ポサコナゾールを含む注射用薬学的懸濁液
本発明により、感染の処置に有用な処方物、具体的には、最後の蒸気滅菌の際に安定である、活性のある薬学的成分のポサコナゾールを注射可能な懸濁液中に含む処方物が提供される。ポサコナゾールの水性の注射可能な懸濁液は、リン脂質の助けを借りてビヒクル中に均質になるように懸濁させられている。加えて、熱保護剤が、オートクレーブによって誘導される粒子の大きさの成長を小さくするために使用され、さらに、オートクレーブの間、リン脂質を安定化させるために緩衝システムが使用される。提供される処方物は、１２１℃で２０分間のオートクレーブの後、そしてその後の少なくとも６ヶ月間の４℃から４０℃での保存後も安定なままである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、感染の処置に有用な処方物に関する。詳細には、これらの処方物には、最後の蒸気滅菌の際に安定であり、そして製品の保存期間の間中安定である、活性のある薬学的成分のポサコナゾールが注射可能な懸濁液中に含まれている。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
抗真菌薬であるポサコナゾールは、以下の化学構造式：
【０００３】
【化１】
によって示され、これは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪによって商品名ＮＯＸＡＦＩＬ（登録商標）の下で、経口用懸濁液（４０ｍｇ／ｍｌ）として開発されている。例えば、特許文献１、特許文献２、２００２年１０月１７日に公開された特許文献３、２００４年１月２日に公開された特許文献４を参照のこと。加えて、ポサコナゾールの他の処方物も開示されている。固形物（カプセル／錠剤）であるポサコナゾールは、特許文献５および特許文献６に開示されている。最後に、局所用形態のポサコナゾール（例えば、ローション、クリーム、軟膏、または「マニキュア塗料」）が、他の同様の処方物に基づいて企図されている（例えば、特許文献７（Ｄｅｒｍｉｋ（登録商標）から入手することができるＰＥＮＬＡＣ（登録商標）））。
【０００４】
薬学的組成物中の微粉化粒子の安定化についての特定の局面は文献に記載されている。例えば、特許文献８には、ピストンギャップホモジナイザーを使用することによって、融解物に変換せずに、粉砕されている５ミクロン未満の平均直径の活性成分の粒子を含む薬学的組成物が開示されている。特許文献９には、経口投与される薬学的組成物中の固形物であるフェノフィブラートの微粒子を安定化させるためのリン脂質表面活性剤の使用が開示されている。特許文献１０には、注射可能な薬学的組成物中での微結晶である活性成分の凝集を防ぐためのリン脂質の使用が開示されている。開示されているリン脂質の例としては、レシチン、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、コレステロール、ステアリルアミン、糖脂質、およびモノグリセリドが挙げられる。
【特許文献１】米国特許第５，７０３，０７９号明細書
【特許文献２】米国特許第５，６６１，１５１号明細書
【特許文献３】国際公開第０２／８０６７８号パンフレット
【特許文献４】欧州特許第１３７２３９４号明細書
【特許文献５】米国特許第５，９７２，３８１号明細書
【特許文献６】米国特許第５，８３４，４７２号明細書
【特許文献７】米国特許第４，９５７，７３０号明細書
【特許文献８】米国特許第５，８５８，４１０号明細書
【特許文献９】米国特許出願第１０／４４０，３６８号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，０９１，１８８号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、上記参考文献のいずれにも、最後の蒸気滅菌の際に安定であり、そして製品の保存期間の間中安定である、ポサコナゾールの注射可能な懸濁液は開示されていない。滅菌された最終産物の物理的安定性を確実にすることが所望されるので、このような処方物が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明によって、最後の蒸気滅菌の際に安定であるポサコナゾールの処方物が提供される。これらの処方物は、感染の処置に有用である。具体的には、ポサコナゾールの水性の注射可能な懸濁液は、リン脂質の助けを借りてビヒクル中に均質になるように懸濁させられている。加えて、熱保護剤が、オートクレーブによって誘導される粒子の大きさの成長を小さくするために使用され、さらに、オートクレーブの間、リン脂質を安定化させるために緩衝システムが使用される。提供される処方物は、１２１℃で２０分間のオートクレーブの後、そしてその後の少なくとも６ヶ月間の４℃から４０℃での保存後も安定なままである。
【０００７】
本発明によって、熱保護剤を含む混合物および緩衝システム中のリン脂質によって安定化させられた、ポサコナゾールの懸濁液を含む処方物が提供される。
【０００８】
いくつかの実施形態においては、処方物は、オートクレーブによって、またはＸ線照射によって滅菌されている。
【０００９】
いくつかの実施形態においては、緩衝システムにはリン酸ナトリウムが含まれ、これは、リン酸一ナトリウム一水和物、リン酸二ナトリウム無水物、またはこれら２つの組み合わせとして提供することができる。
【００１０】
いくつかの実施形態においては、緩衝システムには有機緩衝液が含まれる。
【００１１】
いくつかの実施形態においては、緩衝システムには、ヒスチジン、クエン酸、グリシン、クエン酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、または酢酸のうちの少なくとも１つが含まれる。
【００１２】
いくつかの実施形態においては、緩衝システムは、ｐＨを約３．０から約９．０に維持する。
【００１３】
いくつかの実施形態においては、緩衝システムは、ｐＨを約６．０から約８．０に維持する。
【００１４】
いくつかの実施形態においては、緩衝システムは、ｐＨを約６．４から約７．６に維持する。
【００１５】
いくつかの実施形態においては、リン脂質には天然のリン脂質が含まれる。
【００１６】
いくつかの実施形態においては、リン脂質には合成のリン脂質が含まれる。
【００１７】
いくつかの実施形態においては、リン脂質には、天然のリン脂質と合成のリン脂質が含まれる。
【００１８】
いくつかの実施形態においては、リン脂質には、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）が含まれる。
【００１９】
いくつかの実施形態においては、熱保護剤にはトレハロースが含まれる。
【００２０】
いくつかの実施形態においては、リン脂質には１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）が含まれ、熱保護剤にはトレハロースが含まれ、そして緩衝システムには、リン酸一ナトリウム一水和物、リン酸二ナトリウム無水物、またはリン酸一ナトリウム一水和物とリン酸二ナトリウム無水物の組み合わせが含まれる。
【００２１】
いくつかの実施形態においては、ポサコナゾールは、中央値が約１．０と約８．０ミクロンとの間の粒度分布を有しており、約３０００個以下の粒子が１０ミクロン以上の大きさであり、そして約３００個以下の粒子が２５ミクロン以上の大きさである。
【００２２】
いくつかの実施形態においては、ポサコナゾールは、中央値が約１．０と約５．０ミクロンとの間の粒度分布を有しており、約３０００個以下の粒子が１０ミクロン以上の大きさであり、そして約３００個以下の粒子が２５ミクロン以上の大きさである。
【００２３】
いくつかの実施形態においては、ポサコナゾールは、中央値が約１．２と約４．５ミクロンとの間の粒度分布を有しており、約３０００個以下の粒子が１０ミクロン以上の大きさであり、そして約３００個以下の粒子が２５ミクロン以上の大きさである。
【００２４】
いくつかの実施形態においては、処方物は以下を含む成分を有している：
成分 濃度範囲
ポサコナゾール 約５０ｍｇ／ｍｌ
ＰＯＰＣ 約４０ｍｇ／ｍｌ
リン酸一ナトリウム一水和物 ０．３４５ｍｇ／ｍｌ
ＵＳＰ
リン酸二ナトリウム無水物 １．０６５
ＵＳＰ
トレハロース ２５０ｍｇ／ｍｌ
注射用水、ＵＳＰ 適量加えて １ｍｌ
いくつかの実施形態においては、処方物は以下を含む成分を有している：
成分 濃度範囲
ポサコナゾール 約１から約１００ｍｇ／ｍｌ
ＰＯＰＣ 約１０から約６０ｍｇ／ｍｌ
リン酸一ナトリウム一水和物 約０．０１から約０．６ｍｇ／ｍｌ
ＵＳＰ
リン酸二ナトリウム無水物 約０．０４から約１．５ｍｇ／ｍｌ
ＵＳＰ
トレハロース 約１０から約３００ｍｇ／ｍｌ
注射用水、ＵＳＰ 適量加えて 約１ｍｌ
いくつかの実施形態においては、処方物は以下を含む成分を有している：
成分 濃度範囲
ポサコナゾール 約４０から約６０ｍｇ／ｍｌ
ＰＯＰＣ 約２０から約５０ｍｇ／ｍｌ
トレハロース 約１００から約２５０ｍｇ／ｍｌ
注射用水、ＵＳＰ 適量加えて 約１ｍｌ
いくつかの実施形態においては、処方物は以下を含む成分を有している：
成分 濃度
ポサコナゾール ５０ｍｇ／ｍｌ
ＰＯＰＣ ４０ｍｇ／ｍｌ
ヒスチジン ３ｍｇ／ｍｌ
クエン酸一水和物 ０．２４ｍｇ／ｍｌ
トレハロース ２５０ｍｇ／ｍｌ
水、ＵＳＰ 適量加えて １ｍｌ
約６．４のｐＨ。
【００２５】
いくつかの実施形態においては、処方物には、抗酸化剤をさらに含む成分が含まれている。
【００２６】
いくつかの実施形態においては、抗酸化剤には、約０．０２から約０．００５ｍｇ／ｍｌの濃度の没食子酸プロピルが含まれる。
【００２７】
いくつかの実施形態においては、抗酸化剤には、約０．１から約０．０２ｍｇ／ｍｌの濃度のブチル化ヒドロキシトルエンが含まれる。
【００２８】
いくつかの実施形態においては、抗酸化剤には、約０．５から約０．０１ｍｇ／ｍｌの濃度のα−Ｄ−トコフェロールが含まれる。
【００２９】
いくつかの実施形態においては、処方物は以下を含む成分を有している：
成分 濃度
ポサコナゾール ５０ｍｇ／ｍｌ
ＰＯＰＣ ４０ｍｇ／ｍｌ
ヒスチジン ３ｍｇ／ｍｌ
クエン酸一水和物 ０．２４ｍｇ／ｍｌ
没食子酸プロピル ０．０１ｍｇ／ｍｌ
ブチル化ヒドロキシトルエン ０．０５ｍｇ／ｍｌ
トレハロース ２５０ｍｇ／ｍｌ
水 適量加えて １ｍｌ
約６．４のｐＨ。
【００３０】
いくつかの実施形態においては、処方物は以下を含む成分を有している：
成分 濃度
ポサコナゾール ５０ｍｇ／ｍｌ
ＰＯＰＣ ４０ｍｇ／ｍｌ
ヒスチジン ３ｍｇ／ｍｌ
クエン酸一水和物 ０．２４ｍｇ／ｍｌ
α−Ｄ−トコフェロール ０．０５ｍｇ／ｍｌ
トレハロース ２５０ｍｇ／ｍｌ
水 適量加えて １ｍｌ
約６．５のｐＨ。
【００３１】
いくつかの実施形態においては、処方物は、約６０：１と約１：１０との間のリン脂質対ポサコナゾールの重量比を有する。
【００３２】
いくつかの実施形態においては、処方物は、約１：１と約１：５との間のリン脂質対ポサコナゾールの重量比を有する。
【００３３】
いくつかの実施形態においては、処方物は、約１：１と約４：５との間のリン脂質対ポサコナゾールの重量比を有する。
【００３４】
いくつかの実施形態においては、処方物は、約３００：１と約１：１０との間の熱保護剤対ポサコナゾールの重量比を有する。
【００３５】
いくつかの実施形態においては、処方物は、約１：１と約６：１との間の熱保護剤対ポサコナゾールの重量比を有する。
【００３６】
いくつかの実施形態においては、処方物は、約３０：１と約１：６との間の熱保護剤対リン脂質の重量比を有する。
【００３７】
いくつかの実施形態においては、処方物は、約５：４と約３０：４との間の熱保護剤対リン脂質の重量比を有する。
【００３８】
いくつかの実施形態においては、本発明には、感染を処置または予防する必要がある動物において感染を処置または予防する方法が含まれる。この方法には、上記動物に有効量の処方物を投与する工程が含まれる。いくつかの実施形態においては、動物は、哺乳動物、鳥類、魚類、または爬虫類である。
【００３９】
いくつかの実施形態においては、動物は哺乳動物であり、これにはヒトが含まれるがこれに限定はされない。
【００４０】
いくつかの実施形態においては、感染は、真菌または寄生虫によって引き起こされる。
【００４１】
いくつかの実施形態においては、感染は、以下からなる群より選択される：
口腔咽頭または食道のカンジダ症；
軟治性の口腔咽頭または食道のカンジダ症；
侵入性アスペルギルス症、カンジダ症、フザリウム症、スセドスポリオーシス（ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｏｓｉｓ）、二形性の真菌による感染、接合菌症、ならびに、希少なカビおよび酵母による侵襲的感染；
他の治療については軟治性であるかまたは不耐性である患者の侵襲的真菌症；
血液悪性腫瘍についての強化化学療法および／または放射線、骨髄または末梢幹細胞移植の条件付けレジメンを受けた患者、ならびに、急性または慢性の移植片対宿主疾患の処置、あるいは固形臓器の移植の予防のための併用免疫抑制治療を受けた患者の、カンジダ症、侵襲的カビ感染；
シャーガス病；ならびに、
リーシュマニア症。
【００４２】
いくつかの実施形態においては、本発明には、上記処方物が静脈内投与される方法が含まれる。
【００４３】
いくつかの実施形態においては、本発明には、上記処方物が筋肉内、皮下、眼科的、結膜下、眼内、前眼房注射によって、硝子体内、腹腔内、髄腔内、嚢内、胸膜内、鼻腔内、局所的、創傷灌注によって、皮内、口腔内、腹部内、関節内、耳内、気管支内、莢膜内、髄膜内、肺内、吸入によって、気管内導入または気管支内導入によって、肺腔への直接の導入によって、脊髄内、滑液嚢内、胸内、開胸術による灌注によって、膣、硬膜外、直腸、大槽内、血管内、脳室内、骨内、感染した骨の灌注によって、そして、人工補装具用のセメントとの任意の混合剤の一部としての適用によって投与される方法が含まれる。
【００４４】
いくつかの実施形態においては、処方物にはさらに、アゾールのような抗真菌剤；アンホテリシンＢ；デオキシコール酸アンホテリシンＢ；フルシトシン；テルビナフィン；抗菌剤；抗ウイルス剤；ステロイド；非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）；化学療法薬；および制吐剤からなる群の１つ以上から選択される第２の活性成分が含まれる。
【００４５】
いくつかの実施形態においては、本発明には、アゾールのような抗真菌剤；アンホテリシンＢ；デオキシコール酸アンホテリシンＢ；フルシトシン；テルビナフィン；抗菌剤；抗ウイルス剤；ステロイド；非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）；化学療法薬；および制吐剤からなる群の１つ以上から選択される第２の活性成分を投与する工程をさらに含む方法が含まれる。
【００４６】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、この処方物が、１００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして約２４時間の間隔で反復された場合、定常状態で少なくとも約４６７ｎｇ／ｍｌのポサコナゾールの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）と、定常状態で少なくとも約９８４０ｎｇ時間／ｍｌのポサコナゾールの２４時間についての平均血漿曲線下面積（ＡＵＣ）値を提供することによって特徴付けられる。
【００４７】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、この処方物が、２００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして約２４時間の間隔で反復された場合、定常状態で少なくとも約８５２ｎｇ／ｍｌのポサコナゾールの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）と、定常状態で少なくとも約２４，６００ｎｇ時間／ｍｌのポサコナゾールの２４時間についての平均血漿曲線下面積（ＡＵＣ）値を提供することによって特徴付けられる。
【００４８】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、約１００ｍｇの投与量の上記ポサコナゾールの投与後に、約１４．９から約３８．４時間の範囲の平均血漿半減期；および約２００〜５００Ｌの、定常状態での平均血漿容量分布の少なくとも１つを提供することを特徴とする。
【００４９】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、この処方物が、少なくとも２００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして約２４時間の間隔で反復された場合、定常状態で少なくとも約１４８０ｎｇ／ｍｌのポサコナゾールの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）と、定常状態で少なくとも約２４，６００ｎｇ時間／ｍｌのポサコナゾールの２４時間についての平均血漿曲線下面積（ＡＵＣ）値を提供することによって特徴付けられる。
【００５０】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、約２００ｍｇの投与量の上記ポサコナゾールの投与後に、約１８．７から約３５．５時間の平均血漿半減期；および約２００〜５００Ｌの、定常状態での平均血漿容量分布の少なくとも１つを提供することを特徴とする。
【００５１】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、約４００ｍｇの投与量の上記ポサコナゾールの投与後に、約１８．５から約５１．４時間の平均血漿半減期；および約２００〜５００Ｌの、定常状態での平均血漿容量分布の少なくとも１つを提供することを特徴とする。
【００５２】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、約６００ｍｇの投与量の上記ポサコナゾールの投与後に、約２７．２から約５０．６時間の平均血漿半減期；および約２００〜５００Ｌの、定常状態での平均血漿容量分布の少なくとも１つを提供することを特徴とする。
【００５３】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、２５〜６００ｍｇのポサコナゾールを送達するために上記処方物が約１時間にわたって注入された場合、図１の平均ポサコナゾール血液濃度プロフィールと実質的に類似している平均ポサコナゾール血液濃度プロフィールを提供することを特徴とする。
【００５４】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、２５〜６００ｍｇのポサコナゾールを送達するために上記処方物が約１時間にわたって注入された場合、図２の平均ポサコナゾール血漿濃度プロフィールと実質的に類似している平均ポサコナゾール血漿濃度プロフィールを提供することを特徴とする。
【００５５】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、２５〜６００ｍｇのポサコナゾールを送達するために上記処方物の単回投与が約１時間にわたって注入された場合、約１．５と約３．８との間の、平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することを特徴とする。
【００５６】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、２５ｍｇのポサコナゾールを送達するために上記処方物の単回投与が約１時間にわたって注入された場合、約２．１と約３．３との間の、平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することを特徴とする。
【００５７】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、５０ｍｇのポサコナゾールを送達するために上記処方物の単回投与が約１時間にわたって注入された場合、約１．９と約３．８との間の、平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することを特徴とする。
【００５８】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、１００ｍｇのポサコナゾールを送達するために上記処方物の単回投与が約１時間にわたって注入された場合、約２．２と約３．３との間の、平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することを特徴とする。
【００５９】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、２００ｍｇのポサコナゾールを送達するために上記処方物の単回投与が約１時間にわたって注入された場合、約１．５と約３．２との間の、平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することを特徴とする。
【００６０】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、４００ｍｇのポサコナゾールを送達するために上記処方物の単回投与が約１時間にわたって注入された場合、約１．７と約３．３との間の、平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することを特徴とする。
【００６１】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、６００ｍｇのポサコナゾールを送達するために上記処方物の単回投与が約１時間にわたって注入された場合、約１．９と約３．１との間の、平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することを特徴とする。
【００６２】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、この処方物が、２５〜６００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして約２４時間ベースで反復された場合、定常状態で約１．２と約２．５との間の、平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することを特徴とする。
【００６３】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、この処方物が、２５ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして約２４時間ベースで反復された場合、定常状態で約１．５と約２．３との間の、平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することを特徴とする。
