ポリ（エステル−アミド）、それらの誘導体、及び埋め込み型医療デバイスへのそれらの使用
本発明は、デバイス上のコーティング層にポリ（エステル−アミド）エラストマーを含む埋め込み型医療デバイスに関する。本発明はまた、ポリ（エステルアミド）が治癒促進特性を有する埋め込み型医療デバイスに関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、有機化学、ポリマー化学、材料科学、及び医療デバイスの分野に関する。
【０００２】
［発明の背景］
１９８０年代半ばまで、アテローム性動脈硬化症、即ち冠状動脈の狭窄に許容された治療は、環状動脈バイパス技術であった。バイパス手術は効果的であると同時に、かかる侵襲的手順に対して比較的高い度合いの安全性を進展させてきたが、最高の場合でも長い回復期間を要するという、潜在的に深刻な問題が依然として伴う。
【０００３】
１９７７年に経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）が出現し、局面は劇的に変化した。元々心臓探査のために開発されたカテーテル技術を使用して、動脈の閉塞領域を再開するための膨張性バルーンが用いられた。この手順は、比較的非侵襲的であり、バイパス手術と比較して非常に短時間で済み、回復時間が最小限となった。しかしＰＴＣＡには、伸張された動脈壁の血管攣縮及び弾性収縮などの他の問題が伴い、達成されたものの多くを台無しにし、さらには、新生内膜過形成による治療済み動脈の新規疾患、再狭窄、再血栓を発症した。
【０００４】
１９８０年代半ばに進展した次なる改善は、ＰＴＣＡ後に内腔径を維持するためのステントの使用であった。これはどう見ても、血管攣縮及び弾性収縮に終止符を打つものであったが、再狭窄の問題を完全には解決しなかった。即ち、ステントの導入の前に、ＰＴＣＡを受けた患者の３０〜５０％に再狭窄が生じていた。ステントはこれを約１５〜２０％に低減して大きく改善したが、依然として十分望ましいものではない。
【０００５】
２００３年に、薬物溶出ステント又はＤＥＳが導入された。当初ＤＥＳと共に使用された薬物は、再狭窄をもたらす細胞増殖を縮小する化合物である細胞増殖抑制化合物であった。それによって再狭窄の発症は、約５〜７％と、比較的許容できる数値に低減した。今日ＤＥＳは、アテローム性動脈硬化症の治療に対する業界標準のデフォルトであり、大腿動脈の末梢血管形成術など、冠状動脈以外の血管の狭窄の治療に急速に求められるようになっている。
【０００６】
しかしＤＥＳの使用によって、「遅発性ステント血栓症」と呼ばれる新しい問題、即ちステントが配置されたずっと後に血栓が形成されるということが生じてきた。血栓形成は、治癒の遅延、細胞増殖抑制薬物の使用の副作用による可能性が最も高いと仮定されている。
【０００７】
ＤＥＳの重要な基準の１つは、薬物貯蔵層、律速層、保護トップコート層等に使用されるポリマー又はポリマーブレンドの選択である。生物学的に安定なポリマー、即ち患者の体内で著しく分解しないポリマーが選択される場合、それらのポリマーは分解し患者の系に入ることを企図されていないので、それらの化学組成は重大な問題にならないことが多い。一方、最近の生分解性ポリマーは、生物環境でのそれらの分解能が、多数の望ましい特徴をそれらのポリマーに付与することから、多くの用途で好ましいものとなっている。例えば、ポリマーは生分解可能であり、最終的には患者の体内から実質的には完全に排除できるということによって、ポリマーの役割が終わった後に、そのポリマーを侵襲的にＤＥＳから除去する必要を回避することができる。さらに、生分解性ポリマーの賢明な選択によって、例えば、バルク浸食により生物的に侵食するポリマー又は浸食面により生物的に浸食するポリマーを選択することによって、ポリマーの特性は、薬物放出速度の微調整のための追加の手段として使用することができる。
【０００８】
当然のことながら、ポリマーが患者の体内で分解される場合、生体適合性があること、即ちその分解産物が患者に害を与えないということが必須である。これには、ポリマーの化学的性質及びその分解産物の特性への細心の注意が必要となる。適切な生分解性ポリマー、並びに生分解性、生体適合性、薬物相溶性に関して特に望ましい特性を示すかかるクラスのポリマーを見出すための努力に多大な労力が費やされ、一般に、それらの構成単位の賢明な選択によってポリマーに設計され得る特性の範囲は、ポリマーの中でもポリ（エステル−アミド）ファミリーである。
【０００９】
しかし、最近使用されているポリ（エステル−アミド）は、一般にいくらか軟性であり、殆どの薬物といわないまでも多くに対して非常に透過性を持つ傾向があり、ＤＥＳへのそれらの適用はある程度限られている。使用において最近のものよりも強く頑丈で、透過性が少ないと同時に、そのクラスの他の有益な特徴を依然として維持するポリ（エステル−アミド）が必要とされている。
【００１０】
さらに、薬物溶出による治癒の遅延に対応するための治癒促進影響力を含み、したがって遅発性ステント血栓症の発症を低減又は排除する埋め込み型医療デバイスを有することが最も望ましいはずである。このことは、冠状動脈ステントに関して特に有用と思われるが、任意方式の埋め込み型医療デバイスにも多大な有益性を付与するはずである。例えば、四肢の経皮的血管形成が少ない場合の再狭窄の発症は、特に許容されないことが記載されており（Ｐａｕｌ Ｓ．Ｔｅｉｒｓｔｅｉｎ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２０００年、１０２：２６７４）、この状況は、治癒促進特性を有するステントの効果を受けやすいことも予測されよう。
【００１１】
本発明は、先の問題のそれぞれに対処するポリ（エステル−アミド）及びそれらの使用方法を提供する。
【００１２】
［発明の概要］
したがって本発明は、最近利用可能なものが示すよりも強く頑丈で、透過性が少なく、さらに遅発性ステントの問題を緩和する治癒促進の特徴を含むポリ（エステルアミド）及びポリ（エステルアミド）誘導体を対象とする。
【００１３】
即ち一態様では、本発明は、式
【化１】
を有するポリ（エステル−アミド）に関し、
式中、
ｍは、０〜約２００の整数であり、
ｎは、０〜約２００の整数であり、
ｋは、１〜約３０００の整数であり、
Ｍｎは、約１０，０００〜約１，０００，０００Ｄａであり、
ｒは、０及び１を含む０〜１の数であり、
ｓは、０及び１を含む０〜１の数であり、
ｒ＋ｓ＝１であり、
Ｘは、化学構造
【化２】
を有し、
Ｙは、化学構造
【化３】
を有し、
Ｒ５は、
【化４】
、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化５】
からなる群から選択され、
Ｒ６は、−ＯＨ、−Ｏ（１Ｃ〜２０Ｃ）アルケニル、及び−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７からなる群から選択され、
ｑは、１及び６００を含む１〜６００の整数であり、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２からなる群から選択され、
Ｒ１及びＲ４は、（１Ｃ〜１２Ｃ）アルキル及び（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニルからなる群から独立に選択され、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’は、水素及び（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルからなる群から独立に選択され、
アルキル基は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳｅＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、
【化６】
、フェニル、及び
【化７】
からなる群から選択される部分で、任意選択で置換されており、或いは
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’の１つ又は複数は、それが結合する炭素と、隣接する窒素との間の架橋を形成することができ、該架橋は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含み、
Ｒ３及びＲ３’は、（１Ｃ〜１２Ｃ）アルキル、（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニル、（３Ｃ〜８Ｃ）シクロアルキル、及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２−からなる群から独立に選択され、
ｑは、１及び１０を含む１〜１０の整数であり、
ポリ（エステル−アミド）は、約０．０５モル％〜約５モル％架橋されている。
【００１４】
本発明の一態様では、Ｍｎは、約２０，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａである。
本発明の一態様では、架橋は化学架橋である。
【００１５】
本発明の一態様では、化学架橋は、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’、又はＲ６上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ置換基と、多官能性ＯＨ−反応性、−ＳＨ−反応性、−ＮＨ２−反応性、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ−反応性多官能性架橋剤との反応生成物を含む。
【００１６】
本発明の一態様では、ＯＨ−反応性、−ＳＨ−反応性、−ＮＨ２−反応性、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ−反応性多官能性架橋剤は、ジイソシアネートを含む。
【００１７】
本発明の一態様では、ジイソシアネートは、１，２−エタンジイソシアネート、１，３−プロパンジイソシアネート、１，４−ブタンジイソシアネート、１，５−ペンタンジイソシアネート、リシンジイソシアネート、及び１，４−シクロヘキサンジイソシアネートからなる群から選択される。
【００１８】
本発明の一態様では、−ＳＨ−反応性多官能性架橋剤は、ビスマレイミドを含む。
【００１９】
本発明の一態様では、−ＯＨ−反応性、−ＳＨ−反応性、ＮＨ２−反応性、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ−反応性多官能性架橋剤は、ジエポキシドを含む。
【００２０】
本発明の一態様では、−ＯＨ−反応性、−ＳＨ−反応性、−ＮＨ２−反応性、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ−反応性多官能性架橋剤は、ジイソチオシアネートを含む。
【００２１】
本発明の一態様では、−ＯＨ−反応性、−ＳＨ−反応性、−ＮＨ２−反応性、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ−反応性多官能性架橋剤は、二酸ハロゲン化物を含む。
【００２２】
本発明の一態様では、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’は、非置換（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、及びそれが結合する炭素と、隣接する窒素との間の架橋からなる群から独立に選択され、該架橋は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含み、
Ｒ５は、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化８】
からなる群から選択され、
Ｒ６は−ＯＨである。
【００２３】
本発明の一態様では、Ｒ５は−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−である。
本発明の一態様では、Ｒ２及びＲ２’は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００２４】
本発明の一態様では、ＯＨ−反応性、ＳＨ−反応性、ＮＨ２反応性、Ｃ（Ｏ）ＯＨ−反応性多官能性架橋剤は、多官能性アジリジン化合物である。
【００２５】
本発明の一態様では、多官能性アジリジン化合物は、ペンタエリスリトールトリス（３−アジリジノプロピオネート）である。
【００２６】
本発明の一態様では、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’は、非置換（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、及びそれが結合する炭素と、隣接する窒素との間の架橋からなる群から独立に選択され、該架橋は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含み、
Ｒ５は、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化９】
からなる群から選択され、
Ｒ６は−ＯＨである。
【００２７】
本発明の一態様では、Ｒ５は−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−である。
本発明の一態様では、Ｒ２及びＲ２’は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００２８】
本発明の一態様では、Ｒ１及びＲ４は−（ＣＨ２）８であり、
Ｒ３は−（ＣＨ２）６−である。
【００２９】
本発明の一態様では、Ｒ５は、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化１０】
からなる群から選択され、
Ｒ６は、−Ｏ（１Ｃ〜２０Ｃ）アルケニル及び−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７からなる群から選択され、
ｑは、０及び６００を含む０〜６００の整数であり、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２からなる群から選択され、
化学架橋は、二重結合のＵＶ又はフリーラジカル開始反応を含む。
【００３０】
直前の態様における本発明の一態様では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−である。
【００３１】
直前の態様における本発明の一態様では、Ｒ６は、−Ｏ（ＣＨ２）８ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３及び
【化１１】
からなる群から選択される。
【００３２】
本発明の一態様では、Ｒ１及びＲ４は−（ＣＨ２）８−であり、
Ｒ２及びＲ２’は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３は−（ＣＨ２）６である。
【００３３】
本発明の一態様では、ｍは０．７５であり、ｎは０．２５である。
【００３４】
本発明の一態様では、Ｒ５は、
【化１２】
であり、
Ｒ１又はＲ４の一方は、（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニルであり、他方は（１Ｃ〜１２Ｃ）アルキルであるか、或いは
Ｒ１及びＲ４が（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニルであり、化学架橋は、アルケニル二重結合のＵＶ又はフリーラジカル開始反応を含む。
【００３５】
本発明の一態様では、ｎは０であり、Ｒ１は（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニルであり、化学架橋は、アルケニル二重結合のＵＶ又はフリーラジカル開始反応を含む。
【００３６】
本発明の一態様では、Ｒ２及びＲ２’は−（ＣＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３は−（ＣＨ２）６−である。
【００３７】
本発明の一態様では、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’、及びＲ６の少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を含み、化学架橋はアイオノマーを含む。
【００３８】
本発明の一態様では、アイオノマーは一価のカチオンを含む。
【００３９】
本発明の一態様では、一価のカチオンは、ナトリウム、カリウム、リチウム、及び銀からなる群から選択される。
【００４０】
本発明の一態様では、アイオノマーは多価カチオンを含む。
【００４１】
本発明の一態様では、多価カチオンは、カルシウム（ＩＩ）、マグネシウム（ＩＩ）、亜鉛（ＩＩ）、鉄（ＩＩ）、及びアルミニウム（ＩＩＩ）からなる群から選択される。
【００４２】
本発明の一態様では、Ｒ２及びＲ２’は、水素及び（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化１３】
からなる群から選択され、
Ｒ６は−ＯＨである。
【００４３】
直前の態様における本発明の一態様では、Ｒ２及びＲ２’は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ５は−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−である。
【００４４】
直前の態様における本発明の一態様では、Ｒ１及びＲ４は−（ＣＨ２）８−であり、Ｒ３は−（ＣＨ２）６−である。
【００４５】
本発明の一態様では、本明細書のアイオノマーは、Ｚｎ（ＩＩ）を含む。
本発明の一態様では、架橋は物理的架橋である。
【００４６】
架橋が物理的架橋である本発明の一態様では、Ａは軟質セグメントであり、Ｂは硬質セグメントであり、物理的架橋は、軟質セグメントと準結晶の硬質セグメントの分離領域を含む。
【００４７】
本発明の一態様では、Ａは、４０℃以下のガラス転移温度を有し、Ｂは、４５℃以上のガラス転移温度を有する。
【００４８】
本発明の一態様では、Ｒ５は、
【化１４】
である。
【００４９】
本発明の一態様では、Ｒ１は−（ＣＨ２）８−であり、Ｒ２及びＲ２’は−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３は−（ＣＨ２）６−であり、Ｒ１’は−（ＣＨ２）４−であり、Ｒ２’’及びＲ２’’’は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３’は−（ＣＨ２）３−である。
【００５０】
本発明の一態様では、Ｒ１は−（ＣＨ２）４−であり、Ｒ２及びＲ２’は−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３は−（ＣＨ２）１２−であり、Ｒ１’は−（ＣＨ２）４−であり、Ｒ２’’及びＲ２’’’は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３’は−（ＣＨ２）３−である。
【００５１】
本発明の一態様では、Ｒ１は−（ＣＨ２）８−であり、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’は−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３は−（ＣＨ２）６−であり、Ｒ１’は−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ３’は−（ＣＨ２）２−である。
【００５２】
本発明の一態様では、Ａは非晶質でありＢは結晶性であり、架橋は鎖中の結晶化を含む。
【００５３】
Ａが非晶質でありＢが結晶性である本発明の一態様では、
Ｒ５は、
【化１５】
である。
【００５４】
Ａが非晶質でありＢが結晶性である本発明の一態様では、Ｒ１は−（ＣＨ２）８−であり、Ｒ１’は−（ＣＨ２）４であり、Ｒ２及びＲ２’は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２’’及びＲ２’’’はＣＨ２フェニルであり、Ｒ３は−（ＣＨ２）６−であり、Ｒ３’は−（ＣＨ２）４−である。
【００５５】
本発明の一態様は、デバイス本体と、任意選択の下塗層と、少なくとも１つの治療剤を含む薬物貯蔵層と、任意選択の律速層と、任意選択のトップコート層とを含む埋め込み型医療デバイスであり、薬物貯蔵層、必要ならば律速層、及び／又は必要ならばトップコート層の少なくとも１つは、本発明のポリ（エステル−アミド）を含み、該ポリ（エステル−アミド）は、式
【化１６】
を有し、
式中、
ｍは、０〜約２００の整数であり、
ｎは、０〜約２００の整数であり、
ｋは、１〜約３０００の整数であり、
Ｍｗは、約１０，０００〜約１，０００，０００Ｄａであり、
ｒは、０及び１を含む０〜１の数であり、
ｓは、０及び１を含む０〜１の数であり、
ｒ＋ｓ＝１であり、
Ｘは、化学構造
【化１７】
を有し、
Ｙは、化学構造
【化１８】
を有し、
Ｒ５は、
【化１９】
、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化２０】
からなる群から選択され、
Ｒ６は、−ＯＨ、−Ｏ（１Ｃ〜２０Ｃ）アルケニル、及び−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７からなる群から選択され、
ｑは、１及び６００を含む１〜６００の整数であり、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２からなる群から選択され、
Ｒ１及びＲ４は、（１Ｃ〜１２Ｃ）アルキル及び（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニルからなる群から独立に選択され、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’は、水素及び（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルからなる群から独立に選択され、
アルキル基は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳｅＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、
【化２１】
、フェニル、及び
【化２２】
からなる群から選択される部分で、任意選択で置換されており、或いは
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’の１つ又は複数は、それが結合する炭素と、隣接する窒素との間の架橋を形成することができ、該架橋は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含み、
Ｒ３及びＲ３’は、（１Ｃ〜１２Ｃ）アルキル、（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニル、（３Ｃ〜８Ｃ）シクロアルキル、及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２−からなる群から独立に選択され、
ｑは、１及び１０を含む１〜１０の整数であり、
ポリ（エステル−アミド）は、約０．０５モル％〜約５モル％架橋されている。
【００５６】
本発明の一態様では、Ｍｎは、約２０，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａである。
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、架橋は化学架橋である。
【００５７】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、化学架橋は、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’、又はＲ６上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ置換基と、多官能性ＯＨ−反応性、−ＳＨ−反応性、−ＮＨ２−反応性、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ−反応性多官能性架橋剤との反応生成物を含む。
【００５８】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、ＯＨ−反応性、−ＳＨ−反応性、−ＮＨ２−反応性、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ−反応性多官能性架橋剤は、ジイソシアネートを含む。
【００５９】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、ジイソシアネートは、１，２−エタンジイソシアネート、１，３−プロパンジイソシアネート、１，４−ブタンジイソシアネート、１，５−ペンタンジイソシアネート、リシンジイソシアネート、及び１，４−シクロヘキサンジイソシアネートからなる群から選択される。
【００６０】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’は、非置換（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、及びそれが結合する炭素と、隣接する窒素との間の架橋からなる群から独立に選択され、該架橋は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含み、
Ｒ５は、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化２３】
からなる群から選択され、
Ｒ６は−ＯＨである。
【００６１】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ５は−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−である。
【００６２】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ２及びＲ２’は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００６３】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、ＯＨ−反応性、ＳＨ−反応性、ＮＨ２反応性、Ｃ（Ｏ）ＯＨ−反応性多官能性架橋剤は、多官能性アジリジン化合物である。
【００６４】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、多官能性アジリジン化合物は、ペンタエリスリトールトリス（３−アジリジノプロピオネート）である。
【００６５】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’は、非置換（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、及びそれが結合する炭素と、隣接する窒素との間の架橋からなる群から独立に選択され、該架橋は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含み、
Ｒ５は、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化２４】
からなる群から選択され、
Ｒ６は−ＯＨである。
【００６６】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ５は−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−である。
【００６７】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ２及びＲ２’は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００６８】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ１及びＲ４は−（ＣＨ２）８であり、Ｒ３は−（ＣＨ２）６−である。
【００６９】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ５は、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化２５】
からなる群から選択され、
Ｒ６は、−Ｏ（１Ｃ〜２０Ｃ）アルケニル及び−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７からなる群から選択され、
ｑは、０及び６００を含む０〜６００の整数であり、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２からなる群から選択され、
化学架橋は、二重結合のＵＶ又はフリーラジカル開始反応を含む。
【００７０】
直前の態様の先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ５は−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−である。
【００７１】
直前の態様の先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ６は、−Ｏ（ＣＨ２）８ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３及び
【化２６】
からなる群から選択される。
【００７２】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ１及びＲ４は−（ＣＨ２）８−であり、Ｒ２及びＲ２’は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３は−（ＣＨ２）６−である。
【００７３】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ５は、
【化２７】
であり、
Ｒ１又はＲ４の一方は、（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニルであり、他方は（１Ｃ〜１２Ｃ）アルキルであるか、或いは
Ｒ１及びＲ４が（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニルであり、化学架橋は、アルケニル二重結合のＵＶ又はフリーラジカル開始反応を含む。
【００７４】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、ｎは０であり、Ｒ１は（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニルであり、化学架橋は、アルケニル二重結合のＵＶ又はフリーラジカル開始反応を含む。
【００７５】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ２及びＲ２’は、−（ＣＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３は−（ＣＨ２）６−である。
【００７６】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’、及びＲ６の少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を含み、化学架橋はアイオノマーを含む。
【００７７】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、アイオノマーは一価のカチオンを含む。
【００７８】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、一価のカチオンは、ナトリウム、カリウム、リチウム、及び銀からなる群から選択される。
【００７９】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、アイオノマーは多価カチオンを含む。
【００８０】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、多価カチオンは、カルシウム（ＩＩ）、マグネシウム（ＩＩ）、亜鉛（ＩＩ）、鉄（ＩＩ）、及びアルミニウム（ＩＩＩ）からなる群から選択される。
【００８１】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ２及びＲ２’は、水素及び（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ５は、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化２８】
からなる群から選択され、Ｒ６は−ＯＨである。
【００８２】
直前の態様の先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ２及びＲ２’は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ５は−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−である。
【００８３】
直前の態様の先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ１及びＲ４は−（ＣＨ２）８−であり、Ｒ３は−（ＣＨ２）６−である。
【００８４】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、本明細書のアイオノマーはＺｎ（ＩＩ）を含む。
【００８５】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、架橋は物理的架橋である。
【００８６】
架橋が物理的である、先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ａは軟質セグメントであり、Ｂは硬質セグメントであり、物理的架橋は、軟質セグメントと準結晶の硬質セグメントの分離領域を含む。
【００８７】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ａは、４０℃以下のガラス転移温度を有し、Ｂは、４５℃以上のガラス転移温度を有する。
【００８８】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ５は、
【化２９】
である。
【００８９】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ１は−（ＣＨ２）８−であり、Ｒ２及びＲ２’は−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３は−（ＣＨ２）６−であり、Ｒ１’は−（ＣＨ２）４−であり、Ｒ２’’及びＲ２’’’は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３’は−（ＣＨ２）３−である。
【００９０】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ１は−（ＣＨ２）４−であり、Ｒ２及びＲ２’は−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３は−（ＣＨ２）１２−であり、Ｒ１’は−（ＣＨ２）４−であり、Ｒ２’’及びＲ２’’’は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３’は−（ＣＨ２）３−である。
【００９１】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ１は−（ＣＨ２）８−であり、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’は−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３は−（ＣＨ２）６−であり、Ｒ１’は−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ３’は−（ＣＨ２）２−である。
【００９２】
Ａが非晶質でありＢが結晶性である先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、架橋は鎖中の結晶化を含む。
【００９３】
Ａが非晶質でありＢが結晶性である先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ５は、
【化３０】
である。
【００９４】
Ａが非晶質でありＢが結晶性である先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ１は−（ＣＨ２）８−であり、Ｒ１’は−（ＣＨ２）４であり、Ｒ２及びＲ２’は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２’’及びＲ２’’’はＣＨ２フェニルであり、Ｒ３は−（ＣＨ２）６−であり、Ｒ３’は−（ＣＨ２）４−である。
【００９５】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、少なくとも薬物貯蔵層が、本発明の架橋ポリ（エステル−アミド）を含む。
【００９６】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、少なくとも律速層が、本発明の架橋ポリ（エステル−アミド）を含む。
【００９７】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、少なくともトップコート層が、本発明の架橋ポリ（エステル−アミド）を含む。
【００９８】
本発明の別の態様は、
デバイス本体と、
デバイス本体上に配置された任意選択の下塗層と、
デバイス本体又は必要ならば下塗層上に配置された薬物貯蔵層と（該薬物貯蔵層は、１つ又は複数の治療剤を含む）、
必要ならば薬物貯蔵層の少なくとも一部分上に配置された任意選択の律速層と、
デバイス本体、必要ならば下塗層、必要ならば薬物貯蔵層、又は必要ならば律速層上に配置された、最外層としての任意選択のトップコート層と
を含む埋め込み型医療デバイスに関し、
これらの層の少なくとも１つは、式
【化３１】
を有するポリ（エステル−アミド）を含み、
式中、
ｍは、０〜約２００の整数であり、
ｐは、０〜約２００の整数であり、
ｎは、０〜約２００の整数であり、
ｒは、１〜約３０００の整数であり、
Ｍｎは、約１０，０００Ｄａ〜約１，０００，０００Ｄａであり、
ｓは、０及び１を含む０〜１の数であり、
ｔは、０及び１を含む０〜１の数であり、
ｖは、０及び１を含む０〜１の数であり、ｓ＋ｔ＋ｖ＝１であり、
Ｘは、化学構造
【化３２】
を有し、
Ｙは、化学構造
【化３３】
を有し、
Ｚは、化学構造
【化３４】
を有し、
Ｒ１、Ｒ１’、及びＲ４は、（１Ｃ〜１２Ｃ）アルキル及び（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニルからなる群から独立に選択され、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’は、水素及び（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルからなる群から独立に選択され、
