ポリマーブレンド−バイオセラミック複合体製の埋込型医用デバイス
ポリマーブレンド／バイオセラミック複合体製の埋込型医用デバイスに関する方法及びデバイスが開示される。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の背景］
［発明の分野］
本発明は、埋込型医用デバイス及び埋込型医用デバイスの作製方法に関する。
【０００２】
［最新技術の説明］
本発明は、体内管腔に埋込するように適合された、半径方向に拡張可能な内部人工器官に関する。「内部人工器官（ｅｎｄｏｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ）」という用語は、体内に設置される人工デバイスに対応する。「管腔」という用語は、血管等の管状臓器の空洞を意味する。
【０００３】
ステントはそのような内部人工器官の一例である。ステントは一般に円筒形のデバイスで、血管又は尿道及び胆管等の他の身体構造上の管腔の部分を開存させ、時には拡張する機能を有する。ステントはしばしば血管のアテローム動脈硬化性狭窄の治療に用いられる。「狭窄」という用語は体内の通路又は開口部の直径の狭小化又は収縮を意味する。そのような治療においては、ステントは、体内の血管を補強し、血管系における血管形成術後の再狭窄を防止する。「再狭窄」という用語は、（バルーン血管形成術、ステント処置、又は弁形成術等によるように）見掛け上成功して治療された後の、血管又は心臓弁における狭窄の再発を意味する。
【０００４】
ステントによる病変部又は障害の治療は、ステントの送達及び展開の両者を含む。「送達」という用語は、治療が必要な血管内の障害部等の部位に体腔を通してステントを導入及び輸送することを意味する。「展開」という用語は、治療部位において管腔内でステントを拡張することに対応する。ステントの送達及び展開は、ステントをカテーテルの一端付近に位置決めし、皮膚を通してカテーテルのこの一端を体内管腔に挿入し、カテーテルを管腔内で所望の治療部位まで進め、この治療部位でステントを拡張し、カテーテルを管腔から除去することにより達成される。
【０００５】
バルーン拡張可能ステントの場合は、ステントはカテーテル上に配置されたバルーンの周囲に取り付けられる。ステントの取り付けは、通常はステントをバルーン上に圧縮又は圧着することを含む。次にバルーンを膨張させることによりステントを拡張する。次にバルーンを収縮させ、カテーテルを引き抜くことができる。自己拡張性ステントの場合には、ステントは引込み式のシース又はソック等の拘束部材を通してカテーテルに固定される。ステントが体内の所望の部位に位置すれば、シースが引き抜かれ、それによりステントは自己拡張する。
【０００６】
ステントはいくつかの機械的要求事項を満たすことができなければならない。第一に、ステントは構造的負荷、即ちステントが血管壁を支える際にステントにかかる半径方向の圧縮力に耐えることが可能でなくてはならない。それゆえ、ステントは適切な半径方向の強度を有さなければならない。ステントが半径方向の圧縮力に耐える能力である半径方向の強度は、ステントの円周方向の強度及び剛性によるものである。したがって、半径方向の強度及び剛性は、輪状又は円周方向の強度及び剛性としても記述できる。
【０００７】
一旦拡張すると、ステントは拍動する心臓によって生じる周期的負荷などの、ステントにかかることのある種々の力にもかかわらず、その耐用期間を通してその寸法及び形状を適切に保持しなければならない。たとえば、半径方向の力はステントを内側にリコイルさせる傾向があるかもしれない。一般的には、リコイルを最小にすることが望ましい。さらに、ステントは圧着、拡張、及び周期的負荷を考慮に入れるために充分な可撓性を有さなければならない。ステントが曲がりくねった血管路を通して操作できるために、また直線的でなく、屈曲することを免れない展開部位にステントを適合させることを可能にするために、長手方向の可撓性は重要である。最後に、ステントはいかなる有害な血管反応も引き起こさないよう、生体親和性でなければならない。
【０００８】
ステントの構造は通常、パターン又は当技術分野においてしばしばストラット又はバーアームと称される相互連結した構造要素のネットワークを含む足場からなる。足場は、ワイヤ、チューブ、又は円筒形に巻いた材料シートから形成することができる。足場は、ステントが半径方向に圧縮（圧着するため）でき、また半径方向に拡張（展開するため）できるように設計される。従来のステントは、相互に対するパターンの個別構造要素の動きを通して拡張及び収縮できるようになっている。
【０００９】
さらに、金属又はポリマー製の足場の表面を活性若しくは生理活性物質又は薬剤を含むポリマー担体で被覆することによって、医薬含有ステントを作製することができる。ポリマー製足場も活性物質又は薬剤の担体として役立つであろう。
【００１０】
さらに、ステントは生体分解性であることが望ましい。多くの治療用途において、体内におけるステントの存在は、その意図した機能、たとえば血管開存の維持及び／又は薬剤放出が達成されるまでの制限された期間は、必要であろう。したがって、生体吸収性ポリマーなどの生体分解性、生体吸収性、及び／又は生体被浸食性材料で作られたステントは、その臨床的必要性が終わった後に初めて完全に浸食されるように構成されているべきである。
【００１１】
ポリマー製ステントの潜在的問題点として、それらの靱性が不適切なことがあり、ある種の治療に対して望ましい速度よりも分解速度が遅いことがある。
【００１２】
［発明の概要］
本発明のある実施形態は、マトリックスポリマーを含む連続相と、該連続相中の不連続相とを含む構造要素を有するステントを含み、該不連続相は不連続相セグメントを有する改質ポリマーを含み、該不連続相セグメントは該マトリックスポリマーと非相溶性であり、該改質ポリマーは該マトリックスポリマーと相溶性のアンカーセグメントをさらに含み、該アンカーセグメントは少なくとも部分的に該不連続相から該連続相に相分離し、ここで複数のバイオセラミック粒子が該連続相及び／又は該不連続相中に分散している。
【００１３】
本発明のさらなる実施形態は、埋込型医用デバイスを作製する方法を含み、該埋込型医用デバイスを作製する方法は、流体とマトリックスポリマーとバイオセラミック粒子とを含む懸濁溶液を生成するステップ（ここで該ポリマーは該流体に溶解しており、該バイオセラミック粒子は該溶液に分散している）と、該懸濁溶液と第２の流体との混合に際してマトリックスポリマーの少なくとも一部を沈殿させるステップ（該第２の流体は該マトリックスポリマーの貧溶媒であり、ここで該バイオセラミック粒子の少なくとも一部は該沈殿したポリマーとともに沈殿して複合材料混合物を生成する）と、該複合材料混合物を改質ポリマー及び追加のマトリックスポリマーと混合して第２の複合材料混合物を生成するステップ（該バイオセラミック粒子は該混合によって該第２の複合材料混合物中に分散し、ここで該改質ポリマーは不連続相セグメントを有し、該不連続相セグメントは該マトリックスポリマーと非相溶性であり、該改質ポリマーは該マトリックスポリマーと相溶性のアンカーセグメントをさらに含む）と、該第２の複合材料混合物から医用デバイスを作製するステップとを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１Ａ】ステントの三次元視図である。
【図１Ｂ】図１Ａのステントの構造要素の断面図である。
【図２】図１Ｂの断面図の概略拡大図である。
【図３】不連続ポリマー相と連続ポリマー相の界面の概略拡大図である。
【図４】改質ポリマーの合成スキームである。
【図５Ａ】それぞれ拡張前、３．０ｍｍに拡張、３．５ｍｍに拡張、４．０ｍｍに拡張後の、クリンパーＮｏ．１のステント試料の写真イメージである。
【図５Ｂ】それぞれ拡張前、３．０ｍｍに拡張、３．５ｍｍに拡張、４．０ｍｍに拡張後の、クリンパーＮｏ．１のステント試料の写真イメージである。
【図５Ｃ】それぞれ拡張前、３．０ｍｍに拡張、３．５ｍｍに拡張、４．０ｍｍに拡張後の、クリンパーＮｏ．１のステント試料の写真イメージである。
【図５Ｄ】それぞれ拡張前、３．０ｍｍに拡張、３．５ｍｍに拡張、４．０ｍｍに拡張後の、クリンパーＮｏ．１のステント試料の写真イメージである。
【図６Ａ】それぞれ拡張前、３．０ｍｍに拡張、３．５ｍｍに拡張、４．０ｍｍに拡張後の、クリンパーＮｏ．１のステント試料の写真イメージである。
【図６Ｂ】それぞれ拡張前、３．０ｍｍに拡張、３．５ｍｍに拡張、４．０ｍｍに拡張後の、クリンパーＮｏ．１のステント試料の写真イメージである。
【図６Ｃ】それぞれ拡張前、３．０ｍｍに拡張、３．５ｍｍに拡張、４．０ｍｍに拡張後の、クリンパーＮｏ．１のステント試料の写真イメージである。
【図６Ｄ】それぞれ拡張前、３．０ｍｍに拡張、３．５ｍｍに拡張、４．０ｍｍに拡張後の、クリンパーＮｏ．１のステント試料の写真イメージである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の種々の実施形態には、ポリマーブレンド及び該ブレンド中に分散したバイオセラミック粒子を含むポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料から少なくとも部分的に作られた埋込型医用デバイスが含まれる。該ポリマーブレンドは、連続ポリマー相及び該連続ポリマー相中の不連続ポリマー相を有し得る。該バイオセラミック粒子は、該連続相、該不連続ポリマー相、又はその両者の中に分散し得る。
【００１６】
本明細書では、「埋込型医用デバイス」は、自己拡張可能ステント、バルーン拡張可能ステント、ステントグラフト、埋込型心臓ペースメーカー及び除細動器、上記機器用の導線及び電極、血管グラフト、グラフト、人工心臓弁、及び脳脊髄液シャントを含むが、これらに限定されない。
【００１７】
埋込型医用デバイスは、治療用薬剤の局所送達用に設計することができる。医薬含有埋込型医用デバイスは、該デバイス又は基材を、治療用薬剤を含むコーティング材でコーティングすることによって構成することができる。デバイスの基材も治療用薬剤を含むことができる。
【００１８】
図１Ａにはステント１００の三次元視図が描かれている。いくつかの実施形態においては、ステントはパターン又は相互連結した構造要素１０５ネットワークを含むことができる。ステント１００はチューブ（図示せず）から形成することができる。構造要素１１０のパターンは種々の形態を取ることができる。該デバイスの構造パターンは実質上どんなデザインでもよい。本明細書で開示された実施形態は図１Ａに描かれたステント又はステントパターンに限定されない。該実施形態は容易に他のパターン及び他のデバイスに応用できる。パターン構造の変化は実質上無制限である。ステント１００等のステントは、レーザー切削又は化学エッチング等の技術によりパターンを形成することによってチューブから作ることができる。
【００１９】
埋込型医用デバイスは生体分解性、生体吸収性、又は生体安定性のポリマーから部分的又は完全に作ることができる。埋込型医用デバイスの作製に用いられるポリマーは、生体安定性、生体吸収性、生体分解性、又は生体被浸食性であり得る。生体安定性とは、生体分解性でないポリマーを意味する。生体分解性、生体吸収性、生体被浸食性という用語は、相互に交換可能に用いられ、血液等の体液に触れた際に完全に分解及び／又は浸食されることができ、生体によって徐々に再吸収、吸収、及び／又は除去されることができるポリマーを意味する。ポリマーの破壊及び吸収の過程は、たとえば、加水分解及び代謝プロセスによって起こり得る。
【００２０】
ステント等の埋込型医用デバイスに適したいくつかのポリマーには潜在的な欠点がある。たとえば、いくつかの生体分解性ポリマーの分解速度は、ある種のステント治療に望ましい分解速度より遅い。その結果、そのようなポリマーから作られたステントの分解期間は、所望の分解期間より長いことがある。たとえば、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）から作られたステントの分解期間は約２〜３年であり得る。ある治療の状況においては、１年未満、たとえば４〜８か月の分解期間が望ましいことがある。
【００２１】
加水分解により分解するポリマーの分解は、ポリマー中への水の浸透とこれに続くポリマー中の結合の加水分解の順序に従う。したがって、ポリマーの分解はポリマーの水との親和性及びポリマーを通しての水の拡散速度に影響され得る。疎水性ポリマーの水への親和性は低く、その結果、水の浸透性は比較的低い。さらに、ポリマーの結晶領域を通しての水の拡散速度は非晶性領域におけるよりも低い。したがって、ポリマーの水との親和性の低下又は結晶性の増大につれて、ポリマー中の水の浸透性及び含水率は低下する。
【００２２】
いくつかのポリマーにおける別の欠点は、それらの靱性が、特にステント用の用途において、所望より低いことである。たとえば、ＰＬＬＡ等のポリマーは生理学的条件又は人体内条件において脆い傾向がある。具体的には、そのようなポリマーのＴｇは約３７℃である人体温より高いことがある。これらのポリマーは、破壊に至るまでに殆ど又は全く塑性変形がない脆性破壊機構を示すことがある。その結果、そのようなポリマーから作られたステントは、ステントとしての用途の範囲内では靱性が不充分なことがある。
【００２３】
生理的条件で破壊靱性の低いポリマーの破壊靱性を増大させる１つの方法は、該ポリマーを生理的条件でより高い又は比較的高い破壊靱性を有する別のポリマーとブレンドし、この破壊靱性の高いポリマーがまた非相溶性で、破壊靱性の低いポリマーとは不連続の相を生成するようにすることである。不連続相はデバイスの破壊靱性を増大させるためのブレンドから作られたデバイスに加えられた応力によって起こるエネルギーを吸収することができる。相の界面間の良好なエネルギー移動を確実にするためには、相間に充分な結合又は接着があることが重要である。Ｙ．Ｗａｎｇ、他、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｔ Ａ：Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３９，２００１，２７５５〜２７６６ページを参照。
【００２４】
埋込型医用デバイスのある実施形態には、ポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料から少なくとも部分的に作られた構造要素が含まれ得る。１つの実施形態においては、該ポリマーブレンドは、マトリックスポリマーと改質ポリマーの混合物を含み、該マトリックスポリマーは該ポリマーブレンドの大部分であってもよい。改質ポリマーは、該改質ポリマーの少なくともいくつかのブロック又はセグメントと非相溶性のマトリックスポリマーとのブロックコポリマーであってもよい。ポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料はまた、ポリマーブレンド中に分散した複数のバイオセラミック粒子を含んでもよい。
【００２５】
改質ポリマーの少なくともいくつかのブロック又はセグメントはマトリックスポリマーと非相溶性であるので、複合材料は連続ポリマー相及び連続相中の不連続ポリマー相を含み得る。バイオセラミック粒子は連続相、不連続相、又は不連続相及び連続相の両者の中に分散することができる。
【００２６】
さらに、連続相はマトリックスポリマーを含んでもよく、不連続相は改質ポリマーの非相溶性ブロックを含んでもよい。１つの実施形態においては、マトリックスポリマーは生理的条件で比較的低い破壊靱性を有し、改質ポリマーは生理的条件でより高い破壊靱性を有する。改質ポリマー又は不連続相はマトリックスポリマーの、したがって複合材料の靱性を増大させる傾向がある。
【００２７】
いくつかの実施形態においては、改質ポリマーは不連続相セグメント及びアンカーセグメントを有し得る。不連続相セグメントはマトリックスポリマーと非相溶性であるので、不連続相セグメントは不連続相内に存在する。アンカーセグメントはマトリックスポリマーと相溶性があるので、アンカーセグメントは少なくとも部分的に不連続相から連続相に相分離する。
【００２８】
図１Ｂには図１Ａに描かれたステントのストラット１０５のセグメント１１０の部分が描かれている。図２には図１Ｂに描かれたストラットのセグメント１１０の部分１４０の微視図が描かれている。部分１４０は連続相２１０中の不連続相２００を含む。バイオセラミック粒子２２０は不連続相２００及び連続相２１０中に混合又は分散している。
【００２９】
図３には不連続相２００及び連続ポリマー相２１０の間の界面を含む部分２５０の概略拡大図が描かれている。改質ポリマー３００は不連続相セグメント３１０及びアンカーセグメント３２０を有することが示されている。線３３０は不連続相２００と連続相２１０の境界の輪郭を描くことを意味している。アンカーセグメント３２０は不連続相２００から連続相２１０に相分離していることが示されている。
【００３０】
デバイスが応力下に置かれると、破壊が構造要素を介して進行を開始するときに、不連続相がエネルギーを吸収しやすいと考えられる。そのため連続相を介した亀裂伝播は低減又は阻止されるであろう。その結果、マトリックスポリマーと改質ポリマーとのブレンド、したがって構造要素の破壊靱性は増大しやすい。さらに、アンカーセグメントは、不連続相と連続相との接着を増大しやすい。したがって、アンカーセグメントは相の界面間のエネルギー移動を促進する。
【００３１】
さらに、複合材料の靱性はブレンド中に分散したバイオセラミック粒子によって増大されやすい。バイオセラミック粒子はポリマーブレンド又は複合材料の靱性及び弾性を増大させ得る。バイオセラミック粒子はより大きな体積にわたるデバイス中での応力と歪みの分散によりブレンドの破壊靱性を増大させると考えられる。応力と歪みは無数の個々の粒子を含む多くの小さな相互作用に分割され得る。たとえば、材料中で亀裂が発生しポリマーブレンド中で移動を開始するとき、亀裂は粒子との相互作用により分散され、又はより細かな亀裂へと分割される。したがって、粒子は、亀裂を生じさせた適用応力によってデバイスに付加されたエネルギーを分散させやすい。例示的実施形態において複合材料ポリマーブレンドは少なくとも０．１ｗｔ％、０．１〜１ｗｔ％、１〜１０ｗｔ％、又は１０〜２０ｗｔ％のバイオセラミック粒子を含み得る。
【００３２】
一般に、バイオセラミック粒子から生じる靱性の増大は粒子のサイズに正比例する。粒子とマトリックスの所与の重量比においては、粒子サイズが減少すればデバイス全体の単位体積あたりに分散した粒子の数もまた増加する。したがって、デバイスに適用された応力のエネルギーを分散する粒子の数は増加する。したがって、ポリマーの靱性を増加させるためにナノ粒子を使用することが有利である。複合材料中でナノ粒子を不連続相又は強化相として使用することによりポリマー材料の破壊靱性が改善され得ることが示されている。Ｊ．ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ、９４（２００４）７９６〜８０２ページ。
【００３３】
一般に、バイオセラミック粒子が生体分解性ポリマーブレンド全体に均一に分散していることが望ましい。粒子の分散がより均一であれば複合材料及び該複合材料から作られたデバイスの性質がより均一になる。たとえば、均一な分散は靱性及び弾性率の均一な増大並びに分解速度の改変をもたらし得る。いくつかの実施形態においては、バイオセラミック粒子は生体分解性ポリマーブレンド中で均一に、又は実質的に均一に分散される。
【００３４】
いくつかの実施形態においては、改質ポリマーの不連続相セグメントはＰＬＬＡ等のマトリックスポリマーよりも大きな破壊靱性を有するポリマーを生成することが知られている単位又は官能基を含むことができる。不連続相セグメントは連続相のマトリックスポリマーよりも可撓性が高く弾性率が低い不連続相を生成することができる。１つの実施形態においては、改質ポリマーの不連続相セグメントはゴム状又はエラストマーポリマーであってよい。「エラストマー」又は「ゴム状」ポリマーは、天然ゴムにおけるように、力により生じた変形に抵抗し、変形から回復することができるポリマーを意味する。１つの実施形態においては、エラストマー又はゴム状ポリマーは、元の長さの少なくとも２倍に繰り返し伸張でき、応力の解除により直ちにほぼ元の長さに力をもって復帰できる。別の実施形態においては、エラストマー又はゴム状ポリマーは、それらのガラス転移温度より高い温度にある、実質的に又は完全に非晶質のポリマーである。１つの実施形態においては、改質ポリマーの不連続相セグメントは体温より低いＴｇを有する。
【００３５】
