にて４時間維持し、次いで徐々に室温まで冷却し、室温にて一晩維持した。次いで得られた混合物を０℃まで３０〜６０分間冷却し、得られた沈殿を濾過し、冷変性エタノール（１０．０ｇ）で２回に分けて洗浄し、４０〜５０℃にて減圧乾燥することにより、白色の結晶性固体として表題化合物を生ぜせしめた。
【０２１２】
実施例１４：［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートの再結晶
５００ｍＬの反応器に［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンヘミタートレート（２４．０ｇ、２５．７ミリモル）及びメタノール（６３．０ｇ）を充填した。得られた混合物を全ての固体が溶解するのが観察されるまで５０℃まで１５分間加温した。次いで変性エタノール（１０５．０ｇ）を添加し、得られた溶液を濾過し（５０℃にて）、残存粒子を除去した。濾液を還流温度まで一時的に加熱し、次いで約６０℃まで冷却した後、所望のヘミタートレートの結晶を種結晶として添加した。得られた混合物を結晶化のために次の温度プロファイルに供した：６０℃で１時間、４０℃まで２時間にわたって冷却、５０℃まで１時間にわたって加熱、３０℃まで２時間にわたって冷却、４０℃まで１時間にわたって加熱、２０℃まで２時間にわたって冷却、３０℃まで１時間にわたって加熱、１０℃まで２時間にわたって冷却、２０℃まで１時間にわたって加熱、次いで０℃まで２時間にわたって冷却。得られた懸濁液を０℃にて７時間維持し、次いで得られた固体沈殿を吸引濾過により単離し、変性エタノール（３×３０．０ｇ）で洗浄し、４０℃で減圧乾燥して、白色の結晶性固体として表題化合物を生ぜせしめた。
【０２１３】
実施例１５：４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルバルデヒド
【０２１４】
【化３２】
【０２１５】
次の手順は、表題化合物の製造の方策を表す。表題化合物を以下に詳述される方策に従って数回製造した。
【０２１６】
室温にて容器にギ酸（８００ｍＬ）及び４−メチル−２−（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（１００ｇ）を充填し、得られた混合物を撹拌して、透明の溶液を生ぜせしめ、次いで１０〜１５℃に冷却した。水（２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を−２℃〜０℃に冷却した。得られた混合物に、次いでＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケル（１６０ｇ）を添加し、−２℃〜０℃の温度を維持し、次いでこの温度で２〜３時間撹拌した。得られた混合物を、次いで濾過し、ＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルを除去し、濾過ケークを水（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を０〜５℃に冷却し、次いで水（３．０Ｌ）中５０％の炭酸ナトリウム溶液で徐々に処理して、溶液のｐＨをｐＨ約１０に調節した。トルエン（４００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で約３０分間撹拌し、次いで約１時間沈降させた。得られた相を分離し、水層をトルエン（４００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせ、洗浄したトルエン層を５５〜６０℃にて蒸留し、トルエンを除去して、表題化合物を油状残渣として生ぜせしめた。
【０２１７】
残渣にヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで減圧下で蒸留して残渣を生ぜせしめた。この残渣にヘキサン（２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１０〜１５℃に冷却し、次いでこの温度で１時間撹拌し、沈殿の生成を得た。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下でまず乾燥させ、次いでエアオーブンにて３０〜３５℃にて乾燥させ、白色から淡黄色の固体として表題化合物を生ぜせしめた。
【０２１８】
実施例１６−経口製剤
経口組成物の特定の実施形態として、実施例１で製造した化合物１００ｍｇを十分な微粉乳糖と共に処方し、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ゲルカプセル剤を満たした。
【０２１９】
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立にＨ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、フェニル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3，−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ2、−ＯＣ1〜4アルキル、−ＳＣ1〜4アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ1〜4アルキル、−ＳＯ2Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、及び−ＮＲaＲbからなる群から選択され、ここでＲa及びＲbはそれぞれ独立にＨ、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｘ1はＣ−ＲCであり、ここでＲcはＨ、メチル、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ3、シクロプロピル、及びシクロブチルからなる群から選択され、
Ｘ2はＮであり、
ｎは１又は２であり、
ＺはＮ、ＣＨ、及びＣ（Ｃ1〜4アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ6はＨ、Ｃ1〜6アルキル、及び単環式シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ8はＨ及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ9、Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立にＨ及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される、
