ベンゾイミダゾール化合物およびその使用
【課題】抗血小板剤もしくは抗血栓剤としての使用のための、またはがんもしくは心臓血管および脳血管疾患の治療における使用のための、ベンゾイミダゾール化合物、およびその化合物を含む医薬組成物を提供する。
【解決手段】式（Ｉ）のベンゾイミダゾール化合物（式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル等。Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル等。Ｒ５はアルキル等。Ｘは、ＣＲ’等（Ｒ’は、Ｈ、アルキル等）。Ｙは、（ＣＨ２）ｎ等。Ｚ１及びＺ２のそれぞれはＣＨであるか欠失している）。
【解決手段】式（Ｉ）のベンゾイミダゾール化合物（式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル等。Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル等。Ｒ５はアルキル等。Ｘは、ＣＲ’等（Ｒ’は、Ｈ、アルキル等）。Ｙは、（ＣＨ２）ｎ等。Ｚ１及びＺ２のそれぞれはＣＨであるか欠失している）。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
微小管は、α−およびβ−チューブリンで構成される細胞内の管である。細胞骨格の重要な構成要素として、それらは特に、がんの発生に不可欠な細胞分裂において重要な役割を果たす。したがって、微小管／チューブリンは、がん治療の標的として大いに注目されている。
【０００２】
ＤＮＡは、がんの治療のための別の治療標的である。ＤＮＡ損傷は、アポトーシスによる細胞死を誘導することが知られている。したがって、ＤＮＡ損傷を誘導する薬剤は、抗がん剤として機能し得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、ある特定のベンゾイミダゾール化合物が、強力な抗がん活性、抗血小板活性、および抗血栓活性を有するとともに、心臓血管疾患および脳血管疾患の治療において治療効果を有するという意外な発見に基づく。
【０００４】
したがって、本発明は、ベンゾイミダゾール化合物、ならびに、がんだけでなく心臓血管疾患および脳血管疾患の治療におけるその使用に関する。さらに、これらの化合物は、抗血小板活性および抗血栓活性を有することが判明した。
【０００５】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
【０００７】
のベンゾイミダゾール化合物を特徴とする。式（Ｉ）中、各
【０００８】
【化２】
【０００９】
は単結合または二重結合であるが、ただし１つの
【００１０】
【化３】
【００１１】
が二重結合の場合、その隣の
【００１２】
【化４】
【００１３】
は二重結合ではなく、Ｘは、ＣＲ’、ＮＲ’’、Ｎ、Ｏ、またはＳ（式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ’’はアリールスルホニルである）であり、Ｙは、（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは、１、２、３、または４である）、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ’’’（式中、Ｒ’’’は、Ｈまたはアルキルである）であり、Ｚ１およびＺ２のそれぞれはＣＨであるか欠失しているが、ただしＺ１およびＺ２のうちの最大でも１つが欠失しており、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子とともにアリールもしくはヘテロアリールであり、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、またはＣ（Ｏ）ＯＲａ（式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである）であるが、ただし、Ｒ３およびＲ４の最大でも１つはＨであり、Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールである。
【００１４】
上述のベンゾイミダゾール化合物の１つのサブセットは、ＹがＣＨ２であるものを含む。これらの化合物において、ＸはＣＲ’であってもよく、Ｚ１およびＺ２のそれぞれはＣＨであってもよい；ＸはＮＲ’’であってもよく、Ｚ１およびＺ２のうちの一方はＣＨであってもよく、他方は欠失していてもよい；ＸはＮであってもよく、Ｚ１およびＺ２はＣＨであってもよい；Ｒ’、Ｒ１、およびＲ２のそれぞれはアルコキシ（例えばメトキシ）であってもよい；Ｒ３およびＲ４のうちの一方はＨであってもよく、他方はアルキル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであってもよい；Ｒ５は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール（例えばフェニル）、またはヘテロアリール（例えばフリルもしくはチオフェニル）であってもよい；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子とともにアリールであってもよい。
【００１５】
上述のベンゾイミダゾール化合物の別のサブセットは、ＹがＣＯであるものを含む。これらの化合物において、ＸはＣＲ’であってもよく、Ｚ１およびＺ２はＣＨであってもよい；ＸはＯまたはＳであってもよく、Ｚ１およびＺ２のうちの一方はＣＨであってもよく、他方は欠失していてもよい；あるいはＲ５はアルキルまたはアリールであってもよい。
【００１６】
上述のベンゾイミダゾール化合物のさらに別のサブセットは、ＹがＳＯ２であるものを含む。
【００１７】
「アルキル」という用語は、別段に述べられていない限り、１〜２０個の炭素原子（例えばＣ１〜Ｃ１０）を含有する直鎖または分岐の一価炭化水素を指す。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。「アルケニル」という用語は、２〜２０個の炭素原子（例えばＣ２〜Ｃ１０）および１個または複数の二重結合を含有する直鎖または分岐の一価炭化水素を指す。アルケニルの例には、エテニル、プロペニル、アリル、および１，４−ブタジエニルが含まれるが、これらに限定されない。「アルキニル」という用語は、２〜２０個の炭素原子（例えばＣ２〜Ｃ１０）および１個または複数の三重結合を含有する直鎖または分岐の一価炭化水素を指す。アルキニルの例には、エチニル、１−プロピニル、１−および２−ブチニル、ならびに１−メチル−２−ブチニルが含まれるが、これらに限定されない。「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を指す。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれるが、これらに限定されない。「アシルオキシ」という用語は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基（式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであってもよい）を指す。「アミノ」という用語は、ＮＨ２、アルキルアミノ、またはアリールアミノを指す。「アルキルアミノ」という用語は、−Ｎ（Ｒ）−アルキル基（式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであってもよい）を指す。「アミド」および「カルバミド」という用語は、それぞれ−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’基および−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基（式中、ＲおよびＲ’のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであってもよい）を指す。
【００１８】
「シクロアルキル」という用語は、３〜３０個の炭素原子（例えばＣ３〜Ｃ１２）を有する一価飽和炭化水素環系を指す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１，４−シクロへキシレン、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびアダマンチルが含まれるが、これらに限定されない。「シクロアルケニル」という用語は、３〜３０個の炭素（例えばＣ３〜Ｃ１２）および１個または複数の二重結合を有する一価非芳香族炭化水素環系を指す。例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルが含まれる。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１個または複数のヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、Ｓ、またはＳｅ）を有する、一価非芳香族５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式環系を指す。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、およびテトラヒドロフラニルが含まれるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、１個または複数のヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、Ｓ、またはＳｅ）および１個または複数の二重結合を有する、一価非芳香族５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式環系を指す。
【００１９】
「アリール」という用語は、一価６炭素単環式、１０炭素二環式、１４炭素三環式芳香族環系を指す。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが含まれるが、これらに限定されない。「アリールオキシル」という用語は、−Ｏ−アリールを指す。「アリールアミノ」という用語は、−Ｎ（Ｒ）−アリール（式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであってもよい）を指す。「アリールスルホニル」という用語は、−ＳＯ２−アリールを指す。「ヘテロアリール」という用語は、１個または複数のヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、Ｓ、またはＳｅ）を有する、一価芳香族５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式環系を指す。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、チエニル、キノリニル、インドリル、およびチアゾリルが含まれる。
【００２０】
上述のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アミノ、アリール、およびヘテロアリールは、置換部分および非置換部分の両方を含む。アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリール上の可能な置換基には、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシ、ハロ、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、チオ、シリル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノチオアシル、アミジノ、メルカプト、アミド、チオウレイド、チオシアナト、スルホンアミド、グアニジン、ウレイド、シアノ、ニトロ、アシル、チオアシル、アシルオキシ、カルバミド、カルバミル（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、およびカルボン酸エステルが含まれるが、これらに限定されない。一方、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルキレン上の可能な置換基には、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルを除く上で列挙された置換基のすべてが含まれる。シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールはまた、互いに縮合していてもよい。
【００２１】
本明細書に記載のベンゾイミダゾール化合物には、その化合物自体だけでなく、該当する場合はその塩、溶媒和物、およびプロドラッグが含まれる。例えば、塩は、陰イオンと、ベンゾイミダゾール化合物上の正電荷を有する基（例えばアミノ）との間で形成され得る。好適な陰イオンには、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、重硫酸イオン、スルファミン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、グルタル酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、トシル酸イオン、サリチル酸イオン、乳酸イオン、ナフタレンスルホン酸イオン、および酢酸イオンが含まれる。同様に、塩はまた、陽イオンと、ベンゾイミダゾール化合物上の負電荷を有する基（例えばカルボキシレート）との間で形成され得る。好適な陽イオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオン等のアンモニウム陽イオンが含まれる。ベンゾイミダゾール化合物はまた、４級窒素原子を含有する塩を含む。プロドラッグの例には、被験体への投与後に活性ベンゾイミダゾール化合物を提供し得る、エステルおよび他の薬学的に許容される誘導体が含まれる。
【００２２】
別の態様において、本発明は、それを必要とする被験体に、式（Ｉ）：
【００２３】
【化５】
【００２４】
のベンゾイミダゾール化合物の有効量を投与することによりがんを治療するための方法に関する。この式中、各
【００２５】
【化６】
【００２６】
は単結合または二重結合であるが、ただし１つの
【００２７】
【化７】
【００２８】
が二重結合の場合、その隣の
【００２９】
【化８】
【００３０】
は二重結合ではなく、Ｘは、ＣＲ’、ＮＲ’’、Ｎ、Ｏ、またはＳ（式中、Ｒ’はＨ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ’’はアリールスルホニルである）であり、Ｙは、（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは、１、２、３、または４である）、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ’’’（式中、Ｒ’’’は、Ｈまたはアルキルである）であり、Ｚ１およびＺ２のそれぞれはＣＨであるか欠失しているが、ただしＺ１およびＺ２のうちの最大でも１つが欠失しており、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子とともにアリールもしくはヘテロアリールであり、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、またはＣ（Ｏ）ＯＲａ（式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである）であり、Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールである。
【００３１】
式（Ｉ）を参照すると、上記ベンゾイミダゾール化合物のサブセットは、ＹがＣＨ２であるものを含む。これらの化合物において、ＸはＣＲ’であってもよく、Ｚ１およびＺ２のそれぞれはＣＨであってもよい；ＸはＮＲ’’であってもよく、Ｚ１およびＺ２のうちの一方はＣＨであってもよく、他方は欠失していてもよい；ＸはＮであってもよく、Ｚ１およびＺ２はＣＨであってもよい；Ｒ’、Ｒ１、およびＲ２のそれぞれはアルコキシ（例えばメトキシ）であってもよい；Ｒ３およびＲ４のうちの一方はＨであってもよく、他方はアルキル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであってもよい；Ｒ５は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール（例えばフェニル）、またはヘテロアリール（例えばフリルもしくはチオフェニル）であってもよい；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子とともにアリールであってもよい。
【００３２】
これらのベンゾイミダゾール化合物の別のサブセットは、ＹがＣＯであるものを含む。これらの化合物において、ＸはＣＲ’であってもよく、Ｚ１およびＺ２はＣＨであってもよい；ＸはＯまたはＳであってもよく、Ｚ１およびＺ２のうちの一方はＣＨであってもよく、他方は欠失していてもよい；あるいはＲ５はアルキルまたはアリールであってもよい。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物のさらに別のサブセットは、ＹがＳＯ２であるものを含む。
【００３４】
また、抗血小板剤もしくは抗血栓剤としての使用、またはがん、心臓血管疾患もしくは脳血管疾患の治療における使用のための、上述のベンゾイミダゾール化合物の１種もしくは複数種を含有する医薬組成物、ならびに、この治療上の使用および抗血小板剤もしくは抗血栓剤、またはがん、心臓血管疾患もしくは脳血管疾患を治療するための薬物の製造のための化合物の使用も、本発明の範囲内である。
【００３５】
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細を、以下の説明において記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本明細書に記載の例示的化合物を以下に示す。
【００３７】
【表１−１】
【００３８】
【表１−２】
【００３９】
【表２】
【００４０】
【表３】
【００４１】
【表４】
【００４２】
【表５−１】
【００４３】
【表５−２】
【００４４】
【表６】
【００４５】
本明細書に記載されるベンゾイミダゾール化合物は、従来の化学転換（保護基による方法を含む）、例えばＲ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；ならびにＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編集、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）およびそれに続く版に記載のもの等により調製することができる。
【００４６】
スキーム１に示す経路は、本発明のある特定のベンゾイミダゾール化合物の合成を例示している（Ｒ３およびＲ５は上に定義される）。５−置換２−ニトロアニリン１は、塩化アシル２と反応して化合物３を生成する。化合物３内のニトロ基は還元され（鉄粉、ＮＨ４Ｃｌ、１００℃またはエタノール中亜ジチオン酸ナトリウム、還流）、アニリン４を生成する。化合物４および３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドをメタノール中で反応させることにより形成されるシッフ塩基５は、室温で水素化ホウ素ナトリウムで処理されて化合物６を生成する。次いで、メタノール中４Ｎ ＨＣｌの存在下での化合物６の環化により、最終化合物７が得られる。
【００４７】
【化９】
【００４８】
試薬および条件：（ｉ）ピリジン、ＣＨ２Ｃｌ２、室温；（ｉｉ）Ｆｅ、ＮＨ４Ｃｌ、ＩＰＡ、１００℃；またはＮａ２Ｓ２Ｏ４、エタノール、還流（ｉｉｉ）３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド、ＭｅＯＨ、室温；（ｉｖ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ；（ｖ）ＭｅＯＨ／４Ｎ ＨＣｌ（２：１）、５０℃。
【００４９】
このようにして合成されたベンゾイミダゾール化合物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化、または他の任意の好適な方法によりさらに精製することができる。
【００５０】
本明細書に記載のベンゾイミダゾール化合物は、非芳香族二重結合および１つまたは複数の不斉中心を含有し得る。したがって、それらは、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ならびにシス−またはトランス−異性体型として生じ得る。そのような異性体型のすべてが企図される。
【００５１】
また、（１）本発明のベンゾイミダゾール化合物の少なくとも１種の有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物、ならびに、（２）その治療を必要とする被験体に、そのようなベンゾイミダゾール化合物の有効量を投与することによりがんを治療するための方法も、本発明の範囲内である。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「治療する」という用語は、障害、がんの症状またはそれに罹患しやすい傾向の予防、治癒、療養、軽減、緩和、改質、措置、改善、向上、またはそれに影響を与えることを目的として、がんを有する、またはがんの症状もしくはそれに罹患しやすい傾向を有する被験体に、ベンゾイミダゾール化合物を投与することを指す。「有効量」という用語は、意図される治療効果を被験体にもたらすために必要とされる活性薬剤の量を指す。有効量は、当業者に認識されるように、投与経路、賦形剤の使用、および他の薬剤との併用の可能性に依存して変動し得る。
【００５３】
本発明の方法により治療することができるがんには、各種器官の充実性および血液性腫瘍の両方が含まれる。充実性腫瘍の例には、膵臓がん；膀胱がん；結腸直腸がん；転移性乳がんを含む乳がん；アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺がんを含む前立腺がん；転移性腎細胞がん等を含む腎臓がん；肝細胞がん；非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞がん腫（ＢＡＣ）、および肺の腺がん等を含む肺がん；進行性上皮性がんまたは原発性腹膜がん等を含む卵巣がん；子宮頸がん；胃がん；食道がん；頭頸部の扁平上皮細胞がん等を含む頭頸部がん；黒色腫；転移性神経内分泌腫瘍を含む神経内分泌がん；神経膠腫、退形成性乏突起膠腫、成人多形成膠芽腫、および成人退形成性星状細胞腫等を含む脳腫瘍；骨肉腫；ならびに軟部組織肉腫が含まれる。血液悪性腫瘍の例には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；加速期の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）およびＣＭＬ急性転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）を含むＣＭＬ；急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；ホジキン病（ＨＤ）；濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；Ｂ細胞リンパ腫；Ｔ細胞リンパ腫；多発性骨髄腫（ＭＭ）；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、および芽球がさらに増加したＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）を含む骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；ならびに骨髄増殖性症候群が含まれる。
【００５４】
本発明の方法を実践するために、上述の医薬組成物は、経口的、非経口的、吸入噴霧、局所的、経直腸的、経鼻的、経頬的（ｂｕｃｃａｌｌｙ）、経膣的に、または埋め込みリザーバを介して投与することができる。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内、および頭蓋内注射または注入技術を含む。
【００５５】
滅菌注射用組成物、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、当技術分野において知られた技術に従い、好適な分散化剤または湿潤剤（例えばＴｗｅｅｎ８０）および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液および等張食塩水が含まれる。さらに、従来から滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として使用されている（例えば合成モノグリセリドまたはジグリセリド）。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体等のような脂肪酸が注射剤の調製において有用であり、また、オリーブ油またはヒマシ油等の天然の薬学的に許容される油、特にそのポリオキシエチレン化物の形態も有用である。これらの油性溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散剤を含有してもよい。ＴｗｅｅｎもしくはＳｐａｎ等のその他の一般的に使用される界面活性剤、または薬学的に許容される固体、液体、もしくはその他の投薬形態の製造において一般的に使用されるその他同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティエンハンサーもまた、製剤化の目的で使用することができる。
【００５６】
経口投与用の組成物は、カプセル剤、錠剤、乳剤および水性懸濁剤、分散剤ならびに液剤を含むがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される投薬形態であってもよい。経口的使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、乳糖およびとうもろこしデンプンが含まれる。典型的には、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤もまた添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には、乳糖および乾燥とうもろこしデンプンが含まれる。水性懸濁剤または乳剤が経口投与される場合、乳化剤または懸濁化剤と組み合わせて、活性成分を油相に懸濁または溶解させることができる。所望により、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤を添加することができる。鼻エアロゾルまたは吸入組成物は、医薬製剤の分野において周知の技術に従い調製することができる。ベンゾイミダゾール化合物含有組成物はまた、直腸投与用の坐薬の形態で投与することができる。
【００５７】
医薬組成物中の担体は、製剤の活性成分と適合するという意味で「許容」されなければならず（また好ましくはそれを安定化させることができる）、治療される被験体に有害であってはならない。活性ベンゾイミダゾール化合物とより可溶性の複合体を形成する１種または複数種の可溶化剤（例えばシクロデキストリン）を、活性化合物の送達のための医薬的担体として使用することができる。その他の担体の例には、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ＃１０が含まれる。
【００５８】
好適な生体外アッセイを使用して、腫瘍細胞の増殖の阻害等の抗がん活性におけるベンゾイミダゾール化合物の効力を事前に評価することができる。化合物は、さらに、がんの治療におけるその効果に関して検査することができる。例えば、がんを有する動物（例えばマウスモデル）に化合物を投与することができ、次いでその治療効果が評価される。その結果に基づき、適切な用量範囲および投与経路を決定することもできる。
【００５９】
さらなる詳細を示すことなく、上記説明は本発明を十分理解させ得たと考えられる。したがって、以下の実施例は、単なる例示であり、いかなる様式でも本開示の残りを限定するものではないと解釈されたい。本明細書において引用されるすべての出版物は、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれる。
【実施例１】
【００６０】
５−メチル−２−フェニル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物５）の合成
Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）ベンズアミド：乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の５−メチル−２−ニトロアニリン（４ｍｍｏｌ）およびピリジン（８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ベンゾイル（８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をヘキサンおよびＣＨ２Ｃｌ２（７：３）の混合物を溶離液として使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供すると、Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）ベンズアミドが固体として得られた。
【００６１】
Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）ベンズアミド：イソプロパノール（１５０ｍＬ）中のＮ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）ベンズアミド（３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、鉄粉（２ｇ）および塩化アンモニウム（０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。高温の混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をヘキサンおよびＣＨ２Ｃｌ２（９：１）の混合物を溶離液として使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供すると、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）ベンズアミドが灰白色固体として得られた。
【００６２】
（Ｅ）−Ｎ−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンジリデンアミノ）フェニル）ベンズアミド：メタノール中のＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）ベンズアミド（２ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をメタノールで洗浄すると、（Ｅ）−Ｎ−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンジリデンアミノ）フェニル）ベンズアミドが黄色固体として得られた。
【００６３】
Ｎ−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）フェニル）ベンズアミド：メタノール中の化合物（Ｅ）−Ｎ−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンジリデンアミノ）フェニル）ベンズアミド（３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷浴で冷却した。色が白色に変化するまで水素化ホウ素ナトリウムを添加した。蒸留水の添加により、過剰の水素化ホウ素ナトリウムをクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３回）。組み合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、Ｎ−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）フェニル）ベンズアミドが固体として得られた。
【００６４】
５−メチル−２−フェニル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：エタノール（２０ｍＬ）中のＮ−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）フェニル）ベンズアミドの懸濁液に、４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を５０℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却した。過剰の酸を水酸化アンモニウムで中和し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３回）。組み合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供すると、５−メチル−２−フェニル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールが固体として得られた。
【００６５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.83-7.79 (m, 3H, 4, 2', 6'-H), 7.48-7.37 (m, 4H, 7, 3', 4', 5'-H), 7.07 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, 6H), 6.29 (s, 2H, 2'', 6''-H), 5.34 (s, 2H, CH2), 3.57 (s, 9H, OCH3), 2.40 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 164.6, 162.1, 153.5, 153.5, 152.8, 143.4, 137.1, 134.5, 133.0, 131.9, 131.9, 127.4, 124.6, 119.5, 116.3, 119.6, 111.2, 104.1, 104.1, 60.4, 56.2, 56.2, 48.0, 21.6; EIMS: m/z 388 (M+).