比較的高い破壊靱性を有する生体分解性ポリマーの例としては、これだけに限らないが、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）及びポリ（テトラメチルカーボネート）（ＰＴＭＣ）がある。ＰＣＬ及びＰＴＭＣはＰＬＬＡと非相溶性である。したがって、改質ポリマーの不連続相セグメントのいくつかの実施形態には、カプロラクトン（ＣＬ）及び／又はテトラメチルカーボネート（ＴＭＣ）モノマーが含まれ得る。ＣＬ及び／又はＴＭＣモノマーの割合は、不連続相セグメントがＰＬＬＡ中で非相溶性になるよう、充分に高くすることができる。
【００３６】
さらに、ＰＬＬＡ等のマトリックスポリマーの分解速度は、ある種のステント治療に望ましい分解速度よりも遅いことがあり得る。したがって、追加的な実施形態においては、改質ポリマーは、所望の分解特性をもたらす加水分解性単位又は官能基を含むことができる。ある実施形態においては、改質ポリマーの不連続相セグメントは、不連続相及び連続相への水の浸透性及び含水率を増大させる官能基又はモノマーを含むことができる。特に、不連続相セグメントは、マトリックスポリマーよりも高い親水性を有し、及び／又は加水分解活性が高いモノマーを含むことができる。たとえば、不連続相セグメントはＬ−ラクチドモノマーよりも速く分解するグリコリド（ＧＡ）モノマーを含むことができる。
【００３７】
他の実施形態においては、不連続相セグメントは、ポリマーブレンドの破壊靱性を増大させる単位及びポリマーブレンドの分解速度を増大させる単位を含むことができる。１つの実施形態においては、不連続相セグメントは、ＣＬ及びＧＡモノマーの両者を含むことができる。特に、不連続相セグメントは、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）（Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ））であり得る。Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）不連続相セグメントは、交互の又はランダムのＧＡ及びＣＬモノマーを有し得る。より速く分解するＧＡモノマーは、平衡含水率及び構造要素中への浸透を増大させることにより、ポリマーブレンドの分解速度を増大させ得る。ＧＡセグメントの酸性及び親水性の分解生成物はまた、ポリマーブレンドの分解速度を増大させるように作用する。
【００３８】
いくつかの実施形態においては、不連続相セグメントの可撓性及び分解速度は、速く分解し靱性を増大させる単位の割合により調整できる。たとえばＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）セグメント中のＣＬの割合が増大すると、ポリマーの可撓性及び靱性が増大する。不連続相セグメントのＴｇは、成分モノマーの割合を調整することで所望の値に調節できる。たとえば、不連続相のＴｇは、生理的条件下で不連続相をより可撓性にするために、不連続相のＴｇを体温より低い温度に設計することができる。さらに、不連続相セグメント、したがってブレンドの分解速度は、不連続相セグメント中のＧＡの割合を増大することにより増大できる。例示的な実施形態においては、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）セグメントは１ｗｔ％、５ｗｔ％、２０ｗｔ％、５０ｗｔ％、７０ｗｔ％、８０ｗｔ％、又は９０ｗｔ％より大きなＧＡモノマーを有し得る。
【００３９】
１つの実施形態においては、改質ポリマーは、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＰＬＬＡ又はＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）を含み得る。それぞれの場合において、不連続相セグメントはＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）であり、アンカーセグメントはＰＬＬＡである。Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＰＬＬＡ及び／又はＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）の改質ポリマーとＰＬＬＡのマトリックスポリマーとの二元ポリマーブレンドにおいては、改質ポリマーのＰＬＬＡアンカーセグメントは連続相のＰＬＬＡマトリックス中に相分離し得る。ＰＬＬＡのアンカーセグメントは不連続相を連続相に結合し、ポリマーブレンドの破壊靱性の増大を促進し得る。
【００４０】
例示的な実施形態においては、ポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料は、約１〜３０ｗｔ％又は５〜２０ｗｔ％の改質ポリマー及び約７５〜９５ｗｔ％のマトリックスポリマーを含み得る。ポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料はさらに、少なくとも約０．１ｗｔ％、０．１〜１ｗｔ％、１〜１０％、又は１０〜２０ｗｔ％のバイオセラミック粒子を含み得る。
【００４１】
さらなる実施形態においては、マトリックスポリマーはコポリマーであってよい。いくつかの実施形態においては、マトリックスコポリマーは１次官能基及び少なくとも１つの追加の２次官能基からなるものでよい。コポリマーは１次官能基及び少なくとも１つの追加の２次官能基を含むランダムコポリマーでもよい。１つの実施形態においては、少なくとも１つの２次官能基を有するコポリマーは１次官能基からなるホモポリマーより分解速度が大きいことがある。２次官能基は２次官能基よりも親水性が高く、又はより加水分解活性が高いことがある。いくつかの例示的実施形態においては、コポリマー中の２次官能基の重量百分率は少なくとも約１％、５％、１０％、１５％、３０％、４０％、又は少なくとも約５０％であり得る。
【００４２】
１つの例示的実施形態においては、マトリックスコポリマーはポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＬＰＬＧ）であり得る。１次官能基はＬ−ラクチドであり、２次官能基はＧＡであり得る。コポリマー中のＧＡの重量百分率は少なくとも約１％、５％、１０％、１５％、３０％、４０％、又は少なくとも約５０％であり得る。ある種の例示的実施形態においては、ＧＡ基の重量百分率はバイオセラミック粒子が分散したステントの分解期間が１８か月未満、１２か月、８か月、５か月、３か月、又はより狭く３か月未満であり得るように調節できる。
【００４３】
また、改質ポリマーのアンカーセグメントはアンカーセグメントがマトリックスコポリマーと相溶性を有するように選択することができる。１つの実施形態においては、アンカーセグメントはマトリックスコポリマーと同じ組成を有してよい。別の実施形態においては、アンカーセグメントはマトリックスコポリマーと異なるが、アンカーセグメントがマトリックスポリマーと相溶するように充分近い組成を有してもよい。別の実施形態においては、アンカーセグメントはマトリックスポリマーと相溶性であるアンカーセグメントを有するマトリックスポリマーと異なる組成を有してもよい。
【００４４】
いくつかの実施形態は、ＰＬＬＡのマトリックスポリマー及び１００％のＬ−ラクチド単位又はＬ−ラクチドとＧＡ単位の両者を含むアンカーブロックを含み得る。他の実施形態は、ＬＰＬＧのマトリックスポリマー及び１００％のＬ−ラクチド単位又はＬ−ラクチドとＧＡ単位の両者を含むアンカーブロックを含み得る。
【００４５】
いくつかの実施形態においては、埋込型医用デバイスを作るためのブレンドは、マトリックスポリマーと、不連続相セグメント及びアンカーブロックを有する改質ポリマーと、改質ポリマーの不連続相セグメントからなる不連続相コポリマーとの三元ブレンドであってよい。マトリックスポリマーは連続相を生成することができ、不連続相コポリマーは連続相中に不連続相を生成することができる。改質ポリマーは不連続相と連続相の間の接着を容易にすることにより、マトリックスポリマーと不連続相コポリマーとの相溶化剤として作用する。１つの実施形態においては、不連続相セグメントを有するコポリマーは、不連続相の大部分である。
【００４６】
１つの例示的実施形態においては、三元ブレンドはマトリックスポリマーとしてのＰＬＬＡ、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）コポリマー、及び改質ポリマーとしてのＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＰＬＬＡ及び／又はＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）を含み得る。そのような実施形態においては、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）コポリマーは、改質ポリマーのＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）セグメントとともに不連続相に含まれる。改質ポリマーのＰＬＬＡはＰＬＬＡ連続相に相分離する。別の例示的実施形態においては、三元ブレンドは、マトリックスポリマーとしてのＬＧＬＧ、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）コポリマー、及び改質ポリマーとしてのＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＬＰＬＧ及び／又はＬＰＬＧ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）を含み得る。そのような実施形態においては、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）コポリマーは、改質ポリマーのＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）セグメントとともに不連続相に含まれる。改質ポリマーのＬＰＬＧはＬＰＬＧ連続相に相分離する。
【００４７】
例示的実施形態においては、ポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料用の三元ポリマーブレンドは、約５〜２５ｗｔ％の不連続相コポリマー、約０．５〜２ｗｔ％の改質ポリマー、及び約７５〜９５ｗｔ％のマトリックスポリマーを含み得る。マトリックスポリマーはＰＬＬＡであり、不連続相コポリマーはＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）であり、また改質ポリマーはＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）及び／又はＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）であり得る。ポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料は、少なくとも０．１ｗｔ％、０．１〜１ｗｔ％、１〜１０％、又は１０〜２０ｗｔ％のバイオセラミック粒子を含み得る。
【００４８】
いくつかの実施形態においては、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＰＬＬＡ又はＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＬＰＬＧ等の改質ポリマーは、溶液系重合により生成し得る。改質ポリマーを生成するために用いられる他の方法、たとえば限定するものではないが、溶融相重合も可能である。溶液系重合においては、重合反応に関与するすべての反応性成分は溶媒に溶解している。Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＰＬＬＡコポリマーを調製するには、図４に示すように、溶液重合によりＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）をまず調製し、次にこれをＬ−ラクチドモノマーの重合を開始する高分子量開始剤として用いてＰＬＬＡセグメントを生成させることができる。具体的には、最初にＧＡモノマー及びＣＬモノマーを溶媒と混合して溶液を作ることによってＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）セグメントを生成する。この溶液の中で、ＧＡモノマーとＣＬモノマーが反応してＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）を生成する。次にＬ−ラクチドモノマーをこの溶液又は生成したＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）を含む別の溶液に加えることができる。Ｌ−ラクチドモノマーはＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）と反応してＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＰＬＬＡを生成する。
【００４９】
１つの実施形態においては、Ｌ−ラクチドモノマーは、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）を生成するのに用いた同じ溶液中で反応する。或いは、Ｌ−ラクチドモノマーは、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）を生成するための溶液とは異なる溶媒を有する溶液中で反応することができる。ＰＬＬＡアンカーセグメントを生成するための溶媒（１種又は複数）は、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）コポリマーがその溶媒（１種又は複数）に溶解し、したがってこのコポリマーがさらにＬ−ラクチドモノマーと共重合できるように選択することができる。
【００５０】
他の実施形態においては、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＰＬＬＡは、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）コポリマーを溶媒に膨潤させてＬ−ラクチドモノマーと反応させることによって生成できる。当業者は、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）を膨潤させるが溶解しない溶媒を選択することができる。Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）コポリマーは生成後に溶媒に膨潤し、したがってＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）コポリマーは添加したＬ−ラクチドモノマーと反応することができる。
【００５１】
別の実施形態においては、ＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）コポリマーの合成は、最初にＰＬＬＡブロックを合成することによって実施できる。Ｌ−ラクチドモノマーは、溶媒と混合して溶液を生成することができる。生成したＰＬＬＡ含有溶液にＧＡモノマーとＣＬモノマーを加え、ＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）コポリマーを生成する。溶液はＰＬＬＡを生成するのに用いた同じ溶液でもよく、又は異なった溶媒を含む溶液でもよい。
【００５２】
１つの実施形態においては、コポリマーを合成するのに用いる溶媒は、アルコール官能基を含まない。そのようなアルコール基はポリマーの鎖成長の開始剤として作用することがある。コポリマーの合成に用いる溶媒としては、これらに限らないが、クロロホルム、トルエン、キシレン、及びシクロヘキサンがある。コポリマーの合成を促進する開始剤としては、これらに限らないが、ドデカノール、エタノール、エチレングリコール、及びポリエチレングリコールがある。コポリマーの合成を促進するのに用いられる触媒としては、これらに限らないが、オクチル酸スズ及びトリフルオロメタンスルホン酸スズがある。
【００５３】
いくつかの実施形態においては、ポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料は溶融混合により生成できる。溶融混合においては、バイオセラミック粒子はポリマー溶融物と混合される。粒子は押し出し又はバッチ法によりポリマー溶融物と混合できる。ポリマーブレンドとバイオセラミック粒子の複合材料は押し出してチューブ等のポリマー構造物を形成できる。次にこのチューブからステントが作製できる。
【００５４】
１つの実施形態においては、バイオセラミック粒子は、ポリマーの溶融前に粉末又は顆粒形態でポリマーブレンドと混合できる。粒子とポリマーとは容器又はミキサー内で粒子とポリマーとをかきまぜることなどの機械的混合又は攪拌によって混合できる。次にかきまぜた混合物を、押し出し機内で又はバッチプロセスを使用して、ポリマーブレンド中の少なくとも１つのポリマーの溶融温度より高い温度に加熱することができる。
【００５５】
さらなる実施形態においては、医用デバイス用のポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料の製造方法には、バイオセラミック粒子の懸濁液とポリマー溶液から複合材料を調製することが含まれ得る。上述の機械的混合又は攪拌手法の潜在的問題点は、ポリマー及び粒子が領域又は層に分離する可能性があることである。これは特にナノ粒子等のより微小な粒子に関して問題である。また、粒子は凝集する、又は塊を形成する可能性があるため、粒子をポリマー溶融物と混合して均一な分散を得ることが難しいことがある。押し出し機内又はバッチプロセスでの機械的混合が塊を破壊するのに不充分で、その結果、バイオセラミック粒子とポリマーブレンドの混合が不均一になることがある。バイオセラミック粒子は、懸濁液から生成した複合材料にはより均一に分散できることがある。
【００５６】
埋込型医用デバイスを形成する方法のある種の実施形態には、ポリマー溶液中に懸濁したバイオセラミック粒子を含む懸濁液からポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料を生成することが含まれ得る。「懸濁液」は、流体中に粒子が懸濁又は分散した混合物である。ポリマー溶液は、ポリマーに対して溶媒である流体中に溶解したポリマーを含み得る。粒子は、ポリマーを流体に溶解する前又は後に流体と混合することができる。バイオセラミック粒子を懸濁液に分散させるためには、当業者に知られた種々の機械的混合方法が使用できる。１つの実施形態においては、粒子の分散は超音波ミキサーにより促進できる。
【００５７】
さらに、懸濁液をポリマーの貧溶媒である第２の流体と混合することが含まれ得る。少なくとも一部のポリマーは懸濁溶液と第２の流体との混合に際して沈殿し得る。いくつかの実施形態においては、少なくとも一部のバイオセラミック粒子は沈殿したポリマーとともに懸濁液から沈殿して、バイオセラミック粒子とポリマーの複合材料混合物を生成することができる。沈殿した複合材料混合物は、次に濾過して溶媒と分離できる。濾過した複合材料混合物は乾燥して残存溶媒を除くことができる。たとえば、複合材料混合物は真空オーブンで、又は加熱ガスを混合物に吹き付けることにより、乾燥できる。
【００５８】
ポリマー溶液はたとえば、溶媒中に溶解した、マトリックスポリマー、改質ポリマー、不連続相セグメントのポリマー、又はこれらの組合せを含み得る。例示的なポリマーとしては、これらに限らないが、ＰＬＬＡ、ＰＤＬＡ、ＬＰＬＧ、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）、ＰＧＡ、ＰＴＭＣ、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＰＬＬＡ、及びＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）があげられる。このようなポリマーに対する代表的な溶媒としては、トルエン及びクロロホルムがある。ポリマーを沈殿させるのに用い得る、これらのポリマーに対する代表的な貧溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びヘキサン又はヘプタン等の種々のアルカン類があげられる。
【００５９】
バイオセラミックナノ粒子を含む懸濁液では、粒子は溶液中でポリマー鎖と強い相互作用を有し、その結果、粒子がポリマー鎖によってカプセル化され、又は取り囲まれることがあると考えられる。したがって、ポリマーが溶液から沈殿する際に、粒子とポリマーとの相互作用が粒子と溶液との相互作用を凌駕し、粒子がポリマーとともに沈殿することがある。
【００６０】