【００６４】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、この処方物が、５０ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして約２４時間ベースで反復された場合、定常状態で約１．５と約２．４との間の、平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することを特徴とする。
【００６５】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、この処方物が、１００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして約２４時間ベースで反復された場合、定常状態で約１．７と約２．５との間の、平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することを特徴とする。
【００６６】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、この処方物が、２００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして約２４時間ベースで反復された場合、定常状態で約１．２と約２．０との間の、平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することを特徴とする。
【００６７】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、この処方物が、４００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして約２４時間ベースで反復された場合、定常状態で約１．２と約２．２との間の、平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することを特徴とする。
【００６８】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、この処方物が、６００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして約２４時間ベースで反復された場合、定常状態で約１．３と約１．７との間の、平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することを特徴とする。
【００６９】
いくつかの実施形態においては、処方物中の水は凍結乾燥によって除去される。
【００７０】
いくつかの実施形態においては、処置される動物はヒトであり、一方、他の実施形態においては、処置される動物はヒト以外の動物である。
【００７１】
いくつかの実施形態においては、処方物は、本明細書中に開示される処方物と生物学的に同等なものである。
【００７２】
いくつかの実施形態においては、この方法にはさらに、ボーラス負荷用量の上記処方物を投与する工程、その後、静脈内維持用量の上記処方物を投与する工程が含まれる。
【００７３】
いくつかの実施形態においては、この方法には、上記処方物が、１００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして約２４時間の間隔で反復された場合、定常状態で少なくとも約４６７ｎｇ／ｍｌのポサコナゾールの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）と、定常状態で少なくとも約９８４０ｎｇ時間／ｍｌのポサコナゾールの２４時間についての平均血漿曲線下面積（ＡＵＣ）値を提供するための有効量のポサコナゾールを上記動物に投与する工程が含まれる。
【００７４】
（発明の詳細な説明）
本発明には、感染を処置するための、非経口投与（例えば、注射による）に適している処方物が含まれる。これらの処方物には、水、熱保護剤、および緩衝システムを含む混合物中に、リン脂質によって安定化させられたポサコナゾールの懸濁液が含まれる。ポサコナゾールは水には最小限にしか溶解しないので、懸濁処方物が好都合である。リン脂質は水または水性媒体中のポサコナゾールの安定な懸濁液を形成することにおいて有効な界面活性剤であることが見出されている。
【００７５】
これらのリン脂質は、全ての注射可能な処方物の滅菌性を確保するために不可欠な工程である熱安定化（例えば、オートクレーブ）の間に行われる温度の往復にさらすと、分解させることができる。したがって、熱保護剤は、オートクレーブの間のポサコナゾール粒子の凝集および結晶の成長を妨げるために使用される。
【００７６】
非経口用の緩衝システムは、通常、約７．４の生理学的ｐＨになるように設計される。リン脂質は、約６から約７のｐＨ範囲で安定であることが知られている。さらに、注射可能な処方物のｐＨの調節は、生理学的適合性を達成し、したがって、例えば、注射部位の炎症を最小にするために不可欠であり得る。加えて、リン脂質の加水分解速度は温度感受性であり得る。したがって、本発明の処方物においては、緩衝システムは、生理学的ｐＨの要件を満たすように、そして高温の往復の間（例えば、オートクレーブの間に経験する）および保存期間を通じて、処方物のリン脂質の温度／ｐＨ依存的化学安定性を維持するように設計される。
【００７７】
上記にしたがうと、懸濁物安定化剤として作用する成分であるＰＯＰＣは、オートクレーブに感受性であることが見出されている。特定の緩衝システムは、オートクレーブの間のＰＯＰＣを含むポサコナゾール処方物の分解を制御することが見出されている。例えば、そのような処方物は、１２１℃で２０分間のオートクレーブ後に安定であることが見出されている。加えて、これらの緩衝システムは、オートクレーブ後、少なくとも１８ヶ月間の、４℃から２５℃での保存の間、このような処方物を安定化させる。同様に、ＰＯＰＣと類似している他のリン脂質を、本明細書中に開示される処方物を安定化させるために使用することができる。例えば、Ｃ１２からＣ２０までの範囲のアシル鎖長を有している不飽和リン脂質（ここでは、アシル鎖の不飽和の程度は１から４までである）；ならびに、Ｃ１２からＣ１８までの範囲のアシル鎖長を有している飽和リン脂質が本発明に有用である。有用な不飽和リン脂質の例としては以下が挙げられる：
１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（「ＰＯＰＣ」）
１，２−ミリストレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン
【００７８】
【化２】
１，２−パルミトレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン
【００７９】
【化３】
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）
【００８０】
【化４】
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）
【００８１】
【化５】
１，２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン
【００８２】
【化６】
および
１−オレオイル−２−ミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン
【００８３】
【化７】
またはこれらの組み合わせ。
【００８４】
飽和リン脂質の例としては以下が挙げられる：
１，２−ジラウリル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）
【００８５】
【化８】
１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）
【００８６】
【化９】
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）
【００８７】
【化１０】
および
１，２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）
【００８８】
【化１１】
またはこれらの組み合わせ。
【００８９】
不飽和リン脂質は、酸化しやすいことが知られている。このような酸化を防ぐためには、抗酸化剤を使用することができる。いくつかの実施形態においては、抗酸化剤には、没食子酸プロピルが、好ましくは、約０．０２から約０．００５ｍｇ／ｍｌの濃度で含まれる。他の実施形態においては、抗酸化剤には、ブチル化ヒドロキシトルエンが、好ましくは、約０．１から約０．０２ｍｇ／ｍｌの濃度で含まれる。関連する実施形態においては、抗酸化剤には、没食子酸プロピルが、好ましくは、約０．０２から約０．００５ｍｇ／ｍｌの濃度で、好ましくは約０．１から約０．０２ｍｇ／ｍｌの濃度のブチル化ヒドロキシトルエンと組み合わせて含まれる。さらに他の実施形態においては、抗酸化剤には、α−Ｄ−トコフェロールが、好ましくは、約０．５から約０．０１ｍｇ／ｍｌの濃度で含まれる。
【００９０】
本発明者らは、有用な処方物を生じる特定の成分比を見出した。例えば、リン脂質対ポサコナゾールの重量比は、好ましくは、約１：０．１と約１：１０との間であり、より好ましくは、約１：１と約１：５との間であり、なおさらに好ましくは、約１：１と約４：５との間である。熱保護剤対ポサコナゾールの重量比は、好ましくは、約０．５：１と約６：１との間であり、より好ましくは、約２：１と約６：１との間である。熱保護剤対リン脂質の重量比は、好ましくは、約２０：１と約５：４との間であり、より好ましくは、約２０：４と約３０：４との間である。
【００９１】
本発明の処方物には、水相中の特定の粒度分布のポサコナゾールの固形粒子の懸濁液が含まれる。懸濁させられた粒子において提示される粒度分布は、懸濁液の生理学的適合性、注射針通過、物理的安定性、再懸濁性、ならびに、薬物動態特性および生体分布（すなわち、特異的な体組織内での金属イオン封鎖）に重要である。これらの特性は、患者に投与される処方物に重要であるので、微粉化後に粒度分布を変化させる原因となるプロセスが制御されることが重要である。
【００９２】
このようなプロセスには、オートクレーブの間の凝集、ならびに、運搬および保存の間に経験する温度の往復および／または攪拌が原因である脱懸濁が含まれ得る。薬物動態特性および生体分布に影響を与えるものは、患者への投与のための準備の際の処方物の粒度分布である。
【００９３】
本発明の発明者らは、ポサコナゾールの注射可能な処方物については、これらの特性が、その中央値が約１．０から約８．０ミクロンの間に、好ましくは、約１．０から約５．０ミクロンの間に、より好ましくは、約１．２から約４．５ミクロンの間にある粒度分布を有している有利な範囲に収まることを決定した。それぞれの場合において、粒度分布は、１０ミクロン以上の大きさの粒子は約３０００個以下であり、そして２５ミクロン以上の大きさの粒子が約３００個以下であることを示す。
【００９４】
ＰＯＰＣを含む本発明の注射可能な処方物においては、約３．０と約９．０との間、好ましくは、約６．０と約８．０との間、そしてより好ましくは、約６．４と約７．６との間のｐＨ範囲を維持することが有用であることが見出された。
【００９５】
本発明者らは、特定の有機緩衝液（例えば、ヒスチジンおよびクエン酸）が、処方物中のＰＯＰＣのｐＨに関係する分解を制御することについてより有利であることを見出した。ｐＨ調節システムに使用される成分はまた、ｐＨ調節が行われた後にも、緩衝システムの成分としての役割を担うこともできる。この方法で作用するｐＨ調節システムの成分の限定ではない例としては、水酸化ナトリウム、塩酸、およびリン酸が挙げられる。
【００９６】
（抗感染に対する適用）
本発明には、広い範囲の感染物質によって引き起こされる種々の感染の予防および処置方法が含まれる。用語「感染」は、かび、酵母、および他の感染物質（例えば、カンジダ属、皮膚糸状菌、二形性菌、黒色真菌（例えば、アルテルナリア属およびビポラリス属）、アスペルギルス族、アクレモニウム属、バシディオミケテス属、ブジェルカンデラ属（Ｂｊｅｒｋａｎｄｅｒａ）、コプリナス属、パエシロマイセス属、ミクロスポルム属、トリコフィトン属、シュードアレシェリア属、シゾフィラム族（Ｓｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍ）、クリプトコッカス族（Ｃｒｙｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ヒストプラズマ属、ブラストミセス属、コクシジオイデス属、フサリウム属、エクソフィアラ属、ザイゴミコセーテス属（Ｚｙｇｏｍｙｃｏｃｅｔｅｓ）（例えば、ムコール属、リゾプス属、およびリゾムコール属）、クルイベロミセス属、サッカロマイセス属、ヤルロウィア属、ピキア属、エピデルモフィトン属、パラコクシジオイデス、スセドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）、アポフィソミセス属、カーブラリア属、ペニシリウム属、フォンセカエア属、ワンギエラ属（Ｗａｎｇｉｅｌｌａ）、スポロスリックス属、ニューモシスティス属、トリコスポロン属、アブシディア属、クラドフィアロフォラ属（Ｃｌａｄｏｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ）、ラミクロリディウム（Ｒａｍｉｃｈｌｏｒｉｄｉｕｍ）、シンセファラストラム、マズラ属、スキタリジウム属、リーシュマニア属、原虫、細菌、グラム陰性細菌、グラム陽性細菌、嫌気性菌、レジオネラ属、ボレリア属、マイコプラズマ属、トレポネーマ属、ガルドネレラ属（Ｇａｒｄｎｅｒａｌｌａ）、トリコモナス属、およびトリパノソーマ属を含む）によって引き起こされる疾患状態を含むが、これらに限定されないように理解される。
【００９７】
本発明は、日和見感染および日和見ではない感染の両方を処置するために意図され、この場合、用語「日和見」は、本明細書中で使用される場合には、その抵抗力が例えば、化学療法またはＨＩＶによって低下している宿主においてのみ疾患を引き起こし得る生物によって引き起こされるそのような感染を示す。
【００９８】
具体的には、ポサコナゾールは、以下の疾患状態の予防および／または処置に有用である：
口腔咽頭または食道のカンジダ症の初期（最初の）治療；
アゾールでは軟治性の口腔咽頭および食道のカンジダ症（例えば、経口によるフルコナゾールおよび／またはイトラコナゾールではうまくいかなかった患者において）の救助療法；
侵入性アスペルギルス症、カンジダ症、フザリウム症、スセドスポリオーシス、二形性の真菌による感染（例えば、クリプトコッカス症、コクシジオイデス症、パラコクシジオイデス症、ヒストプラズマ症、ブラストミセス症）、接合菌症、ならびに、希少なカビおよび酵母による侵襲的感染の初期治療；
他の治療（例えば、アンホテリシンＢ、アンホテリシンＢの脂質処方物、カスポファンジン、ボリコナゾール、および／またはイトラコナゾール）については軟治性であるかまたは不耐性である患者の侵襲的真菌症についての救助療法；
血液悪性腫瘍についての強化化学療法および／または放射線、骨髄または末梢幹細胞移植の条件付けレジメンを受けた患者、ならびに、急性または慢性の移植片対宿主疾患の処置、あるいは固形臓器の移植の予防のための併用免疫抑制治療を受けた患者を含む、ハイリスク患者の、侵襲的カンジダ症、侵襲的カビ感染（接合菌症、およびアスペルギルス症を含む）の予防；
急性および慢性の形態を含むシャーガス病（Ｔ．ｃｒｕｚｉが原因であるトリパノソーマ症）；ならびに、
内臓形態と限局性の形態を含むリーシュマニア症。
【００９９】
（投与）
免疫抑制治療（例えば、化学療法、放射線治療、骨髄破壊的条件付けレジメン）は、多くの場合に、上記の感染の１つ以上を生じる。本発明には、免疫抑制治療に対して補助的であるポサコナゾール処方物の投与が含まれる。この場合は、ポサコナゾール処方物は、上記の疾患状態を含む日和見感染に関して予防的な役割を担う。
【０１００】
本発明には、感染に曝されている動物の体の任意の部分、臓器、間質、または内腔への様々な投与形態が含まれる。本発明のポサコナゾール処方物が投与され得る様相の限定ではない例としては：静脈内への、筋肉内への、皮下への、眼科的な、結膜下、眼内への、前眼房注射による、硝子体内への、腹腔内への、髄腔内への、嚢内への、胸膜内への、鼻腔内への、局所への、傷口の灌注による、皮内への、口腔内への、腹腔内への、関節内への、耳内への、気管支内への、莢膜内への、髄膜内への、肺内への、吸入による、気管内導入または気管支内導入による、肺腔への直接の導入による、髄腔内への、滑液嚢内への、胸内への、開胸術での灌注による、膣への、硬膜外への、直腸への、嚢内への、経脈管的への、脳室内への、骨内への、感染した骨の灌注による、あるいは、人工補装具用のセメントとの任意の混合剤の一部として使用することによる投与が挙げられる。
【０１０１】
ポサコナゾールと少なくとも１つの他の活性成分の組み合わせを含む組み合わせ処方物もまた、本発明の範囲に含まれる。このような活性成分の限定ではない例としては：抗真菌剤、例えば、エキノキャンディン（ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ）（カスポファンギン（ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ）、ミカファンギン（ｍｉｃａｆｕｎｇｉｎ）、およびアニデュラファンギン（ａｎｉｄｕｌａｆｕｎｇｉｎ）が挙げられる）およびアゾール（ボリコナゾール（ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、イトラコナゾール、フルコナゾール、ケトコナゾール、ラブコナゾール（ｒａｖｕｃｏｎａｚｏｌｅ））；アンホテリシンＢ；デオキシコール酸アンホテリシンＢ；フルシトシン；およびテルビナフィンが挙げられる。
【０１０２】
抗菌剤、抗ウイルス剤、ステロイド、または非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、化学療法薬、および／または制吐剤との組み合わせもまた、本発明の範囲に含まれる。同様に、少なくとも１つの上記の活性成分とのポサコナゾールの同時投与も、１つの処方物に含まれるものとは別に、本発明の範囲に含まれる。
【０１０３】
投与頻度および投与期間のそれぞれから構成される様々な投与レジメンもまた、本発明の範囲に含まれる。好ましい投与頻度としては、１２時間、２４時間、３６時間、および４８時間おきに１回が挙げられる。好ましい投与期間は、３０分間から４時間、より好ましくは、１時間から２時間の範囲である。種々の速度および種々の用量でのボーラス投与、ならびに、以下の表１４に記載される濃度範囲と同様であるかまたはそれを上回る治療的血漿濃度範囲を提供するボーラス負荷用量またはいくつかのボーラス負荷用量の静脈内注入維持用量との組み合わせもまた、好ましい投与の範囲に含まれる。
【０１０４】
本明細書中で使用される場合は、以下の用語は、以下に示される定義を有するはずである。
【０１０５】
本明細書中で使用される場合は、語句「リン脂質」は、加水分解されるとリン酸、アルコール、脂肪酸と、窒素含有塩基を生じる脂質化合物を意味する。例としては、天然のリン脂質および合成のリン脂質が挙げられ、これには、レシチン、セファリン、スフィンゴミエリン、および１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（「ＰＯＰＣ」）が含まれる。
【０１０６】
本明細書中で使用される場合、語句「天然のリン脂質」は、天然か、または天然の供給源から誘導されるリン脂質を意味する。天然のリン脂質の限定ではない例としては、卵のリン脂質、大豆のリン脂質、および動物組織のリン脂質が挙げられる。１つ以上の天然のリン脂質の組み合わせが本発明の範囲に含まれる。
【０１０７】
本明細書中で使用される場合は、語句「合成のリン脂質」は、人によって作られたリン脂質を意味する。合成のリン脂質の限定ではない例としては、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、１，２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２−ジラウリル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、および１，２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）が挙げられる。１つ以上の合成のリン脂質の組み合わせが本発明の範囲に含まれる。
【０１０８】
本明細書中で使用される場合、語句「緩衝システム」は、特定のｐＨ範囲を維持する１つ以上の成分を含む緩衝液を意味する。適切な緩衝システムの限定ではない例としては、：リン酸；グリシン；クエン酸ナトリウム；ヒスチジン；クエン酸；酢酸；トロメタミン；硫酸アンモニウム；およびそれらの組み合わせが挙げられる。上記の成分には、それらの塩、水和物、および溶媒和物が含まれると理解される。したがって、例えば、リン酸には、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム塩などの塩が含まれる。好ましい緩衝システムには、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、またはこれらの組み合わせが含まれる。より好ましい緩衝システムには、リン酸一ナトリウム一水和物、リン酸二ナトリウム無水物、またはこれらの組み合わせが含まれる。本明細書中で使用される場合、語句「有機緩衝液」は、少なくとも１つの有機化合物を含む緩衝液を意味する。適切な有機緩衝液の限定ではない例としては、：グリシン；クエン酸ナトリウム；ヒスチジン；クエン酸；酢酸；およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１０９】
本明細書中で使用される場合、用語「抗酸化剤」は、酸化を妨げる物質を意味する。例示的な抗酸化剤としては、没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシトルエン、およびα−Ｄ−トコフェロールが挙げられる。
【０１１０】
本明細書中で使用される場合、語句「中央値粒径」は、Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標），Ｓｙｍｐａｔｅｃ（登録商標）またはＨｏｒｉｂｅ（登録商標）レーザー回折粒径分析によって解明した場合に、容積−重量の５０パーセンタイル値に存在する粒径を意味する。粒径は、冷蔵庫温度または室温のいずれかで保たれた場合に、保存期間を通じて、そして保存期間の終わりに、通常は、製造後２４ヶ月までに測定される。粒径はまた、処方物が大量の非経口剤（例えば、５％のデキストロースまたは注射用水）に希釈されても、測定され、維持される。