【実施例２】
【００６６】
２−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ベンゾイミダゾール（化合物３０）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物３０を調製した。
【００６７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.68-7.62 (m, 2H, 4, 6'-H), 7.52-7.37 (m, 4H, 7, 3', 4', 5'-H), 7.10 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, 6-H), 6.25 (s, 2H, 2'', 6''-H), 5.27 (s, 2H, CH2), 3.57 (s, 3H, OCH3), 3.55 (s, 6H, OCH3), 2.41 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 161.3, 158.9, 153.3, 153.3, 148.6, 143.6, 137.3, 133.7, 132.9, 132.8, 131.8, 125.5, 124.5, 119.6, 116.8, 116.6, 111.3, 104.7, 104.7, 60.2, 56.5, 56.5, 47.9, 21.6; EIMS: m/z 406 (M+).
【実施例３】
【００６８】
２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ベンゾイミダゾール（化合物４５）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物４５を調製した。
【００６９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.67-7.60 (m, 2H, 4, 7-H), 7.54-7.48 (m, 4H, 3', 4', 5', 6'-H), 7.10 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, 6H), 6.26 (s, 2H, 2'', 6''-H), 5.19 (s, 2H, CH2), 3.58 (s, 3H, OCH3), 3.54 (s, 3H, OCH3), 2.41 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 153.3, 153.3, 150.7, 143.4, 137.2, 133.7, 133.3, 133.1, 132.4, 132.4, 132.3, 131.7, 130.3, 127.9, 124.7, 119.6, 111.3, 104.8, 104.8, 60.3, 56.2, 56.2, 47.9, 21.6; EIMS: m/z 422 (M+).
【実施例４】
【００７０】
２−（２−エトキシフェニル）−５−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ベンゾイミダゾール（化合物４８）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物４８を調製した。
【００７１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.52-7.44 (m, 5H, 4, 7, 3', 4, 5', 6'-H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 1H, 4'H), 7.10 (t, J = 7 Hz, 1H, 5'-H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 1H, 3'H), 6.25 (s, 2H, 2'', 6''-H), 5.19 (s, 2H, CH2), 4.10 (q, J = 7 Hz, 3H, OCH2) 3.59 (s, 6H, OCH3), 3.56 (s, 3H, OCH3), 2.40 (s, 3H, CH3), 1.20 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH2CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 156.6, 153.2, 153.2, 151.9, 143.8, 137.2, 133.6, 132.9, 132.9, 132.1, 131.1, 124.1, 121.1, 120.4, 119.3, 113.1, 111.0, 105.0, 105.0, 64.1, 60.4, 56.2, 56.2, 48.0, 21.6, 14.9; EIMS: m/z 432 (M+).
【実施例５】
【００７２】
２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ベンゾイミダゾール（化合物５３）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物５３を調製した。
【００７３】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.62 (s, 1H, 4-H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1H, 6-H), 7.28-7.13 (m, 4H, 7, 3', 4', 6'-H), 6.82 (t, J = 6 Hz, 1H, 5'-H), 6.34 (s, 2H, 2", 6"-H), 5.45(s, 2H. CH2) 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.7 (s, 6H, OCH3), 2.5 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 159.1, 154.6, 154.6, 152.3, 140.5, 138.2, 134.3, 134.0, 132.6, 131.9, 127.9, 126.1, 119.6, 119.0, , 118.6, 113.0, 110.5, 103.6, 103.6, 61.5, 56.8, 56.8, 50.1, 22.2; EIMS:m/z 404(M+).
【実施例６】
【００７４】
５−メチル−２−（ピリジン−４−イル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ベンゾイミダゾール（化合物７０）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物７０を調製した。
【００７５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.74 (d, J = 6 Hz, 1H, 2', 6'-H), 7.76 (d, J = 6 Hz, 1H, 3', 5'-H), 7.54-7.51 (m, 2H, 4, 7-H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 1H, 6-H), 6.28 (s, 2H, 2'', 6''-H), 5.52 (s, 2H, CH2) 3.57 (s, 9H, OCH3), 2.42 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 153.0, 153.0, 150.5, 150.2, 150.2, 142.8, 137.7, 136.7, 134.3, 132.3, 131.7, 124.9, 123.2, 123.2, 119.3, 110.9, 103.7, 103.7, 59.9, 55.7, 55.7, 47.6, 21.1; EIMS: m/z 389.0 (M+).
【実施例７】
【００７６】
５−メチル−２−プロピル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ベンゾイミダゾール（化合物７１）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物７１を調製した。
【００７７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.35 (d, J = 2 Hz, 1H, 4-H), 7.31 (d, J = 8 Hz, 1H, 7-H), 6.96 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, 6-H), 6.40 (s, 2H, 2'', 6''-H), 5.33 (s, 2H, CH2), 3.63 (s, 6H, OCH3), 3.60 (s, 3H, OCH3), 2.81 (t, J = 7 Hz, 2H, CH2), 2.36 (s, 3H, CH3), 1.78-1.72 (m, 2H, CH2), 0.94 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 154.8, 153.0, 153.0, 142.7, 136.7, 133.3, 132.8, 130.1, 122.9, 122.9, 118.3, 118.3, 115.3, 111.4, 109.6, 109.6, 105.3, 103.9, 103.9, 59.9, 55.8, 55.8, 46.1, 28.4, 21.1, 20.4, 13.7; EIMS: m/z 354.0 (M+).
【実施例８】
【００７８】
２−（１−アダマンチル）−５−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ベンゾイミダゾール（化合物７２）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物７２を調製した。
【００７９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.36 (s, 1H, 4-H), 6.99 (d, J = 8 Hz, 1H, 6-H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 1H, 7-H), 6.25 (s, 2H, 2'', 6''-H), 5.61 (s, 2H, CH2), 3.58 (s, 9H, OCH3), 2.35 (s, 3H, CH3), 2.13 (br s, 6H, CH2), 2.02 (br s, 3H, CH), 1.79-1.69 (m, 6H, CH2); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 171.0, 171.0, 154.7, 139.2, 139.2, 126.1, 126.1, 125.5, 125.5, 124.7, 124.7, 123.6, 122.3, 116.0, 116.0, 35.4, 35.4, 29.6, 28.1, 27.4, 27.4, 21.8, 21.8, 21.8, 21.2, 21.2, 13.7, 13.7; EIMS: m/z 446.0 (M+).
【実施例９】
【００８０】
５−メチル−２−（１’−ナフチル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ベンゾイミダゾール（化合物７３）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物７３を調製した。
【００８１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.13 (d, J = 8 Hz, 1H, 8'-H), 8.04 (d, J = 8 Hz, 1H, 2'-H), 7.76 (t, J = 8 Hz, 2H, 7', 6'-H), 7.67 (t, J = 8 Hz, 1H, 3'-H), 7.58-7.50 (m, 4H, 4, 7, 4', 5'-H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 1H, 6-H), 6.10 (s, 2H, 2'', 6''-H), 5.22 (s, 2H, CH2), 3.47 (s, 3H, OCH3), 3.41 (s, 6H, OCH3), 2.44 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 153.2, 153.2, 152.1, 143.6, 137.1, 133.7, 132.5, 132.2, 131.7, 130.6, 129.2, 128.9, 128.2, 127.6, 127.0, 125.8, 125.7, 124.6, 119.6, 111.3, 104.8, 104.8, 60.3, 56.0, 56.0, 47.9, 21.7; EIMS: m/z 438 (M+).
【実施例１０】
【００８２】
５−メチル−２−（２’−ナフチル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ベンゾイミダゾール（化合物７４）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物７４を調製した。
【００８３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.33 (d, J = 2 Hz, 1H, 1'-H), 8.07 (d, J = 8 Hz, 1H, 4-H), 8.00-7.79 (m, 2H, 5, 8-H), 7.89 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, 3'-H), 7.61-7.52 (m, 4H, 4, 7, 6', 7'-H), 7,11 (d, J = 8 Hz, 1H, 6-H) 6.30 (s, 2H, 2'', 6''-H), 5.54 (s, 2H, CH2), 3.55 (s, 6H, OCH3), 3.50 (s, 3H, OCH3), 2.43 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 153.1, 152.9, 152.9, 143.1, 136.7, 134.2, 133.0, 132.6, 132.5, 131.3, 128.8, 128.3, 128.3, 127.9, 127.6, 127.3, 126.8, 126.3, 124.2, 118.9, 110.7, 103.9, 103.9, 59.9, 55.6, 55.6, 47.6, 21.2; EIMS: m/z 455 (M+).
【実施例１１】
【００８４】
２−フェニル−５−（ピロリジン−１−イル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物５５）の合成
２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）ベンゼンアミン：５−クロロ−２−ニトロアニリン（１．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．４２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力容器内で６時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３（５％）水溶液および蒸留水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）ベンゼンアミンが固体として得られた（収率９３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H, 3-H), 7.22 (s, 2H, NH2), 6.05 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, 4-H), 5.81 (d, J = 2 Hz, 1H, 6-H), 3.30-3.27 (m, 4H, 2',5'-H), 1.97-1.91 (m, 4H, 3',4'-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3-d1) δ (ppm): 151.9, 148.3, 127.4, 122.1, 104.7, 94.5, 47.3, 47.3, 24.8, 24.8; EIMS: m/z 207 (M+).
Ｎ−（２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド：乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）ベンゼンアミン（４ｍｍｏｌ）およびピリジン（８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ベンゾイル（８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をヘキサンおよびＣＨ２Ｃｌ２の混合物を溶離液として使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供すると、Ｎ−（２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ベンズアミドが固体として得られた。
【００８５】
Ｎ−（２−アミノ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド：エタノール（１５０ｍＬ）中のＮ−（２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ベンズアミドおよび亜ジチオン酸ナトリウム（９ｍｍｏｌ）（３ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間還流した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３回）。組み合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、粗Ｎ−（２−アミノ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ベンズアミドが得られた。
【００８６】
（Ｅ）−Ｎ−（５−（ピロリジン−１−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンジリデンアミノ）フェニル）ベンズアミド：メタノール中のＮ−（２−アミノ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（２ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をメタノールで洗浄すると、（Ｅ）−Ｎ−（５−（ピロリジン−１−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンジリデンアミノ）フェニル）ベンズアミドが黄色固体として得られた。
【００８７】
Ｎ−（５−（ピロリジン−１−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）フェニル）ベンズアミド：メタノール中の化合物（Ｅ）−Ｎ−（５−（ピロリジン−１−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンジリデンアミノ）フェニル）ベンズアミド（３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷浴で冷却した。色が白色に変化するまで水素化ホウ素ナトリウムを添加した。蒸留水の添加により、過剰の水素化ホウ素ナトリウムをクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３回）。組み合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、Ｎ−（５−（ピロリジン−１−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）フェニル）ベンズアミドが固体として得られた。
【００８８】
２−フェニル−５−（ピロリジン−１−イル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：エタノール（２０ｍＬ）中のＮ−（５−（ピロリジン−１−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）フェニル）ベンズアミドの懸濁液に、４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を５０℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却した。過剰の酸を水酸化アンモニウムで中和し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３回）。組み合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供すると、２−フェニル−５−（ピロリジン−１−イル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールが固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.75-7.72 (m, 2H, 2', 6'-H), 7.55-7.50 (m, 3H, 3', 4', 5'-H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 1H, 7-H), 7.75 (d, J = 2 Hz, 1H, 4-H), 6.60 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, 6-H), 6.29 (s, 2H, 2'', 6''-H), 5.38 (s, 2H, CH2), 3.56 (s, 9H, OCH3), 3.25-3.22 (m, 4H, 2', 5'-H), 1.97-1.94 (m, 4H, 3', 4'-H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 152.9, 152.9, 152.5, 144.8, 144.0, 136.6, 132.7, 130.7, 129.4, 128.9, 128.9, 128.7, 128.7, 127.9, 111.1, 109.9, 103.7, 103.7, 99.9, 59.8, 55.7, 55.7, 47.9, 47.9, 47.7, 24.8, 24.8; EIMS: m/z 443 (M+).
【実施例１２】
【００８９】
２−（２−エトキシフェニル）−５−（ピロリジン−１−イル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ベンゾイミダゾール（化合物６４）の合成
実施例１１に記載のものと同様の様式で化合物６４を調製した。
【００９０】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.58-7.44 (m, 2H, 4, 7-H), 7.13-7.08 (m, 4H, 3', 4', 5', 6'-H), 6.64 (d, J = 9 Hz, 1H, 6-H), 6.18 (s, 2H, 2", 6"-H), 5.16 (s, 2H, CH2), 4.08-3.85 (m, 2H, OCH2), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.69 (s, 6H, OCH3), 3.34-3.28 (m, 4H, CH2), 2.04-1.97 (m, 4H, CH2), 1.27-1.18 (m, 3H, OCH2OCH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 156.5, 153.2, 153.2, 150.5, 145.3, 142.9, 137.2, 132.5, 131.7, 126.6, 120.8, 119.0, 112.3, 110.8, 110.1, 103.9, 103.9, 99.8, 64.5, 64.1, 60.7, 55.9, 55.9, 48.5, 48.3, 48.3, 25.3, 25.3, 14.1; EIMS:m/z 487(M+).
【実施例１３】
【００９１】
２−（フラン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ベンゾイミダゾール（化合物７７）の合成
実施例１１に記載のものと同様の様式で化合物７７を調製した。
【００９２】
1H-NMR (400 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.56 (s, 1H, 4-H), 7.50 (d, J = 9 Hz, 1H, 3'-H), 7.14 (s, J = 9 Hz, 1H, 7-H), 6.90 (s, 1H, 5'-H), 6.6 (dd, J = 9, 2Hz, 1H, 6-H), 6.56-6.55 (m, 1H, 4'-H), 6.40 (s, 2H, 2", 6"-H), 5.57 (s, 2H, CH2), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.69 (s, 6H, OCH3), 3.30-3.27 (m, 5H, CH2), 1.99-1.97 (m, 3H, CH2); 13C-NMR (100MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 159.1, 154.6, 154.6, 152.3, 140.5, 138.2, 134.3, 134.0, 132.6, 131.9, 127.9, 126.1, 119.6, 119.0, 118.6, 113.0, 110.5, 103.6, 103.6, 61.5, 56.8, 56.8, 50.1, 22.2; EIMS:m/z 433(M+).
【実施例１４】
【００９３】
５−（ピロリジン−１−イル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−２−（チオフェン−２−イル）ベンゾイミダゾール（化合物７８）の合成
実施例１１に記載のものと同様の様式で化合物７８を調製した。
【００９４】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.87-7.83 (m, 1H, 3'-H), 7.47-7.42 (m, 2H, 4', 5'-H), 7.07 (s,1H, 7-H), 7.06-7.03 (m, 1H, 4-H), 6.63 (dd, J = 9, 2, 1H, 6-H), 6.31 (s, 2H, 2", 6"-H), 5.43 (s, 2H, CH2), 3.80 (s, 3H,OCH3), 3.69 (s, 6H, OCH3), 3.29-3.09 (m, 5H, CH2), 2.02-1.98 (m, 3H, CH2); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 153.8, 147.4, 145.6, 144.3, 137.3, 132.4, 132.1, 128.4, 127.8, 127.2, 116.9, 110.5, 110.1, 102.7, 100.4, 93.8, 60.8, 56.1, 56.1, 48.3, 48.3, 29.7, 25.4, 25.4, 14.2; EIMS:m/z 449(M+).
【実施例１５】
【００９５】
５，６−ジメチル−２−フェニル−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１０５）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１０５を調製した。
【００９６】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.70-7.58 (m, 5H, ArH), 7.47-7.34 (m, 5H, ArH), 7.24-7.13 (m, 4H, ArH), 7.00 (s, 1H, ArH), 5.48 (s, 2H, CH2), 2.38 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3), 2.31 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 151.6, 145.1, 138.4, 135.5, 134.7, 133.5, 133.4, 133.2, 130.6, 129.9, 129.9, 129.1, 129.1, 129.0, 129.0, 128.3, 127.8, 126.7, 126.7, 125.5, 123.9, 123.7, 118.9, 118.9, 117.9, 114.1, 110.6, 41.6, 21.5, 20.6, 20.2; ESI: m/z 506 (M+1)+.