さらに、粒子の沈殿の程度及び沈殿したポリマー中での粒子の分散の程度の両者は溶液に溶解したポリマーの量に依存することが観察されてきた。沈殿の程度とは、懸濁液から沈殿した粒子の量を意味する。沈殿したポリマー中での粒子の分散の程度とは、粒子と沈殿したポリマーの混合の程度を意味する。
【００６１】
ポリマーの量は懸濁溶液中のポリマーの重量百分率によって定量できる。また、溶液の粘度も、溶液中のポリマーの量に関連している。溶解したポリマーの重量百分率が高いほど、懸濁溶液の粘度が高い。
【００６２】
懸濁した粒子の所与の濃度について、溶解したポリマーの重量百分率又は粘度が減少すると、粒子の沈殿の程度が減少する。これはおそらく、粒子とポリマー鎖との相互作用が減少するためであろう。したがって、ポリマーの重量百分率又は粘度が低くなると、沈殿する粒子の量は比較的少なくなるであろう。
【００６３】
さらに、懸濁した粒子の所与の濃度について、ポリマーの重量百分率又は溶液の粘度がある観察された範囲を超えて増大すると、沈殿したポリマー中の粒子の分散の程度が減少する傾向がある。ポリマーの重量百分率が高いと、又は粘度が高いと、ポリマー鎖間の相互作用が粒子とポリマー鎖との相互作用を低下させ、粒子を沈殿させると考えられる。たとえば、粒子はポリマー鎖の間を自由に移動することはできないであろう。
【００６４】
所与の懸濁液は、粒子の種類、粒子濃度、及び溶媒の特定の組合せを有している。この所与の懸濁液について、ポリマーの重量百分率又は粘度を変化させて所望の粒子の沈殿の程度及び所望の沈殿したポリマー中の粒子の分散の程度を得ることができる。したがって、所望の粒子の沈殿の程度及び沈殿したポリマー中の粒子の分散の程度をもたらすポリマーの重量百分率又は粘度の範囲があり得る。
【００６５】
さらに、懸濁液を貧溶媒と混合する方法も沈殿の程度及び分散の程度に影響し得る。たとえば、懸濁液の小滴の微細なミストを貧溶媒中に堆積させることにより、所望の沈殿の程度及び分散の程度がより容易に得られる。したがって、懸濁液を貧溶媒と混合する方法は、所望の沈殿の程度及び分散の程度をもたらすポリマーの重量百分率又は粘度の範囲に影響し得る。
【００６６】
本方法のさらなる実施形態には、複合材料混合物を押し出し機に輸送することが含まれる。複合材料混合物は、複合材料混合物中のポリマーの融点より高く、バイオセラミック粒子の融点よりも低い温度で押し出すことができる。いくつかの実施形態においては、乾燥した複合材料混合物は、たとえば刻むこと又は磨砕することにより小片に分割できる。複合材料混合物のより小さな片を押し出すことにより、押し出しプロセス中でのナノ粒子のより均一な分布がもたらされ得る。
【００６７】
押し出された複合材料混合物は、次にチューブ又は巻きつけ若しくは接着によりチューブを形成することができるシート等のポリマー構造物に形成することができる。次にこの構造物から医用デバイスを作ることができる。たとえば、チューブにパターンをレーザー加工することにより、チューブからステントを作ることができる。別の実施形態においては、ポリマー構造物は複合材料混合物から射出成形装置を用いて形成できる。
【００６８】
所望の量の沈殿した複合材料混合物の調製には大量の溶媒及び沈殿剤を必要とすることがある。したがって、いくつかの実施形態においては、押し出し機又はバッチプロセスで、沈殿した複合材料混合物をある量のポリマーと溶融混合することが有利であることもある。ポリマーは沈殿した複合材料混合物と同じポリマーでも異なるポリマーでもよい。たとえば、比較的少量の、所望よりも多い重量百分率のバイオセラミック粒子を含む沈殿した複合材料混合物を調製し得る。沈殿した複合材料混合物をある量の生体分解性ポリマーと溶融混合して、所望の重量百分率のバイオセラミック粒子を含む複合材料混合物を生成することができる。
【００６９】
いくつかの実施形態においては、埋込型デバイスの作製に用いる複合材料は、最初にマトリックスポリマーとバイオセラミック粒子の複合材料混合物を生成することにより生成できる。複合材料混合物は、マトリックスポリマー溶液中のバイオセラミック粒子の懸濁液からマトリックスポリマーを沈殿させることによって生成し得る。次に複合材料混合物は改質ポリマーと、たとえば押し出しにより混合できる。１つの実施形態においては、沈殿したマトリックスポリマー／バイオセラミック複合材料混合物のバッチを、デバイスの目標よりも高い重量百分率のバイオセラミック粒子で生成することができる。次にこのバッチを、マトリックスポリマー及び改質ポリマーと混合して、目標とする重量百分率のバイオセラミック粒子を含むポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料を得ることができる。たとえば、最初にＰＬＬＡとバイオセラミック粒子の比が２：１であるＰＬＬＡ／バイオセラミック複合材料のバッチを作製することによって、ＰＬＬＡと改質ポリマーを含む１００：１の複合材料を調製することができる。次にこの２：１の複合材料をＰＬＬＡ及び改質ポリマーと混合して、１００：１のＰＬＬＡ−改質ポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料が得られる。
【００７０】
他の実施形態においては、埋込型デバイスの作製に用いる複合材料は、最初に改質ポリマーとバイオセラミック粒子の複合材料混合物を生成することにより生成できる。複合材料混合物は、改質ポリマー溶液中のバイオセラミック粒子の懸濁液から改質ポリマーを沈殿させることにより生成できる。次に複合材料混合物は、マトリックスポリマーと、たとえば押し出しにより、混合できる。１つの実施形態においては、沈殿した改質ポリマー／バイオセラミック複合材料混合物のバッチを、デバイスの目標よりも高い重量百分率のバイオセラミック粒子で生成することができる。次にこのバッチを、マトリックスポリマー及び改質ポリマーと混合して、目標とする百分率のバイオセラミック粒子を含むポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料を得ることができる。たとえば、最初に改質ポリマーとバイオセラミック粒子の比が２：１である改質ポリマー／バイオセラミック複合材料のバッチを作製することによって、ＰＬＬＡと改質ポリマーを含む１００：１の複合材料を調製することができる。次にこの２：１の複合材料をＰＬＬＡ及び改質ポリマーと混合して、１００：１のＰＬＬＡ−改質ポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料が得られる。
【００７１】
いくつかの実施形態においては、ポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料は、ポリマーブレンド中に分散した生体吸収性バイオセラミック粒子を含み得る。生体吸収性バイオセラミック粒子は、複合材料の分解速度及びデバイスの分解時間を増大させ得る。１つの実施形態においては、ポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料デバイスの分解時間は所望の時間枠に調整及び／又は調節できる。バイオセラミック粒子がポリマーマトリックス中で浸食されるにつれて、ポリマーブレンドの多孔性は増大する。多孔性が増大すると、ポリマーブレンド中の水分の拡散速度が増大し、したがってポリマーブレンドの平衡水分含率が増大する。その結果、ポリマーブレンドの分解速度が増大する。多孔構造はまた分解生成物のマトリックス外への輸送を増大させ、これはまたポリマーブレンドの分解速度を増大させる。
【００７２】
ある実施形態においては、デバイスの分解速度及び分解時間は、バイオセラミック材料の種類並びに粒子のサイズ及び形状などの変数により調整又は制御できる。いくつかの実施形態においては、バイオセラミック材料は、ポリマーブレンドよりも速い分解速度を有するように選択できる。バイオセラミック材料の分解速度が速いと、ポリマーブレンドの多孔性の増大も速く、その結果、ポリマーブレンドの分解速度の増大がより大きくなる。さらに、粒子のサイズは粒子の浸食時間に影響する。粒子が小さければ粒子の単位質量あたりの表面積が大きくなるので、粒子の浸食が速くなる。
【００７３】
たとえば、ナノ粒子はマイクロ粒子に比べて比較的速い浸食速度を有し得る。さらに、繊維などの延伸した粒子は、粒子の単位質量あたりの表面積が大きいので、単位質量あたりより速い速度で浸食されやすい。また、短繊維は長繊維より速く浸食されやすい。短繊維は短い長さに切断された長繊維を意味する。いくつかの実施形態においては、短繊維は上述のように繊維を形成してそれらを短い長さに切断することにより作られる。１つの実施形態においては、短繊維の少なくとも一部の長さは、形成されたチューブの直径よりも実質的に短い。たとえば、いくつかの実施形態においては、短繊維の長さは０．０５ｍｍ未満であり得る。他の実施形態においては、短繊維の長さは０．０５〜８ｍｍ、又はより狭い範囲では０．１〜０．４ｍｍ、又は０．３〜０．４ｍｍであり得る。
【００７４】
さらに、バイオセラミック粒子の浸食により生じた細孔のサイズ及び分布はまた、ポリマーブレンドの分解速度及び時間に影響し得る。ナノ粒子等のより小さい粒子は、マイクロ粒子等のより大きい粒子よりも、より大きい体積のポリマーブレンドを体液にさらす多孔性網目を生じる。その結果、ナノ粒子を用いた場合には、マイクロ粒子を用いた場合に比べて、マトリックスの分解速度と時間は増大し得る。
【００７５】
粒子に用いる材料の種類並びに粒子のサイズ及び形状を適切に選択することにより、粒子及び複合材料デバイスは、選択した浸食速度と分解時間を有するように設計することができる。たとえば、粒子は、数分、数時間、数日、又は１か月、体液にさらすことによって浸食されてなくなるように設計することができる。
【００７６】
上に示したように、多くの生体分解性ポリマーは、加水分解機構により分解する。加水分解反応の速度は、ｐＨの低下とともに増大する傾向がある。ポリラクチド等のポリマーの分解生成物は酸性なので、分解生成物は自己触媒効果を有する。したがって、バイオセラミックの分解生成物のｐＨはまた、デバイスの分解速度に影響し得る。したがって、酸分解副生物を有するバイオセラミック粒子は、ポリマーブレンドの分解速度をさらに増大させることがある。
【００７７】
たとえば、リン酸三カルシウムは、酸性の分解生成物を放出する。したがって、いくつかの実施形態は、体液にさらすことで酸性分解生成物を有するバイオセラミックを含む複合材料を含み得る。酸性分解生成物はポリマーの分解速度を増大させ、これはデバイスの分解時間を短くし得る。
【００７８】
他の実施形態においては、複合材料は塩基性分解生成物を有するバイオセラミック粒子を有し得る。たとえば、ヒドロキシアパタイトは塩基性の分解生成物を放出する。バイオセラミック粒子の塩基性分解生成物はポリマー分解による酸性分解生成物を中和することにより、ポリマーブレンドの分解の自己触媒性効果を減少させ得る。いくつかの実施形態においては、バイオセラミック粒子の塩基性分解生成物は、ポリマーブレンドの分解速度を低下させ得る。
【００７９】
いくつかの実施形態においては、バイオセラミック粒子は、粒子とポリマーブレンドとの接着を改善するために、接着促進剤を含み得る。１つの実施形態においては、接着促進剤はカップリング剤を含み得る。カップリング剤は、複合材料材料のバイオセラミック粒子とポリマーブレンドの両者と反応することができる化学物質を意味する。カップリング剤は、ポリマーとバイオセラミック粒子の間の界面として作用し、両者の間に化学架橋を生成して接着を強化する。
【００８０】
接着促進剤としては、これらに限定されないが、シラン及び非シランカップリング剤を含み得る。たとえば、接着促進剤として、３−アミノプロピルトリメトキシシラン、３−アミノプロピルトリエトキシシラン、アミノプロピルメチルジエトキシシラン、有機トリアルコキシシラン類、チタン酸塩、ジルコン酸塩、及び有機酸−塩化クロム配位錯体を含み得る。特に、３−アミノプロピルトリメトキシシランは、ポリ（Ｌ−ラクチド）とバイオガラスの接着を促進することが示されている。Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２５（２００４）２４８９〜２５００ページ。
【００８１】
いくつかの実施形態においては、バイオセラミック粒子の表面を、ポリマーブレンドと混合する前に接着促進剤で処理してもよい。１つの実施形態においては、接着促進剤を含む溶液でバイオセラミック粒子を処理してもよい。処理の例としては、これだけに限定されないが、接着促進剤又は接着促進剤を含む溶液で粒子をコーティング、浸漬、又はスプレー処理する方法があげられる。粒子はまた、接着促進剤を含む気体で処理してもよい。１つの実施形態においては、バイオセラミック粒子の処理には、接着促進剤を蒸留水及びエタノール等の溶媒の溶液と混合し、次いでバイオセラミック粒子を加える処理が含まれる。次いでバイオセラミック粒子をたとえば遠心により溶液から分離し、粒子を乾燥することができる。次いでバイオセラミック粒子はポリマー複合材料を生成するために用いられる。代替の実施形態として、複合材料の生成中に接着促進剤を粒子に加えることもできる。たとえば、押し出しの間に接着促進剤をポリマーブレンド／バイオセラミック混合物に混合することができる。
【００８２】
埋込型医用デバイスの作製に使用できるポリマーの代表的な例としては、これらに限定されないが、ポリ（Ｎ−アセチルグルコサミン）（キチン）、キトサン、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリオルソエステル、ポリ酸無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコリド）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリエチレンアミド、ポリエチレンアクリレート、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、コポリ（エーテル−エステル）（たとえばＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリホスファゼン、生体分子（フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、及びヒアルロン酸等）、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン−αオレフィンコポリマー、ポリアクリレート以外のアクリル酸ポリマー及びコポリマー、ハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー（ポリ塩化ビニル等）、ポリビニルエーテル（ポリビニルメチルエーテル等）、ポリハロゲン化ビニリデン（ポリ塩化ビニリデン等）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族（ポリスチレン等）、ポリビニルエステル（ポリ酢酸ビニル等）、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、ポリアミド（Ｎｙｌｏｎ６６及びポリカプロラクタム等）、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリウレタン、レーヨン、レーヨントリアセテート、セルロース、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、及びカルボキシメチルセルロースがある。
【００８３】
本明細書で開示された方法による埋込型医用デバイスの作製用に特によく適しているであろうポリマーの別の代表例としては、エチレンビニルアルコールコポリマー（一般名ＥＶＯＨ又は商品名ＥＶＡＬとして一般に知られている）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）（たとえばＳｏｌｖａｙ Ｓｏｌｅｘｉｓ ＰＶＤＦ、Ｔｈｏｒｏｆａｒｅ、ＮＪから入手可能なＳＯＬＥＦ ２１５０８）、ポリフッ化ビニリデン（他にＡＴＯＦＩＮＡ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡから入手可能なＫＹＮＡＲとして知られている）、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、及びポリエチレングリコールがある。
【００８４】
本発明の目的のため、以下の用語及び定義を適用する。
バイオセラミックには人体と親和性のある任意のセラミック材料が含まれ得る。より一般的には、バイオセラミック材料には任意の種類の親和性無機材料又は無機／有機複合材料が含まれ得る。バイオセラミック材料としては、これらに限らないが、アルミナ、ジルコニア、アパタイト、リン酸カルシウム、シリカ系ガラス又はガラスセラミック、及び熱分解炭素がある。バイオセラミック材料は生体吸収性及び／又は活性であり得る。バイオセラミックは、生理的プロセスに能動的に関与するならば活性である。バイオセラミック材料はまた「不活性」でもあり得る。これはその材料が人体の生理的条件下で吸収又は分解されず、生理的プロセスに能動的に関与しないことを意味する。
【００８５】
アパタイト及び他のリン酸カルシウムの説明に役立つ例としては、これらに限らないが、ヒドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）、フッ化アパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６Ｆ２）、カーボネートアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６ＣＯ３）、リン酸三カルシウム（Ｃａ３（ＰＯ４）２）、リン酸八カルシウム（Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ）、リン酸八カルシウム（Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ）、ピロリン酸カルシウム（Ｃａ２Ｐ２Ｏ７・２Ｈ２Ｏ）、リン酸四カルシウム（Ｃａ４Ｐ２Ｏ９）、及びリン酸二カルシウム脱水物（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）がある。
【００８６】
バイオセラミックという用語は、ＳｉＯ２、Ｎａ２Ｏ、ＣａＯ、及びＰ２Ｏ５等の化合物からなる生体活性ガラスセラミックである生体活性ガラスをも含み得る。たとえば、商品として入手可能な生体活性ガラスであるＢｉｏｇｌａｓｓ（登録商標）は、ある組成のＳｉＯ２−Ｎａ２Ｏ−Ｋ２Ｏ−ＣａＯ−ＭｇＯ−Ｐ２Ｏ５系から誘導される。いくつかの商品として入手可能な生体活性ガラスとしては、これらに限らないが、
４５Ｓ５：ＳｉＯ２ ４６．１モル％、ＣａＯ ２６．９モル％、Ｎａ２Ｏ ２４．４モル％、及びＰ２Ｏ５ ２．５モル％
５８Ｓ：ＳｉＯ２ ６０モル％、 ＣａＯ ３６モル％、 及びＰ２Ｏ５ ４モル％、並びに
Ｓ７０Ｃ３０：ＳｉＯ２ ７０モル％、 ＣａＯ ３０モル％
がある。
商品として入手可能な別のガラスセラミックはＡ／Ｗである。
【００８７】
上に示したように、ステント等の埋込型医用デバイスは、そのデバイス上のコーティングに、又はそのデバイスの基材の内部に、活性薬剤を組み込むことによって医薬を含ませることができる。いくつかの実施形態においては、バイオセラミックから溶出するイオンは、活性薬剤に対して付加的な治療効果及び／又は相乗的な治療効果を有することができる。たとえば、イオンは、抗増殖剤及び／又は抗炎症剤と併せて用いることができる。
【００８８】
バイオセラミック粒子は、部分的に又は完全に生体分解性、生体吸収性、又は生体安定性セラミックから作ることができる。生体吸収性バイオセラミックの例としては、種々の種類のバイオガラス材料、リン酸四カルシウム、非晶性リン酸カルシウム、α−リン酸三カルシウム、及びβ−リン酸三カルシウムがある。生体安定性バイオセラミックとしては、アルミナ及びジルコニアがある。
【００８９】
複合材料には種々のサイズのバイオセラミック粒子が使用できる。たとえば、バイオセラミック粒子としては、これらに限定されないが、ナノ粒子及び／又はマイクロ粒子がある。ナノ粒子は、約１ｎｍから約１，０００ｎｍの範囲の特性長（たとえば直径）を有する粒子を意味する。マイクロ粒子は、１，０００ｎｍより大きく、約１０μｍより小さな範囲に特性長を有する粒子を意味する。さらに、バイオセラミック粒子は、これらに限らないが、球及び繊維等の種々の形態を取り得る。
【００９０】
さらに、ポリマーの性質を改変するために粒子サイズ分布が重要なこともある。一般には、サイズ分布が狭いことが好ましい。
【００９１】
デバイスの構造要素の複合材料は、複合材料のポリマーマトリックスに比較して重量で０．０１％から１０％のバイオセラミック粒子、より狭くは重量で０．５％から２％の間のバイオセラミック粒子を有してよい。
