マクロファージ転位阻害因子阻害剤としてのオキシム誘導体
式（Ｉ）の化合物および他の化合物が、与えられている。これらの化合物を含んでいる医薬組成物も、与えられている。加え、哺乳類におけるマクロファージ転位阻害因子（ＭＩＦ）活性を阻害していくとの方法も、与えられており、哺乳類における炎症を処置もしくは予防していくとの方法、ならびに、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ）、敗血症（ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素（エンドトキシン）ショックを持っている哺乳類を処置していくとの方法もである。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本願が、２００６年６月５日出願の米国仮出願第６０／８１１，２５８号の有益さを請求する。
【０００２】
（１）本発明の分野
本発明が、一般的に、複数のサイトカイン阻害剤に関する。より特に、本発明が、複数のマクロファージ転位阻害因子阻害剤に向かっている。
【背景技術】
【０００３】
（２）関連技術の記述
敗血症が、感染に対する潜在的に致死的な全身炎症反応であるが、およそ７００，０００人に影響を及ぼし、年に２１５，０００よりも多い人々を死なせ、国民当たりの費用（コスト）＄１６，７００，０００，０００である（Ｍａｒｔｉｎら、２００３年）。敗血症発症が、継続して上昇する一方（Ｏ’ＢｒｉｅｎおよびＡｂｒａｈａｍ、２００３年）、今日に至るまで、全く、小分子治療剤が、現在、その臨床管理に関してＦＤＡにより認められていない。これゆえ、重篤な敗血症が、よくあり費用のかかるしばしば致命的な病状であり、急性心筋梗塞からのものほど多い、年当たりの死を伴う（Ａｎｇｕｓら、２００１年）。
【０００４】
敗血症が、複数の可溶因子により、少なくとも一部、媒介されている。これらの間で、マクロファージ転位阻害因子（ＭＩＦ）が、複数の炎症経路における決定的な役割を演じると示されてきている。ＭＩＦ生物学が、原炎症応答の複数のマクロファージ由来経路にＭＩＦを入れる（Ｂｒｉｄｈｕｉｚｅｎら、２００１年；Ｌｕｅら、２００２年；Ｃａｌａｎｄｒａ、２０００年；２００１年）。ＭＩＦが、１９６０年代早期、最初に記載されたが、培養単球／マクロファージのランダムな動きおよび転位（遊走）を阻害した複数の活性化リンパ球のある１産物としてであった（ＧｅｏｒｇｅおよびＶａｕｇｈａｎ、１９６２年；ＢｌｏｏｍおよびＢｅｎｎｅｔｔ、１９６６年；Ｄａｖｉｄ、１９６６年）。この発見が、有意な興味を生んだが、ＭＩＦが、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて研究するに快適であった最初の非免疫グロブリン可溶因子の１種であったからである。
【０００５】
ＭＩＦが、免疫細胞および内分泌細胞を包含し、多数のタイプの細胞により産生されたが、今、グルココルチコイドの抗炎症活性の原炎症反レギュレーターとして認識されている。Ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、ＭＩＦ発現が、原炎症サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、およびＩＬ−８）上のグルココルチコイド産生の抗炎症免疫抑制効果を廃する（ＣａｌａｎｄｒａおよびＢｕｃａｌａ、１９９７年；Ｄｏｎｎｅｌｌｙら、１９９７年）。マウスにおいて、組み替えＭＩＦの投与が、デキサメタゾンと一緒に、完全に、ＬＰＳ死へのデキサメタゾンの保護効果をブロックする（Ｃａｌａｎｄｒａ、１９９５年）。ＭＩＦが、決定的に、種々の炎症疾患の病理に関与している。特に、グラム陽性、グラム陰性、および多くの微生物による敗血症、ならびにＭＩＦノックアウトモデルの動物モデルが、敗血症におけるＭＩＦの決定的な役割を指し示す（Ｃａｌａｎｄｒａら、２０００年；Ｂｏｚｚａら、１９９９年；Ｂｅｒｎｈａｇｅｎら、１９９３年）。これゆえ、ＭＩＦのこれら多数の原炎症効果が、免疫細胞活性化、および、グルココルチコイドによる原炎症サイトカインカスケードの通常の生理学的阻害を上乗せできるか、もしくは、反対規制できる独特の能力と一緒に、敗血症の決定的なメディエーターとしてＭＩＦを位置づける。
【０００６】
Ｉｎ ｖｉｖｏにおける研究が、ＭＩＦが、全身炎症の重要な遅く作用するメディエーターであることを実証する。ネズミにおけるＭＩＦ遺伝子の欠損が、致死内毒素血症スタフィロコッカス毒性ショックに対する保護を授ける（Ｂｏｚｚａら、１９９９年）。加え、中和ＭＩＦ抗体の投与が：（ａ）ＬＰＳ誘導死；（ｂ）Ｅ．ｃｏｌｉ腹腔炎により誘導された致死腹腔炎および敗血症ショック；ならびに（ｃ）ＴＮＦ−α欠損マウスにおける盲腸結紮および穿刺（ＣＬＰ）により誘導された劇症敗血症ショックから、マウスを保護した（Ｃａｌａｎｄｒａ、２００１年；Ｂｅｒｎｈａｇｅｎら、１９９３年）。ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βのような早期メディエーターに対し、ＭＩＦ放出が、ピークを打ち、次いで、ＣＬＰ開始５時間後、高止まりし、これにより、治療処置機会の窓を提供している。帰結として、抗ＭＩＦ治療が、潜在的に、重篤な敗血症を有する患者に関する有益さの限界を実証してきている抗ＴＮＦ−α治療および抗ＩＬ−１治療よりも有益である（Ａｂｒａｈａｍ、１９９９年）。対比すると、敗血症誘導８時間後の抗ＭＩＦ抗体の投与が、コントロールのＩｇＧを受けている動物対マウスＣＬＰ敗血症モデルにおける有意な保護を授ける。ヒトでの研究も、敗血症ショックにおけるＭＩＦに関するある１つの役割を裏付ける（Ｂｅｉｓｈｕｉｚｅｎら、２００１年；Ｃａｌａｎｄｒａら、２０００年）。ある１相関が、外傷患者における傷害もしくは感染の重篤さと彼らの血清中ＭＩＦレベルとの間で、文書化されてきており、重篤な敗血症を有する患者において、および、敗血症ショックを有する患者において表示されたＭＩＦ循環レベルの増加を伴う（それぞれ、６倍、および、１５倍。Ｃａｌａｎｄｒａら、２０００年）。一緒にすると、これらの結果が、ＭＩＦアンタゴニストが、潜在力ある抗炎症剤であると判ることを示唆し、ＭＩＦの直接の炎症活性を中和することにより、内因性副腎皮質ステロイドもしくは投与された副腎皮質ステロイドの抗炎症の有益さを保管しておくことにより、両方により、作用している。
【０００７】
３次元Ｘ線結晶構造解析（ｇｒａｐｈｉｃ）研究が、ＭＩＦが、ある１ホモ３量体（トリマー）として現れることを示してきている（Ｓｕｚｕｋｉら、１９９４年；Ｔａｙｌｏｒら、１９９９年；Ｓｕｇｉｍｏｔｏら、１９９５年；Ｋａｔｏら、１９９６年；ＬｏｌｉｓおよびＢｕｃａｌａ、１９９６年；Ｓｕｇｉｍｏｔｏら、１９９６年；Ｓｕｎら、１９９６年；Ｓｕｚｕｋｉら、１９９６年；Ｌｕｂｅｔｓｋｙら、１９９９年；Ｏｒｉｔａら、２００１年；Ｌｕｂｅｔｓｋｙら、２００２年）。ＭＩＦが、対応しているインドール誘導体へのＤ，Ｌ−ドーパクロームメチルエステルの互変異性化を触媒できる普通でない能力を保有する（Ｒｏｓｅｎｇｒｅｎら、１９９６年）。より最近、フェニルピルビン酸およびｐ−ヒドロキシフェニルピルビン酸が、ＭＩＦの基質であると見いだされた（Ｍａｔｓｕｎａｇａら、１９９９ａ；Ｒｏｓｅｎｇｒｅｎら、１９９７年；Ｍａｔｓｕｎａｇａら、１９９９ｂ）。ｐ−ヒドロキシフェニルピルビン酸と複合体化されたＭＩＦの結晶構造が、該ホモ３量体（トリマー）の隣接２サブユニット間で形成する疎水空洞中にある活性部位を同定してきている（Ｌｕｂｅｔｓｋｙら、１９９９年）。プロリン（該活性部位のＰｒｏ−１）が、酵素活性に関する決定残基であるように見えるのが、Ｐｒｏ−１に向かってセリン（Ｐ１−ｓ）もしくはグリシン（Ｐ１−ｇ）を置換する部位指向突然変異発生が、結果、Ｄ−ドーパクロームとｐ−ヒドロキシフェニルピルビン酸との互変異性化酵素（トートメラーゼ）活性のない複数の突然変異体を与えるからである（Ｌｕｂｅｔｓｋｙら、１９９９年；Ｂｅｎｄｒａｔら、１９９７年；Ｓｗｏｐｅら、１９９８年）。
【０００８】
互変異性化酵素（トートメラーゼ）触媒活性とＭＩＦの複数のサイトカイン活性との間のある１相関が、幾つかの研究により裏付けられており、ここで、寄生線虫たるＢｒｕｇｉａ ｍａｌａｙｉ（Ｂｍ）からのヒトＭＩＦの同族体の構造および互変異性化速度論が、特徴化された。ＢｍのＭＩＦ突然変異体Ｐ１−ｇが、その親のＢｍのＭＩＦおよびヒトのＭＩＦに比べたら、ＴＮＦ−α産生およびヒトマクロファージ化学走化活性を誘導していくことにおいて１０倍活性でない（１／１０の活性である、Ｚａｎｇら、２００２年）。加え、Ｐ１−ｇ突然変異体が、大きく、活性化好中球におけるスーパーオキシドの発生を刺激できる能力において障害されている（Ｓｗｏｐｅら、１９９８年）。ＭＩＦのＰ１−ａ突然変異体も、その互変異性化酵素（トートメラーゼ）活性を失うが、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）ｍＲＮＡレベルを高められるその能力を失う（Ｏｎｏｄｅｒａら、２０００年）。しかしながら、そのＰｒｏ−１領域単独におけるある１突然変異では、そのグルココルチコイド反対規制活性およびその単球化学走化阻害を廃するに充分でなく（Ｂｅｎｄｒａｔら、１９９７年；Ｈｅｒｍａｎｏｗｓｋｉ−Ｖｏｓａｔｋａら、１９９９年）、複数の短縮ＭＩＦ突然変異体も、ＭＩＦ結合／活性におけるそのカルボキシ終端に関する役割を指し示す（Ｋｌｅｅｍａｎｎら、２０００年；Ｍｉｓｃｈｋｅら、１９９７年）。
【０００９】
マクロファージ活性化が、炎症における早期ステップであり、ＴＮＦのような、原炎症サイトカインの増加に至り、更に結果、組織損傷を与えてくる。ＭＩＦが、当初、この名が示すとおり、マクロファージ転位を規制すると示された。しかしながら、より最近の研究が、ＭＩＦの主要な活性が、抗炎症ステロイド応答を抑圧できる能力であることを示してきている。これゆえ、治療標的としてのＭＩＦを求める合理性が、ＭＩＦをブロックしてみると、敗血症および内毒素血症における炎症カスケードを弱め、生存率を向上させることである。
【００１０】
幾つかの研究において、抗ＭＩＦ中和抗体の投与が、複数のネズミ（マイス）を保護する：（ａ）ＬＰＳ誘導死から；（ｂ）Ｅ．ｃｏｌｉによる腹腔炎により誘導された致死腹腔炎および敗血症ショックに対し；そして（ｃ）ＴＮＦ−α欠損マウスにおける盲腸結紮（ＣＬＰ）および穿刺により誘導された致死敗血症に対し。
【００１１】
化合物たる（Ｓ，Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−イソキサゾール酢酸メチルエステル（ＩＳＯ−１）が、最近、ある１ＭＩＦ活性阻害剤として設計（デザイン）された（ＰＣＴ公開ＷＯ０２／１００３３２）。ＩＳＯ−１に複合体化されたＭＩＦの結晶構造が、疎水ポケットに結合することを明かした。Ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、ＩＳＯ−１が、複数のＬＰＳ処理マクロファージによるＴＮＦ放出の６０％を阻害する。Ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、４０ｍｇ／ｋｇでのＩＳＯ−１の腹腔内投与が、内毒素血症および敗血症における生存率を増加させた（Ａｌ−Ａｂｅｄら、２００５年
）。これらの結果が、敗血症動物処置用抗ＭＩＦモノクローナル抗体と比肩できる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