アルキル基は、−ＯＨ、−Ｏ（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、−ＳｅＨ、−ＣＯＲ６、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−５−イル、インドール−３−イル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、及び４−［（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルＯ］フェニルからなる群から選択される部分で、任意選択で置換されており、
Ｒ６は、−ＯＨ、−Ｏ（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル１（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル２、安定なニトロキシド、−Ｏ（ＣＨ）２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７、及び
【化３５】
からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２からなる群から選択され、
或いは
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’の１つ又は複数は、それが結合する炭素と、隣接する窒素との間の架橋を形成することができ、該架橋は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含み、
Ｒ３は、（１Ｃ〜１２Ｃ）アルキル及び（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニル、（３Ｃ〜８Ｃ）シクロアルキル、及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化３６】
からなる群から選択され、
ｑは、１及び６００を含む１〜６００の整数である。
【００９９】
本発明の一態様では、Ｍｎは、約２０，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａである。
本発明の一態様では、少なくとも最外層は、ポリ（エステル−アミド）を含む。
【０１００】
本発明の一態様では、最外層はトップコート層である。
【０１０１】
本発明の一態様では、Ｒ１は、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）８−、及び−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−からなる群から選択され、Ｒ１’及びＲ４は、−（ＣＨ２）４−及び−（ＣＨ２）８−からなる群から選択される。
【０１０２】
本発明の一態様では、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０１０３】
本発明の一態様では、Ｒ３は−（ＣＨ２）６−であり、Ｒ３’は
【化３７】
である。
【０１０４】
本発明の一態様では、Ｒ５は−（ＣＨ２）４ＣＯＲ６ＮＨ−であり、Ｒ６は、−Ｏ（ＣＨ）２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３及び−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７からなる群から選択され、Ｒ７は、水素、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２からなる群から選択される。
【０１０５】
本発明の一態様では、ｐ＝０である。
【０１０６】
本発明の一態様では、ｐ＝０である場合、Ｒ１及びＲ４は、−（ＣＨ２）４−及び−（ＣＨ２）８−からなる群から独立に選択される。
【０１０７】
本発明の一態様では、ｐ＝０である場合、Ｒ２及びＲ２’は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、
【化３８】
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、
【化３９】
ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
【化４０】
【化４１】
−ＣＨ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から独立に選択され、第２の炭素は窒素と共有結合しており、その窒素は、Ｒ２が結合する炭素と隣接している。
【０１０８】
本発明の一態様では、ｐ＝０である場合、Ｒ３は、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）６−及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、ｑは、１及び１０を含む１〜１０の整数である。
【０１０９】
本発明の一態様では、ｐ＝０である場合、Ｒ５は−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−であり、Ｒ６は、安定なニトロキシド、
【化４２】
−Ｏ（ＣＨ）２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、及び−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７からなる群から選択され、Ｒ７は、水素、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２からなる群から選択される。
【０１１０】
本発明の一態様では、ｐ＝０である場合、Ｒ２及びＲ２’は同じである。
本発明の一態様では、ｐ＝０である場合、Ｒ２及びＲ２’は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０１１１】
本発明の一態様では、ｐ＝０である場合、安定なニトロキシドは、
【化４３】
からなる群から選択される。
【０１１２】
本発明の一態様では、ｐ＝０である場合、安定なニトロキシドは、
【化４４】
である。
【０１１３】
本発明の一態様では、ｐ＝０である場合、Ｒ６は、
【化４５】
である。
【０１１４】
本発明の一態様では、ｐ＝０でありｎ＝０である。
【０１１５】
本発明の一態様では、ｐ＝０でありｎ＝０である場合、Ｒ２及びＲ２’は、−ＣＨ３、−Ｈ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、
【化４６】
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、
【化４７】
ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
【化４８】
ＣＨ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、第２の炭素は窒素と共有結合しており、その窒素は、Ｒ２が結合する炭素と隣接している。
【０１１６】
本発明の一態様では、ｐ＝０でありｎ＝０である場合、Ｒ１は、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）８−、及び−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−からなる群から選択される。
【０１１７】
本発明の一態様では、ｐ＝０でありｎ＝０である場合、Ｒ２及びＲ２’は同じである。
【０１１８】
本発明の一態様では、ｐ＝０でありｎ＝０である場合、Ｒ２及びＲ２’は、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０１１９】
本発明の一態様では、ｐ＝０でありｎ＝０である場合、Ｒ３は、（３Ｃ〜８Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２−（ｑは、１及び１０を含む１〜１０の整数である）、
【化４９】
からなる群から選択される。
【０１２０】
本発明の一態様では、ｐ＝０でありｎ＝０である場合、ｑは２である。
【０１２１】
本発明の一態様では、ｐ＝０でありｎ＝０である場合、Ｒ３は、−（ＣＨ２）３−及び−（ＣＨ２）６−からなる群から選択される。
【０１２２】
本発明の一態様では、ｐ＝０でありｎ＝０である場合、Ｒ３は、
【化５０】
である。
【０１２３】
本発明の一態様では、ｐ＝０でありｎ＝０である場合、Ｒ２及びＲ２’はベンジルである。
【０１２４】
本発明の一態様では、埋め込み型医療デバイスは、薬物貯蔵層及び律速層をさらに含み、該律速層は、ポリ（ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（メソ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（メソ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるポリマーを含む。
【０１２５】
本発明の一態様では、律速層はポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）を含む。
【０１２６】
本発明の一態様では、埋め込み型医療デバイスは、下塗層上に純粋な状態で（ｎｅａｔ）配置された１つ又は複数の薬物を含む薬物貯蔵層をさらに含む。
【０１２７】
本発明の一態様では、埋め込み型医療デバイスは、１つ又は複数のポリマーを含む薬物貯蔵層をさらに含む。
【０１２８】
本発明の一態様では、治療剤はエベロリムスである。
【０１２９】
本発明の一態様では、薬物貯蔵層ポリマーは、ポリ（フッ化ビニリデン）及びポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）からなる群から選択される。
【０１３０】
本発明の一態様では、埋め込み型医療デバイスは、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）を含む下塗層をさらに含む。
【０１３１】
本発明の一態様は、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）下塗層、エベロリムスを含むポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）薬物貯蔵層、及びポリ（エステル−アミド）を含むトップコート層を含むステントである。
【０１３２】
本発明の一態様では、直前の態様のポリ（エステル−アミド）は、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ及びＰＥＡ−ＢＺからなる群から選択される。
【０１３３】
本発明の一態様では、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’、及びＲ５の１つ又は複数は、ペンダント基−ＣＯＲ６を含み、各Ｒ６は、安定なニトロキシド構成要素、ベンジルＯ−、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、及び−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７からなる群から独立に選択される。
【０１３４】
本発明の一態様では、最外層はポリ（エステルアミド）を含む。
本発明の一態様では、最外層はトップコート層である。
【０１３５】
直前の態様の本発明の一態様では、安定なニトロキシドは、
【化５１】
からなる群から選択される。
【０１３６】
本発明の一態様では、ｑは、１及び１０を含む１〜１０である。
本発明の一態様では、ｑは、３００及び６００を含む３００〜６００である。
【０１３７】
本発明の一態様では、Ｒ６は、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３−である。
【０１３８】
本発明の一態様では、埋め込み型医療デバイスはステントである。
［詳細な説明］
【図面の簡単な説明】
【０１３９】
【図１】Ｉｍｐｒａ（登録商標）グラフト材料、Ｈｅｍａｓｈｉｅｌｄ（登録商標）グラフト材料、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ、及びＰＥＡ−ＢＺによって誘発された、ラットの心外膜組織への移植後１４日目の炎症反応及び細胞応答の図である。
【図２】Ｉｍｐｒａ（登録商標）グラフト材料、Ｈｅｍａｓｈｉｅｌｄ（登録商標）グラフト材料、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ、及びＰＥＡ−ＢＺによって誘発された、ラットの心外膜組織への移植後３０日目の炎症反応及び細胞応答の図である。
【図３】ＰＥＡ−コーティングステント、ＢＭＳ、及びＳｏｌｅｆ（登録商標）ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）−コーティングステントの内皮細胞被覆率の図である。
【図４】標的放出速度を設定するトップコートなしのステントによるエベロリムス放出パーセンテージを、本発明のポリ（エステル−アミド）のトップコートを有するステントと比較した図である。
【０１４０】
［考察］
別段の指定が無い限り、本明細書における単数の使用は複数を含み、その逆もまた同様である。つまり、「１つの」及び「該」は、その語が修飾するあらゆるもののうちの１つ又は複数を指す。例えば、「１つの治療剤」には、１つのかかる薬剤、２つのかかる薬剤等が含まれる。同様に「該層」は、１つ、２つ、又は複数の層を指すことができ、「該ポリマー」は、１つのポリマー又は複数のポリマーを意味することができる。同様に、それに限定されるものではないが「複数層」及び「複数のポリマー」などの用語は、やはり別段指定されず、又はそのようなことが企図されていない文脈から明らかとなる限り、１つの層又はポリマー、並びに複数の層又はポリマーを指すことになろう。
【０１４１】
本明細書で使用されるように、それに限定されるものではないが、「約」、「本質的には」、「実質的には」などの近似の任意用語は、そのように修飾された要素が、厳密に記載されているものである必要はないが、本発明の範囲を超えず、±１５％だけその記載から変わり得ることを意味する。
【０１４２】
本明細書で使用されるように、「必要ならば」は、論じられている事項が任意選択であることを意味し、その選択が行われる場合には、その句に従う条件が付随することになる。
【０１４３】
本明細書で使用されるように、「任意選択の」は、その用語によって修飾された要素が、存在しても存在しなくてもよいことを意味する。例えば、それに限定されるものではないが、「任意選択の」下塗層（ｐｌ）、「任意選択の」薬物貯蔵層（ｄｒ）、「任意選択の」律速層（ｒｃ）、及びトップコート層（ｔｃ）（本明細書では任意選択ではないことに留意されたい）でコーティングされたデバイス本体（ｄｂ）は、それに限定されるものではないが、以下のデバイス、ｄｂ＋ｔｃ、ｄｂ＋ｄｒ＋ｔｃ、ｄｂ＋ｄｒ＋ｒｃ＋ｔｃ、ｄｂ＋ｐｌ＋ｔｃ、ｄｂ＋ｐｌ＋ｄｒ＋ｔｃ、及びｄｂ＋ｐｌ＋ｄｒ＋ｒｃ＋ｔｃのいずれかを指す。
【０１４４】
ポリ（エステル−アミド）は、その主鎖構造中に、エステル及びアミド結合の両方を有するポリマーを指す。例えば、以下の式は、本発明のポリ（エステル−アミド）を表す。
【化５２】
Ｘ、Ｙ、及びＺは、ポリマーの構成単位、即ち反復単位を指す。例えば、ポリマー
【化５３】
中、
【化５４】
は、Ｘ構成単位であり、
【化５５】
は、Ｚ構成単位であり、Ｙは存在せず、即ちｐは０である。構成単位それら自体は、他の化合物の反応の生成物であってよい。例えば、それに限定されるものではないが、先のＸ構成単位は、アミノ酸、
【化５６】
と、ジオール、ＨＯ−（Ｒ３）−ＯＨとを反応させて、ジアミノエステル
【化５７】
を得、次いでそれを二酸
【化５８】
と反応させて構成単位を得ることを含み得る。アミン基、カルボン酸基、又はヒドロキシル基は、所望ならば「活性化」し、即ち、より化学的反応性を高くして反応を容易にすることができ、かかる活性化技術は、当技術分野で周知であり、任意のかかる技術の使用は本発明の範囲に含まれる。先の一般構造を有するＸ構成単位を制限しない、例示的な合成の非限定的な一例は、１，６−ヘキサンジオールをｌ−ロイシンと反応させて、ジアミノジエステルを得、次いでそれをセバシン酸と反応させてＸを得ることである。構成単位Ｙは、Ｘを得るものと同じ反応によって得ることができるが、１つ又は複数の異なる反応物質を使用し、したがって得られた構成単位Ｘ及びＹは化学的に異なっており、或いはＹは、二酸と、官能基の２つが二酸と反応できる三官能性アミノ酸との反応によって得ることができる。先の例は、セバシン酸又はその活性化誘導体と、ｌ−リシン、即ち２，６−ジアミノヘキサン酸との反応である。
【０１４５】
本発明のポリ（エステル−アミド）の合成に関して、本明細書では、特定の反応又は反応条件が例示されないことを示しておく。これは、構成単位の調製及び最終ポリ（エステル−アミド）の調製の両方に対する反応及び反応条件が、当業者に周知の標準の有機化学及び有機ポリマー化学であり、したがって当業者は、本明細書の開示を基にして、過度の実験なしに本明細書の化合物のいずれかを調製できるはずだからである。
【０１４６】
本発明のポリ（エステル−アミド）の調製のために選択されるアミノ酸に関して、任意のものを使用できるが、現在、該アミノ酸は、標準的なアミノ酸又は場合によってはタンパク新生アミノ酸として一般に知られる群から選択されることが好ましく、それは、それらのアミノ酸が正常な遺伝子コードによってコードされているからである。現在、２０個の標準的なアミノ酸、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンが存在する。比較的最近になって、セレノアデニン（ｓｅｌｅｎｏａｄｅｎｉｎｅ）が多数のタンパク質に導入されることが見出され、本発明の特に有用なアミノ酸として、上記のものと共に含まれる。天然に生じる生物学的タンパク質では、これらのアミノ酸はｌ−鏡像体として出現するが、本発明の目的では、それらはｌ−若しくはｄ−鏡像体又はラセミ混合物として使用することができる。
【０１４７】
上式では、ｍ、ｐ、及びｎは、一連のものとしての構成単位Ｘ、Ｙ、及びＺ、又はブロック、即ちＹ１単位と遭遇する前のＸ単位数が２つ以上存在する等の場合の構成単位Ｘ、Ｙ、及びＺの平均数を表す整数である。整数ｍ、ｐ、及びｎは、０を含む任意の数であってよく、ｍ、ｐ、及びｎの２つが０である場合、得られるポリ（エステル−アミド）はホモポリマーである。
【０１４８】
上式では、ｋは、ポリマー内のＸ及びＹ単位の総数を表し、ｒは、ポリマー内のＸ、Ｙ、及びＺ単位の総数を表す。ｋ及びｒの値は、１〜約２５００の任意の整数であってよく、ただし、ｍ、ｎ、ｐ、及びｋの組合せは、以下に記載の範囲内の分子量を有するポリ（エステル−アミド）を提供すべきである。
【０１４９】
上式では、Ｍｎは、本発明のポリ（エステル−アミド）の数平均分子量を表す。また、本発明の埋め込み型医療デバイス上の層として配置されるのに必須の特性を有するポリマーをもたらす任意の分子量が本発明の範囲に含まれるが、現在、本発明のポリ（エステル−アミド）の数平均分子量は、約１０，０００Ｄａ（ダルトン）〜約１，０００，０００Ｄａ、好ましくは現在約２０，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａである。
【０１５０】
上式では、ｓ、ｔ、及びｖは、構成単位のそれぞれのモル分率を表している。ｓ、ｔ、及びｖのそれぞれは、０及び１を含む０及び１の間の数であり、ｖが存在しない場合ｓ＋ｔ＝１であり、又はｖが存在する場合ｓ＋ｔ＋ｖ＝１である。モル分率及び構成単位数は明白に関係しており、一方の指定は他方に影響を与えるものであることが理解される。
【０１５１】
示したように、ｓ、ｔ、及びｖは、それぞれ、０、１、又はその間の任意の分率であってよい。ただし幾つかの条件があり、（１）追加の治癒促進構成要素が構成単位の１つに存在する場合、その構成単位は、ポリマーの少なくとも．０２モル分率でなければならず、（２）Ｒ５が、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ６ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、及び
【化５９】
からなる群から選択される場合のみ、ｍ及びｐは両方０であってよく、さもなければ、得られるホモポリマーはポリ（エステル−アミド）にならないはずである。先の条件以外に、ｓ、ｔ、及びｖの任意の値によって、企図した使用、例えば薬物貯蔵層、律速層等として望ましい特性を有するポリマーが提供され、当業者は、本明細書の開示を基に、過度の実験なしにかかる変動を容易に行い、必要な特性としての生成ポリマーかどうかを決定することができよう。
【０１５２】
また上記のように、ｓ及びｔは、それぞれ、０、１、又はその間の任意の分率であってよい。唯一の条件は、Ｒ５が、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ６ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、及び
【化６０】
からなる群から選択される場合のみ、ｍは０であり得るということであり、さもなければ、得られるホモポリマーはポリ（エステル−アミド）にならないはずである。先の条件以外に、ｍ及びｎは、所与の範囲内の任意の数であってよく、当業者は本明細書の開示を基に、本明細書で先に示された層のどの種類が企図されるかに依存してモル分率の変更を実現し得るようにｍ及びｎを変化させて、任意の種類の所望の特性を最終ポリマーに付与することができる。
【０１５３】
一方、構成単位Ｚは、二酸と、官能基の２つが二酸と反応することができる三官能性アミノ酸との反応の結果物である。例として、セバシン酸又はその活性化誘導体と、ｌ−リシン、２，６−ジアミノヘキサン酸との反応が挙げられ、２つのアミノ基は、二酸カルボキシル基と反応して、アミドを形成することができる。
【０１５４】
本発明のポリ（エステル−アミド）はそのままで、即ち上記のアミノ酸、二酸、及びジオールの生成物として使用することができ、それは、本発明のポリ（エステル−アミド）が、それら独自の本来のものとしての治癒促進特性を示すことが見出されたからである。しかし、本発明の一態様は、ポリマー主鎖に結合した適切なペンダント基への追加の治癒促進部分の結合によって、本発明のポリ（エステル−アミド）をさらに改変できるということである。治癒促進部分とは、生体適合性があり、炎症の緩和及び／又は埋め込み型医療デバイスの内皮細胞増殖（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ）の助けとなる置換基を意味する。かかる置換基には、それに限定されるものではないが、安定なニトロキシド；ホスホリルコリン、−Ｏ（ＣＨ）２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、酸化窒素供与体、ニトロソチオールを利用する酸化窒素生成触媒、エチレングリコール又はエチレンオキシドのオリゴマー；ポリ（エチレングリコール）及びその末端基修飾誘導体、即ち−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７が含まれ、Ｒ７は、水素、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、及びホスホリルコリンからなる群から選択される。Ｒ７が二重結合を含む場合、異なるポリマー鎖上の二重結合が、ＵＶ光又はフリーラジカル開始剤を使用して互いに反応することによって、架橋ポリ（エステル−アミド）を得ることができる。
【０１５５】
本発明のポリマーは、別段の指定が無い限り、規則性交互ポリマー、ランダム交互ポリマー、規則性ブロックポリマー、ランダムブロックポリマー、又は純ランダムポリマーであってよい。規則性交互ポリマーは、一般構造．．．ｘ−ｙ−ｚ−ｘ−ｙ−ｚ−ｘ−ｙ−ｚ−．．．を有する。ランダム交互ポリマーは、一般構造．．．ｘ−ｙ−ｘ−ｚ−ｘ−ｙ−ｚ−ｙ−ｚ−ｘ−ｙ−．．．を有し、様々な構成単位の正確な並置は変わり得ることが理解される。規則性ブロックポリマーは、一般構造．．．ｘ−ｘ−ｘ−ｙ−ｙ−ｙ−ｚ−ｚ−ｚ−ｘ−ｘ−ｘ．．．を有し、ランダムブロックポリマーは、一般構造．．．ｘ−ｘ−ｘ−ｚ−ｚ−ｘ−ｘ−ｙ−ｙ−ｙ−ｙ−ｚ−ｚ−ｚ−ｘ−ｘ−ｚ−ｚ−ｚ−．．．を有する。規則性ポリマー及び交互ポリマーと同様、本発明の特定のブロックポリマー内のブロックの並置、各ブロックの構成単位数、及びブロック数は、いかなる方式でも先に例示される一般構造によって制限されない。
【０１５６】
本明細書で使用されるように、「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の、完全に飽和の（二重結合又は三重結合が無い）炭化水素（炭素及び水素のみ）基を指す。アルキル基の例には、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。本明細書で使用されるように、「アルキル」には「アルキレン」基が含まれ、他の基に結合するために１つではなく２つの開いた原子価を有する、直鎖又は分岐鎖の、完全に飽和の炭化水素基を指す。アルキレン基の例には、それに限定されるものではないが、メチレン、−ＣＨ２−、エチレン、−ＣＨ２ＣＨ２−、プロピレン、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ｎ−ブチレン、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ｓｅｃ−ブチレン、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−等が含まれる。
【０１５７】
本明細書で使用されるように、ｍ及びｎが整数である「ｍＣ〜ｎＣ」は、示された基の中に可能な炭素原子の数を指す。即ちその基は、「ｍ」〜「ｎ」個の炭素原子を含有することができる。本発明のアルキル基は、１〜１２個の炭素原子を含むことができ、即ちｍが１でありｎが１２である。当然のことながら、特定のアルキル基はさらに限定され得る。例えばそれに限定されるものではないが、本発明のアルキル基は、３〜８個の炭素原子からなることができ、この場合（３Ｃ〜８Ｃ）アルキル基と示されよう。数は両端を含めたものであり、示された数の炭素原子を有する全ての直鎖又は分岐鎖構造を組み込む。例えばそれに限定されるものではないが、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有する全てのアルキル基、即ちＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、及び（ＣＨ３）３ＣＨ−を指す。
【０１５８】
本明細書で使用されるように、シクロアルキル基は、アルキル鎖の末端炭素原子が互いに共有結合しているアルキル基を指す。数「ｍ」及び「ｎ」は、形成される環の中の炭素数を指す。したがって例えば、（３Ｃ〜８Ｃ）シクロアルキル基は、３、４、５、６、７、又は８員環、即ちシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、及びシクロオクタンを指す。
【０１５９】
本明細書で使用されるように、「ビシクロアルキル」は、単一の共有結合で一緒になって結合した２つのシクロアルキル基を指す。ビシクロアルキル基の一例は、それに限定されるものではないが、ビシクロヘキサン、
【化６１】
である。
【０１６０】
本明細書で使用されるように、「ベンジル」は、フェニルメチレン、
【化６２】
基を指す。
【０１６１】
本明細書で使用されるように、「アルケニル」は、直鎖又は分岐の炭化水素鎖中に、１つ又は複数の二重結合を含有するアルキル基を指す。
【０１６２】
本発明の基が、「任意選択で置換されている」と記載される場合には、その基は非置換であってよく、又は示された置換基の１つ若しくは複数で置換されていてもよいことを意味する。
【０１６３】
本願を通して、当業者に周知の標準的な略語が使用される。したがって、任意の特定の原子の必要な原子価に基づいて、必要な全ての水素原子が提供されるという理解と共に、当業者は企図された構造を容易に認識されよう。例えば、炭素は四価であることから、−ＣＯＲ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒは、構造
【化６３】
を指していなければならず、それは、構造内に示されない水素又は他の原子を添加せずに炭素が四価となり得る唯一の方法だからである。同様に、−Ｏ（ＣＨ）２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３は、構造
【化６４】
を指す。同様に、
【化６５】
によって例示される、いわゆる枝状（ｓｔｉｃｋ）構造は、構造
【化６６】
を表し、即ち各末端はＣＨ３基でキャップされており、各頂角は、必要数の水素が結合している炭素原子であることを化学分野の技術者は理解されよう。
【０１６４】
アルキル１、アルキル２等の２つ以上のアルキル部分の表示は、それらのアルキル基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
【０１６５】
本明細書で使用されるように、「安定なニトロキシド」は、一般構造ＲＲ’Ｎ−Ｏ・を有する分離可能な常磁性有機化合物を指し、Ｒ及びＲ’は脂肪族であってよく、又は結合して、非環式若しくは芳香族であり得る環を形成することができる。さらに本発明の目的では、安定なニトロキシドはまた、少なくとも１つの官能基を含有していなければならず、それを介して、ニトロキシドは本発明のポリ（エステル−アミド）と共有結合することができる。例えば、それに限定されるものではないが、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルは、それに限定されるものではないが、本発明のポリ（エステル−アミド）の主鎖を含むリシンのペンダントカルボン酸基と反応して、アミドを形成することができる。共有結合した安定なニトロキシドをもたらすであろう他のかかる官能基は、本明細書の開示に基づいて当業者に明らかとなるはずであり、本発明の範囲に含まれる。
【０１６６】
本明細書で使用されるように、「純粋な（ｎｅａｔ）」治療剤の層を配置するとは、治療剤が表面に塗布され、その塗布中に使用された任意の溶媒が蒸発すると、該治療剤が、デバイスに塗布される前に有していたのと本質的には同じ純度で層の唯一の構成成分となり、即ち治療剤以外に、層中に溶媒、ポリマー、賦形剤、又は任意の他の材料が本質的には存在しないことを単に意味する。
【０１６７】
本発明のポリ（エステル−アミド）は、特に炎症及び血管新生に関して、インビボで有益な治癒促進特性を有することが見出されている。例えば、それに限定されるものではないが、本発明の２つのポリ（エステル−アミド）であるｃｏ−ポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−ヘキシレンジエステル］−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−リシンベンジルエステル］｝（ＰＥＡ−ＢＺ）及びｃｏ−ポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−ヘキシレンジエステル］−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−リシン４−アミノ−２，２，６，６，−テトラメチルピペリジン−１−オキシルアミド］｝（ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ）製の試験ディスクによってインビボで誘発された炎症反応と、インビボで低い炎症作用を有することが示されているＩｍｐｒａ（登録商標）ｅＰＴＦＥ（延伸ポリテトラフルオロエチレン）及び高度に炎症性であることが知られているポリエステル系グラフト材料Ｈｅｍａｓｃｈｉｅｌｄ（登録商標）（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｚｍａｎｎ等、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１９９９年、８（２）：６３〜７１頁）の２つの市販のグラフトポリマー製の試験ディスクによって生じた炎症反応との比較を実施した。実施例１により詳細に論じられている比較の結果は、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ及びＰＥＡ−ＢＺディスクの両方によって誘発された炎症反応が、Ｉｍｐｒａ（登録商標）ディスクによって示される炎症反応以下であるというものであった。
【０１６８】
さらに、ステントが生体工学による血管に埋め込まれる場合の、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯでコーティングしたステントの血管新生動態の比較を、地金ステント（ＢＭＳ）及びポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）（ＳＯＬＥＦ（登録商標））コーティングステント（実施例２）のものと比較した。ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ−コーティングステントは、ＢＭＳによって示されたものよりもごくわずかに低い内皮被覆率を示し、実質的にはＳＯＬＥＦ（登録商標）ステントによって示されたものよりも高かった。
【０１６９】
本発明のポリ（エステル−アミド）が非常に生体適合性であるという事実と共に、先の結果に基づくと、本明細書のポリ（エステル−アミド）のトップコートで埋め込み型医療デバイスをコーティングすることは、埋め込みデバイス近辺の治癒に著しく有益な効果をもたらし、それによって晩期血栓症などの治癒遅延に関連する問題の発生を低減するはずであると期待される。これは、ＢＭＳの患者の中の再狭窄の高い発症率に対抗するために最初に導入された薬物溶出ステント（ＤＥＳ）に関して、特に価値があるはずである。即ちＢＭＳは、血管の動的再狭窄をもたらす動脈壁の弾性収縮などの経皮的冠動脈血管形成（ＰＴＣＡ）不足のいくらかを克服しながら、実質的には非ステントＰＴＣＡよりも低かったものの（ステント患者１５〜２０％対先の非ステントＰＴＣＡ３０〜５０％）、依然として再狭窄を受けやすいことが見出された。２００２年には、ＢＭＳ再狭窄に対処するために設計された最初のＤＥＳが導入された。このステントは、ステント近辺に細胞増殖抑制薬物を徐放し、それによって細胞増殖及びその結果である再狭窄を遅延又は防止するように設計された。ＤＥＳは、再狭窄の発症を５〜７％に低減した。その時以来、ステントの臨床結果をさらに改善し、患者の体内の標的部位に薬物の局所送達を行って、毒性、生体適合性、可溶性などの薬物に伴う問題を克服するために、他の薬物がＤＥＳとの併用に提案されてきた。本発明の埋め込み型医療デバイスとの併用を見出すことが期待される治療物質を、以下に記載する。
【０１７０】
本発明のポリ（エステル−アミド）は、本発明の埋め込み型医療デバイス上に配置される層のいずれか、それらの任意の組合せ、又はそれら全てに組み込むことができるが、本発明の一実施形態では、ポリ（エステル−アミド）は現在、デバイス上にコーティングされた少なくとも最外層に含まれることが好ましい。
【０１７１】
本明細書で使用されるように、「最外層」は単に、デバイスが埋め込まれる患者の体液及び／又は組織と接触する本発明の埋め込み型医療デバイス上に配置される材料の層を指す。最外層は、現在、本明細書の他の箇所に記載の別個のトップコート層であることが好ましいが、トップコート層が選択されない場合には律速層であってよく、又はトップコート層も律速層も選択されない場合には薬物貯蔵層であってもよい。
【０１７２】
したがって、本発明の一態様は、ポリ（エステル−アミド）トップコートをＢＭＳの表面に直接塗布できることである。ポリ（エステル−アミド）コーティングのみの治癒特性は、追加の治療剤なしに、再狭窄に有益な作用を有すると期待されている。
【０１７３】
しかし本発明の一態様は、さらなる層を塗布せずに薬物貯蔵層にポリ（エステル−アミド）を含むことでもある。これは、その層にポリ（エステル−アミド）を含むことによって、治療剤の放出プロファイルが有害な影響を受けない場合であり得る。特定の治療剤の放出プロファイルが特定の適用に許容可能であるかどうかを決定する技術は、当業者には周知であり、本明細書でさらに記載する必要はない。
【０１７４】
記載したように、ポリ（エステル−アミド）トップコートとデバイス本体の間に配置される層が存在してもよい。一般的な追加層は、上記の下塗となろう。デバイス本体を構築する材料が、選択されたポリ（エステル−アミド）に十分接着しないことが見出される場合には、下塗を使用することができる。多数の下塗ポリマー及びポリマーブレンドが当技術分野では知られており、それらのいずれもが本明細書のデバイス及び方法と併用できるが、現在好ましいクラスの下塗は、アクリレートポリマー、コポリマー、及びそれらのブレンドである。現在好ましいポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）は、本発明のデバイス及び方法との併用に好ましい下塗である。
【０１７５】
上記のように、本発明の埋め込み型医療デバイスはかなり多数のデバイスを包含することができるが、現在好ましいデバイスは冠動脈ステントであり、ステントとの併用に現在好ましい治療剤は、エベロリムスである。本明細書の埋め込み型医療デバイスが、デバイス本体に直接塗布された下塗と、次いでその下塗層上に塗布されるポリ（フッ化エチリデン）及びエベロリムスを含む薬物貯蔵層を含むことが、現在さらに好ましい。次いで、治癒促進ポリ（エステル−アミド）トップコートを、薬物貯蔵層上に塗布する。律速層が存在してもよいが、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）／エベロリムス薬物貯蔵層の特定の配合物が望ましい放出プロファイルを示すことが測定されている（データは示さず）場合には、必ずしも存在しなくてもよい。本発明のこの態様のより詳細な説明を、実施例３に提示する。
【０１７６】
一方、薬物層中にポリ（フッ化エチリデン）若しくはポリ（エステル−アミド）を使用しても、又は組合せの律速／トップコートとしてポリ（エステル−アミド）を使用しても達成不可能な放出プロファイルが求められる場合には、別個の律速層を使用することができる。ここで再び、異なる治療剤に関して有用な異なる律速ポリマー又はポリマーブレンドは、当技術分野では知られており、ポリ（エステル−アミド）トップコート層が埋め込みデバイスの最外層として塗布される限り、全て本発明の範囲に含まれる。
【０１７７】
上記のように、エベロリムスは、本明細書で使用するのに現在好ましい治療剤である。結局、現在好ましい治癒促進ポリ（エステル−アミド）、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ及びＰＥＡ−ＢＺは、エベロリムスに対して非常に透過性があり、単独では望ましい徐放プロファイルを実現できない。同様に、薬物貯蔵層が望ましいプロファイルを完全には提供できない場合、薬物貯蔵層が使用され得るその上に律速層を配置することができる。望ましいエベロリムス放出プロファイルを設定するのに有用な現在好ましいポリマーは、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（メソ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（メソ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、又はそれらの任意の組合せである。現在最も好ましいのは、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）である。それに限定されるものではないが、先のプロトコールに従う埋め込み型医療デバイスの具体例には、