の化合物又はその製薬上許容し得る塩、若しくは製薬上許容し得るプロドラッグ、若しくは製薬上活性な代謝産物を製造する方法であって、
【化２】
溶媒中、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、式（Ｖ）の化合物を還元剤系と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を生ぜしめ；そして
【化３】
酸化剤系の存在下、溶媒中、約２５℃〜約１００℃の範囲内の温度にて、式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることを含んでなる方法。
【請求項２】
式（Ｉ−Ａ）
【化４】
の化合物、又はその製薬上許容し得る塩、若しくは製薬上許容し得るプロドラッグ、若しくは製薬上活性な代謝産物を製造する方法であって、
【化５】
溶媒中、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、式（Ｖ−Ｓ）の化合物を還元剤系と反応させて、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を生ぜしめ；そして
【化６】
酸化剤系の存在下、溶媒中、約２５℃〜約１００℃の範囲内の温度にて、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）の化合物を生ぜしめることを含んでなる方法。
【請求項３】
前記還元剤系がＤｉａｂｌ−Ｈ、及びＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルと水素供給源からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記還元剤系がＤＩＢＡＬ−Ｈであり、ここで前記ＤＩＢＡＬ−Ｈが約１．０〜約５．０モル当量の範囲内の量で存在し、式（Ｖ−Ｓ）の化合物の前記反応の際の前記溶媒が無水トルエン及び無水ＴＨＦからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記ＤＩＢＡＬ−Ｈが約２．５モル当量の量で存在する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記還元剤系がＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルと水素供給源であり、ここで前記水素供給源がギ酸であり、式（Ｖ−Ｓ）の化合物の前記反応の際の前記溶媒が水である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記ＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルが約２００重量％の量で存在し、前記ギ酸が過剰量で存在する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｖ−Ｓ）の化合物を約５〜約２５℃の温度で前記還元剤系と反応させる、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物がその対応する遊離塩基として存在する、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物が約１．０〜約１．２５モル当量の範囲内の量で存在する、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物が約１．０〜約１．１モル当量の範囲内の量で存在する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記酸化剤系がＮａ2Ｓ2Ｏ5／空気及びＮａ2ＳＯ3／空気からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記酸化剤又は酸化剤系が約０．９０〜約１．５モル当量の範囲内の量で存在する、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
前記酸化剤系が約１．０モル当量の量で存在する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物と水中で反応させる、請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を、約５５℃〜約６５℃の範囲の温度にて、式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物と反応させる、請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
式（Ｉ−Ｂ）
【化７】
の化合物、又はその製薬上許容し得る塩、若しくは製薬上許容し得るプロドラッグ、若しくは製薬上活性な代謝産物を製造する方法であって、
【化８】
溶媒中、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、式（Ｖ−Ｓ）の化合物を還元剤系と反応させて、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を生ぜしめ；そして
【化９】
酸化剤系の存在下、溶媒中、約２５℃〜約１００℃の範囲内の温度にて、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を生ぜしめることを含んでなる方法。
【請求項１８】
前記還元剤系がＤＩＢＡＬ−Ｈ、及びＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルと水素供給源からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記還元剤系がＤＩＢＡＬ−Ｈであり、ここで前記ＤＩＢＡＬ−Ｈが約１．０〜約５．０モル当量の範囲内の量で存在し、式（Ｖ−Ｓ）の化合物の前記反応の際の前記溶媒が無水ＴＨＦ及び無水トルエンからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＤＩＢＡＬ−Ｈが約２．５モル当量の量で存在する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