ＩＳＯ−１構造が、ＭＩＦ触媒作用によるドーパクローム互変異性化構造を模倣するように元より設計（デザイン）されたＭＩＦ酵素活性シッフ塩基（シッフベース）阻害剤構造を取り込む。ＩＳＯ−１が、穏やかで中庸な抗炎症活性を持つ一方、ＩＳＯ−１構造の周りで焦点とされたライブラリーの合成が、単独で有意に、ＭＩＦ阻害剤活性を向上させなかった。これゆえ、新しい分子スキャッフォールドが、追加の複数のＭＩＦ阻害剤を同定するのに必要とされている。本発明が、こんな必要性を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
こうして、本発明者らが、ＭＩＦを阻害する複数の化合物を同定してきている。これらの化合物が、複数の哺乳類における炎症を処置していくか、もしくは、防いでいくのに有用である。
【００１４】
これゆえ、本発明が、式Ｉ：
【００１５】
【化１】
の化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）に向かっており、式中：
Ｒ1が、単一もしくは多重置換、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｒ5、Ｎ（Ｒ5）、ＳＲ5、もしくはある１ハロゲンであり、ここで、少なくとも１置換が、ある１ハロゲンであり；
Ｒ2が、環構造を含み、ここで、該環構造中のある１原子が、Ｒ3に結合している炭素に結合しており；
Ｒ3が、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；そして
Ｒ4が、Ｈ、Ｒ5、もしくはある１ハロゲンであり；式中：
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである。
【００１６】
本発明が、医薬として許容可能な賦形剤中、上の複数の化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩を含んでいる複数の医薬組成物にも向かっている。
【００１７】
本発明が、加え、式Ｉ：
【００１８】
【化２】
の化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）に向かっており、式中：
Ｒ1が、単一もしくは多重置換、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｒ5、Ｎ（Ｒ5）、ＳＲ5、もしくはある１ハロゲンであり、ここで、少なくとも１置換が、ある１ハロゲンであり；
Ｒ2が、環構造を含み、ここで、該環構造中のある１原子が、Ｒ3に結合している炭素に結合しており；
Ｒ3が、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；そして
Ｒ4が、Ｈ、Ｒ5、もしくはある１ハロゲンであり；式中：
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである。本発明が、これらの化合物のいずれかを含んでいる複数の医薬組成物をも含む（ｅｎｃｏｍｐａｓｓｅｓ）。
【００１９】
また、本発明が、式Ｉ：
【００２０】
【化３】
の化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）に向かっており、式中：
Ｒ1が、単一もしくは多重置換、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｒ5、Ｎ（Ｒ5）、ＳＲ5、もしくはある１ハロゲンであり；
Ｒ2が、パラ（ｐ−）ヒドロキシメチルフェニルであり；
Ｒ3が、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；そして
Ｒ4が、Ｈ、Ｒ5、もしくはある１ハロゲンであり；式中：
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである。
【００２１】
本発明が、更に、式ＩＩＩ：
【００２２】
【化４】
の化合物に向かっており、式中：
Ｒ1が、環構造を含み、ここで、該環構造中のある１原子が、Ｒ2に結合している炭素に結合しており；
Ｒ2およびＲ3が、独立に、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；
Ｒ4が、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシであり；
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである。本発明が、これらの化合物のいずれかを含んでいる複数の医薬組成物をも含む（ｅｎｃｏｍｐａｓｓｅｓ）。
【００２３】
また、本発明が、ある１哺乳類におけるマクロファージ転位阻害因子（ＭＩＦ）活性を阻害していくとの複数の方法に向かっている。これら方法が、該哺乳類におけるＭＩＦ活性を阻害するに有効な量における上で同定された複数の医薬組成物のいずれかを該哺乳類に投与していくことを含む。
【００２４】
加え、本発明が、ある１哺乳類におけるマクロファージ転位阻害因子（ＭＩＦ）活性を阻害していくとの複数の他の方法にも向かっている。これら方法が、該哺乳類におけるＭＩＦ活性を阻害するに有効な量における医薬組成物を該哺乳類に投与していくことを含む。これらの方法中、該医薬組成物が、医薬として許容可能な賦形剤中、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）を含み、ここで、式Ｉおよび式ＩＩが：
【００２５】
【化５】
であり、式中：
Ｒ1が、単一もしくは多重置換、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｒ5、Ｎ（Ｒ5）、ＳＲ5、もしくはある１ハロゲンであり；
Ｒ2が、環構造を含み、ここで、該環構造中のある１原子が、Ｒ3に結合している炭素に結合しており；
Ｒ3が、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；そして
Ｒ4が、Ｈ、Ｒ5、もしくはある１ハロゲンであり；式中：
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである。
【００２６】
更に、本発明が、ある１哺乳類における炎症を処置していくか、もしくは、防いでいくとの複数の方法に向かっている。これら方法が、該哺乳類における炎症を処置するかもしくは防ぐに有効な量における上で同定された複数の医薬組成物のいずれかを該哺乳類に投与していくことを含む。
【００２７】
本発明が、ある１哺乳類における炎症を処置していくか、もしくは、防いでいくとの複数の他の方法にも向かっている。これら方法が、該哺乳類における炎症を処置するかもしくは防ぐに有効な量における医薬組成物を該哺乳類に投与していくことを含み、ここで、該医薬組成物が、医薬として許容可能な賦形剤中、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）を含む。式Ｉおよび式ＩＩが：
【００２８】
【化６】
であり、式中：
Ｒ1が、単一もしくは多重置換、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｒ5、Ｎ（Ｒ5）、ＳＲ5、もしくはある１ハロゲンであり；
Ｒ2が、環構造を含み、ここで、該環構造中のある１原子が、Ｒ3に結合している炭素に結合しており；
Ｒ3が、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；そして
Ｒ4が、Ｈ、Ｒ5、もしくはある１ハロゲンであり；式中：
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである。
【００２９】
加え、本発明が、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを持っている哺乳類を処置していくとの複数の方法に向かっている。これら方法が、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを処置するに充分な量における上で同定された複数の医薬組成物のいずれかを該哺乳類に投与していくことを含む。
【００３０】
本発明が、更に、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを持っている哺乳類を処置していくとの複数の追加の方法に向かっている。これら方法が、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを処置するに充分な量におけるある１化合物を該哺乳類に投与していくことを含み、ここで、該化合物が：
【００３１】
【化７】
である。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】これらＣｙｃ−Ｏｘｉオキシム化合物の合成に向かっての原理を示す。
【図２】３種のマクロファージ転位阻害因子（ＭＩＦ）阻害剤を示す。
【図３】Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１が、ＬＰＳ処理マクロファージにおけるグルココルチコイドを規制できるＭＩＦの能力を抑圧することを樹立している実験結果のグラフである。端的には、ヒト末梢血からの単球（モノサイト）誘導巨大食細胞（マクロファージ）が、０．５μｇ／ｍｌリポ多糖（リポポリサッカライド、ＬＰＳ）添加前、デキサメタゾン（１０-9）、もしくは、デキサメタゾン＋ＭＩＦ（３ｎＭ精製天然ＭＩＦ）と種々の濃度のＣｙｃ−Ｏｘｉ−１１（０、０．０１、０．１、および１ｍＭ）とを用いて前インキュベートされた。ＴＮＦ−α産生が、次いで、測定された。示されたデータが、２回繰り返された実験における３通りのウェルの平均±ＳＤである。
【図４】Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１が、ＬＰＳ刺激マクロファージからのＴＮＦ放出のＭＩＦ誘導を阻害することを樹立している実験結果のグラフである。端的には、ヒト末梢血からの単球（モノサイト）誘導巨大食細胞（マクロファージ）が、０．５μｇ／ｍｌ（ＬＰＳ）添加１０分前に種々の濃度のＣｙｃ−Ｏｘｉ−１１を用いて前処理された。ＴＮＦ−α産生が、次いで、測定された。示されたデータが、２回繰り返された実験における３通りのウェルの平均±ＳＤである。
【図５】ＣＬＰ外科手術後、血清中におけるＭＩＦ出現速度論のグラフである。
【図６】敗血症導入２４時間後、与えられた場合でさえ、Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１が、保護的であることを示しているグラフである。
【図７】化合物３ａ〜３ｈの合成および活性を示す。ＩＣ50が、ＭＩＦ互変酵素（トートメラーゼ）活性阻害を表す。
【図８】化合物４〜５の合成および活性を示す。ＩＣ50が、ＭＩＦ互変酵素（トートメラーゼ）活性阻害を表す。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本実施例中、記載されたとおり、本発明者らが、ＭＩＦを阻害する複数の化合物を同定してきている。これらの化合物が、哺乳類における炎症を処置していくか、もしくは、防いでいくのに有用である。
【００３４】
これゆえ、本発明が、式Ｉ：
【００３５】
【化８】
の複数の化合物に向かっており、式中：