【００９２】
本発明の目的のため、以下の用語及び定義が適用される。
「ガラス転移温度」、Ｔｇは、大気圧において、ポリマーの非晶質ドメインが脆いガラス状態から固体の可変形性又は延性のある状態に変化する温度である。換言すると、Ｔｇはポリマーの鎖中において分節運動の開始が起こる温度に対応する。非晶質又は半結晶質のポリマーが温度上昇にさらされると、ポリマーの膨張係数及び熱容量の両者は温度上昇とともに増大し、分子運動が増大していることを示す。温度の上昇とともに試料中の実際の分子体積は一定を保ち、したがってより高い膨張係数は、その系に関連する自由体積を増大させ、したがって分子が運動する自由度を増大させる傾向を示す。熱容量の増大は、運動による熱の消散の増大に対応する。所与のポリマーのＴｇは、加熱速度に依存し、ポリマーの熱履歴に影響され得る。さらに、ポリマーの化学構造は、移動度に影響することにより、ガラス転移に多大の影響を与える。
【００９３】
「応力」はある面内の小面積を通して作用する力におけるように、単位面積あたりの力を意味する。応力は、それぞれ法線応力及びせん断応力と呼ばれる、面に対して垂直及び平行の成分に分割できる。真の応力は力と面積が同時に測定される場合の応力を意味する。引っ張り及び圧縮試験に適用される従来の応力は、力を元のゲージ長で割ったものである。
【００９４】
「強度」は、材料が破壊される前に耐え得る、軸に沿った最大応力を意味する。極限強度は、試験中に適用された最大負荷を元の断面積で割ったものから計算される。
【００９５】
「弾性率」は、材料に適用された応力又は単位面積あたりの力の成分を、適用された力に起因する、適用された力の軸に沿う歪みで割った比として定義されよう。たとえば、材料は引っ張り及び圧縮弾性率の両者を有する。比較的高い弾性率を有する材料は、こわばった又は硬い傾向がある。逆に、比較的低い弾性率を有する材料は、撓みやすい傾向がある。材料の弾性率は、分子の組成及び構造、材料の温度、変形量、及び歪み速度又は変形速度に依存する。たとえば、Ｔｇより低い温度では、ポリマーは高い弾性率を有し、脆い傾向がある。Ｔｇより低い温度からＴｇより高い温度にポリマーの温度が上昇するとともに、その弾性率は低下する。
【００９６】
「歪み」は、所与の応力又は負荷において、材料中に生じる伸び又は圧縮の量を意味する。
【００９７】
「伸び」は、応力を加えたときに生じる材料中の長さの増加として定義されよう。これは典型的には元の長さの百分率として表される。
【００９８】
「靱性」は、破壊前に吸収されたエネルギー、又はこれと等価に、材料を破壊するために必要な仕事の量である。靱性の１つの測定は、ゼロ歪みから破壊時の歪みまでの応力歪み曲線の下の面積である。したがって、脆い材料は比較的低い靱性を有する傾向がある。
【００９９】
「溶媒」は、１種又はそれ以上の他の物質を溶解又は分散させ、又はこれらの物質（１種又はそれ以上）を少なくとも部分的に溶解又は分散させて、選択した温度及び圧力において、分子サイズ又はイオンサイズレベルで均一に分散した溶液を生成する能力を有する物質として定義される。溶媒は、選択した温度及び圧力、たとえば周囲温度及び周囲圧力において、溶媒１ｍｌあたり少なくとも０．１ｍｇ、より狭くは１ｍｌあたり０．５ｍｇのポリマーを溶解する能力を有するべきである。
【実施例】
【０１００】
以下に説明する実施例及び実験データは説明目的のためのみであり、本発明を何ら限定するものではない。以下の実施例は本発明の理解を助けるために提供されているが、本発明は実施例の特定の材料又は方法に限定されないことを理解すべきである。
【０１０１】
ステントはポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料から作製した。ＰＬＬＡはマトリックスポリマーであり、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＰＬＬＡ及び／又はＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）は改質ポリマーである。硫酸カルシウムのナノ粒子はバイオセラミックナノ粒子である。硫酸カルシウムのナノ粒子は、ＰＥＧ−ＰＰＧ−ＰＥＧ表面改質剤で前処理した。ＰＥＧはポリエチレングリコールを意味し、ＰＰＧはポリプロピレングリコールを意味する。マトリックスポリマーと改質ポリマーとバイオセラミック粒子の重量比は、１００：１０：１であった。
【０１０２】
複合材料は、本明細書に記載の方法に従って製造した。ステントは複合材料から作製したチューブから作製し、チューブは半径方向に拡張させた。拡張したチューブをレーザーで切断してステントを形成した。
【０１０３】
ステント試料について圧縮、リコイル、又は拡張テストを実施した。ここでクリンパーＮｏ．１及びクリンパーＮｏ．２と称する自家製の２種の異なったクリンパーを用いた。ステントはゼロ時点、即ち作製後に時間を置くことなく試験した。
【０１０４】
レーザーで切断した後、それぞれのステント試料をカテーテルバルーンに圧着し、ホイルパウチに包装し、電子線照射により滅菌した。次いで、圧縮、リコイル、及び拡張試験のためにステント試料をパウチから取り出した。
【０１０５】
圧縮試験に先立ち、パウチから取り出したステントを３．０ｍｍに展開し、カテーテルアセンブリーから取り外した。圧縮試験は、Ｃａｎｔｏｎ、ＭＡのＩｎｓｔｒｏｎ社から得たＩｎｓｔｒｏｎ試験機により実施した。ステント試料を２枚の平板の間に置いた。平板間の距離が非圧縮状態のステントの直径になるよう、平板を調整した。次いで、非圧縮時の平板間距離の１０％、１５％、２５％、及び５０％にステントを圧縮するよう、平板を調整した。抵抗力、即ちＮ／ｍｍの単位の、ステントをそれぞれの圧縮距離に保つために必要な力の量を測定した。抵抗力は半径方向の強度（Ｒｓ）の測定に対応する。弾性率も測定した。
【０１０６】
表１Ａに、クリンパーＮｏ．１試料より得た圧縮試験結果を示す。Ｒｓ及び弾性率は５０％圧縮に対応する。表１ＢにクリンパーＮｏ．２試料より得た圧縮試験結果を示す。
【０１０７】
【表１】
【０１０８】
【表２】
【０１０９】
リコイル試験のため、圧着したステント試料をホイルパウチから取り出し、バルーン圧８気圧で展開した。展開したステントの直径を測定した。バルーンを収縮させ、再び直径を測定した。リコイル％を
リコイル％＝（拡張直径−収縮直径）／拡張直径×１００％
より計算した。
【０１１０】
拡張直径は、バルーンを収縮させる前の展開したステントの直径であり、収縮直径は、バルーンを収縮させた後のリコイルしたステントの直径である。ステントの展開はまた、ステントの長さの増加をもたらす。長さ変化％は、
長さ変化％＝（圧着した長さ−展開した長さ）／圧着した長さ×１００％
から計算した。
【０１１１】
表２ＡはクリンパーＮｏ．１についてゼロ時点で５個のステント試料について実施したリコイル試験結果を示す。表２ＢはクリンパーＮｏ．２についてゼロ時点で５個のステント試料について実施したリコイル試験結果を示す。与えられた全リコイル％はステントの長さに沿ったそれぞれの点で計算したリコイルの平均である。
【０１１２】
【表３】
【０１１３】
【表４】
【０１１４】
拡張試験のため、圧着したステント試料をホイルパウチから取り出し、外径をまず３．０ｍｍに、次に３．５ｍｍに、次に４．０ｍｍに展開した。ステント試料中の亀裂の数をそれぞれの展開直径においてカウントした。
【０１１５】
表３ＡはクリンパーＮｏ．１について直径３．５ｍｍ及び４ｍｍで展開した際のゼロ時点でのステント試料中で観察された亀裂の数を示す。表３ＢはクリンパーＮｏ．２について直径３．５ｍｍ及び４ｍｍで展開した際のゼロ時点でのステント試料中で観察された亀裂の数を示す。欄は亀裂のサイズを示す。「マイクロ」はマイクロサイズの亀裂を示す。「＜２５％」はストラット幅の２５％未満の亀裂を示す。「＜５０％」はストラット幅の５０％未満の亀裂を示す。「＞５０％」はストラット幅の５０％より大きい亀裂を示す。「Ａ」はストラットの「ｖ字型」領域又は屈曲領域を示し、「Ｂ」は５個のストラットの交点におけるクモ状の領域を示す。領域は図５Ａ〜Ｄに見ることができる。３．５ｍｍ又は４．０ｍｍの展開直径においては、壊れたストラットは観察されなかった。
【０１１６】
【表５】
【０１１７】
【表６】
【０１１８】
図５Ａ〜Ｄはそれぞれ、拡張前、３．０ｍｍに拡張、３．５ｍｍに拡張、４．０ｍｍに拡張後のクリンパーＮｏ．１のステント試料の写真イメージを示す。図６Ａ〜Ｄはそれぞれ、拡張前、３．０ｍｍに拡張、３．５ｍｍに拡張、４．０ｍｍに拡張後のクリンパーＮｏ．１のステント試料の写真イメージを示す。
【０１１９】
２種のクリンパーに対応した試験結果を表４にまとめる。２種のクリンパーの結果には僅かな差しか見られず、測定した性質は用いたクリンパーに依存しないことが示された。
【０１２０】
【表７】
【０１２１】
本発明の特定の実施形態を示し、記載したが、そのより広い態様において本発明から逸脱することなく、変更及び改変ができることは、当業者には明白であろう。したがって、付属の特許請求の範囲は、本発明の真の精神及び範囲内に含まれるすべての変更及び改変を、その範囲内に包含するためのものである。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の背景］
［発明の分野］
本発明は、埋込型医用デバイス及び埋込型医用デバイスの作製方法に関する。
【０００２】
［最新技術の説明］
本発明は、体内管腔に埋込するように適合された、半径方向に拡張可能な内部人工器官に関する。「内部人工器官（ｅｎｄｏｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ）」という用語は、体内に設置される人工デバイスに対応する。「管腔」という用語は、血管等の管状臓器の空洞を意味する。
【０００３】
ステントはそのような内部人工器官の一例である。ステントは一般に円筒形のデバイスで、血管又は尿道及び胆管等の他の身体構造上の管腔の部分を開存させ、時には拡張する機能を有する。ステントはしばしば血管のアテローム動脈硬化性狭窄の治療に用いられる。「狭窄」という用語は体内の通路又は開口部の直径の狭小化又は収縮を意味する。そのような治療においては、ステントは、体内の血管を補強し、血管系における血管形成術後の再狭窄を防止する。「再狭窄」という用語は、（バルーン血管形成術、ステント処置、又は弁形成術等によるように）見掛け上成功して治療された後の、血管又は心臓弁における狭窄の再発を意味する。
【０００４】
ステントによる病変部又は障害の治療は、ステントの送達及び展開の両者を含む。「送達」という用語は、治療が必要な血管内の障害部等の部位に体腔を通してステントを導入及び輸送することを意味する。「展開」という用語は、治療部位において管腔内でステントを拡張することに対応する。ステントの送達及び展開は、ステントをカテーテルの一端付近に位置決めし、皮膚を通してカテーテルのこの一端を体内管腔に挿入し、カテーテルを管腔内で所望の治療部位まで進め、この治療部位でステントを拡張し、カテーテルを管腔から除去することにより達成される。
【０００５】
バルーン拡張可能ステントの場合は、ステントはカテーテル上に配置されたバルーンの周囲に取り付けられる。ステントの取り付けは、通常はステントをバルーン上に圧縮又は圧着することを含む。次にバルーンを膨張させることによりステントを拡張する。次にバルーンを収縮させ、カテーテルを引き抜くことができる。自己拡張性ステントの場合には、ステントは引込み式のシース又はソック等の拘束部材を通してカテーテルに固定される。ステントが体内の所望の部位に位置すれば、シースが引き抜かれ、それによりステントは自己拡張する。
【０００６】
ステントはいくつかの機械的要求事項を満たすことができなければならない。第一に、ステントは構造的負荷、即ちステントが血管壁を支える際にステントにかかる半径方向の圧縮力に耐えることが可能でなくてはならない。それゆえ、ステントは適切な半径方向の強度を有さなければならない。ステントが半径方向の圧縮力に耐える能力である半径方向の強度は、ステントの円周方向の強度及び剛性によるものである。したがって、半径方向の強度及び剛性は、輪状又は円周方向の強度及び剛性としても記述できる。
【０００７】
一旦拡張すると、ステントは拍動する心臓によって生じる周期的負荷などの、ステントにかかることのある種々の力にもかかわらず、その耐用期間を通してその寸法及び形状を適切に保持しなければならない。たとえば、半径方向の力はステントを内側にリコイルさせる傾向があるかもしれない。一般的には、リコイルを最小にすることが望ましい。さらに、ステントは圧着、拡張、及び周期的負荷を考慮に入れるために充分な可撓性を有さなければならない。ステントが曲がりくねった血管路を通して操作できるために、また直線的でなく、屈曲することを免れない展開部位にステントを適合させることを可能にするために、長手方向の可撓性は重要である。最後に、ステントはいかなる有害な血管反応も引き起こさないよう、生体親和性でなければならない。
【０００８】
ステントの構造は通常、パターン又は当技術分野においてしばしばストラット又はバーアームと称される相互連結した構造要素のネットワークを含む足場からなる。足場は、ワイヤ、チューブ、又は円筒形に巻いた材料シートから形成することができる。足場は、ステントが半径方向に圧縮（圧着するため）でき、また半径方向に拡張（展開するため）できるように設計される。従来のステントは、相互に対するパターンの個別構造要素の動きを通して拡張及び収縮できるようになっている。
【０００９】
さらに、金属又はポリマー製の足場の表面を活性若しくは生理活性物質又は薬剤を含むポリマー担体で被覆することによって、医薬含有ステントを作製することができる。ポリマー製足場も活性物質又は薬剤の担体として役立つであろう。
【００１０】
さらに、ステントは生体分解性であることが望ましい。多くの治療用途において、体内におけるステントの存在は、その意図した機能、たとえば血管開存の維持及び／又は薬剤放出が達成されるまでの制限された期間は、必要であろう。したがって、生体吸収性ポリマーなどの生体分解性、生体吸収性、及び／又は生体被浸食性材料で作られたステントは、その臨床的必要性が終わった後に初めて完全に浸食されるように構成されているべきである。
【００１１】
ポリマー製ステントの潜在的問題点として、それらの靱性が不適切なことがあり、ある種の治療に対して望ましい速度よりも分解速度が遅いことがある。
【００１２】
［発明の概要］
本発明のある実施形態は、マトリックスポリマーを含む連続相と、該連続相中の不連続相とを含む構造要素を有するステントを含み、該不連続相は不連続相セグメントを有する改質ポリマーを含み、該不連続相セグメントは該マトリックスポリマーと非相溶性であり、該改質ポリマーは該マトリックスポリマーと相溶性のアンカーセグメントをさらに含み、該アンカーセグメントは少なくとも部分的に該不連続相から該連続相に相分離し、ここで複数のバイオセラミック粒子が該連続相及び／又は該不連続相中に分散している。
【００１３】
本発明のさらなる実施形態は、埋込型医用デバイスを作製する方法を含み、該埋込型医用デバイスを作製する方法は、流体とマトリックスポリマーとバイオセラミック粒子とを含む懸濁溶液を生成するステップ（ここで該ポリマーは該流体に溶解しており、該バイオセラミック粒子は該溶液に分散している）と、該懸濁溶液と第２の流体との混合に際してマトリックスポリマーの少なくとも一部を沈殿させるステップ（該第２の流体は該マトリックスポリマーの貧溶媒であり、ここで該バイオセラミック粒子の少なくとも一部は該沈殿したポリマーとともに沈殿して複合材料混合物を生成する）と、該複合材料混合物を改質ポリマー及び追加のマトリックスポリマーと混合して第２の複合材料混合物を生成するステップ（該バイオセラミック粒子は該混合によって該第２の複合材料混合物中に分散し、ここで該改質ポリマーは不連続相セグメントを有し、該不連続相セグメントは該マトリックスポリマーと非相溶性であり、該改質ポリマーは該マトリックスポリマーと相溶性のアンカーセグメントをさらに含む）と、該第２の複合材料混合物から医用デバイスを作製するステップとを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１Ａ】ステントの三次元視図である。
【図１Ｂ】図１Ａのステントの構造要素の断面図である。
【図２】図１Ｂの断面図の概略拡大図である。
【図３】不連続ポリマー相と連続ポリマー相の界面の概略拡大図である。
【図４】改質ポリマーの合成スキームである。
【図５Ａ】それぞれ拡張前、３．０ｍｍに拡張、３．５ｍｍに拡張、４．０ｍｍに拡張後の、クリンパーＮｏ．１のステント試料の写真イメージである。
【図５Ｂ】それぞれ拡張前、３．０ｍｍに拡張、３．５ｍｍに拡張、４．０ｍｍに拡張後の、クリンパーＮｏ．１のステント試料の写真イメージである。
【図５Ｃ】それぞれ拡張前、３．０ｍｍに拡張、３．５ｍｍに拡張、４．０ｍｍに拡張後の、クリンパーＮｏ．１のステント試料の写真イメージである。
【図５Ｄ】それぞれ拡張前、３．０ｍｍに拡張、３．５ｍｍに拡張、４．０ｍｍに拡張後の、クリンパーＮｏ．１のステント試料の写真イメージである。
【図６Ａ】それぞれ拡張前、３．０ｍｍに拡張、３．５ｍｍに拡張、４．０ｍｍに拡張後の、クリンパーＮｏ．１のステント試料の写真イメージである。
【図６Ｂ】それぞれ拡張前、３．０ｍｍに拡張、３．５ｍｍに拡張、４．０ｍｍに拡張後の、クリンパーＮｏ．１のステント試料の写真イメージである。
【図６Ｃ】それぞれ拡張前、３．０ｍｍに拡張、３．５ｍｍに拡張、４．０ｍｍに拡張後の、クリンパーＮｏ．１のステント試料の写真イメージである。
【図６Ｄ】それぞれ拡張前、３．０ｍｍに拡張、３．５ｍｍに拡張、４．０ｍｍに拡張後の、クリンパーＮｏ．１のステント試料の写真イメージである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の種々の実施形態には、ポリマーブレンド及び該ブレンド中に分散したバイオセラミック粒子を含むポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料から少なくとも部分的に作られた埋込型医用デバイスが含まれる。該ポリマーブレンドは、連続ポリマー相及び該連続ポリマー相中の不連続ポリマー相を有し得る。該バイオセラミック粒子は、該連続相、該不連続ポリマー相、又はその両者の中に分散し得る。
【００１６】
本明細書では、「埋込型医用デバイス」は、自己拡張可能ステント、バルーン拡張可能ステント、ステントグラフト、埋込型心臓ペースメーカー及び除細動器、上記機器用の導線及び電極、血管グラフト、グラフト、人工心臓弁、及び脳脊髄液シャントを含むが、これらに限定されない。
【００１７】
埋込型医用デバイスは、治療用薬剤の局所送達用に設計することができる。医薬含有埋込型医用デバイスは、該デバイス又は基材を、治療用薬剤を含むコーティング材でコーティングすることによって構成することができる。デバイスの基材も治療用薬剤を含むことができる。
【００１８】
図１Ａにはステント１００の三次元視図が描かれている。いくつかの実施形態においては、ステントはパターン又は相互連結した構造要素１０５ネットワークを含むことができる。ステント１００はチューブ（図示せず）から形成することができる。構造要素１１０のパターンは種々の形態を取ることができる。該デバイスの構造パターンは実質上どんなデザインでもよい。本明細書で開示された実施形態は図１Ａに描かれたステント又はステントパターンに限定されない。該実施形態は容易に他のパターン及び他のデバイスに応用できる。パターン構造の変化は実質上無制限である。ステント１００等のステントは、レーザー切削又は化学エッチング等の技術によりパターンを形成することによってチューブから作ることができる。
【００１９】
埋込型医用デバイスは生体分解性、生体吸収性、又は生体安定性のポリマーから部分的又は完全に作ることができる。埋込型医用デバイスの作製に用いられるポリマーは、生体安定性、生体吸収性、生体分解性、又は生体被浸食性であり得る。生体安定性とは、生体分解性でないポリマーを意味する。生体分解性、生体吸収性、生体被浸食性という用語は、相互に交換可能に用いられ、血液等の体液に触れた際に完全に分解及び／又は浸食されることができ、生体によって徐々に再吸収、吸収、及び／又は除去されることができるポリマーを意味する。ポリマーの破壊及び吸収の過程は、たとえば、加水分解及び代謝プロセスによって起こり得る。
【００２０】
ステント等の埋込型医用デバイスに適したいくつかのポリマーには潜在的な欠点がある。たとえば、いくつかの生体分解性ポリマーの分解速度は、ある種のステント治療に望ましい分解速度より遅い。その結果、そのようなポリマーから作られたステントの分解期間は、所望の分解期間より長いことがある。たとえば、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）から作られたステントの分解期間は約２〜３年であり得る。ある治療の状況においては、１年未満、たとえば４〜８か月の分解期間が望ましいことがある。