還元剤系がＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルと水素供給源であり、ここで前記水素供給源がギ酸であり、式（Ｖ−Ｓ）の化合物の前記反応の際の前記溶媒が水である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルが約２０重量％の量で存在し、前記ギ酸が過剰量で存在する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式（Ｖ−Ｓ）の化合物を約５℃〜約２５℃の温度で前記還元剤系と反応させる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物がその対応する遊離塩基として存在する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物が約１．０〜約１．２５モル当量の範囲内の量で存在する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物が約１．０〜約１．１モル当量の範囲内の量で存在する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記酸化剤系がＮａ2Ｓ2Ｏ5／空気及びＮａ2ＳＯ3／空気からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２８】
前記酸化剤系が約０．９０〜約１．５モル当量の範囲内の量で存在する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２９】
前記酸化剤系が約１．０モル当量の量で存在する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物と水中で反応させる、請求項１７に記載の方法。
【請求項３１】
式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を、約５５℃〜約６５℃の範囲内の温度にて、式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物と反応させる、請求項１７に記載の方法。
【請求項３２】
式（Ｉ−Ａ）
【化１０】
の化合物の結晶性ヘミタートレート。
【請求項３３】
式（Ｉ−Ａ）
【化１１】
の化合物の結晶性ヘミタートレートであって、
その粉末Ｘ線回折スペクトルが次の粉末Ｘ線回折ピーク：
【表１】
を含んでなるヘミタートレート。
【請求項３４】
式（Ｉ−Ａ）
【化１２】
の化合物のヘミタートレートを製造する方法であって、
式（Ｉ−Ａ）の化合物を有機溶媒に溶解させて溶液を生成せしめ；
前記溶液を約３５℃〜約還流温度の範囲内の第１の温度に加熱し；
Ｌ−酒石酸を添加してタートレート溶液を生成せしめ；そして
前記タートレート溶液を約５０℃〜約還流温度の範囲内の第２の温度に加熱して、加熱された混合物を生成せしめる、
ことを含んでなる方法。
【請求項３５】
前記第１の温度への前記加熱が約５０℃である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記Ｌ−酒石酸を約０．５モル当量の量で添加する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記第２の温度が約７０℃〜約７５℃の温度である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記加熱された混合物を約０℃〜約−５℃の範囲内の温度に冷却することを更に含んでなる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
式（Ｉ−Ａ）
【化１３】
の化合物のヘミタートレートの再結晶方法であって、
式（Ｉ−Ａ）の化合物の前記ヘミタートレートを水及び有機溶媒の混合物中、又は有機溶媒の混合物中に溶解させ、そして
十分な量の水を除去して、沸点が約７８℃〜約８０℃の混合物を得る
ことを含んでなる方法。
【請求項４０】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の前記ヘミタートレートを、次の混合物：水と変性エタノールの混合物、及びメタノールと変性エタノールの混合物のうちの１つに溶解する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の前記ヘミタートレートを水及び変性エタノールの混合物に溶解し、前記混合物中の前記水が約１重量％〜約１．５重量％の量で存在する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記水が約１．４重量％の量で存在する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記溶解を水と有機溶媒の混合物中で行い、前記水と有機溶媒の混合物中の式（Ｉ−Ａ）の化合物の前記ヘミタートレートを加熱して、水を共沸的に除去することを更に含んでなる、請求項３９に記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立にＨ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、フェニル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3，−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ2、−ＯＣ1〜4アルキル、−ＳＣ1〜4アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ1〜4アルキル、−ＳＯ2Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、及び−ＮＲaＲbからなる群から選択され、ここでＲa及びＲbはそれぞれ独立にＨ、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｘ1はＣ−ＲCであり、ここでＲcはＨ、メチル、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ3、シクロプロピル、及びシクロブチルからなる群から選択され、
Ｘ2はＮであり、
ｎは１又は２であり、