Ｒ1が、単一もしくは多重置換、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｒ5、Ｎ（Ｒ5）、ＳＲ5、もしくはある１ハロゲンであり；
Ｒ2が、環構造を含み、ここで、該環構造中のある１原子が、Ｒ3に結合している炭素に結合しており；
Ｒ3が、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；そして
Ｒ4が、Ｈ、Ｒ5、もしくはある１ハロゲンであり；式中：
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである。
【００３６】
好ましくは、Ｒ1が、Ｈ、ＯＨ、もしくはある１ハロゲンである。より好ましくは、Ｒ1が、ＯＨである。Ｒ1が、単一置換である最も好まれた実施形態中、Ｒ1が、パラ（ｐ−）位におけるＯＨである。本明細書中、他に指定されなかったら、式Ｉの複数の化合物の複数のＲ1置換基の、オルト（ｏ−）、メタ（ｍ−）、もしくはパラ（ｐ−）の指定が、オキシム部分（ｍｏｉｅｔｙ、Ｃ＝Ｎ−Ｏ−）に対する関係におけるこれら置換基の位置を指定する。
【００３７】
Ｒ1が、多重置換である場合、１Ｒ1が、好ましくは、ＯＨであり、最も好ましくは、パラ（ｐ−）位にあり、第２置換が、好ましくは、ハロゲンであり、より好ましくは、弗素である。最も好ましくは、この第２の置換が、メタ（ｍ−）位におけるある１弗素である。
【００３８】
Ｒ2が、３、４、５、もしくは６員の、脂肪族環状、複素環（ヘテロ環）状、もしくは芳香環を含むことも好まれている。Ｒ2が、脂肪族環状環である場合、最も好まれた複数の環が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−２，３−エン、もしくは１−アダマンチルである。Ｒ2が、複素環（ヘテロ環）状環である場合、最も好まれた複数の環が、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、ピラン、およびフラン環である。Ｒ2が、芳香環である場合、最も好まれた複数の環が、シクロベンジル、４−ピリミジル、３−ピリミジル、もしくはパラ（ｐ−）ヒドロキシメチルフェニルである（後者が、図８の化合物４および化合物５にあるとおり）。
【００３９】
Ｒ2の環構造が、１よりも多い環を含み得、および／または、置換され得、もしくは、非置換であり得る。該環構造が、置換されている場合、好ましくは、少なくとも１直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ケト、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ジアゾ、チオ、もしくはヒドロキシアミノを用い、置換されている。Ｒ2上のより好まれた複数の置換基が、少なくとも１ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、もしくはハロゲンである。
【００４０】
好ましくは、Ｒ3が、Ｏである。Ｒ4が、Ｈであることも好まれている。最も好まれた複数の化合物中、Ｒ3が、Ｏであり、Ｒ4が、Ｈである。最も好まれた複数の化合物内で、Ｒ1が、好ましくは、ＯＨであり、最も好ましくは、パラ（ｐ−）位にある。また、Ｒ3が、Ｏであり、Ｒ4が、Ｈであるこれら最も好まれた化合物内で、Ｒ2が、最も好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−２，３−エン、シクロベンジル、４−ピリミジル、３−ピリミジル、１−アダマンチル、もしくはメトキシフェニルである。
【００４１】
特定の好まれた複数の化合物が：
【００４２】
【化９】
を含む。
【００４３】
より好ましくは、本化合物が：
【００４４】
【化１０】
を含むか、もしくは、これからなる。本発明の他の好まれた複数の化合物が：
【００４５】
【化１１】
を含むか、もしくは、これからなる。本発明の尚他の好まれた複数の化合物が：
【００４６】
【化１２】
を含むか、もしくは、これからなる。追加の好まれた複数の化合物が：
【００４７】
【化１３】
を含むか、もしくは、これからなる。更なる好まれた複数の化合物が：
【００４８】
【化１４】
を含むか、もしくは、これからなる。尚追加の好まれた複数の化合物が：
【００４９】
【化１５】
を含むか、もしくは、これからなる。更なる追加の好まれた複数の化合物が：
【００５０】
【化１６】
を含むか、もしくは、これからなる。尚更なる追加の好まれた複数の化合物が：
【００５１】
【化１７】
を含むか、もしくは、これからなる。追加の好まれた複数の化合物が：
【００５２】
【化１８】
を含むか、もしくは、これからなる。
【００５３】
これら上記された化合物が、マクロファージ転位阻害因子（ＭＩＦ）阻害剤として有用である。これゆえ、本発明が、医薬として許容可能な賦形剤中、これら上の化合物のいずれか、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）を含んでいる複数の医薬組成物にも向かっている。
【００５４】
＜＜医薬として許容可能な＞＞により、（ｉ）本組成物の他の成分と相容れており、その意図された目的に本組成物を不適にしていくことなく、（ｉｉ）本明細書において与えられたとおりの主題を有する使用に適しており、（毒性、侵襲、およびアレルギー応答のような）不要な悪影響を及ぼす副作用のない、ある１素材が、意味されている。副作用が、＜＜不要＞＞であるのは、そのリスクが、本組成物により与えられた益よりも重い場合である。医薬として許容可能な担体の非限定例が、限定なく、燐酸緩衝化生理食塩水溶液のような標準医薬担体、水、油／水エマルション、微小（ミクロ）エマルションのようなエマルション、および同様のもののいずれかを包含する。
【００５５】
複数の上記化合物が、過度の実験なく、特定の応用に適するよう、ヒトを包含しているある１哺乳類に対する投与用に製剤され得る。加え、これら組成物の適正用量が、過度の実験なく、標準用量−応答プロトコールを使用しながら、求められ得る。
【００５６】
従って、経口、舌、舌下、口、および口内投与用に設計（デザイン）されたこれら組成物が、過度の実験なく、当業界においてよく知られた手段、例えば、不活性稀釈剤を用いてもしくは可食担体を用いて調製され得る。これら組成物が、ゼラチンカプセル中、囲い込まれていてもよく、錠剤（タブレット）に圧縮されていてもよい。経口治療投与目的で、本発明のこれら医薬組成物が、賦形剤と共に取り込まれていてよく、タブレット、トローチ、カプセル、エリキシル、サスペンション、シロップ、ウェーハ、チューイングガム、および同様のものの形において使用されていてよい。
【００５７】
タブレット、ピル、カプセル、トローチ、および同様のものが、バインダー、レシピエント、崩壊剤、潤滑剤、甘味料、および香料も含有してよい。バインダーのある幾つかの例が、微結晶セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチンを包含する。賦形剤の例が、スターチもしくはラクトースを包含する。崩壊剤のある幾つかの例が、アルギン酸、コーンスターチ、および同様のものを包含する。潤滑剤の例が、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カリウムを包含する。潤滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）のある１例が、コロイド状二酸化珪素である。甘味料のある幾つかの例が、スクロース、サッカリン、および同様のものを包含する。香料の例が、ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香料、および同様のものを包含する。これらの種々の組成物を調製していくことにおいて使用された素材が、医薬として純粋であり、使用された量において非毒性であるべきである。
【００５８】
これら化合物が、容易に、例えば、静脈内、筋内、蜘蛛膜下、もしくは皮下注射によるよう、非経口投与され得る。非経口投与が、これら化合物をある１溶液もしくは懸濁（サスペンション）中に取り込ませていくことにより達成され得る。このような溶液もしくは懸濁が、注射用水、生理食塩水溶液、固定化油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、もしくは他の合成溶媒のような無菌稀釈剤も包含してよい。非経口製剤が、例えば、ベンジルアルコールもしくはメチルパラベンのような抗菌剤、例えば、アスコルビン酸もしくは重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤、ならびに、ＥＤＴＡのようなキレート化剤も包含してよい。酢酸塩、クエン酸塩、もしくは燐酸塩のような緩衝剤（バッファー）、ならびに、塩化ナトリウムもしくはデキストロースのような浸透圧調整剤も加えられていてよい。本非経口調製品が、アンプル、使い捨て可能シリンジ、またはガラスもしくはプラスチックから調製された多数回用量バイアル中、囲い込まれ得る。
【００５９】
直腸投与が、直腸もしくは大腸中に医薬組成物中の本化合物を投与していくことを包含する。これが、坐薬もしくは浣腸を使用しながら、達成され得る。坐薬製剤が、容易に、当業界において知られた方法により調製され得る。例えば、坐薬製剤が、グリセリンを約１２０℃に熱していき、本組成物をそのグリセリンに溶かしていき、その熱せられたグリセリンを混ぜていき、その後、精製水が、加えられていてよく、そしてその熱い混合物を坐薬型中に注いでいくことにより調製され得る。
【００６０】
経皮投与が、皮膚を通しての本組成物の経皮吸収を包含する。経皮製剤が、パッチ（よく知られたニコチンパッチのような）、外用薬、クリーム、ジェル、軟膏、および同様のものを包含する。
【００６１】
本発明が、治療有効量の本化合物を本哺乳類に鼻投与していくことを包含する。本明細書中、使用されたとおり、鼻投与が、その患者の鼻道もしくは鼻腔の粘膜に本化合物を投与していくことを包含する。本明細書中、使用されたとおり、本化合物の鼻投与用医薬組成物が、例えば、鼻スプレー、鼻ドロップ、懸濁、ジェル、外用薬、クリーム、もしくは粉末として投与されているよく知られた方法により調製された本化合物の治療有効量を包含する。本化合物の投与が、鼻タンポンもしくは鼻スポンジを使用しながら、執り行われてもよい。
【００６２】
本化合物が、末梢投与されており、血液脳関門（ＢＢＢ）を横断しなければならないような場合、本化合物が、好ましくは、医薬組成物中、処方されており、これが、本哺乳類の血液脳関門（ＢＢＢ）を横断できる本化合物の能力を高める。このような処方が、当業界中、知られており、複数の親油性化合物も包含し、吸収を促進させる。複数の非親油性化合物の取り込みが、親油性物質との組み合わせにより高められ得る。鼻粘膜を横断しての本化合物の供給を高め得る複数の親油性物質が、脂肪酸（例えば、パルミチン酸）、ガングリオシド（例えば、ＧＭ−１）、燐脂質（例えば、ホスファチジルセリン）、および乳化剤（例えば、ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０）、デオキシコール酸ナトリウムのような胆汁酸塩、ならびに、例えば、ＴｗｅｅｎTMのようなｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０、ＴｒｉｔｏｎTMＸ−１００のようなオクトキシノール、およびタウロ−２４，２５−ジヒドロフシジン酸ナトリウム（ＳＴＤＨＦ）を包含している洗剤様物質を包含するが、これらに限られていない。Ｌｅｅら、Ｂｉｏｐｈａｒｍ．、１９８８年４月３０３７号を参照。