【実施例１６】
【００９７】
６−メチル−２−フェニル−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１０６）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１０６を調製した。
【００９８】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.01 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.66 (dd, J = 8, 1 Hz, 2H, ArH), 7.59 (d, J = 8 Hz, 2H, ArH), 7.48-7.21 (m, 6H, ArH), 7.16-7.13 (m, 4H, ArH), 6.98 (s, 1H, ArH), 5.44 (s, 2H, CH2), 2.41 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 152.9, 145.1, 140.6, 135.9, 134.8, 133.4, 130.0, 129.8, 129.5, 129.5, 129.0, 129.0, 128.8, 128.8, 128.4, 126.7, 126.7, 125.5, 125.5, 124.7, 123.9, 123.6, 119.5, 119.0, 118.6, 114.1, 110.0, 41.3, 21.8, 21.5; ESI: m/z 492 (M+1)+.
【実施例１７】
【００９９】
２−（２−メトキシフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１０７）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１０７を調製した。
【０１００】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.93 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.85 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.59-7.47 (m, 4H, ArH), 7.31-7.24 (m, 2H, ArH), 7.16-7.09 (m, 7H, ArH), 7.04-6.95(m, 2H, ArH), 5.30 (s, 2H, CH2), 3.61 (s, 3H, OCH3), 2.32 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 157.5, 151.6, 145.0, 142.8, 135.1, 134.8, 134.8, 132.3, 132.3, 131.9, 129.8, 129.8, 128.9, 126.7, 126.7, 125.1, 124.5, 123.4, 122.7, 122.4, 121.0, 119.9, 119.0, 117.8, 113.8, 111.1, 110.4, 55.4, 40.6, 21.5; ESI: m/z 508 (M+1)+.
【実施例１８】
【０１０１】
２−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシルインドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１０８）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１０８を調製した。
【０１０２】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.92 (d, J = 8Hz, 1H, ArH), 7.60-7.51 (m, 3H, ArH), 7.46-7.38 (m, 2H, ArH), 7.33-7.20 (m, 2H, ArH), 7.15-7.06 (m, 4H, ArH), 7.03-6.90 (m, 4H, ArH), 5.24 (s, 2H, CH2), 3.56 (s, 3H, O CH3), 2.45 (s, 3H, CH3), 2.29 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 157.3, 156.8, 151.6, 144.9, 143.4, 135.0, 134.7, 133.0, 132.0, 131.6, 129.7, 129.7, 128.9, 126.5, 126.5, 124.9, 124.3, 123.9, 123.3, 120.8, 119.6, 119.2, 119.0, 118.0, 113.7, 110.9, 109.7, 55.2, 40.4, 21.4, 21.4; ESI: m/z 522 (M+1)+.
【実施例１９】
【０１０３】
２−（２−エトキシフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１０９）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１０９を調製した。
【０１０４】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.92-7.82 (m, 2H, ArH), 7.59-7.53 (m, 3H, ArH), 7.50-7.41 (m, 2H, ArH), 7.29-7.21 (m, 2H, ArH), 7.16-7.06(m, 7H, ArH), 7.03-6.96 (m, 1H, ArH), 5.34 (d, J = 1 Hz, 2H, CH2), 3.99(q, J = 7 Hz, 2H, OCH2CH3), 2.32 (s, 3H, CH3), 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH2CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 156.8, 151.5, 145.0, 141.7, 135.1, 134.8, 134.4, 132.4, 132.2, 129.8, 129.8, 128.8, 126.7, 126.7, 125.1, 124.6, 123.4, 122.9, 122.7, 121.0, 119.6, 118.9, 118,5, 117.4, 113.8, 112.2, 110.5,64.2, 40.7, 21.5, 14.5; ESI: m/z 522 (M+1)+.
【実施例２０】
【０１０５】
２−（３−メトキシフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１１０）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１１０を調製した。
【０１０６】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.88 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.56 (d, J = 8Hz, 2H, ArH), 7.37-7.28 (m, 3H, ArH), 7.26-7.18 (m, 6H, ArH), 7.14-7.18 (m, 3H, ArH), 7.02-6.96 (m, 1H, ArH), 5.50 (d, J = 1Hz, 2H, CH2), 2.32 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 159.8, 153.4, 145.1, 142.6, 135.6, 135.4, 134.6, 130.7, 129.8, 129.8, 129.8, 128.4, 126.7, 126.7, 125.4, 124.0, 123.6, 123.2, 122.9, 121.1, 120.0, 119.0, 118.5, 116.7, 114.1, 113.9, 110.2, 55.1, 41.2, 21.5; ESI: m/z 508 (M+1)+.
【実施例２１】
【０１０７】
２−（２−クロロフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１１１）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１１１を調製した。
【０１０８】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.93-7.84 (m, 2H, ArH), 7.58 (d, J = 8 Hz, 2H, ArH), 7.45-7.36 (m, 4H, ArH), 7.32-7.22 (m, 4H, ArH), 7.17-7.06 (m, 5H, ArH), 5.33 (s, 2H, CH2), 2.31 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 150.9, 145.0, 142.6, 135.1, 134.7, 134.1, 134.1, 132.0, 131.5, 129.8, 129.8, 129.8, 129.5, 128.6, 126.9, 126.6, 126.6, 125.1, 124.3, 123.4, 123.2, 122.7, 120.2, 118.8, 117.3, 113.8, 110.4, 40.3, 21.5; ESI: m/z 512 M+.
【実施例２２】
【０１０９】
２−（３−クロロフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１１２）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１１２を調製した。
【０１１０】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.88 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.73-7.71 (m, 1H, ArH), 7.59-7.49 (m, 3H, ArH), 7.45-7.24 (m, 6H, ArH), 7.21 (d, J = 1 Hz, 2H, ArH), 7.17 (s, 1H, ArH), 7.13 (d, J = 1 Hz, 2H, ArH), 5.48 (d, J = 1 Hz, 2H, CH2), 2.32 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 151.6, 145.2, 141.6, 135.5, 135.4, 135.1, 134.6, 130.5, 130.2, 129.9, 129.9, 129.3, 128.3, 127.1, 126.7, 126.7, 125.6, 124.9, 124.0, 123.9, 123.7, 123.6, 119.9, 118.9, 117.9, 114.2, 110.5, 41.4, 21.6; ESI: m/z 512 M+.
【実施例２３】
【０１１１】
２−（４−クロロフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１１３）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１１３を調製した。
【０１１２】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.01 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.88 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.63-7.55 (m, 4H, ArH), 7.44-7.28 (m. 5H, ArH), 7.26-7.12 (m, 6H, ArH), 5.46 (s, 2H, CH2), 2.34 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 152.2, 145.2, 142.2, 136.6, 135.6, 134.7, 130.3, 129.9, 129.9, 129.2, 129.2, 128.3, 128.3, 127.7, 126.7, 126.7, 125.6, 124.0, 123.7, 123.7, 123.4, 119.9, 118.9, 118.9, 118.2, 114.2, 110.3, 41.4, 21.5; ESI: m/z 512 M+.
【実施例２４】
【０１１３】
２−（４−メトキシフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１１４）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１１４を調製した。
【０１１４】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.90 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.68-7.56 (m, 4H, ArH), 7.37-7.26 (m, 4H, ArH), 7.24-7.13 (m, 5H, ArH), 6.93 (d, J = 2 Hz, 1H, ArH), 6.90 (d, J = 2 Hz, 1H, ArH), 5.49 (d, J = 1 Hz, 2H, CH2), 3.82 (s, 3H, OCH3), 2.33 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 161.5, 153.1, 145.1, 141.0, 135.6, 135.1, 134.7, 130.8, 130.8, 130.3, 129.9, 129.9, 128.4, 126.8, 126.8, 125.6, 124.1, 123.7, 123.5, 120.5, 119.3, 118.9, 118.1, 114.5, 114.5, 114.2, 110.3, 55.4, 41.6, 21.6; ESI: m/z 508 (M+1)+.
【実施例２５】
【０１１５】
２−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１１５）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１１５を調製した。
【０１１６】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.68 (s, 1H, ArH), 7.59 (d, J = 8 Hz, 2H, ArH), 7.37-7.08 (m, 9H, ArH), 7.08-6.97 (m, 3H, ArH), 5.49 (s, 2H, CH2), 3.60 (s, 3H, OCH3), 2.50 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (100 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 159.8, 153.3, 145.1, 142.8, 135.5, 134.7, 133.7, 132.8, 130.8, 129.8, 129.8, 129.8 128.5, 126.7, 126.7, 125.4, 124.8, 124.1, 123.6, 121.1, 119.7, 119.0, 118.6, 116.6, 114.1, 114.0, 109.9, 55.1, 41.3, 21.5, 21.5; ESI: m/z 522 (M+1)+.
【実施例２６】
【０１１７】
２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１１６）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１１６を調製した。
【０１１８】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.67-7.57 (m, 6H, ArH), 7.38 -7.31 (m, 1H, ArH), 7.19-7.13 (m, 4H, ArH), 7.05 (s, 2H, ArH), 6.89 (d, J = 8 Hz, 2H, ArH), 5.47 (s, 2H, CH2), 2.48 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3); ESI: m/z 522 (M+1)+.
【実施例２７】
【０１１９】
２−（２−エトキシフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１１７）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１１７を調製した。
【０１２０】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.90 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.6 (s, 1H, ArH), 7.60-7.49 (m, 3H, ArH), 7.45-7.41 (m, 2H, ArH), 7.22-7.13 (m, 3H, ArH), 7.09-6.96 (m, 6H, ArH), 5.32 (s, 2H, CH2), 3.99 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2CH3), 2.47 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3), 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH2CH3); ESI: m/z 536 (M+1)+.
【実施例２８】
【０１２１】
５−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１１８）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１１８を調製した。
【０１２２】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.95 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.85 (d, J = 2 Hz, 1H, ArH), 7.59-7.46 (m, 4H, ArH), 7.33-7.26 (m, 1H, ArH), 7.17-7.07 (m, 5H, ArH), 7.06-6.94 (m, 4H, ArH), 5.29 (s, 2H, CH2), 3.65 (s, 3H, OCH3), 2.35 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (100 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 157.5, 152.8, 145.2, 143.1, 135.2, 134.9, 133.3, 132.4, 132.4, 132.2, 129.9, 129.9, 128.8, 128.3, 126.7, 126.7, 125.3, 124.6, 123.6, 123.3, 121.2, 119.5, 118.9, 117.3, 114.0, 111.2, 111.2, 55.5, 41.0, 21.6; ESI: m/z 543 (M+1)+.
【実施例２９】
【０１２３】
２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１１９）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１１９を調製した。
【０１２４】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.08 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.22-7.62 (m, 5H, ArH), 7.47-7.37 (m, 3H, ArH), 7.35-7.26 (m, 3H, ArH), 7.20-7.18 (m, 2H, ArH), 7.14 (d, J = 1 Hz, 1H, ArH), 5.45 (d, J = 1 Hz, 2H, CH2), 2.49 (s, 3H. CH3), 2.34 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 151.7, 145.2, 141.6, 136.7, 135.6, 134.7, 133.5, 130.4, 130.4, 129.9, 129.9, 129.9, 129.2, 129.2, 128.2, 127.2, 127.2, 126.7, 125.6, 125.4, 124.0, 123.7, 119.3, 118.1, 118.9, 114.2, 109.9, 41.5, 21.6, 21.6; ESI: m/z 549 (M+23)+.
【実施例３０】
【０１２５】
２−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２０）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１２０を調製した。
【０１２６】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.69-7.66 (m, 2H, ArH), 7.58 (d, J = 8 Hz, 3H, ArH), 7.52-7.39 (m, 3H, ArH), 7.35-7.29 (m, 2H, ArH), 7.20-7.13 (m, 3H, ArH), 7.08 (s, 2H, ArH), 5.44 (s, 2H, CH2), 2.50 (s, 3H, CH3), 2.22 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 151.9, 145.1, 143.0, 135.5, 134.9, 134.6, 132.8, 132.2, 131.5, 130.0, 130.0, 129.8, 129.8, 129.2, 128.3, 126.8, 126.8, 126.6, 125.5, 125.0, 124.0, 123.6, 119.9, 118.9, 118.4, 114.1, 109.8, 41.2, 21.5, 21.5; ESI: m/z 526 (M+1)+.
【実施例３１】
【０１２７】
５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２１）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１２１を調製した。
【０１２８】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.65-7.53 (m, 6H, ArH), 7.38-7.34 (m, 1H, ArH), 7.24-7.14 (m, 6H, ArH), 7.03 (s, 2H, ArH), 5.44 (s, 2H, CH2), 2.49 (s, 3H, CH3), 2.37 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 153.6, 145.0, 142.7, 140.3, 135.6, 134.7, 133.6, 132.7, 129.8, 129.8, 129.6, 129.6, 128.9, 128.9, 128.5, 126.7, 126.7, 126.5, 125.4, 124.6, 124.0, 123.6, 119.6, 119.0, 118.6, 114.1, 109.7, 41.3, 22.0, 21.6, 21.4; ESI: m/z 506 (M+1)+.
【実施例３２】
【０１２９】
５−メチル−２−（２−メチルフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２２）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１２２を調製した。
【０１３０】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.93 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.58 (d, J = 8 Hz, 2H, ArH), 7.47-7.32 (m, 3H, ArH), 7.30-7.24 (m, 2H, ArH), 7.18-7.07 (m, 6H, ArH), 7.02-7.00 (m, 2H, ArH), 5.24 (s, 2H, CH2), 2.47 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3), 2.09 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 153.2, 151.0, 145.0, 138.1, 134.7, 132.2, 130.6, 130.1, 130,1, 130.0, 129.8, 129.8, 129.4, 128.6, 126.7, 126.7, 125.9, 125.7, 125.2, 124.4, 124.1, 123.4, 119.6, 118.9, 117.8, 113.8, 109.8, 40.0, 21.5, 21.5, 19.6; ESI: m/z 506 (M+1)+.
【実施例３３】
【０１３１】
５−メチル−２−（２−メチルフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２３）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１２３を調製した。
【０１３２】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.67 (s, 1H, ArH), 7.60-7.56 (m, 2H, ArH), 7.52 (s, 1H, ArH), 7.41-7.33 (m, 2H ,ArH), 7.31-7.22 (m, 4H, ArH), 7.19-7.12 (m, 4H, ArH), 7.05 (s, 2H, ArH), 5.46 (s, 2H, CH2), 2.50 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3), 2.20 (s, 3H, CH3); ESI: m/z 506 (M+1)+.
【実施例３４】
【０１３３】
２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２４）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１２４を調製した。
【０１３４】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.91 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.67-7.57 (m, 3H, ArH), 7.51-7.38 (m, 3H, ArH), 7.31-7.22 (m, 2H, ArH), 7.18-7.12 (m, 2H, ArH), 7.14-7.03 (m, 5H, ArH), 5.31 (s, 2H, CH2), 2.49 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3); ESI: m/z 526 (M+1)+.
【実施例３５】
【０１３５】
５−カルボニトリル−２−フェニル−３−（（１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２５）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１２５を調製した。
【０１３６】
1H-NMR (400 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.04 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.97 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.76-7.75 (m, 2H, ArH), 7.60-7.54 (m, 5H, ArH), 7.48-7.37 (m, 4H, ArH), 7.26-7.24 (m, 3H, ArH), 7.16 (s, 1H, ArH), 5.56 (s, 2H, CH2), 2.37 (s, 3H. CH3); ESI: m/z 503 (M+1)+.
【実施例３６】
【０１３７】
２−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２６）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１２６を調製した。
【０１３８】
1H-NMR (400 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.91 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.65 (s, 1H, ArH), 7.62-7.57 (m, 3H, ArH), 7.48-7.44 (m, 2H, ArH), 7.28-7.19 (m, 1H, ArH), 7.17-7.14 (m, 4H, ArH), 7.11-7.08 (m, 2H, ArH), 7.08 (s, 1H, ArH), 7.01-6.99 (m, 1H, ArH), 5.36 (s, 2H, CH2), 2.47 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (100 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 161.5, 161.3, 158.8, 148.4, 145.0, 143.2, 142.7, 135.1, 134.7, 133.0, 132.7, 132.4, 132.2, 129.9, 129.8, 128.6, 126.7, 125.2, 124.9, 124.8, 124.4, 123.5, 119.7, 118.8, 117.4, 113.8, 110.1, 408, 21.5, 21.5; ESI: m/z 510 (M+1)+.
【実施例３７】
【０１３９】
５−メチル−２−フェニル−１−（（１−フェニルスルホニル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２７）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１２７を調製した。
【０１４０】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.02 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.78 (s, 1H, ArH), 7.74-7.70 (m, 4H, ArH), 7.58-7.50 (m, 2H, ArH), 7.48-7.46 (m, 2H, ArH), 7.42-7.32 (m, 5H, ArH), 7.22 (s, 2H, ArH), 7.19 (d, J = 7 Hz, 2H, ArH), 7.11 (s, 2H, ArH), 5.52 (s, 2H, CH2), 2.49 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 152.4, 137.6, 135.5, 134.0, 134.0, 132.8, 130.9, 129.3, 129.3, 129.3, 129.3, 129.1, 129.1, 129.1, 128.3, 127.6, 126.7, 126.7, 126.7, 125.7, 125.7, 124.1, 123.8, 118.9, 118.0, 114.1, 110.1, 41.7, 21.6; ESI: m/z 478 (M+1)+.
【実施例３８】
【０１４１】
５−メチル−２−フェニル−１−（（１−メチルスルホニル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２８）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１２８を調製した。
【０１４２】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.87 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.27-7.66 (m, 2H, ArH), 7.64 (d, J = 1 Hz, 1H, ArH), 7.45-7.44 (m, 2H, ArH), 7.43-7.37 (m, 2H, ArH), 7.34-7.28 (m, 2H, ArH), 7.24-7.17 (m, 1H, ArH), 7.09 (d, J = 1 Hz, ArH), 7.04 (s, 1H, ArH), 5.51 (s, 2H, CH2), 2.97 (s, 3H, CH3), 2.47 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 153.4, 143.0, 135.2, 133.7, 132.6, 130.0, 129.8, 129.0, 129.0,128.8, 128.8, 128.3, 125.6, 124.7, 123.7, 123.7, 119.7, 119.2, 117.9, 113.3, 109.6, 40.9, 40.7, 21.5; ESI: m/z 416 (M+1)+.
【実施例３９】
【０１４３】
２−（フラン−２−イル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２９）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１２９を調製した。
【０１４４】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.94 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.60-7.51 (m, 4H, ArH), 7.36-7.31 (m, 2H, ArH), 7.21-7.12 (m, 5H, ArH), 7.07-7.02 (m, 2H, ArH), 6.54-6.52 (m, 1H, ArH), 5.72 (S, 2H, CH2), 2.47 (s, 3H, CH3), 2.30 (s, 3H, CH3); ESI: m/z 482 (M+1)+.