【０１１１】
本明細書中で使用される場合、語句「最初の中央値粒径」は、特定の時点の後、１週間以内に存在する粒径を意味する。例えば、オートクレーブ後の最初の中央値粒径は、オートクレーブが完了した後１週間以内に存在する中央値粒径を意味する。
【０１１２】
本明細書中で使用される場合、用語「オートクレーブ」は、最後の蒸気滅菌方法による滅菌を意味する。例えば、１２１℃で２０分間のオートクレーブが、本明細書中に開示されるポサコナゾール処方物を滅菌するには十分である。
【０１１３】
本明細書中で使用される場合、語句「熱保護剤」は、温度の往復の間、リン脂質を安定化させる物質を意味する。本発明においては、熱保護剤は、オートクレーブの間のポサコナゾール粒子の結晶の成長および凝集を制御するために不可欠であるリン脂質を保護する。熱保護剤は、通常は水溶性のポリヒドロキシル化合物である。例えば、トレハロースは、ポサコナゾールと組み合わせて使用することができる熱保護剤である。他には、マルトース、ソルビトール、デキストロース、スクロース、ラクトース、およびマンニトールが挙げられる。
【０１１４】
本明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、被験体に投与されると、代謝プロセスまたは化学的プロセスによる化学変換を受けてポサコナゾールまたはその塩および／または溶媒和物を生じる薬物前駆体である化合物を意味する。
【０１１５】
本明細書中で使用される場合、用語「溶媒和物」は、化合物と１つ以上の溶媒分子との間での物理的な会合を意味する。この物理的会合には、様々な程度のイオン結合および／または共有結合（水素結合を含む）が含まれている。特定の例においては、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶状の固体の結晶格子に取り込まれている場合には、単離することができる。用語「溶媒和物」には、溶液相溶媒和物と単離することができる溶媒和物の両方が含まれる。適切な溶媒和物の限定ではない例としては、水和物、エタノール付加物、およびメタノール付加物が挙げられる。
【０１１６】
本明細書中で使用される場合、用語「注射可能な」は、非経口投与に適応させられたことを意味する。
【０１１７】
本明細書中で使用される場合、用語「真菌」は、酵母およびカビの様々な形態学的な形の１つを意味する。真菌には、カンジダ属、皮膚糸状菌、二形性菌、黒色真菌（例えば、アルテルナリア属およびビポラリス属）、アスペルギルス族、アクレモニウム属、バシディオミケテス属、ブジェルカンデラ属、コプリナス属、パエシロマイセス属、ミクロスポルム属、トリコフィトン属、シュードアレシェリア属、シゾフィラム族、クリプトコッカス族、ヒストプラズマ属、ブラストミセス属、コクシジオイデス属、フサリウム属、エクソフィアラ属、ザイゴミコセーテス属（例えば、ムコール属、リゾプス属、およびリゾムコール属）、クルイベロミセス属、サッカロマイセス属、ヤルロウィア属、ピキア属、エピデルモフィトン属、パラコクシジオイデス、スセドスポリウム属、アポフィソミセス属、カーブラリア属、ペニシリウム属、フォンセカエア属、ワンギエラ属、スポロスリックス属、ニューモシスティス属、トリコスポロン属、アブシディア属、クラドフィアロフォラ属、ラミクロリディウム、シンセファラストラム、マズラ属、スキタリジウム属、リーシュマニア属、グラム陰性細菌、グラム陽性細菌、マイコプラズマ属、トレポネーマ属、ガルドネレラ属、およびトリコモナス属が挙げられる。
【０１１８】
本明細書中で使用される場合、用語「黒色真菌」は、暗色の分生子および／または菌糸を意味し、これには、限定ではない例として、アルテルナリア属およびビポラリス属が含まれる。
【０１１９】
本明細書中で使用される場合、用語「接合菌（Ｚｙｇｏｍｙｃｏｃｅｔｅ）」は、接合胞子の形成を生じる有性生殖と、胞子嚢胞子または分生子と呼ばれる非運動性の胞子による無性生殖を特徴とする真菌のクラスを意味し、これには、限定ではない例として、ムコール属、リゾプス属、およびリゾムコール属が含まれる。
【０１２０】
本明細書中で使用される場合は、用語「嫌気性」は、酸素がない条件で生存し、増殖することができる微生物を意味し、これには、限定ではない例として、レジオネラ属、ボレリア属、マイコプラズマ属、トレポネーマ属、ガルドネレラ属、およびトリコモナス属が含まれる。
【０１２１】
本明細書中で使用される場合、用語「寄生生物」は、別の生物の上または中で生存し、そして別の生物から栄養を吸い取る生物を意味する。寄生生物には、リーシュマニア属、およびトリパノソーマ属などが含まれる。
【０１２２】
本明細書中で使用される場合、用語「抗真菌剤」は、１つ以上の真菌に対する活性を有している薬剤を意味し、これには、エキノキャンディン（例えば、カスポファンギン、ミカファンギン、およびアニデュラファンギン）が含まれる。
【０１２３】
本明細書中で使用される場合、「アゾール」は、ジビニレンイミンを意味し、これには、ボリコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ケトコナゾール、ラブコナゾールが含まれる。
【０１２４】
本明細書中で使用される場合、用語「平均の最大濃度（Ｃｍａｘ）」は、後ろに「定常状態で」が続く場合には、相互の値が実質的に等しい最大血液濃度または最大血漿濃度を生じるために十分な回数の処方物の反復投与による投与後に生じる、平均最大濃度値を意味する。したがって、その後の最大濃度の値は、それ以上上昇することはなく、むしろ、個々のピークは、前の値および次の値と実質的に同じ最大値を生じる。
【０１２５】
本明細書中で使用される場合、用語「動物」は、ヒト、ヒト以外の哺乳動物、魚類、鳥類、および爬虫類を含むと理解される。
【０１２６】
本明細書中で使用される場合、用語「生物学的に同等」は、米国食品医薬品局によってこの用語に割り当てられた意味を有すると理解される。「生物学的に同等は、薬学的等価物または薬学的代替物の活性成分または活性部分が、適切に設計された実験において同様の条件下で同じモル用量で投与した場合に、薬剤の作用部位で利用できるようになる速度および程度に有意な差がないことを意味する」。米国連邦規則集２１ ３２０．１（ｅ）。生物学的に同等であることを決定するための方法は、「Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ」、米国保健社会福祉省、食品医薬品局、医薬品評価センター（ＣＤＥＲ）、２００１年６月に記載されている。
【実施例】
【０１２７】
以下の限定ではない実施例は、本発明の特定の態様を説明する。
【０１２８】
ＰＯＰＣおよびトレハロースと組み合わせた、種々の緩衝システムを使用するポサコナゾールの例示的な処方物を、以下の表１〜３に詳細に記載する。これらの処方物は、特定のｐＨ範囲を維持する緩衝システムの範囲を提供する。
【０１２９】
【表１】
【０１３０】
【表２】
【０１３１】
【表３】
表１〜３に記載した緩衝システムのそれぞれについての例示的なポサコナゾール処方物を、それぞれ、実施例１〜３に提供する。
【０１３２】
（実施例１）
【０１３３】
【表４】
ｐＨは実施例１においては７．４であることに留意。
【０１３４】
（実施例２）
【０１３５】
【表５】
ｐＨは実施例２においては６．４であることに留意。
（実施例３）
【０１３６】
【表６】
ｐＨは実施例３においては６．６であることに留意。
【０１３７】
加えて、抗酸化剤を含む例示的なポサコナゾール処方物を実施例４〜６に記載する。
【０１３８】
（実施例４）
【０１３９】
【表７】
ｐＨは実施例４においては７．４であることに留意。
【０１４０】
（実施例５）
【０１４１】
【表８】
ｐＨは実施例５においては６．４である。
【０１４２】
（実施例６）
【０１４３】
【表９】
ｐＨは実施例６においては６．５である。
【０１４４】
実施例７は本発明の好ましい実施形態である。
【０１４５】
（実施例７）
【０１４６】
【表１０】
ｐＨは実施例７においては７．２である。
【０１４７】
以下は例示的なプラセボ処方物であり、ここではｐＨは６．４である。この例示的なプラセボ処方物を、以下に記載する競合安定性データ試験に利用した。
【０１４８】
【表１１】
（競合安定性データ試験）
実施例１〜３の処方物のＰＯＰＣの安定性を、１２１℃で２０分間のオートクレーブの前および後の両方について、上記の例示的なプラセボと比較した。加えて、ポサコナゾールの安定性、粒径、ｐＨ、および物理的観察を、オートクレーブの前および後にそれぞれの処方物について確定した。個々の処方物をまた、オートクレーブ後の、４℃、２５℃、および４０℃（すなわち、それぞれ、４℃±２℃、６０％±５％の相対湿度；２５℃±２℃、６０％±５％の相対湿度；および４０℃±２℃、環境相対湿度）での、１ヶ月間、３ヶ月間、および６ヶ月間のさらなる保存期間後にも試験した。特に、粒径は、Ｍａｌｖｅｒｎレーザー回折粒径分析技術を使用して決定した。粒径を、中央値（「５０パーセンタイル」）および最大値（「１００パーセンタイル」）によって特性決定した。これらの競合実験による安定性のデータを、それぞれ、表４〜９に示す実施例１〜６に反映させた処方物について以下のように蓄積した。
【０１４９】
【表１２】
【０１５０】
【表１３】
【０１５１】
【表１４】
【０１５２】
【表１５】
【０１５３】
【表１６】
【０１５４】
【表１７】
広い範囲の感染物質に対するポサコナゾールの活性を、インビトロで試験した。表１０および１１は、このインビトロでの試験の結果の一部を示し、これらは、ポサコナゾールがそれらに対して最も活性があった感染物質のいくつかを明らかにしている。
【０１５５】
【表１８】
【０１５６】
【表１９】
【０１５７】
【表２０】
【０１５８】
【表２１】
【０１５９】
【表２２】
（薬物動態）
ポサコナゾール処方物の薬物動態特性を、１２人の健常である被検体の６つまでのグループを用いて、第１相、単一施設、ランダム、評価者盲検（投与レベルで）、プラセボ対照、漸増単回用量試験において評価した。この実験の目的は、ポサコナゾールの静脈内投与用の製剤処方物（本明細書中では以後、「ＰＯＳ ＩＶ」と呼ぶ）を、静脈内投与した場合の安全性、耐受性、および薬物動態を評価することであった。表１２は、ＰＯＳ ＩＶ処方物を示し、そして表１３は、滅菌後の、５％デキストロースに希釈する前のこの処方物の物理的特性を示す。
【０１６０】
【表２３】
【０１６１】
【表２４】
個々の用量のグループにおいては、被験体を、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって提供されているコンピューターによって作成されたスケジュールにしたがって、１日目にランダマイズした。
【０１６２】
１９から２７の体格指数（ＢＭＩ）を有している１８歳から４５歳までの健常な成人の男性または女性は、実験グループ１から４に含めるのに適していた。１９から２７の体格指数を有しており、そして＞６０ｋｇの体重を有している１８歳から４５歳までの健常な成人の男性または女性は、実験グループ５および６に含めるのに適していた。
【０１６３】
ＰＯＳ ＩＶ（５０ｍｇ／ｍＬ）をＩＶバッグの中の５％のデキストロース水溶液（Ｄ５Ｗ）に希釈した。活性のある薬剤に割り当てた被験体には、１００ｍＬの用量の以下の単回用量の１つの静脈内投与によって１時間かけて投与した：グループ１、２５ｍｇ；グループ２、５０ｍｇ；グループ３、１００ｍｇ；グループ４、２００ｍｇ；グループ５、４００ｍｇ；グループ６、１２５ｍＬの容量の単回用量の６００ｍｇを、１時間１５分かけて静脈内に投与した。
【０１６４】
ポサコナゾール濃度の決定のために血液試料（それぞれ１０ｍＬ）を、投与の直前（０時間）、ならびに、注入の開始後０．２５時間、０．５時間、１時間、１．２５時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、および１２０時間で、さらに、１４日目に追跡のために採取した。血液試料を、エチレンジアミン四酢酸塩（ＥＤＴＡ）を含む２つのチューブに回収し、それぞれのチューブに、４ｍＬから５ｍＬの血液を入れ、一方のチューブは全血中のポサコナゾールの決定のため、そして他方は血漿中のポサコナゾールの決定のためとした。血漿中のポサコナゾールの決定のために、血液（４ｍＬから５ｍＬ）の入ったチューブを、採取後およそ１５分以内に、およそ４℃で１５００ｇで１０分間遠心分離して、血漿から赤血球を完全に分離させた。全ての血液と血漿試料を少なくとも−２０℃で直ちに凍結させて、アッセイするまで凍結状態に保った。ポサコナゾールの血液濃度および血漿濃度を、有効な高速液体クロマトグラフィー−質量スペクトル分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）アッセイを使用して決定した。このアッセイの下部定量限界（ＬＬＯＱ）は５．０ｎｇ／ｍＬであり、そして較正範囲は５から５０００ｎｇ／ｍＬであった。
【０１６５】
以下の薬物動態パラメーターを決定した：最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）；最大血漿濃度の時間（Ｔｍａｘ）；無限までの血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ［Ｉ］）；最終の測定可能なサンプリング時間までの血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ［ｔｆ］）；末期半減期（ｔ１／２）；全身クリアランス（ＣＬ）；および、定常状態での分布容量（Ｖｄｓｓ）。
【０１６６】
ＬＬＯＱを上回るポサコナゾールの血液濃度および血漿濃度を、非コンパートメント薬物動態解析のために使用した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン４．０．１を有しているＰｈａｒｓｉｇｈｔ（登録商標）Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅｂａｓｅ Ｓｅｒｖｅｒ（登録商標）：バージョン２．０．１（ＰＫＳ）（Ｐａｈｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｙ，ＮＣ）を使用して薬物動態分析を行った。ＣｍａｘおよびＴｍａｘは観察した値であった。末期速度定数（ｋ）を、線形回帰を使用して血清濃度−時間曲線の対数線形の最後の部分の傾きの負数として計算した。末期半減期、ｔ１／２は０．６９３／ｋと計算した。
【０１６７】
時間０から最後の定量可能な試料の時間までの血清濃度−時間曲線下面積［ＡＵＣ（ｔｆ）］を、線形台形公式を使用して計算した。その後、以下のようにＡＵＣ（ｔｆ）を無限（Ｉ）まで推定した：
ＡＵＣ（Ｉ）＝ＡＵＣ（ｔｆ）＋Ｃｅｓ（ｔｆ）／ｋ
式中、Ｃｅｓ（ｔｆ）は、最後の測定可能なサンプリング時間ｔｆでの線形回帰によって決定した概算濃度である。
全身クリアランス（ＣＬ）は、以下の方程式によって計算した：
ＣＬ＝用量／ＡＵＣ（Ｉ）
定常状態での見かけの分布容量（Ｖｄｓｓ）を以下のように計算した：
Ｖｄｓｓ＝ＣＬ×ＭＲＴ
式中、ＭＲＴは、モーメント解析によって決定した（注入の持続時間について調節した）平均残留時間である。
【０１６８】
観察した単回用量の血漿濃度を、薬物動態モデリングおよびシミュレーションのため、そして１日１回（ＱＤ）投与レジメンについての定常状態の濃度を推定するために使用した。ノンパラメトリック重層法を薬物動態モデリングと、線形薬物動態の仮説のもとでのシミュレーションに使用した（Ｇｉｂａｌｄｉ Ｍ，Ｐｅｒｒｉｅｒ Ｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，第２版，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９８２：４０９−１７を参照のこと）。
【０１６９】
ＰＯＳ ＩＶの注入の中断後、ポサコナゾールの血漿濃度は異常に早く低下し、その後、驚くべきことに増大し、その後にゆっくりと低下する終末期が続いた（図１〜４を参照のこと）。この薬物動態プロフィールは、既知のアゾールの間では特殊であり、特有のものと考えられる。さらに、この薬物動態パターンはまた、動物へのポサコナゾールの静脈内投与後にも観察された。これは、肝臓および脾臓へのポサコナゾールの迅速な分布の指標であり、その後に、これらの組織からゆっくりとした放出が続く。したがって、別の薬学的活性のある薬剤に関する文献（Ｔｏｗｎｓｅｎｄ ＲＷ，Ｚｕｔｓｈｉ Ａ，Ｂｅｋｅｒｓｋｙ Ｉ．，“Ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ４−［１４Ｃ］ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ−Ａｍｂｉｓｏｍｅ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ａ ｓｉｎｇｌｅ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｔｏ ｒａｔｓ”，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ．２００１；２９：６８１−５）に記載されているように、ＰＯＳ ＩＶは、最初は、細網内皮系（「ＲＥＳ」）による取り込みによって、肝臓および脾臓のような組織内に隔離される。いずれの１つの作用機構にも限定されることは意図されないが、薬剤の隔離が原因で生じるこれらの組織でのポサコナゾールの高い濃度は、これらの組織が多くの場合に感染部位であるので、高い抗感染活性に関係している可能性があると考えられる。
【０１７０】
静脈内投与についての標的用量を決定するためには、平均Ｃａｖｇおよび平均Ｃｍａｘの標的範囲を決定することが不可欠である。経口投与されるポサコナゾールについての以前の実験は、この点を指摘している。表１４は、ポサコナゾールの血漿濃度の値について観察された範囲に基づいて、四分位数によって並べた、このような経口投与によって生じる薬物動態のデータを示す。個々の四分位数について、アスペルギルス症についての応答率を示す。
【０１７１】
【表２５】
この表は、少なくとも５０％の応答率についての標的平均Ｃｍａｘが、４６７から１４８０ｎｇ／ｍＬの範囲、またはそれ以上になければならないことを示している。ＰＯＳ ＩＶの１日１回（ＱＤ）の投与レジメンの薬物動態結果に基づく薬物動態モデリングおよび定常状態の予測は、１００ｍｇのＰＯＳ ＩＶ ＱＤ用量での予測したポサコナゾールの平均Ｃｍａｘが、７１４ｎｇ／ｍＬである（表１７の１００ｍｇの用量を参照のこと）ことを示しており、これは、最小の臨床関連の平均血漿Ｃｍａｘの４６７ｎｇ／ｍＬを上回る。表１７のデータは、約４６７の最小の臨床関連の平均血漿Ｃｍａｘを生じる用量が、５０から１００ｍｇの間に存在することを示唆している。しかし、末期の疾患状態においては、最大耐用量で患者を処置することが望ましい。したがって、最小の臨床関連の平均血漿Ｃｍａｘを生じるために１００ｍｇの用量が予測されると確立されると、より多量、例えば、２００ｍｇ、４００ｍｇ、または６００ｍｇの用量に対して被験体が耐受性であることが望ましい場合がある。
【０１７２】
ＰＯＳ ＩＶ処方物の静脈内投与の後、ポサコナゾールは、２１〜３９時間の平均の最終半減期で、血漿からゆっくりと排除された。半減期は、低用量のグループと比較して、高用量ではより高く（表１５および１６を参照のこと）、約１５時間（１００ｍｇの用量で）から約５１時間（４００ｍｇの用量で）の範囲であった。長い半減期は、それによって、投与の間隔全体にわたって抗真菌剤の高い血漿濃度の維持を提供し、これはおそらく、より高い抗菌活性に寄与するので望ましい。全身クリアランスが用量が高ければ高いほど減少するようであり、１３から６Ｌ／時間の範囲であった（表１５および１６を参照のこと）。分布の平均容量は、約４０Ｌの全身の水容量を上回る大きさ（３２６から４０８Ｌ）である。これは、広い範囲への組織分布と、組織への浸透を示唆しており、おそらくは高い抗感染活性に寄与する特性である。Ｖｄｓｓについてのデータの範囲は、２１９から５１６Ｌであった。これは、データの変動係数と一致しており、これによって、容量分布が２００から５００Ｌの範囲を有し得ることが示唆される。
【０１７３】
好ましい血液対血漿ポサコナゾールＣｍａｘの比、およびＡＵＣ値を表１８および１９に示す。全体的なポサコナゾールの曝露（ＡＵＣ）は、血液中と比較して血漿中で高かった（表１８および１９−ＡＵＣ比を参照のこと）。しかし、ポサコナゾール濃度は、注入の間、および注入後およそ１時間までは、血漿よりも血液中で高かった（図３および４；表１８および１９、Ｃｍａｘ比を参照のこと）。血液濃度と血漿濃度の間でのこれらの特有の差は、先に記載したように、肝臓および脾臓でのポサコナゾールの優先的な隔離に起因し得る。データの変動係数は、血液対血漿ポサコナゾールＣｍａｘの比が、２５〜６００ｍｇのポサコナゾールを投与するために１時間かけて注入した単回用量について、１．８から３．５の範囲を有し得たことを示唆している。データの変動係数は、血液対血漿ポサコナゾールＣｍａｘの比が、２５〜６００ｍｇのポサコナゾールを送達するために、ポサコナゾールをおよそ１時間にわたって注入し、２４時間ベースでで反復された場合の定常状態においては、１．０から２．３の範囲を有し得たことを示唆している。表１８に示したものとは異なる比によっては、抗感染活性において異なるように変換され得る異なる分布特性が提供され得る。
【０１７４】
【表２６】
【０１７５】
【表２７】
【０１７６】
【表２８】
【０１７７】
【表２９】
表１９．１〜１．２５時間かけた一日量のＰＯＳ ＩＶ注入を投与した被験体における平均の予測した定常状態の血液ポサコナゾールと血漿ポサコナゾールのＰＫパラメーターの比
【０１７８】
【表３０】
本明細書中に開示されるものと生物学的に同等である全ての処方物もまた、本発明の範囲に含まれることが理解される。
【０１７９】
本発明は、本明細書中に記載される特定の実施形態による範囲に限定されない。実際、本明細書中に記載されているものに加えて、本発明の種々の改変が、上記から当業者に明らかになる。このような改変は、添付の特許請求の範囲に含まれると意図される。
【０１８０】
様々な刊行物が本明細書中で引用され、これらの開示はそれらの全体が参考として本明細書中に援用される。
【図面の簡単な説明】
【０１８１】
【図１】図１は、２５、５０、１００、２００、４００、および６００ｍｇのポサコナゾールの１時間の静脈内注入後の、健常であるボランティアにおけるポサコナゾールの平均血液濃度−時間のプロフィールを示す。
【図２】図２は、２５、５０、１００、２００、４００、および６００ｍｇのポサコナゾールの１時間の静脈内注入後の、健常であるボランティアにおけるポサコナゾールの平均血漿濃度−時間のプロフィールを示す。
【図３】図３は、２５ｍｇのポサコナゾールの１時間の静脈内注入後の、健常であるボランティアにおけるポサコナゾール平均血漿および血液濃度−時間のプロフィールを示す。