【００６３】
本発明の複数の特定の実施形態中、本化合物が、複数の親油性物質から構成されたミセルと組み合わされている。このようなミセルが、鼻膜透過性を修飾し得、本化合物の吸収を高める。適切な親油性ミセルが、限定なく、複数のガングリオシド（例えば、ＧＭ−１ガングリオシド）、および、複数の燐脂質（例えば、ホスファチジルセリン）を包含する。複数の胆汁酸塩およびこれらの誘導体ならびに複数の洗剤様物質も、該ミセルの製剤中、包含され得る。本化合物が、１もしくは数タイプのミセルと組み合わされ得、更に、これらミセル内で含有され得、もしくは、これらの表面と関係され得る。
【００６４】
或いは、本化合物が、リポゾーム（脂質小胞）と組み合わされ得、吸収を高める。本化合物が、該リポゾーム内で含有され得るか、もしくは、溶解され得、および／または、この表面と関係され得る。適切なリポゾームが、燐脂質（例えば、ホスファチジルセリン）および／またはガングリオシド（例えば、ＧＭ−１）を包含する。燐脂質小胞を調製する方法に関し、例えば、Ｒｏｂｅｒｔｓらに対する米国特許第４，９２１，７０６号、および、Ｙｉｏｕｒｎａｓらに対する米国特許第４，８９５，４５２号を参照。複数の胆汁酸塩およびこれらの誘導体ならびに複数の洗剤様物質も、該リポゾームの製剤中、包含され得る。
【００６５】
本発明が、加え、式Ｉ：
【００６６】
【化１９】
の化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）に向かっており、式中：
Ｒ1が、単一もしくは多重置換、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｒ5、Ｎ（Ｒ5）、ＳＲ5、もしくはある１ハロゲンであり、式中、少なくとも１置換が、ある１ハロゲンであり；
Ｒ2が、環構造を含み、ここで、該環構造中のある１原子が、Ｒ3に結合している炭素に結合しており；
Ｒ3が、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；
Ｒ4が、Ｈ、Ｒ5、もしくはハロゲンであり；式中：
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである。本発明が、これらの化合物のいずれかを含んでいる複数の医薬組成物をも含む（ｅｎｃｏｍｐａｓｓｅｓ）。
【００６７】
好ましくは、Ｒ1が、ＯＨおよびある１ハロゲンを含んでいる多重置換である。より好ましくは、Ｒ1が、パラ（ｐ−）位におけるＯＨを含む。このハロゲン置換が、ある１弗素であることも好まれている。より好ましくは、該弗素が、メタ（ｍ−）位にある。
【００６８】
Ｒ2が、３、４、５、もしくは６員の、脂肪族環、複素環、もしくは芳香環を含むことも好まれている。より好ましくは、Ｒ2環が、脂肪族環状である。最も好まれた脂肪族環状環が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−２，３−エン、および１−アダマンチルである。
【００６９】
Ｒ2の好まれたある幾つかの環が、複素環（ヘテロ環）である。好まれた複素環（ヘテロ環）が、パラ（ｐ−）ヒドロキシメチルフェニルである。他の好まれた複素環（ヘテロ環）が、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、ピラン、およびフランである。
【００７０】
Ｒ2の好まれた他の環が、芳香族である。最も好ましくは、この芳香環が、シクロベンジル、４−ピリミジル、もしくは３−ピリミジルである。
【００７１】
Ｒ2の環構造が、１よりも多い環を含む。加え、Ｒ2の環構造が、置換されていなくてよい。或いは、Ｒ2の環構造が、少なくとも１種の、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ケト、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ジアゾ、チオ、もしくはヒドロキシアミノを用いて置換されている。Ｒ2の環構造の他の好まれた置換が、少なくとも１種の、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、もしくはハロゲンである。
【００７２】
好ましくは、これら本発明化合物を用い、Ｒ3が、Ｏである。Ｒ4が、Ｈであることも好まれている。最も好ましくは、Ｒ3が、Ｏであり、Ｒ4が、Ｈである。これらの化合物のある幾つかの好まれた実施形態を用い、Ｒ1が、ＯＨ置換およびハロゲン置換を含む。ここで、好ましくは、該ＯＨが、パラ（ｐ−）位にある。ここで、より好ましくは、Ｒ2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−２，３−エン、シクロベンジル、４−ピリミジル、３−ピリミジル、１−アダマンチル、もしくはメトキシフェニルである。
【００７３】
好ましくは、本化合物が：
【００７４】
【化２０】
を含むか、もしくは、これからなる。
【００７５】
他の好まれた複数の化合物が：
【００７６】
【化２１】
を含むか、もしくは、これからなる。
【００７７】
本発明が、式Ｉ：
【００７８】
【化２２】
の化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）に更に向かっており、式中：
Ｒ1が、単一もしくは多重置換、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｒ5、Ｎ（Ｒ5）、ＳＲ5、もしくはある１ハロゲンであり；
Ｒ2が、パラ（ｐ−）ヒドロキシメチルフェニルであり；
Ｒ3が、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；
Ｒ4が、Ｈ、Ｒ5、もしくはある１ハロゲンであり；式中：
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである。
【００７９】
好ましくは、Ｒ1が、ＯＨおよびある１ハロゲンを含んでいる多重置換である。より好ましくは、パラ（ｐ−）位におけるＯＨおよびメタ（ｍ−）位における弗素である。最も好ましくは、本化合物が：
【００８０】
【化２３】
を含むか、もしくは、これからなる。
【００８１】
もう１種別の最も好まれた化合物が：
【００８２】
【化２４】
を含むか、もしくは、これからなる。
【００８３】
本発明が、医薬として許容可能な賦形剤中、上の複数の化合物のいずれか、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）を含んでいる医薬組成物にも向かっている。
【００８４】
本発明が、式ＩＩＩ：
【００８５】
【化２５】
の化合物に更に向かっており、式中：
Ｒ1が、環構造を含み、ここで、該環構造中のある１原子が、Ｒ2に結合している炭素に結合しており；
Ｒ2およびＲ3が、独立に、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；
Ｒ4が、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシであり；
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである。本発明が、これらの化合物のいずれかを含んでいる複数の医薬組成物をも含む（ｅｎｃｏｍｐａｓｓｅｓ）。
【００８６】
好ましくは、これらの化合物を用いると、Ｒ2およびＲ3が、両方Ｏである。また、好ましくは、Ｒ4が、３級−ブチルである。好まれたＲ1部分（ｍｏｉｅｔｉｅｓ）が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロベンジル、および置換シクロベンジルである。Ｒ１が、置換シクロベンジルである場合、好ましくは、パラ（ｐ−）置換シクロベンジルである。該パラ（ｐ−）置換シクロベンジルが、最も好ましくは：
【００８７】
【化２６】
である。
【００８８】
さらにより好ましくは、本化合物が：
【００８９】
【化２７】
を含む。
【００９０】
尚より好ましくは、本化合物が：
【００９１】
【化２８】
からなる。
【００９２】
本化合物が、最も好ましくは：
【００９３】
【化２９】
を含むか、もしくは、これからなる。
【００９４】
本化合物が、最も好ましくは：
【００９５】
【化３０】
をも含み得るか、もしくは、これからもなり得る。
【００９６】
本化合物が、加え、最も好ましくは：
【００９７】
【化３１】
を含み得るか、もしくは、これからなり得る。
【００９８】
加え、本化合物が、最も好ましくは：
【００９９】
【化３２】
を含み得るか、もしくは、これからなり得る。
【０１００】
更に、本化合物が、最も好ましくは：
【０１０１】
【化３３】
を含み得るか、もしくは、これからなり得る。
【０１０２】
本化合物が、尚更に、最も好ましくは：
【０１０３】
【化３４】
を含み得るか、もしくは、これからなり得る。
【０１０４】
本化合物が、最も好ましくは：
【０１０５】
【化３５】
をも含み得るか、もしくは、これからもなり得る。
【０１０６】
本化合物が、加え、好ましくは：
【０１０７】
【化３６】
を含み得るか、もしくは、これからなり得る。
【０１０８】
加え、本化合物が、最も好ましくは：
【０１０９】
【化３７】
を含み得るか、もしくは、これからなり得る。
【０１１０】
更に、本化合物が、最も好ましくは：
【０１１１】
【化３８】
を含み得るか、もしくは、これからなり得る。
【０１１２】
本発明が、医薬として許容可能な賦形剤中、上の複数の化合物のいずれか、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）を含んでいる医薬組成物をも含む。
【０１１３】
本発明が、ある１哺乳類におけるマクロファージ転位阻害因子（ＭＩＦ）活性を阻害していくとの方法にも関している。これら方法が、該哺乳類におけるＭＩＦ活性を阻害するに有効な量での上で同定された複数の医薬組成物のいずれかを該哺乳類に投与してみることを含む。
【０１１４】
加え、本発明が、ある１哺乳類におけるマクロファージ転位阻害因子（ＭＩＦ）活性を阻害していくとの他の方法に関している。これら方法が、該哺乳類におけるＭＩＦ活性を阻害するに有効な量での医薬組成物を該哺乳類に投与してみることを含む。これらの方法中、該医薬組成物が、医薬として許容可能な賦形剤中、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）を含み、ここで、式Ｉおよび式ＩＩが：
【０１１５】
【化３９】
であり、式中：
Ｒ1が、単一もしくは多重置換、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｒ5、Ｎ（Ｒ5）、ＳＲ5、もしくはハロゲンであり；
Ｒ2が、環構造を含み、ここで、該環構造中のある１原子が、Ｒ3に結合している炭素に結合しており；
Ｒ3が、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；
Ｒ4が、Ｈ、Ｒ5、もしくはある１ハロゲンであり；式中：
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである。