【実施例４０】
【０１４５】
５−メチル−２−（チオフェン−２−イル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１３０）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１３０を調製した。
【０１４６】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.03-7.99 (m, 1H, ArH), 7.90-7.86 (m, 1H, ArH), 7.54 (d, J = 8 Hz, ArH), 7.48-7.37 (m, 3H, ArH), 7.35-7.21 (m, 5H, ArH), 7.10 (d, J = 8 Hz, 3H, ArH), 7.03-6.97 (m, 1H, ArH), 5.61 (s, 2H, CH2), 2.31 (s, 3H, CH3); ESI: m/z 484 (M+1)+.
【実施例４１】
【０１４７】
２−（フラン−２−イル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１３１）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１３１を調製した。
【０１４８】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.94 (d, J = 8Hz, 1H, ArH), 7.86 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.53 (d, J = 8Hz, 3H, ArH), 7.35-7.24 (m, 5H, ArH), 7.21-7.18 (m, 2H, ArH), 7.14-7.08 (m, 2H, ArH), 6.57 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H, ArH),5.78 (s, 2H, CH2), 2.30 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (100 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 145.0, 144.5, 144.2, 143.4, 135.4, 135.0, 134.7, 129.8, 129.8, 129.8, 128.7, 126.7, 126.7, 126.7, 125.3, 124.3, 123.7, 123.6, 119.5, 119.0, 117.9, 114.3, 114.1, 112.3, 110.0, 41.0, 21.5; ESI: m/z 468 (M+1)+.
【実施例４２】
【０１４９】
２−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１３２）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１３２を調製した。
【０１５０】
1H-NMR (400 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.19 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.76-7.68 (m, 2H, ArH), 7.63 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.60-7.56 (m, 2H, ArH), 7.48-7.33 (m, 5H, ArH), 7.26-7.25 (m, 1H, ArH), 7.24-7.19 (m, 2H, ArH), 7.10 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.05-7.01 (m, 1H, ArH), 6.72 (s, 1H, ArH ), 3.45 (q, J = 7 Hz, 4H, NCH2CH3), 2.33 (s, 3H, CH3), 1.24 (t, J = 7 Hz, NCH2CH3); ESI: m/z 599 (M+1)+.
【実施例４３】
【０１５１】
細胞増殖および細胞周期の進行に対する効果
ベンゾイミダゾール化合物の抗がん活性を、哺乳動物がん細胞の増殖および細胞周期の進行に対するその効果を試験することにより評価した。
【０１５２】
ｉ）ＳＲＢアッセイ
ＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳ細胞株は、ＤＴＰ Ｈｕｍａｎ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｓｃｒｅｅｎ（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｐｒｏｇｒａｍ、ＮＣＩ）から入手した。他のがん細胞株（Ａ５４９、Ｈｅｐ Ｇ２、Ｈｅｐ ３Ｂ、ＤＵ−１４５、ＬＮＣａＰ、およびＰＣ−３）は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ロックビル、メリーランド州）から入手した。これらのがん細胞を、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）およびペニシリン（１００単位／ｍＬ）／ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。培養物は、３７℃、５％ＣＯ２／９５％空気の加湿インキュベータ内に維持した。
【０１５３】
５％ＦＢＳを含む培地中、細胞を９６ウェルプレートで２４時間播種させた。次いでそれらを、対照としてのビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）または試験化合物とともに、さらに４８時間または７２時間インキュベートした。対照または化合物で処理した細胞を、１０％ＴＣＡで固定し、１％酢酸中０．４％（ｗ／ｖ）のＳＲＢで染色した。未結合ＳＲＢを１％酢酸で洗い流し、ＳＲＢ結合細胞を１０ｍＭのＴｒｉｚｍａ塩基で可溶化した。
【０１５４】
吸光度（５１５ｎｍ）測定を使用して、対照（Ｃ）中および試験化合物（Ｔｘ）の存在下におけるゼロ時間（Ｔ０）での細胞数を示す細胞タンパク質の量を得た。化合物濃度レベルのそれぞれにおける増殖の割合を計算した。増殖阻害率は、１００−［（Ｔｘ−Ｔ０）／（Ｃ−Ｔ０）］×１００として計算した。試験化合物による５０％の増殖阻害（ＩＣ５０）は、対照で処理した細胞中の総タンパク質量の５０％の低減をもたらす化合物の濃度として定義される。
【０１５５】
化合物１〜６３、６８〜７７、８８〜９３、１０７〜１１４、および１２９を試験した。予想外にも、試験した化合物のうち、２３がヒト非小細胞肺がんＡ５４９細胞において１０μＭ未満のＩＣ５０値を有し、１０が肝細胞がん腫ＨｅｐＧ２細胞において１０μＭ未満のＩＣ５０値を有し、１０が肝細胞がん腫Ｈｅｐ３Ｂ細胞において１０μＭ未満のＩＣ５０値を有し、４２が前立腺がんＰＣ−３細胞において２０μＭ未満のＩＣ５０値を有する（そのうち２０が１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する）。また予想外にも、化合物５５のＩＣ５０値は、Ａ５４９、ＨｅｐＧ２、Ｈｅｐ３Ｂ、ＰＣ−３、ＤＵ−１４５、ＬＮＣａＰ、およびＰ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）に富む乳がんＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳ細胞において、それぞれ２．４、３．３、２．４、２．３、２．３、１．７および３．７μＭである。
【０１５６】
ｉｉ）ＦＡＣＳｃａｎフローサイトメトリー分析
ＰＣ−３細胞を、化合物５５（１μＭ、３μＭ、および１０μＭの異なる濃度）で０時間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、および４８時間処理した。処理後、細胞を氷冷ＰＢＳで２回洗浄し、遠心分離により回収し、４℃の７０％（ｖ／ｖ）エタノール中で３０分間固定した。次いで、細胞を緩衝液（０．２Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４および０．１Ｍクエン酸緩衝液を含む、ｐＨ７．８）０．２ｍｌで３０分間処理し、遠心分離し、次いでヨウ化プロピジウム（ＰＩ）染色緩衝液（ＰＢＳ中０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１００μｇ／ｍＬ ＲＮａｓｅ Ａ、８０μｇ／ｍＬヨウ化プロピジウム）１ｍＬ中、３７℃で３０分間インキュベートした。サイトフルオロメーターを使用して細胞を検出し、ＦＡＣＳｃａｎおよびＣｅｌｌＱｕｅｓｔプログラム（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）により分析した。
【０１５７】
予想外にも、化合物５５は、Ｇ２／Ｍ期の細胞集団の増加を誘導し、続いて細胞周期の低二倍体（ｓｕｂ−Ｇ１、アポトーシス）集団の増加が生じた。
【０１５８】
ｉｉｉ）細胞周期調節因子の発現／活性化に対するウェスタンブロッティング分析
ＰＣ−３細胞を、対照としてのビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）または化合物５５（１０μＭ）とともに、Ｒａｓの試験においては３０分間、４５分間、６０分間、および１２０分間；または、Ｒａｆ−１、Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＭＥＫ、ＭＥＫ、およびＧＡＰＤＨの試験においては６時間、１２時間、１８時間、および２４時間インキュベートした。処理後、細胞を氷冷ＰＢＳで２回洗浄し、次いで溶解緩衝液（２０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド、１０μｇ／ｍＬロイペプチン、１０μｇ／ｍＬアプロチニン、２５ｍＭ β−グリセロホスフェート、５０ｍＭ ＮａＦ、および１００μＭオルトバナジウム酸ナトリウム）１００μＬで溶解させた。次いで、上記タンパク質の発現をウェスタンブロッティングにより検出した。予想外にも、結果は、化合物５５がＲａｓ、Ｒａｆ−１、およびＭＥＫを上方調節することを示していた。
【０１５９】
また、細胞周期調節因子もウェスタンブロット分析により調べた。溶解物中のタンパク質（４０μｇ）を、１０％または１５％ポリアクリルアミドゲル中での電気泳動により分離し、ニトロセルロース膜に移し、サイクリンＥ、サイクリンＡ、サイクリンＢ１、Ｃｄｋ１、Ｃｄｋ２、ｐ２７、ＭＰＭ２、およびＧＡＰＤＨに対するそれぞれの抗体と免疫反応させた。結果は、化合物５５がサイクリンＢ１を上方調節し、サイクリンＥおよびサイクリンＡを下方調節することを実証した。さらに、ｐ２７（Ｃｄｋ阻害物質）の発現もまた、化合物５５により減少した。これらのデータは、化合物５５がＣｄｋ１活性化およびＰＣ−３細胞の核分裂停止を誘導することを示唆していた。
【実施例４４】
【０１６０】
チューブリン重合の阻害
ｉ）インビトロチューブリン濁度アッセイ
チューブリン重合に対するベンゾイミダゾール化合物の効果を、ＣｙｔｏＤＹＮＡＭＩＸ Ｓｃｒｅｅｎ ０３キット（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ，Ｉｎｃ．製、デンバー、コロラド州）を使用して検出した。
【０１６１】
チューブリンタンパク質（純度＞９９％）を、８０ｍＭ ＰＩＰＥＳ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、および１．０ｍＭ ＧＴＰ（ｐＨ６．９）ならびに５％グリセロールを含有する、試験化合物を含むまたは含まないＧ−ＰＥＭ緩衝液に懸濁させた。次いで、混合物を９６ウェルプレートに移し、吸光度を３４０ｎｍ（３７℃）で６０分間測定した（ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ Ｐｌｕｓ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｉｎｃ．製、サニーベール、カリフォルニア州）。
【０１６２】
チューブリン懸濁液の濁度を調べることにより、チューブリン重合のレベルを決定した。３４０ｎｍでの懸濁液の吸光度を時間の関数としてプロットした。それに従って、チューブリン重合の速度および程度を決定した。
【０１６３】
化合物５５を試験した。予想外にも、化合物５５は、用量依存的にチューブリン重合を阻害した。
【０１６４】
ｉｉ）インサイチューチューブリンアッセイ
ＰＣ−３細胞における微小管の組織化および形成を免疫蛍光顕微鏡検査により検出した。
【０１６５】
ＰＣ−３細胞を８ウェルチャンバースライドに播種し、ビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ、対照）、化合物５５（１０μＭ）、タキソール（０．１μＭ）、またはビンクリスチン（０．１μＭ）とともに、１８〜２４時間インキュベートした。次いで、細胞を１００％メタノールで−２０℃で５分間固定し、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含有する１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）中、３７℃で３０分間インキュベートした。次いで細胞をＰＢＳで５分間２回洗浄し、３７℃で１時間、β−チューブリンに特異的な１次抗体で染色した。その後、ＦＩＴＣ標識２次抗体を使用し（染色は３７℃で４０分間で行った、緑色蛍光）、共焦点レーザ顕微鏡システム（Ｌｅｉｃａ ＴＣＳ ＳＰ２）を使用してタンパク質を検出した。核はＤＡＰＩ染色（１ｍｇ／ｍＬ ＤＡＰＩ、青色蛍光）により可視化された。
【０１６６】
チューブリンおよび染色体のインサイチュ標識は、タキソール治療細胞においては多極紡錘体および多核が形成され、一方ビンクリスチン治療細胞においては多極紡錘体および染色体凝縮が観察されることを実証した。それとは異なり、予想外にも、化合物５５処理細胞において形成された主要な紡錘体は単極であった。
【実施例４５】
【０１６７】
アポトーシス誘導に対する効果
アポトーシス誘導に対するベンゾイミダゾール化合物の効果を、Ｂｃｌ−２ファミリーメンバータンパク質、カスパーゼ、およびｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）の発現／活性化に対するそれらの効果を試験することにより評価した。タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーは、ミトコンドリアが関与したアポトーシス細胞死の最も重要な調節因子である。アポトーシス促進メンバー、Ｂａｘ、ＢａｋおよびＢａｄは、ミトコンドリアの分裂に必要であり、一方抗アポトーシスのＢｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、およびＭｃｌ−１は、アポトーシス促進メンバーに拮抗することによりアポトーシスを防止することができる。
【０１６８】
ＰＣ−３細胞を、ビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）または化合物５５（１０μＭ）とともに、０時間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、および３６時間インキュベートした。次いで、細胞を収集し、ウェスタンブロット分析による特定抗体でのタンパク質発現の検出のために溶解させた。ウェスタンブロッティングのために、溶解物（Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−２、Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｍｃｌ−１、Ｂａｘ、Ｂａｋ、Ｂａｄ、ＧＡＰＤＨ、開裂Ｂａｄ、カスパーゼ−９、開裂カスパーゼ−９、カスパーゼ−３、開裂カスパーゼ−３、ポリ−（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）、開裂ＰＡＲＰ、およびＧＡＰＤＨを含む）中のタンパク質（４０μｇ）を１０〜１５％ポリアクリルアミドゲル中での電気泳動により分離し、ニトロセルロース膜に移し、特定の抗体と免疫反応させた。
【０１６９】
Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスメンバーおよびアポトーシス促進メンバーの両方が検出され、結果は、化合物５５が予想外にもＢｃｌ−２およびＢｃｌ−ｘＬのリン酸化反応および分解、ならびにＭｃｌ−１発現の減少を誘導したことを示している。さらに、予想外にも、化合物５５により、アポトーシス促進Ｂａｄの１５ｋＤａフラグメントへの開裂が誘導された。これは、化合物５５がＰＣ−３細胞のアポトーシスを誘発することを示唆していた。次に、化合物５５治療細胞における各種カスパーゼのレベルを、ウェスタンブロット分析により決定した。結果は、カスパーゼ−９、カスパーゼ−３およびＰＡＲＰが開裂して触媒活性フラグメントを生成したことを示しており、これはこれらのカスパーゼの活性化を示唆している。
【０１７０】
さらに、ＪＮＫ活性化に対するベンゾイミダゾール化合物の効果を評価した。ＰＣ−３細胞を、ビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）、化合物５５（１０μＭ）、または化合物５５およびＳＰ６００１２５（２０μＭ、特異的ＪＮＫ阻害剤）の混合物で、１２時間、２４時間、および３６時間処理した。次いで、細胞を固定し、ヨウ化プロピジウムで染色して、ＦＡＣＳｃａｎフローサイトメーターによりＤＮＡ含量を分析した。
【０１７１】
結果は、ＰＣ−３細胞において、ＳＰ６００１２５が化合物５５により誘導されたアポトーシスを有意に阻害したことを示しており、化合物５５により誘導されたアポトーシスがＪＮＫにより媒介されることを示している。また、ＳＰ６００１２５可逆性細胞集団が、細胞周期のＧ２／Ｍ期にシフトしたが、これは、ＪＮＫ媒介アポトーシスがＧ２／Ｍ期でのチェックポイント停止後に生じたことを示している。
他の実施形態
本明細書に開示された特徴のすべては、任意の組合せとして組み合わせることができる。本明細書に開示された各特徴は、同じ、等価の、または類似の目的を果たす代替的特徴で置き換えることができる。したがって、別段に明示されていない限り、開示された各特徴は、一般的な一連の等価または類似の特徴の単なる一例である。
【０１７２】
上記説明から、当業者は、本発明の本質的な特質を容易に確認することができ、また、本発明の精神および範囲から逸脱しない限り、様々な使用および条件に適合させるために本発明の様々な変更および修正を行うことができる。したがって、他の実施形態もまた、以下の特許請求の範囲内である。
【背景技術】
【０００１】
微小管は、α−およびβ−チューブリンで構成される細胞内の管である。細胞骨格の重要な構成要素として、それらは特に、がんの発生に不可欠な細胞分裂において重要な役割を果たす。したがって、微小管／チューブリンは、がん治療の標的として大いに注目されている。
【０００２】
ＤＮＡは、がんの治療のための別の治療標的である。ＤＮＡ損傷は、アポトーシスによる細胞死を誘導することが知られている。したがって、ＤＮＡ損傷を誘導する薬剤は、抗がん剤として機能し得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、ある特定のベンゾイミダゾール化合物が、強力な抗がん活性、抗血小板活性、および抗血栓活性を有するとともに、心臓血管疾患および脳血管疾患の治療において治療効果を有するという意外な発見に基づく。
【０００４】
したがって、本発明は、ベンゾイミダゾール化合物、ならびに、がんだけでなく心臓血管疾患および脳血管疾患の治療におけるその使用に関する。さらに、これらの化合物は、抗血小板活性および抗血栓活性を有することが判明した。
【０００５】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
【０００７】
のベンゾイミダゾール化合物を特徴とする。式（Ｉ）中、各
【０００８】
【化２】
【０００９】
は単結合または二重結合であるが、ただし１つの
【００１０】
【化３】
【００１１】
が二重結合の場合、その隣の
【００１２】
【化４】
【００１３】
は二重結合ではなく、Ｘは、ＣＲ’、ＮＲ’’、Ｎ、Ｏ、またはＳ（式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ’’はアリールスルホニルである）であり、Ｙは、（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは、１、２、３、または４である）、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ’’’（式中、Ｒ’’’は、Ｈまたはアルキルである）であり、Ｚ１およびＺ２のそれぞれはＣＨであるか欠失しているが、ただしＺ１およびＺ２のうちの最大でも１つが欠失しており、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子とともにアリールもしくはヘテロアリールであり、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、またはＣ（Ｏ）ＯＲａ（式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである）であるが、ただし、Ｒ３およびＲ４の最大でも１つはＨであり、Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールである。
【００１４】
上述のベンゾイミダゾール化合物の１つのサブセットは、ＹがＣＨ２であるものを含む。これらの化合物において、ＸはＣＲ’であってもよく、Ｚ１およびＺ２のそれぞれはＣＨであってもよい；ＸはＮＲ’’であってもよく、Ｚ１およびＺ２のうちの一方はＣＨであってもよく、他方は欠失していてもよい；ＸはＮであってもよく、Ｚ１およびＺ２はＣＨであってもよい；Ｒ’、Ｒ１、およびＲ２のそれぞれはアルコキシ（例えばメトキシ）であってもよい；Ｒ３およびＲ４のうちの一方はＨであってもよく、他方はアルキル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであってもよい；Ｒ５は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール（例えばフェニル）、またはヘテロアリール（例えばフリルもしくはチオフェニル）であってもよい；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子とともにアリールであってもよい。
【００１５】
上述のベンゾイミダゾール化合物の別のサブセットは、ＹがＣＯであるものを含む。これらの化合物において、ＸはＣＲ’であってもよく、Ｚ１およびＺ２はＣＨであってもよい；ＸはＯまたはＳであってもよく、Ｚ１およびＺ２のうちの一方はＣＨであってもよく、他方は欠失していてもよい；あるいはＲ５はアルキルまたはアリールであってもよい。
【００１６】
上述のベンゾイミダゾール化合物のさらに別のサブセットは、ＹがＳＯ２であるものを含む。
【００１７】
「アルキル」という用語は、別段に述べられていない限り、１〜２０個の炭素原子（例えばＣ１〜Ｃ１０）を含有する直鎖または分岐の一価炭化水素を指す。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。「アルケニル」という用語は、２〜２０個の炭素原子（例えばＣ２〜Ｃ１０）および１個または複数の二重結合を含有する直鎖または分岐の一価炭化水素を指す。アルケニルの例には、エテニル、プロペニル、アリル、および１，４−ブタジエニルが含まれるが、これらに限定されない。「アルキニル」という用語は、２〜２０個の炭素原子（例えばＣ２〜Ｃ１０）および１個または複数の三重結合を含有する直鎖または分岐の一価炭化水素を指す。アルキニルの例には、エチニル、１−プロピニル、１−および２−ブチニル、ならびに１−メチル−２−ブチニルが含まれるが、これらに限定されない。「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を指す。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれるが、これらに限定されない。「アシルオキシ」という用語は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基（式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであってもよい）を指す。「アミノ」という用語は、ＮＨ２、アルキルアミノ、またはアリールアミノを指す。「アルキルアミノ」という用語は、−Ｎ（Ｒ）−アルキル基（式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであってもよい）を指す。「アミド」および「カルバミド」という用語は、それぞれ−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’基および−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基（式中、ＲおよびＲ’のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであってもよい）を指す。
【００１８】
「シクロアルキル」という用語は、３〜３０個の炭素原子（例えばＣ３〜Ｃ１２）を有する一価飽和炭化水素環系を指す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１，４−シクロへキシレン、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびアダマンチルが含まれるが、これらに限定されない。「シクロアルケニル」という用語は、３〜３０個の炭素（例えばＣ３〜Ｃ１２）および１個または複数の二重結合を有する一価非芳香族炭化水素環系を指す。例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルが含まれる。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１個または複数のヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、Ｓ、またはＳｅ）を有する、一価非芳香族５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式環系を指す。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、およびテトラヒドロフラニルが含まれるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、１個または複数のヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、Ｓ、またはＳｅ）および１個または複数の二重結合を有する、一価非芳香族５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式環系を指す。
【００１９】
「アリール」という用語は、一価６炭素単環式、１０炭素二環式、１４炭素三環式芳香族環系を指す。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが含まれるが、これらに限定されない。「アリールオキシル」という用語は、−Ｏ−アリールを指す。「アリールアミノ」という用語は、−Ｎ（Ｒ）−アリール（式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであってもよい）を指す。「アリールスルホニル」という用語は、−ＳＯ２−アリールを指す。「ヘテロアリール」という用語は、１個または複数のヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、Ｓ、またはＳｅ）を有する、一価芳香族５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式環系を指す。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、チエニル、キノリニル、インドリル、およびチアゾリルが含まれる。
【００２０】