【図４】図４は、６００ｍｇのポサコナゾールの１時間の静脈内注入後の、健常であるボランティアにおけるポサコナゾール平均血漿および血液濃度−時間のプロフィールを示す。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、感染の処置に有用な処方物に関する。詳細には、これらの処方物には、最後の蒸気滅菌の際に安定であり、そして製品の保存期間の間中安定である、活性のある薬学的成分のポサコナゾールが注射可能な懸濁液中に含まれている。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
抗真菌薬であるポサコナゾールは、以下の化学構造式：
【０００３】
【化１】
によって示され、これは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪによって商品名ＮＯＸＡＦＩＬ（登録商標）の下で、経口用懸濁液（４０ｍｇ／ｍｌ）として開発されている。例えば、特許文献１、特許文献２、２００２年１０月１７日に公開された特許文献３、２００４年１月２日に公開された特許文献４を参照のこと。加えて、ポサコナゾールの他の処方物も開示されている。固形物（カプセル／錠剤）であるポサコナゾールは、特許文献５および特許文献６に開示されている。最後に、局所用形態のポサコナゾール（例えば、ローション、クリーム、軟膏、または「マニキュア塗料」）が、他の同様の処方物に基づいて企図されている（例えば、特許文献７（Ｄｅｒｍｉｋ（登録商標）から入手することができるＰＥＮＬＡＣ（登録商標）））。
【０００４】
薬学的組成物中の微粉化粒子の安定化についての特定の局面は文献に記載されている。例えば、特許文献８には、ピストンギャップホモジナイザーを使用することによって、融解物に変換せずに、粉砕されている５ミクロン未満の平均直径の活性成分の粒子を含む薬学的組成物が開示されている。特許文献９には、経口投与される薬学的組成物中の固形物であるフェノフィブラートの微粒子を安定化させるためのリン脂質表面活性剤の使用が開示されている。特許文献１０には、注射可能な薬学的組成物中での微結晶である活性成分の凝集を防ぐためのリン脂質の使用が開示されている。開示されているリン脂質の例としては、レシチン、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、コレステロール、ステアリルアミン、糖脂質、およびモノグリセリドが挙げられる。
【特許文献１】米国特許第５，７０３，０７９号明細書
【特許文献２】米国特許第５，６６１，１５１号明細書
【特許文献３】国際公開第０２／８０６７８号パンフレット
【特許文献４】欧州特許第１３７２３９４号明細書
【特許文献５】米国特許第５，９７２，３８１号明細書
【特許文献６】米国特許第５，８３４，４７２号明細書
【特許文献７】米国特許第４，９５７，７３０号明細書
【特許文献８】米国特許第５，８５８，４１０号明細書
【特許文献９】米国特許出願第１０／４４０，３６８号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，０９１，１８８号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、上記参考文献のいずれにも、最後の蒸気滅菌の際に安定であり、そして製品の保存期間の間中安定である、ポサコナゾールの注射可能な懸濁液は開示されていない。滅菌された最終産物の物理的安定性を確実にすることが所望されるので、このような処方物が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明によって、最後の蒸気滅菌の際に安定であるポサコナゾールの処方物が提供される。これらの処方物は、感染の処置に有用である。具体的には、ポサコナゾールの水性の注射可能な懸濁液は、リン脂質の助けを借りてビヒクル中に均質になるように懸濁させられている。加えて、熱保護剤が、オートクレーブによって誘導される粒子の大きさの成長を小さくするために使用され、さらに、オートクレーブの間、リン脂質を安定化させるために緩衝システムが使用される。提供される処方物は、１２１℃で２０分間のオートクレーブの後、そしてその後の少なくとも６ヶ月間の４℃から４０℃での保存後も安定なままである。
【０００７】
本発明によって、熱保護剤を含む混合物および緩衝システム中のリン脂質によって安定化させられた、ポサコナゾールの懸濁液を含む処方物が提供される。
【０００８】
いくつかの実施形態においては、処方物は、オートクレーブによって、またはＸ線照射によって滅菌されている。
【０００９】
いくつかの実施形態においては、緩衝システムにはリン酸ナトリウムが含まれ、これは、リン酸一ナトリウム一水和物、リン酸二ナトリウム無水物、またはこれら２つの組み合わせとして提供することができる。
【００１０】
いくつかの実施形態においては、緩衝システムには有機緩衝液が含まれる。
【００１１】
いくつかの実施形態においては、緩衝システムには、ヒスチジン、クエン酸、グリシン、クエン酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、または酢酸のうちの少なくとも１つが含まれる。
【００１２】
いくつかの実施形態においては、緩衝システムは、ｐＨを約３．０から約９．０に維持する。
【００１３】
いくつかの実施形態においては、緩衝システムは、ｐＨを約６．０から約８．０に維持する。
【００１４】
いくつかの実施形態においては、緩衝システムは、ｐＨを約６．４から約７．６に維持する。
【００１５】
いくつかの実施形態においては、リン脂質には天然のリン脂質が含まれる。
【００１６】
いくつかの実施形態においては、リン脂質には合成のリン脂質が含まれる。
【００１７】
いくつかの実施形態においては、リン脂質には、天然のリン脂質と合成のリン脂質が含まれる。
【００１８】
いくつかの実施形態においては、リン脂質には、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）が含まれる。
【００１９】
いくつかの実施形態においては、熱保護剤にはトレハロースが含まれる。
【００２０】
いくつかの実施形態においては、リン脂質には１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）が含まれ、熱保護剤にはトレハロースが含まれ、そして緩衝システムには、リン酸一ナトリウム一水和物、リン酸二ナトリウム無水物、またはリン酸一ナトリウム一水和物とリン酸二ナトリウム無水物の組み合わせが含まれる。
【００２１】
いくつかの実施形態においては、ポサコナゾールは、中央値が約１．０と約８．０ミクロンとの間の粒度分布を有しており、約３０００個以下の粒子が１０ミクロン以上の大きさであり、そして約３００個以下の粒子が２５ミクロン以上の大きさである。
【００２２】
いくつかの実施形態においては、ポサコナゾールは、中央値が約１．０と約５．０ミクロンとの間の粒度分布を有しており、約３０００個以下の粒子が１０ミクロン以上の大きさであり、そして約３００個以下の粒子が２５ミクロン以上の大きさである。
【００２３】
いくつかの実施形態においては、ポサコナゾールは、中央値が約１．２と約４．５ミクロンとの間の粒度分布を有しており、約３０００個以下の粒子が１０ミクロン以上の大きさであり、そして約３００個以下の粒子が２５ミクロン以上の大きさである。
【００２４】
いくつかの実施形態においては、処方物は以下を含む成分を有している：
成分 濃度範囲
ポサコナゾール 約５０ｍｇ／ｍｌ
ＰＯＰＣ 約４０ｍｇ／ｍｌ
リン酸一ナトリウム一水和物 ０．３４５ｍｇ／ｍｌ
ＵＳＰ
リン酸二ナトリウム無水物 １．０６５
ＵＳＰ
トレハロース ２５０ｍｇ／ｍｌ
注射用水、ＵＳＰ 適量加えて １ｍｌ
いくつかの実施形態においては、処方物は以下を含む成分を有している：
成分 濃度範囲
ポサコナゾール 約１から約１００ｍｇ／ｍｌ
ＰＯＰＣ 約１０から約６０ｍｇ／ｍｌ
リン酸一ナトリウム一水和物 約０．０１から約０．６ｍｇ／ｍｌ
ＵＳＰ
リン酸二ナトリウム無水物 約０．０４から約１．５ｍｇ／ｍｌ
ＵＳＰ
トレハロース 約１０から約３００ｍｇ／ｍｌ
注射用水、ＵＳＰ 適量加えて 約１ｍｌ
いくつかの実施形態においては、処方物は以下を含む成分を有している：
成分 濃度範囲
ポサコナゾール 約４０から約６０ｍｇ／ｍｌ
ＰＯＰＣ 約２０から約５０ｍｇ／ｍｌ
トレハロース 約１００から約２５０ｍｇ／ｍｌ
注射用水、ＵＳＰ 適量加えて 約１ｍｌ
いくつかの実施形態においては、処方物は以下を含む成分を有している：
成分 濃度
ポサコナゾール ５０ｍｇ／ｍｌ
ＰＯＰＣ ４０ｍｇ／ｍｌ
ヒスチジン ３ｍｇ／ｍｌ
クエン酸一水和物 ０．２４ｍｇ／ｍｌ
トレハロース ２５０ｍｇ／ｍｌ
水、ＵＳＰ 適量加えて １ｍｌ
約６．４のｐＨ。
【００２５】
いくつかの実施形態においては、処方物には、抗酸化剤をさらに含む成分が含まれている。
【００２６】
いくつかの実施形態においては、抗酸化剤には、約０．０２から約０．００５ｍｇ／ｍｌの濃度の没食子酸プロピルが含まれる。
【００２７】
いくつかの実施形態においては、抗酸化剤には、約０．１から約０．０２ｍｇ／ｍｌの濃度のブチル化ヒドロキシトルエンが含まれる。
【００２８】
いくつかの実施形態においては、抗酸化剤には、約０．５から約０．０１ｍｇ／ｍｌの濃度のα−Ｄ−トコフェロールが含まれる。
【００２９】
いくつかの実施形態においては、処方物は以下を含む成分を有している：
成分 濃度
ポサコナゾール ５０ｍｇ／ｍｌ
ＰＯＰＣ ４０ｍｇ／ｍｌ
ヒスチジン ３ｍｇ／ｍｌ
クエン酸一水和物 ０．２４ｍｇ／ｍｌ
没食子酸プロピル ０．０１ｍｇ／ｍｌ
ブチル化ヒドロキシトルエン ０．０５ｍｇ／ｍｌ
トレハロース ２５０ｍｇ／ｍｌ
水 適量加えて １ｍｌ
約６．４のｐＨ。
【００３０】
いくつかの実施形態においては、処方物は以下を含む成分を有している：
成分 濃度
ポサコナゾール ５０ｍｇ／ｍｌ
ＰＯＰＣ ４０ｍｇ／ｍｌ
ヒスチジン ３ｍｇ／ｍｌ
クエン酸一水和物 ０．２４ｍｇ／ｍｌ
α−Ｄ−トコフェロール ０．０５ｍｇ／ｍｌ
トレハロース ２５０ｍｇ／ｍｌ
水 適量加えて １ｍｌ
約６．５のｐＨ。
【００３１】
いくつかの実施形態においては、処方物は、約６０：１と約１：１０との間のリン脂質対ポサコナゾールの重量比を有する。
【００３２】
いくつかの実施形態においては、処方物は、約１：１と約１：５との間のリン脂質対ポサコナゾールの重量比を有する。
【００３３】
いくつかの実施形態においては、処方物は、約１：１と約４：５との間のリン脂質対ポサコナゾールの重量比を有する。
【００３４】
いくつかの実施形態においては、処方物は、約３００：１と約１：１０との間の熱保護剤対ポサコナゾールの重量比を有する。
【００３５】
いくつかの実施形態においては、処方物は、約１：１と約６：１との間の熱保護剤対ポサコナゾールの重量比を有する。
【００３６】
いくつかの実施形態においては、処方物は、約３０：１と約１：６との間の熱保護剤対リン脂質の重量比を有する。
【００３７】
いくつかの実施形態においては、処方物は、約５：４と約３０：４との間の熱保護剤対リン脂質の重量比を有する。
【００３８】
いくつかの実施形態においては、本発明には、感染を処置または予防する必要がある動物において感染を処置または予防する方法が含まれる。この方法には、上記動物に有効量の処方物を投与する工程が含まれる。いくつかの実施形態においては、動物は、哺乳動物、鳥類、魚類、または爬虫類である。
【００３９】
いくつかの実施形態においては、動物は哺乳動物であり、これにはヒトが含まれるがこれに限定はされない。
【００４０】
いくつかの実施形態においては、感染は、真菌または寄生虫によって引き起こされる。
【００４１】
いくつかの実施形態においては、感染は、以下からなる群より選択される：
口腔咽頭または食道のカンジダ症；
軟治性の口腔咽頭または食道のカンジダ症；
侵入性アスペルギルス症、カンジダ症、フザリウム症、スセドスポリオーシス（ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｏｓｉｓ）、二形性の真菌による感染、接合菌症、ならびに、希少なカビおよび酵母による侵襲的感染；
他の治療については軟治性であるかまたは不耐性である患者の侵襲的真菌症；
血液悪性腫瘍についての強化化学療法および／または放射線、骨髄または末梢幹細胞移植の条件付けレジメンを受けた患者、ならびに、急性または慢性の移植片対宿主疾患の処置、あるいは固形臓器の移植の予防のための併用免疫抑制治療を受けた患者の、カンジダ症、侵襲的カビ感染；
シャーガス病；ならびに、
リーシュマニア症。
【００４２】
いくつかの実施形態においては、本発明には、上記処方物が静脈内投与される方法が含まれる。
【００４３】
いくつかの実施形態においては、本発明には、上記処方物が筋肉内、皮下、眼科的、結膜下、眼内、前眼房注射によって、硝子体内、腹腔内、髄腔内、嚢内、胸膜内、鼻腔内、局所的、創傷灌注によって、皮内、口腔内、腹部内、関節内、耳内、気管支内、莢膜内、髄膜内、肺内、吸入によって、気管内導入または気管支内導入によって、肺腔への直接の導入によって、脊髄内、滑液嚢内、胸内、開胸術による灌注によって、膣、硬膜外、直腸、大槽内、血管内、脳室内、骨内、感染した骨の灌注によって、そして、人工補装具用のセメントとの任意の混合剤の一部としての適用によって投与される方法が含まれる。
【００４４】
いくつかの実施形態においては、処方物にはさらに、アゾールのような抗真菌剤；アンホテリシンＢ；デオキシコール酸アンホテリシンＢ；フルシトシン；テルビナフィン；抗菌剤；抗ウイルス剤；ステロイド；非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）；化学療法薬；および制吐剤からなる群の１つ以上から選択される第２の活性成分が含まれる。
【００４５】
いくつかの実施形態においては、本発明には、アゾールのような抗真菌剤；アンホテリシンＢ；デオキシコール酸アンホテリシンＢ；フルシトシン；テルビナフィン；抗菌剤；抗ウイルス剤；ステロイド；非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）；化学療法薬；および制吐剤からなる群の１つ以上から選択される第２の活性成分を投与する工程をさらに含む方法が含まれる。
【００４６】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、この処方物が、１００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして約２４時間の間隔で反復された場合、定常状態で少なくとも約４６７ｎｇ／ｍｌのポサコナゾールの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）と、定常状態で少なくとも約９８４０ｎｇ時間／ｍｌのポサコナゾールの２４時間についての平均血漿曲線下面積（ＡＵＣ）値を提供することによって特徴付けられる。
【００４７】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、この処方物が、２００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして約２４時間の間隔で反復された場合、定常状態で少なくとも約８５２ｎｇ／ｍｌのポサコナゾールの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）と、定常状態で少なくとも約２４，６００ｎｇ時間／ｍｌのポサコナゾールの２４時間についての平均血漿曲線下面積（ＡＵＣ）値を提供することによって特徴付けられる。
【００４８】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、約１００ｍｇの投与量の上記ポサコナゾールの投与後に、約１４．９から約３８．４時間の範囲の平均血漿半減期；および約２００〜５００Ｌの、定常状態での平均血漿容量分布の少なくとも１つを提供することを特徴とする。
【００４９】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、この処方物が、少なくとも２００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして約２４時間の間隔で反復された場合、定常状態で少なくとも約１４８０ｎｇ／ｍｌのポサコナゾールの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）と、定常状態で少なくとも約２４，６００ｎｇ時間／ｍｌのポサコナゾールの２４時間についての平均血漿曲線下面積（ＡＵＣ）値を提供することによって特徴付けられる。
【００５０】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、約２００ｍｇの投与量の上記ポサコナゾールの投与後に、約１８．７から約３５．５時間の平均血漿半減期；および約２００〜５００Ｌの、定常状態での平均血漿容量分布の少なくとも１つを提供することを特徴とする。
【００５１】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、約４００ｍｇの投与量の上記ポサコナゾールの投与後に、約１８．５から約５１．４時間の平均血漿半減期；および約２００〜５００Ｌの、定常状態での平均血漿容量分布の少なくとも１つを提供することを特徴とする。
【００５２】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、約６００ｍｇの投与量の上記ポサコナゾールの投与後に、約２７．２から約５０．６時間の平均血漿半減期；および約２００〜５００Ｌの、定常状態での平均血漿容量分布の少なくとも１つを提供することを特徴とする。
【００５３】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、２５〜６００ｍｇのポサコナゾールを送達するために上記処方物が約１時間にわたって注入された場合、図１の平均ポサコナゾール血液濃度プロフィールと実質的に類似している平均ポサコナゾール血液濃度プロフィールを提供することを特徴とする。
【００５４】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、２５〜６００ｍｇのポサコナゾールを送達するために上記処方物が約１時間にわたって注入された場合、図２の平均ポサコナゾール血漿濃度プロフィールと実質的に類似している平均ポサコナゾール血漿濃度プロフィールを提供することを特徴とする。
【００５５】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、２５〜６００ｍｇのポサコナゾールを送達するために上記処方物の単回投与が約１時間にわたって注入された場合、約１．５と約３．８との間の、平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することを特徴とする。
【００５６】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、２５ｍｇのポサコナゾールを送達するために上記処方物の単回投与が約１時間にわたって注入された場合、約２．１と約３．３との間の、平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することを特徴とする。
【００５７】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、５０ｍｇのポサコナゾールを送達するために上記処方物の単回投与が約１時間にわたって注入された場合、約１．９と約３．８との間の、平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することを特徴とする。
【００５８】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、１００ｍｇのポサコナゾールを送達するために上記処方物の単回投与が約１時間にわたって注入された場合、約２．２と約３．３との間の、平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することを特徴とする。
【００５９】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、２００ｍｇのポサコナゾールを送達するために上記処方物の単回投与が約１時間にわたって注入された場合、約１．５と約３．２との間の、平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することを特徴とする。
【００６０】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、４００ｍｇのポサコナゾールを送達するために上記処方物の単回投与が約１時間にわたって注入された場合、約１．７と約３．３との間の、平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することを特徴とする。
【００６１】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、６００ｍｇのポサコナゾールを送達するために上記処方物の単回投与が約１時間にわたって注入された場合、約１．９と約３．１との間の、平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することを特徴とする。
【００６２】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、この処方物が、２５〜６００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして約２４時間ベースで反復された場合、定常状態で約１．２と約２．５との間の、平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することを特徴とする。
【００６３】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、この処方物が、２５ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして約２４時間ベースで反復された場合、定常状態で約１．５と約２．３との間の、平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することを特徴とする。
【００６４】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、この処方物が、５０ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして約２４時間ベースで反復された場合、定常状態で約１．５と約２．４との間の、平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することを特徴とする。