好ましくは、これらの方法中、利用された化合物が、式Ｉのものである。また、もし、Ｒ1が、パラ位におけるＯＨであれば、好ましい。上記した複数の化合物を用いたら、Ｒ2が、好ましくは、３、４、５、もしくは６員脂肪族環、複素環（ヘテロ環）、もしくは芳香環を含む。より好ましくは、Ｒ2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−２，３−エン、シクロベンジル、４−ピリミジル、３−ピリミジル、１−アダマンチル、もしくはメトキシフェニルである。
【０１１６】
これら本方法に関する好まれた特定化合物が：
【０１１７】
【化４０】
【０１１８】
【化４１】
を包含する。
【０１１９】
これらの方法における哺乳類が、好ましくは、ヒトである。本哺乳類が、好ましくは、ＭＩＦにより少なくとも一部媒介されている炎症サイトカインカスケードを含むある１病状をも持つ。このような病状の好ましい例が、癌、急性呼吸困難症候群、サイトカイン媒介毒性、乾癬、インターロイキン−２毒性、虫垂炎、消化潰瘍、胃潰瘍、および十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、潰瘍結腸炎、偽膜結腸炎、急性結腸炎、および虚血結腸炎、憩室炎、喉頭蓋炎、無弛緩症、胆管炎、胆嚢炎、肝炎、炎症腸疾患、クローン病、腸管炎、ホウィップル病、喘息、アレルギー、アナフィラキシーショック、免疫複合病、臓器虚血、再灌流傷害、臓器壊死、枯草熱、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、内毒素ショック、悪液質（カケクシア）、超高熱、好酸肉芽腫、肉芽腫症、類肉腫症、敗血症流産、副睾丸炎、膣炎、前立腺炎、尿道炎、気管支炎、気腫、鼻炎、嚢胞線維症、肺炎、肺胞炎、細気管支炎、咽頭炎、胸膜炎、副鼻腔炎、インフルエンザ、呼吸多核ウィルス感染、ヘルペス感染、ＨＩＶ感染、Ｂ型肝炎ウィルス感染、Ｃ型肝炎ウィルス感染、伝搬菌血、デング熱、カンジダ症、マラリア、糸状虫症、アメーバ症、包虫嚢胞、火傷、皮膚炎、皮膚筋炎、日焼け、蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）、疣、蕁麻疹（ｗｈｅａｌｓ）、脈管炎、血管炎、心内膜炎、動脈炎、粥状（アテローム）硬化、血栓静脈炎、心膜炎、心筋炎、心筋虚血、結節性動脈周囲炎、リューマチ熱、アルツハイマー病、腔疾患、鬱血心不全、髄膜炎、脳炎、多発硬化、脳梗塞、脳塞栓、ギランバレー症候群、神経炎、神経痛、脊髄傷害、麻痺、葡萄膜炎、関節炎、関節痛、骨髄炎、筋膜炎、パジェット病、痛風、歯周病、リューマチ関節炎、滑膜炎、重症筋無力症、甲状腺炎、全身狼紅エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、ベーチェット症候群、同種異系移植片拒絶、移植片対宿主病、強直性脊椎炎、バージャー病、１型糖尿、２型糖尿、ルティエ症候群、もしくはホジキン病を包含する。最も好ましい実施形態中、該病状が、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）および／または内毒素ショックである。
【０１２０】
本発明が、ある１哺乳類における炎症を処置していくか、もしくは、防いでいくとの方法にも関している。これら方法が、該哺乳類における炎症を処置するか、もしくは、防ぐに有効な量での上で同定された複数の医薬組成物のいずれかを該哺乳類に投与してみることを含む。
【０１２１】
本発明が、加え、ある１哺乳類における炎症を処置していくか、もしくは、防いでいくとの他の方法に関している。これら方法が、該哺乳類における炎症を処置するか、もしくは、防ぐに有効な量での医薬組成物を該哺乳類に投与してみることを含み、ここで、該医薬組成物が、医薬として許容可能な賦形剤中、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）を含む。ここで、式Ｉおよび式ＩＩが：
【０１２２】
【化４２】
であり、式中：
Ｒ1が、単一もしくは多重置換、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｒ5、Ｎ（Ｒ5）、ＳＲ5、もしくはハロゲンであり；
Ｒ2が、環構造を含み、ここで、該環構造中のある１原子が、Ｒ3に結合している炭素に結合しており；
Ｒ3が、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；
Ｒ4が、Ｈ、Ｒ5、もしくはハロゲンであり；式中：
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである。
上記した複数の方法を用いたら、これらの方法における複数の化合物が、好ましくは、式Ｉのものである。また、もし、これら化合物のＲ1が、パラ位におけるＯＨであれば、好ましい。加え、Ｒ2が、好ましくは、３−、４−、５−、もしくは６−員脂環、複素環（ヘテロ環）、もしくは芳香環を含む。最も好ましくは、Ｒ2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−２，３−エン、シクロベンジル、４−ピリミジル、３−ピリミジル、１−アダマンチル、もしくはメトキシフェニルである。これらの方法に関する好ましい特定化合物が：
【０１２３】
【化４３】
である。
【０１２４】
これらの方法における哺乳類が、好ましくは、ヒトである。本哺乳類が、好ましくは、ＭＩＦにより少なくとも一部媒介されている炎症サイトカインカスケードを含むある１病状をも持つ。このような病状の好ましい例が、癌、急性呼吸困難症候群、サイトカイン媒介毒性、乾癬、インターロイキン−２毒性、虫垂炎、消化潰瘍、胃潰瘍、および十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、潰瘍結腸炎、偽膜結腸炎、急性結腸炎、および虚血結腸炎、憩室炎、喉頭蓋炎、無弛緩症、胆管炎、胆嚢炎、肝炎、炎症腸疾患、クローン病、腸管炎、ホウィップル病、喘息、アレルギー、アナフィラキシーショック、免疫複合病、臓器虚血、再灌流傷害、臓器壊死、枯草熱、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、内毒素ショック、悪液質（カケクシア）、超高熱、好酸肉芽腫、肉芽腫症、類肉腫症、敗血症流産、副睾丸炎、膣炎、前立腺炎、尿道炎、気管支炎、気腫、鼻炎、嚢胞線維症、肺炎、肺胞炎、細気管支炎、咽頭炎、胸膜炎、副鼻腔炎、インフルエンザ、呼吸多核ウィルス感染、ヘルペス感染、ＨＩＶ感染、Ｂ型肝炎ウィルス感染、Ｃ型肝炎ウィルス感染、伝搬菌血、デング熱、カンジダ症、マラリア、糸状虫症、アメーバ症、包虫嚢胞、火傷、皮膚炎、皮膚筋炎、日焼け、蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）、疣、蕁麻疹（ｗｈｅａｌｓ）、脈管炎、血管炎、心内膜炎、動脈炎、粥状（アテローム）硬化、血栓静脈炎、心膜炎、心筋炎、心筋虚血、結節性動脈周囲炎、リューマチ熱、アルツハイマー病、腔疾患、鬱血心不全、髄膜炎、脳炎、多発硬化、脳梗塞、脳塞栓、ギランバレー症候群、神経炎、神経痛、脊髄傷害、麻痺、葡萄膜炎、関節炎、関節痛、骨髄炎、筋膜炎、パジェット病、痛風、歯周病、リューマチ関節炎、滑膜炎、重症筋無力症、甲状腺炎、全身狼紅エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、ベーチェット症候群、同種異系移植片拒絶、移植片対宿主病、強直性脊椎炎、バージャー病、１型糖尿、２型糖尿、ルティエ症候群、もしくはホジキン病を包含する。最も好ましい実施形態中、該哺乳類が、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）および／または内毒素ショックを持つか、または、これらに関するリスクにある。
【０１２５】
これらの方法が、該哺乳類に第２抗炎症剤を投与してみることを更に含み得る。該第２抗炎症剤の複数の非限定例が、ＮＳＡＩＤ、サリチラート（サリチレート）、ＣＯＸ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、もしくはステロイドである。好ましくは、該哺乳類が、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを持つか、または、これらに関するリスクにあり、第２処置が、ムスカリンアゴニスト、アドレノメデュリン（ｍｅｄｕｌｌｉｎ）、アドレノメデュリン（ｍｅｄｕｌｌｉｎ）結合蛋白、乳脂肪球表皮成長因子第８因子、活性化蛋白Ｃ、もしくはα2A−アドレナリンアンタゴニストの投与である。
【０１２６】
本発明が、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを持っている哺乳類を処置していくとのある１方法にも関する。本方法が、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを処置するに充分な量での上の複数の医薬組成物のいずれかを該哺乳類に投与してみることを含む。
【０１２７】
本発明が、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを持っている哺乳類を処置していくとの他の複数の方法に更に関する。これら方法が、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを処置するに充分な量での化合物を該哺乳類に投与してみることを含み、ここで、該化合物が：
【０１２８】
【化４４】
である。
【０１２９】
本発明の好ましい実施形態が、以降の実施例中、記載されている。本明細書中の請求項の範囲内の他の実施形態が、本明細書中、開示されたとおりの本発明の特定もしくは現実の斟酌から、当業者に明らかとされる。本特定が、これら実施例と一緒に例とだけ斟酌されることが、意図されており、本発明の範囲および思想が、これら請求項により指し示されており、これら実施例に続く。
【０１３０】
実施例１．マクロファージ転位阻害因子オキシム阻害剤。