【００２１】
加水分解により分解するポリマーの分解は、ポリマー中への水の浸透とこれに続くポリマー中の結合の加水分解の順序に従う。したがって、ポリマーの分解はポリマーの水との親和性及びポリマーを通しての水の拡散速度に影響され得る。疎水性ポリマーの水への親和性は低く、その結果、水の浸透性は比較的低い。さらに、ポリマーの結晶領域を通しての水の拡散速度は非晶性領域におけるよりも低い。したがって、ポリマーの水との親和性の低下又は結晶性の増大につれて、ポリマー中の水の浸透性及び含水率は低下する。
【００２２】
いくつかのポリマーにおける別の欠点は、それらの靱性が、特にステント用の用途において、所望より低いことである。たとえば、ＰＬＬＡ等のポリマーは生理学的条件又は人体内条件において脆い傾向がある。具体的には、そのようなポリマーのＴｇは約３７℃である人体温より高いことがある。これらのポリマーは、破壊に至るまでに殆ど又は全く塑性変形がない脆性破壊機構を示すことがある。その結果、そのようなポリマーから作られたステントは、ステントとしての用途の範囲内では靱性が不充分なことがある。
【００２３】
生理的条件で破壊靱性の低いポリマーの破壊靱性を増大させる１つの方法は、該ポリマーを生理的条件でより高い又は比較的高い破壊靱性を有する別のポリマーとブレンドし、この破壊靱性の高いポリマーがまた非相溶性で、破壊靱性の低いポリマーとは不連続の相を生成するようにすることである。不連続相はデバイスの破壊靱性を増大させるためのブレンドから作られたデバイスに加えられた応力によって起こるエネルギーを吸収することができる。相の界面間の良好なエネルギー移動を確実にするためには、相間に充分な結合又は接着があることが重要である。Ｙ．Ｗａｎｇ、他、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｔ Ａ：Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３９，２００１，２７５５〜２７６６ページを参照。
【００２４】
埋込型医用デバイスのある実施形態には、ポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料から少なくとも部分的に作られた構造要素が含まれ得る。１つの実施形態においては、該ポリマーブレンドは、マトリックスポリマーと改質ポリマーの混合物を含み、該マトリックスポリマーは該ポリマーブレンドの大部分であってもよい。改質ポリマーは、該改質ポリマーの少なくともいくつかのブロック又はセグメントと非相溶性のマトリックスポリマーとのブロックコポリマーであってもよい。ポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料はまた、ポリマーブレンド中に分散した複数のバイオセラミック粒子を含んでもよい。
【００２５】
改質ポリマーの少なくともいくつかのブロック又はセグメントはマトリックスポリマーと非相溶性であるので、複合材料は連続ポリマー相及び連続相中の不連続ポリマー相を含み得る。バイオセラミック粒子は連続相、不連続相、又は不連続相及び連続相の両者の中に分散することができる。
【００２６】
さらに、連続相はマトリックスポリマーを含んでもよく、不連続相は改質ポリマーの非相溶性ブロックを含んでもよい。１つの実施形態においては、マトリックスポリマーは生理的条件で比較的低い破壊靱性を有し、改質ポリマーは生理的条件でより高い破壊靱性を有する。改質ポリマー又は不連続相はマトリックスポリマーの、したがって複合材料の靱性を増大させる傾向がある。
【００２７】
いくつかの実施形態においては、改質ポリマーは不連続相セグメント及びアンカーセグメントを有し得る。不連続相セグメントはマトリックスポリマーと非相溶性であるので、不連続相セグメントは不連続相内に存在する。アンカーセグメントはマトリックスポリマーと相溶性があるので、アンカーセグメントは少なくとも部分的に不連続相から連続相に相分離する。
【００２８】
図１Ｂには図１Ａに描かれたステントのストラット１０５のセグメント１１０の部分が描かれている。図２には図１Ｂに描かれたストラットのセグメント１１０の部分１４０の微視図が描かれている。部分１４０は連続相２１０中の不連続相２００を含む。バイオセラミック粒子２２０は不連続相２００及び連続相２１０中に混合又は分散している。
【００２９】
図３には不連続相２００及び連続ポリマー相２１０の間の界面を含む部分２５０の概略拡大図が描かれている。改質ポリマー３００は不連続相セグメント３１０及びアンカーセグメント３２０を有することが示されている。線３３０は不連続相２００と連続相２１０の境界の輪郭を描くことを意味している。アンカーセグメント３２０は不連続相２００から連続相２１０に相分離していることが示されている。
【００３０】
デバイスが応力下に置かれると、破壊が構造要素を介して進行を開始するときに、不連続相がエネルギーを吸収しやすいと考えられる。そのため連続相を介した亀裂伝播は低減又は阻止されるであろう。その結果、マトリックスポリマーと改質ポリマーとのブレンド、したがって構造要素の破壊靱性は増大しやすい。さらに、アンカーセグメントは、不連続相と連続相との接着を増大しやすい。したがって、アンカーセグメントは相の界面間のエネルギー移動を促進する。
【００３１】
さらに、複合材料の靱性はブレンド中に分散したバイオセラミック粒子によって増大されやすい。バイオセラミック粒子はポリマーブレンド又は複合材料の靱性及び弾性を増大させ得る。バイオセラミック粒子はより大きな体積にわたるデバイス中での応力と歪みの分散によりブレンドの破壊靱性を増大させると考えられる。応力と歪みは無数の個々の粒子を含む多くの小さな相互作用に分割され得る。たとえば、材料中で亀裂が発生しポリマーブレンド中で移動を開始するとき、亀裂は粒子との相互作用により分散され、又はより細かな亀裂へと分割される。したがって、粒子は、亀裂を生じさせた適用応力によってデバイスに付加されたエネルギーを分散させやすい。例示的実施形態において複合材料ポリマーブレンドは少なくとも０．１ｗｔ％、０．１〜１ｗｔ％、１〜１０ｗｔ％、又は１０〜２０ｗｔ％のバイオセラミック粒子を含み得る。
【００３２】
一般に、バイオセラミック粒子から生じる靱性の増大は粒子のサイズに正比例する。粒子とマトリックスの所与の重量比においては、粒子サイズが減少すればデバイス全体の単位体積あたりに分散した粒子の数もまた増加する。したがって、デバイスに適用された応力のエネルギーを分散する粒子の数は増加する。したがって、ポリマーの靱性を増加させるためにナノ粒子を使用することが有利である。複合材料中でナノ粒子を不連続相又は強化相として使用することによりポリマー材料の破壊靱性が改善され得ることが示されている。Ｊ．ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ、９４（２００４）７９６〜８０２ページ。
【００３３】
一般に、バイオセラミック粒子が生体分解性ポリマーブレンド全体に均一に分散していることが望ましい。粒子の分散がより均一であれば複合材料及び該複合材料から作られたデバイスの性質がより均一になる。たとえば、均一な分散は靱性及び弾性率の均一な増大並びに分解速度の改変をもたらし得る。いくつかの実施形態においては、バイオセラミック粒子は生体分解性ポリマーブレンド中で均一に、又は実質的に均一に分散される。
【００３４】
いくつかの実施形態においては、改質ポリマーの不連続相セグメントはＰＬＬＡ等のマトリックスポリマーよりも大きな破壊靱性を有するポリマーを生成することが知られている単位又は官能基を含むことができる。不連続相セグメントは連続相のマトリックスポリマーよりも可撓性が高く弾性率が低い不連続相を生成することができる。１つの実施形態においては、改質ポリマーの不連続相セグメントはゴム状又はエラストマーポリマーであってよい。「エラストマー」又は「ゴム状」ポリマーは、天然ゴムにおけるように、力により生じた変形に抵抗し、変形から回復することができるポリマーを意味する。１つの実施形態においては、エラストマー又はゴム状ポリマーは、元の長さの少なくとも２倍に繰り返し伸張でき、応力の解除により直ちにほぼ元の長さに力をもって復帰できる。別の実施形態においては、エラストマー又はゴム状ポリマーは、それらのガラス転移温度より高い温度にある、実質的に又は完全に非晶質のポリマーである。１つの実施形態においては、改質ポリマーの不連続相セグメントは体温より低いＴｇを有する。
【００３５】
比較的高い破壊靱性を有する生体分解性ポリマーの例としては、これだけに限らないが、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）及びポリ（テトラメチルカーボネート）（ＰＴＭＣ）がある。ＰＣＬ及びＰＴＭＣはＰＬＬＡと非相溶性である。したがって、改質ポリマーの不連続相セグメントのいくつかの実施形態には、カプロラクトン（ＣＬ）及び／又はテトラメチルカーボネート（ＴＭＣ）モノマーが含まれ得る。ＣＬ及び／又はＴＭＣモノマーの割合は、不連続相セグメントがＰＬＬＡ中で非相溶性になるよう、充分に高くすることができる。
【００３６】
さらに、ＰＬＬＡ等のマトリックスポリマーの分解速度は、ある種のステント治療に望ましい分解速度よりも遅いことがあり得る。したがって、追加的な実施形態においては、改質ポリマーは、所望の分解特性をもたらす加水分解性単位又は官能基を含むことができる。ある実施形態においては、改質ポリマーの不連続相セグメントは、不連続相及び連続相への水の浸透性及び含水率を増大させる官能基又はモノマーを含むことができる。特に、不連続相セグメントは、マトリックスポリマーよりも高い親水性を有し、及び／又は加水分解活性が高いモノマーを含むことができる。たとえば、不連続相セグメントはＬ−ラクチドモノマーよりも速く分解するグリコリド（ＧＡ）モノマーを含むことができる。
【００３７】
他の実施形態においては、不連続相セグメントは、ポリマーブレンドの破壊靱性を増大させる単位及びポリマーブレンドの分解速度を増大させる単位を含むことができる。１つの実施形態においては、不連続相セグメントは、ＣＬ及びＧＡモノマーの両者を含むことができる。特に、不連続相セグメントは、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）（Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ））であり得る。Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）不連続相セグメントは、交互の又はランダムのＧＡ及びＣＬモノマーを有し得る。より速く分解するＧＡモノマーは、平衡含水率及び構造要素中への浸透を増大させることにより、ポリマーブレンドの分解速度を増大させ得る。ＧＡセグメントの酸性及び親水性の分解生成物はまた、ポリマーブレンドの分解速度を増大させるように作用する。
【００３８】
いくつかの実施形態においては、不連続相セグメントの可撓性及び分解速度は、速く分解し靱性を増大させる単位の割合により調整できる。たとえばＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）セグメント中のＣＬの割合が増大すると、ポリマーの可撓性及び靱性が増大する。不連続相セグメントのＴｇは、成分モノマーの割合を調整することで所望の値に調節できる。たとえば、不連続相のＴｇは、生理的条件下で不連続相をより可撓性にするために、不連続相のＴｇを体温より低い温度に設計することができる。さらに、不連続相セグメント、したがってブレンドの分解速度は、不連続相セグメント中のＧＡの割合を増大することにより増大できる。例示的な実施形態においては、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）セグメントは１ｗｔ％、５ｗｔ％、２０ｗｔ％、５０ｗｔ％、７０ｗｔ％、８０ｗｔ％、又は９０ｗｔ％より大きなＧＡモノマーを有し得る。
【００３９】
１つの実施形態においては、改質ポリマーは、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＰＬＬＡ又はＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）を含み得る。それぞれの場合において、不連続相セグメントはＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）であり、アンカーセグメントはＰＬＬＡである。Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＰＬＬＡ及び／又はＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）の改質ポリマーとＰＬＬＡのマトリックスポリマーとの二元ポリマーブレンドにおいては、改質ポリマーのＰＬＬＡアンカーセグメントは連続相のＰＬＬＡマトリックス中に相分離し得る。ＰＬＬＡのアンカーセグメントは不連続相を連続相に結合し、ポリマーブレンドの破壊靱性の増大を促進し得る。
【００４０】
例示的な実施形態においては、ポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料は、約１〜３０ｗｔ％又は５〜２０ｗｔ％の改質ポリマー及び約７５〜９５ｗｔ％のマトリックスポリマーを含み得る。ポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料はさらに、少なくとも約０．１ｗｔ％、０．１〜１ｗｔ％、１〜１０％、又は１０〜２０ｗｔ％のバイオセラミック粒子を含み得る。
【００４１】
さらなる実施形態においては、マトリックスポリマーはコポリマーであってよい。いくつかの実施形態においては、マトリックスコポリマーは１次官能基及び少なくとも１つの追加の２次官能基からなるものでよい。コポリマーは１次官能基及び少なくとも１つの追加の２次官能基を含むランダムコポリマーでもよい。１つの実施形態においては、少なくとも１つの２次官能基を有するコポリマーは１次官能基からなるホモポリマーより分解速度が大きいことがある。２次官能基は２次官能基よりも親水性が高く、又はより加水分解活性が高いことがある。いくつかの例示的実施形態においては、コポリマー中の２次官能基の重量百分率は少なくとも約１％、５％、１０％、１５％、３０％、４０％、又は少なくとも約５０％であり得る。
【００４２】
１つの例示的実施形態においては、マトリックスコポリマーはポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＬＰＬＧ）であり得る。１次官能基はＬ−ラクチドであり、２次官能基はＧＡであり得る。コポリマー中のＧＡの重量百分率は少なくとも約１％、５％、１０％、１５％、３０％、４０％、又は少なくとも約５０％であり得る。ある種の例示的実施形態においては、ＧＡ基の重量百分率はバイオセラミック粒子が分散したステントの分解期間が１８か月未満、１２か月、８か月、５か月、３か月、又はより狭く３か月未満であり得るように調節できる。
【００４３】
また、改質ポリマーのアンカーセグメントはアンカーセグメントがマトリックスコポリマーと相溶性を有するように選択することができる。１つの実施形態においては、アンカーセグメントはマトリックスコポリマーと同じ組成を有してよい。別の実施形態においては、アンカーセグメントはマトリックスコポリマーと異なるが、アンカーセグメントがマトリックスポリマーと相溶するように充分近い組成を有してもよい。別の実施形態においては、アンカーセグメントはマトリックスポリマーと相溶性であるアンカーセグメントを有するマトリックスポリマーと異なる組成を有してもよい。
【００４４】
いくつかの実施形態は、ＰＬＬＡのマトリックスポリマー及び１００％のＬ−ラクチド単位又はＬ−ラクチドとＧＡ単位の両者を含むアンカーブロックを含み得る。他の実施形態は、ＬＰＬＧのマトリックスポリマー及び１００％のＬ−ラクチド単位又はＬ−ラクチドとＧＡ単位の両者を含むアンカーブロックを含み得る。
【００４５】
いくつかの実施形態においては、埋込型医用デバイスを作るためのブレンドは、マトリックスポリマーと、不連続相セグメント及びアンカーブロックを有する改質ポリマーと、改質ポリマーの不連続相セグメントからなる不連続相コポリマーとの三元ブレンドであってよい。マトリックスポリマーは連続相を生成することができ、不連続相コポリマーは連続相中に不連続相を生成することができる。改質ポリマーは不連続相と連続相の間の接着を容易にすることにより、マトリックスポリマーと不連続相コポリマーとの相溶化剤として作用する。１つの実施形態においては、不連続相セグメントを有するコポリマーは、不連続相の大部分である。
【００４６】
１つの例示的実施形態においては、三元ブレンドはマトリックスポリマーとしてのＰＬＬＡ、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）コポリマー、及び改質ポリマーとしてのＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＰＬＬＡ及び／又はＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）を含み得る。そのような実施形態においては、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）コポリマーは、改質ポリマーのＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）セグメントとともに不連続相に含まれる。改質ポリマーのＰＬＬＡはＰＬＬＡ連続相に相分離する。別の例示的実施形態においては、三元ブレンドは、マトリックスポリマーとしてのＬＧＬＧ、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）コポリマー、及び改質ポリマーとしてのＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＬＰＬＧ及び／又はＬＰＬＧ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）を含み得る。そのような実施形態においては、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）コポリマーは、改質ポリマーのＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）セグメントとともに不連続相に含まれる。改質ポリマーのＬＰＬＧはＬＰＬＧ連続相に相分離する。
【００４７】
例示的実施形態においては、ポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料用の三元ポリマーブレンドは、約５〜２５ｗｔ％の不連続相コポリマー、約０．５〜２ｗｔ％の改質ポリマー、及び約７５〜９５ｗｔ％のマトリックスポリマーを含み得る。マトリックスポリマーはＰＬＬＡであり、不連続相コポリマーはＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）であり、また改質ポリマーはＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）及び／又はＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）であり得る。ポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料は、少なくとも０．１ｗｔ％、０．１〜１ｗｔ％、１〜１０％、又は１０〜２０ｗｔ％のバイオセラミック粒子を含み得る。
【００４８】