ＺはＮ、ＣＨ、及びＣ（Ｃ1〜4アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ6はＨ、Ｃ1〜6アルキル、及び単環式シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ8はＨ及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ9、Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立にＨ及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される、
の化合物又はその製薬上許容し得る塩、若しくは製薬上許容し得るプロドラッグ、若しくは製薬上活性な代謝産物を製造する方法であって、
【化２】
溶媒中、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、式（Ｖ）の化合物を還元剤系と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を生ぜしめ；そして
【化３】
酸化剤系の存在下、溶媒中、約２５℃〜約１００℃の範囲内の温度にて、式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることを含んでなる方法。
【請求項２】
式（Ｉ−Ａ）
【化４】
の化合物、又はその製薬上許容し得る塩、若しくは製薬上許容し得るプロドラッグ、若しくは製薬上活性な代謝産物を製造する方法であって、
【化５】
溶媒中、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、式（Ｖ−Ｓ）の化合物を還元剤系と反応させて、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を生ぜしめ；そして
【化６】
酸化剤系の存在下、溶媒中、約２５℃〜約１００℃の範囲内の温度にて、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）の化合物を生ぜしめることを含んでなる方法。
【請求項３】
前記還元剤系がＤｉａｂｌ−Ｈ、及びＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルと水素供給源からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記還元剤系がＤＩＢＡＬ−Ｈであり、ここで前記ＤＩＢＡＬ−Ｈが約１．０〜約５．０モル当量の範囲内の量で存在し、式（Ｖ−Ｓ）の化合物の前記反応の際の前記溶媒が無水トルエン及び無水ＴＨＦからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記ＤＩＢＡＬ−Ｈが約２．５モル当量の量で存在する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記還元剤系がＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルと水素供給源であり、ここで前記水素供給源がギ酸であり、式（Ｖ−Ｓ）の化合物の前記反応の際の前記溶媒が水である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記ＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルが約２００重量％の量で存在し、前記ギ酸が過剰量で存在する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｖ−Ｓ）の化合物を約５〜約２５℃の温度で前記還元剤系と反応させる、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物がその対応する遊離塩基として存在する、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物が約１．０〜約１．２５モル当量の範囲内の量で存在する、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物が約１．０〜約１．１モル当量の範囲内の量で存在する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記酸化剤系がＮａ2Ｓ2Ｏ5／空気及びＮａ2ＳＯ3／空気からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記酸化剤又は酸化剤系が約０．９０〜約１．５モル当量の範囲内の量で存在する、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
前記酸化剤系が約１．０モル当量の量で存在する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物と水中で反応させる、請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を、約５５℃〜約６５℃の範囲の温度にて、式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物と反応させる、請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
式（Ｉ−Ｂ）
【化７】
の化合物、又はその製薬上許容し得る塩、若しくは製薬上許容し得るプロドラッグ、若しくは製薬上活性な代謝産物を製造する方法であって、
【化８】
溶媒中、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、式（Ｖ−Ｓ）の化合物を還元剤系と反応させて、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を生ぜしめ；そして
【化９】
酸化剤系の存在下、溶媒中、約２５℃〜約１００℃の範囲内の温度にて、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を生ぜしめることを含んでなる方法。
【請求項１８】
前記還元剤系がＤＩＢＡＬ−Ｈ、及びＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルと水素供給源からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記還元剤系がＤＩＢＡＬ−Ｈであり、ここで前記ＤＩＢＡＬ−Ｈが約１．０〜約５．０モル当量の範囲内の量で存在し、式（Ｖ−Ｓ）の化合物の前記反応の際の前記溶媒が無水ＴＨＦ及び無水トルエンからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＤＩＢＡＬ−Ｈが約２．５モル当量の量で存在する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