【００６５】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、この処方物が、１００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして約２４時間ベースで反復された場合、定常状態で約１．７と約２．５との間の、平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することを特徴とする。
【００６６】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、この処方物が、２００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして約２４時間ベースで反復された場合、定常状態で約１．２と約２．０との間の、平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することを特徴とする。
【００６７】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、この処方物が、４００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして約２４時間ベースで反復された場合、定常状態で約１．２と約２．２との間の、平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することを特徴とする。
【００６８】
いくつかの実施形態においては、処方物はさらに、この処方物が、６００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして約２４時間ベースで反復された場合、定常状態で約１．３と約１．７との間の、平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することを特徴とする。
【００６９】
いくつかの実施形態においては、処方物中の水は凍結乾燥によって除去される。
【００７０】
いくつかの実施形態においては、処置される動物はヒトであり、一方、他の実施形態においては、処置される動物はヒト以外の動物である。
【００７１】
いくつかの実施形態においては、処方物は、本明細書中に開示される処方物と生物学的に同等なものである。
【００７２】
いくつかの実施形態においては、この方法にはさらに、ボーラス負荷用量の上記処方物を投与する工程、その後、静脈内維持用量の上記処方物を投与する工程が含まれる。
【００７３】
いくつかの実施形態においては、この方法には、上記処方物が、１００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして約２４時間の間隔で反復された場合、定常状態で少なくとも約４６７ｎｇ／ｍｌのポサコナゾールの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）と、定常状態で少なくとも約９８４０ｎｇ時間／ｍｌのポサコナゾールの２４時間についての平均血漿曲線下面積（ＡＵＣ）値を提供するための有効量のポサコナゾールを上記動物に投与する工程が含まれる。
【００７４】
（発明の詳細な説明）
本発明には、感染を処置するための、非経口投与（例えば、注射による）に適している処方物が含まれる。これらの処方物には、水、熱保護剤、および緩衝システムを含む混合物中に、リン脂質によって安定化させられたポサコナゾールの懸濁液が含まれる。ポサコナゾールは水には最小限にしか溶解しないので、懸濁処方物が好都合である。リン脂質は水または水性媒体中のポサコナゾールの安定な懸濁液を形成することにおいて有効な界面活性剤であることが見出されている。
【００７５】
これらのリン脂質は、全ての注射可能な処方物の滅菌性を確保するために不可欠な工程である熱安定化（例えば、オートクレーブ）の間に行われる温度の往復にさらすと、分解させることができる。したがって、熱保護剤は、オートクレーブの間のポサコナゾール粒子の凝集および結晶の成長を妨げるために使用される。
【００７６】
非経口用の緩衝システムは、通常、約７．４の生理学的ｐＨになるように設計される。リン脂質は、約６から約７のｐＨ範囲で安定であることが知られている。さらに、注射可能な処方物のｐＨの調節は、生理学的適合性を達成し、したがって、例えば、注射部位の炎症を最小にするために不可欠であり得る。加えて、リン脂質の加水分解速度は温度感受性であり得る。したがって、本発明の処方物においては、緩衝システムは、生理学的ｐＨの要件を満たすように、そして高温の往復の間（例えば、オートクレーブの間に経験する）および保存期間を通じて、処方物のリン脂質の温度／ｐＨ依存的化学安定性を維持するように設計される。
【００７７】
上記にしたがうと、懸濁物安定化剤として作用する成分であるＰＯＰＣは、オートクレーブに感受性であることが見出されている。特定の緩衝システムは、オートクレーブの間のＰＯＰＣを含むポサコナゾール処方物の分解を制御することが見出されている。例えば、そのような処方物は、１２１℃で２０分間のオートクレーブ後に安定であることが見出されている。加えて、これらの緩衝システムは、オートクレーブ後、少なくとも１８ヶ月間の、４℃から２５℃での保存の間、このような処方物を安定化させる。同様に、ＰＯＰＣと類似している他のリン脂質を、本明細書中に開示される処方物を安定化させるために使用することができる。例えば、Ｃ１２からＣ２０までの範囲のアシル鎖長を有している不飽和リン脂質（ここでは、アシル鎖の不飽和の程度は１から４までである）；ならびに、Ｃ１２からＣ１８までの範囲のアシル鎖長を有している飽和リン脂質が本発明に有用である。有用な不飽和リン脂質の例としては以下が挙げられる：
１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（「ＰＯＰＣ」）
１，２−ミリストレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン
【００７８】
【化２】
１，２−パルミトレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン
【００７９】
【化３】
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）
【００８０】
【化４】
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）
【００８１】
【化５】
１，２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン
【００８２】
【化６】
および
１−オレオイル−２−ミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン
【００８３】
【化７】
またはこれらの組み合わせ。
【００８４】
飽和リン脂質の例としては以下が挙げられる：
１，２−ジラウリル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）
【００８５】
【化８】
１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）
【００８６】
【化９】
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）
【００８７】
【化１０】
および
１，２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）
【００８８】
【化１１】
またはこれらの組み合わせ。
【００８９】
不飽和リン脂質は、酸化しやすいことが知られている。このような酸化を防ぐためには、抗酸化剤を使用することができる。いくつかの実施形態においては、抗酸化剤には、没食子酸プロピルが、好ましくは、約０．０２から約０．００５ｍｇ／ｍｌの濃度で含まれる。他の実施形態においては、抗酸化剤には、ブチル化ヒドロキシトルエンが、好ましくは、約０．１から約０．０２ｍｇ／ｍｌの濃度で含まれる。関連する実施形態においては、抗酸化剤には、没食子酸プロピルが、好ましくは、約０．０２から約０．００５ｍｇ／ｍｌの濃度で、好ましくは約０．１から約０．０２ｍｇ／ｍｌの濃度のブチル化ヒドロキシトルエンと組み合わせて含まれる。さらに他の実施形態においては、抗酸化剤には、α−Ｄ−トコフェロールが、好ましくは、約０．５から約０．０１ｍｇ／ｍｌの濃度で含まれる。
【００９０】
本発明者らは、有用な処方物を生じる特定の成分比を見出した。例えば、リン脂質対ポサコナゾールの重量比は、好ましくは、約１：０．１と約１：１０との間であり、より好ましくは、約１：１と約１：５との間であり、なおさらに好ましくは、約１：１と約４：５との間である。熱保護剤対ポサコナゾールの重量比は、好ましくは、約０．５：１と約６：１との間であり、より好ましくは、約２：１と約６：１との間である。熱保護剤対リン脂質の重量比は、好ましくは、約２０：１と約５：４との間であり、より好ましくは、約２０：４と約３０：４との間である。
【００９１】
本発明の処方物には、水相中の特定の粒度分布のポサコナゾールの固形粒子の懸濁液が含まれる。懸濁させられた粒子において提示される粒度分布は、懸濁液の生理学的適合性、注射針通過、物理的安定性、再懸濁性、ならびに、薬物動態特性および生体分布（すなわち、特異的な体組織内での金属イオン封鎖）に重要である。これらの特性は、患者に投与される処方物に重要であるので、微粉化後に粒度分布を変化させる原因となるプロセスが制御されることが重要である。
【００９２】
このようなプロセスには、オートクレーブの間の凝集、ならびに、運搬および保存の間に経験する温度の往復および／または攪拌が原因である脱懸濁が含まれ得る。薬物動態特性および生体分布に影響を与えるものは、患者への投与のための準備の際の処方物の粒度分布である。
【００９３】
本発明の発明者らは、ポサコナゾールの注射可能な処方物については、これらの特性が、その中央値が約１．０から約８．０ミクロンの間に、好ましくは、約１．０から約５．０ミクロンの間に、より好ましくは、約１．２から約４．５ミクロンの間にある粒度分布を有している有利な範囲に収まることを決定した。それぞれの場合において、粒度分布は、１０ミクロン以上の大きさの粒子は約３０００個以下であり、そして２５ミクロン以上の大きさの粒子が約３００個以下であることを示す。
【００９４】
ＰＯＰＣを含む本発明の注射可能な処方物においては、約３．０と約９．０との間、好ましくは、約６．０と約８．０との間、そしてより好ましくは、約６．４と約７．６との間のｐＨ範囲を維持することが有用であることが見出された。
【００９５】
本発明者らは、特定の有機緩衝液（例えば、ヒスチジンおよびクエン酸）が、処方物中のＰＯＰＣのｐＨに関係する分解を制御することについてより有利であることを見出した。ｐＨ調節システムに使用される成分はまた、ｐＨ調節が行われた後にも、緩衝システムの成分としての役割を担うこともできる。この方法で作用するｐＨ調節システムの成分の限定ではない例としては、水酸化ナトリウム、塩酸、およびリン酸が挙げられる。
【００９６】
（抗感染に対する適用）
本発明には、広い範囲の感染物質によって引き起こされる種々の感染の予防および処置方法が含まれる。用語「感染」は、かび、酵母、および他の感染物質（例えば、カンジダ属、皮膚糸状菌、二形性菌、黒色真菌（例えば、アルテルナリア属およびビポラリス属）、アスペルギルス族、アクレモニウム属、バシディオミケテス属、ブジェルカンデラ属（Ｂｊｅｒｋａｎｄｅｒａ）、コプリナス属、パエシロマイセス属、ミクロスポルム属、トリコフィトン属、シュードアレシェリア属、シゾフィラム族（Ｓｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍ）、クリプトコッカス族（Ｃｒｙｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ヒストプラズマ属、ブラストミセス属、コクシジオイデス属、フサリウム属、エクソフィアラ属、ザイゴミコセーテス属（Ｚｙｇｏｍｙｃｏｃｅｔｅｓ）（例えば、ムコール属、リゾプス属、およびリゾムコール属）、クルイベロミセス属、サッカロマイセス属、ヤルロウィア属、ピキア属、エピデルモフィトン属、パラコクシジオイデス、スセドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）、アポフィソミセス属、カーブラリア属、ペニシリウム属、フォンセカエア属、ワンギエラ属（Ｗａｎｇｉｅｌｌａ）、スポロスリックス属、ニューモシスティス属、トリコスポロン属、アブシディア属、クラドフィアロフォラ属（Ｃｌａｄｏｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ）、ラミクロリディウム（Ｒａｍｉｃｈｌｏｒｉｄｉｕｍ）、シンセファラストラム、マズラ属、スキタリジウム属、リーシュマニア属、原虫、細菌、グラム陰性細菌、グラム陽性細菌、嫌気性菌、レジオネラ属、ボレリア属、マイコプラズマ属、トレポネーマ属、ガルドネレラ属（Ｇａｒｄｎｅｒａｌｌａ）、トリコモナス属、およびトリパノソーマ属を含む）によって引き起こされる疾患状態を含むが、これらに限定されないように理解される。
【００９７】
本発明は、日和見感染および日和見ではない感染の両方を処置するために意図され、この場合、用語「日和見」は、本明細書中で使用される場合には、その抵抗力が例えば、化学療法またはＨＩＶによって低下している宿主においてのみ疾患を引き起こし得る生物によって引き起こされるそのような感染を示す。
【００９８】
具体的には、ポサコナゾールは、以下の疾患状態の予防および／または処置に有用である：
口腔咽頭または食道のカンジダ症の初期（最初の）治療；
アゾールでは軟治性の口腔咽頭および食道のカンジダ症（例えば、経口によるフルコナゾールおよび／またはイトラコナゾールではうまくいかなかった患者において）の救助療法；
侵入性アスペルギルス症、カンジダ症、フザリウム症、スセドスポリオーシス、二形性の真菌による感染（例えば、クリプトコッカス症、コクシジオイデス症、パラコクシジオイデス症、ヒストプラズマ症、ブラストミセス症）、接合菌症、ならびに、希少なカビおよび酵母による侵襲的感染の初期治療；
他の治療（例えば、アンホテリシンＢ、アンホテリシンＢの脂質処方物、カスポファンジン、ボリコナゾール、および／またはイトラコナゾール）については軟治性であるかまたは不耐性である患者の侵襲的真菌症についての救助療法；
血液悪性腫瘍についての強化化学療法および／または放射線、骨髄または末梢幹細胞移植の条件付けレジメンを受けた患者、ならびに、急性または慢性の移植片対宿主疾患の処置、あるいは固形臓器の移植の予防のための併用免疫抑制治療を受けた患者を含む、ハイリスク患者の、侵襲的カンジダ症、侵襲的カビ感染（接合菌症、およびアスペルギルス症を含む）の予防；
急性および慢性の形態を含むシャーガス病（Ｔ．ｃｒｕｚｉが原因であるトリパノソーマ症）；ならびに、
内臓形態と限局性の形態を含むリーシュマニア症。
【００９９】
（投与）
免疫抑制治療（例えば、化学療法、放射線治療、骨髄破壊的条件付けレジメン）は、多くの場合に、上記の感染の１つ以上を生じる。本発明には、免疫抑制治療に対して補助的であるポサコナゾール処方物の投与が含まれる。この場合は、ポサコナゾール処方物は、上記の疾患状態を含む日和見感染に関して予防的な役割を担う。
【０１００】
本発明には、感染に曝されている動物の体の任意の部分、臓器、間質、または内腔への様々な投与形態が含まれる。本発明のポサコナゾール処方物が投与され得る様相の限定ではない例としては：静脈内への、筋肉内への、皮下への、眼科的な、結膜下、眼内への、前眼房注射による、硝子体内への、腹腔内への、髄腔内への、嚢内への、胸膜内への、鼻腔内への、局所への、傷口の灌注による、皮内への、口腔内への、腹腔内への、関節内への、耳内への、気管支内への、莢膜内への、髄膜内への、肺内への、吸入による、気管内導入または気管支内導入による、肺腔への直接の導入による、髄腔内への、滑液嚢内への、胸内への、開胸術での灌注による、膣への、硬膜外への、直腸への、嚢内への、経脈管的への、脳室内への、骨内への、感染した骨の灌注による、あるいは、人工補装具用のセメントとの任意の混合剤の一部として使用することによる投与が挙げられる。
【０１０１】
ポサコナゾールと少なくとも１つの他の活性成分の組み合わせを含む組み合わせ処方物もまた、本発明の範囲に含まれる。このような活性成分の限定ではない例としては：抗真菌剤、例えば、エキノキャンディン（ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ）（カスポファンギン（ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ）、ミカファンギン（ｍｉｃａｆｕｎｇｉｎ）、およびアニデュラファンギン（ａｎｉｄｕｌａｆｕｎｇｉｎ）が挙げられる）およびアゾール（ボリコナゾール（ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、イトラコナゾール、フルコナゾール、ケトコナゾール、ラブコナゾール（ｒａｖｕｃｏｎａｚｏｌｅ））；アンホテリシンＢ；デオキシコール酸アンホテリシンＢ；フルシトシン；およびテルビナフィンが挙げられる。
【０１０２】
抗菌剤、抗ウイルス剤、ステロイド、または非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、化学療法薬、および／または制吐剤との組み合わせもまた、本発明の範囲に含まれる。同様に、少なくとも１つの上記の活性成分とのポサコナゾールの同時投与も、１つの処方物に含まれるものとは別に、本発明の範囲に含まれる。
【０１０３】
投与頻度および投与期間のそれぞれから構成される様々な投与レジメンもまた、本発明の範囲に含まれる。好ましい投与頻度としては、１２時間、２４時間、３６時間、および４８時間おきに１回が挙げられる。好ましい投与期間は、３０分間から４時間、より好ましくは、１時間から２時間の範囲である。種々の速度および種々の用量でのボーラス投与、ならびに、以下の表１４に記載される濃度範囲と同様であるかまたはそれを上回る治療的血漿濃度範囲を提供するボーラス負荷用量またはいくつかのボーラス負荷用量の静脈内注入維持用量との組み合わせもまた、好ましい投与の範囲に含まれる。
【０１０４】
本明細書中で使用される場合は、以下の用語は、以下に示される定義を有するはずである。
【０１０５】
本明細書中で使用される場合は、語句「リン脂質」は、加水分解されるとリン酸、アルコール、脂肪酸と、窒素含有塩基を生じる脂質化合物を意味する。例としては、天然のリン脂質および合成のリン脂質が挙げられ、これには、レシチン、セファリン、スフィンゴミエリン、および１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（「ＰＯＰＣ」）が含まれる。
【０１０６】
本明細書中で使用される場合、語句「天然のリン脂質」は、天然か、または天然の供給源から誘導されるリン脂質を意味する。天然のリン脂質の限定ではない例としては、卵のリン脂質、大豆のリン脂質、および動物組織のリン脂質が挙げられる。１つ以上の天然のリン脂質の組み合わせが本発明の範囲に含まれる。
【０１０７】
本明細書中で使用される場合は、語句「合成のリン脂質」は、人によって作られたリン脂質を意味する。合成のリン脂質の限定ではない例としては、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、１，２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２−ジラウリル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、および１，２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）が挙げられる。１つ以上の合成のリン脂質の組み合わせが本発明の範囲に含まれる。
【０１０８】
本明細書中で使用される場合、語句「緩衝システム」は、特定のｐＨ範囲を維持する１つ以上の成分を含む緩衝液を意味する。適切な緩衝システムの限定ではない例としては、：リン酸；グリシン；クエン酸ナトリウム；ヒスチジン；クエン酸；酢酸；トロメタミン；硫酸アンモニウム；およびそれらの組み合わせが挙げられる。上記の成分には、それらの塩、水和物、および溶媒和物が含まれると理解される。したがって、例えば、リン酸には、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム塩などの塩が含まれる。好ましい緩衝システムには、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、またはこれらの組み合わせが含まれる。より好ましい緩衝システムには、リン酸一ナトリウム一水和物、リン酸二ナトリウム無水物、またはこれらの組み合わせが含まれる。本明細書中で使用される場合、語句「有機緩衝液」は、少なくとも１つの有機化合物を含む緩衝液を意味する。適切な有機緩衝液の限定ではない例としては、：グリシン；クエン酸ナトリウム；ヒスチジン；クエン酸；酢酸；およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１０９】
本明細書中で使用される場合、用語「抗酸化剤」は、酸化を妨げる物質を意味する。例示的な抗酸化剤としては、没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシトルエン、およびα−Ｄ−トコフェロールが挙げられる。
【０１１０】
本明細書中で使用される場合、語句「中央値粒径」は、Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標），Ｓｙｍｐａｔｅｃ（登録商標）またはＨｏｒｉｂｅ（登録商標）レーザー回折粒径分析によって解明した場合に、容積−重量の５０パーセンタイル値に存在する粒径を意味する。粒径は、冷蔵庫温度または室温のいずれかで保たれた場合に、保存期間を通じて、そして保存期間の終わりに、通常は、製造後２４ヶ月までに測定される。粒径はまた、処方物が大量の非経口剤（例えば、５％のデキストロースまたは注射用水）に希釈されても、測定され、維持される。
【０１１１】
本明細書中で使用される場合、語句「最初の中央値粒径」は、特定の時点の後、１週間以内に存在する粒径を意味する。例えば、オートクレーブ後の最初の中央値粒径は、オートクレーブが完了した後１週間以内に存在する中央値粒径を意味する。
【０１１２】
本明細書中で使用される場合、用語「オートクレーブ」は、最後の蒸気滅菌方法による滅菌を意味する。例えば、１２１℃で２０分間のオートクレーブが、本明細書中に開示されるポサコナゾール処方物を滅菌するには十分である。
【０１１３】