いくつかの実施形態においては、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＰＬＬＡ又はＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＬＰＬＧ等の改質ポリマーは、溶液系重合により生成し得る。改質ポリマーを生成するために用いられる他の方法、たとえば限定するものではないが、溶融相重合も可能である。溶液系重合においては、重合反応に関与するすべての反応性成分は溶媒に溶解している。Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＰＬＬＡコポリマーを調製するには、図４に示すように、溶液重合によりＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）をまず調製し、次にこれをＬ−ラクチドモノマーの重合を開始する高分子量開始剤として用いてＰＬＬＡセグメントを生成させることができる。具体的には、最初にＧＡモノマー及びＣＬモノマーを溶媒と混合して溶液を作ることによってＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）セグメントを生成する。この溶液の中で、ＧＡモノマーとＣＬモノマーが反応してＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）を生成する。次にＬ−ラクチドモノマーをこの溶液又は生成したＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）を含む別の溶液に加えることができる。Ｌ−ラクチドモノマーはＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）と反応してＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＰＬＬＡを生成する。
【００４９】
１つの実施形態においては、Ｌ−ラクチドモノマーは、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）を生成するのに用いた同じ溶液中で反応する。或いは、Ｌ−ラクチドモノマーは、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）を生成するための溶液とは異なる溶媒を有する溶液中で反応することができる。ＰＬＬＡアンカーセグメントを生成するための溶媒（１種又は複数）は、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）コポリマーがその溶媒（１種又は複数）に溶解し、したがってこのコポリマーがさらにＬ−ラクチドモノマーと共重合できるように選択することができる。
【００５０】
他の実施形態においては、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＰＬＬＡは、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）コポリマーを溶媒に膨潤させてＬ−ラクチドモノマーと反応させることによって生成できる。当業者は、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）を膨潤させるが溶解しない溶媒を選択することができる。Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）コポリマーは生成後に溶媒に膨潤し、したがってＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）コポリマーは添加したＬ−ラクチドモノマーと反応することができる。
【００５１】
別の実施形態においては、ＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）コポリマーの合成は、最初にＰＬＬＡブロックを合成することによって実施できる。Ｌ−ラクチドモノマーは、溶媒と混合して溶液を生成することができる。生成したＰＬＬＡ含有溶液にＧＡモノマーとＣＬモノマーを加え、ＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）コポリマーを生成する。溶液はＰＬＬＡを生成するのに用いた同じ溶液でもよく、又は異なった溶媒を含む溶液でもよい。
【００５２】
１つの実施形態においては、コポリマーを合成するのに用いる溶媒は、アルコール官能基を含まない。そのようなアルコール基はポリマーの鎖成長の開始剤として作用することがある。コポリマーの合成に用いる溶媒としては、これらに限らないが、クロロホルム、トルエン、キシレン、及びシクロヘキサンがある。コポリマーの合成を促進する開始剤としては、これらに限らないが、ドデカノール、エタノール、エチレングリコール、及びポリエチレングリコールがある。コポリマーの合成を促進するのに用いられる触媒としては、これらに限らないが、オクチル酸スズ及びトリフルオロメタンスルホン酸スズがある。
【００５３】
いくつかの実施形態においては、ポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料は溶融混合により生成できる。溶融混合においては、バイオセラミック粒子はポリマー溶融物と混合される。粒子は押し出し又はバッチ法によりポリマー溶融物と混合できる。ポリマーブレンドとバイオセラミック粒子の複合材料は押し出してチューブ等のポリマー構造物を形成できる。次にこのチューブからステントが作製できる。
【００５４】
１つの実施形態においては、バイオセラミック粒子は、ポリマーの溶融前に粉末又は顆粒形態でポリマーブレンドと混合できる。粒子とポリマーとは容器又はミキサー内で粒子とポリマーとをかきまぜることなどの機械的混合又は攪拌によって混合できる。次にかきまぜた混合物を、押し出し機内で又はバッチプロセスを使用して、ポリマーブレンド中の少なくとも１つのポリマーの溶融温度より高い温度に加熱することができる。
【００５５】
さらなる実施形態においては、医用デバイス用のポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料の製造方法には、バイオセラミック粒子の懸濁液とポリマー溶液から複合材料を調製することが含まれ得る。上述の機械的混合又は攪拌手法の潜在的問題点は、ポリマー及び粒子が領域又は層に分離する可能性があることである。これは特にナノ粒子等のより微小な粒子に関して問題である。また、粒子は凝集する、又は塊を形成する可能性があるため、粒子をポリマー溶融物と混合して均一な分散を得ることが難しいことがある。押し出し機内又はバッチプロセスでの機械的混合が塊を破壊するのに不充分で、その結果、バイオセラミック粒子とポリマーブレンドの混合が不均一になることがある。バイオセラミック粒子は、懸濁液から生成した複合材料にはより均一に分散できることがある。
【００５６】
埋込型医用デバイスを形成する方法のある種の実施形態には、ポリマー溶液中に懸濁したバイオセラミック粒子を含む懸濁液からポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料を生成することが含まれ得る。「懸濁液」は、流体中に粒子が懸濁又は分散した混合物である。ポリマー溶液は、ポリマーに対して溶媒である流体中に溶解したポリマーを含み得る。粒子は、ポリマーを流体に溶解する前又は後に流体と混合することができる。バイオセラミック粒子を懸濁液に分散させるためには、当業者に知られた種々の機械的混合方法が使用できる。１つの実施形態においては、粒子の分散は超音波ミキサーにより促進できる。
【００５７】
さらに、懸濁液をポリマーの貧溶媒である第２の流体と混合することが含まれ得る。少なくとも一部のポリマーは懸濁溶液と第２の流体との混合に際して沈殿し得る。いくつかの実施形態においては、少なくとも一部のバイオセラミック粒子は沈殿したポリマーとともに懸濁液から沈殿して、バイオセラミック粒子とポリマーの複合材料混合物を生成することができる。沈殿した複合材料混合物は、次に濾過して溶媒と分離できる。濾過した複合材料混合物は乾燥して残存溶媒を除くことができる。たとえば、複合材料混合物は真空オーブンで、又は加熱ガスを混合物に吹き付けることにより、乾燥できる。
【００５８】
ポリマー溶液はたとえば、溶媒中に溶解した、マトリックスポリマー、改質ポリマー、不連続相セグメントのポリマー、又はこれらの組合せを含み得る。例示的なポリマーとしては、これらに限らないが、ＰＬＬＡ、ＰＤＬＡ、ＬＰＬＧ、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）、ＰＧＡ、ＰＴＭＣ、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＰＬＬＡ、及びＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）があげられる。このようなポリマーに対する代表的な溶媒としては、トルエン及びクロロホルムがある。ポリマーを沈殿させるのに用い得る、これらのポリマーに対する代表的な貧溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びヘキサン又はヘプタン等の種々のアルカン類があげられる。
【００５９】
バイオセラミックナノ粒子を含む懸濁液では、粒子は溶液中でポリマー鎖と強い相互作用を有し、その結果、粒子がポリマー鎖によってカプセル化され、又は取り囲まれることがあると考えられる。したがって、ポリマーが溶液から沈殿する際に、粒子とポリマーとの相互作用が粒子と溶液との相互作用を凌駕し、粒子がポリマーとともに沈殿することがある。
【００６０】
さらに、粒子の沈殿の程度及び沈殿したポリマー中での粒子の分散の程度の両者は溶液に溶解したポリマーの量に依存することが観察されてきた。沈殿の程度とは、懸濁液から沈殿した粒子の量を意味する。沈殿したポリマー中での粒子の分散の程度とは、粒子と沈殿したポリマーの混合の程度を意味する。
【００６１】
ポリマーの量は懸濁溶液中のポリマーの重量百分率によって定量できる。また、溶液の粘度も、溶液中のポリマーの量に関連している。溶解したポリマーの重量百分率が高いほど、懸濁溶液の粘度が高い。
【００６２】
懸濁した粒子の所与の濃度について、溶解したポリマーの重量百分率又は粘度が減少すると、粒子の沈殿の程度が減少する。これはおそらく、粒子とポリマー鎖との相互作用が減少するためであろう。したがって、ポリマーの重量百分率又は粘度が低くなると、沈殿する粒子の量は比較的少なくなるであろう。
【００６３】
さらに、懸濁した粒子の所与の濃度について、ポリマーの重量百分率又は溶液の粘度がある観察された範囲を超えて増大すると、沈殿したポリマー中の粒子の分散の程度が減少する傾向がある。ポリマーの重量百分率が高いと、又は粘度が高いと、ポリマー鎖間の相互作用が粒子とポリマー鎖との相互作用を低下させ、粒子を沈殿させると考えられる。たとえば、粒子はポリマー鎖の間を自由に移動することはできないであろう。
【００６４】
所与の懸濁液は、粒子の種類、粒子濃度、及び溶媒の特定の組合せを有している。この所与の懸濁液について、ポリマーの重量百分率又は粘度を変化させて所望の粒子の沈殿の程度及び所望の沈殿したポリマー中の粒子の分散の程度を得ることができる。したがって、所望の粒子の沈殿の程度及び沈殿したポリマー中の粒子の分散の程度をもたらすポリマーの重量百分率又は粘度の範囲があり得る。
【００６５】
さらに、懸濁液を貧溶媒と混合する方法も沈殿の程度及び分散の程度に影響し得る。たとえば、懸濁液の小滴の微細なミストを貧溶媒中に堆積させることにより、所望の沈殿の程度及び分散の程度がより容易に得られる。したがって、懸濁液を貧溶媒と混合する方法は、所望の沈殿の程度及び分散の程度をもたらすポリマーの重量百分率又は粘度の範囲に影響し得る。
【００６６】
本方法のさらなる実施形態には、複合材料混合物を押し出し機に輸送することが含まれる。複合材料混合物は、複合材料混合物中のポリマーの融点より高く、バイオセラミック粒子の融点よりも低い温度で押し出すことができる。いくつかの実施形態においては、乾燥した複合材料混合物は、たとえば刻むこと又は磨砕することにより小片に分割できる。複合材料混合物のより小さな片を押し出すことにより、押し出しプロセス中でのナノ粒子のより均一な分布がもたらされ得る。
【００６７】
押し出された複合材料混合物は、次にチューブ又は巻きつけ若しくは接着によりチューブを形成することができるシート等のポリマー構造物に形成することができる。次にこの構造物から医用デバイスを作ることができる。たとえば、チューブにパターンをレーザー加工することにより、チューブからステントを作ることができる。別の実施形態においては、ポリマー構造物は複合材料混合物から射出成形装置を用いて形成できる。
【００６８】
所望の量の沈殿した複合材料混合物の調製には大量の溶媒及び沈殿剤を必要とすることがある。したがって、いくつかの実施形態においては、押し出し機又はバッチプロセスで、沈殿した複合材料混合物をある量のポリマーと溶融混合することが有利であることもある。ポリマーは沈殿した複合材料混合物と同じポリマーでも異なるポリマーでもよい。たとえば、比較的少量の、所望よりも多い重量百分率のバイオセラミック粒子を含む沈殿した複合材料混合物を調製し得る。沈殿した複合材料混合物をある量の生体分解性ポリマーと溶融混合して、所望の重量百分率のバイオセラミック粒子を含む複合材料混合物を生成することができる。
【００６９】
いくつかの実施形態においては、埋込型デバイスの作製に用いる複合材料は、最初にマトリックスポリマーとバイオセラミック粒子の複合材料混合物を生成することにより生成できる。複合材料混合物は、マトリックスポリマー溶液中のバイオセラミック粒子の懸濁液からマトリックスポリマーを沈殿させることによって生成し得る。次に複合材料混合物は改質ポリマーと、たとえば押し出しにより混合できる。１つの実施形態においては、沈殿したマトリックスポリマー／バイオセラミック複合材料混合物のバッチを、デバイスの目標よりも高い重量百分率のバイオセラミック粒子で生成することができる。次にこのバッチを、マトリックスポリマー及び改質ポリマーと混合して、目標とする重量百分率のバイオセラミック粒子を含むポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料を得ることができる。たとえば、最初にＰＬＬＡとバイオセラミック粒子の比が２：１であるＰＬＬＡ／バイオセラミック複合材料のバッチを作製することによって、ＰＬＬＡと改質ポリマーを含む１００：１の複合材料を調製することができる。次にこの２：１の複合材料をＰＬＬＡ及び改質ポリマーと混合して、１００：１のＰＬＬＡ−改質ポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料が得られる。
【００７０】
他の実施形態においては、埋込型デバイスの作製に用いる複合材料は、最初に改質ポリマーとバイオセラミック粒子の複合材料混合物を生成することにより生成できる。複合材料混合物は、改質ポリマー溶液中のバイオセラミック粒子の懸濁液から改質ポリマーを沈殿させることにより生成できる。次に複合材料混合物は、マトリックスポリマーと、たとえば押し出しにより、混合できる。１つの実施形態においては、沈殿した改質ポリマー／バイオセラミック複合材料混合物のバッチを、デバイスの目標よりも高い重量百分率のバイオセラミック粒子で生成することができる。次にこのバッチを、マトリックスポリマー及び改質ポリマーと混合して、目標とする百分率のバイオセラミック粒子を含むポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料を得ることができる。たとえば、最初に改質ポリマーとバイオセラミック粒子の比が２：１である改質ポリマー／バイオセラミック複合材料のバッチを作製することによって、ＰＬＬＡと改質ポリマーを含む１００：１の複合材料を調製することができる。次にこの２：１の複合材料をＰＬＬＡ及び改質ポリマーと混合して、１００：１のＰＬＬＡ−改質ポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料が得られる。
【００７１】
いくつかの実施形態においては、ポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料は、ポリマーブレンド中に分散した生体吸収性バイオセラミック粒子を含み得る。生体吸収性バイオセラミック粒子は、複合材料の分解速度及びデバイスの分解時間を増大させ得る。１つの実施形態においては、ポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料デバイスの分解時間は所望の時間枠に調整及び／又は調節できる。バイオセラミック粒子がポリマーマトリックス中で浸食されるにつれて、ポリマーブレンドの多孔性は増大する。多孔性が増大すると、ポリマーブレンド中の水分の拡散速度が増大し、したがってポリマーブレンドの平衡水分含率が増大する。その結果、ポリマーブレンドの分解速度が増大する。多孔構造はまた分解生成物のマトリックス外への輸送を増大させ、これはまたポリマーブレンドの分解速度を増大させる。
【００７２】
ある実施形態においては、デバイスの分解速度及び分解時間は、バイオセラミック材料の種類並びに粒子のサイズ及び形状などの変数により調整又は制御できる。いくつかの実施形態においては、バイオセラミック材料は、ポリマーブレンドよりも速い分解速度を有するように選択できる。バイオセラミック材料の分解速度が速いと、ポリマーブレンドの多孔性の増大も速く、その結果、ポリマーブレンドの分解速度の増大がより大きくなる。さらに、粒子のサイズは粒子の浸食時間に影響する。粒子が小さければ粒子の単位質量あたりの表面積が大きくなるので、粒子の浸食が速くなる。
【００７３】
たとえば、ナノ粒子はマイクロ粒子に比べて比較的速い浸食速度を有し得る。さらに、繊維などの延伸した粒子は、粒子の単位質量あたりの表面積が大きいので、単位質量あたりより速い速度で浸食されやすい。また、短繊維は長繊維より速く浸食されやすい。短繊維は短い長さに切断された長繊維を意味する。いくつかの実施形態においては、短繊維は上述のように繊維を形成してそれらを短い長さに切断することにより作られる。１つの実施形態においては、短繊維の少なくとも一部の長さは、形成されたチューブの直径よりも実質的に短い。たとえば、いくつかの実施形態においては、短繊維の長さは０．０５ｍｍ未満であり得る。他の実施形態においては、短繊維の長さは０．０５〜８ｍｍ、又はより狭い範囲では０．１〜０．４ｍｍ、又は０．３〜０．４ｍｍであり得る。
【００７４】
さらに、バイオセラミック粒子の浸食により生じた細孔のサイズ及び分布はまた、ポリマーブレンドの分解速度及び時間に影響し得る。ナノ粒子等のより小さい粒子は、マイクロ粒子等のより大きい粒子よりも、より大きい体積のポリマーブレンドを体液にさらす多孔性網目を生じる。その結果、ナノ粒子を用いた場合には、マイクロ粒子を用いた場合に比べて、マトリックスの分解速度と時間は増大し得る。
【００７５】
粒子に用いる材料の種類並びに粒子のサイズ及び形状を適切に選択することにより、粒子及び複合材料デバイスは、選択した浸食速度と分解時間を有するように設計することができる。たとえば、粒子は、数分、数時間、数日、又は１か月、体液にさらすことによって浸食されてなくなるように設計することができる。
【００７６】
上に示したように、多くの生体分解性ポリマーは、加水分解機構により分解する。加水分解反応の速度は、ｐＨの低下とともに増大する傾向がある。ポリラクチド等のポリマーの分解生成物は酸性なので、分解生成物は自己触媒効果を有する。したがって、バイオセラミックの分解生成物のｐＨはまた、デバイスの分解速度に影響し得る。したがって、酸分解副生物を有するバイオセラミック粒子は、ポリマーブレンドの分解速度をさらに増大させることがある。
【００７７】
たとえば、リン酸三カルシウムは、酸性の分解生成物を放出する。したがって、いくつかの実施形態は、体液にさらすことで酸性分解生成物を有するバイオセラミックを含む複合材料を含み得る。酸性分解生成物はポリマーの分解速度を増大させ、これはデバイスの分解時間を短くし得る。
【００７８】
他の実施形態においては、複合材料は塩基性分解生成物を有するバイオセラミック粒子を有し得る。たとえば、ヒドロキシアパタイトは塩基性の分解生成物を放出する。バイオセラミック粒子の塩基性分解生成物はポリマー分解による酸性分解生成物を中和することにより、ポリマーブレンドの分解の自己触媒性効果を減少させ得る。いくつかの実施形態においては、バイオセラミック粒子の塩基性分解生成物は、ポリマーブレンドの分解速度を低下させ得る。
【００７９】
いくつかの実施形態においては、バイオセラミック粒子は、粒子とポリマーブレンドとの接着を改善するために、接着促進剤を含み得る。１つの実施形態においては、接着促進剤はカップリング剤を含み得る。カップリング剤は、複合材料材料のバイオセラミック粒子とポリマーブレンドの両者と反応することができる化学物質を意味する。カップリング剤は、ポリマーとバイオセラミック粒子の間の界面として作用し、両者の間に化学架橋を生成して接着を強化する。
【００８０】
接着促進剤としては、これらに限定されないが、シラン及び非シランカップリング剤を含み得る。たとえば、接着促進剤として、３−アミノプロピルトリメトキシシラン、３−アミノプロピルトリエトキシシラン、アミノプロピルメチルジエトキシシラン、有機トリアルコキシシラン類、チタン酸塩、ジルコン酸塩、及び有機酸−塩化クロム配位錯体を含み得る。特に、３−アミノプロピルトリメトキシシランは、ポリ（Ｌ−ラクチド）とバイオガラスの接着を促進することが示されている。Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２５（２００４）２４８９〜２５００ページ。