上述のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アミノ、アリール、およびヘテロアリールは、置換部分および非置換部分の両方を含む。アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリール上の可能な置換基には、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシ、ハロ、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、チオ、シリル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノチオアシル、アミジノ、メルカプト、アミド、チオウレイド、チオシアナト、スルホンアミド、グアニジン、ウレイド、シアノ、ニトロ、アシル、チオアシル、アシルオキシ、カルバミド、カルバミル（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、およびカルボン酸エステルが含まれるが、これらに限定されない。一方、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルキレン上の可能な置換基には、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルを除く上で列挙された置換基のすべてが含まれる。シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールはまた、互いに縮合していてもよい。
【００２１】
本明細書に記載のベンゾイミダゾール化合物には、その化合物自体だけでなく、該当する場合はその塩、溶媒和物、およびプロドラッグが含まれる。例えば、塩は、陰イオンと、ベンゾイミダゾール化合物上の正電荷を有する基（例えばアミノ）との間で形成され得る。好適な陰イオンには、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、重硫酸イオン、スルファミン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、グルタル酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、トシル酸イオン、サリチル酸イオン、乳酸イオン、ナフタレンスルホン酸イオン、および酢酸イオンが含まれる。同様に、塩はまた、陽イオンと、ベンゾイミダゾール化合物上の負電荷を有する基（例えばカルボキシレート）との間で形成され得る。好適な陽イオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオン等のアンモニウム陽イオンが含まれる。ベンゾイミダゾール化合物はまた、４級窒素原子を含有する塩を含む。プロドラッグの例には、被験体への投与後に活性ベンゾイミダゾール化合物を提供し得る、エステルおよび他の薬学的に許容される誘導体が含まれる。
【００２２】
別の態様において、本発明は、それを必要とする被験体に、式（Ｉ）：
【００２３】
【化５】
【００２４】
のベンゾイミダゾール化合物の有効量を投与することによりがんを治療するための方法に関する。この式中、各
【００２５】
【化６】
【００２６】
は単結合または二重結合であるが、ただし１つの
【００２７】
【化７】
【００２８】
が二重結合の場合、その隣の
【００２９】
【化８】
【００３０】
は二重結合ではなく、Ｘは、ＣＲ’、ＮＲ’’、Ｎ、Ｏ、またはＳ（式中、Ｒ’はＨ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ’’はアリールスルホニルである）であり、Ｙは、（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは、１、２、３、または４である）、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ’’’（式中、Ｒ’’’は、Ｈまたはアルキルである）であり、Ｚ１およびＺ２のそれぞれはＣＨであるか欠失しているが、ただしＺ１およびＺ２のうちの最大でも１つが欠失しており、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子とともにアリールもしくはヘテロアリールであり、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、またはＣ（Ｏ）ＯＲａ（式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである）であり、Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールである。
【００３１】
式（Ｉ）を参照すると、上記ベンゾイミダゾール化合物のサブセットは、ＹがＣＨ２であるものを含む。これらの化合物において、ＸはＣＲ’であってもよく、Ｚ１およびＺ２のそれぞれはＣＨであってもよい；ＸはＮＲ’’であってもよく、Ｚ１およびＺ２のうちの一方はＣＨであってもよく、他方は欠失していてもよい；ＸはＮであってもよく、Ｚ１およびＺ２はＣＨであってもよい；Ｒ’、Ｒ１、およびＲ２のそれぞれはアルコキシ（例えばメトキシ）であってもよい；Ｒ３およびＲ４のうちの一方はＨであってもよく、他方はアルキル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであってもよい；Ｒ５は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール（例えばフェニル）、またはヘテロアリール（例えばフリルもしくはチオフェニル）であってもよい；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子とともにアリールであってもよい。
【００３２】
これらのベンゾイミダゾール化合物の別のサブセットは、ＹがＣＯであるものを含む。これらの化合物において、ＸはＣＲ’であってもよく、Ｚ１およびＺ２はＣＨであってもよい；ＸはＯまたはＳであってもよく、Ｚ１およびＺ２のうちの一方はＣＨであってもよく、他方は欠失していてもよい；あるいはＲ５はアルキルまたはアリールであってもよい。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物のさらに別のサブセットは、ＹがＳＯ２であるものを含む。
【００３４】
また、抗血小板剤もしくは抗血栓剤としての使用、またはがん、心臓血管疾患もしくは脳血管疾患の治療における使用のための、上述のベンゾイミダゾール化合物の１種もしくは複数種を含有する医薬組成物、ならびに、この治療上の使用および抗血小板剤もしくは抗血栓剤、またはがん、心臓血管疾患もしくは脳血管疾患を治療するための薬物の製造のための化合物の使用も、本発明の範囲内である。
【００３５】
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細を、以下の説明において記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本明細書に記載の例示的化合物を以下に示す。
【００３７】
【表１−１】
【００３８】
【表１−２】
【００３９】
【表２】
【００４０】
【表３】
【００４１】
【表４】
【００４２】
【表５−１】
【００４３】
【表５−２】
【００４４】
【表６】
【００４５】
本明細書に記載されるベンゾイミダゾール化合物は、従来の化学転換（保護基による方法を含む）、例えばＲ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；ならびにＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編集、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）およびそれに続く版に記載のもの等により調製することができる。
【００４６】
スキーム１に示す経路は、本発明のある特定のベンゾイミダゾール化合物の合成を例示している（Ｒ３およびＲ５は上に定義される）。５−置換２−ニトロアニリン１は、塩化アシル２と反応して化合物３を生成する。化合物３内のニトロ基は還元され（鉄粉、ＮＨ４Ｃｌ、１００℃またはエタノール中亜ジチオン酸ナトリウム、還流）、アニリン４を生成する。化合物４および３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドをメタノール中で反応させることにより形成されるシッフ塩基５は、室温で水素化ホウ素ナトリウムで処理されて化合物６を生成する。次いで、メタノール中４Ｎ ＨＣｌの存在下での化合物６の環化により、最終化合物７が得られる。
【００４７】
【化９】
【００４８】
試薬および条件：（ｉ）ピリジン、ＣＨ２Ｃｌ２、室温；（ｉｉ）Ｆｅ、ＮＨ４Ｃｌ、ＩＰＡ、１００℃；またはＮａ２Ｓ２Ｏ４、エタノール、還流（ｉｉｉ）３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド、ＭｅＯＨ、室温；（ｉｖ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ；（ｖ）ＭｅＯＨ／４Ｎ ＨＣｌ（２：１）、５０℃。
【００４９】
このようにして合成されたベンゾイミダゾール化合物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化、または他の任意の好適な方法によりさらに精製することができる。
【００５０】
本明細書に記載のベンゾイミダゾール化合物は、非芳香族二重結合および１つまたは複数の不斉中心を含有し得る。したがって、それらは、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ならびにシス−またはトランス−異性体型として生じ得る。そのような異性体型のすべてが企図される。
【００５１】
また、（１）本発明のベンゾイミダゾール化合物の少なくとも１種の有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物、ならびに、（２）その治療を必要とする被験体に、そのようなベンゾイミダゾール化合物の有効量を投与することによりがんを治療するための方法も、本発明の範囲内である。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「治療する」という用語は、障害、がんの症状またはそれに罹患しやすい傾向の予防、治癒、療養、軽減、緩和、改質、措置、改善、向上、またはそれに影響を与えることを目的として、がんを有する、またはがんの症状もしくはそれに罹患しやすい傾向を有する被験体に、ベンゾイミダゾール化合物を投与することを指す。「有効量」という用語は、意図される治療効果を被験体にもたらすために必要とされる活性薬剤の量を指す。有効量は、当業者に認識されるように、投与経路、賦形剤の使用、および他の薬剤との併用の可能性に依存して変動し得る。
【００５３】
本発明の方法により治療することができるがんには、各種器官の充実性および血液性腫瘍の両方が含まれる。充実性腫瘍の例には、膵臓がん；膀胱がん；結腸直腸がん；転移性乳がんを含む乳がん；アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺がんを含む前立腺がん；転移性腎細胞がん等を含む腎臓がん；肝細胞がん；非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞がん腫（ＢＡＣ）、および肺の腺がん等を含む肺がん；進行性上皮性がんまたは原発性腹膜がん等を含む卵巣がん；子宮頸がん；胃がん；食道がん；頭頸部の扁平上皮細胞がん等を含む頭頸部がん；黒色腫；転移性神経内分泌腫瘍を含む神経内分泌がん；神経膠腫、退形成性乏突起膠腫、成人多形成膠芽腫、および成人退形成性星状細胞腫等を含む脳腫瘍；骨肉腫；ならびに軟部組織肉腫が含まれる。血液悪性腫瘍の例には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；加速期の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）およびＣＭＬ急性転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）を含むＣＭＬ；急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；ホジキン病（ＨＤ）；濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；Ｂ細胞リンパ腫；Ｔ細胞リンパ腫；多発性骨髄腫（ＭＭ）；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、および芽球がさらに増加したＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）を含む骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；ならびに骨髄増殖性症候群が含まれる。
【００５４】
本発明の方法を実践するために、上述の医薬組成物は、経口的、非経口的、吸入噴霧、局所的、経直腸的、経鼻的、経頬的（ｂｕｃｃａｌｌｙ）、経膣的に、または埋め込みリザーバを介して投与することができる。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内、および頭蓋内注射または注入技術を含む。
【００５５】
滅菌注射用組成物、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、当技術分野において知られた技術に従い、好適な分散化剤または湿潤剤（例えばＴｗｅｅｎ８０）および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液および等張食塩水が含まれる。さらに、従来から滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として使用されている（例えば合成モノグリセリドまたはジグリセリド）。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体等のような脂肪酸が注射剤の調製において有用であり、また、オリーブ油またはヒマシ油等の天然の薬学的に許容される油、特にそのポリオキシエチレン化物の形態も有用である。これらの油性溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散剤を含有してもよい。ＴｗｅｅｎもしくはＳｐａｎ等のその他の一般的に使用される界面活性剤、または薬学的に許容される固体、液体、もしくはその他の投薬形態の製造において一般的に使用されるその他同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティエンハンサーもまた、製剤化の目的で使用することができる。
【００５６】
経口投与用の組成物は、カプセル剤、錠剤、乳剤および水性懸濁剤、分散剤ならびに液剤を含むがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される投薬形態であってもよい。経口的使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、乳糖およびとうもろこしデンプンが含まれる。典型的には、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤もまた添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には、乳糖および乾燥とうもろこしデンプンが含まれる。水性懸濁剤または乳剤が経口投与される場合、乳化剤または懸濁化剤と組み合わせて、活性成分を油相に懸濁または溶解させることができる。所望により、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤を添加することができる。鼻エアロゾルまたは吸入組成物は、医薬製剤の分野において周知の技術に従い調製することができる。ベンゾイミダゾール化合物含有組成物はまた、直腸投与用の坐薬の形態で投与することができる。
【００５７】
医薬組成物中の担体は、製剤の活性成分と適合するという意味で「許容」されなければならず（また好ましくはそれを安定化させることができる）、治療される被験体に有害であってはならない。活性ベンゾイミダゾール化合物とより可溶性の複合体を形成する１種または複数種の可溶化剤（例えばシクロデキストリン）を、活性化合物の送達のための医薬的担体として使用することができる。その他の担体の例には、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ＃１０が含まれる。
【００５８】
好適な生体外アッセイを使用して、腫瘍細胞の増殖の阻害等の抗がん活性におけるベンゾイミダゾール化合物の効力を事前に評価することができる。化合物は、さらに、がんの治療におけるその効果に関して検査することができる。例えば、がんを有する動物（例えばマウスモデル）に化合物を投与することができ、次いでその治療効果が評価される。その結果に基づき、適切な用量範囲および投与経路を決定することもできる。
【００５９】
さらなる詳細を示すことなく、上記説明は本発明を十分理解させ得たと考えられる。したがって、以下の実施例は、単なる例示であり、いかなる様式でも本開示の残りを限定するものではないと解釈されたい。本明細書において引用されるすべての出版物は、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれる。
【実施例１】
【００６０】
５−メチル−２−フェニル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物５）の合成
Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）ベンズアミド：乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の５−メチル−２−ニトロアニリン（４ｍｍｏｌ）およびピリジン（８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ベンゾイル（８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をヘキサンおよびＣＨ２Ｃｌ２（７：３）の混合物を溶離液として使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供すると、Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）ベンズアミドが固体として得られた。
【００６１】
Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）ベンズアミド：イソプロパノール（１５０ｍＬ）中のＮ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）ベンズアミド（３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、鉄粉（２ｇ）および塩化アンモニウム（０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。高温の混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をヘキサンおよびＣＨ２Ｃｌ２（９：１）の混合物を溶離液として使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供すると、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）ベンズアミドが灰白色固体として得られた。
【００６２】
（Ｅ）−Ｎ−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンジリデンアミノ）フェニル）ベンズアミド：メタノール中のＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）ベンズアミド（２ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をメタノールで洗浄すると、（Ｅ）−Ｎ−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンジリデンアミノ）フェニル）ベンズアミドが黄色固体として得られた。
【００６３】
Ｎ−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）フェニル）ベンズアミド：メタノール中の化合物（Ｅ）−Ｎ−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンジリデンアミノ）フェニル）ベンズアミド（３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷浴で冷却した。色が白色に変化するまで水素化ホウ素ナトリウムを添加した。蒸留水の添加により、過剰の水素化ホウ素ナトリウムをクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３回）。組み合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、Ｎ−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）フェニル）ベンズアミドが固体として得られた。
【００６４】
５−メチル−２−フェニル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：エタノール（２０ｍＬ）中のＮ−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）フェニル）ベンズアミドの懸濁液に、４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を５０℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却した。過剰の酸を水酸化アンモニウムで中和し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３回）。組み合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供すると、５−メチル−２−フェニル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールが固体として得られた。
【００６５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.83-7.79 (m, 3H, 4, 2', 6'-H), 7.48-7.37 (m, 4H, 7, 3', 4', 5'-H), 7.07 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, 6H), 6.29 (s, 2H, 2'', 6''-H), 5.34 (s, 2H, CH2), 3.57 (s, 9H, OCH3), 2.40 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 164.6, 162.1, 153.5, 153.5, 152.8, 143.4, 137.1, 134.5, 133.0, 131.9, 131.9, 127.4, 124.6, 119.5, 116.3, 119.6, 111.2, 104.1, 104.1, 60.4, 56.2, 56.2, 48.0, 21.6; EIMS: m/z 388 (M+).
【実施例２】
【００６６】
２−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ベンゾイミダゾール（化合物３０）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物３０を調製した。
【００６７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.68-7.62 (m, 2H, 4, 6'-H), 7.52-7.37 (m, 4H, 7, 3', 4', 5'-H), 7.10 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, 6-H), 6.25 (s, 2H, 2'', 6''-H), 5.27 (s, 2H, CH2), 3.57 (s, 3H, OCH3), 3.55 (s, 6H, OCH3), 2.41 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 161.3, 158.9, 153.3, 153.3, 148.6, 143.6, 137.3, 133.7, 132.9, 132.8, 131.8, 125.5, 124.5, 119.6, 116.8, 116.6, 111.3, 104.7, 104.7, 60.2, 56.5, 56.5, 47.9, 21.6; EIMS: m/z 406 (M+).
【実施例３】
【００６８】
２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ベンゾイミダゾール（化合物４５）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物４５を調製した。
【００６９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.67-7.60 (m, 2H, 4, 7-H), 7.54-7.48 (m, 4H, 3', 4', 5', 6'-H), 7.10 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, 6H), 6.26 (s, 2H, 2'', 6''-H), 5.19 (s, 2H, CH2), 3.58 (s, 3H, OCH3), 3.54 (s, 3H, OCH3), 2.41 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 153.3, 153.3, 150.7, 143.4, 137.2, 133.7, 133.3, 133.1, 132.4, 132.4, 132.3, 131.7, 130.3, 127.9, 124.7, 119.6, 111.3, 104.8, 104.8, 60.3, 56.2, 56.2, 47.9, 21.6; EIMS: m/z 422 (M+).
【実施例４】
【００７０】
２−（２−エトキシフェニル）−５−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ベンゾイミダゾール（化合物４８）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物４８を調製した。
【００７１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.52-7.44 (m, 5H, 4, 7, 3', 4, 5', 6'-H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 1H, 4'H), 7.10 (t, J = 7 Hz, 1H, 5'-H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 1H, 3'H), 6.25 (s, 2H, 2'', 6''-H), 5.19 (s, 2H, CH2), 4.10 (q, J = 7 Hz, 3H, OCH2) 3.59 (s, 6H, OCH3), 3.56 (s, 3H, OCH3), 2.40 (s, 3H, CH3), 1.20 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH2CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 156.6, 153.2, 153.2, 151.9, 143.8, 137.2, 133.6, 132.9, 132.9, 132.1, 131.1, 124.1, 121.1, 120.4, 119.3, 113.1, 111.0, 105.0, 105.0, 64.1, 60.4, 56.2, 56.2, 48.0, 21.6, 14.9; EIMS: m/z 432 (M+).