１２ｍｍのＶｉｓｉｏｎ（登録商標）ステント；
ステント上に配置された、エベロリムス／ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯが１：２ｗｔ／ｗｔの混合物の全重量１６８μｇの薬物貯蔵層；
薬物貯蔵層上の律速層として配置されるポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）４０μｇ；及び
治癒促進トップコート層としてのＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ７５μｇ
がある。
【０１７８】
同様にそれに限定されるものではないが、別の例には、
１２ｍｍのＶｉｓｉｏｎ（登録商標）ステントに下塗層として塗布されたＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ１００μｇ；
下塗層の上に薬物貯蔵層として塗布された純粋なエベロリムス５６μｇ；
純粋なエベロリムス層の上に律速層として塗布されたポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）４０μｇ；及び
トップコート治癒促進層としてのＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ７５μｇ
がある。
【０１７９】
上記のように、治療剤が、それと共に同じ層に含まれる効果的な律速ポリマーと十分に相溶性がある場合、別個の律速層は必須ではない。エベロリムス及びポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）の場合はそうである。したがって、本発明のさらに別の非限定的構築物は、
１２ｍｍのＶｉｓｉｏｎ（登録商標）ステント上にコーティングされたポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）１００μｇ；
全重量１１２μｇの１：１エベロリムス／ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）薬物貯蔵層／律速層；及び
治癒促進トップコートとしてのＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ１５０μｇ
を含むことを想定される。
【０１８０】
本明細書で使用されるように、「架橋」は、少なくとも２つの別個のポリマー鎖を含み、少なくとも４つの鎖が生じる巨大分子の小領域を指す。架橋は、関与する個々の鎖の動作が、架橋に含まれる他の鎖に対して制限されるようにするものである。本発明の目的では、架橋は、鎖間に共有結合若しくはイオン結合を含むことができ、これを本明細書では「化学架橋」と呼び、又は架橋は、個々の鎖の領域の非結合性相互作用の結果であってもよく、これを本明細書では「物理的架橋」と呼ぶ。
【０１８１】
共有結合による化学架橋は、有機化学分野の技術者に周知の化学反応を使用して作り出される。本発明の目的では、共有化学架橋には２つの種類がある。第１の種類は、ポリマー主鎖に付加した官能基と多官能性架橋剤との反応を含む。本明細書で使用されるように、「多官能性架橋剤」は、ポリマー主鎖に付加した官能基と反応することができる２つ以上の官能基を有する化合物である。非限定的な一例として、ポリマー主鎖に付加した官能基は、ヒドロキシル基、−ＯＨであってよく、多官能性架橋剤はジイソシアネートであってよい。架橋反応をスキーム１に図示する。
【化６７】
ここで波線はポリマー主鎖を表し、架橋は、カルバメート基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−基を含む。当然のことながら、どれほどの量のジイソシアネートが使用されるかに依存して、ポリマー鎖１つ当たり２つ以上のヒドロキシル基が架橋形成に関与することができる。
【０１８２】
ヒドロキシル基が、メルカプト基、−ＳＨで置換される場合、架橋はチオカルバメート、−ＳＣ（Ｏ）ＮＨ−を含む。
【０１８３】
ヒドロキシルが、アミノ基、−ＮＨ２で置換される場合、架橋は尿素、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−を含む。
【０１８４】
ヒドロキシルが、カルボキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換される場合、架橋はアミド基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を含む。イソシアネート及びカルボキシル基の反応を含む、本発明のポリ（エステル−アミド）の化学架橋セグメントの非限定的な一例は以下の通りである。
【化６８】
【０１８５】
簡潔明瞭にするために、先のスキーム（及び本明細書の全ての他のスキーム）では、ポリ（エステル−アミド）の１つのセグメント及び１つの架橋のみを示す。実際、２つのポリマー鎖は、それらの間に１つ又は複数の架橋を有することができ、１つのポリマー鎖は、複数の他のポリマー鎖に架橋され得ると理解される。
【０１８６】
別の多官能性化学架橋剤は、ペンタエリスリトールトリス（３−アジリジノプロピオネート）である。アジリジンは、以下の非限定的な例（スキーム３）によって例示されるように、カルボキシルなどの活性なＨ＋官能基と反応することが知られている。
【化６９】
当然ながら、先の生成物の残りのアジリジン基は、ポリマー鎖と反応して３方向の架橋をもたらすこともできる。
【０１８７】
−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基と反応することができる多くの他の化学架橋剤は、当業者に知られており、ポリ（エステル−アミド）を架橋するためのそれらのいずれかの使用は、本発明の範囲に含まれる。
【０１８８】
本発明の目的に合った第２の種類の化学架橋は、本明細書ではエチレン基と呼ばれ、化学構造−ＣＲ＝ＣＲ−（Ｒは、水素又は低級アルキルであってよいが、現在水素が好ましい）を有する、２つの二重結合のＵＶ光−又はフリーラジカル開始反応である。十分に確立されたこの反応は、１つのエチレン基の炭素と別のエチレン基の炭素との単一の共有結合を形成する。エチレン基は、ポリマーの主鎖に組み込むことができる（スキーム４）。
【化７０】
【０１８９】
スキーム５は、本発明のポリ（エステル−アミド）のＵＶ又はフリーラジカル開始架橋セグメントの非限定的な一例を示す。
【化７１】
【０１９０】
代替として、以下の本発明のさらに別の架橋ポリ（エステル−アミド）セグメント（スキーム６）の非限定的な例に示されるように、ポリマー主鎖に付加した基にエチレン基を組み込むことができる。
【化７２】
【０１９１】
それ自体エチレン基を有する架橋試薬を使用してＵＶ−又はフリーラジカル開始架橋を達成することも可能である。それに限定されるものではないが、かかる架橋剤の例は、ポリ（エチレングリコール）ビスメタクリレート、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２（ＭＡ−ＰＥＧ−ＭＡ）である。ＭＡ−ＰＥＧ−ＭＡエチレン基の１つが、本発明のポリ（エステル−アミド）を架橋するために使用される場合、その基は、１つのポリマー鎖のエチレン基と反応し、ＭＡ−ＰＥＧ−ＭＡの他のエチレン基は、異なる鎖のエチレン基と反応する。
【０１９２】
本発明の目的に合った他の種類の化学架橋は、金属カチオン（Ｍ＋）と、本明細書のポリ（エステル−アミド）の主鎖に付加したカルボキシルアニオン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−との間のイオン結合形成である。この方式で架橋されたポリマーは、アイオノマーと呼ばれる。アイオノマーは、２つの機構によってポリマーを「架橋」するが、多量の重複が存在する。第１機構は、ポリマー主鎖に付加したカルボン酸基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨが、二価の塩基と、例えばそれに限定されるものではないがＺｎ（ＯＨ）２と反応する場合に生じる。Ｚｎ（ＩＩ）は、２つの異なるポリマー鎖のカルボキシル基と反応し、形成されたイオン結合でそれらを一緒に結合し、それによってポリマー鎖を「架橋」する。本発明のポリ（エステル−アミド）の二価カチオン架橋セグメントの非限定的な一例を、スキーム７に示す。
【０１９３】
【化７３】
【０１９４】
一方、それに限定されるものではないがＮａ＋などの一価のカチオンが使用される場合、ただ１つのカルボキシル基と反応することができる。しかし、形成されたイオン基、即ちＮａ＋ＯＣ（Ｏ）−ポリマーは、他のポリマー鎖上のかかる基と一緒になって、実際に多数のポリマー鎖を生じ、イオン基を介して一緒になってクラスター化する傾向がある。クラスターを保持するイオン力は、共有結合架橋と同じように、関連するポリマー鎖の動作を一緒になって妨げる。したがって、イオンクラスターの形成は、実際にポリマー鎖を「架橋」する。いかなる理論にも拘泥するものではないが、イオン基のクラスターは、基本的には疎水性ポリマー主鎖及び親水性イオン基の相分離から生じると思われる。しかし、アイオノマーは正式には架橋せず、ポリマー鎖間の共有結合の形成を必要とする。したがってアイオノマーのイオンクラスターは、クラスターが分散する点までポリマー鎖中の分子の動作の度合い及び力の両方を増大する熱などの力によって、比較的容易に防止することができる。外部の力に対するこの感受性にも関わらず、クラスターは、それらの指定された操作条件下で使用される場合、主にアイオノマーの物理的特性の原因となり、この物理的特性は、幾つかの場合非常に顕著となり得る。例えばそれに限定されるものではないが、アイオノマーは極度に丈夫にすることができ、したがってそれらは、ゴルフボールの外部被覆などの優れた弾力性を必要とする製品を製造するためにしばしば使用される。
【０１９５】
化学的に架橋した本発明のポリマーはいずれの種類でもよいが、本発明のホモポリマー、交互ポリマー、ランダム交互ポリマー、交互ブロックポリマー、ランダムブロックポリマー、又は完全なランダムポリマー、物理的架橋ポリマーは、ブロックコポリマーでなければならない。
【０１９６】
本発明の物理的架橋ポリ（エステル−アミド）の第１の種類は、硬質セグメント及び軟質セグメントの交互からなる多成分ブロックコポリマーを含む。硬質セグメント及び軟質セグメントは、それらのガラス転移温度Ｔｇによって主に区別される。（Ｔｇ）は、ポリマー（又はポリマーのセグメント）が、ゴム（即ち弾性）の機械特性からガラス（脆性）の機械的特性に変化する温度である。Ｔｇ未満では、ポリマー分子は、並進の自由を殆ど有しておらず、即ちそれらは容易に移動できず、又は互いに関して非常に距離がある。適用されたストレスに適応するために動きまわるのではなく、極端に分離する傾向があり、それによってストレスをかけられたガラス枠のようにポリマーが破壊又は粉砕される。Ｔｇを超えると、比較的容易なセグメント動作が可能となり、ポリマー鎖は動きまわって互いにずれることができ、したがってポリマーにストレスが適用される場合、ポリマーは壊れずに撓み屈曲する。
【０１９７】
本発明の目的では、軟質セグメントのＴｇは、生存哺乳類の身体である所期の操作環境の温度以下でなければならない。哺乳類の正常な体温にはかなり差異があるが、本発明が現在適用を所期する第１の哺乳類は、約３７℃の正常な体温を有するヒトである。したがって現在、本発明のポリ（エステル−アミド）の軟質セグメントが約３７℃以下のＴｇを有し、したがってヒトの体内に置かれる際、その軟質セグメントが体温と平衡した場合にガラス様の態様ではなく弾性態様になることが好ましい。
【０１９８】
当然のことながら、本発明のポリ（エステル−アミド）は、ヒトとは全く異なる正常な体温を有する他の哺乳類に使用することができる。当業者は、本明細書の開示に基づいて特定の哺乳類に合った適切なＴｇを決定することができ、任意の哺乳類への使用に合った全てのかかるポリ（エステル−アミド）が本発明の範囲に含まれる。
【０１９９】
逆に、本発明のポリ（エステル−アミド）の硬質セグメントは、哺乳類の体温に曝される場合、それらの作用環境でこの方式の架橋を行うのに必要な軟質セグメント／硬質セグメント形態を作り出すために、弾性態様ではなく脆性のガラス様の態様でなければならない。これを達成するために、硬質セグメントは３７℃を超え、当然のことながら軟質セグメントのＴｇを超えるＴｇを有する。本発明のポリ（エステル−アミド）硬質セグメントが、ポリマーを使用することが計画される患者の体温の少なくとも５℃、好ましくは少なくとも１５℃、最も好ましくは現在少なくとも２５℃を超えるＴｇを有することが現在好ましい。
【０２００】
該して、この種類の物理的架橋では、硬質セグメント及び軟質セグメントの重合度は、ｎ及びｍが両方約１０以上となることが現在好ましい。さらに、絶対上限は存在しないものの、硬質セグメント及び軟質セグメントが、約１０〜約１００の重合度を有することが現在好ましい。現在好ましくは、先の硬質セグメント及び軟質セグメントからなるブロックコポリマーは、セグメントの重合度よりも少なくとも一桁大きい重合度を有する。
【０２０１】
先の基準を満たす本発明のポリ（エステル−アミド）は、約３７℃以上（ただし硬質セグメントのＴｇ未満）に曝される場合、セグメントの化学的及び物理的不相溶性により、軟質セグメント相と硬質セグメント相とに相分離することになる。軟質セグメントは、ランダムな配列のポリマー鎖中に残り、それらの弾性特徴を維持することになる。一方、硬質セグメントは、それらの剛性構造により互いに整列する傾向があり、即ち様々なポリマー鎖の硬質セグメントが一緒になって、準結晶構造として説明できるものになる。準結晶とは、Ｘ線回折で調査した場合に、整列したセグメントがいくらか短い距離を示しており、本物の結晶の複雑な長距離秩序を示すものではないことを単に意味する。水素結合、ファンデルワールス力などの物理力によって一緒に保持される整列した硬質セグメントは、分離耐性があり、広範な多機能架橋領域として作用する。硬質セグメントは、結晶化度を全く有する必要がないことに留意されたい。それらが特定の領域のみに相分離するという事実と共に、操作温度を超えるそれらのＴｇによって、硬質セグメントは物理的架橋として作用することができる。
【０２０２】
セグメントのＴｇと共に、本発明の軟質セグメント／硬質セグメントポリ（エステル−アミド）の非限定的な例は、
【化７４】
である。
【０２０３】
本明細書の開示に基づくと、本発明の目的に有用とされる必須の化学的及び物理的特性を有する数々の追加の軟質セグメント／硬質セグメントポリ（エステル−アミド）は、当業者には明らかであり、全てのかかる化合物は本発明の範囲に含まれる。
【０２０４】
本発明のさらなる種類の物理的架橋ポリ（エステル−アミド）は、先の軟質セグメント／硬質セグメントポリマーの独特のサブセット、即ち硬質セグメントが結晶性であるものを含む。
【０２０５】
ポリマーのセグメントが十分な構造規則性を示す場合、個々の鎖のこれらの領域は、整列した構成として一緒になり、最終的には結晶構造を形成することができる。ポリマーの結晶化は、結晶性小分子の従来の成長パターンに従うと思われる。即ち結晶化は、液体ポリマーの海の小さな破片の周りに結晶性小粒子が形成される核生成によって始まる。これらの核は、秩序構造の階層、即ちラメラに成長し、最終的に結晶に成長する。本明細書で先に論じた準結晶性の軟質セグメント／硬質セグメント構造とは異なり、ポリマーの結晶領域は、Ｘ線回折試験にかけた場合、相当長い距離秩序を示す。また軟質セグメント／硬質セグメント準結晶架橋とは異なり、ポリマーの結晶領域は実質的により強固であり、結晶構造が小分子結晶と同様に「融解」し、非晶質になる時点に結晶領域の決定可能数である融点Ｔｍが達するまで、架橋構成を維持することになる。
【０２０６】
本発明の結晶性ポリ（エステル−アミド）の非限定的な一例を以下に示す。
【化７５】
【０２０７】
当業者は、本明細書の開示に基づき、多数のさらなる軟質セグメント／結晶セグメントポリ（エステル−アミド）を想定することができ、それらは全て本発明の範囲に含まれる。
【０２０８】
本明細書で使用されるように「埋め込み型医療デバイス」は、手術又は薬物によって患者の体内に完全に又は部分的に導入されるか、或いは医療介入によって元々ある開口部に導入され、その手順後もそこに留まることを企図される任意の種類の装置を指す。埋込み期間は、本質的には恒久的であってよく、即ちデバイスが生分解するまで、又は物理的に除去されるまで、患者の残りの人生の間、適所に留まることを企図することができる。埋め込み型医療デバイスの例には、それに限定されるものではないが、埋め込み可能な心臓ピースメーカー及び徐細動器；前述のもの用の鉛及び電極；神経、膀胱、括約筋、及び横隔膜刺激装置などの埋め込み可能な臓器刺激装置、人工内耳；プロテーゼ、血管ブラフト、自己拡張型ステント、バルーン拡張ステント、ステント−グラフト、グラフト、人工心臓弁、及び脳脊髄液シャントが含まれる。特別に設計され、治療剤の局所送達のみを所期した埋め込み型医療デバイスが、本発明の範囲に含まれる。
【０２０９】
本明細書で使用されるように、「デバイス本体」は、コーティングが塗布されないか、又はデバイスが製造された材料とは異なる材料の層を塗布された外表面を有する、完全に形成された実用的な状態の埋め込み型医療デバイスを指す。「外表面」とは、空間的に配向しているが、身体組織又は体液と接触する任意の表面を意味する。「デバイス本体」の一般例はＢＭＳ、即ち地金ステントであり、名称が意味するように、それは身体組織又は体液と接触している任意の表面上に、ステントが製造される金属とは異なる任意の材料の層でコーティングされていない、完全に形成された使用可能なステントである。当然のことながら、デバイス本体はＢＭＳだけでなく、それが何で製造されているかに関わらず、任意の非コーティングデバイスをも指す。
【０２１０】
実際任意の材料、即ち埋め込み型医療デバイスの製造に有用であることが現在知られている材料、及び将来有用であることを見出し得る材料を、本発明のコーティングで使用することができる。例えばそれに限定されるものではないが、本発明に有用な埋め込み型医療デバイスは、それに限定されるものではないが、コバルト−クロム合金（ＥＬＧＩＬＯＹ、Ｌ−６０５）、コバルト−ニッケル合金（ＭＰ−３５Ｎ）、３１６Ｌステンレス鋼、高窒素ステンレス鋼、例えばＢＩＯＤＵＲ１０８、ニッケル−チタン合金（ＮＩＴＩＮＯＬ）、タンタル、白金、白金−イリジウム合金、金、及びそれらの組合せを含む、１つ又は複数の生体適合性のある金属又はそれらの合金から製造することができる。
【０２１１】
埋め込み型医療デバイスは、生体適合性があり生物学的に安定な、又は生分解性のポリマーから製造することもでき、後者の用語は、生体吸収性及び／又は生体浸食性を含む。
【０２１２】
本明細書で使用されるように、「生体適合性」は、そのままの、即ち合成される際の状態として、及びその分解状態、即ちその分解産物としての両方で、生存組織にとって毒性でなく、又は少なくとも毒性が最小限であり；生存組織を傷つけることなく、又は少なくともそれが最小限であり回復できるものであり；並びに／或いは生存組織の免疫反応を生じず、又は少なくともそれが最小限であり、及び／又は制御可能であるポリマーを指す。
【０２１３】
生体適合性のある有用なものの中でも、比較的生物学的に安定なポリマーは、それに限定されるものではないが、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ尿素、ポリウレタン、ポリオレフィン、ポリビニルハロゲン化物、ポリビニリデンハロゲン化物、ポリビニルエーテル、ポリビニル芳香族、ポリビニルエステル、ポリアクリロニトリル、アルキド樹脂、ポリシロキサン、及びエポキシ樹脂である。
【０２１４】
生体適合性のある生分解性ポリマーには、それに限定されるものではないが、コラーゲン、キトサン、アルギン酸塩、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース系、デンプン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヘパリン、グリコサミノグリカン、多糖、及びエラスチンなどの天然に生じるポリマーが含まれる。
【０２１５】
本発明に有用な埋め込み型医療デバイスを製造するために、１つ又は複数の合成又は半合成の生体適合性の生分解性ポリマーを使用することもできる。本明細書で使用されるように、合成ポリマーは、完全に実験室内で作り出されるものを指し、半合成ポリマーは、実験室内で化学的に改変された天然に生じるポリマーを指す。合成ポリマーの例には、それに限定されるものではないが、ポリホスファジン、ポリリン酸エステル、ポリリン酸エステルウレタン、ポリヒドロキシ酸、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリ無水物、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリカーボネート、ポリイミノカーボネート、ポリアミノ酸、ポリオキシメチレン、ポリ（エステル−アミド）、及びポリイミドが含まれる。
【０２１６】
先のポリマーのブレンド及びコポリマーを使用することもでき、それらは本発明の範囲に含まれる。本明細書の開示に基づき、当業者は、本発明のコーティングと共に有用となるこれらの埋め込み型医療デバイス及びそれらが製造され得る材料を認識されよう。現在、本発明のコーティングとの併用に好ましい埋め込み型医療デバイスは、ステントである。
【０２１７】
ステントは、一般に、患者の体内で適所に組織を保持するために使用される任意のデバイスを指す。しかし、特に有用なステントは、それに限定されるものではないが、腫瘍（例えば、胆管、食道、気管／気管支等における）、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、及び不安定プラークなど、良性膵臓疾患、冠動脈疾患、頸動脈疾患、及び末梢動脈疾患を含む疾患又は障害によって血管が狭窄又は閉鎖される場合、患者体内の血管の開存性を維持するために使用されるものである。不安定プラーク（ＶＰ）は、炎症によって引き起こされると思われる、動脈中に形成される脂肪を指す。ＶＰは、破裂して血栓を形成する恐れがある薄い線維性被膜によって被覆されている。ステントは、ＶＰ近辺の血管壁を増強し、かかる破裂に対する保護として作用するために使用することができる。ステントは、それに限定されるものではないが、神経、頸動脈、冠動脈、肺、大動脈、腎臓、胆管、腸骨、大腿、及び膝窩、並びに他の末梢血管系に使用することができる。ステントは、それに限定されるものではないが、血栓症、再狭窄、出血、血管解離又は穿孔、血管動脈瘤、慢性完全閉塞、跛行、吻合部の増殖、胆管障害、及び尿感閉鎖などの障害の治療又は防止に使用できる。
【０２１８】
先の使用に加えて、ステントは、患者体内の特定の治療部位に治療剤を局所送達するために使用することもできる。実際、治療剤の送達がステントの唯一の目的であってよく、又はステントは、副次的便益を提供する薬物送達と共に、先に論じたものなどの別の使用を第１に企図することができる。
【０２１９】
開存性維持のために使用されるステントは、通常、圧縮された状態で標的部位に送達され、次いでそれが挿入された血管に適合するように拡張する。標的位置に送達されると、ステントは、自己拡張又はバルーン拡張することができる。いずれにしてもステントの拡張により、その上の任意のコーティングは、柔軟性があり、伸長できなければならない。
【０２２０】
本明細書で使用されるように、指示された基材、例えばそれに限定されるものではないが、デバイス本体又は別の層「上に配置された」層として記載される材料は、好ましくは現在、指示された基材の本質的には露出表面全体に直接塗布される、比較的薄いコーティングの材料を指す。「露出表面」とは、使用の際に身体組織又は体液と接触することになる基材の表面を意味する。しかし「上に配置された」は、基材に塗布されている介在層に、薄層材料を塗布することを指すこともでき、ここでその材料は、介在層が存在しないならば、材料が実質的には基材の露出表面全体を被覆するような方式で塗布される。
【０２２１】
本明細書で使用されるように、「下塗層」は、デバイス本体が製造される材料に対して良好な接着特性を示し、デバイス本体上にいかなる材料がコーティングされても良好な接着特性を示すポリマー又はポリマーブレンドからなるコーティングを指す。したがって下塗層は、デバイス本体と、デバイス本体によって担持される材料との間の接着性中間層として働き、したがってデバイス本体に直接塗布される。それに限定されるものではないが、下塗の例には、シラン、チタン酸塩、ジルコン酸塩、ケイ酸塩、パリレン、ポリアクリレート、及びポリメタクリレートが含まれ、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）が現在好ましい下塗である。
【０２２２】
本明細書で使用されるように、「薬物貯蔵層」は、純粋な状態で塗布される１つ又は複数の治療剤の層、或いはその３次元構造内に１つ又は複数の治療剤が分散したポリマー又はポリマーブレンドの層を指す。それに限定されるものではないが、所望の治療剤が所望の薬剤濃度を提供するためのポリ（エステル−アミド）との相溶性が十分に無いことが見出される場合、所望の放出プロファイルが達成されないなどの場合、個別の薬物貯蔵層が必要とされ得る。薬物貯蔵層は単に、純粋な薬物のみを含むことができる。これは、薬物を適切な溶媒に溶解し、デバイス本体上にコーティングされている下塗上にその溶液を塗布し、溶媒を除去して薬物のみの層を残すことによって実現し得る。次いで、ポリ（エステル−アミド）トップコートを、純粋な薬物層上に直接塗布することができる。
【０２２３】
代替として、治療剤をポリマー又はポリマーブレンドと配合することもできる。したがって、治療剤及びポリマーを適切な溶媒に溶解することができ、又はポリマーを溶解し、そのポリマー溶液に治療剤を均一に分散させることができる。次いで、溶液又は混合液を、デバイス本体又は下塗層上に塗布することができる。溶媒が除去されると、薬物がポリマー中に懸濁した状態で残る。所望の放出プロファイルを提供するために、ポリマー又はポリマーブレンドが選択される。しかし、薬物と相溶性のあるポリマーが所望の放出プロファイルをもたらすことができなかったり、又は所望のプロファイルを提供できるポリマーが薬物と十分に相溶性でなかったりする。この状況は、薬物貯蔵層上に律速層を含むことによって緩和することができる。
【０２２４】
本明細書で使用されるように、「治療剤」は、疾患に罹患している患者に治療有効量で投与される場合、患者の健康及び福祉への治療上有益な効果を有する任意の物質を指す。患者の健康及び福祉への治療上有益な効果には、それに限定されるものではないが、（１）疾患を治癒すること、（２）疾患の進行を遅延すること、（３）疾患を退行させること、或いは（４）疾患の１つ又は複数の症候を緩和することが含まれる。本明細書で使用されるように、治療剤はまた、疾患に特に罹患しやすいことが知られている又はその疑いがある患者に、予防的に有効な量で投与される場合、患者の健康及び福祉への予防上有益な効果を有する任意の物質を含む。患者の健康及び福祉への予防上有益な効果には、それに限定されるものではないが、（１）第１に疾患の発症を予防し又は遅延すること、（２）疾患を、予防上有効な量で使用される物質と同じでも異なっていてもよい治療有効量の物質によって達成された退行レベルに一度維持すること、或いは（３）予防上有効な量で使用される物質と同じでも異なっていてもよい治療有効量の物質を用いた治療過程後に、疾患の再発を防止又は遅延することが含まれると結論付けられている。
【０２２５】
本明細書で使用されるように、「薬物」及び「治療剤」という用語は同義に使用される。
【０２２６】
本明細書で使用されるように、「律速層」は、薬物貯蔵層上に塗布して、薬物貯蔵層からの治療剤の環境への放出速度を改変するポリマー層を指す。律速層は、医師によって所望される正確な速度まで、治療剤の放出速度を単に「調節する」ために使用することができ、或いは薬物貯蔵層としてのコーティングに関して、治療剤と相溶性のあるポリマー又はポリマーブレンドが、治療物質との透過性が高過ぎて、患者の身体へのあまりに急激な治療物質の放出及び送達をもたらす恐れがあることから、律速層を構築物の必須の付加物にしてもよい。非限定的な一例は、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯを含むエベロリムス薬物貯蔵層である（２，２，６，６−テトラメチル−４−アミノピペリジンオキシルが共有結合的に付加されているポリ（エステル−アミド））。ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯは非常に望ましいインビボ特性を有しているが、エベロリムスへの透過性が実に高い。したがって、ポリ（エステル−アミド）ポリマーマトリックスからのエベロリムスの徐放（即ち、数日、数カ月、又はそれ以上になることがある長期間にわたる、治療有効量の薬物の放出）は困難であり、幾つかの場合に達成不可能である。この状況を緩和するために、エベロリムスが通過しなければならない律速ポリマー又はポリマーブレンドを、さらなるＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ層上に塗布することができる。その層は、ポリマーの固有の性質により、又は架橋されているという理由から、溶出薬剤へのバリア妨害をより困難するポリマーを含むことができる。この相の律速傾向は、それに限定されるものではないが、層中のこのポリマーの量、相の厚さ、及びポリマーの架橋度などの因子に依存することになる。
【０２２７】
本明細書で使用されるように、「トップコート層」は最外層、即ち、外部環境に接触し、他の全ての層上にコーティングされる層を指す。トップコート層は、より良好な親水性をデバイスに提供し、デバイスをより潤滑にするために、又は単にデバイスの保護剤として塗布することができる。ただし特に、使用される治療プロトコールが、１つ又は複数の治療剤（これらはトップコート層に含まれる）を本質的には即時放出した後に、より長時間にわたって１つ又は複数の別の治療剤を徐放することを必要とする場合、トップコート層が治療剤を含有することもできる。さらにトップコート層は、１つ又は複数の「生物学的に有用な薬剤」を含有することができる。一実施形態では、本発明の埋め込み型医療デバイスは、少なくともトップコート層を含み、そのトップコート層は、本明細書に記載のポリ（エステル−アミド）を含む。
【０２２８】
「生物学的に有用な」薬剤は、例えばデバイスのタンパク質汚損傾向を低減し、デバイスの血液適合性を増大し、及び／又は抗血栓性、非炎症性、非細胞毒性、非溶血性等のデバイスの特徴を増強することによって埋め込み型医療デバイスに有益な影響を与えるものである。幾つかの代表的な生物学的に有益な材料には、それに限定されるものではないが、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）及びポリ（プロピレングリコール）などのポリエーテル；ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−乳酸）などのコポリ（エーテル−エステル）；ポリ（エチレンオキシド）及びポリ（プロピレンオキシド）などのポリアルキレンオキシド；ポリホスファゼン、ホスホリルコリン、コリン、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）アクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、及びｎ−ビニルピロリドン（ＶＰ）などのヒドロキシル担持モノマーのポリマー及びコポリマー；メタクリル酸、アクリル酸、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、及び３−トリメチルシリルプロピルメタクリレートなどのカルボン酸担持モノマー；ポリスチレン−ＰＥＧ、ポリイソブチレン−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン−ＰＥＧ（ＰＣＬ−ＰＥＧ）、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ポリ（メチルメタクリレート）−ＰＥＧ（ＰＭ ＭＡ−ＰＥＧ）、ポリジメチルシロキサン−ｃｏ−ＰＥＧ（ＰＤＭＳ−ＰＥＧ）、ポリ（フッ化ビニリデン）−ＰＥＧ（ＰＶＤＦ−ＰＥＧ）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ官能化ポリ（ビニルピロリドン）；フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヘパリン、グリコサミノグリカン、多糖、エラスチン、キトサン、アルギン酸塩、シリコーン、ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）、及びそれらの組合せなどの生体分子が含まれる。ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）は、ポリ（エチレングリコール）及びポリ（ブチレンテレフタラート）のブロックコポリマーを指す。
【０２２９】
本発明の埋め込み型医療デバイスは、１つ又は複数の治療剤を含むことができる。実際、埋め込み型医療デバイス上に組み込まれる場合に有用であることが見出されている任意の治療剤を、本発明のデバイス及び方法において使用できる。治療剤の例には、それに限定されるものではないが、抗増殖、抗炎症、抗新生物、抗血小板、抗凝固、抗フィブリン、抗血栓（ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｎｉｃ）、抗有糸分裂、抗生物、抗アレルギー、及び抗酸化化合物が含まれる。したがって該治療剤は、再度それに限定されるものではないが、合成無機又は有機化合物、タンパク質、ペプチド、多糖、及び他の糖、脂質、ＤＮＡ及びＲＮＡ核酸配列、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、受容体リガンド、酵素、接着性ペプチド、ストレプトキナーゼ及び組織プラスミノゲン活性化因子などの血液凝固剤、抗原、ホルモン、成長因子、リボザイム、レトロウィルスベクター、抗増殖剤、例えばラパマイシン（シロリムス）、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾリルラパマイシン、４０−エピ（Ｎ１−テトラゾリル）ラパマイシン（ゾタロリムス、ＡＢＴ−５７８）、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン、及びマイトマイシン、抗血小板化合物、抗凝固剤、抗フィブリン、抗トロンビン、例えばヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、ホルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン、プロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン、アンジオマックスａなどのトロンビン阻害剤、ニフェジピンなどのカルシウムチャンネル遮断薬、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（ω３−脂肪酸）、ヒスタミンアンタゴニスト、ロバスタチン、モノクローナル抗体、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン、酸化窒素又は酸化窒素供与体、スーパーオキシドジムスターゼ、スーパーオキシドジムスターゼ模倣薬、エストラジオール、抗癌剤、ビタミンなどの栄養補助食品、アスピリン、タクロリムス、デキサメタゾン、及びクロベタゾールなどの抗炎症剤、アンギオペプチンなどの細胞増殖抑制物質、カプトプリル、シラザプリル、又はリシノプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害剤、ペルミロラストカリウムなどの抗アレルギー薬、α−インターフェロン、生物活性ＲＧＤ、並びに遺伝子組換え上皮細胞であってよい。埋め込み型医療デバイスとの併用に現在利用可能な、又は将来開発し得る他の治療剤も同様に使用でき、それらは全て本発明の範囲に含まれる。
【０２３０】
本発明との併用に現在好ましい治療剤は、ラパマイシン（シロリムス）、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾリルラパマイシン、及び４０−エピ（Ｎ１−テトラゾリル）ラパマイシン（ゾタロリムス、ＡＢＴ−５７８）である。
［実施例］
【０２３１】
実施例１
ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ及びＰＥＡ−ＢＺの炎症反応を、ラットの心外膜モデルを使用して評価した。Ｈｅｍａｓｈｉｅｌｄ（登録商標）グラフト材料を、高炎症性対照として使用し、Ｉｍｐｒａ（登録商標）ｅＰＴＦＥグラフト材料を最小限の炎症性対照として使用した。各ポリマーの直径４ミリメートル、厚さ３００μｍのディスクを、ラットの心外膜表面上に埋め込み、炎症レベルを１４日及び３０日目に測定した。対照ディスクは、これらの材料の典型的な炎症反応及び細胞応答を示した。ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ及びＰＥＡ−ＢＺの両方が、Ｉｍｐｒａ（登録商標）ディスク以下の細胞応答及び炎症反応を示した。結果を図１及び２に図示する。
【０２３２】
実施例２
ステント上にコーティングされたＰＥＡ−ＴＥＭＰＯの内皮再生（ｒｅ−ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ）動態を、地金ステント（ＢＭＳ）及びＳｏｌｅｆ（登録商標）（ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）でコーティングしたステントの動態と比較した。むき出しのＭｅｄｉｕｍ Ｖｉｓｉｏｎ（登録商標）４．０×１８ｍｍステント、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ１４９４μｇでコーティングした、又はＳｏｌｅｆ（登録商標）７６７μｇでコーティングした同ステントを使用した。生体工学による血管にステントを埋め込み、７日後に評価した。ステントした血管を、ビスベンズイミド（ＢＢＩ）で染色し、縦方向に半分に切断し、１０×対象で画像化した。その画像を分析のために、ＭｅｔａＭｏｒｐｈ（登録商標）ソフトウェアに取り込んだ。各画像において、ステントの鋭先（ｔｉｎｅ）領域を調査し定量化した。次いで、ステントの鋭先を被覆する細胞を手作業で計数した。標準段階の顕微鏡を用いて決定した変換率を使用して、鋭先領域をｍｍ２に変換した。各画像について細胞数／ｍｍ２を算出し、各血管について平均化した。ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ−コーティングステントは、ＢＭＳと類似の、実質的にはＳｏｌｅｆ（登録商標）−コーティングステントよりも多量の内皮細胞被覆を有することが見出された。結果を図３に図示する。
【０２３３】
実施例３
ポリ（エステル−アミド）トップコートを、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）下塗及びエベロリムス１９０μｇを含有するポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）の薬物貯蔵層を有する小型１８ｍｍステント上に塗布した。使用したポリ（エステル−アミド）はＰＥＡ−ＴＥＭＰＯであり、ステントに、８９μｇを薬物貯蔵層上に塗布した。トップコートなしのステントの放出速度標的を、図４の右に示す。ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯで得られた放出速度を左に示す。分かるように、許容できる標準偏差が重複しており、これは、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯトップコートが標的放出速度に有害な妨げとならなかったことを示すものである。