ＭＩＦ原炎症活性阻害剤設計（デザイン）へ向かう１ルートが、ＭＩＦ互変酵素（トートメラーゼ）活性部位と干渉していくことに焦点を当ててきており、互変酵素（トートメラーゼ）活性を阻害する。この観点中、Ｐｒｏ−１とＭｅｔ−２との間のある１アラニンの挿入（ｐａｍ）による該活性部位の分断が、該互変酵素（トートメラーゼ）触媒活性を廃し、この結果の変異体が、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＭＩＦグルココルチコイド反対規制活性において不全である（Ｌｕｂｅｔｓｋｙら、２００２年）。また、アセトアミノフェンＰ４５０依存代謝体たるＮ−アセチル−ｐ−ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）が、その酵素部位においてＭＩＦに共有結合し、デキサメタゾンの抗炎症効果との干渉を包含している数多くのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物アッセイにおいてＭＩＦサイトカイン活性を不活化させ、ＭＩＦ生物活性を仲介していくことにおける該活性部位のある１種の役割を示唆している（Ｓｅｎｔｅｒら、２００２年）。不運にも、ＮＡＰＱＩの毒性が、全身ＭＩＦアンタゴニストとしてのその使用を妨げる。これゆえ、ＭＩＦの互変酵素（トートメラーゼ）触媒のインドール生成物を模倣している化合物が、該活性部位中、結合し得、有効な阻害剤たり得たことが、仮定されていた。このゴールを達成するに当たり、シッフ塩基（シッフベース）付加体が、ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドとアミノ酸メチルエステルをカップリングさせていくことにより合成されたが、アミノ酸シッフ塩基型（シッフベースタイプ）化合物（ＩＩ型）を調える。最も潜在力ある阻害剤が、１．６５μＭのＩＣ50を有するトリプトファンシッフ塩基（シッフベース）であるように見いだされた（Ｄｉｏｓら、２００２年）。含水媒体中でのトリプトファンシッフ塩基（シッフベース）の加水分解のゆっくりとした速度により、追加のフェニルイミンスキャッフォールドが、潜在的ＭＩＦアンタゴニストとして探された。幾つかの代表的なフェニルイミン化合物が、ドーパクローム互変酵素（トートメラーゼ）阻害活性を求めてテストされたが、これらイソキサゾリンが、更なる注意を求める魅力的なスキャッフォールドを表すと結論された（Ｌｕｂｅｔｓｋｙら、２００２年）。このシリーズにおけるＭＩＦ互変酵素（トートメラーゼ）および原炎症活性の先導的（リード）阻害剤が、（Ｓ，Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−イソキサゾール酢酸メチルエステル（ＩＳＯ−１）である。ＩＳＯ−１に複合体化されたＭＩＦの結晶構造が、ｐ−ヒドロキシフェニルピルビン酸に似た該活性部位中での結合を明らかとした。その阻害剤と結合したＭＩＦの更なる研究が、活性部位の占拠が、ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＭＩＦ原炎症特性の阻害と関連されていることを示したが、炎症活性におけるＭＩＦ触媒活性部位に関する役割を更に樹立させている。これらの先行の研究が、結果、Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１の発生を与えていく新しい分類（クラス）の化合物の合理的設計（デザイン）に関する分子の基準を与えたが、これが、確認テスト中、ＭＩＦ互変酵素（トートメラーゼ）阻害中、ＩＳＯ−１よりも３０倍潜在的である。加え、Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１が、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ両方中、高用量での明らかな毒性を欠く。Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１および関連化合物が、敗血症処置用に可能な治療剤として評価された。
【０１３１】
Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１設計（デザイン）。
ＭＩＦ薬理学的阻害剤たるＩＳＯ−１が、ｉｎ ｖｉｔｒｏモデルおよびｉｎ ｖｉｖｏモデルにおける外因性ＭＩＦおよび内因性ＭＩＦを中和する。これが、化学的アプローチの上手い応用を指し示し、ＭＩＦ生物学的活性に拮抗する。ＩＳＯ−１が、有意な抗炎症活性を持つが、より良好な阻害剤の開発が、望まれていた。ＩＳＯ−１構造を中心として焦点を当てられたライブラリーの合成が、該活性を有意に向上させなかった（データを示さなかった）。しかしながら、ＩＳＯ−１が、他の２種のスキャッフォールドと共に統合されたが（図１）、新しいスキャッフォールドを設計（デザイン）し、このある１例が、Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１（＝ＯＸＩＭ−１１）であり（図２）、これが、この弗化誘導体と共に（実施例２）いずれの前に記載された化合物よりも潜在力あるＭＩＦ活性阻害剤である。Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１が、該スキャッフォールドの周りに合成された２９種のオキシム誘導体の１種であり、ＩＳＯ−１よりもｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて３０倍潜在力あるＭＩＦ原炎症活性阻害剤である。新規オキシムスキャッフォールドの代表的構造が、表１中、提示されており、ＭＩＦドーパクローム互変酵素（トートメラーゼ）活性を阻害しているそれらのＩＣ50と共にである。毒性が、いずれの新規化合物の治療目的での使用の提案にも関したある１種の問題であるので、Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１暫定急性毒性（急毒）スクリーニングが、遂行された。腹腔内注射における毒性の証拠が、１００ｍｇ／Ｋｇにまでの用量と共に全く見いだされなかった（データを示さなかった）。暫定的な研究中、Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１抗菌効果もテストされたが、陰性（ネガティブ）であるように見いだされた。
【０１３２】
【表１】
表１．Ｃｙｃ−Ｏｘｉ（ＯＸＩＭ）スキャッフォールド構造の選択。ＩＣ50が、そのＭＩＦ互変酵素（トートメラーゼ）活性阻害を表す。
【０１３３】
ＭＩＦ活性部位に結合しているＣｙｃ−Ｏｘｉ−１１が、ＬＰＳ活性化単球へのＭＩＦグルココルチコイド規制活性をダウンレギュレーションする。
上のＩＳＯ−１研究と共に示されたとおり、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＭＩＦ原炎症活性のより潜在力ある中和が、ＭＩＦ互変酵素（トートメラーゼ）活性への阻害効果の高まりと関連されている。この関連が、この新しい分類（クラス）のＣｙｃ−Ｏｘｉ剤において更に生み出されている。図３中、示されたとおり、Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１が、ＬＰＳ刺激マクロファージからのグルココルチコイドとのＭＩＦ依存干渉を有意に阻害したが、Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１が、両アッセイにおいて〜１．３μＭのＩＣ50と共にＭＩＦ互変酵素（トートメラーゼ）および原炎症活性の最も潜在力ある阻害剤の１種である（ＩＳＯ−１よりも３０倍潜在的）。Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１が、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＴＮＦ放出を阻害する。
【０１３４】
Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１が、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＭＩＦ原炎症活性を阻害する。
マクロファージが、ＭＩＦの潤沢な源であることが、示されてきており（Ｃａｌａｎｄｒａら、１９９４年）、ＬＰＳ刺激後、放出されている。これが、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける分泌ＭＩＦのオートクリン活性およびパラクリン活性の審査に至った。前の研究が、抗体を使用しながらのＭＩＦの中和が、ＬＰＳ刺激マクロファージによるＴＮＦ分泌をブロックしたことを示した。ここで、ＬＰＳ刺激ヒトマクロファージからのＭＩＦの分泌のＣｙｃ−Ｏｘｉ−１１による中和が、ＴＮＦ放出を仲介するＭＩＦ活性を阻害できるかどうか求められた。図４中、示されたとおり、Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１が、用量依存的な様式で、抗ＭＩＦ抗体処理同様、ＬＰＳ刺激ヒトマクロファージによるＴＮＦ放出を阻害する。
【０１３５】
ＭＩＦ触媒部位において結合する小分子が、該分子の炎症規制機能およびグルココルチコイド規制機能を廃する（妨げる）。阻害剤の合理的設計（デザイン）が、結果、Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１の同定を与えてきており、ある特定の関連ＯＸＩＭスキャッフォールド化合物が、最も潜在的なＭＩＦ活性阻害剤としてまだ設計（デザイン）されてきている。その暫定的な急性毒性（急毒）スクリーニングが、１００ｍｇ／ｋｇにまでの用量において毒性の証拠を全く見いださなかったので、この分子が、敗血症、ならびに、他のＭＩＦ仲介疾患および病状と関連した酷くなっていく罹患率および致死率を抑えていくための治療剤としての潜在能力（ポテンシャル）を示す。
【０１３６】
敗血症死を防ぐＣｙｃ−Ｏｘｉ−１１活性が、次に評価された。ＣＬＰ術後の血清中のＭＩＦ出現の速度論が、ＣＬＰ６、１２、２４、３６、および４８時間後、採血していくことにより求められたが、次いで、ウェスタンブロットにより該血清を分析していき、循環ＭＩＦのレヴェルを求める。１時点当たり、５匹のネズミが、テストされた。図５中、示されたとおり、血清ＭＩＦが、１２時間後、増加し始め、約３６時間で、ピークを迎える（＊Ｐ＜０．０５）。
【０１３７】
他の複数のマウス（ｍｉｃｅ）が、次いで、ＣＬＰ２４時間後、Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１（０．１ｍｇ／マウス／日）もしくはビヒクルを用いて腹腔内注射された（ｎ＝１３）。追加の２回の注射が、２日目および３日目、与えられた。１３匹のネズミが、テストされた。これら結果が、図６中、示されている。敗血症発症２４時間後のＣｙｃ−Ｏｘｉ−１１処理が、ＣＬＰにより引き起こされたそれらの死をよく抑えた（Ｐ＜０．００１）。
【０１３８】
実施例２．ＯＸＩＭ−１１（Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１）弗素化が、潜在的なマクロファージ転位阻害因子活性阻害を向上させる
実施例の要約
潜在的な特異的なＭＩＦ互変酵素（トートメラーゼ）活性阻害剤としての一連のハロゲン化（Ｅ）−４−ヒドロキシベンズアルデヒドＯ−シクロヘキサンカルボニルオキシム（ＯＸＩＭ−１１、図２）の合成が、記載されている。このＯＸＩＭのスキャッフォールドの４−ヒドロキシ保有フェニル環のモノ弗素化だけが、これらの親化合物に比べたら、６３％にまで、これら阻害剤の潜在力を向上させる。
【０１３９】
マクロファージ転位阻害因子（ＭＩＦ）が、原炎症サイトカインであり、免疫疾患の発病における決定的な役割を演ずる。ＭＩＦたるホモ３量体（Ｓｕｎら、１９９６年；Ｓｕｇｉｍｏｔｏら、１９９６年）が、それらの対応しているインドール誘導体へのＤ−もしくはＬ−ドーパクロームメチルエステルのような非生理学的基質の互変異性化を触媒できる独特の能力を所有する（Ｒｏｓｅｎｇｒｅｎら、１９９６年）。突然変異、もしくは、小分子を使用しながら、この活性部位をブロックしていくと、敗血症（Ｂｅｉｓｈｕｉｚｅｎら、２００１年；Ｌｕｅら、２００２年；Ｃａｌａｎｄｒａら、２００２年；Ｃａｌｅｎｄｒａら、２０００年）、ＥＡＮ、および１型糖尿（Ｃｖｅｔｋｏｖｉｃら、２００５年）におけるＭＩＦ生物活性を阻害する。
【０１４０】
最近、我々が、標的分子を更に修飾したが、最も潜在的なＭＩＦ阻害剤たる、（Ｅ）−４−ヒドロキシベンズアルデヒドＯ−シクロヘキサンカルボニルオキシム（ＯＸＩＭ−１１、ｃｙｃ−ｏｘｉ−１１、図２；図７中、化合物３ａ）。ここに樹立されたとおり、シクロヘキシル基（３ａ、図７）および４−メトキシフェニル基（４、図８、スキーム２）を有する分子が、最も阻害活性を持つ。３ａが、１．３μＭのＩＣ50と共にドーパクローム互変酵素（トートメラーゼ）活性を阻害し、４が、１．１ＭのＩＣ50と共にドーパクローム互変酵素（トートメラーゼ）活性を阻害する。
【０１４１】