本明細書中で使用される場合、語句「熱保護剤」は、温度の往復の間、リン脂質を安定化させる物質を意味する。本発明においては、熱保護剤は、オートクレーブの間のポサコナゾール粒子の結晶の成長および凝集を制御するために不可欠であるリン脂質を保護する。熱保護剤は、通常は水溶性のポリヒドロキシル化合物である。例えば、トレハロースは、ポサコナゾールと組み合わせて使用することができる熱保護剤である。他には、マルトース、ソルビトール、デキストロース、スクロース、ラクトース、およびマンニトールが挙げられる。
【０１１４】
本明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、被験体に投与されると、代謝プロセスまたは化学的プロセスによる化学変換を受けてポサコナゾールまたはその塩および／または溶媒和物を生じる薬物前駆体である化合物を意味する。
【０１１５】
本明細書中で使用される場合、用語「溶媒和物」は、化合物と１つ以上の溶媒分子との間での物理的な会合を意味する。この物理的会合には、様々な程度のイオン結合および／または共有結合（水素結合を含む）が含まれている。特定の例においては、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶状の固体の結晶格子に取り込まれている場合には、単離することができる。用語「溶媒和物」には、溶液相溶媒和物と単離することができる溶媒和物の両方が含まれる。適切な溶媒和物の限定ではない例としては、水和物、エタノール付加物、およびメタノール付加物が挙げられる。
【０１１６】
本明細書中で使用される場合、用語「注射可能な」は、非経口投与に適応させられたことを意味する。
【０１１７】
本明細書中で使用される場合、用語「真菌」は、酵母およびカビの様々な形態学的な形の１つを意味する。真菌には、カンジダ属、皮膚糸状菌、二形性菌、黒色真菌（例えば、アルテルナリア属およびビポラリス属）、アスペルギルス族、アクレモニウム属、バシディオミケテス属、ブジェルカンデラ属、コプリナス属、パエシロマイセス属、ミクロスポルム属、トリコフィトン属、シュードアレシェリア属、シゾフィラム族、クリプトコッカス族、ヒストプラズマ属、ブラストミセス属、コクシジオイデス属、フサリウム属、エクソフィアラ属、ザイゴミコセーテス属（例えば、ムコール属、リゾプス属、およびリゾムコール属）、クルイベロミセス属、サッカロマイセス属、ヤルロウィア属、ピキア属、エピデルモフィトン属、パラコクシジオイデス、スセドスポリウム属、アポフィソミセス属、カーブラリア属、ペニシリウム属、フォンセカエア属、ワンギエラ属、スポロスリックス属、ニューモシスティス属、トリコスポロン属、アブシディア属、クラドフィアロフォラ属、ラミクロリディウム、シンセファラストラム、マズラ属、スキタリジウム属、リーシュマニア属、グラム陰性細菌、グラム陽性細菌、マイコプラズマ属、トレポネーマ属、ガルドネレラ属、およびトリコモナス属が挙げられる。
【０１１８】
本明細書中で使用される場合、用語「黒色真菌」は、暗色の分生子および／または菌糸を意味し、これには、限定ではない例として、アルテルナリア属およびビポラリス属が含まれる。
【０１１９】
本明細書中で使用される場合、用語「接合菌（Ｚｙｇｏｍｙｃｏｃｅｔｅ）」は、接合胞子の形成を生じる有性生殖と、胞子嚢胞子または分生子と呼ばれる非運動性の胞子による無性生殖を特徴とする真菌のクラスを意味し、これには、限定ではない例として、ムコール属、リゾプス属、およびリゾムコール属が含まれる。
【０１２０】
本明細書中で使用される場合は、用語「嫌気性」は、酸素がない条件で生存し、増殖することができる微生物を意味し、これには、限定ではない例として、レジオネラ属、ボレリア属、マイコプラズマ属、トレポネーマ属、ガルドネレラ属、およびトリコモナス属が含まれる。
【０１２１】
本明細書中で使用される場合、用語「寄生生物」は、別の生物の上または中で生存し、そして別の生物から栄養を吸い取る生物を意味する。寄生生物には、リーシュマニア属、およびトリパノソーマ属などが含まれる。
【０１２２】
本明細書中で使用される場合、用語「抗真菌剤」は、１つ以上の真菌に対する活性を有している薬剤を意味し、これには、エキノキャンディン（例えば、カスポファンギン、ミカファンギン、およびアニデュラファンギン）が含まれる。
【０１２３】
本明細書中で使用される場合、「アゾール」は、ジビニレンイミンを意味し、これには、ボリコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ケトコナゾール、ラブコナゾールが含まれる。
【０１２４】
本明細書中で使用される場合、用語「平均の最大濃度（Ｃｍａｘ）」は、後ろに「定常状態で」が続く場合には、相互の値が実質的に等しい最大血液濃度または最大血漿濃度を生じるために十分な回数の処方物の反復投与による投与後に生じる、平均最大濃度値を意味する。したがって、その後の最大濃度の値は、それ以上上昇することはなく、むしろ、個々のピークは、前の値および次の値と実質的に同じ最大値を生じる。
【０１２５】
本明細書中で使用される場合、用語「動物」は、ヒト、ヒト以外の哺乳動物、魚類、鳥類、および爬虫類を含むと理解される。
【０１２６】
本明細書中で使用される場合、用語「生物学的に同等」は、米国食品医薬品局によってこの用語に割り当てられた意味を有すると理解される。「生物学的に同等は、薬学的等価物または薬学的代替物の活性成分または活性部分が、適切に設計された実験において同様の条件下で同じモル用量で投与した場合に、薬剤の作用部位で利用できるようになる速度および程度に有意な差がないことを意味する」。米国連邦規則集２１ ３２０．１（ｅ）。生物学的に同等であることを決定するための方法は、「Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ」、米国保健社会福祉省、食品医薬品局、医薬品評価センター（ＣＤＥＲ）、２００１年６月に記載されている。
【実施例】
【０１２７】
以下の限定ではない実施例は、本発明の特定の態様を説明する。
【０１２８】
ＰＯＰＣおよびトレハロースと組み合わせた、種々の緩衝システムを使用するポサコナゾールの例示的な処方物を、以下の表１〜３に詳細に記載する。これらの処方物は、特定のｐＨ範囲を維持する緩衝システムの範囲を提供する。
【０１２９】
【表１】
【０１３０】
【表２】
【０１３１】
【表３】
表１〜３に記載した緩衝システムのそれぞれについての例示的なポサコナゾール処方物を、それぞれ、実施例１〜３に提供する。
【０１３２】
（実施例１）
【０１３３】
【表４】
ｐＨは実施例１においては７．４であることに留意。
【０１３４】
（実施例２）
【０１３５】
【表５】
ｐＨは実施例２においては６．４であることに留意。
（実施例３）
【０１３６】
【表６】
ｐＨは実施例３においては６．６であることに留意。
【０１３７】
加えて、抗酸化剤を含む例示的なポサコナゾール処方物を実施例４〜６に記載する。
【０１３８】
（実施例４）
【０１３９】
【表７】
ｐＨは実施例４においては７．４であることに留意。
【０１４０】
（実施例５）
【０１４１】
【表８】
ｐＨは実施例５においては６．４である。
【０１４２】
（実施例６）
【０１４３】
【表９】
ｐＨは実施例６においては６．５である。
【０１４４】
実施例７は本発明の好ましい実施形態である。
【０１４５】
（実施例７）
【０１４６】
【表１０】
ｐＨは実施例７においては７．２である。
【０１４７】
以下は例示的なプラセボ処方物であり、ここではｐＨは６．４である。この例示的なプラセボ処方物を、以下に記載する競合安定性データ試験に利用した。
【０１４８】
【表１１】
（競合安定性データ試験）
実施例１〜３の処方物のＰＯＰＣの安定性を、１２１℃で２０分間のオートクレーブの前および後の両方について、上記の例示的なプラセボと比較した。加えて、ポサコナゾールの安定性、粒径、ｐＨ、および物理的観察を、オートクレーブの前および後にそれぞれの処方物について確定した。個々の処方物をまた、オートクレーブ後の、４℃、２５℃、および４０℃（すなわち、それぞれ、４℃±２℃、６０％±５％の相対湿度；２５℃±２℃、６０％±５％の相対湿度；および４０℃±２℃、環境相対湿度）での、１ヶ月間、３ヶ月間、および６ヶ月間のさらなる保存期間後にも試験した。特に、粒径は、Ｍａｌｖｅｒｎレーザー回折粒径分析技術を使用して決定した。粒径を、中央値（「５０パーセンタイル」）および最大値（「１００パーセンタイル」）によって特性決定した。これらの競合実験による安定性のデータを、それぞれ、表４〜９に示す実施例１〜６に反映させた処方物について以下のように蓄積した。
【０１４９】
【表１２】
【０１５０】
【表１３】
【０１５１】
【表１４】
【０１５２】
【表１５】
【０１５３】
【表１６】
【０１５４】
【表１７】
広い範囲の感染物質に対するポサコナゾールの活性を、インビトロで試験した。表１０および１１は、このインビトロでの試験の結果の一部を示し、これらは、ポサコナゾールがそれらに対して最も活性があった感染物質のいくつかを明らかにしている。
【０１５５】
【表１８】
【０１５６】
【表１９】
【０１５７】
【表２０】
【０１５８】
【表２１】
【０１５９】
【表２２】
（薬物動態）
ポサコナゾール処方物の薬物動態特性を、１２人の健常である被検体の６つまでのグループを用いて、第１相、単一施設、ランダム、評価者盲検（投与レベルで）、プラセボ対照、漸増単回用量試験において評価した。この実験の目的は、ポサコナゾールの静脈内投与用の製剤処方物（本明細書中では以後、「ＰＯＳ ＩＶ」と呼ぶ）を、静脈内投与した場合の安全性、耐受性、および薬物動態を評価することであった。表１２は、ＰＯＳ ＩＶ処方物を示し、そして表１３は、滅菌後の、５％デキストロースに希釈する前のこの処方物の物理的特性を示す。
【０１６０】
【表２３】
【０１６１】
【表２４】
個々の用量のグループにおいては、被験体を、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって提供されているコンピューターによって作成されたスケジュールにしたがって、１日目にランダマイズした。
【０１６２】
１９から２７の体格指数（ＢＭＩ）を有している１８歳から４５歳までの健常な成人の男性または女性は、実験グループ１から４に含めるのに適していた。１９から２７の体格指数を有しており、そして＞６０ｋｇの体重を有している１８歳から４５歳までの健常な成人の男性または女性は、実験グループ５および６に含めるのに適していた。
【０１６３】
ＰＯＳ ＩＶ（５０ｍｇ／ｍＬ）をＩＶバッグの中の５％のデキストロース水溶液（Ｄ５Ｗ）に希釈した。活性のある薬剤に割り当てた被験体には、１００ｍＬの用量の以下の単回用量の１つの静脈内投与によって１時間かけて投与した：グループ１、２５ｍｇ；グループ２、５０ｍｇ；グループ３、１００ｍｇ；グループ４、２００ｍｇ；グループ５、４００ｍｇ；グループ６、１２５ｍＬの容量の単回用量の６００ｍｇを、１時間１５分かけて静脈内に投与した。
【０１６４】
ポサコナゾール濃度の決定のために血液試料（それぞれ１０ｍＬ）を、投与の直前（０時間）、ならびに、注入の開始後０．２５時間、０．５時間、１時間、１．２５時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、および１２０時間で、さらに、１４日目に追跡のために採取した。血液試料を、エチレンジアミン四酢酸塩（ＥＤＴＡ）を含む２つのチューブに回収し、それぞれのチューブに、４ｍＬから５ｍＬの血液を入れ、一方のチューブは全血中のポサコナゾールの決定のため、そして他方は血漿中のポサコナゾールの決定のためとした。血漿中のポサコナゾールの決定のために、血液（４ｍＬから５ｍＬ）の入ったチューブを、採取後およそ１５分以内に、およそ４℃で１５００ｇで１０分間遠心分離して、血漿から赤血球を完全に分離させた。全ての血液と血漿試料を少なくとも−２０℃で直ちに凍結させて、アッセイするまで凍結状態に保った。ポサコナゾールの血液濃度および血漿濃度を、有効な高速液体クロマトグラフィー−質量スペクトル分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）アッセイを使用して決定した。このアッセイの下部定量限界（ＬＬＯＱ）は５．０ｎｇ／ｍＬであり、そして較正範囲は５から５０００ｎｇ／ｍＬであった。
【０１６５】
以下の薬物動態パラメーターを決定した：最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）；最大血漿濃度の時間（Ｔｍａｘ）；無限までの血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ［Ｉ］）；最終の測定可能なサンプリング時間までの血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ［ｔｆ］）；末期半減期（ｔ１／２）；全身クリアランス（ＣＬ）；および、定常状態での分布容量（Ｖｄｓｓ）。
【０１６６】
ＬＬＯＱを上回るポサコナゾールの血液濃度および血漿濃度を、非コンパートメント薬物動態解析のために使用した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン４．０．１を有しているＰｈａｒｓｉｇｈｔ（登録商標）Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅｂａｓｅ Ｓｅｒｖｅｒ（登録商標）：バージョン２．０．１（ＰＫＳ）（Ｐａｈｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｙ，ＮＣ）を使用して薬物動態分析を行った。ＣｍａｘおよびＴｍａｘは観察した値であった。末期速度定数（ｋ）を、線形回帰を使用して血清濃度−時間曲線の対数線形の最後の部分の傾きの負数として計算した。末期半減期、ｔ１／２は０．６９３／ｋと計算した。
【０１６７】
時間０から最後の定量可能な試料の時間までの血清濃度−時間曲線下面積［ＡＵＣ（ｔｆ）］を、線形台形公式を使用して計算した。その後、以下のようにＡＵＣ（ｔｆ）を無限（Ｉ）まで推定した：
ＡＵＣ（Ｉ）＝ＡＵＣ（ｔｆ）＋Ｃｅｓ（ｔｆ）／ｋ
式中、Ｃｅｓ（ｔｆ）は、最後の測定可能なサンプリング時間ｔｆでの線形回帰によって決定した概算濃度である。
全身クリアランス（ＣＬ）は、以下の方程式によって計算した：
ＣＬ＝用量／ＡＵＣ（Ｉ）
定常状態での見かけの分布容量（Ｖｄｓｓ）を以下のように計算した：
Ｖｄｓｓ＝ＣＬ×ＭＲＴ
式中、ＭＲＴは、モーメント解析によって決定した（注入の持続時間について調節した）平均残留時間である。
【０１６８】
観察した単回用量の血漿濃度を、薬物動態モデリングおよびシミュレーションのため、そして１日１回（ＱＤ）投与レジメンについての定常状態の濃度を推定するために使用した。ノンパラメトリック重層法を薬物動態モデリングと、線形薬物動態の仮説のもとでのシミュレーションに使用した（Ｇｉｂａｌｄｉ Ｍ，Ｐｅｒｒｉｅｒ Ｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，第２版，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９８２：４０９−１７を参照のこと）。
【０１６９】
ＰＯＳ ＩＶの注入の中断後、ポサコナゾールの血漿濃度は異常に早く低下し、その後、驚くべきことに増大し、その後にゆっくりと低下する終末期が続いた（図１〜４を参照のこと）。この薬物動態プロフィールは、既知のアゾールの間では特殊であり、特有のものと考えられる。さらに、この薬物動態パターンはまた、動物へのポサコナゾールの静脈内投与後にも観察された。これは、肝臓および脾臓へのポサコナゾールの迅速な分布の指標であり、その後に、これらの組織からゆっくりとした放出が続く。したがって、別の薬学的活性のある薬剤に関する文献（Ｔｏｗｎｓｅｎｄ ＲＷ，Ｚｕｔｓｈｉ Ａ，Ｂｅｋｅｒｓｋｙ Ｉ．，“Ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ４−［１４Ｃ］ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ−Ａｍｂｉｓｏｍｅ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ａ ｓｉｎｇｌｅ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｔｏ ｒａｔｓ”，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ．２００１；２９：６８１−５）に記載されているように、ＰＯＳ ＩＶは、最初は、細網内皮系（「ＲＥＳ」）による取り込みによって、肝臓および脾臓のような組織内に隔離される。いずれの１つの作用機構にも限定されることは意図されないが、薬剤の隔離が原因で生じるこれらの組織でのポサコナゾールの高い濃度は、これらの組織が多くの場合に感染部位であるので、高い抗感染活性に関係している可能性があると考えられる。
【０１７０】
静脈内投与についての標的用量を決定するためには、平均Ｃａｖｇおよび平均Ｃｍａｘの標的範囲を決定することが不可欠である。経口投与されるポサコナゾールについての以前の実験は、この点を指摘している。表１４は、ポサコナゾールの血漿濃度の値について観察された範囲に基づいて、四分位数によって並べた、このような経口投与によって生じる薬物動態のデータを示す。個々の四分位数について、アスペルギルス症についての応答率を示す。
【０１７１】
【表２５】
この表は、少なくとも５０％の応答率についての標的平均Ｃｍａｘが、４６７から１４８０ｎｇ／ｍＬの範囲、またはそれ以上になければならないことを示している。ＰＯＳ ＩＶの１日１回（ＱＤ）の投与レジメンの薬物動態結果に基づく薬物動態モデリングおよび定常状態の予測は、１００ｍｇのＰＯＳ ＩＶ ＱＤ用量での予測したポサコナゾールの平均Ｃｍａｘが、７１４ｎｇ／ｍＬである（表１７の１００ｍｇの用量を参照のこと）ことを示しており、これは、最小の臨床関連の平均血漿Ｃｍａｘの４６７ｎｇ／ｍＬを上回る。表１７のデータは、約４６７の最小の臨床関連の平均血漿Ｃｍａｘを生じる用量が、５０から１００ｍｇの間に存在することを示唆している。しかし、末期の疾患状態においては、最大耐用量で患者を処置することが望ましい。したがって、最小の臨床関連の平均血漿Ｃｍａｘを生じるために１００ｍｇの用量が予測されると確立されると、より多量、例えば、２００ｍｇ、４００ｍｇ、または６００ｍｇの用量に対して被験体が耐受性であることが望ましい場合がある。
【０１７２】
ＰＯＳ ＩＶ処方物の静脈内投与の後、ポサコナゾールは、２１〜３９時間の平均の最終半減期で、血漿からゆっくりと排除された。半減期は、低用量のグループと比較して、高用量ではより高く（表１５および１６を参照のこと）、約１５時間（１００ｍｇの用量で）から約５１時間（４００ｍｇの用量で）の範囲であった。長い半減期は、それによって、投与の間隔全体にわたって抗真菌剤の高い血漿濃度の維持を提供し、これはおそらく、より高い抗菌活性に寄与するので望ましい。全身クリアランスが用量が高ければ高いほど減少するようであり、１３から６Ｌ／時間の範囲であった（表１５および１６を参照のこと）。分布の平均容量は、約４０Ｌの全身の水容量を上回る大きさ（３２６から４０８Ｌ）である。これは、広い範囲への組織分布と、組織への浸透を示唆しており、おそらくは高い抗感染活性に寄与する特性である。Ｖｄｓｓについてのデータの範囲は、２１９から５１６Ｌであった。これは、データの変動係数と一致しており、これによって、容量分布が２００から５００Ｌの範囲を有し得ることが示唆される。
【０１７３】
好ましい血液対血漿ポサコナゾールＣｍａｘの比、およびＡＵＣ値を表１８および１９に示す。全体的なポサコナゾールの曝露（ＡＵＣ）は、血液中と比較して血漿中で高かった（表１８および１９−ＡＵＣ比を参照のこと）。しかし、ポサコナゾール濃度は、注入の間、および注入後およそ１時間までは、血漿よりも血液中で高かった（図３および４；表１８および１９、Ｃｍａｘ比を参照のこと）。血液濃度と血漿濃度の間でのこれらの特有の差は、先に記載したように、肝臓および脾臓でのポサコナゾールの優先的な隔離に起因し得る。データの変動係数は、血液対血漿ポサコナゾールＣｍａｘの比が、２５〜６００ｍｇのポサコナゾールを投与するために１時間かけて注入した単回用量について、１．８から３．５の範囲を有し得たことを示唆している。データの変動係数は、血液対血漿ポサコナゾールＣｍａｘの比が、２５〜６００ｍｇのポサコナゾールを送達するために、ポサコナゾールをおよそ１時間にわたって注入し、２４時間ベースでで反復された場合の定常状態においては、１．０から２．３の範囲を有し得たことを示唆している。表１８に示したものとは異なる比によっては、抗感染活性において異なるように変換され得る異なる分布特性が提供され得る。
【０１７４】
【表２６】
【０１７５】
【表２７】
【０１７６】
【表２８】
【０１７７】
【表２９】
表１９．１〜１．２５時間かけた一日量のＰＯＳ ＩＶ注入を投与した被験体における平均の予測した定常状態の血液ポサコナゾールと血漿ポサコナゾールのＰＫパラメーターの比
【０１７８】
【表３０】
本明細書中に開示されるものと生物学的に同等である全ての処方物もまた、本発明の範囲に含まれることが理解される。
【０１７９】
本発明は、本明細書中に記載される特定の実施形態による範囲に限定されない。実際、本明細書中に記載されているものに加えて、本発明の種々の改変が、上記から当業者に明らかになる。このような改変は、添付の特許請求の範囲に含まれると意図される。
【０１８０】
様々な刊行物が本明細書中で引用され、これらの開示はそれらの全体が参考として本明細書中に援用される。
【図面の簡単な説明】
【０１８１】
【図１】図１は、２５、５０、１００、２００、４００、および６００ｍｇのポサコナゾールの１時間の静脈内注入後の、健常であるボランティアにおけるポサコナゾールの平均血液濃度−時間のプロフィールを示す。
【図２】図２は、２５、５０、１００、２００、４００、および６００ｍｇのポサコナゾールの１時間の静脈内注入後の、健常であるボランティアにおけるポサコナゾールの平均血漿濃度−時間のプロフィールを示す。
【図３】図３は、２５ｍｇのポサコナゾールの１時間の静脈内注入後の、健常であるボランティアにおけるポサコナゾール平均血漿および血液濃度−時間のプロフィールを示す。
【図４】図４は、６００ｍｇのポサコナゾールの１時間の静脈内注入後の、健常であるボランティアにおけるポサコナゾール平均血漿および血液濃度−時間のプロフィールを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水、熱保護剤、および緩衝システムを含む混合物においてリン脂質によって安定化させられたポサコナゾールの懸濁液を含む、処方物。
【請求項２】
前記水が凍結乾燥によって除去されている、請求項１に記載の処方物。
【請求項３】
前記処方物がオートクレーブによって滅菌されている、請求項１に記載の処方物。
【請求項４】
前記処方物がＸ線照射によって滅菌されている、請求項１に記載の処方物。
【請求項５】
前記緩衝システムにリン酸ナトリウムが含まれる、請求項１に記載の処方物。