【０２３４】
実施例４
実施例３のステントの機械的完全性に対するポリ（エステル−アミド）トップコート層の効果を調査した。１８ｍｍの小型Ｖｉｓｉｏｎ（登録商標）ステントを、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）下塗及びエベロリムス１９０μｇを含有するポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）の薬物貯蔵層でコーティングした。薬物貯蔵層上に、２ｗｔ％固体の無水エタノール溶液からのＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ８９μｇをスプレーコーティングし、厚さ約０．９２μｍのポリ（エステル−アミド）のコーティングを得た。次いでコーティングを、湿潤伸長後に全体、外径、及び内径の観点から調査した。ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯコーティングは、湿潤伸長に関して、コーティングの完全性に観測可能ないかなる不具合も提示しなかったことが見出された。
【０２３５】
本発明の理解を容易にするために、本発明の様々な態様を、具体例に関してしばしば記載してきた。本明細書で提供される具体例は、いかなる方式でも本発明の範囲を制限するものではなく、またそのように解釈されないことを理解されたい。即ち当業者は、本明細書の開示の変更及び代替が本発明と同じ目的を達成する限り、それらの変更及び代替を認識することができ、それらは本発明の範囲に含まれる。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、有機化学、ポリマー化学、材料科学、及び医療デバイスの分野に関する。
【０００２】
［発明の背景］
１９８０年代半ばまで、アテローム性動脈硬化症、即ち冠状動脈の狭窄に許容された治療は、環状動脈バイパス技術であった。バイパス手術は効果的であると同時に、かかる侵襲的手順に対して比較的高い度合いの安全性を進展させてきたが、最高の場合でも長い回復期間を要するという、潜在的に深刻な問題が依然として伴う。
【０００３】
１９７７年に経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）が出現し、局面は劇的に変化した。元々心臓探査のために開発されたカテーテル技術を使用して、動脈の閉塞領域を再開するための膨張性バルーンが用いられた。この手順は、比較的非侵襲的であり、バイパス手術と比較して非常に短時間で済み、回復時間が最小限となった。しかしＰＴＣＡには、伸張された動脈壁の血管攣縮及び弾性収縮などの他の問題が伴い、達成されたものの多くを台無しにし、さらには、新生内膜過形成による治療済み動脈の新規疾患、再狭窄、再血栓を発症した。
【０００４】
１９８０年代半ばに進展した次なる改善は、ＰＴＣＡ後に内腔径を維持するためのステントの使用であった。これはどう見ても、血管攣縮及び弾性収縮に終止符を打つものであったが、再狭窄の問題を完全には解決しなかった。即ち、ステントの導入の前に、ＰＴＣＡを受けた患者の３０〜５０％に再狭窄が生じていた。ステントはこれを約１５〜２０％に低減して大きく改善したが、依然として十分望ましいものではない。
【０００５】
２００３年に、薬物溶出ステント又はＤＥＳが導入された。当初ＤＥＳと共に使用された薬物は、再狭窄をもたらす細胞増殖を縮小する化合物である細胞増殖抑制化合物であった。それによって再狭窄の発症は、約５〜７％と、比較的許容できる数値に低減した。今日ＤＥＳは、アテローム性動脈硬化症の治療に対する業界標準のデフォルトであり、大腿動脈の末梢血管形成術など、冠状動脈以外の血管の狭窄の治療に急速に求められるようになっている。
【０００６】
しかしＤＥＳの使用によって、「遅発性ステント血栓症」と呼ばれる新しい問題、即ちステントが配置されたずっと後に血栓が形成されるということが生じてきた。血栓形成は、治癒の遅延、細胞増殖抑制薬物の使用の副作用による可能性が最も高いと仮定されている。
【０００７】
ＤＥＳの重要な基準の１つは、薬物貯蔵層、律速層、保護トップコート層等に使用されるポリマー又はポリマーブレンドの選択である。生物学的に安定なポリマー、即ち患者の体内で著しく分解しないポリマーが選択される場合、それらのポリマーは分解し患者の系に入ることを企図されていないので、それらの化学組成は重大な問題にならないことが多い。一方、最近の生分解性ポリマーは、生物環境でのそれらの分解能が、多数の望ましい特徴をそれらのポリマーに付与することから、多くの用途で好ましいものとなっている。例えば、ポリマーは生分解可能であり、最終的には患者の体内から実質的には完全に排除できるということによって、ポリマーの役割が終わった後に、そのポリマーを侵襲的にＤＥＳから除去する必要を回避することができる。さらに、生分解性ポリマーの賢明な選択によって、例えば、バルク浸食により生物的に侵食するポリマー又は浸食面により生物的に浸食するポリマーを選択することによって、ポリマーの特性は、薬物放出速度の微調整のための追加の手段として使用することができる。
【０００８】
当然のことながら、ポリマーが患者の体内で分解される場合、生体適合性があること、即ちその分解産物が患者に害を与えないということが必須である。これには、ポリマーの化学的性質及びその分解産物の特性への細心の注意が必要となる。適切な生分解性ポリマー、並びに生分解性、生体適合性、薬物相溶性に関して特に望ましい特性を示すかかるクラスのポリマーを見出すための努力に多大な労力が費やされ、一般に、それらの構成単位の賢明な選択によってポリマーに設計され得る特性の範囲は、ポリマーの中でもポリ（エステル−アミド）ファミリーである。
【０００９】
しかし、最近使用されているポリ（エステル−アミド）は、一般にいくらか軟性であり、殆どの薬物といわないまでも多くに対して非常に透過性を持つ傾向があり、ＤＥＳへのそれらの適用はある程度限られている。使用において最近のものよりも強く頑丈で、透過性が少ないと同時に、そのクラスの他の有益な特徴を依然として維持するポリ（エステル−アミド）が必要とされている。
【００１０】
さらに、薬物溶出による治癒の遅延に対応するための治癒促進影響力を含み、したがって遅発性ステント血栓症の発症を低減又は排除する埋め込み型医療デバイスを有することが最も望ましいはずである。このことは、冠状動脈ステントに関して特に有用と思われるが、任意方式の埋め込み型医療デバイスにも多大な有益性を付与するはずである。例えば、四肢の経皮的血管形成が少ない場合の再狭窄の発症は、特に許容されないことが記載されており（Ｐａｕｌ Ｓ．Ｔｅｉｒｓｔｅｉｎ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２０００年、１０２：２６７４）、この状況は、治癒促進特性を有するステントの効果を受けやすいことも予測されよう。
【００１１】
本発明は、先の問題のそれぞれに対処するポリ（エステル−アミド）及びそれらの使用方法を提供する。
【００１２】
［発明の概要］
したがって本発明は、最近利用可能なものが示すよりも強く頑丈で、透過性が少なく、さらに遅発性ステントの問題を緩和する治癒促進の特徴を含むポリ（エステルアミド）及びポリ（エステルアミド）誘導体を対象とする。
【００１３】
即ち一態様では、本発明は、式
【化１】
を有するポリ（エステル−アミド）に関し、
式中、
ｍは、０〜約２００の整数であり、
ｎは、０〜約２００の整数であり、
ｋは、１〜約３０００の整数であり、
Ｍｎは、約１０，０００〜約１，０００，０００Ｄａであり、
ｒは、０及び１を含む０〜１の数であり、
ｓは、０及び１を含む０〜１の数であり、
ｒ＋ｓ＝１であり、
Ｘは、化学構造
【化２】
を有し、
Ｙは、化学構造
【化３】
を有し、
Ｒ５は、
【化４】
、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化５】
からなる群から選択され、
Ｒ６は、−ＯＨ、−Ｏ（１Ｃ〜２０Ｃ）アルケニル、及び−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７からなる群から選択され、
ｑは、１及び６００を含む１〜６００の整数であり、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２からなる群から選択され、
Ｒ１及びＲ４は、（１Ｃ〜１２Ｃ）アルキル及び（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニルからなる群から独立に選択され、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’は、水素及び（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルからなる群から独立に選択され、
アルキル基は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳｅＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、
【化６】
、フェニル、及び
【化７】
からなる群から選択される部分で、任意選択で置換されており、或いは
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’の１つ又は複数は、それが結合する炭素と、隣接する窒素との間の架橋を形成することができ、該架橋は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含み、
Ｒ３及びＲ３’は、（１Ｃ〜１２Ｃ）アルキル、（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニル、（３Ｃ〜８Ｃ）シクロアルキル、及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２−からなる群から独立に選択され、
ｑは、１及び１０を含む１〜１０の整数であり、
ポリ（エステル−アミド）は、約０．０５モル％〜約５モル％架橋されている。
【００１４】
本発明の一態様では、Ｍｎは、約２０，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａである。
本発明の一態様では、架橋は化学架橋である。
【００１５】
本発明の一態様では、化学架橋は、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’、又はＲ６上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ置換基と、多官能性ＯＨ−反応性、−ＳＨ−反応性、−ＮＨ２−反応性、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ−反応性多官能性架橋剤との反応生成物を含む。
【００１６】
本発明の一態様では、ＯＨ−反応性、−ＳＨ−反応性、−ＮＨ２−反応性、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ−反応性多官能性架橋剤は、ジイソシアネートを含む。
【００１７】
本発明の一態様では、ジイソシアネートは、１，２−エタンジイソシアネート、１，３−プロパンジイソシアネート、１，４−ブタンジイソシアネート、１，５−ペンタンジイソシアネート、リシンジイソシアネート、及び１，４−シクロヘキサンジイソシアネートからなる群から選択される。
【００１８】
本発明の一態様では、−ＳＨ−反応性多官能性架橋剤は、ビスマレイミドを含む。
【００１９】
本発明の一態様では、−ＯＨ−反応性、−ＳＨ−反応性、ＮＨ２−反応性、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ−反応性多官能性架橋剤は、ジエポキシドを含む。
【００２０】
本発明の一態様では、−ＯＨ−反応性、−ＳＨ−反応性、−ＮＨ２−反応性、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ−反応性多官能性架橋剤は、ジイソチオシアネートを含む。
【００２１】
本発明の一態様では、−ＯＨ−反応性、−ＳＨ−反応性、−ＮＨ２−反応性、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ−反応性多官能性架橋剤は、二酸ハロゲン化物を含む。
【００２２】
本発明の一態様では、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’は、非置換（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、及びそれが結合する炭素と、隣接する窒素との間の架橋からなる群から独立に選択され、該架橋は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含み、
Ｒ５は、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化８】
からなる群から選択され、
Ｒ６は−ＯＨである。
【００２３】
本発明の一態様では、Ｒ５は−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−である。
本発明の一態様では、Ｒ２及びＲ２’は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００２４】
本発明の一態様では、ＯＨ−反応性、ＳＨ−反応性、ＮＨ２反応性、Ｃ（Ｏ）ＯＨ−反応性多官能性架橋剤は、多官能性アジリジン化合物である。
【００２５】
本発明の一態様では、多官能性アジリジン化合物は、ペンタエリスリトールトリス（３−アジリジノプロピオネート）である。
【００２６】
本発明の一態様では、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’は、非置換（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、及びそれが結合する炭素と、隣接する窒素との間の架橋からなる群から独立に選択され、該架橋は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含み、
Ｒ５は、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化９】
からなる群から選択され、
Ｒ６は−ＯＨである。
【００２７】
本発明の一態様では、Ｒ５は−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−である。
本発明の一態様では、Ｒ２及びＲ２’は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００２８】
本発明の一態様では、Ｒ１及びＲ４は−（ＣＨ２）８であり、
Ｒ３は−（ＣＨ２）６−である。
【００２９】
本発明の一態様では、Ｒ５は、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化１０】
からなる群から選択され、
Ｒ６は、−Ｏ（１Ｃ〜２０Ｃ）アルケニル及び−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７からなる群から選択され、
ｑは、０及び６００を含む０〜６００の整数であり、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２からなる群から選択され、
化学架橋は、二重結合のＵＶ又はフリーラジカル開始反応を含む。
【００３０】
直前の態様における本発明の一態様では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−である。
【００３１】
直前の態様における本発明の一態様では、Ｒ６は、−Ｏ（ＣＨ２）８ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３及び
【化１１】
からなる群から選択される。
【００３２】
本発明の一態様では、Ｒ１及びＲ４は−（ＣＨ２）８−であり、
Ｒ２及びＲ２’は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３は−（ＣＨ２）６である。
【００３３】
本発明の一態様では、ｍは０．７５であり、ｎは０．２５である。
【００３４】
本発明の一態様では、Ｒ５は、
【化１２】
であり、
Ｒ１又はＲ４の一方は、（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニルであり、他方は（１Ｃ〜１２Ｃ）アルキルであるか、或いは
Ｒ１及びＲ４が（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニルであり、化学架橋は、アルケニル二重結合のＵＶ又はフリーラジカル開始反応を含む。
【００３５】
本発明の一態様では、ｎは０であり、Ｒ１は（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニルであり、化学架橋は、アルケニル二重結合のＵＶ又はフリーラジカル開始反応を含む。
【００３６】
本発明の一態様では、Ｒ２及びＲ２’は−（ＣＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３は−（ＣＨ２）６−である。
【００３７】
本発明の一態様では、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’、及びＲ６の少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を含み、化学架橋はアイオノマーを含む。
【００３８】
本発明の一態様では、アイオノマーは一価のカチオンを含む。
【００３９】
本発明の一態様では、一価のカチオンは、ナトリウム、カリウム、リチウム、及び銀からなる群から選択される。
【００４０】
本発明の一態様では、アイオノマーは多価カチオンを含む。
【００４１】
本発明の一態様では、多価カチオンは、カルシウム（ＩＩ）、マグネシウム（ＩＩ）、亜鉛（ＩＩ）、鉄（ＩＩ）、及びアルミニウム（ＩＩＩ）からなる群から選択される。
【００４２】
本発明の一態様では、Ｒ２及びＲ２’は、水素及び（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化１３】
からなる群から選択され、
Ｒ６は−ＯＨである。
【００４３】
直前の態様における本発明の一態様では、Ｒ２及びＲ２’は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ５は−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−である。
【００４４】
直前の態様における本発明の一態様では、Ｒ１及びＲ４は−（ＣＨ２）８−であり、Ｒ３は−（ＣＨ２）６−である。
【００４５】
本発明の一態様では、本明細書のアイオノマーは、Ｚｎ（ＩＩ）を含む。
本発明の一態様では、架橋は物理的架橋である。
【００４６】
架橋が物理的架橋である本発明の一態様では、Ａは軟質セグメントであり、Ｂは硬質セグメントであり、物理的架橋は、軟質セグメントと準結晶の硬質セグメントの分離領域を含む。
【００４７】
本発明の一態様では、Ａは、４０℃以下のガラス転移温度を有し、Ｂは、４５℃以上のガラス転移温度を有する。
【００４８】
本発明の一態様では、Ｒ５は、
【化１４】
である。
【００４９】
本発明の一態様では、Ｒ１は−（ＣＨ２）８−であり、Ｒ２及びＲ２’は−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３は−（ＣＨ２）６−であり、Ｒ１’は−（ＣＨ２）４−であり、Ｒ２’’及びＲ２’’’は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３’は−（ＣＨ２）３−である。
【００５０】
本発明の一態様では、Ｒ１は−（ＣＨ２）４−であり、Ｒ２及びＲ２’は−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３は−（ＣＨ２）１２−であり、Ｒ１’は−（ＣＨ２）４−であり、Ｒ２’’及びＲ２’’’は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３’は−（ＣＨ２）３−である。
【００５１】
本発明の一態様では、Ｒ１は−（ＣＨ２）８−であり、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’は−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３は−（ＣＨ２）６−であり、Ｒ１’は−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ３’は−（ＣＨ２）２−である。
【００５２】
本発明の一態様では、Ａは非晶質でありＢは結晶性であり、架橋は鎖中の結晶化を含む。
【００５３】
Ａが非晶質でありＢが結晶性である本発明の一態様では、
Ｒ５は、
【化１５】
である。
【００５４】
Ａが非晶質でありＢが結晶性である本発明の一態様では、Ｒ１は−（ＣＨ２）８−であり、Ｒ１’は−（ＣＨ２）４であり、Ｒ２及びＲ２’は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２’’及びＲ２’’’はＣＨ２フェニルであり、Ｒ３は−（ＣＨ２）６−であり、Ｒ３’は−（ＣＨ２）４−である。
【００５５】
本発明の一態様は、デバイス本体と、任意選択の下塗層と、少なくとも１つの治療剤を含む薬物貯蔵層と、任意選択の律速層と、任意選択のトップコート層とを含む埋め込み型医療デバイスであり、薬物貯蔵層、必要ならば律速層、及び／又は必要ならばトップコート層の少なくとも１つは、本発明のポリ（エステル−アミド）を含み、該ポリ（エステル−アミド）は、式
【化１６】
を有し、
式中、
ｍは、０〜約２００の整数であり、
ｎは、０〜約２００の整数であり、
ｋは、１〜約３０００の整数であり、
Ｍｗは、約１０，０００〜約１，０００，０００Ｄａであり、
ｒは、０及び１を含む０〜１の数であり、
ｓは、０及び１を含む０〜１の数であり、
ｒ＋ｓ＝１であり、
Ｘは、化学構造
【化１７】
を有し、
Ｙは、化学構造
【化１８】
を有し、
Ｒ５は、
【化１９】
、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化２０】
からなる群から選択され、
Ｒ６は、−ＯＨ、−Ｏ（１Ｃ〜２０Ｃ）アルケニル、及び−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７からなる群から選択され、
ｑは、１及び６００を含む１〜６００の整数であり、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２からなる群から選択され、
Ｒ１及びＲ４は、（１Ｃ〜１２Ｃ）アルキル及び（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニルからなる群から独立に選択され、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’は、水素及び（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルからなる群から独立に選択され、
アルキル基は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳｅＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、
【化２１】
、フェニル、及び
【化２２】
からなる群から選択される部分で、任意選択で置換されており、或いは
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’の１つ又は複数は、それが結合する炭素と、隣接する窒素との間の架橋を形成することができ、該架橋は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含み、
Ｒ３及びＲ３’は、（１Ｃ〜１２Ｃ）アルキル、（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニル、（３Ｃ〜８Ｃ）シクロアルキル、及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２−からなる群から独立に選択され、
ｑは、１及び１０を含む１〜１０の整数であり、
ポリ（エステル−アミド）は、約０．０５モル％〜約５モル％架橋されている。
【００５６】
本発明の一態様では、Ｍｎは、約２０，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａである。
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、架橋は化学架橋である。
【００５７】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、化学架橋は、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’、又はＲ６上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ置換基と、多官能性ＯＨ−反応性、−ＳＨ−反応性、−ＮＨ２−反応性、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ−反応性多官能性架橋剤との反応生成物を含む。
【００５８】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、ＯＨ−反応性、−ＳＨ−反応性、−ＮＨ２−反応性、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ−反応性多官能性架橋剤は、ジイソシアネートを含む。
【００５９】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、ジイソシアネートは、１，２−エタンジイソシアネート、１，３−プロパンジイソシアネート、１，４−ブタンジイソシアネート、１，５−ペンタンジイソシアネート、リシンジイソシアネート、及び１，４−シクロヘキサンジイソシアネートからなる群から選択される。
【００６０】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’は、非置換（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、及びそれが結合する炭素と、隣接する窒素との間の架橋からなる群から独立に選択され、該架橋は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含み、
Ｒ５は、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化２３】
からなる群から選択され、
Ｒ６は−ＯＨである。
【００６１】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ５は−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−である。
【００６２】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ２及びＲ２’は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００６３】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、ＯＨ−反応性、ＳＨ−反応性、ＮＨ２反応性、Ｃ（Ｏ）ＯＨ−反応性多官能性架橋剤は、多官能性アジリジン化合物である。
【００６４】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、多官能性アジリジン化合物は、ペンタエリスリトールトリス（３−アジリジノプロピオネート）である。
【００６５】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’は、非置換（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、及びそれが結合する炭素と、隣接する窒素との間の架橋からなる群から独立に選択され、該架橋は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含み、
Ｒ５は、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化２４】
からなる群から選択され、
Ｒ６は−ＯＨである。
【００６６】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ５は−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−である。
【００６７】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ２及びＲ２’は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００６８】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ１及びＲ４は−（ＣＨ２）８であり、Ｒ３は−（ＣＨ２）６−である。
【００６９】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ５は、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化２５】
からなる群から選択され、
Ｒ６は、−Ｏ（１Ｃ〜２０Ｃ）アルケニル及び−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７からなる群から選択され、
ｑは、０及び６００を含む０〜６００の整数であり、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２からなる群から選択され、
化学架橋は、二重結合のＵＶ又はフリーラジカル開始反応を含む。
【００７０】
直前の態様の先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ５は−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−である。
【００７１】
直前の態様の先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ６は、−Ｏ（ＣＨ２）８ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３及び
【化２６】
からなる群から選択される。
【００７２】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ１及びＲ４は−（ＣＨ２）８−であり、Ｒ２及びＲ２’は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３は−（ＣＨ２）６−である。
【００７３】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ５は、
【化２７】
であり、
Ｒ１又はＲ４の一方は、（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニルであり、他方は（１Ｃ〜１２Ｃ）アルキルであるか、或いは
Ｒ１及びＲ４が（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニルであり、化学架橋は、アルケニル二重結合のＵＶ又はフリーラジカル開始反応を含む。
【００７４】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、ｎは０であり、Ｒ１は（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニルであり、化学架橋は、アルケニル二重結合のＵＶ又はフリーラジカル開始反応を含む。
【００７５】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ２及びＲ２’は、−（ＣＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３は−（ＣＨ２）６−である。
【００７６】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’、及びＲ６の少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を含み、化学架橋はアイオノマーを含む。
【００７７】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、アイオノマーは一価のカチオンを含む。
【００７８】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、一価のカチオンは、ナトリウム、カリウム、リチウム、及び銀からなる群から選択される。
【００７９】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、アイオノマーは多価カチオンを含む。
【００８０】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、多価カチオンは、カルシウム（ＩＩ）、マグネシウム（ＩＩ）、亜鉛（ＩＩ）、鉄（ＩＩ）、及びアルミニウム（ＩＩＩ）からなる群から選択される。
【００８１】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ２及びＲ２’は、水素及び（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ５は、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化２８】
からなる群から選択され、Ｒ６は−ＯＨである。
【００８２】
直前の態様の先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ２及びＲ２’は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ５は−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−である。
【００８３】
直前の態様の先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ１及びＲ４は−（ＣＨ２）８−であり、Ｒ３は−（ＣＨ２）６−である。
【００８４】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、本明細書のアイオノマーはＺｎ（ＩＩ）を含む。
【００８５】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、架橋は物理的架橋である。
【００８６】
架橋が物理的である、先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ａは軟質セグメントであり、Ｂは硬質セグメントであり、物理的架橋は、軟質セグメントと準結晶の硬質セグメントの分離領域を含む。
【００８７】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ａは、４０℃以下のガラス転移温度を有し、Ｂは、４５℃以上のガラス転移温度を有する。
【００８８】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ５は、
【化２９】
である。
【００８９】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ１は−（ＣＨ２）８−であり、Ｒ２及びＲ２’は−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３は−（ＣＨ２）６−であり、Ｒ１’は−（ＣＨ２）４−であり、Ｒ２’’及びＲ２’’’は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３’は−（ＣＨ２）３−である。
【００９０】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ１は−（ＣＨ２）４−であり、Ｒ２及びＲ２’は−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３は−（ＣＨ２）１２−であり、Ｒ１’は−（ＣＨ２）４−であり、Ｒ２’’及びＲ２’’’は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３’は−（ＣＨ２）３−である。
【００９１】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ１は−（ＣＨ２）８−であり、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’は−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３は−（ＣＨ２）６−であり、Ｒ１’は−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ３’は−（ＣＨ２）２−である。
【００９２】
Ａが非晶質でありＢが結晶性である先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、架橋は鎖中の結晶化を含む。
【００９３】
Ａが非晶質でありＢが結晶性である先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ５は、
【化３０】
である。
【００９４】
Ａが非晶質でありＢが結晶性である先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、Ｒ１は−（ＣＨ２）８−であり、Ｒ１’は−（ＣＨ２）４であり、Ｒ２及びＲ２’は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２’’及びＲ２’’’はＣＨ２フェニルであり、Ｒ３は−（ＣＨ２）６−であり、Ｒ３’は−（ＣＨ２）４−である。
【００９５】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、少なくとも薬物貯蔵層が、本発明の架橋ポリ（エステル−アミド）を含む。
【００９６】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、少なくとも律速層が、本発明の架橋ポリ（エステル−アミド）を含む。
【００９７】
先の埋め込み型医療デバイスにおける本発明の一態様では、少なくともトップコート層が、本発明の架橋ポリ（エステル−アミド）を含む。
【００９８】
本発明の別の態様は、
デバイス本体と、
デバイス本体上に配置された任意選択の下塗層と、
デバイス本体又は必要ならば下塗層上に配置された薬物貯蔵層と（該薬物貯蔵層は、１つ又は複数の治療剤を含む）、