この実施例が、ＭＩＦ互変酵素（トートメラーゼ）活性を阻害できる潜在力へのヒドロキシル基に関してのオルトハロゲン化の影響を記載する。これゆえ、一連のハロゲン化（Ｅ）−４−ヒドロキシベンズアルデヒドＯ−シクロヘキサンカルボニルオキシム（ＯＸＩＭ−１１、３ａ）の合成、潜在的な、特異的なＭＩＦ互変酵素（トートメラーゼ）活性阻害剤が、記載されている。該ヒドロキシルに対してオルトでのモノ弗素化が、６３％にまで、ＭＩＦ生物活性阻害を向上させる。
【０１４２】
ハロゲン化４−ヒドロキシベンズアルデヒド１ｂ〜１ｈ（図７）が、市販されていたか、もしくは、文献記載の手順（Ｌａｗｒｅｎｃｅら、２００３年）に従いながら、調製された。オキシム２ａ〜２ｈ（図７）が、塩基性アルコール溶媒中、アルデヒド１ａ〜１ｈとのヒドロキシルアミンの縮合により、すばらしい収率で、合成された。最終化合物３ａ〜３ｈ（図７）が、終夜、０℃〜室温、ピリジン存在下、乾いたジクロロメタン中、シクロヘキサンカルボン酸クロリドとのオキシム２ａ〜２ｈの縮合により、良好な収率で、合成された（スキーム１、下の補足材料参照）。化合物４および化合物５が、化合物３と同様の方法として調製された（図８）。ここに報告された最終化合物３ａ〜３ｈ、４、および５が、1Ｈ ＮＭＲ、13Ｃ ＮＭＲ、およびＥＳＩ−ＭＳにより充分特徴化された（下の補足材料参照）。
【０１４３】
ＩＳＯ−１もしくはＯＸＩＭ−１１に複合体化されたＭＩＦの結晶構造が、そのフェノール基が、基質および阻害剤両方における、ＭＩＦ活性部位内での結合における、決定的な役割を持つことを明らかとした。そのフェノール基のオルト位においてハロゲンを保有している化合物が、これゆえ評価されたが、該ハロゲンが、ＭＩＦ活性部位内での追加結合に向かっての該フェノールの水素結合を高めるかどうか求める。候補化合物３ａ〜３ｈが、合成されたが、ＭＩＦドーパクローム互変酵素（トートメラーゼ）活性阻害が、図７中、提示されている。
【０１４４】
（Ｅ）−４−ヒドロキシベンズアルデヒドＯ−シクロヘキサンカルボニルオキシム（ＯＸＩＭ−１１、３ａ）が、１．３μＭのＩＣ50と共にＭＩＦドーパクローム互変酵素（トートメラーゼ）活性を阻害する。そのフェノール基のオルト位上でのモノ弗素化（化合物３ｂ）が、０．９μＭのＩＣ50にまで３５％、ドーパクローム互変酵素（トートメラーゼ）活性阻害を向上させる。この立体効果の他、この弗素置換基の強い電気陰性度が、このフェノール環を分極させ、化合物３ｂの観測された最もの潜在力に対応するＯＨ水素結合受容能力を高める。ジフルオロ類似体３ｃおよびテトラフルオロ類似体３ｄが、これら弗素基の静電的反発（Ｍａｌａｍａｓら、２００４年）のために３ｂよりも顕著に潜在的でなかった。例えば、２，６−ジフルオロ類似体３ｃが、最も、Ａｓｎ−９７のアミド基との反発を持ちがちである。しかしながら、塩素もしくは臭素もしくは沃素を保有している他のハロゲン化化合物（化合物３ｅ〜３ｈ）が、抑えられた活性を持つ（図７）。Ａｓｎ−９７の側鎖とヒドロキシル基との間の複数の水素結合が、ＭＩＦ活性部位内の鍵の相互作用である（Ｌｕｂｅｔｓｋｙら、１９９９年）ので、この知見が、驚くほどでない。該ヒドロキシル基に対してオルトの、塩素、臭素、および沃素のような嵩高いハロゲンを導入していくと、その分子としてのサイズを有意に代え、結果、特記できるほど減少したリガンド結合を与える。また、ＯＨとこれらハロゲンとの間の複数の分子内水素結合が、そのＯＨ水素結合供与能力を抑え、プロトン（1Ｈ）ＮＭＲ解析においてＯＨの酸性度を増加させていくことにより証されたとおりである（図７、Ｈｉｍｏら、２０００年）。これゆえ、化合物３ｂ上のフェノール基のオルト位上の弗素が、ＭＩＦ活性部位内での追加結合に向かっての決定的な特異的な役割を持つ。モノ弗素化を用いたドーパクローム互変酵素（トートメラーゼ）活性上の高まりが、（Ｅ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドＯ−４’−メトキシフェニルカルボニルオキシム（５）を用いても観測された。この類似体が、その親化合物（４）を凌駕するドーパクローム互変酵素（トートメラーゼ）活性における６３％の向上を持つ（図８）。
【０１４５】
結論すると、ヒドロキシル基に対してオルト位上へのモノ弗素化が、ＭＩＦ活性部位内のリガンド結合へ、決定的なインパクトを持つ。
【０１４６】
補足材料
ＭＩＦ互変酵素（トートメラーゼ）活性が、ＵＶ−可視記録分光（ＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＵＶ１６００Ｕ）により計測された。Ｌ−ドーパクロームメチルエステルのできたての保管溶液が、過沃素酸ナトリウムを用いたＬ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンメチルエステル酸化を通し、２．４ｍＭにおいて調製された。１μＬのＭＩＦ溶液（８００〜９００ｎｇ／ｍＬ）および種々の濃度の本酵素阻害剤を有する１μＬのＤＭＳＯ溶液が、０．７ｍＬアッセイ緩衝液（バッファー、１Ｘ燐酸カリウム、ｐＨ７．２）を含有しているプラスチックセル（１０ｍｍ、１．５ｍＬ）中に加えられた。該Ｌ−ドーパクロームメチルエステル溶液（０．３ｍＬ）が、該アッセイ緩衝液（バッファー）混合物に加えられた。活性が、室温において求められたが、これら分光測定が、標準溶液に比べてのＬ−ドーパクロームメチルエステルの脱色の速度をモニターしていって２０秒間、λ＝４７５ｎｍにおいてなされた。
【０１４７】
ハロゲン化（Ｅ）−４−ヒドロキシベンズアルデヒドＯ−シクロヘキサンカルボニルオキシム（３ａ〜３ｈ）合成に向かっての一般手順。
７０ｍＬ乾燥ジクロロメタン中のハロゲン化４−ヒドロキシベンゾアルデヒドオキシム（２ａ〜２ｈ、１２．８ミリモル）およびシクロヘキサンカルボン酸クロリド（１３．４ミリモル）の混合物が、０℃にまで冷やされた。この懸濁にピリジン（１２．８ミリモル）が、滴下されたが、結果、薄黄色溶液を与えた。該溶液が、１０分間、０℃において攪拌されたが、次いで、１８時間、室温にまで温まるようにされた。この混合物が、ＣＨ2Ｃｌ2および水を用いて稀釈され、これらの層が、分けられた。この水の部分が、ＣＨ2Ｃｌ2洗浄され、この組み合わされた有機分画が、飽和ＮａＣｌ洗浄され、ＭｇＳＯ4乾燥された。濾過および真空中でのエバポレーションが、白色固体を与えたが、フラッシュクロマトグラフィ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製された。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの結晶化が、望まれた白色固体生成物（３ａ〜３ｈ）を与えた。
【０１４８】
化合物３ａ〜３ｈに関する分析データ。
全ての溶媒が、Ｆｉｓｈｅｒ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃからのＨＰＬＣ等級（グレード）であった。シリカゲル（Ｓｅｌｅｃｔｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、３２〜６３μｍ平均粒子サイズ）が、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＦＣＣ）用に使用された。２５４ｎｍ蛍光指示ＴＬＣ板（プレート）を有するアルミニウム背後シリカゲル６０が、使用された。ＴＬＣ板（プレート）上のスポットが、短波長ＵＶランプ下、可視化されたか、もしくは、Ｉ2蒸気を用いて染色された。ＮＭＲスペクトルが、1Ｈ ＮＭＲスペクトルに関して２７０ＭＨｚにおいて13Ｃ ＮＭＲスペクトルに関して６７．５ＭＨｚにおいてＪｅｏｌ Ｅｃｌｉｐｓｅ２７０上、実行された。結合定数（カップリングコンスタント）が、ヘルツ単位で（Ｈｚ）、報告されており、化学シフトが、重水素化溶媒のピークに相対してｐｐｍ単位で、報告されている。これら結合定数（カップリングコンスタント、Ｊ）が、測定されており（Ｈｚ）、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、マルチプレット（ｍ）、およびブロード（ｂｒ）として帰属されている。低分解能質量スペクトルが、陰イオンモードを有するＴｈｅｒｍｏｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ ＤｅｃａＸＰｐｌｕｓ４極イオン補足ＭＳを使用しながら、達成された。
【０１４９】
ある幾つかの選択された化合物の分析データ。
化合物３ａ：白色固体生成物として単離された（３８％）。1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）δ９．０４（ｂｒ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．２〜２．０（ｍ、１０Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（６７．５ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）δ１７２．２３、１６０．５６、１５５．９２、１３０．０６、１２２．２３、１１５．８８、４１．６７、２５．１９；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４６（Ｍ-）。
化合物３ｂ：白色固体生成物として単離された（４０％）。1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）δ９．３７（ｂｒ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．２〜２．０（ｍ、１０Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（６７．５ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）δ１７２．１０、１５５．１６、１５３．２９、１４９．７２、１４８．２２、１２５．７５、１２３．０７、１１８．１８、１１５．２０、４１．６１、２５．１７；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６４（Ｍ-）。
化合物３ｃ：白色固体生成物として単離された（３５％）。1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）δ１０．７９（ｂｒ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、１．２〜２．０（ｍ、１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８２（Ｍ-）。
化合物３ｄ：白色固体生成物として単離された（４５％）。1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）δ１１．３４（ｂｒ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．２〜２．０（ｍ、１０Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（６７．５ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）δ１７１．５０、１４６．５４、１４２．８９、１３９．２５、１３８．０２、１２９．３２、１１０．４４、４２．１６、２４．８４；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２１（Ｍ-）。