【実施例５】
【００７２】
２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ベンゾイミダゾール（化合物５３）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物５３を調製した。
【００７３】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.62 (s, 1H, 4-H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1H, 6-H), 7.28-7.13 (m, 4H, 7, 3', 4', 6'-H), 6.82 (t, J = 6 Hz, 1H, 5'-H), 6.34 (s, 2H, 2", 6"-H), 5.45(s, 2H. CH2) 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.7 (s, 6H, OCH3), 2.5 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 159.1, 154.6, 154.6, 152.3, 140.5, 138.2, 134.3, 134.0, 132.6, 131.9, 127.9, 126.1, 119.6, 119.0, , 118.6, 113.0, 110.5, 103.6, 103.6, 61.5, 56.8, 56.8, 50.1, 22.2; EIMS:m/z 404(M+).
【実施例６】
【００７４】
５−メチル−２−（ピリジン−４−イル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ベンゾイミダゾール（化合物７０）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物７０を調製した。
【００７５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.74 (d, J = 6 Hz, 1H, 2', 6'-H), 7.76 (d, J = 6 Hz, 1H, 3', 5'-H), 7.54-7.51 (m, 2H, 4, 7-H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 1H, 6-H), 6.28 (s, 2H, 2'', 6''-H), 5.52 (s, 2H, CH2) 3.57 (s, 9H, OCH3), 2.42 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 153.0, 153.0, 150.5, 150.2, 150.2, 142.8, 137.7, 136.7, 134.3, 132.3, 131.7, 124.9, 123.2, 123.2, 119.3, 110.9, 103.7, 103.7, 59.9, 55.7, 55.7, 47.6, 21.1; EIMS: m/z 389.0 (M+).
【実施例７】
【００７６】
５−メチル−２−プロピル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ベンゾイミダゾール（化合物７１）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物７１を調製した。
【００７７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.35 (d, J = 2 Hz, 1H, 4-H), 7.31 (d, J = 8 Hz, 1H, 7-H), 6.96 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, 6-H), 6.40 (s, 2H, 2'', 6''-H), 5.33 (s, 2H, CH2), 3.63 (s, 6H, OCH3), 3.60 (s, 3H, OCH3), 2.81 (t, J = 7 Hz, 2H, CH2), 2.36 (s, 3H, CH3), 1.78-1.72 (m, 2H, CH2), 0.94 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 154.8, 153.0, 153.0, 142.7, 136.7, 133.3, 132.8, 130.1, 122.9, 122.9, 118.3, 118.3, 115.3, 111.4, 109.6, 109.6, 105.3, 103.9, 103.9, 59.9, 55.8, 55.8, 46.1, 28.4, 21.1, 20.4, 13.7; EIMS: m/z 354.0 (M+).
【実施例８】
【００７８】
２−（１−アダマンチル）−５−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ベンゾイミダゾール（化合物７２）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物７２を調製した。
【００７９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.36 (s, 1H, 4-H), 6.99 (d, J = 8 Hz, 1H, 6-H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 1H, 7-H), 6.25 (s, 2H, 2'', 6''-H), 5.61 (s, 2H, CH2), 3.58 (s, 9H, OCH3), 2.35 (s, 3H, CH3), 2.13 (br s, 6H, CH2), 2.02 (br s, 3H, CH), 1.79-1.69 (m, 6H, CH2); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 171.0, 171.0, 154.7, 139.2, 139.2, 126.1, 126.1, 125.5, 125.5, 124.7, 124.7, 123.6, 122.3, 116.0, 116.0, 35.4, 35.4, 29.6, 28.1, 27.4, 27.4, 21.8, 21.8, 21.8, 21.2, 21.2, 13.7, 13.7; EIMS: m/z 446.0 (M+).
【実施例９】
【００８０】
５−メチル−２−（１’−ナフチル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ベンゾイミダゾール（化合物７３）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物７３を調製した。
【００８１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.13 (d, J = 8 Hz, 1H, 8'-H), 8.04 (d, J = 8 Hz, 1H, 2'-H), 7.76 (t, J = 8 Hz, 2H, 7', 6'-H), 7.67 (t, J = 8 Hz, 1H, 3'-H), 7.58-7.50 (m, 4H, 4, 7, 4', 5'-H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 1H, 6-H), 6.10 (s, 2H, 2'', 6''-H), 5.22 (s, 2H, CH2), 3.47 (s, 3H, OCH3), 3.41 (s, 6H, OCH3), 2.44 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 153.2, 153.2, 152.1, 143.6, 137.1, 133.7, 132.5, 132.2, 131.7, 130.6, 129.2, 128.9, 128.2, 127.6, 127.0, 125.8, 125.7, 124.6, 119.6, 111.3, 104.8, 104.8, 60.3, 56.0, 56.0, 47.9, 21.7; EIMS: m/z 438 (M+).
【実施例１０】
【００８２】
５−メチル−２−（２’−ナフチル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ベンゾイミダゾール（化合物７４）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物７４を調製した。
【００８３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.33 (d, J = 2 Hz, 1H, 1'-H), 8.07 (d, J = 8 Hz, 1H, 4-H), 8.00-7.79 (m, 2H, 5, 8-H), 7.89 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, 3'-H), 7.61-7.52 (m, 4H, 4, 7, 6', 7'-H), 7,11 (d, J = 8 Hz, 1H, 6-H) 6.30 (s, 2H, 2'', 6''-H), 5.54 (s, 2H, CH2), 3.55 (s, 6H, OCH3), 3.50 (s, 3H, OCH3), 2.43 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 153.1, 152.9, 152.9, 143.1, 136.7, 134.2, 133.0, 132.6, 132.5, 131.3, 128.8, 128.3, 128.3, 127.9, 127.6, 127.3, 126.8, 126.3, 124.2, 118.9, 110.7, 103.9, 103.9, 59.9, 55.6, 55.6, 47.6, 21.2; EIMS: m/z 455 (M+).
【実施例１１】
【００８４】
２−フェニル−５−（ピロリジン−１−イル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物５５）の合成
２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）ベンゼンアミン：５−クロロ−２−ニトロアニリン（１．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．４２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力容器内で６時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３（５％）水溶液および蒸留水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）ベンゼンアミンが固体として得られた（収率９３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H, 3-H), 7.22 (s, 2H, NH2), 6.05 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, 4-H), 5.81 (d, J = 2 Hz, 1H, 6-H), 3.30-3.27 (m, 4H, 2',5'-H), 1.97-1.91 (m, 4H, 3',4'-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3-d1) δ (ppm): 151.9, 148.3, 127.4, 122.1, 104.7, 94.5, 47.3, 47.3, 24.8, 24.8; EIMS: m/z 207 (M+).
Ｎ−（２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド：乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）ベンゼンアミン（４ｍｍｏｌ）およびピリジン（８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ベンゾイル（８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をヘキサンおよびＣＨ２Ｃｌ２の混合物を溶離液として使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供すると、Ｎ−（２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ベンズアミドが固体として得られた。
【００８５】
Ｎ−（２−アミノ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド：エタノール（１５０ｍＬ）中のＮ−（２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ベンズアミドおよび亜ジチオン酸ナトリウム（９ｍｍｏｌ）（３ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間還流した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３回）。組み合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、粗Ｎ−（２−アミノ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ベンズアミドが得られた。
【００８６】
（Ｅ）−Ｎ−（５−（ピロリジン−１−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンジリデンアミノ）フェニル）ベンズアミド：メタノール中のＮ−（２−アミノ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（２ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をメタノールで洗浄すると、（Ｅ）−Ｎ−（５−（ピロリジン−１−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンジリデンアミノ）フェニル）ベンズアミドが黄色固体として得られた。
【００８７】
Ｎ−（５−（ピロリジン−１−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）フェニル）ベンズアミド：メタノール中の化合物（Ｅ）−Ｎ−（５−（ピロリジン−１−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンジリデンアミノ）フェニル）ベンズアミド（３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷浴で冷却した。色が白色に変化するまで水素化ホウ素ナトリウムを添加した。蒸留水の添加により、過剰の水素化ホウ素ナトリウムをクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３回）。組み合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、Ｎ−（５−（ピロリジン−１−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）フェニル）ベンズアミドが固体として得られた。
【００８８】
２−フェニル−５−（ピロリジン−１−イル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：エタノール（２０ｍＬ）中のＮ−（５−（ピロリジン−１−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）フェニル）ベンズアミドの懸濁液に、４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を５０℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却した。過剰の酸を水酸化アンモニウムで中和し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３回）。組み合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供すると、２−フェニル−５−（ピロリジン−１−イル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールが固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.75-7.72 (m, 2H, 2', 6'-H), 7.55-7.50 (m, 3H, 3', 4', 5'-H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 1H, 7-H), 7.75 (d, J = 2 Hz, 1H, 4-H), 6.60 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, 6-H), 6.29 (s, 2H, 2'', 6''-H), 5.38 (s, 2H, CH2), 3.56 (s, 9H, OCH3), 3.25-3.22 (m, 4H, 2', 5'-H), 1.97-1.94 (m, 4H, 3', 4'-H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 152.9, 152.9, 152.5, 144.8, 144.0, 136.6, 132.7, 130.7, 129.4, 128.9, 128.9, 128.7, 128.7, 127.9, 111.1, 109.9, 103.7, 103.7, 99.9, 59.8, 55.7, 55.7, 47.9, 47.9, 47.7, 24.8, 24.8; EIMS: m/z 443 (M+).
【実施例１２】
【００８９】
２−（２−エトキシフェニル）−５−（ピロリジン−１−イル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ベンゾイミダゾール（化合物６４）の合成
実施例１１に記載のものと同様の様式で化合物６４を調製した。
【００９０】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.58-7.44 (m, 2H, 4, 7-H), 7.13-7.08 (m, 4H, 3', 4', 5', 6'-H), 6.64 (d, J = 9 Hz, 1H, 6-H), 6.18 (s, 2H, 2", 6"-H), 5.16 (s, 2H, CH2), 4.08-3.85 (m, 2H, OCH2), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.69 (s, 6H, OCH3), 3.34-3.28 (m, 4H, CH2), 2.04-1.97 (m, 4H, CH2), 1.27-1.18 (m, 3H, OCH2OCH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 156.5, 153.2, 153.2, 150.5, 145.3, 142.9, 137.2, 132.5, 131.7, 126.6, 120.8, 119.0, 112.3, 110.8, 110.1, 103.9, 103.9, 99.8, 64.5, 64.1, 60.7, 55.9, 55.9, 48.5, 48.3, 48.3, 25.3, 25.3, 14.1; EIMS:m/z 487(M+).
【実施例１３】
【００９１】
２−（フラン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ベンゾイミダゾール（化合物７７）の合成
実施例１１に記載のものと同様の様式で化合物７７を調製した。
【００９２】
1H-NMR (400 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.56 (s, 1H, 4-H), 7.50 (d, J = 9 Hz, 1H, 3'-H), 7.14 (s, J = 9 Hz, 1H, 7-H), 6.90 (s, 1H, 5'-H), 6.6 (dd, J = 9, 2Hz, 1H, 6-H), 6.56-6.55 (m, 1H, 4'-H), 6.40 (s, 2H, 2", 6"-H), 5.57 (s, 2H, CH2), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.69 (s, 6H, OCH3), 3.30-3.27 (m, 5H, CH2), 1.99-1.97 (m, 3H, CH2); 13C-NMR (100MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 159.1, 154.6, 154.6, 152.3, 140.5, 138.2, 134.3, 134.0, 132.6, 131.9, 127.9, 126.1, 119.6, 119.0, 118.6, 113.0, 110.5, 103.6, 103.6, 61.5, 56.8, 56.8, 50.1, 22.2; EIMS:m/z 433(M+).
【実施例１４】
【００９３】
５−（ピロリジン−１−イル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−２−（チオフェン−２−イル）ベンゾイミダゾール（化合物７８）の合成
実施例１１に記載のものと同様の様式で化合物７８を調製した。
【００９４】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.87-7.83 (m, 1H, 3'-H), 7.47-7.42 (m, 2H, 4', 5'-H), 7.07 (s,1H, 7-H), 7.06-7.03 (m, 1H, 4-H), 6.63 (dd, J = 9, 2, 1H, 6-H), 6.31 (s, 2H, 2", 6"-H), 5.43 (s, 2H, CH2), 3.80 (s, 3H,OCH3), 3.69 (s, 6H, OCH3), 3.29-3.09 (m, 5H, CH2), 2.02-1.98 (m, 3H, CH2); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 153.8, 147.4, 145.6, 144.3, 137.3, 132.4, 132.1, 128.4, 127.8, 127.2, 116.9, 110.5, 110.1, 102.7, 100.4, 93.8, 60.8, 56.1, 56.1, 48.3, 48.3, 29.7, 25.4, 25.4, 14.2; EIMS:m/z 449(M+).
【実施例１５】
【００９５】
５，６−ジメチル−２−フェニル−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１０５）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１０５を調製した。
【００９６】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.70-7.58 (m, 5H, ArH), 7.47-7.34 (m, 5H, ArH), 7.24-7.13 (m, 4H, ArH), 7.00 (s, 1H, ArH), 5.48 (s, 2H, CH2), 2.38 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3), 2.31 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 151.6, 145.1, 138.4, 135.5, 134.7, 133.5, 133.4, 133.2, 130.6, 129.9, 129.9, 129.1, 129.1, 129.0, 129.0, 128.3, 127.8, 126.7, 126.7, 125.5, 123.9, 123.7, 118.9, 118.9, 117.9, 114.1, 110.6, 41.6, 21.5, 20.6, 20.2; ESI: m/z 506 (M+1)+.
【実施例１６】
【００９７】
６−メチル−２−フェニル−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１０６）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１０６を調製した。
【００９８】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.01 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.66 (dd, J = 8, 1 Hz, 2H, ArH), 7.59 (d, J = 8 Hz, 2H, ArH), 7.48-7.21 (m, 6H, ArH), 7.16-7.13 (m, 4H, ArH), 6.98 (s, 1H, ArH), 5.44 (s, 2H, CH2), 2.41 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 152.9, 145.1, 140.6, 135.9, 134.8, 133.4, 130.0, 129.8, 129.5, 129.5, 129.0, 129.0, 128.8, 128.8, 128.4, 126.7, 126.7, 125.5, 125.5, 124.7, 123.9, 123.6, 119.5, 119.0, 118.6, 114.1, 110.0, 41.3, 21.8, 21.5; ESI: m/z 492 (M+1)+.
【実施例１７】
【００９９】
２−（２−メトキシフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１０７）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１０７を調製した。
【０１００】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.93 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.85 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.59-7.47 (m, 4H, ArH), 7.31-7.24 (m, 2H, ArH), 7.16-7.09 (m, 7H, ArH), 7.04-6.95(m, 2H, ArH), 5.30 (s, 2H, CH2), 3.61 (s, 3H, OCH3), 2.32 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 157.5, 151.6, 145.0, 142.8, 135.1, 134.8, 134.8, 132.3, 132.3, 131.9, 129.8, 129.8, 128.9, 126.7, 126.7, 125.1, 124.5, 123.4, 122.7, 122.4, 121.0, 119.9, 119.0, 117.8, 113.8, 111.1, 110.4, 55.4, 40.6, 21.5; ESI: m/z 508 (M+1)+.
【実施例１８】
【０１０１】
２−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシルインドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１０８）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１０８を調製した。
【０１０２】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.92 (d, J = 8Hz, 1H, ArH), 7.60-7.51 (m, 3H, ArH), 7.46-7.38 (m, 2H, ArH), 7.33-7.20 (m, 2H, ArH), 7.15-7.06 (m, 4H, ArH), 7.03-6.90 (m, 4H, ArH), 5.24 (s, 2H, CH2), 3.56 (s, 3H, O CH3), 2.45 (s, 3H, CH3), 2.29 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 157.3, 156.8, 151.6, 144.9, 143.4, 135.0, 134.7, 133.0, 132.0, 131.6, 129.7, 129.7, 128.9, 126.5, 126.5, 124.9, 124.3, 123.9, 123.3, 120.8, 119.6, 119.2, 119.0, 118.0, 113.7, 110.9, 109.7, 55.2, 40.4, 21.4, 21.4; ESI: m/z 522 (M+1)+.
【実施例１９】
【０１０３】
２−（２−エトキシフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１０９）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１０９を調製した。
【０１０４】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.92-7.82 (m, 2H, ArH), 7.59-7.53 (m, 3H, ArH), 7.50-7.41 (m, 2H, ArH), 7.29-7.21 (m, 2H, ArH), 7.16-7.06(m, 7H, ArH), 7.03-6.96 (m, 1H, ArH), 5.34 (d, J = 1 Hz, 2H, CH2), 3.99(q, J = 7 Hz, 2H, OCH2CH3), 2.32 (s, 3H, CH3), 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH2CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 156.8, 151.5, 145.0, 141.7, 135.1, 134.8, 134.4, 132.4, 132.2, 129.8, 129.8, 128.8, 126.7, 126.7, 125.1, 124.6, 123.4, 122.9, 122.7, 121.0, 119.6, 118.9, 118,5, 117.4, 113.8, 112.2, 110.5,64.2, 40.7, 21.5, 14.5; ESI: m/z 522 (M+1)+.
【実施例２０】
【０１０５】
２−（３−メトキシフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１１０）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１１０を調製した。
【０１０６】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.88 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.56 (d, J = 8Hz, 2H, ArH), 7.37-7.28 (m, 3H, ArH), 7.26-7.18 (m, 6H, ArH), 7.14-7.18 (m, 3H, ArH), 7.02-6.96 (m, 1H, ArH), 5.50 (d, J = 1Hz, 2H, CH2), 2.32 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 159.8, 153.4, 145.1, 142.6, 135.6, 135.4, 134.6, 130.7, 129.8, 129.8, 129.8, 128.4, 126.7, 126.7, 125.4, 124.0, 123.6, 123.2, 122.9, 121.1, 120.0, 119.0, 118.5, 116.7, 114.1, 113.9, 110.2, 55.1, 41.2, 21.5; ESI: m/z 508 (M+1)+.
【実施例２１】
【０１０７】
２−（２−クロロフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１１１）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１１１を調製した。
【０１０８】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.93-7.84 (m, 2H, ArH), 7.58 (d, J = 8 Hz, 2H, ArH), 7.45-7.36 (m, 4H, ArH), 7.32-7.22 (m, 4H, ArH), 7.17-7.06 (m, 5H, ArH), 5.33 (s, 2H, CH2), 2.31 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 150.9, 145.0, 142.6, 135.1, 134.7, 134.1, 134.1, 132.0, 131.5, 129.8, 129.8, 129.8, 129.5, 128.6, 126.9, 126.6, 126.6, 125.1, 124.3, 123.4, 123.2, 122.7, 120.2, 118.8, 117.3, 113.8, 110.4, 40.3, 21.5; ESI: m/z 512 M+.