【請求項６】
前記緩衝システムに有機緩衝液が含まれる、請求項１に記載の処方物。
【請求項７】
前記緩衝システムに、ヒスチジン、クエン酸、グリシン、クエン酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、または酢酸のうちの少なくとも１つが含まれる、請求項１に記載の処方物。
【請求項８】
前記緩衝システムが、ｐＨを約３．０から約９．０に維持する、請求項１に記載の処方物。
【請求項９】
前記緩衝システムが、ｐＨを約６．０から約８．０に維持する、請求項１に記載の処方物。
【請求項１０】
前記緩衝システムが、ｐＨを約６．４から約７．６に維持する、請求項１に記載の処方物。
【請求項１１】
前記リン脂質に天然のリン脂質が含まれる、請求項１に記載の処方物。
【請求項１２】
前記リン脂質に合成のリン脂質が含まれる、請求項１に記載の処方物。
【請求項１３】
前記リン脂質に天然のリン脂質および合成のリン脂質が含まれる、請求項１に記載の処方物。
【請求項１４】
前記リン脂質に１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）が含まれる、請求項１に記載の処方物。
【請求項１５】
前記熱保護剤にトレハロースが含まれる、請求項１に記載の処方物。
【請求項１６】
前記リン脂質に１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）が含まれ、前記熱保護剤にトレハロースが含まれ、そして前記緩衝システムにリン酸ナトリウムが含まれる、請求項１に記載の処方物。
【請求項１７】
前記ポサコナゾールは、中央値が約１．０と約８．０ミクロンとの間の粒度分布を有しており、約３０００個以下の粒子が１０ミクロン以上の大きさであり、そして約３００個以下の粒子が２５ミクロン以上の大きさである、請求項１に記載の処方物。
【請求項１８】
前記ポサコナゾールは、中央値が約１．０と約５．０ミクロンとの間の粒度分布を有しており、約３０００個以下の粒子が１０ミクロン以上の大きさであり、そして約３００個以下の粒子が２５ミクロン以上の大きさである、請求項１に記載の処方物。
【請求項１９】
前記ポサコナゾールは、中央値が約１．２と約４．５ミクロンとの間の粒度分布を有しており、約３０００個以下の粒子が１０ミクロン以上の大きさであり、そして約３００個以下の粒子が２５ミクロン以上の大きさである、請求項１に記載の処方物。
【請求項２０】
前記処方物の成分に以下：
成分 濃度範囲
ポサコナゾール 約５０ｍｇ／ｍｌ
ＰＯＰＣ 約４０ｍｇ／ｍｌ
リン酸一ナトリウム一水和物 ０．３４５ｍｇ／ｍｌ
ＵＳＰ
リン酸二ナトリウム無水物 １．０６５
ＵＳＰ
トレハロース ２５０ｍｇ／ｍｌ
注射用水、ＵＳＰ 適量加えて １ｍｌ
が含まれている、請求項１６に記載の処方物。
【請求項２１】
前記処方物の成分に以下：
成分 濃度範囲
ポサコナゾール 約１から約１００ｍｇ／ｍｌ
ＰＯＰＣ 約１０から約６０ｍｇ／ｍｌ
リン酸一ナトリウム一水和物 約０．０１から約０．６ｍｇ／ｍｌ
ＵＳＰ
リン酸二ナトリウム無水物 約０．０４から約１．５ｍｇ／ｍｌ
ＵＳＰ
トレハロース 約１０から約３００ｍｇ／ｍｌ
注射用水、ＵＳＰ 適量加えて 約１ｍｌ
が含まれている、請求項１６に記載の処方物。
【請求項２２】
前記処方物の成分に以下：
成分 濃度範囲
ポサコナゾール 約４０から約６０ｍｇ／ｍｌ
ＰＯＰＣ 約２０から約５０ｍｇ／ｍｌ
トレハロース 約１００から約２５０ｍｇ／ｍｌ
注射用水、ＵＳＰ 適量加えて 約１ｍｌ
が含まれている、請求項１６に記載の処方物。
【請求項２３】
前記処方物の成分に以下：
成分 濃度
ポサコナゾール ５０ｍｇ／ｍｌ
ＰＯＰＣ ４０ｍｇ／ｍｌ
ヒスチジン ３ｍｇ／ｍｌ
クエン酸一水和物 ０．２４ｍｇ／ｍｌ
トレハロース ２５０ｍｇ／ｍｌ
水、ＵＳＰ 適量加えて １ｍｌ
が含まれており、約６．４のｐＨである、請求項７に記載の処方物。
【請求項２４】
抗酸化剤をさらに含む、請求項１に記載の処方物。
【請求項２５】
前記抗酸化剤に約０．０２から約０．００５ｍｇ／ｍｌの濃度の没食子酸プロピルが含まれる、請求項２４に記載の処方物。
【請求項２６】
前記抗酸化剤に約０．１から約０．０２ｍｇ／ｍｌの濃度のブチル化ヒドロキシトルエンが含まれる、請求項２４に記載の処方物。
【請求項２７】
前記抗酸化剤に約０．５から約０．０１ｍｇ／ｍｌの濃度のα−Ｄ−トコフェロールが含まれる、請求項２４に記載の処方物。
【請求項２８】
前記処方物の成分に以下：
成分 濃度
ポサコナゾール ５０ｍｇ／ｍｌ
ＰＯＰＣ ４０ｍｇ／ｍｌ
ヒスチジン ３ｍｇ／ｍｌ
クエン酸一水和物 ０．２４ｍｇ／ｍｌ
没食子酸プロピル ０．０１ｍｇ／ｍｌ
ブチル化ヒドロキシトルエン ０．０５ｍｇ／ｍｌ
トレハロース ２５０ｍｇ／ｍｌ
水、ＵＳＰ 適量加えて １ｍｌ
が含まれており、約６．４のｐＨである、請求項２４に記載の処方物。
【請求項２９】
前記処方物の成分に以下：
成分 濃度
ポサコナゾール ５０ｍｇ／ｍｌ
ＰＯＰＣ ４０ｍｇ／ｍｌ
ヒスチジン ３ｍｇ／ｍｌ
クエン酸一水和物 ０．２４ｍｇ／ｍｌ
α−Ｄ−トコフェロール ０．０５ｍｇ／ｍｌ
トレハロース ２５０ｍｇ／ｍｌ
水、ＵＳＰ 適量加えて １ｍｌ
が含まれており、約６．５のｐＨである、請求項２４に記載の処方物。
【請求項３０】
リン脂質対ポサコナゾールの重量比が約６０：１と約１：１０との間である、請求項１に記載の処方物。
【請求項３１】
リン脂質対ポサコナゾールの重量比が約１：１と約１：５との間である、請求項１に記載の処方物。
【請求項３２】
リン脂質対ポサコナゾールの重量比が約１：１と約４：５との間である、請求項１に記載の処方物。
【請求項３３】
熱保護剤対ポサコナゾールの重量比が約３００：１と約１：１０との間である、請求項１に記載の処方物。
【請求項３４】
熱保護剤対ポサコナゾールの重量比が約１：１と約６：１との間である、請求項１に記載の処方物。
【請求項３５】
熱保護剤対リン脂質の重量比が約３０：１と約１：６との間である、請求項１に記載の処方物。
【請求項３６】
熱保護剤対リン脂質の重量比が約５：４と約３０：４との間である、請求項１に記載の処方物。
【請求項３７】
感染を処置または予防する必要がある動物において感染を処置または予防する方法であって、該方法が、該動物に有効量の請求項２０に記載の処方物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３８】
前記感染が真菌または寄生虫によって引き起こされる、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記感染が以下：
口腔咽頭または食道のカンジダ症；
軟治性の口腔咽頭および食道のカンジダ症；
侵入性アスペルギルス症、カンジダ症、フザリウム症、スセドスポリオーシス、二形性の真菌による感染、接合真菌症、ならびに、希少なカビおよび酵母による侵襲的感染；
他の治療については軟治性であるかまたは不耐性である患者の侵襲的真菌症；
血液悪性腫瘍についての強化化学療法および／または放射線療法、骨髄または末梢幹細胞移植の条件付けレジメンを受けた患者、ならびに急性または慢性の移植片対宿主疾患の処置、あるいは固形臓器の移植の予防のための併用免疫抑制治療を受けた患者におけるカンジダ症、侵襲的カビ感染；シャーガス病；ならびに、
リーシュマニア症
からなる群の１つ以上より選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
感染を処置または予防する必要がある動物において感染を処置または予防する方法であって、有効量の請求項１、２１、２２、２３、２８、および２９のいずれかに記載の処方物を該動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４１】
前記感染が真菌または寄生虫によって引き起こされる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記感染が以下：
口腔咽頭または食道のカンジダ症；
軟治性の口腔咽頭および食道のカンジダ症；
侵入性アスペルギルス症、カンジダ症、フザリウム症、スセドスポリオーシス、二形性の真菌による感染、接合真菌症、ならびに、希少なカビおよび酵母による侵襲的感染；
他の治療については軟治性であるかまたは不耐性である患者の侵襲的真菌症；
血液悪性腫瘍についての強化化学療法および／または放射線療法、骨髄または末梢幹細胞移植の条件付けレジメンを受けた患者、ならびに急性または慢性の移植片対宿主疾患の処置、あるいは固形臓器の移植の予防のための併用免疫抑制治療を受けた患者におけるカンジダ症、侵襲的カビ感染；シャーガス病；ならびに、
リーシュマニア症
からなる群の１つ以上より選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記処方物が静脈内投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４４】
前記処方物が、筋肉内、皮下、眼科的、結膜下、眼内、前眼房注射によって、硝子体内、腹腔内、髄腔内、嚢内、胸膜内、鼻腔内、局所的、創傷灌注によって、皮内、口腔内、腹部内、関節内、耳内、気管支内、莢膜内、髄膜内、肺内、吸入によって、気管内導入または気管支内導入によって、肺腔への直接の導入によって、脊髄内、滑液嚢内、胸内、開胸術による灌注によって、膣、硬膜外、直腸、大槽内、血管内、脳室内、骨内、感染した骨の灌注によって、そして、人工補装具用のセメントとの任意の混合剤の一部としての適用によって投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４５】
前記処方物が静脈内投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
前記処方物が、筋肉内、皮下、眼科的、結膜下、眼内、前眼房注射によって、硝子体内、腹腔内、髄腔内、嚢内、胸膜内、鼻腔内、局所的、創傷灌注によって、皮内、口腔内、腹部内、関節内、耳内、気管支内、莢膜内、髄膜内、肺内、吸入によって、気管内導入または気管支内導入によって、肺腔への直接の導入によって、脊髄内、滑液嚢内、胸内、開胸術による灌注によって、膣、硬膜外、直腸、大槽内、血管内、脳室内、骨内、感染した骨の灌注によって、そして、人工補装具用のセメントとの任意の混合剤の一部としての適用によって投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
以下：
抗真菌剤；アンホテリシンＢ；デオキシコール酸アンホテリシンＢ；フルシトシン；テルビナフィン；抗菌剤；抗ウイルス剤；ステロイド；非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）；化学療法薬；および制吐剤からなる群の１つ以上より選択される第２の活性成分をさらに含む、請求項２０に記載の処方物。
【請求項４８】
以下：
抗真菌剤；アンホテリシンＢ；デオキシコール酸アンホテリシンＢ；フルシトシン；テルビナフィン；抗菌剤；抗ウイルス剤；ステロイド；非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）；化学療法薬；および制吐剤からなる群の１つ以上より選択される第２の活性成分をさらに含む、請求項１、２１、２２、２３、２８、および２９のいずれかに記載の処方物。
【請求項４９】
以下：
抗真菌剤；アンホテリシンＢ；デオキシコール酸アンホテリシンＢ；フルシトシン；テルビナフィン；抗菌剤；抗ウイルス剤；ステロイド；非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）；化学療法薬；および制吐剤からなる群の１つ以上より選択される第２の活性成分を投与する工程さらに包含する、請求項３７に記載の方法。
【請求項５０】
以下：
抗真菌剤；アンホテリシンＢ；デオキシコール酸アンホテリシンＢ；フルシトシン；テルビナフィン；抗菌剤；抗ウイルス剤；ステロイド；非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）；化学療法薬；および制吐剤からなる群の１つ以上より選択される第２の活性成分を投与する工程をさらに包含する、請求項４０に記載の方法。
【請求項５１】
前記処方物が、１００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして約２４時間の間隔で反復された場合、定常状態で少なくとも約４６７ｎｇ／ｍｌのポサコナゾールの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）と、定常状態で少なくとも約９８４０ｎｇ時間／ｍｌのポサコナゾールの２４時間についての平均血漿曲線下面積（ＡＵＣ）値を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項５２】
前記処方物が、２００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして約２４時間の間隔で反復された場合、定常状態で少なくとも約８５２ｎｇ／ｍｌのポサコナゾールの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）と、定常状態で少なくとも約２４，６００ｎｇ時間／ｍｌのポサコナゾールの２４時間についての平均血漿曲線下面積（ＡＵＣ）値を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項５３】
前記処方物が、少なくとも２００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして約２４時間の間隔で反復された場合、定常状態で少なくとも約１４８０ｎｇ／ｍｌのポサコナゾールの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）と、定常状態で少なくとも約２４，６００ｎｇ時間／ｍｌのポサコナゾールの２４時間についての平均血漿曲線下面積（ＡＵＣ）値を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項５４】
約１００ｍｇの投与量の前記ポサコナゾールの投与後に、約１４．９から約３８．４時間の範囲の平均血漿半減期；および約２００〜５００Ｌの、定常状態での平均血漿容量分布のうちの少なくとも１つを提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項５５】
約２００ｍｇの投与量の前記ポサコナゾールの投与後に、約１８．７から約３５．５時間の平均血漿半減期；および約２００〜５００Ｌの、定常状態での平均血漿容量分布のうちの少なくとも１つを提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項５６】
約４００ｍｇの投与量の前記ポサコナゾールの投与後に、約１８．５から約５１．４時間の平均血漿半減期；および約２００〜５００Ｌの、定常状態での平均血漿容量分布のうちの少なくとも１つを提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項５７】
約６００ｍｇの投与量の前記ポサコナゾールの投与後に、約２７．２から約５０．６時間の平均血漿半減期；および約２００〜５００Ｌの、定常状態での平均血漿容量分布のうちの少なくとも１つを提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項５８】
２５〜６００ｍｇのポサコナゾールを送達するために前記処方物が約１時間にわたって注入される場合、図１の平均ポサコナゾール血液濃度プロフィールと実質的に類似している平均ポサコナゾール血液濃度プロフィールを提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項５９】
２５〜６００ｍｇのポサコナゾールを送達するために前記処方物が約１時間にわたって注入される場合、図２の平均ポサコナゾール血液濃度プロフィールと実質的に類似している平均ポサコナゾール血液濃度プロフィールを提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項６０】
２５〜６００ｍｇのポサコナゾールを送達するために、前記処方物の単回投与が約１時間にわたって注入される場合、約１．５と約３．８との間の平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項６１】
２５ｍｇのポサコナゾールを送達するために、前記処方物の単回投与が約１時間にわたって注入される場合、約２．１と約３．３との間の平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項６２】
５０ｍｇのポサコナゾールを送達するために、前記処方物の単回投与が約１時間にわたって注入される場合、約１．９と約３．８との間の平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項６３】
１００ｍｇのポサコナゾールを送達するために、前記処方物の単回投与が約１時間にわたって注入される場合、約２．２と約３．３との間の平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項６４】
２００ｍｇのポサコナゾールを送達するために、前記処方物の単回投与が約１時間にわたって注入される場合、約１．５と約３．２との間の平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項６５】
４００ｍｇのポサコナゾールを送達するために、前記処方物の単回投与が約１時間にわたって注入される場合、約１．７と約３．３との間の平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項６６】
６００ｍｇのポサコナゾールを送達するために、前記処方物の単回投与が約１時間にわたって注入される場合、約１．９と約３．１との間の平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項６７】
前記処方物が、２５〜６００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして２４時間ベースで反復される場合、定常状態で約１．２と約２．５との間の平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項６８】
前記処方物が、２５ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして２４時間ベースで反復される場合、定常状態で約１．５と約２．３との間の平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項６９】
前記処方物が、５０ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして２４時間ベースで反復される場合、定常状態で約１．５と約２．４との間の平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項７０】
前記処方物が、１００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして２４時間ベースで反復される場合、定常状態で約１．７と約２．５との間の平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項７１】
前記処方物が、２００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして２４時間ベースで反復される場合、定常状態で約１．２と約２．０との間の平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項７２】
前記処方物が、４００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして２４時間ベースで反復される場合、定常状態で約１．２と約２．２との間の平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項７３】
前記処方物が、６００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして２４時間ベースで反復される場合、定常状態で約１．３と約１．７との間の平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項７４】
前記動物がヒトである、請求項３７に記載の方法。
【請求項７５】
前記動物がヒト以外の動物である、請求項３７に記載の方法。
【請求項７６】
前記動物がヒトである、請求項４０に記載の方法。
【請求項７７】
前記動物がヒト以外の動物である、請求項４０に記載の方法。
【請求項７８】
請求項１、２０、２１、２２、２３、２８、または２９のいずれかに記載の処方物と生物学的に同等であることをさらに特徴とする、請求項１に記載の処方物。
【請求項７９】
前記処方物のボーラス負荷用量を投与する工程、次いで、該処方物の静脈内維持用量を投与する工程をさらに包含する、請求項３７に記載の方法。
【請求項８０】
感染を処置または予防する必要がある動物において感染を処置または予防する方法であって、該方法は、前記処方物が、１００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして約２４時間の間隔で反復される場合、定常状態で少なくとも約４６７ｎｇ／ｍｌのポサコナゾールの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）と、定常状態で少なくとも約９８４０ｎｇ時間／ｍｌのポサコナゾールの２４時間についての平均血漿曲線下面積（ＡＵＣ）値を提供するための有効量のポサコナゾールを該動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１】
水、熱保護剤、および緩衝システムを含む混合物においてリン脂質によって安定化させられたポサコナゾールの懸濁液を含む、処方物。
【請求項２】
前記水が凍結乾燥によって除去されている、請求項１に記載の処方物。
【請求項３】
前記処方物がオートクレーブによって滅菌されている、請求項１に記載の処方物。
【請求項４】
前記処方物がＸ線照射によって滅菌されている、請求項１に記載の処方物。
【請求項５】
前記緩衝システムにリン酸ナトリウムが含まれる、請求項１に記載の処方物。
【請求項６】
前記緩衝システムに有機緩衝液が含まれる、請求項１に記載の処方物。
【請求項７】
前記緩衝システムに、ヒスチジン、クエン酸、グリシン、クエン酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、または酢酸のうちの少なくとも１つが含まれる、請求項１に記載の処方物。