【００８１】
いくつかの実施形態においては、バイオセラミック粒子の表面を、ポリマーブレンドと混合する前に接着促進剤で処理してもよい。１つの実施形態においては、接着促進剤を含む溶液でバイオセラミック粒子を処理してもよい。処理の例としては、これだけに限定されないが、接着促進剤又は接着促進剤を含む溶液で粒子をコーティング、浸漬、又はスプレー処理する方法があげられる。粒子はまた、接着促進剤を含む気体で処理してもよい。１つの実施形態においては、バイオセラミック粒子の処理には、接着促進剤を蒸留水及びエタノール等の溶媒の溶液と混合し、次いでバイオセラミック粒子を加える処理が含まれる。次いでバイオセラミック粒子をたとえば遠心により溶液から分離し、粒子を乾燥することができる。次いでバイオセラミック粒子はポリマー複合材料を生成するために用いられる。代替の実施形態として、複合材料の生成中に接着促進剤を粒子に加えることもできる。たとえば、押し出しの間に接着促進剤をポリマーブレンド／バイオセラミック混合物に混合することができる。
【００８２】
埋込型医用デバイスの作製に使用できるポリマーの代表的な例としては、これらに限定されないが、ポリ（Ｎ−アセチルグルコサミン）（キチン）、キトサン、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリオルソエステル、ポリ酸無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコリド）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリエチレンアミド、ポリエチレンアクリレート、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、コポリ（エーテル−エステル）（たとえばＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリホスファゼン、生体分子（フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、及びヒアルロン酸等）、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン−αオレフィンコポリマー、ポリアクリレート以外のアクリル酸ポリマー及びコポリマー、ハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー（ポリ塩化ビニル等）、ポリビニルエーテル（ポリビニルメチルエーテル等）、ポリハロゲン化ビニリデン（ポリ塩化ビニリデン等）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族（ポリスチレン等）、ポリビニルエステル（ポリ酢酸ビニル等）、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、ポリアミド（Ｎｙｌｏｎ６６及びポリカプロラクタム等）、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリウレタン、レーヨン、レーヨントリアセテート、セルロース、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、及びカルボキシメチルセルロースがある。
【００８３】
本明細書で開示された方法による埋込型医用デバイスの作製用に特によく適しているであろうポリマーの別の代表例としては、エチレンビニルアルコールコポリマー（一般名ＥＶＯＨ又は商品名ＥＶＡＬとして一般に知られている）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）（たとえばＳｏｌｖａｙ Ｓｏｌｅｘｉｓ ＰＶＤＦ、Ｔｈｏｒｏｆａｒｅ、ＮＪから入手可能なＳＯＬＥＦ ２１５０８）、ポリフッ化ビニリデン（他にＡＴＯＦＩＮＡ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡから入手可能なＫＹＮＡＲとして知られている）、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、及びポリエチレングリコールがある。
【００８４】
本発明の目的のため、以下の用語及び定義を適用する。
バイオセラミックには人体と親和性のある任意のセラミック材料が含まれ得る。より一般的には、バイオセラミック材料には任意の種類の親和性無機材料又は無機／有機複合材料が含まれ得る。バイオセラミック材料としては、これらに限らないが、アルミナ、ジルコニア、アパタイト、リン酸カルシウム、シリカ系ガラス又はガラスセラミック、及び熱分解炭素がある。バイオセラミック材料は生体吸収性及び／又は活性であり得る。バイオセラミックは、生理的プロセスに能動的に関与するならば活性である。バイオセラミック材料はまた「不活性」でもあり得る。これはその材料が人体の生理的条件下で吸収又は分解されず、生理的プロセスに能動的に関与しないことを意味する。
【００８５】
アパタイト及び他のリン酸カルシウムの説明に役立つ例としては、これらに限らないが、ヒドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）、フッ化アパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６Ｆ２）、カーボネートアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６ＣＯ３）、リン酸三カルシウム（Ｃａ３（ＰＯ４）２）、リン酸八カルシウム（Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ）、リン酸八カルシウム（Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ）、ピロリン酸カルシウム（Ｃａ２Ｐ２Ｏ７・２Ｈ２Ｏ）、リン酸四カルシウム（Ｃａ４Ｐ２Ｏ９）、及びリン酸二カルシウム脱水物（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）がある。
【００８６】
バイオセラミックという用語は、ＳｉＯ２、Ｎａ２Ｏ、ＣａＯ、及びＰ２Ｏ５等の化合物からなる生体活性ガラスセラミックである生体活性ガラスをも含み得る。たとえば、商品として入手可能な生体活性ガラスであるＢｉｏｇｌａｓｓ（登録商標）は、ある組成のＳｉＯ２−Ｎａ２Ｏ−Ｋ２Ｏ−ＣａＯ−ＭｇＯ−Ｐ２Ｏ５系から誘導される。いくつかの商品として入手可能な生体活性ガラスとしては、これらに限らないが、
４５Ｓ５：ＳｉＯ２ ４６．１モル％、ＣａＯ ２６．９モル％、Ｎａ２Ｏ ２４．４モル％、及びＰ２Ｏ５ ２．５モル％
５８Ｓ：ＳｉＯ２ ６０モル％、 ＣａＯ ３６モル％、 及びＰ２Ｏ５ ４モル％、並びに
Ｓ７０Ｃ３０：ＳｉＯ２ ７０モル％、 ＣａＯ ３０モル％
がある。
商品として入手可能な別のガラスセラミックはＡ／Ｗである。
【００８７】
上に示したように、ステント等の埋込型医用デバイスは、そのデバイス上のコーティングに、又はそのデバイスの基材の内部に、活性薬剤を組み込むことによって医薬を含ませることができる。いくつかの実施形態においては、バイオセラミックから溶出するイオンは、活性薬剤に対して付加的な治療効果及び／又は相乗的な治療効果を有することができる。たとえば、イオンは、抗増殖剤及び／又は抗炎症剤と併せて用いることができる。
【００８８】
バイオセラミック粒子は、部分的に又は完全に生体分解性、生体吸収性、又は生体安定性セラミックから作ることができる。生体吸収性バイオセラミックの例としては、種々の種類のバイオガラス材料、リン酸四カルシウム、非晶性リン酸カルシウム、α−リン酸三カルシウム、及びβ−リン酸三カルシウムがある。生体安定性バイオセラミックとしては、アルミナ及びジルコニアがある。
【００８９】
複合材料には種々のサイズのバイオセラミック粒子が使用できる。たとえば、バイオセラミック粒子としては、これらに限定されないが、ナノ粒子及び／又はマイクロ粒子がある。ナノ粒子は、約１ｎｍから約１，０００ｎｍの範囲の特性長（たとえば直径）を有する粒子を意味する。マイクロ粒子は、１，０００ｎｍより大きく、約１０μｍより小さな範囲に特性長を有する粒子を意味する。さらに、バイオセラミック粒子は、これらに限らないが、球及び繊維等の種々の形態を取り得る。
【００９０】
さらに、ポリマーの性質を改変するために粒子サイズ分布が重要なこともある。一般には、サイズ分布が狭いことが好ましい。
【００９１】
デバイスの構造要素の複合材料は、複合材料のポリマーマトリックスに比較して重量で０．０１％から１０％のバイオセラミック粒子、より狭くは重量で０．５％から２％の間のバイオセラミック粒子を有してよい。
【００９２】
本発明の目的のため、以下の用語及び定義が適用される。
「ガラス転移温度」、Ｔｇは、大気圧において、ポリマーの非晶質ドメインが脆いガラス状態から固体の可変形性又は延性のある状態に変化する温度である。換言すると、Ｔｇはポリマーの鎖中において分節運動の開始が起こる温度に対応する。非晶質又は半結晶質のポリマーが温度上昇にさらされると、ポリマーの膨張係数及び熱容量の両者は温度上昇とともに増大し、分子運動が増大していることを示す。温度の上昇とともに試料中の実際の分子体積は一定を保ち、したがってより高い膨張係数は、その系に関連する自由体積を増大させ、したがって分子が運動する自由度を増大させる傾向を示す。熱容量の増大は、運動による熱の消散の増大に対応する。所与のポリマーのＴｇは、加熱速度に依存し、ポリマーの熱履歴に影響され得る。さらに、ポリマーの化学構造は、移動度に影響することにより、ガラス転移に多大の影響を与える。
【００９３】
「応力」はある面内の小面積を通して作用する力におけるように、単位面積あたりの力を意味する。応力は、それぞれ法線応力及びせん断応力と呼ばれる、面に対して垂直及び平行の成分に分割できる。真の応力は力と面積が同時に測定される場合の応力を意味する。引っ張り及び圧縮試験に適用される従来の応力は、力を元のゲージ長で割ったものである。
【００９４】
「強度」は、材料が破壊される前に耐え得る、軸に沿った最大応力を意味する。極限強度は、試験中に適用された最大負荷を元の断面積で割ったものから計算される。
【００９５】
「弾性率」は、材料に適用された応力又は単位面積あたりの力の成分を、適用された力に起因する、適用された力の軸に沿う歪みで割った比として定義されよう。たとえば、材料は引っ張り及び圧縮弾性率の両者を有する。比較的高い弾性率を有する材料は、こわばった又は硬い傾向がある。逆に、比較的低い弾性率を有する材料は、撓みやすい傾向がある。材料の弾性率は、分子の組成及び構造、材料の温度、変形量、及び歪み速度又は変形速度に依存する。たとえば、Ｔｇより低い温度では、ポリマーは高い弾性率を有し、脆い傾向がある。Ｔｇより低い温度からＴｇより高い温度にポリマーの温度が上昇するとともに、その弾性率は低下する。
【００９６】
「歪み」は、所与の応力又は負荷において、材料中に生じる伸び又は圧縮の量を意味する。
【００９７】
「伸び」は、応力を加えたときに生じる材料中の長さの増加として定義されよう。これは典型的には元の長さの百分率として表される。
【００９８】
「靱性」は、破壊前に吸収されたエネルギー、又はこれと等価に、材料を破壊するために必要な仕事の量である。靱性の１つの測定は、ゼロ歪みから破壊時の歪みまでの応力歪み曲線の下の面積である。したがって、脆い材料は比較的低い靱性を有する傾向がある。
【００９９】
「溶媒」は、１種又はそれ以上の他の物質を溶解又は分散させ、又はこれらの物質（１種又はそれ以上）を少なくとも部分的に溶解又は分散させて、選択した温度及び圧力において、分子サイズ又はイオンサイズレベルで均一に分散した溶液を生成する能力を有する物質として定義される。溶媒は、選択した温度及び圧力、たとえば周囲温度及び周囲圧力において、溶媒１ｍｌあたり少なくとも０．１ｍｇ、より狭くは１ｍｌあたり０．５ｍｇのポリマーを溶解する能力を有するべきである。
【実施例】
【０１００】
以下に説明する実施例及び実験データは説明目的のためのみであり、本発明を何ら限定するものではない。以下の実施例は本発明の理解を助けるために提供されているが、本発明は実施例の特定の材料又は方法に限定されないことを理解すべきである。
【０１０１】
ステントはポリマーブレンド／バイオセラミック複合材料から作製した。ＰＬＬＡはマトリックスポリマーであり、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＰＬＬＡ及び／又はＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）は改質ポリマーである。硫酸カルシウムのナノ粒子はバイオセラミックナノ粒子である。硫酸カルシウムのナノ粒子は、ＰＥＧ−ＰＰＧ−ＰＥＧ表面改質剤で前処理した。ＰＥＧはポリエチレングリコールを意味し、ＰＰＧはポリプロピレングリコールを意味する。マトリックスポリマーと改質ポリマーとバイオセラミック粒子の重量比は、１００：１０：１であった。
【０１０２】
複合材料は、本明細書に記載の方法に従って製造した。ステントは複合材料から作製したチューブから作製し、チューブは半径方向に拡張させた。拡張したチューブをレーザーで切断してステントを形成した。
【０１０３】
ステント試料について圧縮、リコイル、又は拡張テストを実施した。ここでクリンパーＮｏ．１及びクリンパーＮｏ．２と称する自家製の２種の異なったクリンパーを用いた。ステントはゼロ時点、即ち作製後に時間を置くことなく試験した。
【０１０４】
レーザーで切断した後、それぞれのステント試料をカテーテルバルーンに圧着し、ホイルパウチに包装し、電子線照射により滅菌した。次いで、圧縮、リコイル、及び拡張試験のためにステント試料をパウチから取り出した。
【０１０５】
圧縮試験に先立ち、パウチから取り出したステントを３．０ｍｍに展開し、カテーテルアセンブリーから取り外した。圧縮試験は、Ｃａｎｔｏｎ、ＭＡのＩｎｓｔｒｏｎ社から得たＩｎｓｔｒｏｎ試験機により実施した。ステント試料を２枚の平板の間に置いた。平板間の距離が非圧縮状態のステントの直径になるよう、平板を調整した。次いで、非圧縮時の平板間距離の１０％、１５％、２５％、及び５０％にステントを圧縮するよう、平板を調整した。抵抗力、即ちＮ／ｍｍの単位の、ステントをそれぞれの圧縮距離に保つために必要な力の量を測定した。抵抗力は半径方向の強度（Ｒｓ）の測定に対応する。弾性率も測定した。
【０１０６】
表１Ａに、クリンパーＮｏ．１試料より得た圧縮試験結果を示す。Ｒｓ及び弾性率は５０％圧縮に対応する。表１ＢにクリンパーＮｏ．２試料より得た圧縮試験結果を示す。
【０１０７】
【表１】
【０１０８】
【表２】
【０１０９】
リコイル試験のため、圧着したステント試料をホイルパウチから取り出し、バルーン圧８気圧で展開した。展開したステントの直径を測定した。バルーンを収縮させ、再び直径を測定した。リコイル％を
リコイル％＝（拡張直径−収縮直径）／拡張直径×１００％
より計算した。
【０１１０】
拡張直径は、バルーンを収縮させる前の展開したステントの直径であり、収縮直径は、バルーンを収縮させた後のリコイルしたステントの直径である。ステントの展開はまた、ステントの長さの増加をもたらす。長さ変化％は、
長さ変化％＝（圧着した長さ−展開した長さ）／圧着した長さ×１００％
から計算した。
【０１１１】
表２ＡはクリンパーＮｏ．１についてゼロ時点で５個のステント試料について実施したリコイル試験結果を示す。表２ＢはクリンパーＮｏ．２についてゼロ時点で５個のステント試料について実施したリコイル試験結果を示す。与えられた全リコイル％はステントの長さに沿ったそれぞれの点で計算したリコイルの平均である。
【０１１２】
【表３】
【０１１３】
【表４】
【０１１４】
拡張試験のため、圧着したステント試料をホイルパウチから取り出し、外径をまず３．０ｍｍに、次に３．５ｍｍに、次に４．０ｍｍに展開した。ステント試料中の亀裂の数をそれぞれの展開直径においてカウントした。
【０１１５】
表３ＡはクリンパーＮｏ．１について直径３．５ｍｍ及び４ｍｍで展開した際のゼロ時点でのステント試料中で観察された亀裂の数を示す。表３ＢはクリンパーＮｏ．２について直径３．５ｍｍ及び４ｍｍで展開した際のゼロ時点でのステント試料中で観察された亀裂の数を示す。欄は亀裂のサイズを示す。「マイクロ」はマイクロサイズの亀裂を示す。「＜２５％」はストラット幅の２５％未満の亀裂を示す。「＜５０％」はストラット幅の５０％未満の亀裂を示す。「＞５０％」はストラット幅の５０％より大きい亀裂を示す。「Ａ」はストラットの「ｖ字型」領域又は屈曲領域を示し、「Ｂ」は５個のストラットの交点におけるクモ状の領域を示す。領域は図５Ａ〜Ｄに見ることができる。３．５ｍｍ又は４．０ｍｍの展開直径においては、壊れたストラットは観察されなかった。
【０１１６】
【表５】
【０１１７】
【表６】
【０１１８】
図５Ａ〜Ｄはそれぞれ、拡張前、３．０ｍｍに拡張、３．５ｍｍに拡張、４．０ｍｍに拡張後のクリンパーＮｏ．１のステント試料の写真イメージを示す。図６Ａ〜Ｄはそれぞれ、拡張前、３．０ｍｍに拡張、３．５ｍｍに拡張、４．０ｍｍに拡張後のクリンパーＮｏ．１のステント試料の写真イメージを示す。
【０１１９】
２種のクリンパーに対応した試験結果を表４にまとめる。２種のクリンパーの結果には僅かな差しか見られず、測定した性質は用いたクリンパーに依存しないことが示された。
【０１２０】
【表７】
【０１２１】
本発明の特定の実施形態を示し、記載したが、そのより広い態様において本発明から逸脱することなく、変更及び改変ができることは、当業者には明白であろう。したがって、付属の特許請求の範囲は、本発明の真の精神及び範囲内に含まれるすべての変更及び改変を、その範囲内に包含するためのものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造要素を含む埋込型医用デバイスであって、
該構造要素が、
マトリックスポリマーを含む連続相；及び
該連続相中の不連続相であって、該不連続相は不連続相セグメントを有する改質ポリマーを含み、該不連続相セグメントは該マトリックスポリマーと非相溶性であり、該改質ポリマーは該マトリックスポリマーと相溶性のアンカーセグメントをさらに含み、該アンカーセグメントは少なくとも部分的に該不連続相から該連続相に相分離する、不連続相を含み、
複数のバイオセラミック粒子が、該連続相及び／又は該不連続相中に分散している、埋込型医用デバイス。
【請求項２】
前記埋込型医用デバイスがステントである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記マトリックスポリマー及び前記改質ポリマーが生体分解性ポリマーである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記連続相のすべて又は大部分が前記マトリックスポリマーを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記不連続相セグメントが体温より低いＴｇを有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
前記不連続相セグメントがエラストマーを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
前記マトリックスポリマーが、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
前記不連続相セグメントが、カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、及びグリコリドからなる群から選択されるモノマーを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項９】