【実施例２２】
【０１０９】
２−（３−クロロフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１１２）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１１２を調製した。
【０１１０】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.88 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.73-7.71 (m, 1H, ArH), 7.59-7.49 (m, 3H, ArH), 7.45-7.24 (m, 6H, ArH), 7.21 (d, J = 1 Hz, 2H, ArH), 7.17 (s, 1H, ArH), 7.13 (d, J = 1 Hz, 2H, ArH), 5.48 (d, J = 1 Hz, 2H, CH2), 2.32 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 151.6, 145.2, 141.6, 135.5, 135.4, 135.1, 134.6, 130.5, 130.2, 129.9, 129.9, 129.3, 128.3, 127.1, 126.7, 126.7, 125.6, 124.9, 124.0, 123.9, 123.7, 123.6, 119.9, 118.9, 117.9, 114.2, 110.5, 41.4, 21.6; ESI: m/z 512 M+.
【実施例２３】
【０１１１】
２−（４−クロロフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１１３）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１１３を調製した。
【０１１２】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.01 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.88 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.63-7.55 (m, 4H, ArH), 7.44-7.28 (m. 5H, ArH), 7.26-7.12 (m, 6H, ArH), 5.46 (s, 2H, CH2), 2.34 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 152.2, 145.2, 142.2, 136.6, 135.6, 134.7, 130.3, 129.9, 129.9, 129.2, 129.2, 128.3, 128.3, 127.7, 126.7, 126.7, 125.6, 124.0, 123.7, 123.7, 123.4, 119.9, 118.9, 118.9, 118.2, 114.2, 110.3, 41.4, 21.5; ESI: m/z 512 M+.
【実施例２４】
【０１１３】
２−（４−メトキシフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１１４）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１１４を調製した。
【０１１４】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.90 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.68-7.56 (m, 4H, ArH), 7.37-7.26 (m, 4H, ArH), 7.24-7.13 (m, 5H, ArH), 6.93 (d, J = 2 Hz, 1H, ArH), 6.90 (d, J = 2 Hz, 1H, ArH), 5.49 (d, J = 1 Hz, 2H, CH2), 3.82 (s, 3H, OCH3), 2.33 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 161.5, 153.1, 145.1, 141.0, 135.6, 135.1, 134.7, 130.8, 130.8, 130.3, 129.9, 129.9, 128.4, 126.8, 126.8, 125.6, 124.1, 123.7, 123.5, 120.5, 119.3, 118.9, 118.1, 114.5, 114.5, 114.2, 110.3, 55.4, 41.6, 21.6; ESI: m/z 508 (M+1)+.
【実施例２５】
【０１１５】
２−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１１５）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１１５を調製した。
【０１１６】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.68 (s, 1H, ArH), 7.59 (d, J = 8 Hz, 2H, ArH), 7.37-7.08 (m, 9H, ArH), 7.08-6.97 (m, 3H, ArH), 5.49 (s, 2H, CH2), 3.60 (s, 3H, OCH3), 2.50 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (100 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 159.8, 153.3, 145.1, 142.8, 135.5, 134.7, 133.7, 132.8, 130.8, 129.8, 129.8, 129.8 128.5, 126.7, 126.7, 125.4, 124.8, 124.1, 123.6, 121.1, 119.7, 119.0, 118.6, 116.6, 114.1, 114.0, 109.9, 55.1, 41.3, 21.5, 21.5; ESI: m/z 522 (M+1)+.
【実施例２６】
【０１１７】
２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１１６）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１１６を調製した。
【０１１８】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.67-7.57 (m, 6H, ArH), 7.38 -7.31 (m, 1H, ArH), 7.19-7.13 (m, 4H, ArH), 7.05 (s, 2H, ArH), 6.89 (d, J = 8 Hz, 2H, ArH), 5.47 (s, 2H, CH2), 2.48 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3); ESI: m/z 522 (M+1)+.
【実施例２７】
【０１１９】
２−（２−エトキシフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１１７）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１１７を調製した。
【０１２０】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.90 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.6 (s, 1H, ArH), 7.60-7.49 (m, 3H, ArH), 7.45-7.41 (m, 2H, ArH), 7.22-7.13 (m, 3H, ArH), 7.09-6.96 (m, 6H, ArH), 5.32 (s, 2H, CH2), 3.99 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2CH3), 2.47 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3), 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH2CH3); ESI: m/z 536 (M+1)+.
【実施例２８】
【０１２１】
５−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１１８）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１１８を調製した。
【０１２２】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.95 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.85 (d, J = 2 Hz, 1H, ArH), 7.59-7.46 (m, 4H, ArH), 7.33-7.26 (m, 1H, ArH), 7.17-7.07 (m, 5H, ArH), 7.06-6.94 (m, 4H, ArH), 5.29 (s, 2H, CH2), 3.65 (s, 3H, OCH3), 2.35 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (100 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 157.5, 152.8, 145.2, 143.1, 135.2, 134.9, 133.3, 132.4, 132.4, 132.2, 129.9, 129.9, 128.8, 128.3, 126.7, 126.7, 125.3, 124.6, 123.6, 123.3, 121.2, 119.5, 118.9, 117.3, 114.0, 111.2, 111.2, 55.5, 41.0, 21.6; ESI: m/z 543 (M+1)+.
【実施例２９】
【０１２３】
２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１１９）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１１９を調製した。
【０１２４】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.08 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.22-7.62 (m, 5H, ArH), 7.47-7.37 (m, 3H, ArH), 7.35-7.26 (m, 3H, ArH), 7.20-7.18 (m, 2H, ArH), 7.14 (d, J = 1 Hz, 1H, ArH), 5.45 (d, J = 1 Hz, 2H, CH2), 2.49 (s, 3H. CH3), 2.34 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 151.7, 145.2, 141.6, 136.7, 135.6, 134.7, 133.5, 130.4, 130.4, 129.9, 129.9, 129.9, 129.2, 129.2, 128.2, 127.2, 127.2, 126.7, 125.6, 125.4, 124.0, 123.7, 119.3, 118.1, 118.9, 114.2, 109.9, 41.5, 21.6, 21.6; ESI: m/z 549 (M+23)+.
【実施例３０】
【０１２５】
２−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２０）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１２０を調製した。
【０１２６】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.69-7.66 (m, 2H, ArH), 7.58 (d, J = 8 Hz, 3H, ArH), 7.52-7.39 (m, 3H, ArH), 7.35-7.29 (m, 2H, ArH), 7.20-7.13 (m, 3H, ArH), 7.08 (s, 2H, ArH), 5.44 (s, 2H, CH2), 2.50 (s, 3H, CH3), 2.22 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 151.9, 145.1, 143.0, 135.5, 134.9, 134.6, 132.8, 132.2, 131.5, 130.0, 130.0, 129.8, 129.8, 129.2, 128.3, 126.8, 126.8, 126.6, 125.5, 125.0, 124.0, 123.6, 119.9, 118.9, 118.4, 114.1, 109.8, 41.2, 21.5, 21.5; ESI: m/z 526 (M+1)+.
【実施例３１】
【０１２７】
５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２１）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１２１を調製した。
【０１２８】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.65-7.53 (m, 6H, ArH), 7.38-7.34 (m, 1H, ArH), 7.24-7.14 (m, 6H, ArH), 7.03 (s, 2H, ArH), 5.44 (s, 2H, CH2), 2.49 (s, 3H, CH3), 2.37 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 153.6, 145.0, 142.7, 140.3, 135.6, 134.7, 133.6, 132.7, 129.8, 129.8, 129.6, 129.6, 128.9, 128.9, 128.5, 126.7, 126.7, 126.5, 125.4, 124.6, 124.0, 123.6, 119.6, 119.0, 118.6, 114.1, 109.7, 41.3, 22.0, 21.6, 21.4; ESI: m/z 506 (M+1)+.
【実施例３２】
【０１２９】
５−メチル−２−（２−メチルフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２２）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１２２を調製した。
【０１３０】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.93 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.58 (d, J = 8 Hz, 2H, ArH), 7.47-7.32 (m, 3H, ArH), 7.30-7.24 (m, 2H, ArH), 7.18-7.07 (m, 6H, ArH), 7.02-7.00 (m, 2H, ArH), 5.24 (s, 2H, CH2), 2.47 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3), 2.09 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 153.2, 151.0, 145.0, 138.1, 134.7, 132.2, 130.6, 130.1, 130,1, 130.0, 129.8, 129.8, 129.4, 128.6, 126.7, 126.7, 125.9, 125.7, 125.2, 124.4, 124.1, 123.4, 119.6, 118.9, 117.8, 113.8, 109.8, 40.0, 21.5, 21.5, 19.6; ESI: m/z 506 (M+1)+.
【実施例３３】
【０１３１】
５−メチル−２−（２−メチルフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２３）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１２３を調製した。
【０１３２】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.67 (s, 1H, ArH), 7.60-7.56 (m, 2H, ArH), 7.52 (s, 1H, ArH), 7.41-7.33 (m, 2H ,ArH), 7.31-7.22 (m, 4H, ArH), 7.19-7.12 (m, 4H, ArH), 7.05 (s, 2H, ArH), 5.46 (s, 2H, CH2), 2.50 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3), 2.20 (s, 3H, CH3); ESI: m/z 506 (M+1)+.
【実施例３４】
【０１３３】
２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２４）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１２４を調製した。
【０１３４】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.91 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.67-7.57 (m, 3H, ArH), 7.51-7.38 (m, 3H, ArH), 7.31-7.22 (m, 2H, ArH), 7.18-7.12 (m, 2H, ArH), 7.14-7.03 (m, 5H, ArH), 5.31 (s, 2H, CH2), 2.49 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3); ESI: m/z 526 (M+1)+.
【実施例３５】
【０１３５】
５−カルボニトリル−２−フェニル−３−（（１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２５）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１２５を調製した。
【０１３６】
1H-NMR (400 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.04 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.97 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.76-7.75 (m, 2H, ArH), 7.60-7.54 (m, 5H, ArH), 7.48-7.37 (m, 4H, ArH), 7.26-7.24 (m, 3H, ArH), 7.16 (s, 1H, ArH), 5.56 (s, 2H, CH2), 2.37 (s, 3H. CH3); ESI: m/z 503 (M+1)+.
【実施例３６】
【０１３７】
２−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２６）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１２６を調製した。
【０１３８】
1H-NMR (400 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.91 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.65 (s, 1H, ArH), 7.62-7.57 (m, 3H, ArH), 7.48-7.44 (m, 2H, ArH), 7.28-7.19 (m, 1H, ArH), 7.17-7.14 (m, 4H, ArH), 7.11-7.08 (m, 2H, ArH), 7.08 (s, 1H, ArH), 7.01-6.99 (m, 1H, ArH), 5.36 (s, 2H, CH2), 2.47 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (100 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 161.5, 161.3, 158.8, 148.4, 145.0, 143.2, 142.7, 135.1, 134.7, 133.0, 132.7, 132.4, 132.2, 129.9, 129.8, 128.6, 126.7, 125.2, 124.9, 124.8, 124.4, 123.5, 119.7, 118.8, 117.4, 113.8, 110.1, 408, 21.5, 21.5; ESI: m/z 510 (M+1)+.
【実施例３７】
【０１３９】
５−メチル−２−フェニル−１−（（１−フェニルスルホニル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２７）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１２７を調製した。
【０１４０】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.02 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.78 (s, 1H, ArH), 7.74-7.70 (m, 4H, ArH), 7.58-7.50 (m, 2H, ArH), 7.48-7.46 (m, 2H, ArH), 7.42-7.32 (m, 5H, ArH), 7.22 (s, 2H, ArH), 7.19 (d, J = 7 Hz, 2H, ArH), 7.11 (s, 2H, ArH), 5.52 (s, 2H, CH2), 2.49 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 152.4, 137.6, 135.5, 134.0, 134.0, 132.8, 130.9, 129.3, 129.3, 129.3, 129.3, 129.1, 129.1, 129.1, 128.3, 127.6, 126.7, 126.7, 126.7, 125.7, 125.7, 124.1, 123.8, 118.9, 118.0, 114.1, 110.1, 41.7, 21.6; ESI: m/z 478 (M+1)+.
【実施例３８】
【０１４１】
５−メチル−２−フェニル−１−（（１−メチルスルホニル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２８）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１２８を調製した。
【０１４２】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.87 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.27-7.66 (m, 2H, ArH), 7.64 (d, J = 1 Hz, 1H, ArH), 7.45-7.44 (m, 2H, ArH), 7.43-7.37 (m, 2H, ArH), 7.34-7.28 (m, 2H, ArH), 7.24-7.17 (m, 1H, ArH), 7.09 (d, J = 1 Hz, ArH), 7.04 (s, 1H, ArH), 5.51 (s, 2H, CH2), 2.97 (s, 3H, CH3), 2.47 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 153.4, 143.0, 135.2, 133.7, 132.6, 130.0, 129.8, 129.0, 129.0,128.8, 128.8, 128.3, 125.6, 124.7, 123.7, 123.7, 119.7, 119.2, 117.9, 113.3, 109.6, 40.9, 40.7, 21.5; ESI: m/z 416 (M+1)+.
【実施例３９】
【０１４３】
２−（フラン−２−イル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２９）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１２９を調製した。
【０１４４】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.94 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.60-7.51 (m, 4H, ArH), 7.36-7.31 (m, 2H, ArH), 7.21-7.12 (m, 5H, ArH), 7.07-7.02 (m, 2H, ArH), 6.54-6.52 (m, 1H, ArH), 5.72 (S, 2H, CH2), 2.47 (s, 3H, CH3), 2.30 (s, 3H, CH3); ESI: m/z 482 (M+1)+.
【実施例４０】
【０１４５】
５−メチル−２−（チオフェン−２−イル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１３０）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１３０を調製した。
【０１４６】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.03-7.99 (m, 1H, ArH), 7.90-7.86 (m, 1H, ArH), 7.54 (d, J = 8 Hz, ArH), 7.48-7.37 (m, 3H, ArH), 7.35-7.21 (m, 5H, ArH), 7.10 (d, J = 8 Hz, 3H, ArH), 7.03-6.97 (m, 1H, ArH), 5.61 (s, 2H, CH2), 2.31 (s, 3H, CH3); ESI: m/z 484 (M+1)+.
【実施例４１】
【０１４７】
２−（フラン−２−イル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１３１）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１３１を調製した。
【０１４８】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.94 (d, J = 8Hz, 1H, ArH), 7.86 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.53 (d, J = 8Hz, 3H, ArH), 7.35-7.24 (m, 5H, ArH), 7.21-7.18 (m, 2H, ArH), 7.14-7.08 (m, 2H, ArH), 6.57 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H, ArH),5.78 (s, 2H, CH2), 2.30 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (100 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 145.0, 144.5, 144.2, 143.4, 135.4, 135.0, 134.7, 129.8, 129.8, 129.8, 128.7, 126.7, 126.7, 126.7, 125.3, 124.3, 123.7, 123.6, 119.5, 119.0, 117.9, 114.3, 114.1, 112.3, 110.0, 41.0, 21.5; ESI: m/z 468 (M+1)+.
【実施例４２】
【０１４９】
２−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１３２）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１３２を調製した。
【０１５０】
1H-NMR (400 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.19 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.76-7.68 (m, 2H, ArH), 7.63 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.60-7.56 (m, 2H, ArH), 7.48-7.33 (m, 5H, ArH), 7.26-7.25 (m, 1H, ArH), 7.24-7.19 (m, 2H, ArH), 7.10 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.05-7.01 (m, 1H, ArH), 6.72 (s, 1H, ArH ), 3.45 (q, J = 7 Hz, 4H, NCH2CH3), 2.33 (s, 3H, CH3), 1.24 (t, J = 7 Hz, NCH2CH3); ESI: m/z 599 (M+1)+.