【請求項８】
前記緩衝システムが、ｐＨを約３．０から約９．０に維持する、請求項１に記載の処方物。
【請求項９】
前記緩衝システムが、ｐＨを約６．０から約８．０に維持する、請求項１に記載の処方物。
【請求項１０】
前記緩衝システムが、ｐＨを約６．４から約７．６に維持する、請求項１に記載の処方物。
【請求項１１】
前記リン脂質に天然のリン脂質が含まれる、請求項１に記載の処方物。
【請求項１２】
前記リン脂質に合成のリン脂質が含まれる、請求項１に記載の処方物。
【請求項１３】
前記リン脂質に天然のリン脂質および合成のリン脂質が含まれる、請求項１に記載の処方物。
【請求項１４】
前記リン脂質に１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）が含まれる、請求項１に記載の処方物。
【請求項１５】
前記熱保護剤にトレハロースが含まれる、請求項１に記載の処方物。
【請求項１６】
前記リン脂質に１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）が含まれ、前記熱保護剤にトレハロースが含まれ、そして前記緩衝システムにリン酸ナトリウムが含まれる、請求項１に記載の処方物。
【請求項１７】
前記ポサコナゾールは、中央値が約１．０と約８．０ミクロンとの間の粒度分布を有しており、約３０００個以下の粒子が１０ミクロン以上の大きさであり、そして約３００個以下の粒子が２５ミクロン以上の大きさである、請求項１に記載の処方物。
【請求項１８】
前記ポサコナゾールは、中央値が約１．０と約５．０ミクロンとの間の粒度分布を有しており、約３０００個以下の粒子が１０ミクロン以上の大きさであり、そして約３００個以下の粒子が２５ミクロン以上の大きさである、請求項１に記載の処方物。
【請求項１９】
前記ポサコナゾールは、中央値が約１．２と約４．５ミクロンとの間の粒度分布を有しており、約３０００個以下の粒子が１０ミクロン以上の大きさであり、そして約３００個以下の粒子が２５ミクロン以上の大きさである、請求項１に記載の処方物。
【請求項２０】
前記処方物の成分に以下：
成分 濃度範囲
ポサコナゾール 約５０ｍｇ／ｍｌ
ＰＯＰＣ 約４０ｍｇ／ｍｌ
リン酸一ナトリウム一水和物 ０．３４５ｍｇ／ｍｌ
ＵＳＰ
リン酸二ナトリウム無水物 １．０６５
ＵＳＰ
トレハロース ２５０ｍｇ／ｍｌ
注射用水、ＵＳＰ 適量加えて １ｍｌ
が含まれている、請求項１６に記載の処方物。
【請求項２１】
前記処方物の成分に以下：
成分 濃度範囲
ポサコナゾール 約１から約１００ｍｇ／ｍｌ
ＰＯＰＣ 約１０から約６０ｍｇ／ｍｌ
リン酸一ナトリウム一水和物 約０．０１から約０．６ｍｇ／ｍｌ
ＵＳＰ
リン酸二ナトリウム無水物 約０．０４から約１．５ｍｇ／ｍｌ
ＵＳＰ
トレハロース 約１０から約３００ｍｇ／ｍｌ
注射用水、ＵＳＰ 適量加えて 約１ｍｌ
が含まれている、請求項１６に記載の処方物。
【請求項２２】
前記処方物の成分に以下：
成分 濃度範囲
ポサコナゾール 約４０から約６０ｍｇ／ｍｌ
ＰＯＰＣ 約２０から約５０ｍｇ／ｍｌ
トレハロース 約１００から約２５０ｍｇ／ｍｌ
注射用水、ＵＳＰ 適量加えて 約１ｍｌ
が含まれている、請求項１６に記載の処方物。
【請求項２３】
前記処方物の成分に以下：
成分 濃度
ポサコナゾール ５０ｍｇ／ｍｌ
ＰＯＰＣ ４０ｍｇ／ｍｌ
ヒスチジン ３ｍｇ／ｍｌ
クエン酸一水和物 ０．２４ｍｇ／ｍｌ
トレハロース ２５０ｍｇ／ｍｌ
水、ＵＳＰ 適量加えて １ｍｌ
が含まれており、約６．４のｐＨである、請求項７に記載の処方物。
【請求項２４】
抗酸化剤をさらに含む、請求項１に記載の処方物。
【請求項２５】
前記抗酸化剤に約０．０２から約０．００５ｍｇ／ｍｌの濃度の没食子酸プロピルが含まれる、請求項２４に記載の処方物。
【請求項２６】
前記抗酸化剤に約０．１から約０．０２ｍｇ／ｍｌの濃度のブチル化ヒドロキシトルエンが含まれる、請求項２４に記載の処方物。
【請求項２７】
前記抗酸化剤に約０．５から約０．０１ｍｇ／ｍｌの濃度のα−Ｄ−トコフェロールが含まれる、請求項２４に記載の処方物。
【請求項２８】
前記処方物の成分に以下：
成分 濃度
ポサコナゾール ５０ｍｇ／ｍｌ
ＰＯＰＣ ４０ｍｇ／ｍｌ
ヒスチジン ３ｍｇ／ｍｌ
クエン酸一水和物 ０．２４ｍｇ／ｍｌ
没食子酸プロピル ０．０１ｍｇ／ｍｌ
ブチル化ヒドロキシトルエン ０．０５ｍｇ／ｍｌ
トレハロース ２５０ｍｇ／ｍｌ
水、ＵＳＰ 適量加えて １ｍｌ
が含まれており、約６．４のｐＨである、請求項２４に記載の処方物。
【請求項２９】
前記処方物の成分に以下：
成分 濃度
ポサコナゾール ５０ｍｇ／ｍｌ
ＰＯＰＣ ４０ｍｇ／ｍｌ
ヒスチジン ３ｍｇ／ｍｌ
クエン酸一水和物 ０．２４ｍｇ／ｍｌ
α−Ｄ−トコフェロール ０．０５ｍｇ／ｍｌ
トレハロース ２５０ｍｇ／ｍｌ
水、ＵＳＰ 適量加えて １ｍｌ
が含まれており、約６．５のｐＨである、請求項２４に記載の処方物。
【請求項３０】
リン脂質対ポサコナゾールの重量比が約６０：１と約１：１０との間である、請求項１に記載の処方物。
【請求項３１】
リン脂質対ポサコナゾールの重量比が約１：１と約１：５との間である、請求項１に記載の処方物。
【請求項３２】
リン脂質対ポサコナゾールの重量比が約１：１と約４：５との間である、請求項１に記載の処方物。
【請求項３３】
熱保護剤対ポサコナゾールの重量比が約３００：１と約１：１０との間である、請求項１に記載の処方物。
【請求項３４】
熱保護剤対ポサコナゾールの重量比が約１：１と約６：１との間である、請求項１に記載の処方物。
【請求項３５】
熱保護剤対リン脂質の重量比が約３０：１と約１：６との間である、請求項１に記載の処方物。
【請求項３６】
熱保護剤対リン脂質の重量比が約５：４と約３０：４との間である、請求項１に記載の処方物。
【請求項３７】
感染を処置または予防する必要がある動物において感染を処置または予防する方法であって、該方法が、該動物に有効量の請求項２０に記載の処方物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３８】
前記感染が真菌または寄生虫によって引き起こされる、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記感染が以下：
口腔咽頭または食道のカンジダ症；
軟治性の口腔咽頭および食道のカンジダ症；
侵入性アスペルギルス症、カンジダ症、フザリウム症、スセドスポリオーシス、二形性の真菌による感染、接合真菌症、ならびに、希少なカビおよび酵母による侵襲的感染；
他の治療については軟治性であるかまたは不耐性である患者の侵襲的真菌症；
血液悪性腫瘍についての強化化学療法および／または放射線療法、骨髄または末梢幹細胞移植の条件付けレジメンを受けた患者、ならびに急性または慢性の移植片対宿主疾患の処置、あるいは固形臓器の移植の予防のための併用免疫抑制治療を受けた患者におけるカンジダ症、侵襲的カビ感染；シャーガス病；ならびに、
リーシュマニア症
からなる群の１つ以上より選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
感染を処置または予防する必要がある動物において感染を処置または予防する方法であって、有効量の請求項１、２１、２２、２３、２８、および２９のいずれかに記載の処方物を該動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４１】
前記感染が真菌または寄生虫によって引き起こされる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記感染が以下：
口腔咽頭または食道のカンジダ症；
軟治性の口腔咽頭および食道のカンジダ症；
侵入性アスペルギルス症、カンジダ症、フザリウム症、スセドスポリオーシス、二形性の真菌による感染、接合真菌症、ならびに、希少なカビおよび酵母による侵襲的感染；
他の治療については軟治性であるかまたは不耐性である患者の侵襲的真菌症；
血液悪性腫瘍についての強化化学療法および／または放射線療法、骨髄または末梢幹細胞移植の条件付けレジメンを受けた患者、ならびに急性または慢性の移植片対宿主疾患の処置、あるいは固形臓器の移植の予防のための併用免疫抑制治療を受けた患者におけるカンジダ症、侵襲的カビ感染；シャーガス病；ならびに、
リーシュマニア症
からなる群の１つ以上より選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記処方物が静脈内投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４４】
前記処方物が、筋肉内、皮下、眼科的、結膜下、眼内、前眼房注射によって、硝子体内、腹腔内、髄腔内、嚢内、胸膜内、鼻腔内、局所的、創傷灌注によって、皮内、口腔内、腹部内、関節内、耳内、気管支内、莢膜内、髄膜内、肺内、吸入によって、気管内導入または気管支内導入によって、肺腔への直接の導入によって、脊髄内、滑液嚢内、胸内、開胸術による灌注によって、膣、硬膜外、直腸、大槽内、血管内、脳室内、骨内、感染した骨の灌注によって、そして、人工補装具用のセメントとの任意の混合剤の一部としての適用によって投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４５】
前記処方物が静脈内投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
前記処方物が、筋肉内、皮下、眼科的、結膜下、眼内、前眼房注射によって、硝子体内、腹腔内、髄腔内、嚢内、胸膜内、鼻腔内、局所的、創傷灌注によって、皮内、口腔内、腹部内、関節内、耳内、気管支内、莢膜内、髄膜内、肺内、吸入によって、気管内導入または気管支内導入によって、肺腔への直接の導入によって、脊髄内、滑液嚢内、胸内、開胸術による灌注によって、膣、硬膜外、直腸、大槽内、血管内、脳室内、骨内、感染した骨の灌注によって、そして、人工補装具用のセメントとの任意の混合剤の一部としての適用によって投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
以下：
抗真菌剤；アンホテリシンＢ；デオキシコール酸アンホテリシンＢ；フルシトシン；テルビナフィン；抗菌剤；抗ウイルス剤；ステロイド；非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）；化学療法薬；および制吐剤からなる群の１つ以上より選択される第２の活性成分をさらに含む、請求項２０に記載の処方物。
【請求項４８】
以下：
抗真菌剤；アンホテリシンＢ；デオキシコール酸アンホテリシンＢ；フルシトシン；テルビナフィン；抗菌剤；抗ウイルス剤；ステロイド；非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）；化学療法薬；および制吐剤からなる群の１つ以上より選択される第２の活性成分をさらに含む、請求項１、２１、２２、２３、２８、および２９のいずれかに記載の処方物。
【請求項４９】
以下：
抗真菌剤；アンホテリシンＢ；デオキシコール酸アンホテリシンＢ；フルシトシン；テルビナフィン；抗菌剤；抗ウイルス剤；ステロイド；非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）；化学療法薬；および制吐剤からなる群の１つ以上より選択される第２の活性成分を投与する工程さらに包含する、請求項３７に記載の方法。
【請求項５０】
以下：
抗真菌剤；アンホテリシンＢ；デオキシコール酸アンホテリシンＢ；フルシトシン；テルビナフィン；抗菌剤；抗ウイルス剤；ステロイド；非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）；化学療法薬；および制吐剤からなる群の１つ以上より選択される第２の活性成分を投与する工程をさらに包含する、請求項４０に記載の方法。
【請求項５１】
前記処方物が、１００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして約２４時間の間隔で反復された場合、定常状態で少なくとも約４６７ｎｇ／ｍｌのポサコナゾールの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）と、定常状態で少なくとも約９８４０ｎｇ時間／ｍｌのポサコナゾールの２４時間についての平均血漿曲線下面積（ＡＵＣ）値を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項５２】
前記処方物が、２００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして約２４時間の間隔で反復された場合、定常状態で少なくとも約８５２ｎｇ／ｍｌのポサコナゾールの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）と、定常状態で少なくとも約２４，６００ｎｇ時間／ｍｌのポサコナゾールの２４時間についての平均血漿曲線下面積（ＡＵＣ）値を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項５３】
前記処方物が、少なくとも２００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして約２４時間の間隔で反復された場合、定常状態で少なくとも約１４８０ｎｇ／ｍｌのポサコナゾールの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）と、定常状態で少なくとも約２４，６００ｎｇ時間／ｍｌのポサコナゾールの２４時間についての平均血漿曲線下面積（ＡＵＣ）値を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項５４】
約１００ｍｇの投与量の前記ポサコナゾールの投与後に、約１４．９から約３８．４時間の範囲の平均血漿半減期；および約２００〜５００Ｌの、定常状態での平均血漿容量分布のうちの少なくとも１つを提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項５５】
約２００ｍｇの投与量の前記ポサコナゾールの投与後に、約１８．７から約３５．５時間の平均血漿半減期；および約２００〜５００Ｌの、定常状態での平均血漿容量分布のうちの少なくとも１つを提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項５６】
約４００ｍｇの投与量の前記ポサコナゾールの投与後に、約１８．５から約５１．４時間の平均血漿半減期；および約２００〜５００Ｌの、定常状態での平均血漿容量分布のうちの少なくとも１つを提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項５７】
約６００ｍｇの投与量の前記ポサコナゾールの投与後に、約２７．２から約５０．６時間の平均血漿半減期；および約２００〜５００Ｌの、定常状態での平均血漿容量分布のうちの少なくとも１つを提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項５８】
２５〜６００ｍｇのポサコナゾールを送達するために前記処方物が約１時間にわたって注入される場合、図１の平均ポサコナゾール血液濃度プロフィールと実質的に類似している平均ポサコナゾール血液濃度プロフィールを提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項５９】
２５〜６００ｍｇのポサコナゾールを送達するために前記処方物が約１時間にわたって注入される場合、図２の平均ポサコナゾール血液濃度プロフィールと実質的に類似している平均ポサコナゾール血液濃度プロフィールを提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項６０】
２５〜６００ｍｇのポサコナゾールを送達するために、前記処方物の単回投与が約１時間にわたって注入される場合、約１．５と約３．８との間の平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項６１】
２５ｍｇのポサコナゾールを送達するために、前記処方物の単回投与が約１時間にわたって注入される場合、約２．１と約３．３との間の平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項６２】
５０ｍｇのポサコナゾールを送達するために、前記処方物の単回投与が約１時間にわたって注入される場合、約１．９と約３．８との間の平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項６３】
１００ｍｇのポサコナゾールを送達するために、前記処方物の単回投与が約１時間にわたって注入される場合、約２．２と約３．３との間の平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項６４】
２００ｍｇのポサコナゾールを送達するために、前記処方物の単回投与が約１時間にわたって注入される場合、約１．５と約３．２との間の平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項６５】
４００ｍｇのポサコナゾールを送達するために、前記処方物の単回投与が約１時間にわたって注入される場合、約１．７と約３．３との間の平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項６６】
６００ｍｇのポサコナゾールを送達するために、前記処方物の単回投与が約１時間にわたって注入される場合、約１．９と約３．１との間の平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項６７】
前記処方物が、２５〜６００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして２４時間ベースで反復される場合、定常状態で約１．２と約２．５との間の平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項６８】
前記処方物が、２５ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして２４時間ベースで反復される場合、定常状態で約１．５と約２．３との間の平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項６９】
前記処方物が、５０ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして２４時間ベースで反復される場合、定常状態で約１．５と約２．４との間の平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項７０】
前記処方物が、１００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして２４時間ベースで反復される場合、定常状態で約１．７と約２．５との間の平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項７１】
前記処方物が、２００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして２４時間ベースで反復される場合、定常状態で約１．２と約２．０との間の平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項７２】
前記処方物が、４００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして２４時間ベースで反復される場合、定常状態で約１．２と約２．２との間の平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項７３】
前記処方物が、６００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして２４時間ベースで反復される場合、定常状態で約１．３と約１．７との間の平均ポサコナゾール血液Ｃｍａｘ対平均ポサコナゾール血漿Ｃｍａｘの比を提供することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の処方物。
【請求項７４】
前記動物がヒトである、請求項３７に記載の方法。
【請求項７５】
前記動物がヒト以外の動物である、請求項３７に記載の方法。
【請求項７６】
前記動物がヒトである、請求項４０に記載の方法。
【請求項７７】
前記動物がヒト以外の動物である、請求項４０に記載の方法。
【請求項７８】
請求項１、２０、２１、２２、２３、２８、または２９のいずれかに記載の処方物と生物学的に同等であることをさらに特徴とする、請求項１に記載の処方物。
【請求項７９】
前記処方物のボーラス負荷用量を投与する工程、次いで、該処方物の静脈内維持用量を投与する工程をさらに包含する、請求項３７に記載の方法。
【請求項８０】
感染を処置または予防する必要がある動物において感染を処置または予防する方法であって、該方法は、前記処方物が、１００ｍｇのポサコナゾールを送達するために約１時間にわたって注入され、そして約２４時間の間隔で反復される場合、定常状態で少なくとも約４６７ｎｇ／ｍｌのポサコナゾールの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）と、定常状態で少なくとも約９８４０ｎｇ時間／ｍｌのポサコナゾールの２４時間についての平均血漿曲線下面積（ＡＵＣ）値を提供するための有効量のポサコナゾールを該動物に投与する工程を包含する、方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００８−５０１０３４（Ｐ２００８−５０１０３４Ａ）
【公表日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１５４５６（Ｐ２００７−５１５４５６）
【出願日】平成１７年５月２７日（２００５．５．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１８９４５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１７８３１
【国際公開日】平成１７年１２月１５日（２００５．１２．１５）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月２７日（２００５．５．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１８９４５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１７８３１
【国際公開日】平成１７年１２月１５日（２００５．１２．１５）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]