必要ならば薬物貯蔵層の少なくとも一部分上に配置された任意選択の律速層と、
デバイス本体、必要ならば下塗層、必要ならば薬物貯蔵層、又は必要ならば律速層上に配置された、最外層としての任意選択のトップコート層と
を含む埋め込み型医療デバイスに関し、
これらの層の少なくとも１つは、式
【化３１】
を有するポリ（エステル−アミド）を含み、
式中、
ｍは、０〜約２００の整数であり、
ｐは、０〜約２００の整数であり、
ｎは、０〜約２００の整数であり、
ｒは、１〜約３０００の整数であり、
Ｍｎは、約１０，０００Ｄａ〜約１，０００，０００Ｄａであり、
ｓは、０及び１を含む０〜１の数であり、
ｔは、０及び１を含む０〜１の数であり、
ｖは、０及び１を含む０〜１の数であり、ｓ＋ｔ＋ｖ＝１であり、
Ｘは、化学構造
【化３２】
を有し、
Ｙは、化学構造
【化３３】
を有し、
Ｚは、化学構造
【化３４】
を有し、
Ｒ１、Ｒ１’、及びＲ４は、（１Ｃ〜１２Ｃ）アルキル及び（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニルからなる群から独立に選択され、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’は、水素及び（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルからなる群から独立に選択され、
アルキル基は、−ＯＨ、−Ｏ（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、−ＳｅＨ、−ＣＯＲ６、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−５−イル、インドール−３−イル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、及び４−［（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルＯ］フェニルからなる群から選択される部分で、任意選択で置換されており、
Ｒ６は、−ＯＨ、−Ｏ（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル１（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル２、安定なニトロキシド、−Ｏ（ＣＨ）２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７、及び
【化３５】
からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２からなる群から選択され、
或いは
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’の１つ又は複数は、それが結合する炭素と、隣接する窒素との間の架橋を形成することができ、該架橋は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含み、
Ｒ３は、（１Ｃ〜１２Ｃ）アルキル及び（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニル、（３Ｃ〜８Ｃ）シクロアルキル、及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化３６】
からなる群から選択され、
ｑは、１及び６００を含む１〜６００の整数である。
【００９９】
本発明の一態様では、Ｍｎは、約２０，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａである。
本発明の一態様では、少なくとも最外層は、ポリ（エステル−アミド）を含む。
【０１００】
本発明の一態様では、最外層はトップコート層である。
【０１０１】
本発明の一態様では、Ｒ１は、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）８−、及び−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−からなる群から選択され、Ｒ１’及びＲ４は、−（ＣＨ２）４−及び−（ＣＨ２）８−からなる群から選択される。
【０１０２】
本発明の一態様では、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０１０３】
本発明の一態様では、Ｒ３は−（ＣＨ２）６−であり、Ｒ３’は
【化３７】
である。
【０１０４】
本発明の一態様では、Ｒ５は−（ＣＨ２）４ＣＯＲ６ＮＨ−であり、Ｒ６は、−Ｏ（ＣＨ）２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３及び−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７からなる群から選択され、Ｒ７は、水素、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２からなる群から選択される。
【０１０５】
本発明の一態様では、ｐ＝０である。
【０１０６】
本発明の一態様では、ｐ＝０である場合、Ｒ１及びＲ４は、−（ＣＨ２）４−及び−（ＣＨ２）８−からなる群から独立に選択される。
【０１０７】
本発明の一態様では、ｐ＝０である場合、Ｒ２及びＲ２’は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、
【化３８】
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、
【化３９】
ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
【化４０】
【化４１】
−ＣＨ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から独立に選択され、第２の炭素は窒素と共有結合しており、その窒素は、Ｒ２が結合する炭素と隣接している。
【０１０８】
本発明の一態様では、ｐ＝０である場合、Ｒ３は、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）６−及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、ｑは、１及び１０を含む１〜１０の整数である。
【０１０９】
本発明の一態様では、ｐ＝０である場合、Ｒ５は−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−であり、Ｒ６は、安定なニトロキシド、
【化４２】
−Ｏ（ＣＨ）２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、及び−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７からなる群から選択され、Ｒ７は、水素、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２からなる群から選択される。
【０１１０】
本発明の一態様では、ｐ＝０である場合、Ｒ２及びＲ２’は同じである。
本発明の一態様では、ｐ＝０である場合、Ｒ２及びＲ２’は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０１１１】
本発明の一態様では、ｐ＝０である場合、安定なニトロキシドは、
【化４３】
からなる群から選択される。
【０１１２】
本発明の一態様では、ｐ＝０である場合、安定なニトロキシドは、
【化４４】
である。
【０１１３】
本発明の一態様では、ｐ＝０である場合、Ｒ６は、
【化４５】
である。
【０１１４】
本発明の一態様では、ｐ＝０でありｎ＝０である。
【０１１５】
本発明の一態様では、ｐ＝０でありｎ＝０である場合、Ｒ２及びＲ２’は、−ＣＨ３、−Ｈ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、
【化４６】
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、
【化４７】
ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
【化４８】
ＣＨ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、第２の炭素は窒素と共有結合しており、その窒素は、Ｒ２が結合する炭素と隣接している。
【０１１６】
本発明の一態様では、ｐ＝０でありｎ＝０である場合、Ｒ１は、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）８−、及び−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−からなる群から選択される。
【０１１７】
本発明の一態様では、ｐ＝０でありｎ＝０である場合、Ｒ２及びＲ２’は同じである。
【０１１８】
本発明の一態様では、ｐ＝０でありｎ＝０である場合、Ｒ２及びＲ２’は、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０１１９】
本発明の一態様では、ｐ＝０でありｎ＝０である場合、Ｒ３は、（３Ｃ〜８Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２−（ｑは、１及び１０を含む１〜１０の整数である）、
【化４９】
からなる群から選択される。
【０１２０】
本発明の一態様では、ｐ＝０でありｎ＝０である場合、ｑは２である。
【０１２１】
本発明の一態様では、ｐ＝０でありｎ＝０である場合、Ｒ３は、−（ＣＨ２）３−及び−（ＣＨ２）６−からなる群から選択される。
【０１２２】
本発明の一態様では、ｐ＝０でありｎ＝０である場合、Ｒ３は、
【化５０】
である。
【０１２３】
本発明の一態様では、ｐ＝０でありｎ＝０である場合、Ｒ２及びＲ２’はベンジルである。
【０１２４】
本発明の一態様では、埋め込み型医療デバイスは、薬物貯蔵層及び律速層をさらに含み、該律速層は、ポリ（ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（メソ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（メソ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるポリマーを含む。
【０１２５】
本発明の一態様では、律速層はポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）を含む。
【０１２６】
本発明の一態様では、埋め込み型医療デバイスは、下塗層上に純粋な状態で（ｎｅａｔ）配置された１つ又は複数の薬物を含む薬物貯蔵層をさらに含む。
【０１２７】
本発明の一態様では、埋め込み型医療デバイスは、１つ又は複数のポリマーを含む薬物貯蔵層をさらに含む。
【０１２８】
本発明の一態様では、治療剤はエベロリムスである。
【０１２９】
本発明の一態様では、薬物貯蔵層ポリマーは、ポリ（フッ化ビニリデン）及びポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）からなる群から選択される。
【０１３０】
本発明の一態様では、埋め込み型医療デバイスは、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）を含む下塗層をさらに含む。
【０１３１】
本発明の一態様は、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）下塗層、エベロリムスを含むポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）薬物貯蔵層、及びポリ（エステル−アミド）を含むトップコート層を含むステントである。
【０１３２】
本発明の一態様では、直前の態様のポリ（エステル−アミド）は、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ及びＰＥＡ−ＢＺからなる群から選択される。
【０１３３】
本発明の一態様では、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’、及びＲ５の１つ又は複数は、ペンダント基−ＣＯＲ６を含み、各Ｒ６は、安定なニトロキシド構成要素、ベンジルＯ−、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、及び−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７からなる群から独立に選択される。
【０１３４】
本発明の一態様では、最外層はポリ（エステルアミド）を含む。
本発明の一態様では、最外層はトップコート層である。
【０１３５】
直前の態様の本発明の一態様では、安定なニトロキシドは、
【化５１】
からなる群から選択される。
【０１３６】
本発明の一態様では、ｑは、１及び１０を含む１〜１０である。
本発明の一態様では、ｑは、３００及び６００を含む３００〜６００である。
【０１３７】
本発明の一態様では、Ｒ６は、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３−である。
【０１３８】
本発明の一態様では、埋め込み型医療デバイスはステントである。
［詳細な説明］
【図面の簡単な説明】
【０１３９】
【図１】Ｉｍｐｒａ（登録商標）グラフト材料、Ｈｅｍａｓｈｉｅｌｄ（登録商標）グラフト材料、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ、及びＰＥＡ−ＢＺによって誘発された、ラットの心外膜組織への移植後１４日目の炎症反応及び細胞応答の図である。
【図２】Ｉｍｐｒａ（登録商標）グラフト材料、Ｈｅｍａｓｈｉｅｌｄ（登録商標）グラフト材料、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ、及びＰＥＡ−ＢＺによって誘発された、ラットの心外膜組織への移植後３０日目の炎症反応及び細胞応答の図である。
【図３】ＰＥＡ−コーティングステント、ＢＭＳ、及びＳｏｌｅｆ（登録商標）ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）−コーティングステントの内皮細胞被覆率の図である。
【図４】標的放出速度を設定するトップコートなしのステントによるエベロリムス放出パーセンテージを、本発明のポリ（エステル−アミド）のトップコートを有するステントと比較した図である。
【０１４０】
［考察］
別段の指定が無い限り、本明細書における単数の使用は複数を含み、その逆もまた同様である。つまり、「１つの」及び「該」は、その語が修飾するあらゆるもののうちの１つ又は複数を指す。例えば、「１つの治療剤」には、１つのかかる薬剤、２つのかかる薬剤等が含まれる。同様に「該層」は、１つ、２つ、又は複数の層を指すことができ、「該ポリマー」は、１つのポリマー又は複数のポリマーを意味することができる。同様に、それに限定されるものではないが「複数層」及び「複数のポリマー」などの用語は、やはり別段指定されず、又はそのようなことが企図されていない文脈から明らかとなる限り、１つの層又はポリマー、並びに複数の層又はポリマーを指すことになろう。
【０１４１】
本明細書で使用されるように、それに限定されるものではないが、「約」、「本質的には」、「実質的には」などの近似の任意用語は、そのように修飾された要素が、厳密に記載されているものである必要はないが、本発明の範囲を超えず、±１５％だけその記載から変わり得ることを意味する。
【０１４２】
本明細書で使用されるように、「必要ならば」は、論じられている事項が任意選択であることを意味し、その選択が行われる場合には、その句に従う条件が付随することになる。
【０１４３】
本明細書で使用されるように、「任意選択の」は、その用語によって修飾された要素が、存在しても存在しなくてもよいことを意味する。例えば、それに限定されるものではないが、「任意選択の」下塗層（ｐｌ）、「任意選択の」薬物貯蔵層（ｄｒ）、「任意選択の」律速層（ｒｃ）、及びトップコート層（ｔｃ）（本明細書では任意選択ではないことに留意されたい）でコーティングされたデバイス本体（ｄｂ）は、それに限定されるものではないが、以下のデバイス、ｄｂ＋ｔｃ、ｄｂ＋ｄｒ＋ｔｃ、ｄｂ＋ｄｒ＋ｒｃ＋ｔｃ、ｄｂ＋ｐｌ＋ｔｃ、ｄｂ＋ｐｌ＋ｄｒ＋ｔｃ、及びｄｂ＋ｐｌ＋ｄｒ＋ｒｃ＋ｔｃのいずれかを指す。
【０１４４】
ポリ（エステル−アミド）は、その主鎖構造中に、エステル及びアミド結合の両方を有するポリマーを指す。例えば、以下の式は、本発明のポリ（エステル−アミド）を表す。
【化５２】
Ｘ、Ｙ、及びＺは、ポリマーの構成単位、即ち反復単位を指す。例えば、ポリマー
【化５３】
中、
【化５４】
は、Ｘ構成単位であり、
【化５５】
は、Ｚ構成単位であり、Ｙは存在せず、即ちｐは０である。構成単位それら自体は、他の化合物の反応の生成物であってよい。例えば、それに限定されるものではないが、先のＸ構成単位は、アミノ酸、
【化５６】
と、ジオール、ＨＯ−（Ｒ３）−ＯＨとを反応させて、ジアミノエステル
【化５７】
を得、次いでそれを二酸
【化５８】
と反応させて構成単位を得ることを含み得る。アミン基、カルボン酸基、又はヒドロキシル基は、所望ならば「活性化」し、即ち、より化学的反応性を高くして反応を容易にすることができ、かかる活性化技術は、当技術分野で周知であり、任意のかかる技術の使用は本発明の範囲に含まれる。先の一般構造を有するＸ構成単位を制限しない、例示的な合成の非限定的な一例は、１，６−ヘキサンジオールをｌ−ロイシンと反応させて、ジアミノジエステルを得、次いでそれをセバシン酸と反応させてＸを得ることである。構成単位Ｙは、Ｘを得るものと同じ反応によって得ることができるが、１つ又は複数の異なる反応物質を使用し、したがって得られた構成単位Ｘ及びＹは化学的に異なっており、或いはＹは、二酸と、官能基の２つが二酸と反応できる三官能性アミノ酸との反応によって得ることができる。先の例は、セバシン酸又はその活性化誘導体と、ｌ−リシン、即ち２，６−ジアミノヘキサン酸との反応である。
【０１４５】
本発明のポリ（エステル−アミド）の合成に関して、本明細書では、特定の反応又は反応条件が例示されないことを示しておく。これは、構成単位の調製及び最終ポリ（エステル−アミド）の調製の両方に対する反応及び反応条件が、当業者に周知の標準の有機化学及び有機ポリマー化学であり、したがって当業者は、本明細書の開示を基にして、過度の実験なしに本明細書の化合物のいずれかを調製できるはずだからである。
【０１４６】
本発明のポリ（エステル−アミド）の調製のために選択されるアミノ酸に関して、任意のものを使用できるが、現在、該アミノ酸は、標準的なアミノ酸又は場合によってはタンパク新生アミノ酸として一般に知られる群から選択されることが好ましく、それは、それらのアミノ酸が正常な遺伝子コードによってコードされているからである。現在、２０個の標準的なアミノ酸、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンが存在する。比較的最近になって、セレノアデニン（ｓｅｌｅｎｏａｄｅｎｉｎｅ）が多数のタンパク質に導入されることが見出され、本発明の特に有用なアミノ酸として、上記のものと共に含まれる。天然に生じる生物学的タンパク質では、これらのアミノ酸はｌ−鏡像体として出現するが、本発明の目的では、それらはｌ−若しくはｄ−鏡像体又はラセミ混合物として使用することができる。
【０１４７】
上式では、ｍ、ｐ、及びｎは、一連のものとしての構成単位Ｘ、Ｙ、及びＺ、又はブロック、即ちＹ１単位と遭遇する前のＸ単位数が２つ以上存在する等の場合の構成単位Ｘ、Ｙ、及びＺの平均数を表す整数である。整数ｍ、ｐ、及びｎは、０を含む任意の数であってよく、ｍ、ｐ、及びｎの２つが０である場合、得られるポリ（エステル−アミド）はホモポリマーである。
【０１４８】
上式では、ｋは、ポリマー内のＸ及びＹ単位の総数を表し、ｒは、ポリマー内のＸ、Ｙ、及びＺ単位の総数を表す。ｋ及びｒの値は、１〜約２５００の任意の整数であってよく、ただし、ｍ、ｎ、ｐ、及びｋの組合せは、以下に記載の範囲内の分子量を有するポリ（エステル−アミド）を提供すべきである。
【０１４９】
上式では、Ｍｎは、本発明のポリ（エステル−アミド）の数平均分子量を表す。また、本発明の埋め込み型医療デバイス上の層として配置されるのに必須の特性を有するポリマーをもたらす任意の分子量が本発明の範囲に含まれるが、現在、本発明のポリ（エステル−アミド）の数平均分子量は、約１０，０００Ｄａ（ダルトン）〜約１，０００，０００Ｄａ、好ましくは現在約２０，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａである。
【０１５０】
上式では、ｓ、ｔ、及びｖは、構成単位のそれぞれのモル分率を表している。ｓ、ｔ、及びｖのそれぞれは、０及び１を含む０及び１の間の数であり、ｖが存在しない場合ｓ＋ｔ＝１であり、又はｖが存在する場合ｓ＋ｔ＋ｖ＝１である。モル分率及び構成単位数は明白に関係しており、一方の指定は他方に影響を与えるものであることが理解される。
【０１５１】
示したように、ｓ、ｔ、及びｖは、それぞれ、０、１、又はその間の任意の分率であってよい。ただし幾つかの条件があり、（１）追加の治癒促進構成要素が構成単位の１つに存在する場合、その構成単位は、ポリマーの少なくとも．０２モル分率でなければならず、（２）Ｒ５が、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ６ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、及び
【化５９】
からなる群から選択される場合のみ、ｍ及びｐは両方０であってよく、さもなければ、得られるホモポリマーはポリ（エステル−アミド）にならないはずである。先の条件以外に、ｓ、ｔ、及びｖの任意の値によって、企図した使用、例えば薬物貯蔵層、律速層等として望ましい特性を有するポリマーが提供され、当業者は、本明細書の開示を基に、過度の実験なしにかかる変動を容易に行い、必要な特性としての生成ポリマーかどうかを決定することができよう。
【０１５２】
また上記のように、ｓ及びｔは、それぞれ、０、１、又はその間の任意の分率であってよい。唯一の条件は、Ｒ５が、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ６ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、及び
【化６０】
からなる群から選択される場合のみ、ｍは０であり得るということであり、さもなければ、得られるホモポリマーはポリ（エステル−アミド）にならないはずである。先の条件以外に、ｍ及びｎは、所与の範囲内の任意の数であってよく、当業者は本明細書の開示を基に、本明細書で先に示された層のどの種類が企図されるかに依存してモル分率の変更を実現し得るようにｍ及びｎを変化させて、任意の種類の所望の特性を最終ポリマーに付与することができる。
【０１５３】
一方、構成単位Ｚは、二酸と、官能基の２つが二酸と反応することができる三官能性アミノ酸との反応の結果物である。例として、セバシン酸又はその活性化誘導体と、ｌ−リシン、２，６−ジアミノヘキサン酸との反応が挙げられ、２つのアミノ基は、二酸カルボキシル基と反応して、アミドを形成することができる。
【０１５４】
本発明のポリ（エステル−アミド）はそのままで、即ち上記のアミノ酸、二酸、及びジオールの生成物として使用することができ、それは、本発明のポリ（エステル−アミド）が、それら独自の本来のものとしての治癒促進特性を示すことが見出されたからである。しかし、本発明の一態様は、ポリマー主鎖に結合した適切なペンダント基への追加の治癒促進部分の結合によって、本発明のポリ（エステル−アミド）をさらに改変できるということである。治癒促進部分とは、生体適合性があり、炎症の緩和及び／又は埋め込み型医療デバイスの内皮細胞増殖（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ）の助けとなる置換基を意味する。かかる置換基には、それに限定されるものではないが、安定なニトロキシド；ホスホリルコリン、−Ｏ（ＣＨ）２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、酸化窒素供与体、ニトロソチオールを利用する酸化窒素生成触媒、エチレングリコール又はエチレンオキシドのオリゴマー；ポリ（エチレングリコール）及びその末端基修飾誘導体、即ち−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７が含まれ、Ｒ７は、水素、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、及びホスホリルコリンからなる群から選択される。Ｒ７が二重結合を含む場合、異なるポリマー鎖上の二重結合が、ＵＶ光又はフリーラジカル開始剤を使用して互いに反応することによって、架橋ポリ（エステル−アミド）を得ることができる。
【０１５５】
本発明のポリマーは、別段の指定が無い限り、規則性交互ポリマー、ランダム交互ポリマー、規則性ブロックポリマー、ランダムブロックポリマー、又は純ランダムポリマーであってよい。規則性交互ポリマーは、一般構造．．．ｘ−ｙ−ｚ−ｘ−ｙ−ｚ−ｘ−ｙ−ｚ−．．．を有する。ランダム交互ポリマーは、一般構造．．．ｘ−ｙ−ｘ−ｚ−ｘ−ｙ−ｚ−ｙ−ｚ−ｘ−ｙ−．．．を有し、様々な構成単位の正確な並置は変わり得ることが理解される。規則性ブロックポリマーは、一般構造．．．ｘ−ｘ−ｘ−ｙ−ｙ−ｙ−ｚ−ｚ−ｚ−ｘ−ｘ−ｘ．．．を有し、ランダムブロックポリマーは、一般構造．．．ｘ−ｘ−ｘ−ｚ−ｚ−ｘ−ｘ−ｙ−ｙ−ｙ−ｙ−ｚ−ｚ−ｚ−ｘ−ｘ−ｚ−ｚ−ｚ−．．．を有する。規則性ポリマー及び交互ポリマーと同様、本発明の特定のブロックポリマー内のブロックの並置、各ブロックの構成単位数、及びブロック数は、いかなる方式でも先に例示される一般構造によって制限されない。
【０１５６】
本明細書で使用されるように、「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の、完全に飽和の（二重結合又は三重結合が無い）炭化水素（炭素及び水素のみ）基を指す。アルキル基の例には、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。本明細書で使用されるように、「アルキル」には「アルキレン」基が含まれ、他の基に結合するために１つではなく２つの開いた原子価を有する、直鎖又は分岐鎖の、完全に飽和の炭化水素基を指す。アルキレン基の例には、それに限定されるものではないが、メチレン、−ＣＨ２−、エチレン、−ＣＨ２ＣＨ２−、プロピレン、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ｎ−ブチレン、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ｓｅｃ−ブチレン、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−等が含まれる。
【０１５７】
本明細書で使用されるように、ｍ及びｎが整数である「ｍＣ〜ｎＣ」は、示された基の中に可能な炭素原子の数を指す。即ちその基は、「ｍ」〜「ｎ」個の炭素原子を含有することができる。本発明のアルキル基は、１〜１２個の炭素原子を含むことができ、即ちｍが１でありｎが１２である。当然のことながら、特定のアルキル基はさらに限定され得る。例えばそれに限定されるものではないが、本発明のアルキル基は、３〜８個の炭素原子からなることができ、この場合（３Ｃ〜８Ｃ）アルキル基と示されよう。数は両端を含めたものであり、示された数の炭素原子を有する全ての直鎖又は分岐鎖構造を組み込む。例えばそれに限定されるものではないが、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有する全てのアルキル基、即ちＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、及び（ＣＨ３）３ＣＨ−を指す。
【０１５８】
本明細書で使用されるように、シクロアルキル基は、アルキル鎖の末端炭素原子が互いに共有結合しているアルキル基を指す。数「ｍ」及び「ｎ」は、形成される環の中の炭素数を指す。したがって例えば、（３Ｃ〜８Ｃ）シクロアルキル基は、３、４、５、６、７、又は８員環、即ちシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、及びシクロオクタンを指す。
【０１５９】
本明細書で使用されるように、「ビシクロアルキル」は、単一の共有結合で一緒になって結合した２つのシクロアルキル基を指す。ビシクロアルキル基の一例は、それに限定されるものではないが、ビシクロヘキサン、
【化６１】
である。
【０１６０】
本明細書で使用されるように、「ベンジル」は、フェニルメチレン、
【化６２】
基を指す。
【０１６１】
本明細書で使用されるように、「アルケニル」は、直鎖又は分岐の炭化水素鎖中に、１つ又は複数の二重結合を含有するアルキル基を指す。
【０１６２】
本発明の基が、「任意選択で置換されている」と記載される場合には、その基は非置換であってよく、又は示された置換基の１つ若しくは複数で置換されていてもよいことを意味する。
【０１６３】
本願を通して、当業者に周知の標準的な略語が使用される。したがって、任意の特定の原子の必要な原子価に基づいて、必要な全ての水素原子が提供されるという理解と共に、当業者は企図された構造を容易に認識されよう。例えば、炭素は四価であることから、−ＣＯＲ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒは、構造
【化６３】
を指していなければならず、それは、構造内に示されない水素又は他の原子を添加せずに炭素が四価となり得る唯一の方法だからである。同様に、−Ｏ（ＣＨ）２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３は、構造
【化６４】
を指す。同様に、
【化６５】
によって例示される、いわゆる枝状（ｓｔｉｃｋ）構造は、構造
【化６６】
を表し、即ち各末端はＣＨ３基でキャップされており、各頂角は、必要数の水素が結合している炭素原子であることを化学分野の技術者は理解されよう。
【０１６４】
アルキル１、アルキル２等の２つ以上のアルキル部分の表示は、それらのアルキル基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
【０１６５】
本明細書で使用されるように、「安定なニトロキシド」は、一般構造ＲＲ’Ｎ−Ｏ・を有する分離可能な常磁性有機化合物を指し、Ｒ及びＲ’は脂肪族であってよく、又は結合して、非環式若しくは芳香族であり得る環を形成することができる。さらに本発明の目的では、安定なニトロキシドはまた、少なくとも１つの官能基を含有していなければならず、それを介して、ニトロキシドは本発明のポリ（エステル−アミド）と共有結合することができる。例えば、それに限定されるものではないが、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルは、それに限定されるものではないが、本発明のポリ（エステル−アミド）の主鎖を含むリシンのペンダントカルボン酸基と反応して、アミドを形成することができる。共有結合した安定なニトロキシドをもたらすであろう他のかかる官能基は、本明細書の開示に基づいて当業者に明らかとなるはずであり、本発明の範囲に含まれる。
【０１６６】
本明細書で使用されるように、「純粋な（ｎｅａｔ）」治療剤の層を配置するとは、治療剤が表面に塗布され、その塗布中に使用された任意の溶媒が蒸発すると、該治療剤が、デバイスに塗布される前に有していたのと本質的には同じ純度で層の唯一の構成成分となり、即ち治療剤以外に、層中に溶媒、ポリマー、賦形剤、又は任意の他の材料が本質的には存在しないことを単に意味する。
【０１６７】
本発明のポリ（エステル−アミド）は、特に炎症及び血管新生に関して、インビボで有益な治癒促進特性を有することが見出されている。例えば、それに限定されるものではないが、本発明の２つのポリ（エステル−アミド）であるｃｏ−ポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−ヘキシレンジエステル］−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−リシンベンジルエステル］｝（ＰＥＡ−ＢＺ）及びｃｏ−ポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−ヘキシレンジエステル］−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−リシン４−アミノ−２，２，６，６，−テトラメチルピペリジン−１−オキシルアミド］｝（ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ）製の試験ディスクによってインビボで誘発された炎症反応と、インビボで低い炎症作用を有することが示されているＩｍｐｒａ（登録商標）ｅＰＴＦＥ（延伸ポリテトラフルオロエチレン）及び高度に炎症性であることが知られているポリエステル系グラフト材料Ｈｅｍａｓｃｈｉｅｌｄ（登録商標）（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｚｍａｎｎ等、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１９９９年、８（２）：６３〜７１頁）の２つの市販のグラフトポリマー製の試験ディスクによって生じた炎症反応との比較を実施した。実施例１により詳細に論じられている比較の結果は、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ及びＰＥＡ−ＢＺディスクの両方によって誘発された炎症反応が、Ｉｍｐｒａ（登録商標）ディスクによって示される炎症反応以下であるというものであった。
【０１６８】
さらに、ステントが生体工学による血管に埋め込まれる場合の、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯでコーティングしたステントの血管新生動態の比較を、地金ステント（ＢＭＳ）及びポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）（ＳＯＬＥＦ（登録商標））コーティングステント（実施例２）のものと比較した。ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ−コーティングステントは、ＢＭＳによって示されたものよりもごくわずかに低い内皮被覆率を示し、実質的にはＳＯＬＥＦ（登録商標）ステントによって示されたものよりも高かった。
【０１６９】
本発明のポリ（エステル−アミド）が非常に生体適合性であるという事実と共に、先の結果に基づくと、本明細書のポリ（エステル−アミド）のトップコートで埋め込み型医療デバイスをコーティングすることは、埋め込みデバイス近辺の治癒に著しく有益な効果をもたらし、それによって晩期血栓症などの治癒遅延に関連する問題の発生を低減するはずであると期待される。これは、ＢＭＳの患者の中の再狭窄の高い発症率に対抗するために最初に導入された薬物溶出ステント（ＤＥＳ）に関して、特に価値があるはずである。即ちＢＭＳは、血管の動的再狭窄をもたらす動脈壁の弾性収縮などの経皮的冠動脈血管形成（ＰＴＣＡ）不足のいくらかを克服しながら、実質的には非ステントＰＴＣＡよりも低かったものの（ステント患者１５〜２０％対先の非ステントＰＴＣＡ３０〜５０％）、依然として再狭窄を受けやすいことが見出された。２００２年には、ＢＭＳ再狭窄に対処するために設計された最初のＤＥＳが導入された。このステントは、ステント近辺に細胞増殖抑制薬物を徐放し、それによって細胞増殖及びその結果である再狭窄を遅延又は防止するように設計された。ＤＥＳは、再狭窄の発症を５〜７％に低減した。その時以来、ステントの臨床結果をさらに改善し、患者の体内の標的部位に薬物の局所送達を行って、毒性、生体適合性、可溶性などの薬物に伴う問題を克服するために、他の薬物がＤＥＳとの併用に提案されてきた。本発明の埋め込み型医療デバイスとの併用を見出すことが期待される治療物質を、以下に記載する。
【０１７０】
本発明のポリ（エステル−アミド）は、本発明の埋め込み型医療デバイス上に配置される層のいずれか、それらの任意の組合せ、又はそれら全てに組み込むことができるが、本発明の一実施形態では、ポリ（エステル−アミド）は現在、デバイス上にコーティングされた少なくとも最外層に含まれることが好ましい。
【０１７１】
本明細書で使用されるように、「最外層」は単に、デバイスが埋め込まれる患者の体液及び／又は組織と接触する本発明の埋め込み型医療デバイス上に配置される材料の層を指す。最外層は、現在、本明細書の他の箇所に記載の別個のトップコート層であることが好ましいが、トップコート層が選択されない場合には律速層であってよく、又はトップコート層も律速層も選択されない場合には薬物貯蔵層であってもよい。
【０１７２】
したがって、本発明の一態様は、ポリ（エステル−アミド）トップコートをＢＭＳの表面に直接塗布できることである。ポリ（エステル−アミド）コーティングのみの治癒特性は、追加の治療剤なしに、再狭窄に有益な作用を有すると期待されている。
【０１７３】
しかし本発明の一態様は、さらなる層を塗布せずに薬物貯蔵層にポリ（エステル−アミド）を含むことでもある。これは、その層にポリ（エステル−アミド）を含むことによって、治療剤の放出プロファイルが有害な影響を受けない場合であり得る。特定の治療剤の放出プロファイルが特定の適用に許容可能であるかどうかを決定する技術は、当業者には周知であり、本明細書でさらに記載する必要はない。
【０１７４】
記載したように、ポリ（エステル−アミド）トップコートとデバイス本体の間に配置される層が存在してもよい。一般的な追加層は、上記の下塗となろう。デバイス本体を構築する材料が、選択されたポリ（エステル−アミド）に十分接着しないことが見出される場合には、下塗を使用することができる。多数の下塗ポリマー及びポリマーブレンドが当技術分野では知られており、それらのいずれもが本明細書のデバイス及び方法と併用できるが、現在好ましいクラスの下塗は、アクリレートポリマー、コポリマー、及びそれらのブレンドである。現在好ましいポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）は、本発明のデバイス及び方法との併用に好ましい下塗である。
【０１７５】
上記のように、本発明の埋め込み型医療デバイスはかなり多数のデバイスを包含することができるが、現在好ましいデバイスは冠動脈ステントであり、ステントとの併用に現在好ましい治療剤は、エベロリムスである。本明細書の埋め込み型医療デバイスが、デバイス本体に直接塗布された下塗と、次いでその下塗層上に塗布されるポリ（フッ化エチリデン）及びエベロリムスを含む薬物貯蔵層を含むことが、現在さらに好ましい。次いで、治癒促進ポリ（エステル−アミド）トップコートを、薬物貯蔵層上に塗布する。律速層が存在してもよいが、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）／エベロリムス薬物貯蔵層の特定の配合物が望ましい放出プロファイルを示すことが測定されている（データは示さず）場合には、必ずしも存在しなくてもよい。本発明のこの態様のより詳細な説明を、実施例３に提示する。
【０１７６】