【実施例４３】
【０１５１】
細胞増殖および細胞周期の進行に対する効果
ベンゾイミダゾール化合物の抗がん活性を、哺乳動物がん細胞の増殖および細胞周期の進行に対するその効果を試験することにより評価した。
【０１５２】
ｉ）ＳＲＢアッセイ
ＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳ細胞株は、ＤＴＰ Ｈｕｍａｎ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｓｃｒｅｅｎ（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｐｒｏｇｒａｍ、ＮＣＩ）から入手した。他のがん細胞株（Ａ５４９、Ｈｅｐ Ｇ２、Ｈｅｐ ３Ｂ、ＤＵ−１４５、ＬＮＣａＰ、およびＰＣ−３）は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ロックビル、メリーランド州）から入手した。これらのがん細胞を、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）およびペニシリン（１００単位／ｍＬ）／ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。培養物は、３７℃、５％ＣＯ２／９５％空気の加湿インキュベータ内に維持した。
【０１５３】
５％ＦＢＳを含む培地中、細胞を９６ウェルプレートで２４時間播種させた。次いでそれらを、対照としてのビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）または試験化合物とともに、さらに４８時間または７２時間インキュベートした。対照または化合物で処理した細胞を、１０％ＴＣＡで固定し、１％酢酸中０．４％（ｗ／ｖ）のＳＲＢで染色した。未結合ＳＲＢを１％酢酸で洗い流し、ＳＲＢ結合細胞を１０ｍＭのＴｒｉｚｍａ塩基で可溶化した。
【０１５４】
吸光度（５１５ｎｍ）測定を使用して、対照（Ｃ）中および試験化合物（Ｔｘ）の存在下におけるゼロ時間（Ｔ０）での細胞数を示す細胞タンパク質の量を得た。化合物濃度レベルのそれぞれにおける増殖の割合を計算した。増殖阻害率は、１００−［（Ｔｘ−Ｔ０）／（Ｃ−Ｔ０）］×１００として計算した。試験化合物による５０％の増殖阻害（ＩＣ５０）は、対照で処理した細胞中の総タンパク質量の５０％の低減をもたらす化合物の濃度として定義される。
【０１５５】
化合物１〜６３、６８〜７７、８８〜９３、１０７〜１１４、および１２９を試験した。予想外にも、試験した化合物のうち、２３がヒト非小細胞肺がんＡ５４９細胞において１０μＭ未満のＩＣ５０値を有し、１０が肝細胞がん腫ＨｅｐＧ２細胞において１０μＭ未満のＩＣ５０値を有し、１０が肝細胞がん腫Ｈｅｐ３Ｂ細胞において１０μＭ未満のＩＣ５０値を有し、４２が前立腺がんＰＣ−３細胞において２０μＭ未満のＩＣ５０値を有する（そのうち２０が１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する）。また予想外にも、化合物５５のＩＣ５０値は、Ａ５４９、ＨｅｐＧ２、Ｈｅｐ３Ｂ、ＰＣ−３、ＤＵ−１４５、ＬＮＣａＰ、およびＰ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）に富む乳がんＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳ細胞において、それぞれ２．４、３．３、２．４、２．３、２．３、１．７および３．７μＭである。
【０１５６】
ｉｉ）ＦＡＣＳｃａｎフローサイトメトリー分析
ＰＣ−３細胞を、化合物５５（１μＭ、３μＭ、および１０μＭの異なる濃度）で０時間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、および４８時間処理した。処理後、細胞を氷冷ＰＢＳで２回洗浄し、遠心分離により回収し、４℃の７０％（ｖ／ｖ）エタノール中で３０分間固定した。次いで、細胞を緩衝液（０．２Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４および０．１Ｍクエン酸緩衝液を含む、ｐＨ７．８）０．２ｍｌで３０分間処理し、遠心分離し、次いでヨウ化プロピジウム（ＰＩ）染色緩衝液（ＰＢＳ中０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１００μｇ／ｍＬ ＲＮａｓｅ Ａ、８０μｇ／ｍＬヨウ化プロピジウム）１ｍＬ中、３７℃で３０分間インキュベートした。サイトフルオロメーターを使用して細胞を検出し、ＦＡＣＳｃａｎおよびＣｅｌｌＱｕｅｓｔプログラム（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）により分析した。
【０１５７】
予想外にも、化合物５５は、Ｇ２／Ｍ期の細胞集団の増加を誘導し、続いて細胞周期の低二倍体（ｓｕｂ−Ｇ１、アポトーシス）集団の増加が生じた。
【０１５８】
ｉｉｉ）細胞周期調節因子の発現／活性化に対するウェスタンブロッティング分析
ＰＣ−３細胞を、対照としてのビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）または化合物５５（１０μＭ）とともに、Ｒａｓの試験においては３０分間、４５分間、６０分間、および１２０分間；または、Ｒａｆ−１、Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＭＥＫ、ＭＥＫ、およびＧＡＰＤＨの試験においては６時間、１２時間、１８時間、および２４時間インキュベートした。処理後、細胞を氷冷ＰＢＳで２回洗浄し、次いで溶解緩衝液（２０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド、１０μｇ／ｍＬロイペプチン、１０μｇ／ｍＬアプロチニン、２５ｍＭ β−グリセロホスフェート、５０ｍＭ ＮａＦ、および１００μＭオルトバナジウム酸ナトリウム）１００μＬで溶解させた。次いで、上記タンパク質の発現をウェスタンブロッティングにより検出した。予想外にも、結果は、化合物５５がＲａｓ、Ｒａｆ−１、およびＭＥＫを上方調節することを示していた。
【０１５９】
また、細胞周期調節因子もウェスタンブロット分析により調べた。溶解物中のタンパク質（４０μｇ）を、１０％または１５％ポリアクリルアミドゲル中での電気泳動により分離し、ニトロセルロース膜に移し、サイクリンＥ、サイクリンＡ、サイクリンＢ１、Ｃｄｋ１、Ｃｄｋ２、ｐ２７、ＭＰＭ２、およびＧＡＰＤＨに対するそれぞれの抗体と免疫反応させた。結果は、化合物５５がサイクリンＢ１を上方調節し、サイクリンＥおよびサイクリンＡを下方調節することを実証した。さらに、ｐ２７（Ｃｄｋ阻害物質）の発現もまた、化合物５５により減少した。これらのデータは、化合物５５がＣｄｋ１活性化およびＰＣ−３細胞の核分裂停止を誘導することを示唆していた。
【実施例４４】
【０１６０】
チューブリン重合の阻害
ｉ）インビトロチューブリン濁度アッセイ
チューブリン重合に対するベンゾイミダゾール化合物の効果を、ＣｙｔｏＤＹＮＡＭＩＸ Ｓｃｒｅｅｎ ０３キット（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ，Ｉｎｃ．製、デンバー、コロラド州）を使用して検出した。
【０１６１】
チューブリンタンパク質（純度＞９９％）を、８０ｍＭ ＰＩＰＥＳ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、および１．０ｍＭ ＧＴＰ（ｐＨ６．９）ならびに５％グリセロールを含有する、試験化合物を含むまたは含まないＧ−ＰＥＭ緩衝液に懸濁させた。次いで、混合物を９６ウェルプレートに移し、吸光度を３４０ｎｍ（３７℃）で６０分間測定した（ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ Ｐｌｕｓ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｉｎｃ．製、サニーベール、カリフォルニア州）。
【０１６２】
チューブリン懸濁液の濁度を調べることにより、チューブリン重合のレベルを決定した。３４０ｎｍでの懸濁液の吸光度を時間の関数としてプロットした。それに従って、チューブリン重合の速度および程度を決定した。
【０１６３】
化合物５５を試験した。予想外にも、化合物５５は、用量依存的にチューブリン重合を阻害した。
【０１６４】
ｉｉ）インサイチューチューブリンアッセイ
ＰＣ−３細胞における微小管の組織化および形成を免疫蛍光顕微鏡検査により検出した。
【０１６５】
ＰＣ−３細胞を８ウェルチャンバースライドに播種し、ビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ、対照）、化合物５５（１０μＭ）、タキソール（０．１μＭ）、またはビンクリスチン（０．１μＭ）とともに、１８〜２４時間インキュベートした。次いで、細胞を１００％メタノールで−２０℃で５分間固定し、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含有する１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）中、３７℃で３０分間インキュベートした。次いで細胞をＰＢＳで５分間２回洗浄し、３７℃で１時間、β−チューブリンに特異的な１次抗体で染色した。その後、ＦＩＴＣ標識２次抗体を使用し（染色は３７℃で４０分間で行った、緑色蛍光）、共焦点レーザ顕微鏡システム（Ｌｅｉｃａ ＴＣＳ ＳＰ２）を使用してタンパク質を検出した。核はＤＡＰＩ染色（１ｍｇ／ｍＬ ＤＡＰＩ、青色蛍光）により可視化された。
【０１６６】
チューブリンおよび染色体のインサイチュ標識は、タキソール治療細胞においては多極紡錘体および多核が形成され、一方ビンクリスチン治療細胞においては多極紡錘体および染色体凝縮が観察されることを実証した。それとは異なり、予想外にも、化合物５５処理細胞において形成された主要な紡錘体は単極であった。
【実施例４５】
【０１６７】
アポトーシス誘導に対する効果
アポトーシス誘導に対するベンゾイミダゾール化合物の効果を、Ｂｃｌ−２ファミリーメンバータンパク質、カスパーゼ、およびｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）の発現／活性化に対するそれらの効果を試験することにより評価した。タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーは、ミトコンドリアが関与したアポトーシス細胞死の最も重要な調節因子である。アポトーシス促進メンバー、Ｂａｘ、ＢａｋおよびＢａｄは、ミトコンドリアの分裂に必要であり、一方抗アポトーシスのＢｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、およびＭｃｌ−１は、アポトーシス促進メンバーに拮抗することによりアポトーシスを防止することができる。
【０１６８】
ＰＣ−３細胞を、ビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）または化合物５５（１０μＭ）とともに、０時間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、および３６時間インキュベートした。次いで、細胞を収集し、ウェスタンブロット分析による特定抗体でのタンパク質発現の検出のために溶解させた。ウェスタンブロッティングのために、溶解物（Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−２、Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｍｃｌ−１、Ｂａｘ、Ｂａｋ、Ｂａｄ、ＧＡＰＤＨ、開裂Ｂａｄ、カスパーゼ−９、開裂カスパーゼ−９、カスパーゼ−３、開裂カスパーゼ−３、ポリ−（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）、開裂ＰＡＲＰ、およびＧＡＰＤＨを含む）中のタンパク質（４０μｇ）を１０〜１５％ポリアクリルアミドゲル中での電気泳動により分離し、ニトロセルロース膜に移し、特定の抗体と免疫反応させた。
【０１６９】
Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスメンバーおよびアポトーシス促進メンバーの両方が検出され、結果は、化合物５５が予想外にもＢｃｌ−２およびＢｃｌ−ｘＬのリン酸化反応および分解、ならびにＭｃｌ−１発現の減少を誘導したことを示している。さらに、予想外にも、化合物５５により、アポトーシス促進Ｂａｄの１５ｋＤａフラグメントへの開裂が誘導された。これは、化合物５５がＰＣ−３細胞のアポトーシスを誘発することを示唆していた。次に、化合物５５治療細胞における各種カスパーゼのレベルを、ウェスタンブロット分析により決定した。結果は、カスパーゼ−９、カスパーゼ−３およびＰＡＲＰが開裂して触媒活性フラグメントを生成したことを示しており、これはこれらのカスパーゼの活性化を示唆している。
【０１７０】
さらに、ＪＮＫ活性化に対するベンゾイミダゾール化合物の効果を評価した。ＰＣ−３細胞を、ビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）、化合物５５（１０μＭ）、または化合物５５およびＳＰ６００１２５（２０μＭ、特異的ＪＮＫ阻害剤）の混合物で、１２時間、２４時間、および３６時間処理した。次いで、細胞を固定し、ヨウ化プロピジウムで染色して、ＦＡＣＳｃａｎフローサイトメーターによりＤＮＡ含量を分析した。
【０１７１】
結果は、ＰＣ−３細胞において、ＳＰ６００１２５が化合物５５により誘導されたアポトーシスを有意に阻害したことを示しており、化合物５５により誘導されたアポトーシスがＪＮＫにより媒介されることを示している。また、ＳＰ６００１２５可逆性細胞集団が、細胞周期のＧ２／Ｍ期にシフトしたが、これは、ＪＮＫ媒介アポトーシスがＧ２／Ｍ期でのチェックポイント停止後に生じたことを示している。
他の実施形態
本明細書に開示された特徴のすべては、任意の組合せとして組み合わせることができる。本明細書に開示された各特徴は、同じ、等価の、または類似の目的を果たす代替的特徴で置き換えることができる。したがって、別段に明示されていない限り、開示された各特徴は、一般的な一連の等価または類似の特徴の単なる一例である。
【０１７２】
上記説明から、当業者は、本発明の本質的な特質を容易に確認することができ、また、本発明の精神および範囲から逸脱しない限り、様々な使用および条件に適合させるために本発明の様々な変更および修正を行うことができる。したがって、他の実施形態もまた、以下の特許請求の範囲内である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
各
【化２】
は単結合または二重結合であるが、ただし１つの
【化３】
が二重結合の場合、その隣の
【化４】
は二重結合ではなく、
Ｘは、ＣＲ’、ＮＲ’’、Ｎ、Ｏ、またはＳ（式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ’’はアリールスルホニルである）であり、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは、１、２、３、または４である）、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ’’’（式中、Ｒ’’’は、Ｈまたはアルキルである）であり、
Ｚ１およびＺ２のそれぞれはＣＨであるか欠失しているが、ただしＺ１およびＺ２のうちの最大でも１つが欠失しており、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子とともにアリールもしくはヘテロアリールであり、
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、またはＣ（Ｏ）ＯＲａ（式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである）であり、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールである）の化合物の有効量を含む、がんを治療するための医薬組成物。
【請求項２】
ＹがＣＨ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＸがＣＲ’であり、Ｚ１およびＺ２のそれぞれがＣＨである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ’、Ｒ１、およびＲ２のそれぞれがアルコキシである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ’、Ｒ１、およびＲ２のそれぞれがメトキシである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ５が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ５がフェニルである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４のそれぞれが、独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＸがＮＲ’’であり、Ｚ１およびＺ２のうちの一方がＣＨであり、他方が欠失している、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＣ原子とともにアリールである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＸがＮであり、Ｚ１およびＺ２がＣＨである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｒ５がフェニルである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＹがＣ（Ｏ）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＸがＣＲ’であり、Ｚ１およびＺ２がＣＨである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＸがＯまたはＳであり、Ｚ１およびＺ２のうちの一方がＣＨであり、他方が欠失している、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ｒ５がアルキルまたはアリールである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
化合物が、２−フェニル−５−（ピロリジン−１−イル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
式（Ｉ）：
【化５】
（式中、
各
【化６】
は単結合または二重結合であるが、ただし１つの
【化７】
が二重結合の場合、その隣の
【化８】
は二重結合ではなく、
Ｘは、ＣＲ’、ＮＲ’’、Ｎ、Ｏ、またはＳ（式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ’’はアリールスルホニルである）であり、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは、１、２、３、または４である）、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ’’’（式中、Ｒ’’’は、Ｈまたはアルキルである）であり、
Ｚ１およびＺ２のそれぞれはＣＨであるか欠失しているが、ただしＺ１およびＺ２のうちの最大でも１つが欠失しており、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子とともにアリールもしくはヘテロアリールであり、
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、またはＣ（Ｏ）ＯＲａ（式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである）であるが、ただし、Ｒ３およびＲ４の最大でも１つはＨであり、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールである）の化合物。
【請求項１９】
ＹがＣＨ２である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ＸがＣＲ’であり、Ｚ１およびＺ２のそれぞれがＣＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ’、Ｒ１、およびＲ２のそれぞれがアルコキシである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ’、Ｒ１、およびＲ２のそれぞれがメトキシである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５がフェニルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３およびＲ４のうちの一方がＨであり、他方がアルキル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
ＸがＮＲ’’であり、Ｚ１およびＺ２のうちの一方がＣＨであり、他方が欠失している、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＣ原子とともにアリールである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
ＸがＮであり、Ｚ１およびＺ２がＣＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ５がフェニルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３０】
ＹがＣ（Ｏ）である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３１】
ＸがＣＲ’であり、Ｚ１およびＺ２がＣＨである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ＸがＯまたはＳであり、Ｚ１およびＺ２のうちの一方がＣＨであり、他方が欠失している、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ５がアルキルまたはアリールである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
２−フェニル−５−（ピロリジン−１−イル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３５】
請求項１８の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
がんの治療における使用のための、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
抗血小板剤または抗血栓剤としての使用のための、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
心臓血管疾患および脳血管疾患の治療における使用のための、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
各
【化２】
は単結合または二重結合であるが、ただし１つの
【化３】
が二重結合の場合、その隣の
【化４】
は二重結合ではなく、
Ｘは、ＣＲ’、ＮＲ’’、Ｎ、Ｏ、またはＳ（式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ’’はアリールスルホニルである）であり、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは、１、２、３、または４である）、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ’’’（式中、Ｒ’’’は、Ｈまたはアルキルである）であり、
Ｚ１およびＺ２のそれぞれはＣＨであるか欠失しているが、ただしＺ１およびＺ２のうちの最大でも１つが欠失しており、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子とともにアリールもしくはヘテロアリールであり、
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、またはＣ（Ｏ）ＯＲａ（式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである）であり、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールである）の化合物の有効量を含む、がんを治療するための医薬組成物。
【請求項２】
ＹがＣＨ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＸがＣＲ’であり、Ｚ１およびＺ２のそれぞれがＣＨである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ’、Ｒ１、およびＲ２のそれぞれがアルコキシである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ’、Ｒ１、およびＲ２のそれぞれがメトキシである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ５が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ５がフェニルである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４のそれぞれが、独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＸがＮＲ’’であり、Ｚ１およびＺ２のうちの一方がＣＨであり、他方が欠失している、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＣ原子とともにアリールである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＸがＮであり、Ｚ１およびＺ２がＣＨである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｒ５がフェニルである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＹがＣ（Ｏ）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＸがＣＲ’であり、Ｚ１およびＺ２がＣＨである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＸがＯまたはＳであり、Ｚ１およびＺ２のうちの一方がＣＨであり、他方が欠失している、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ｒ５がアルキルまたはアリールである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
化合物が、２−フェニル−５−（ピロリジン−１−イル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
式（Ｉ）：
【化５】
（式中、
各
【化６】
は単結合または二重結合であるが、ただし１つの
【化７】
が二重結合の場合、その隣の
【化８】
は二重結合ではなく、
Ｘは、ＣＲ’、ＮＲ’’、Ｎ、Ｏ、またはＳ（式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ’’はアリールスルホニルである）であり、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは、１、２、３、または４である）、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ’’’（式中、Ｒ’’’は、Ｈまたはアルキルである）であり、
Ｚ１およびＺ２のそれぞれはＣＨであるか欠失しているが、ただしＺ１およびＺ２のうちの最大でも１つが欠失しており、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子とともにアリールもしくはヘテロアリールであり、
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、またはＣ（Ｏ）ＯＲａ（式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである）であるが、ただし、Ｒ３およびＲ４の最大でも１つはＨであり、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールである）の化合物。
【請求項１９】
ＹがＣＨ２である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ＸがＣＲ’であり、Ｚ１およびＺ２のそれぞれがＣＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ’、Ｒ１、およびＲ２のそれぞれがアルコキシである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ’、Ｒ１、およびＲ２のそれぞれがメトキシである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５がフェニルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３およびＲ４のうちの一方がＨであり、他方がアルキル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
ＸがＮＲ’’であり、Ｚ１およびＺ２のうちの一方がＣＨであり、他方が欠失している、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＣ原子とともにアリールである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
ＸがＮであり、Ｚ１およびＺ２がＣＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ５がフェニルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３０】
ＹがＣ（Ｏ）である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３１】
ＸがＣＲ’であり、Ｚ１およびＺ２がＣＨである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ＸがＯまたはＳであり、Ｚ１およびＺ２のうちの一方がＣＨであり、他方が欠失している、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ５がアルキルまたはアリールである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
２−フェニル−５−（ピロリジン−１−イル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３５】
請求項１８の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
がんの治療における使用のための、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
抗血小板剤または抗血栓剤としての使用のための、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
心臓血管疾患および脳血管疾患の治療における使用のための、請求項３５に記載の医薬組成物。
【公開番号】特開２０１２−１４８５（Ｐ２０１２−１４８５Ａ）
【公開日】平成２４年１月５日（２０１２．１．５）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１０−１３７３８５（Ｐ２０１０−１３７３８５）
【出願日】平成２２年６月１６日（２０１０．６．１６）
【出願人】（５１０１６８０２５）チャイナ メディカル ユニヴァーシティー (1)
【氏名又は名称原語表記】Ｃｈｉｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ． ９１ Ｈｓｕｅｈ−Ｓｈｉｈ Ｒｏａｄ， Ｔａｉｃｈｕｎｇ， Ｔａｉｗａｎ， ４０４０２， Ｒ．Ｏ．Ｃ．
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１月５日（２０１２．１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１３７３８５（Ｐ２０１０−１３７３８５）
【出願日】平成２２年６月１６日（２０１０．６．１６）
【出願人】（５１０１６８０２５）チャイナ メディカル ユニヴァーシティー (1)
【氏名又は名称原語表記】Ｃｈｉｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ． ９１ Ｈｓｕｅｈ−Ｓｈｉｈ Ｒｏａｄ， Ｔａｉｃｈｕｎｇ， Ｔａｉｗａｎ， ４０４０２， Ｒ．Ｏ．Ｃ．
【Ｆターム（参考）】
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