前記改質ポリマーが、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）−ｂ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）−ｂ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）、及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記バイオセラミック粒子がナノ粒子である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記粒子が前記相の一方又は両方の中に均一に又は実質的に均一に分散している、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記バイオセラミック粒子が生体分解性である、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記バイオセラミック粒子の分解生成物が、前記デバイスの使用中に前記マトリックスポリマー及び／又は前記改質ポリマーの分解速度を改変することができる、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記粒子の分解生成物が塩基性又は酸性である、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記バイオセラミック粒子がカルシウム及びリン酸塩化合物からなる群から選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記バイオセラミック粒子の表面が接着促進剤を含み、該接着促進剤が前記マトリックス及び／又は前記改質ポリマーと前記バイオセラミック粒子との結合を強化する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記接着促進剤がカップリング剤を含む、請求項１６に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記接着促進剤が、３−アミノプロピルトリメトキシシラン、３−アミノプロピルトリエトキシシラン及びアミノプロピルメチルジエトキシシランからなる群から選択される、請求項１６に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記粒子が生理的条件において該デバイスの前記構造要素の靱性を増大させる、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２０】
前記粒子が生理的条件において前記デバイスの前記構造要素の弾性率を増大させる、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２１】
前記不連続相がアンカーセグメントを有しない不連続相セグメントを有するコポリマーをさらに含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２２】
前記構造要素の１〜４０ｗｔ％が前記改質ポリマーを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２３】
埋込型医用デバイスを作製する方法であって、
流体と、マトリックスポリマーと、バイオセラミック粒子とを含む懸濁溶液を生成するステップであって、ここで該ポリマーは該流体に溶解しており、該バイオセラミック粒子は該溶液に分散しているステップと、
該懸濁溶液と第２の流体との混合に際してマトリックスポリマーの少なくとも一部を沈殿させるステップであって、該第２の流体は該マトリックスポリマーの貧溶媒であり、ここで該バイオセラミック粒子の少なくとも一部は該沈殿したポリマーとともに沈殿して複合材料混合物を生成するステップと、
該複合材料混合物を改質ポリマー及び追加のマトリックスポリマーと混合して第２の複合材料混合物を生成するステップであって、該バイオセラミック粒子は該混合によって該第２の複合材料混合物中に分散し、ここで該改質ポリマーは不連続相セグメントを有し、該不連続相セグメントは該マトリックスポリマーと非相溶性であり、該改質ポリマーは該マトリックスポリマーと相溶性のアンカーセグメントをさらに含むステップと、
該第２の複合材料混合物から医用デバイスを作製するステップとを含む、埋込型医用デバイスを作製する方法。
【請求項２４】
前記医用デバイスがステントである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記マトリックスポリマーが、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記不連続相セグメントが、カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、及びグリコリドからなる群から選択されるモノマーを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記アンカーセグメントが、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記改質ポリマーが、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）−ｂ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）−ｂ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）、及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記第２の複合材料混合物から前記医用デバイスを作製するステップが、該第２の複合材料混合物からチューブを形成するステップと、該チューブにステントパターンを切削するステップとを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
埋込型医用デバイスを作製する方法であって、
流体と、改質ポリマーと、バイオセラミック粒子とを含む懸濁溶液を生成するステップであって、ここで該ポリマーは該流体に溶解しており、該バイオセラミック粒子は該溶液に分散しているステップと、
該懸濁溶液と第２の流体との混合に際して改質ポリマーの少なくとも一部を沈殿させるステップであって、該第２の流体は該改質ポリマーの貧溶媒であり、ここで該バイオセラミック粒子の少なくとも一部は該沈殿したポリマーとともに沈殿して複合材料混合物を生成するステップと、
該複合材料混合物を該改質ポリマー及びマトリックスポリマーと混合して第２の複合材料混合物を生成するステップであって、該バイオセラミック粒子は該混合によって該第２の複合材料混合物中に分散し、ここで該改質ポリマーは不連続相セグメントを有し、該不連続相セグメントは該マトリックスポリマーと非相溶性であり、該改質ポリマーは該マトリックスポリマーと相溶性のアンカーセグメントをさらに含むステップと、
該第２の複合材料混合物から医用デバイスを作製するステップを含む、埋込型医用デバイスを作製する方法。
【請求項３１】
前記医用デバイスがステントである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記マトリックスポリマーが、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記不連続相セグメントが、カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、及びグリコリドからなる群から選択されるモノマーを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記アンカーセグメントが、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記改質ポリマーが、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）−ｂ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）−ｂ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）、及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
前記第２の複合材料混合物から前記医用デバイスを作製するステップが、該第２の複合材料混合物からチューブを形成するステップと、該チューブにステントパターンを切削するステップとを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項１】
構造要素を含む埋込型医用デバイスであって、
該構造要素が、
マトリックスポリマーを含む連続相；及び
該連続相中の不連続相であって、該不連続相は不連続相セグメントを有する改質ポリマーを含み、該不連続相セグメントは該マトリックスポリマーと非相溶性であり、該改質ポリマーは該マトリックスポリマーと相溶性のアンカーセグメントをさらに含み、該アンカーセグメントは少なくとも部分的に該不連続相から該連続相に相分離する、不連続相を含み、
複数のバイオセラミック粒子が、該連続相及び／又は該不連続相中に分散している、埋込型医用デバイス。
【請求項２】
前記埋込型医用デバイスがステントである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記マトリックスポリマー及び前記改質ポリマーが生体分解性ポリマーである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記連続相のすべて又は大部分が前記マトリックスポリマーを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記不連続相セグメントが体温より低いＴｇを有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
前記不連続相セグメントがエラストマーを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
前記マトリックスポリマーが、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
前記不連続相セグメントが、カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、及びグリコリドからなる群から選択されるモノマーを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項９】
前記改質ポリマーが、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）−ｂ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）−ｂ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）、及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記バイオセラミック粒子がナノ粒子である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記粒子が前記相の一方又は両方の中に均一に又は実質的に均一に分散している、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記バイオセラミック粒子が生体分解性である、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記バイオセラミック粒子の分解生成物が、前記デバイスの使用中に前記マトリックスポリマー及び／又は前記改質ポリマーの分解速度を改変することができる、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記粒子の分解生成物が塩基性又は酸性である、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記バイオセラミック粒子がカルシウム及びリン酸塩化合物からなる群から選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記バイオセラミック粒子の表面が接着促進剤を含み、該接着促進剤が前記マトリックス及び／又は前記改質ポリマーと前記バイオセラミック粒子との結合を強化する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記接着促進剤がカップリング剤を含む、請求項１６に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記接着促進剤が、３−アミノプロピルトリメトキシシラン、３−アミノプロピルトリエトキシシラン及びアミノプロピルメチルジエトキシシランからなる群から選択される、請求項１６に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記粒子が生理的条件において該デバイスの前記構造要素の靱性を増大させる、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２０】
前記粒子が生理的条件において前記デバイスの前記構造要素の弾性率を増大させる、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２１】
前記不連続相がアンカーセグメントを有しない不連続相セグメントを有するコポリマーをさらに含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２２】
前記構造要素の１〜４０ｗｔ％が前記改質ポリマーを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２３】
埋込型医用デバイスを作製する方法であって、
流体と、マトリックスポリマーと、バイオセラミック粒子とを含む懸濁溶液を生成するステップであって、ここで該ポリマーは該流体に溶解しており、該バイオセラミック粒子は該溶液に分散しているステップと、
該懸濁溶液と第２の流体との混合に際してマトリックスポリマーの少なくとも一部を沈殿させるステップであって、該第２の流体は該マトリックスポリマーの貧溶媒であり、ここで該バイオセラミック粒子の少なくとも一部は該沈殿したポリマーとともに沈殿して複合材料混合物を生成するステップと、
該複合材料混合物を改質ポリマー及び追加のマトリックスポリマーと混合して第２の複合材料混合物を生成するステップであって、該バイオセラミック粒子は該混合によって該第２の複合材料混合物中に分散し、ここで該改質ポリマーは不連続相セグメントを有し、該不連続相セグメントは該マトリックスポリマーと非相溶性であり、該改質ポリマーは該マトリックスポリマーと相溶性のアンカーセグメントをさらに含むステップと、
該第２の複合材料混合物から医用デバイスを作製するステップとを含む、埋込型医用デバイスを作製する方法。
【請求項２４】
前記医用デバイスがステントである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記マトリックスポリマーが、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記不連続相セグメントが、カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、及びグリコリドからなる群から選択されるモノマーを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記アンカーセグメントが、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記改質ポリマーが、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）−ｂ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）−ｂ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）、及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記第２の複合材料混合物から前記医用デバイスを作製するステップが、該第２の複合材料混合物からチューブを形成するステップと、該チューブにステントパターンを切削するステップとを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
埋込型医用デバイスを作製する方法であって、
流体と、改質ポリマーと、バイオセラミック粒子とを含む懸濁溶液を生成するステップであって、ここで該ポリマーは該流体に溶解しており、該バイオセラミック粒子は該溶液に分散しているステップと、
該懸濁溶液と第２の流体との混合に際して改質ポリマーの少なくとも一部を沈殿させるステップであって、該第２の流体は該改質ポリマーの貧溶媒であり、ここで該バイオセラミック粒子の少なくとも一部は該沈殿したポリマーとともに沈殿して複合材料混合物を生成するステップと、
該複合材料混合物を該改質ポリマー及びマトリックスポリマーと混合して第２の複合材料混合物を生成するステップであって、該バイオセラミック粒子は該混合によって該第２の複合材料混合物中に分散し、ここで該改質ポリマーは不連続相セグメントを有し、該不連続相セグメントは該マトリックスポリマーと非相溶性であり、該改質ポリマーは該マトリックスポリマーと相溶性のアンカーセグメントをさらに含むステップと、
該第２の複合材料混合物から医用デバイスを作製するステップを含む、埋込型医用デバイスを作製する方法。
【請求項３１】
前記医用デバイスがステントである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記マトリックスポリマーが、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記不連続相セグメントが、カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、及びグリコリドからなる群から選択されるモノマーを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記アンカーセグメントが、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記改質ポリマーが、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）−ｂ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）−ｂ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）、及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
前記第２の複合材料混合物から前記医用デバイスを作製するステップが、該第２の複合材料混合物からチューブを形成するステップと、該チューブにステントパターンを切削するステップとを含む、請求項３０に記載の方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図５Ｄ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図６Ｄ】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図５Ｄ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図６Ｄ】
【公表番号】特表２０１０−５０４８１７（Ｐ２０１０−５０４８１７Ａ）
【公表日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３０３６８（Ｐ２００９−５３０３６８）
【出願日】平成１９年９月１７日（２００７．９．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２０１２９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４２１０８
【国際公開日】平成２０年４月１０日（２００８．４．１０）
【出願人】（５０７１３５７８８）アボット カーディオヴァスキュラー システムズ インコーポレイテッド (92)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月１７日（２００７．９．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２０１２９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４２１０８
【国際公開日】平成２０年４月１０日（２００８．４．１０）
【出願人】（５０７１３５７８８）アボット カーディオヴァスキュラー システムズ インコーポレイテッド (92)
【Ｆターム（参考）】
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