一方、薬物層中にポリ（フッ化エチリデン）若しくはポリ（エステル−アミド）を使用しても、又は組合せの律速／トップコートとしてポリ（エステル−アミド）を使用しても達成不可能な放出プロファイルが求められる場合には、別個の律速層を使用することができる。ここで再び、異なる治療剤に関して有用な異なる律速ポリマー又はポリマーブレンドは、当技術分野では知られており、ポリ（エステル−アミド）トップコート層が埋め込みデバイスの最外層として塗布される限り、全て本発明の範囲に含まれる。
【０１７７】
上記のように、エベロリムスは、本明細書で使用するのに現在好ましい治療剤である。結局、現在好ましい治癒促進ポリ（エステル−アミド）、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ及びＰＥＡ−ＢＺは、エベロリムスに対して非常に透過性があり、単独では望ましい徐放プロファイルを実現できない。同様に、薬物貯蔵層が望ましいプロファイルを完全には提供できない場合、薬物貯蔵層が使用され得るその上に律速層を配置することができる。望ましいエベロリムス放出プロファイルを設定するのに有用な現在好ましいポリマーは、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（メソ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（メソ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、又はそれらの任意の組合せである。現在最も好ましいのは、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）である。それに限定されるものではないが、先のプロトコールに従う埋め込み型医療デバイスの具体例には、
１２ｍｍのＶｉｓｉｏｎ（登録商標）ステント；
ステント上に配置された、エベロリムス／ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯが１：２ｗｔ／ｗｔの混合物の全重量１６８μｇの薬物貯蔵層；
薬物貯蔵層上の律速層として配置されるポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）４０μｇ；及び
治癒促進トップコート層としてのＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ７５μｇ
がある。
【０１７８】
同様にそれに限定されるものではないが、別の例には、
１２ｍｍのＶｉｓｉｏｎ（登録商標）ステントに下塗層として塗布されたＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ１００μｇ；
下塗層の上に薬物貯蔵層として塗布された純粋なエベロリムス５６μｇ；
純粋なエベロリムス層の上に律速層として塗布されたポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）４０μｇ；及び
トップコート治癒促進層としてのＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ７５μｇ
がある。
【０１７９】
上記のように、治療剤が、それと共に同じ層に含まれる効果的な律速ポリマーと十分に相溶性がある場合、別個の律速層は必須ではない。エベロリムス及びポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）の場合はそうである。したがって、本発明のさらに別の非限定的構築物は、
１２ｍｍのＶｉｓｉｏｎ（登録商標）ステント上にコーティングされたポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）１００μｇ；
全重量１１２μｇの１：１エベロリムス／ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）薬物貯蔵層／律速層；及び
治癒促進トップコートとしてのＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ１５０μｇ
を含むことを想定される。
【０１８０】
本明細書で使用されるように、「架橋」は、少なくとも２つの別個のポリマー鎖を含み、少なくとも４つの鎖が生じる巨大分子の小領域を指す。架橋は、関与する個々の鎖の動作が、架橋に含まれる他の鎖に対して制限されるようにするものである。本発明の目的では、架橋は、鎖間に共有結合若しくはイオン結合を含むことができ、これを本明細書では「化学架橋」と呼び、又は架橋は、個々の鎖の領域の非結合性相互作用の結果であってもよく、これを本明細書では「物理的架橋」と呼ぶ。
【０１８１】
共有結合による化学架橋は、有機化学分野の技術者に周知の化学反応を使用して作り出される。本発明の目的では、共有化学架橋には２つの種類がある。第１の種類は、ポリマー主鎖に付加した官能基と多官能性架橋剤との反応を含む。本明細書で使用されるように、「多官能性架橋剤」は、ポリマー主鎖に付加した官能基と反応することができる２つ以上の官能基を有する化合物である。非限定的な一例として、ポリマー主鎖に付加した官能基は、ヒドロキシル基、−ＯＨであってよく、多官能性架橋剤はジイソシアネートであってよい。架橋反応をスキーム１に図示する。
【化６７】
ここで波線はポリマー主鎖を表し、架橋は、カルバメート基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−基を含む。当然のことながら、どれほどの量のジイソシアネートが使用されるかに依存して、ポリマー鎖１つ当たり２つ以上のヒドロキシル基が架橋形成に関与することができる。
【０１８２】
ヒドロキシル基が、メルカプト基、−ＳＨで置換される場合、架橋はチオカルバメート、−ＳＣ（Ｏ）ＮＨ−を含む。
【０１８３】
ヒドロキシルが、アミノ基、−ＮＨ２で置換される場合、架橋は尿素、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−を含む。
【０１８４】
ヒドロキシルが、カルボキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換される場合、架橋はアミド基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を含む。イソシアネート及びカルボキシル基の反応を含む、本発明のポリ（エステル−アミド）の化学架橋セグメントの非限定的な一例は以下の通りである。
【化６８】
【０１８５】
簡潔明瞭にするために、先のスキーム（及び本明細書の全ての他のスキーム）では、ポリ（エステル−アミド）の１つのセグメント及び１つの架橋のみを示す。実際、２つのポリマー鎖は、それらの間に１つ又は複数の架橋を有することができ、１つのポリマー鎖は、複数の他のポリマー鎖に架橋され得ると理解される。
【０１８６】
別の多官能性化学架橋剤は、ペンタエリスリトールトリス（３−アジリジノプロピオネート）である。アジリジンは、以下の非限定的な例（スキーム３）によって例示されるように、カルボキシルなどの活性なＨ＋官能基と反応することが知られている。
【化６９】
当然ながら、先の生成物の残りのアジリジン基は、ポリマー鎖と反応して３方向の架橋をもたらすこともできる。
【０１８７】
−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基と反応することができる多くの他の化学架橋剤は、当業者に知られており、ポリ（エステル−アミド）を架橋するためのそれらのいずれかの使用は、本発明の範囲に含まれる。
【０１８８】
本発明の目的に合った第２の種類の化学架橋は、本明細書ではエチレン基と呼ばれ、化学構造−ＣＲ＝ＣＲ−（Ｒは、水素又は低級アルキルであってよいが、現在水素が好ましい）を有する、２つの二重結合のＵＶ光−又はフリーラジカル開始反応である。十分に確立されたこの反応は、１つのエチレン基の炭素と別のエチレン基の炭素との単一の共有結合を形成する。エチレン基は、ポリマーの主鎖に組み込むことができる（スキーム４）。
【化７０】
【０１８９】
スキーム５は、本発明のポリ（エステル−アミド）のＵＶ又はフリーラジカル開始架橋セグメントの非限定的な一例を示す。
【化７１】
【０１９０】
代替として、以下の本発明のさらに別の架橋ポリ（エステル−アミド）セグメント（スキーム６）の非限定的な例に示されるように、ポリマー主鎖に付加した基にエチレン基を組み込むことができる。
【化７２】
【０１９１】
それ自体エチレン基を有する架橋試薬を使用してＵＶ−又はフリーラジカル開始架橋を達成することも可能である。それに限定されるものではないが、かかる架橋剤の例は、ポリ（エチレングリコール）ビスメタクリレート、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２（ＭＡ−ＰＥＧ−ＭＡ）である。ＭＡ−ＰＥＧ−ＭＡエチレン基の１つが、本発明のポリ（エステル−アミド）を架橋するために使用される場合、その基は、１つのポリマー鎖のエチレン基と反応し、ＭＡ−ＰＥＧ−ＭＡの他のエチレン基は、異なる鎖のエチレン基と反応する。
【０１９２】
本発明の目的に合った他の種類の化学架橋は、金属カチオン（Ｍ＋）と、本明細書のポリ（エステル−アミド）の主鎖に付加したカルボキシルアニオン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−との間のイオン結合形成である。この方式で架橋されたポリマーは、アイオノマーと呼ばれる。アイオノマーは、２つの機構によってポリマーを「架橋」するが、多量の重複が存在する。第１機構は、ポリマー主鎖に付加したカルボン酸基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨが、二価の塩基と、例えばそれに限定されるものではないがＺｎ（ＯＨ）２と反応する場合に生じる。Ｚｎ（ＩＩ）は、２つの異なるポリマー鎖のカルボキシル基と反応し、形成されたイオン結合でそれらを一緒に結合し、それによってポリマー鎖を「架橋」する。本発明のポリ（エステル−アミド）の二価カチオン架橋セグメントの非限定的な一例を、スキーム７に示す。
【０１９３】
【化７３】
【０１９４】
一方、それに限定されるものではないがＮａ＋などの一価のカチオンが使用される場合、ただ１つのカルボキシル基と反応することができる。しかし、形成されたイオン基、即ちＮａ＋ＯＣ（Ｏ）−ポリマーは、他のポリマー鎖上のかかる基と一緒になって、実際に多数のポリマー鎖を生じ、イオン基を介して一緒になってクラスター化する傾向がある。クラスターを保持するイオン力は、共有結合架橋と同じように、関連するポリマー鎖の動作を一緒になって妨げる。したがって、イオンクラスターの形成は、実際にポリマー鎖を「架橋」する。いかなる理論にも拘泥するものではないが、イオン基のクラスターは、基本的には疎水性ポリマー主鎖及び親水性イオン基の相分離から生じると思われる。しかし、アイオノマーは正式には架橋せず、ポリマー鎖間の共有結合の形成を必要とする。したがってアイオノマーのイオンクラスターは、クラスターが分散する点までポリマー鎖中の分子の動作の度合い及び力の両方を増大する熱などの力によって、比較的容易に防止することができる。外部の力に対するこの感受性にも関わらず、クラスターは、それらの指定された操作条件下で使用される場合、主にアイオノマーの物理的特性の原因となり、この物理的特性は、幾つかの場合非常に顕著となり得る。例えばそれに限定されるものではないが、アイオノマーは極度に丈夫にすることができ、したがってそれらは、ゴルフボールの外部被覆などの優れた弾力性を必要とする製品を製造するためにしばしば使用される。
【０１９５】
化学的に架橋した本発明のポリマーはいずれの種類でもよいが、本発明のホモポリマー、交互ポリマー、ランダム交互ポリマー、交互ブロックポリマー、ランダムブロックポリマー、又は完全なランダムポリマー、物理的架橋ポリマーは、ブロックコポリマーでなければならない。
【０１９６】
本発明の物理的架橋ポリ（エステル−アミド）の第１の種類は、硬質セグメント及び軟質セグメントの交互からなる多成分ブロックコポリマーを含む。硬質セグメント及び軟質セグメントは、それらのガラス転移温度Ｔｇによって主に区別される。（Ｔｇ）は、ポリマー（又はポリマーのセグメント）が、ゴム（即ち弾性）の機械特性からガラス（脆性）の機械的特性に変化する温度である。Ｔｇ未満では、ポリマー分子は、並進の自由を殆ど有しておらず、即ちそれらは容易に移動できず、又は互いに関して非常に距離がある。適用されたストレスに適応するために動きまわるのではなく、極端に分離する傾向があり、それによってストレスをかけられたガラス枠のようにポリマーが破壊又は粉砕される。Ｔｇを超えると、比較的容易なセグメント動作が可能となり、ポリマー鎖は動きまわって互いにずれることができ、したがってポリマーにストレスが適用される場合、ポリマーは壊れずに撓み屈曲する。
【０１９７】
本発明の目的では、軟質セグメントのＴｇは、生存哺乳類の身体である所期の操作環境の温度以下でなければならない。哺乳類の正常な体温にはかなり差異があるが、本発明が現在適用を所期する第１の哺乳類は、約３７℃の正常な体温を有するヒトである。したがって現在、本発明のポリ（エステル−アミド）の軟質セグメントが約３７℃以下のＴｇを有し、したがってヒトの体内に置かれる際、その軟質セグメントが体温と平衡した場合にガラス様の態様ではなく弾性態様になることが好ましい。
【０１９８】
当然のことながら、本発明のポリ（エステル−アミド）は、ヒトとは全く異なる正常な体温を有する他の哺乳類に使用することができる。当業者は、本明細書の開示に基づいて特定の哺乳類に合った適切なＴｇを決定することができ、任意の哺乳類への使用に合った全てのかかるポリ（エステル−アミド）が本発明の範囲に含まれる。
【０１９９】
逆に、本発明のポリ（エステル−アミド）の硬質セグメントは、哺乳類の体温に曝される場合、それらの作用環境でこの方式の架橋を行うのに必要な軟質セグメント／硬質セグメント形態を作り出すために、弾性態様ではなく脆性のガラス様の態様でなければならない。これを達成するために、硬質セグメントは３７℃を超え、当然のことながら軟質セグメントのＴｇを超えるＴｇを有する。本発明のポリ（エステル−アミド）硬質セグメントが、ポリマーを使用することが計画される患者の体温の少なくとも５℃、好ましくは少なくとも１５℃、最も好ましくは現在少なくとも２５℃を超えるＴｇを有することが現在好ましい。
【０２００】
該して、この種類の物理的架橋では、硬質セグメント及び軟質セグメントの重合度は、ｎ及びｍが両方約１０以上となることが現在好ましい。さらに、絶対上限は存在しないものの、硬質セグメント及び軟質セグメントが、約１０〜約１００の重合度を有することが現在好ましい。現在好ましくは、先の硬質セグメント及び軟質セグメントからなるブロックコポリマーは、セグメントの重合度よりも少なくとも一桁大きい重合度を有する。
【０２０１】
先の基準を満たす本発明のポリ（エステル−アミド）は、約３７℃以上（ただし硬質セグメントのＴｇ未満）に曝される場合、セグメントの化学的及び物理的不相溶性により、軟質セグメント相と硬質セグメント相とに相分離することになる。軟質セグメントは、ランダムな配列のポリマー鎖中に残り、それらの弾性特徴を維持することになる。一方、硬質セグメントは、それらの剛性構造により互いに整列する傾向があり、即ち様々なポリマー鎖の硬質セグメントが一緒になって、準結晶構造として説明できるものになる。準結晶とは、Ｘ線回折で調査した場合に、整列したセグメントがいくらか短い距離を示しており、本物の結晶の複雑な長距離秩序を示すものではないことを単に意味する。水素結合、ファンデルワールス力などの物理力によって一緒に保持される整列した硬質セグメントは、分離耐性があり、広範な多機能架橋領域として作用する。硬質セグメントは、結晶化度を全く有する必要がないことに留意されたい。それらが特定の領域のみに相分離するという事実と共に、操作温度を超えるそれらのＴｇによって、硬質セグメントは物理的架橋として作用することができる。
【０２０２】
セグメントのＴｇと共に、本発明の軟質セグメント／硬質セグメントポリ（エステル−アミド）の非限定的な例は、
【化７４】
である。
【０２０３】
本明細書の開示に基づくと、本発明の目的に有用とされる必須の化学的及び物理的特性を有する数々の追加の軟質セグメント／硬質セグメントポリ（エステル−アミド）は、当業者には明らかであり、全てのかかる化合物は本発明の範囲に含まれる。
【０２０４】
本発明のさらなる種類の物理的架橋ポリ（エステル−アミド）は、先の軟質セグメント／硬質セグメントポリマーの独特のサブセット、即ち硬質セグメントが結晶性であるものを含む。
【０２０５】
ポリマーのセグメントが十分な構造規則性を示す場合、個々の鎖のこれらの領域は、整列した構成として一緒になり、最終的には結晶構造を形成することができる。ポリマーの結晶化は、結晶性小分子の従来の成長パターンに従うと思われる。即ち結晶化は、液体ポリマーの海の小さな破片の周りに結晶性小粒子が形成される核生成によって始まる。これらの核は、秩序構造の階層、即ちラメラに成長し、最終的に結晶に成長する。本明細書で先に論じた準結晶性の軟質セグメント／硬質セグメント構造とは異なり、ポリマーの結晶領域は、Ｘ線回折試験にかけた場合、相当長い距離秩序を示す。また軟質セグメント／硬質セグメント準結晶架橋とは異なり、ポリマーの結晶領域は実質的により強固であり、結晶構造が小分子結晶と同様に「融解」し、非晶質になる時点に結晶領域の決定可能数である融点Ｔｍが達するまで、架橋構成を維持することになる。
【０２０６】
本発明の結晶性ポリ（エステル−アミド）の非限定的な一例を以下に示す。
【化７５】
【０２０７】
当業者は、本明細書の開示に基づき、多数のさらなる軟質セグメント／結晶セグメントポリ（エステル−アミド）を想定することができ、それらは全て本発明の範囲に含まれる。
【０２０８】
本明細書で使用されるように「埋め込み型医療デバイス」は、手術又は薬物によって患者の体内に完全に又は部分的に導入されるか、或いは医療介入によって元々ある開口部に導入され、その手順後もそこに留まることを企図される任意の種類の装置を指す。埋込み期間は、本質的には恒久的であってよく、即ちデバイスが生分解するまで、又は物理的に除去されるまで、患者の残りの人生の間、適所に留まることを企図することができる。埋め込み型医療デバイスの例には、それに限定されるものではないが、埋め込み可能な心臓ピースメーカー及び徐細動器；前述のもの用の鉛及び電極；神経、膀胱、括約筋、及び横隔膜刺激装置などの埋め込み可能な臓器刺激装置、人工内耳；プロテーゼ、血管ブラフト、自己拡張型ステント、バルーン拡張ステント、ステント−グラフト、グラフト、人工心臓弁、及び脳脊髄液シャントが含まれる。特別に設計され、治療剤の局所送達のみを所期した埋め込み型医療デバイスが、本発明の範囲に含まれる。
【０２０９】
本明細書で使用されるように、「デバイス本体」は、コーティングが塗布されないか、又はデバイスが製造された材料とは異なる材料の層を塗布された外表面を有する、完全に形成された実用的な状態の埋め込み型医療デバイスを指す。「外表面」とは、空間的に配向しているが、身体組織又は体液と接触する任意の表面を意味する。「デバイス本体」の一般例はＢＭＳ、即ち地金ステントであり、名称が意味するように、それは身体組織又は体液と接触している任意の表面上に、ステントが製造される金属とは異なる任意の材料の層でコーティングされていない、完全に形成された使用可能なステントである。当然のことながら、デバイス本体はＢＭＳだけでなく、それが何で製造されているかに関わらず、任意の非コーティングデバイスをも指す。
【０２１０】
実際任意の材料、即ち埋め込み型医療デバイスの製造に有用であることが現在知られている材料、及び将来有用であることを見出し得る材料を、本発明のコーティングで使用することができる。例えばそれに限定されるものではないが、本発明に有用な埋め込み型医療デバイスは、それに限定されるものではないが、コバルト−クロム合金（ＥＬＧＩＬＯＹ、Ｌ−６０５）、コバルト−ニッケル合金（ＭＰ−３５Ｎ）、３１６Ｌステンレス鋼、高窒素ステンレス鋼、例えばＢＩＯＤＵＲ１０８、ニッケル−チタン合金（ＮＩＴＩＮＯＬ）、タンタル、白金、白金−イリジウム合金、金、及びそれらの組合せを含む、１つ又は複数の生体適合性のある金属又はそれらの合金から製造することができる。
【０２１１】
埋め込み型医療デバイスは、生体適合性があり生物学的に安定な、又は生分解性のポリマーから製造することもでき、後者の用語は、生体吸収性及び／又は生体浸食性を含む。
【０２１２】
本明細書で使用されるように、「生体適合性」は、そのままの、即ち合成される際の状態として、及びその分解状態、即ちその分解産物としての両方で、生存組織にとって毒性でなく、又は少なくとも毒性が最小限であり；生存組織を傷つけることなく、又は少なくともそれが最小限であり回復できるものであり；並びに／或いは生存組織の免疫反応を生じず、又は少なくともそれが最小限であり、及び／又は制御可能であるポリマーを指す。
【０２１３】
生体適合性のある有用なものの中でも、比較的生物学的に安定なポリマーは、それに限定されるものではないが、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ尿素、ポリウレタン、ポリオレフィン、ポリビニルハロゲン化物、ポリビニリデンハロゲン化物、ポリビニルエーテル、ポリビニル芳香族、ポリビニルエステル、ポリアクリロニトリル、アルキド樹脂、ポリシロキサン、及びエポキシ樹脂である。
【０２１４】
生体適合性のある生分解性ポリマーには、それに限定されるものではないが、コラーゲン、キトサン、アルギン酸塩、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース系、デンプン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヘパリン、グリコサミノグリカン、多糖、及びエラスチンなどの天然に生じるポリマーが含まれる。
【０２１５】
本発明に有用な埋め込み型医療デバイスを製造するために、１つ又は複数の合成又は半合成の生体適合性の生分解性ポリマーを使用することもできる。本明細書で使用されるように、合成ポリマーは、完全に実験室内で作り出されるものを指し、半合成ポリマーは、実験室内で化学的に改変された天然に生じるポリマーを指す。合成ポリマーの例には、それに限定されるものではないが、ポリホスファジン、ポリリン酸エステル、ポリリン酸エステルウレタン、ポリヒドロキシ酸、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリ無水物、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリカーボネート、ポリイミノカーボネート、ポリアミノ酸、ポリオキシメチレン、ポリ（エステル−アミド）、及びポリイミドが含まれる。
【０２１６】
先のポリマーのブレンド及びコポリマーを使用することもでき、それらは本発明の範囲に含まれる。本明細書の開示に基づき、当業者は、本発明のコーティングと共に有用となるこれらの埋め込み型医療デバイス及びそれらが製造され得る材料を認識されよう。現在、本発明のコーティングとの併用に好ましい埋め込み型医療デバイスは、ステントである。
【０２１７】
ステントは、一般に、患者の体内で適所に組織を保持するために使用される任意のデバイスを指す。しかし、特に有用なステントは、それに限定されるものではないが、腫瘍（例えば、胆管、食道、気管／気管支等における）、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、及び不安定プラークなど、良性膵臓疾患、冠動脈疾患、頸動脈疾患、及び末梢動脈疾患を含む疾患又は障害によって血管が狭窄又は閉鎖される場合、患者体内の血管の開存性を維持するために使用されるものである。不安定プラーク（ＶＰ）は、炎症によって引き起こされると思われる、動脈中に形成される脂肪を指す。ＶＰは、破裂して血栓を形成する恐れがある薄い線維性被膜によって被覆されている。ステントは、ＶＰ近辺の血管壁を増強し、かかる破裂に対する保護として作用するために使用することができる。ステントは、それに限定されるものではないが、神経、頸動脈、冠動脈、肺、大動脈、腎臓、胆管、腸骨、大腿、及び膝窩、並びに他の末梢血管系に使用することができる。ステントは、それに限定されるものではないが、血栓症、再狭窄、出血、血管解離又は穿孔、血管動脈瘤、慢性完全閉塞、跛行、吻合部の増殖、胆管障害、及び尿感閉鎖などの障害の治療又は防止に使用できる。
【０２１８】
先の使用に加えて、ステントは、患者体内の特定の治療部位に治療剤を局所送達するために使用することもできる。実際、治療剤の送達がステントの唯一の目的であってよく、又はステントは、副次的便益を提供する薬物送達と共に、先に論じたものなどの別の使用を第１に企図することができる。
【０２１９】
開存性維持のために使用されるステントは、通常、圧縮された状態で標的部位に送達され、次いでそれが挿入された血管に適合するように拡張する。標的位置に送達されると、ステントは、自己拡張又はバルーン拡張することができる。いずれにしてもステントの拡張により、その上の任意のコーティングは、柔軟性があり、伸長できなければならない。
【０２２０】
本明細書で使用されるように、指示された基材、例えばそれに限定されるものではないが、デバイス本体又は別の層「上に配置された」層として記載される材料は、好ましくは現在、指示された基材の本質的には露出表面全体に直接塗布される、比較的薄いコーティングの材料を指す。「露出表面」とは、使用の際に身体組織又は体液と接触することになる基材の表面を意味する。しかし「上に配置された」は、基材に塗布されている介在層に、薄層材料を塗布することを指すこともでき、ここでその材料は、介在層が存在しないならば、材料が実質的には基材の露出表面全体を被覆するような方式で塗布される。
【０２２１】
本明細書で使用されるように、「下塗層」は、デバイス本体が製造される材料に対して良好な接着特性を示し、デバイス本体上にいかなる材料がコーティングされても良好な接着特性を示すポリマー又はポリマーブレンドからなるコーティングを指す。したがって下塗層は、デバイス本体と、デバイス本体によって担持される材料との間の接着性中間層として働き、したがってデバイス本体に直接塗布される。それに限定されるものではないが、下塗の例には、シラン、チタン酸塩、ジルコン酸塩、ケイ酸塩、パリレン、ポリアクリレート、及びポリメタクリレートが含まれ、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）が現在好ましい下塗である。
【０２２２】
本明細書で使用されるように、「薬物貯蔵層」は、純粋な状態で塗布される１つ又は複数の治療剤の層、或いはその３次元構造内に１つ又は複数の治療剤が分散したポリマー又はポリマーブレンドの層を指す。それに限定されるものではないが、所望の治療剤が所望の薬剤濃度を提供するためのポリ（エステル−アミド）との相溶性が十分に無いことが見出される場合、所望の放出プロファイルが達成されないなどの場合、個別の薬物貯蔵層が必要とされ得る。薬物貯蔵層は単に、純粋な薬物のみを含むことができる。これは、薬物を適切な溶媒に溶解し、デバイス本体上にコーティングされている下塗上にその溶液を塗布し、溶媒を除去して薬物のみの層を残すことによって実現し得る。次いで、ポリ（エステル−アミド）トップコートを、純粋な薬物層上に直接塗布することができる。
【０２２３】
代替として、治療剤をポリマー又はポリマーブレンドと配合することもできる。したがって、治療剤及びポリマーを適切な溶媒に溶解することができ、又はポリマーを溶解し、そのポリマー溶液に治療剤を均一に分散させることができる。次いで、溶液又は混合液を、デバイス本体又は下塗層上に塗布することができる。溶媒が除去されると、薬物がポリマー中に懸濁した状態で残る。所望の放出プロファイルを提供するために、ポリマー又はポリマーブレンドが選択される。しかし、薬物と相溶性のあるポリマーが所望の放出プロファイルをもたらすことができなかったり、又は所望のプロファイルを提供できるポリマーが薬物と十分に相溶性でなかったりする。この状況は、薬物貯蔵層上に律速層を含むことによって緩和することができる。
【０２２４】
本明細書で使用されるように、「治療剤」は、疾患に罹患している患者に治療有効量で投与される場合、患者の健康及び福祉への治療上有益な効果を有する任意の物質を指す。患者の健康及び福祉への治療上有益な効果には、それに限定されるものではないが、（１）疾患を治癒すること、（２）疾患の進行を遅延すること、（３）疾患を退行させること、或いは（４）疾患の１つ又は複数の症候を緩和することが含まれる。本明細書で使用されるように、治療剤はまた、疾患に特に罹患しやすいことが知られている又はその疑いがある患者に、予防的に有効な量で投与される場合、患者の健康及び福祉への予防上有益な効果を有する任意の物質を含む。患者の健康及び福祉への予防上有益な効果には、それに限定されるものではないが、（１）第１に疾患の発症を予防し又は遅延すること、（２）疾患を、予防上有効な量で使用される物質と同じでも異なっていてもよい治療有効量の物質によって達成された退行レベルに一度維持すること、或いは（３）予防上有効な量で使用される物質と同じでも異なっていてもよい治療有効量の物質を用いた治療過程後に、疾患の再発を防止又は遅延することが含まれると結論付けられている。
【０２２５】
本明細書で使用されるように、「薬物」及び「治療剤」という用語は同義に使用される。
【０２２６】
本明細書で使用されるように、「律速層」は、薬物貯蔵層上に塗布して、薬物貯蔵層からの治療剤の環境への放出速度を改変するポリマー層を指す。律速層は、医師によって所望される正確な速度まで、治療剤の放出速度を単に「調節する」ために使用することができ、或いは薬物貯蔵層としてのコーティングに関して、治療剤と相溶性のあるポリマー又はポリマーブレンドが、治療物質との透過性が高過ぎて、患者の身体へのあまりに急激な治療物質の放出及び送達をもたらす恐れがあることから、律速層を構築物の必須の付加物にしてもよい。非限定的な一例は、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯを含むエベロリムス薬物貯蔵層である（２，２，６，６−テトラメチル−４−アミノピペリジンオキシルが共有結合的に付加されているポリ（エステル−アミド））。ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯは非常に望ましいインビボ特性を有しているが、エベロリムスへの透過性が実に高い。したがって、ポリ（エステル−アミド）ポリマーマトリックスからのエベロリムスの徐放（即ち、数日、数カ月、又はそれ以上になることがある長期間にわたる、治療有効量の薬物の放出）は困難であり、幾つかの場合に達成不可能である。この状況を緩和するために、エベロリムスが通過しなければならない律速ポリマー又はポリマーブレンドを、さらなるＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ層上に塗布することができる。その層は、ポリマーの固有の性質により、又は架橋されているという理由から、溶出薬剤へのバリア妨害をより困難するポリマーを含むことができる。この相の律速傾向は、それに限定されるものではないが、層中のこのポリマーの量、相の厚さ、及びポリマーの架橋度などの因子に依存することになる。
【０２２７】
本明細書で使用されるように、「トップコート層」は最外層、即ち、外部環境に接触し、他の全ての層上にコーティングされる層を指す。トップコート層は、より良好な親水性をデバイスに提供し、デバイスをより潤滑にするために、又は単にデバイスの保護剤として塗布することができる。ただし特に、使用される治療プロトコールが、１つ又は複数の治療剤（これらはトップコート層に含まれる）を本質的には即時放出した後に、より長時間にわたって１つ又は複数の別の治療剤を徐放することを必要とする場合、トップコート層が治療剤を含有することもできる。さらにトップコート層は、１つ又は複数の「生物学的に有用な薬剤」を含有することができる。一実施形態では、本発明の埋め込み型医療デバイスは、少なくともトップコート層を含み、そのトップコート層は、本明細書に記載のポリ（エステル−アミド）を含む。
【０２２８】
「生物学的に有用な」薬剤は、例えばデバイスのタンパク質汚損傾向を低減し、デバイスの血液適合性を増大し、及び／又は抗血栓性、非炎症性、非細胞毒性、非溶血性等のデバイスの特徴を増強することによって埋め込み型医療デバイスに有益な影響を与えるものである。幾つかの代表的な生物学的に有益な材料には、それに限定されるものではないが、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）及びポリ（プロピレングリコール）などのポリエーテル；ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−乳酸）などのコポリ（エーテル−エステル）；ポリ（エチレンオキシド）及びポリ（プロピレンオキシド）などのポリアルキレンオキシド；ポリホスファゼン、ホスホリルコリン、コリン、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）アクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、及びｎ−ビニルピロリドン（ＶＰ）などのヒドロキシル担持モノマーのポリマー及びコポリマー；メタクリル酸、アクリル酸、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、及び３−トリメチルシリルプロピルメタクリレートなどのカルボン酸担持モノマー；ポリスチレン−ＰＥＧ、ポリイソブチレン−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン−ＰＥＧ（ＰＣＬ−ＰＥＧ）、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ポリ（メチルメタクリレート）−ＰＥＧ（ＰＭ ＭＡ−ＰＥＧ）、ポリジメチルシロキサン−ｃｏ−ＰＥＧ（ＰＤＭＳ−ＰＥＧ）、ポリ（フッ化ビニリデン）−ＰＥＧ（ＰＶＤＦ−ＰＥＧ）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ官能化ポリ（ビニルピロリドン）；フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヘパリン、グリコサミノグリカン、多糖、エラスチン、キトサン、アルギン酸塩、シリコーン、ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）、及びそれらの組合せなどの生体分子が含まれる。ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）は、ポリ（エチレングリコール）及びポリ（ブチレンテレフタラート）のブロックコポリマーを指す。
【０２２９】
本発明の埋め込み型医療デバイスは、１つ又は複数の治療剤を含むことができる。実際、埋め込み型医療デバイス上に組み込まれる場合に有用であることが見出されている任意の治療剤を、本発明のデバイス及び方法において使用できる。治療剤の例には、それに限定されるものではないが、抗増殖、抗炎症、抗新生物、抗血小板、抗凝固、抗フィブリン、抗血栓（ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｎｉｃ）、抗有糸分裂、抗生物、抗アレルギー、及び抗酸化化合物が含まれる。したがって該治療剤は、再度それに限定されるものではないが、合成無機又は有機化合物、タンパク質、ペプチド、多糖、及び他の糖、脂質、ＤＮＡ及びＲＮＡ核酸配列、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、受容体リガンド、酵素、接着性ペプチド、ストレプトキナーゼ及び組織プラスミノゲン活性化因子などの血液凝固剤、抗原、ホルモン、成長因子、リボザイム、レトロウィルスベクター、抗増殖剤、例えばラパマイシン（シロリムス）、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾリルラパマイシン、４０−エピ（Ｎ１−テトラゾリル）ラパマイシン（ゾタロリムス、ＡＢＴ−５７８）、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン、及びマイトマイシン、抗血小板化合物、抗凝固剤、抗フィブリン、抗トロンビン、例えばヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、ホルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン、プロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン、アンジオマックスａなどのトロンビン阻害剤、ニフェジピンなどのカルシウムチャンネル遮断薬、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（ω３−脂肪酸）、ヒスタミンアンタゴニスト、ロバスタチン、モノクローナル抗体、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン、酸化窒素又は酸化窒素供与体、スーパーオキシドジムスターゼ、スーパーオキシドジムスターゼ模倣薬、エストラジオール、抗癌剤、ビタミンなどの栄養補助食品、アスピリン、タクロリムス、デキサメタゾン、及びクロベタゾールなどの抗炎症剤、アンギオペプチンなどの細胞増殖抑制物質、カプトプリル、シラザプリル、又はリシノプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害剤、ペルミロラストカリウムなどの抗アレルギー薬、α−インターフェロン、生物活性ＲＧＤ、並びに遺伝子組換え上皮細胞であってよい。埋め込み型医療デバイスとの併用に現在利用可能な、又は将来開発し得る他の治療剤も同様に使用でき、それらは全て本発明の範囲に含まれる。
【０２３０】
本発明との併用に現在好ましい治療剤は、ラパマイシン（シロリムス）、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾリルラパマイシン、及び４０−エピ（Ｎ１−テトラゾリル）ラパマイシン（ゾタロリムス、ＡＢＴ−５７８）である。
［実施例］
【０２３１】
実施例１
ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ及びＰＥＡ−ＢＺの炎症反応を、ラットの心外膜モデルを使用して評価した。Ｈｅｍａｓｈｉｅｌｄ（登録商標）グラフト材料を、高炎症性対照として使用し、Ｉｍｐｒａ（登録商標）ｅＰＴＦＥグラフト材料を最小限の炎症性対照として使用した。各ポリマーの直径４ミリメートル、厚さ３００μｍのディスクを、ラットの心外膜表面上に埋め込み、炎症レベルを１４日及び３０日目に測定した。対照ディスクは、これらの材料の典型的な炎症反応及び細胞応答を示した。ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ及びＰＥＡ−ＢＺの両方が、Ｉｍｐｒａ（登録商標）ディスク以下の細胞応答及び炎症反応を示した。結果を図１及び２に図示する。
【０２３２】
実施例２