還元剤系がＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルと水素供給源であり、ここで前記水素供給源がギ酸であり、式（Ｖ−Ｓ）の化合物の前記反応の際の前記溶媒が水である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＲＡＮＥＹ（登録商標）ニッケルが約２０重量％の量で存在し、前記ギ酸が過剰量で存在する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式（Ｖ−Ｓ）の化合物を約５℃〜約２５℃の温度で前記還元剤系と反応させる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物がその対応する遊離塩基として存在する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物が約１．０〜約１．２５モル当量の範囲内の量で存在する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物が約１．０〜約１．１モル当量の範囲内の量で存在する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記酸化剤系がＮａ2Ｓ2Ｏ5／空気及びＮａ2ＳＯ3／空気からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２８】
前記酸化剤系が約０．９０〜約１．５モル当量の範囲内の量で存在する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２９】
前記酸化剤系が約１．０モル当量の量で存在する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物と水中で反応させる、請求項１７に記載の方法。
【請求項３１】
式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を、約５５℃〜約６５℃の範囲内の温度にて、式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物と反応させる、請求項１７に記載の方法。
【請求項３２】
式（Ｉ−Ａ）
【化１０】
の化合物の結晶性ヘミタートレート。
【請求項３３】
式（Ｉ−Ａ）
【化１１】
の化合物の結晶性ヘミタートレートであって、
その粉末Ｘ線回折スペクトルが次の粉末Ｘ線回折ピーク：
【表１】
を含んでなるヘミタートレート。
【請求項３４】
式（Ｉ−Ａ）
【化１２】
の化合物のヘミタートレートを製造する方法であって、
式（Ｉ−Ａ）の化合物を有機溶媒に溶解させて溶液を生成せしめ；
前記溶液を約３５℃〜約還流温度の範囲内の第１の温度に加熱し；
Ｌ−酒石酸を添加してタートレート溶液を生成せしめ；そして
前記タートレート溶液を約５０℃〜約還流温度の範囲内の第２の温度に加熱して、加熱された混合物を生成せしめる、
ことを含んでなる方法。
【請求項３５】
前記第１の温度への前記加熱が約５０℃である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記Ｌ−酒石酸を約０．５モル当量の量で添加する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記第２の温度が約７０℃〜約７５℃の温度である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記加熱された混合物を約０℃〜約−５℃の範囲内の温度に冷却することを更に含んでなる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
式（Ｉ−Ａ）
【化１３】
の化合物のヘミタートレートの再結晶方法であって、
式（Ｉ−Ａ）の化合物の前記ヘミタートレートを水及び有機溶媒の混合物中、又は有機溶媒の混合物中に溶解させ、そして
十分な量の水を除去して、沸点が約７８℃〜約８０℃の混合物を得る
ことを含んでなる方法。
【請求項４０】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の前記ヘミタートレートを、次の混合物：水と変性エタノールの混合物、及びメタノールと変性エタノールの混合物のうちの１つに溶解する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の前記ヘミタートレートを水及び変性エタノールの混合物に溶解し、前記混合物中の前記水が約１重量％〜約１．５重量％の量で存在する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記水が約１．４重量％の量で存在する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記溶解を水と有機溶媒の混合物中で行い、前記水と有機溶媒の混合物中の式（Ｉ−Ａ）の化合物の前記ヘミタートレートを加熱して、水を共沸的に除去することを更に含んでなる、請求項３９に記載の方法。
【図１】
【公表番号】特表２０１１−５２６９１１（Ｐ２０１１−５２６９１１Ａ）
【公表日】平成２３年１０月２０日（２０１１．１０．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１６７５９（Ｐ２０１１−５１６７５９）
【出願日】平成２１年６月２９日（２００９．６．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４９０３３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００２７７７
【国際公開日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１０月２０日（２０１１．１０．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月２９日（２００９．６．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４９０３３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００２７７７
【国際公開日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]