ステント上にコーティングされたＰＥＡ−ＴＥＭＰＯの内皮再生（ｒｅ−ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ）動態を、地金ステント（ＢＭＳ）及びＳｏｌｅｆ（登録商標）（ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）でコーティングしたステントの動態と比較した。むき出しのＭｅｄｉｕｍ Ｖｉｓｉｏｎ（登録商標）４．０×１８ｍｍステント、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ１４９４μｇでコーティングした、又はＳｏｌｅｆ（登録商標）７６７μｇでコーティングした同ステントを使用した。生体工学による血管にステントを埋め込み、７日後に評価した。ステントした血管を、ビスベンズイミド（ＢＢＩ）で染色し、縦方向に半分に切断し、１０×対象で画像化した。その画像を分析のために、ＭｅｔａＭｏｒｐｈ（登録商標）ソフトウェアに取り込んだ。各画像において、ステントの鋭先（ｔｉｎｅ）領域を調査し定量化した。次いで、ステントの鋭先を被覆する細胞を手作業で計数した。標準段階の顕微鏡を用いて決定した変換率を使用して、鋭先領域をｍｍ２に変換した。各画像について細胞数／ｍｍ２を算出し、各血管について平均化した。ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ−コーティングステントは、ＢＭＳと類似の、実質的にはＳｏｌｅｆ（登録商標）−コーティングステントよりも多量の内皮細胞被覆を有することが見出された。結果を図３に図示する。
【０２３３】
実施例３
ポリ（エステル−アミド）トップコートを、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）下塗及びエベロリムス１９０μｇを含有するポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）の薬物貯蔵層を有する小型１８ｍｍステント上に塗布した。使用したポリ（エステル−アミド）はＰＥＡ−ＴＥＭＰＯであり、ステントに、８９μｇを薬物貯蔵層上に塗布した。トップコートなしのステントの放出速度標的を、図４の右に示す。ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯで得られた放出速度を左に示す。分かるように、許容できる標準偏差が重複しており、これは、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯトップコートが標的放出速度に有害な妨げとならなかったことを示すものである。
【０２３４】
実施例４
実施例３のステントの機械的完全性に対するポリ（エステル−アミド）トップコート層の効果を調査した。１８ｍｍの小型Ｖｉｓｉｏｎ（登録商標）ステントを、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）下塗及びエベロリムス１９０μｇを含有するポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）の薬物貯蔵層でコーティングした。薬物貯蔵層上に、２ｗｔ％固体の無水エタノール溶液からのＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ８９μｇをスプレーコーティングし、厚さ約０．９２μｍのポリ（エステル−アミド）のコーティングを得た。次いでコーティングを、湿潤伸長後に全体、外径、及び内径の観点から調査した。ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯコーティングは、湿潤伸長に関して、コーティングの完全性に観測可能ないかなる不具合も提示しなかったことが見出された。
【０２３５】
本発明の理解を容易にするために、本発明の様々な態様を、具体例に関してしばしば記載してきた。本明細書で提供される具体例は、いかなる方式でも本発明の範囲を制限するものではなく、またそのように解釈されないことを理解されたい。即ち当業者は、本明細書の開示の変更及び代替が本発明と同じ目的を達成する限り、それらの変更及び代替を認識することができ、それらは本発明の範囲に含まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
を有するポリ（エステル−アミド）。
［式中、
ｍは、０〜約２００の整数であり、
ｎは、０〜約２００の整数であり、
ｋは、１〜約３０００の整数であり、
Ｍｎは、約１０，０００〜約１，０００，０００Ｄａであり、
ｒは、０及び１を含む０〜１の数であり、
ｓは、０及び１を含む０〜１の数であり、
ｒ＋ｓ＝１であり、
Ｘは、化学構造
【化２】
を有し、
Ｙは、化学構造
【化３】
を有し、
Ｒ５は、
【化４】
、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化５】
からなる群から選択され、
Ｒ６は、−ＯＨ、−Ｏ（１Ｃ〜２０Ｃ）アルキル、−Ｏ（１Ｃ〜２０Ｃ）アルケニル、及び−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７からなる群から選択され、
ｑは、１及び６００を含む１〜６００の整数であり、
Ｒ７は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２からなる群から選択され、
Ｒ１及びＲ４は、（１Ｃ〜１２Ｃ）アルキル及び（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニルからなる群から独立に選択され、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’は、水素及び（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルからなる群から独立に選択され、
アルキル基は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳｅＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、
【化６】
、フェニル、及び
【化７】
からなる群から選択される部分で、任意選択で置換されており、或いは
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’の１つ又は複数は、それが結合する炭素と、隣接する窒素との間の架橋を形成することができ、前記架橋は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含み、
Ｒ３及びＲ３’は、（１Ｃ〜１２Ｃ）アルキル、（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニル、（３Ｃ〜８Ｃ）シクロアルキル、及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２−からなる群から独立に選択され、ｑは、１及び１０を含む１〜１０の整数であり、
前記ポリ（エステル−アミド）は、約０．０５モル％〜約５モル％架橋されている］
【請求項２】
Ｍｎが約２０，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａである、請求項１に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項３】
前記架橋が化学架橋である、請求項１に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項４】
前記化学架橋が、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’、又はＲ６上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ置換基と、多官能性ＯＨ−反応性、−ＳＨ−反応性、−ＮＨ２−反応性、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ−反応性多官能性架橋剤との反応生成物を含む、請求項３に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項５】
前記ＯＨ−反応性、−ＳＨ−反応性、−ＮＨ２−反応性、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ−反応性多官能性架橋剤が、ジイソシアネートを含む、請求項４に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項６】
前記ジイソシアネートが、１，２−エタンジイソシアネート、１，３−プロパンジイソシアネート、１，４−ブタンジイソシアネート、１，５−ペンタンジイソシアネート、リシンジイソシアネート、及び１，４−シクロヘキサンジイソシアネートからなる群から選択される、請求項５に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項７】
前記−ＳＨ−反応性多官能性架橋剤が、ビスマレイミドを含む、請求項４に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項８】
前記−ＯＨ−反応性、−ＳＨ−反応性、ＮＨ２−反応性、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ−反応性多官能性架橋剤が、ジエポキシドを含む、請求項４に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項９】
前記−ＯＨ−反応性、−ＳＨ−反応性、−ＮＨ２−反応性、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ−反応性多官能性架橋剤が、ジイソチオシアネートを含む、請求項４に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項１０】
前記−ＯＨ−反応性、−ＳＨ−反応性、−ＮＨ２−反応性、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ−反応性多官能性架橋剤が、二酸ハロゲン化物を含む、請求項４に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項１１】
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’が、非置換（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、及びそれが結合する炭素と、隣接する窒素との間の架橋からなる群から独立に選択され、前記架橋が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含み、
Ｒ５が、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化８】
からなる群から選択され、
Ｒ６が−ＯＨである、請求項５に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項１２】
Ｒ５が−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−である、請求項１１に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項１３】
Ｒ２及びＲ２’が−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１２に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項１４】
前記ＯＨ−反応性、ＳＨ−反応性、ＮＨ２反応性、Ｃ（Ｏ）ＯＨ−反応性多官能性架橋剤が、多官能性アジリジン化合物である、請求項４に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項１５】
前記多官能性アジリジン化合物が、ペンタエリスリトールトリス（３−アジリジノプロピオネート）である、請求項１４に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項１６】
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’が、非置換（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、及びそれが結合する炭素と、隣接する窒素との間の架橋からなる群から独立に選択され、前記架橋が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含み、
Ｒ５が、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化９】
からなる群から選択され、
Ｒ６が−ＯＨである、請求項１５に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項１７】
Ｒ５が−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−である、請求項１６に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項１８】
Ｒ２及びＲ２’が−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１７に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項１９】
Ｒ１及びＲ４が−（ＣＨ２）８であり、
Ｒ３が−（ＣＨ２）６−である、請求項１８に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項２０】
Ｒ５が、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化１０】
からなる群から選択され、
Ｒ６が、−Ｏ（１Ｃ〜２０Ｃ）アルケニル及び−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７からなる群から選択され、
ｑが、０及び６００を含む０〜６００の整数であり、
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２からなる群から選択され、
前記化学架橋が、二重結合のＵＶ又はフリーラジカル開始反応を含む、請求項３に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項２１】
Ｒ５が、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−である、請求項２０に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項２２】
Ｒ６が、−Ｏ（ＣＨ２）８ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３及び
【化１１】
からなる群から選択される、請求項２１に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項２３】
Ｒ１及びＲ４が−（ＣＨ２）８−であり、
Ｒ２及びＲ２’が−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３が−（ＣＨ２）６である、請求項２２に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項２４】
Ｒ５が、
【化１２】
であり、
Ｒ１又はＲ４の一方が、（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニルであり、他方が（１Ｃ〜１２Ｃ）アルキルであるか、或いは
Ｒ１及びＲ４が（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニルであり、
前記化学架橋が、アルケニル二重結合のＵＶ又はフリーラジカル開始反応を含む、請求項３に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項２５】
ｎが０であり、
Ｒ１が（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニルであり、
前記化学架橋が、アルケニル二重結合のＵＶ又はフリーラジカル開始反応を含む、請求項３に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項２６】
Ｒ２及びＲ２’が−（ＣＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３が−（ＣＨ２）６−である、請求項２５に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項２７】
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’、及びＲ６の少なくとも１つが−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を含み、
前記化学架橋がアイオノマーを含む、請求項３に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項２８】
前記アイオノマーが一価のカチオンを含む、請求項２７に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項２９】
前記一価のカチオンが、ナトリウム、カリウム、リチウム、及び銀からなる群から選択される、請求項２８に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項３０】
前記アイオノマーが多価カチオンを含む、請求項２７に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項３１】
前記多価カチオンが、カルシウム（ＩＩ）、マグネシウム（ＩＩ）、亜鉛（ＩＩ）、鉄（ＩＩ）、及びアルミニウム（ＩＩＩ）からなる群から選択される、請求項３０に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項３２】
Ｒ２及びＲ２’が、水素及び（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ５が、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化１３】
からなる群から選択され、
Ｒ６が−ＯＨである、請求項２７に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項３３】
Ｒ２及びＲ２’が−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ５が−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−である、請求項３２に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項３４】
Ｒ１及びＲ４が−（ＣＨ２）８−であり、
Ｒ３が−（ＣＨ２）６−である、請求項３３に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項３５】
前記アイオノマーがＺｎ（ＩＩ）を含む、請求項３４に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項３６】
前記架橋が物理的架橋である、請求項１に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項３７】
Ａが軟質セグメントであり、
Ｂが硬質セグメントであり、
前記物理的架橋が、軟質セグメントと準結晶の硬質セグメントの分離領域を含む、請求項３６に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項３８】
Ａが４０℃以下のガラス転移温度を有し、
Ｂが４５℃以上のガラス転移温度を有する、請求項３７に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項３９】
Ｒ５が、
【化１４】
である、請求項３８に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項４０】
Ｒ１が−（ＣＨ２）８−であり、
Ｒ２及びＲ２’が−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ３が−（ＣＨ２）６−であり、
Ｒ１’が−（ＣＨ２）４−であり、
Ｒ２’’及びＲ２’’’が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３’が−（ＣＨ２）３−である、請求項３９に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項４１】
Ｒ１が−（ＣＨ２）４−であり、
Ｒ２及びＲ２’が−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ３が−（ＣＨ２）１２−であり、
Ｒ１’が−（ＣＨ２）４−であり、
Ｒ２’’及びＲ２’’’が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３’が−（ＣＨ２）３−である、請求項３９に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項４２】
Ｒ１が−（ＣＨ２）８−であり、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’が−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ３が−（ＣＨ２）６−であり、
Ｒ１’が−（ＣＨ２）２−であり、
Ｒ３’が−（ＣＨ２）２−である、請求項３９に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項４３】
Ａが非晶質であり、
Ｂが結晶性であり、
前記架橋が鎖中の結晶化を含む、請求項３６に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項４４】
Ｒ５が、
【化１５】
である、請求項４３に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項４５】
Ｒ１が−（ＣＨ２）８−であり、
Ｒ１’が−（ＣＨ２）４であり、
Ｒ２及びＲ２’が−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ２’’及びＲ２’’’がＣＨ２フェニルであり、
Ｒ３が−（ＣＨ２）６−であり、
Ｒ３’が−（ＣＨ２）４−である、請求項４４に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項４６】
デバイス本体と、
任意選択の下塗層と、
少なくとも１つの治療剤を含む薬物貯蔵層と、
任意選択の律速層と、
任意選択のトップコート層とを含み、
前記薬物貯蔵層、必要ならば前記律速層、及び／又は必要ならば前記トップコート層の少なくとも１つが、請求項１に記載の架橋ポリ（エステル−アミド）を含む、埋め込み型医療デバイス。
【請求項４７】
少なくとも前記薬物貯蔵層が、請求項１に記載の架橋ポリ（エステル−アミド）を含む、請求項４６に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項４８】
少なくとも前記律速層が、請求項１に記載の架橋ポリ（エステル−アミド）を含む、請求項４６に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項４９】
少なくとも前記トップコート層が、請求項１に記載の架橋ポリ（エステル−アミド）を含む、請求項４６に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項５０】
ステントである、請求項４６に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項５１】
デバイス本体と、
前記デバイス本体上に配置された任意選択の下塗層と、
前記デバイス本体又は必要ならば前記下塗層上に配置された薬物貯蔵層と（前記薬物貯蔵層は、１つ又は複数の治療剤を含む）、
必要ならば前記薬物貯蔵層の少なくとも一部分上に配置された任意選択の律速層と、
前記デバイス本体、必要ならば前記下塗層、必要ならば前記薬物貯蔵層、又は必要ならば前記律速層上に配置された、最外層としての任意選択のトップコート層と
を含み、
前記層の少なくとも１つが、式
【化１６】
を有するポリ（エステル−アミド）を含み、
式中、
ｍは、０〜約２００の整数であり、
ｐは、０〜約２００の整数であり、
ｎは、０〜約２００の整数であり、
ｒは、１〜約３０００の整数であり、
Ｍｎは、約１０，０００Ｄａ〜約１，０００，０００Ｄａであり、
ｓは、０及び１を含む０〜１の数であり、
ｔは、０及び１を含む０〜１の数であり、
ｖは、０及び１を含む０〜１の数であり、
ｓ＋ｔ＋ｖ＝１であり、
Ｘは、化学構造
【化１７】
を有し、
Ｙは、化学構造
【化１８】
を有し、
Ｚは、化学構造
【化１９】
を有し、
Ｒ１、Ｒ１’、及びＲ４は、（１Ｃ〜１２Ｃ）アルキル及び（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニルからなる群から独立に選択され、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’は、水素及び（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルからなる群から独立に選択され、
前記アルキル基は、−ＯＨ、−Ｏ（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、−ＳｅＨ、−ＣＯＲ６、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−５−イル、インドール−３−イル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、及び４−［（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルＯ］フェニルからなる群から選択される部分で、任意選択で置換されており、
Ｒ６は、−ＯＨ、−Ｏ（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル１（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル２、安定なニトロキシド、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７、及び
【化２０】
からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、及び−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３からなる群から選択され、
或いは
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’の１つ又は複数は、それが結合する炭素と、隣接する窒素との間の架橋を形成することができ、前記架橋は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含み、
Ｒ３は、（１Ｃ〜１２Ｃ）アルキル及び（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニル、（３Ｃ〜８Ｃ）シクロアルキル、（３Ｃ〜８Ｃ）ビシクロアルキル及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化２１】
からなる群から選択され、
ｑは、１及び６００を含む１〜６００の整数である、埋め込み型医療デバイス。
【請求項５２】
Ｍｎが約２０，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａである、請求項５１に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項５３】
少なくとも最外層がポリ（エステル−アミド）を含む、請求項５１に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項５４】
前記最外層がトップコート層である、請求項５３に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項５５】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）８−、及び−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ１’及びＲ４が、−（ＣＨ２）４−及び−（ＣＨ２）８−からなる群から選択される、請求項５１に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項５６】
Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項５５に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項５７】
Ｒ３が−（ＣＨ２）６−であり、
Ｒ３’が
【化２２】
である、請求項５６に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項５８】
Ｒ５が−（ＣＨ２）４ＣＯＲ６ＮＨ−であり、
Ｒ６が、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３及び−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７からなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２からなる群から選択される、請求項５７に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項５９】
ｐ＝０である、請求項５１に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項６０】
Ｒ１及びＲ４が、−（ＣＨ２）４−及び−（ＣＨ２）８−からなる群から独立に選択される、請求項５９に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項６１】
Ｒ２及びＲ２’が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、
【化２３】
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、
【化２４】
ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
【化２５】
、ＣＨ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から独立に選択され、第２の炭素が窒素と共有結合しており、前記窒素が、Ｒ２が結合する炭素と隣接している、請求項６０に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項６２】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）６−及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、ｑが、１及び１０を含む１〜１０の整数である、請求項６１に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項６３】
Ｒ５が−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−であり、
Ｒ６が、安定なニトロキシド、
【化２６】
−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、及び−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７からなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２からなる群から選択される、請求項６２に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項６４】
Ｒ２及びＲ２’が同じである、請求項６２に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項６５】
Ｒ２及びＲ２’が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項６４に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項６６】
前記安定なニトロキシドが、
【化２７】
からなる群から選択される、請求項６５に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項６７】
前記安定なニトロキシドが、
【化２８】
である、請求項６６に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項６８】
Ｒ６が、
【化２９】
である、請求項６５に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項６９】
ｐ＝０であり、
ｎ＝０である、請求項５１に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項７０】
Ｒ２及びＲ２’が、−ＣＨ３、−Ｈ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、
【化３０】
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、
【化３１】
ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
【化３２】
、ＣＨ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、第２の炭素が窒素と共有結合しており、前記窒素が、Ｒ２が結合する炭素と隣接している、請求項６９に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項７１】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）８−、及び−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−からなる群から選択される、請求項７０に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項７２】
Ｒ２及びＲ２’が同じである、請求項７１に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項７３】
Ｒ２及びＲ２’が、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項７２に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項７４】
Ｒ３が、（３Ｃ〜８Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２−（ｑは、１及び１０を含む１〜１０の整数である）、
【化３３】
からなる群から選択される、請求項７３に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項７５】
ｑが２である、請求項７３に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項７６】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）３−及び−（ＣＨ２）６−からなる群から選択される、請求項７３に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項７７】
Ｒ３が、
【化３４】
である、請求項７３に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項７８】
Ｒ２及びＲ２’がベンジルである、請求項７６に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項７９】
薬物貯蔵層及び律速層を含み、前記律速層が、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（メソ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（メソ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項５１、５９、又は６９のいずれか一項に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項８０】
前記律速層がポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）を含む、請求項７９に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項８１】
前記下塗層上に純粋な状態で配置された１つ又は複数の薬物を含む薬物貯蔵層を含む、請求項５１、５９、又は６９のいずれか一項に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項８２】
１つ又は複数のポリマーを含む薬物貯蔵層を含む、請求項５１、５９、又は６９に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項８３】
前記薬物がエベロリムスである、請求項８２に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項８４】
前記薬物貯蔵層ポリマーが、ポリ（フッ化ビニリデン）及びポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）からなる群から選択される、請求項８３に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項８５】
ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）を含む下塗層をさらに含む、請求項８４に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項８６】
ステントである、請求項８５に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項８７】
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’、及びＲ５の１つ又は複数が、ペンダント基−ＣＯＲ６を含み、各Ｒ６が、安定なニトロキシド構成要素、ベンジルＯ−、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、及び−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７からなる群から独立に選択される、請求項５１、５９、又は６９のいずれか一項に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項８８】
少なくとも最外層がポリ（エステルアミド）を含む、請求項８７に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項８９】
前記最外層がトップコート層である、請求項８８に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項９０】
前記安定なニトロキシドが、
【化３５】
からなる群から選択される、請求項８７に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項９１】
ｑが、１及び１０を含む１〜１０である、請求項８７に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項９２】
ｑが、３００及び６００を含む３００〜６００である、請求項８７に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項９３】
Ｒ６が、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３である、請求項８７に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項９４】
ステントである、請求項５１、５９、又は６９のいずれか一項に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項１】
式
【化１】
を有するポリ（エステル−アミド）。
［式中、
ｍは、０〜約２００の整数であり、
ｎは、０〜約２００の整数であり、
ｋは、１〜約３０００の整数であり、
Ｍｎは、約１０，０００〜約１，０００，０００Ｄａであり、
ｒは、０及び１を含む０〜１の数であり、
ｓは、０及び１を含む０〜１の数であり、
ｒ＋ｓ＝１であり、
Ｘは、化学構造
【化２】
を有し、
Ｙは、化学構造
【化３】
を有し、
Ｒ５は、
【化４】
、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化５】
からなる群から選択され、
Ｒ６は、−ＯＨ、−Ｏ（１Ｃ〜２０Ｃ）アルキル、−Ｏ（１Ｃ〜２０Ｃ）アルケニル、及び−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７からなる群から選択され、
ｑは、１及び６００を含む１〜６００の整数であり、
Ｒ７は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２からなる群から選択され、
Ｒ１及びＲ４は、（１Ｃ〜１２Ｃ）アルキル及び（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニルからなる群から独立に選択され、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’は、水素及び（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルからなる群から独立に選択され、
アルキル基は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳｅＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、
【化６】
、フェニル、及び
【化７】
からなる群から選択される部分で、任意選択で置換されており、或いは
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’の１つ又は複数は、それが結合する炭素と、隣接する窒素との間の架橋を形成することができ、前記架橋は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含み、
Ｒ３及びＲ３’は、（１Ｃ〜１２Ｃ）アルキル、（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニル、（３Ｃ〜８Ｃ）シクロアルキル、及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２−からなる群から独立に選択され、ｑは、１及び１０を含む１〜１０の整数であり、
前記ポリ（エステル−アミド）は、約０．０５モル％〜約５モル％架橋されている］
【請求項２】
Ｍｎが約２０，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａである、請求項１に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項３】
前記架橋が化学架橋である、請求項１に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項４】
前記化学架橋が、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’、又はＲ６上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ置換基と、多官能性ＯＨ−反応性、−ＳＨ−反応性、−ＮＨ２−反応性、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ−反応性多官能性架橋剤との反応生成物を含む、請求項３に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項５】
前記ＯＨ−反応性、−ＳＨ−反応性、−ＮＨ２−反応性、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ−反応性多官能性架橋剤が、ジイソシアネートを含む、請求項４に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項６】
前記ジイソシアネートが、１，２−エタンジイソシアネート、１，３−プロパンジイソシアネート、１，４−ブタンジイソシアネート、１，５−ペンタンジイソシアネート、リシンジイソシアネート、及び１，４−シクロヘキサンジイソシアネートからなる群から選択される、請求項５に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項７】
前記−ＳＨ−反応性多官能性架橋剤が、ビスマレイミドを含む、請求項４に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項８】
前記−ＯＨ−反応性、−ＳＨ−反応性、ＮＨ２−反応性、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ−反応性多官能性架橋剤が、ジエポキシドを含む、請求項４に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項９】
前記−ＯＨ−反応性、−ＳＨ−反応性、−ＮＨ２−反応性、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ−反応性多官能性架橋剤が、ジイソチオシアネートを含む、請求項４に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項１０】
前記−ＯＨ−反応性、−ＳＨ−反応性、−ＮＨ２−反応性、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ−反応性多官能性架橋剤が、二酸ハロゲン化物を含む、請求項４に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項１１】
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’が、非置換（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、及びそれが結合する炭素と、隣接する窒素との間の架橋からなる群から独立に選択され、前記架橋が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含み、
Ｒ５が、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化８】
からなる群から選択され、
Ｒ６が−ＯＨである、請求項５に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項１２】
Ｒ５が−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−である、請求項１１に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項１３】
Ｒ２及びＲ２’が−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１２に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項１４】
前記ＯＨ−反応性、ＳＨ−反応性、ＮＨ２反応性、Ｃ（Ｏ）ＯＨ−反応性多官能性架橋剤が、多官能性アジリジン化合物である、請求項４に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項１５】
前記多官能性アジリジン化合物が、ペンタエリスリトールトリス（３−アジリジノプロピオネート）である、請求項１４に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項１６】
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’が、非置換（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、及びそれが結合する炭素と、隣接する窒素との間の架橋からなる群から独立に選択され、前記架橋が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含み、
Ｒ５が、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化９】
からなる群から選択され、
Ｒ６が−ＯＨである、請求項１５に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項１７】
Ｒ５が−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−である、請求項１６に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項１８】
Ｒ２及びＲ２’が−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１７に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項１９】
Ｒ１及びＲ４が−（ＣＨ２）８であり、
Ｒ３が−（ＣＨ２）６−である、請求項１８に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項２０】
Ｒ５が、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化１０】
からなる群から選択され、
Ｒ６が、−Ｏ（１Ｃ〜２０Ｃ）アルケニル及び−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７からなる群から選択され、
ｑが、０及び６００を含む０〜６００の整数であり、
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２からなる群から選択され、
前記化学架橋が、二重結合のＵＶ又はフリーラジカル開始反応を含む、請求項３に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項２１】
Ｒ５が、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−である、請求項２０に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項２２】
Ｒ６が、−Ｏ（ＣＨ２）８ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３及び
【化１１】
からなる群から選択される、請求項２１に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項２３】
Ｒ１及びＲ４が−（ＣＨ２）８−であり、
Ｒ２及びＲ２’が−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３が−（ＣＨ２）６である、請求項２２に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項２４】
Ｒ５が、
【化１２】
であり、
Ｒ１又はＲ４の一方が、（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニルであり、他方が（１Ｃ〜１２Ｃ）アルキルであるか、或いは
Ｒ１及びＲ４が（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニルであり、
前記化学架橋が、アルケニル二重結合のＵＶ又はフリーラジカル開始反応を含む、請求項３に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項２５】
ｎが０であり、
Ｒ１が（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニルであり、
前記化学架橋が、アルケニル二重結合のＵＶ又はフリーラジカル開始反応を含む、請求項３に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項２６】
Ｒ２及びＲ２’が−（ＣＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３が−（ＣＨ２）６−である、請求項２５に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項２７】
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’、及びＲ６の少なくとも１つが−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を含み、
前記化学架橋がアイオノマーを含む、請求項３に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項２８】
前記アイオノマーが一価のカチオンを含む、請求項２７に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項２９】
前記一価のカチオンが、ナトリウム、カリウム、リチウム、及び銀からなる群から選択される、請求項２８に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項３０】
前記アイオノマーが多価カチオンを含む、請求項２７に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項３１】
前記多価カチオンが、カルシウム（ＩＩ）、マグネシウム（ＩＩ）、亜鉛（ＩＩ）、鉄（ＩＩ）、及びアルミニウム（ＩＩＩ）からなる群から選択される、請求項３０に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項３２】
Ｒ２及びＲ２’が、水素及び（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ５が、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化１３】
からなる群から選択され、
Ｒ６が−ＯＨである、請求項２７に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項３３】
Ｒ２及びＲ２’が−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ５が−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−である、請求項３２に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項３４】
Ｒ１及びＲ４が−（ＣＨ２）８−であり、
Ｒ３が−（ＣＨ２）６−である、請求項３３に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項３５】
前記アイオノマーがＺｎ（ＩＩ）を含む、請求項３４に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項３６】
前記架橋が物理的架橋である、請求項１に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項３７】
Ａが軟質セグメントであり、
Ｂが硬質セグメントであり、
前記物理的架橋が、軟質セグメントと準結晶の硬質セグメントの分離領域を含む、請求項３６に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項３８】
Ａが４０℃以下のガラス転移温度を有し、
Ｂが４５℃以上のガラス転移温度を有する、請求項３７に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項３９】
Ｒ５が、
【化１４】
である、請求項３８に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項４０】
Ｒ１が−（ＣＨ２）８−であり、
Ｒ２及びＲ２’が−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ３が−（ＣＨ２）６−であり、
Ｒ１’が−（ＣＨ２）４−であり、
Ｒ２’’及びＲ２’’’が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３’が−（ＣＨ２）３−である、請求項３９に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項４１】
Ｒ１が−（ＣＨ２）４−であり、
Ｒ２及びＲ２’が−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ３が−（ＣＨ２）１２−であり、
Ｒ１’が−（ＣＨ２）４−であり、
Ｒ２’’及びＲ２’’’が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３’が−（ＣＨ２）３−である、請求項３９に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項４２】
Ｒ１が−（ＣＨ２）８−であり、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’が−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ３が−（ＣＨ２）６−であり、
Ｒ１’が−（ＣＨ２）２−であり、
Ｒ３’が−（ＣＨ２）２−である、請求項３９に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項４３】
Ａが非晶質であり、
Ｂが結晶性であり、
前記架橋が鎖中の結晶化を含む、請求項３６に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項４４】
Ｒ５が、
【化１５】
である、請求項４３に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項４５】
Ｒ１が−（ＣＨ２）８−であり、
Ｒ１’が−（ＣＨ２）４であり、
Ｒ２及びＲ２’が−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ２’’及びＲ２’’’がＣＨ２フェニルであり、
Ｒ３が−（ＣＨ２）６−であり、
Ｒ３’が−（ＣＨ２）４−である、請求項４４に記載のポリ（エステル−アミド）。
【請求項４６】
デバイス本体と、
任意選択の下塗層と、
少なくとも１つの治療剤を含む薬物貯蔵層と、
任意選択の律速層と、
任意選択のトップコート層とを含み、
前記薬物貯蔵層、必要ならば前記律速層、及び／又は必要ならば前記トップコート層の少なくとも１つが、請求項１に記載の架橋ポリ（エステル−アミド）を含む、埋め込み型医療デバイス。
【請求項４７】
少なくとも前記薬物貯蔵層が、請求項１に記載の架橋ポリ（エステル−アミド）を含む、請求項４６に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項４８】
少なくとも前記律速層が、請求項１に記載の架橋ポリ（エステル−アミド）を含む、請求項４６に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項４９】
少なくとも前記トップコート層が、請求項１に記載の架橋ポリ（エステル−アミド）を含む、請求項４６に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項５０】
ステントである、請求項４６に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項５１】
デバイス本体と、
前記デバイス本体上に配置された任意選択の下塗層と、
前記デバイス本体又は必要ならば前記下塗層上に配置された薬物貯蔵層と（前記薬物貯蔵層は、１つ又は複数の治療剤を含む）、
必要ならば前記薬物貯蔵層の少なくとも一部分上に配置された任意選択の律速層と、
前記デバイス本体、必要ならば前記下塗層、必要ならば前記薬物貯蔵層、又は必要ならば前記律速層上に配置された、最外層としての任意選択のトップコート層と
を含み、
前記層の少なくとも１つが、式
【化１６】
を有するポリ（エステル−アミド）を含み、
式中、
ｍは、０〜約２００の整数であり、
ｐは、０〜約２００の整数であり、
ｎは、０〜約２００の整数であり、
ｒは、１〜約３０００の整数であり、
Ｍｎは、約１０，０００Ｄａ〜約１，０００，０００Ｄａであり、
ｓは、０及び１を含む０〜１の数であり、
ｔは、０及び１を含む０〜１の数であり、
ｖは、０及び１を含む０〜１の数であり、
ｓ＋ｔ＋ｖ＝１であり、
Ｘは、化学構造
【化１７】
を有し、
Ｙは、化学構造
【化１８】
を有し、
Ｚは、化学構造
【化１９】
を有し、
Ｒ１、Ｒ１’、及びＲ４は、（１Ｃ〜１２Ｃ）アルキル及び（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニルからなる群から独立に選択され、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’は、水素及び（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルからなる群から独立に選択され、
前記アルキル基は、−ＯＨ、−Ｏ（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、−ＳｅＨ、−ＣＯＲ６、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−５−イル、インドール−３−イル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、及び４−［（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルＯ］フェニルからなる群から選択される部分で、任意選択で置換されており、
Ｒ６は、−ＯＨ、−Ｏ（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル１（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル２、安定なニトロキシド、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７、及び
【化２０】
からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、及び−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３からなる群から選択され、
或いは
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、及びＲ２’’’の１つ又は複数は、それが結合する炭素と、隣接する窒素との間の架橋を形成することができ、前記架橋は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含み、
Ｒ３は、（１Ｃ〜１２Ｃ）アルキル及び（２Ｃ〜１２Ｃ）アルケニル、（３Ｃ〜８Ｃ）シクロアルキル、（３Ｃ〜８Ｃ）ビシクロアルキル及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）（ＣＨ２）４ＮＨ−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＯＲ６）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、
【化２１】
からなる群から選択され、
ｑは、１及び６００を含む１〜６００の整数である、埋め込み型医療デバイス。
【請求項５２】
Ｍｎが約２０，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａである、請求項５１に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項５３】
少なくとも最外層がポリ（エステル−アミド）を含む、請求項５１に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項５４】
前記最外層がトップコート層である、請求項５３に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項５５】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）８−、及び−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ１’及びＲ４が、−（ＣＨ２）４−及び−（ＣＨ２）８−からなる群から選択される、請求項５１に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項５６】
Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項５５に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項５７】
Ｒ３が−（ＣＨ２）６−であり、
Ｒ３’が
【化２２】
である、請求項５６に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項５８】
Ｒ５が−（ＣＨ２）４ＣＯＲ６ＮＨ−であり、
Ｒ６が、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３及び−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７からなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２からなる群から選択される、請求項５７に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項５９】
ｐ＝０である、請求項５１に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項６０】
Ｒ１及びＲ４が、−（ＣＨ２）４−及び−（ＣＨ２）８−からなる群から独立に選択される、請求項５９に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項６１】
Ｒ２及びＲ２’が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、
【化２３】
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、
【化２４】
ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
【化２５】
、ＣＨ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から独立に選択され、第２の炭素が窒素と共有結合しており、前記窒素が、Ｒ２が結合する炭素と隣接している、請求項６０に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項６２】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）６−及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、ｑが、１及び１０を含む１〜１０の整数である、請求項６１に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項６３】
Ｒ５が−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＲ６）ＮＨ−であり、
Ｒ６が、安定なニトロキシド、
【化２６】
−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、及び−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７からなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２からなる群から選択される、請求項６２に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項６４】
Ｒ２及びＲ２’が同じである、請求項６２に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項６５】
Ｒ２及びＲ２’が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項６４に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項６６】
前記安定なニトロキシドが、
【化２７】
からなる群から選択される、請求項６５に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項６７】
前記安定なニトロキシドが、
【化２８】
である、請求項６６に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項６８】
Ｒ６が、
【化２９】
である、請求項６５に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項６９】
ｐ＝０であり、
ｎ＝０である、請求項５１に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項７０】
Ｒ２及びＲ２’が、−ＣＨ３、−Ｈ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、
【化３０】
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、
【化３１】
ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
【化３２】
、ＣＨ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、第２の炭素が窒素と共有結合しており、前記窒素が、Ｒ２が結合する炭素と隣接している、請求項６９に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項７１】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）８−、及び−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−からなる群から選択される、請求項７０に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項７２】
Ｒ２及びＲ２’が同じである、請求項７１に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項７３】
Ｒ２及びＲ２’が、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項７２に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項７４】
Ｒ３が、（３Ｃ〜８Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２−（ｑは、１及び１０を含む１〜１０の整数である）、
【化３３】
からなる群から選択される、請求項７３に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項７５】
ｑが２である、請求項７３に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項７６】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）３−及び−（ＣＨ２）６−からなる群から選択される、請求項７３に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項７７】
Ｒ３が、
【化３４】
である、請求項７３に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項７８】
Ｒ２及びＲ２’がベンジルである、請求項７６に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項７９】
薬物貯蔵層及び律速層を含み、前記律速層が、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（メソ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（メソ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項５１、５９、又は６９のいずれか一項に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項８０】
前記律速層がポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）を含む、請求項７９に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項８１】
前記下塗層上に純粋な状態で配置された１つ又は複数の薬物を含む薬物貯蔵層を含む、請求項５１、５９、又は６９のいずれか一項に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項８２】
１つ又は複数のポリマーを含む薬物貯蔵層を含む、請求項５１、５９、又は６９に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項８３】
前記薬物がエベロリムスである、請求項８２に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項８４】
前記薬物貯蔵層ポリマーが、ポリ（フッ化ビニリデン）及びポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）からなる群から選択される、請求項８３に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項８５】
ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）を含む下塗層をさらに含む、請求項８４に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項８６】
ステントである、請求項８５に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項８７】
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’、及びＲ５の１つ又は複数が、ペンダント基−ＣＯＲ６を含み、各Ｒ６が、安定なニトロキシド構成要素、ベンジルＯ−、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、及び−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７からなる群から独立に選択される、請求項５１、５９、又は６９のいずれか一項に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項８８】
少なくとも最外層がポリ（エステルアミド）を含む、請求項８７に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項８９】
前記最外層がトップコート層である、請求項８８に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項９０】
前記安定なニトロキシドが、
【化３５】
からなる群から選択される、請求項８７に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項９１】
ｑが、１及び１０を含む１〜１０である、請求項８７に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項９２】
ｑが、３００及び６００を含む３００〜６００である、請求項８７に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項９３】
Ｒ６が、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３である、請求項８７に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項９４】
ステントである、請求項５１、５９、又は６９のいずれか一項に記載の埋め込み型医療デバイス。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００９−５４３８９７（Ｐ２００９−５４３８９７Ａ）
【公表日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１９５２９（Ｐ２００９−５１９５２９）
【出願日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１５９０２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００８４３７
【国際公開日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【出願人】（５０７１３５７８８）アボット カーディオヴァスキュラー システムズ インコーポレイテッド (92)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１５９０２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００８４３７
【国際公開日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【出願人】（５０７１３５７８８）アボット カーディオヴァスキュラー システムズ インコーポレイテッド (92)
【Ｆターム（参考）】
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