化合物３ｅ：白色固体生成物として単離された（４０％）。1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）δ９．５５（ｂｒ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ1＝８．５Ｈｚ、Ｊ2＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．２〜２．０（ｍ、１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８０（Ｍ-）。
化合物３ｆ：白色固体生成物として単離された（３９％）。1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）δ９．６６（ｂｒ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ1＝８．４Ｈｚ、Ｊ2＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．２〜２．０（ｍ、１０Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（６７．５ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）δ１７２．１２、１５６．９３、１５４．７５、１３３．０９、１２８．８７、１２４．０１、１１６．８２、１１０．０４、４１．６２、２５．１８。
化合物３ｇ：白色固体生成物として単離された（３７％）。1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）δ１０．８２（ｂｒ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．２〜２．０（ｍ、１０Ｈ）。
化合物３ｈ：白色固体生成物として単離された（４０％）。1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）δ１０．７４（ｂｒ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、１．２〜２．０（ｍ、１０Ｈ）。
化合物４：白色固体生成物として単離された（４０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）δ９．０５（ｂｒ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７０（Ｍ-）。
化合物５：白色固体生成物として単離された（４０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）δ９．３７（ｂｒ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ1＝８．４Ｈｚ、Ｊ2＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８８（Ｍ-）。
【０１５０】
実施例３．ＭＩＦを阻害している追加化合物。
追加化合物が、生産され、上の実施例において記載された方法により、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＭＩＦ阻害活性を求めてテストされた。表２が、それらの実験の結果を与える。
【０１５１】
【表２】
【０１５２】
【表３】
【０１５３】
参考文献
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【０１５４】
上の観点中、本発明の幾つかの利点が、達成されており、他の利点が、達成されたことが、分かる。
【０１５５】
種々の変更が、本発明範囲から逸脱していくことなく、上の方法および上の組成物中、なされ得るので、上の記載中、含有された、添付図面中、示された、全事項が、例示として解釈されているべきであり、限定していく感覚でないと意図されている。
【０１５６】
この明細書中、引用された全参考文献が、本明細書により援用されている。本明細書中のこれら参考文献の議論が、単にその著者らによりなされた主張を要約すると意図されており、如何なる参考文献も先行技術を構成すると全く認められていない。出願人どもが、これら引用参考文献の正確さおよび適切さに挑むに当たっての権利を保留する。
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本願が、２００６年６月５日出願の米国仮出願第６０／８１１，２５８号の有益さを請求する。
【０００２】
（１）本発明の分野
本発明が、一般的に、複数のサイトカイン阻害剤に関する。より特に、本発明が、複数のマクロファージ転位阻害因子阻害剤に向かっている。
【背景技術】
【０００３】
（２）関連技術の記述
敗血症が、感染に対する潜在的に致死的な全身炎症反応であるが、およそ７００，０００人に影響を及ぼし、年に２１５，０００よりも多い人々を死なせ、国民当たりの費用（コスト）＄１６，７００，０００，０００である（Ｍａｒｔｉｎら、２００３年）。敗血症発症が、継続して上昇する一方（Ｏ’ＢｒｉｅｎおよびＡｂｒａｈａｍ、２００３年）、今日に至るまで、全く、小分子治療剤が、現在、その臨床管理に関してＦＤＡにより認められていない。これゆえ、重篤な敗血症が、よくあり費用のかかるしばしば致命的な病状であり、急性心筋梗塞からのものほど多い、年当たりの死を伴う（Ａｎｇｕｓら、２００１年）。
【０００４】
敗血症が、複数の可溶因子により、少なくとも一部、媒介されている。これらの間で、マクロファージ転位阻害因子（ＭＩＦ）が、複数の炎症経路における決定的な役割を演じると示されてきている。ＭＩＦ生物学が、原炎症応答の複数のマクロファージ由来経路にＭＩＦを入れる（Ｂｒｉｄｈｕｉｚｅｎら、２００１年；Ｌｕｅら、２００２年；Ｃａｌａｎｄｒａ、２０００年；２００１年）。ＭＩＦが、１９６０年代早期、最初に記載されたが、培養単球／マクロファージのランダムな動きおよび転位（遊走）を阻害した複数の活性化リンパ球のある１産物としてであった（ＧｅｏｒｇｅおよびＶａｕｇｈａｎ、１９６２年；ＢｌｏｏｍおよびＢｅｎｎｅｔｔ、１９６６年；Ｄａｖｉｄ、１９６６年）。この発見が、有意な興味を生んだが、ＭＩＦが、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて研究するに快適であった最初の非免疫グロブリン可溶因子の１種であったからである。
【０００５】
ＭＩＦが、免疫細胞および内分泌細胞を包含し、多数のタイプの細胞により産生されたが、今、グルココルチコイドの抗炎症活性の原炎症反レギュレーターとして認識されている。Ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、ＭＩＦ発現が、原炎症サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、およびＩＬ−８）上のグルココルチコイド産生の抗炎症免疫抑制効果を廃する（ＣａｌａｎｄｒａおよびＢｕｃａｌａ、１９９７年；Ｄｏｎｎｅｌｌｙら、１９９７年）。マウスにおいて、組み替えＭＩＦの投与が、デキサメタゾンと一緒に、完全に、ＬＰＳ死へのデキサメタゾンの保護効果をブロックする（Ｃａｌａｎｄｒａ、１９９５年）。ＭＩＦが、決定的に、種々の炎症疾患の病理に関与している。特に、グラム陽性、グラム陰性、および多くの微生物による敗血症、ならびにＭＩＦノックアウトモデルの動物モデルが、敗血症におけるＭＩＦの決定的な役割を指し示す（Ｃａｌａｎｄｒａら、２０００年；Ｂｏｚｚａら、１９９９年；Ｂｅｒｎｈａｇｅｎら、１９９３年）。これゆえ、ＭＩＦのこれら多数の原炎症効果が、免疫細胞活性化、および、グルココルチコイドによる原炎症サイトカインカスケードの通常の生理学的阻害を上乗せできるか、もしくは、反対規制できる独特の能力と一緒に、敗血症の決定的なメディエーターとしてＭＩＦを位置づける。
【０００６】
Ｉｎ ｖｉｖｏにおける研究が、ＭＩＦが、全身炎症の重要な遅く作用するメディエーターであることを実証する。ネズミにおけるＭＩＦ遺伝子の欠損が、致死内毒素血症スタフィロコッカス毒性ショックに対する保護を授ける（Ｂｏｚｚａら、１９９９年）。加え、中和ＭＩＦ抗体の投与が：（ａ）ＬＰＳ誘導死；（ｂ）Ｅ．ｃｏｌｉ腹腔炎により誘導された致死腹腔炎および敗血症ショック；ならびに（ｃ）ＴＮＦ−α欠損マウスにおける盲腸結紮および穿刺（ＣＬＰ）により誘導された劇症敗血症ショックから、マウスを保護した（Ｃａｌａｎｄｒａ、２００１年；Ｂｅｒｎｈａｇｅｎら、１９９３年）。ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βのような早期メディエーターに対し、ＭＩＦ放出が、ピークを打ち、次いで、ＣＬＰ開始５時間後、高止まりし、これにより、治療処置機会の窓を提供している。帰結として、抗ＭＩＦ治療が、潜在的に、重篤な敗血症を有する患者に関する有益さの限界を実証してきている抗ＴＮＦ−α治療および抗ＩＬ−１治療よりも有益である（Ａｂｒａｈａｍ、１９９９年）。対比すると、敗血症誘導８時間後の抗ＭＩＦ抗体の投与が、コントロールのＩｇＧを受けている動物対マウスＣＬＰ敗血症モデルにおける有意な保護を授ける。ヒトでの研究も、敗血症ショックにおけるＭＩＦに関するある１つの役割を裏付ける（Ｂｅｉｓｈｕｉｚｅｎら、２００１年；Ｃａｌａｎｄｒａら、２０００年）。ある１相関が、外傷患者における傷害もしくは感染の重篤さと彼らの血清中ＭＩＦレベルとの間で、文書化されてきており、重篤な敗血症を有する患者において、および、敗血症ショックを有する患者において表示されたＭＩＦ循環レベルの増加を伴う（それぞれ、６倍、および、１５倍。Ｃａｌａｎｄｒａら、２０００年）。一緒にすると、これらの結果が、ＭＩＦアンタゴニストが、潜在力ある抗炎症剤であると判ることを示唆し、ＭＩＦの直接の炎症活性を中和することにより、内因性副腎皮質ステロイドもしくは投与された副腎皮質ステロイドの抗炎症の有益さを保管しておくことにより、両方により、作用している。
【０００７】
３次元Ｘ線結晶構造解析（ｇｒａｐｈｉｃ）研究が、ＭＩＦが、ある１ホモ３量体（トリマー）として現れることを示してきている（Ｓｕｚｕｋｉら、１９９４年；Ｔａｙｌｏｒら、１９９９年；Ｓｕｇｉｍｏｔｏら、１９９５年；Ｋａｔｏら、１９９６年；ＬｏｌｉｓおよびＢｕｃａｌａ、１９９６年；Ｓｕｇｉｍｏｔｏら、１９９６年；Ｓｕｎら、１９９６年；Ｓｕｚｕｋｉら、１９９６年；Ｌｕｂｅｔｓｋｙら、１９９９年；Ｏｒｉｔａら、２００１年；Ｌｕｂｅｔｓｋｙら、２００２年）。ＭＩＦが、対応しているインドール誘導体へのＤ，Ｌ−ドーパクロームメチルエステルの互変異性化を触媒できる普通でない能力を保有する（Ｒｏｓｅｎｇｒｅｎら、１９９６年）。より最近、フェニルピルビン酸およびｐ−ヒドロキシフェニルピルビン酸が、ＭＩＦの基質であると見いだされた（Ｍａｔｓｕｎａｇａら、１９９９ａ；Ｒｏｓｅｎｇｒｅｎら、１９９７年；Ｍａｔｓｕｎａｇａら、１９９９ｂ）。ｐ−ヒドロキシフェニルピルビン酸と複合体化されたＭＩＦの結晶構造が、該ホモ３量体（トリマー）の隣接２サブユニット間で形成する疎水空洞中にある活性部位を同定してきている（Ｌｕｂｅｔｓｋｙら、１９９９年）。プロリン（該活性部位のＰｒｏ−１）が、酵素活性に関する決定残基であるように見えるのが、Ｐｒｏ−１に向かってセリン（Ｐ１−ｓ）もしくはグリシン（Ｐ１−ｇ）を置換する部位指向突然変異発生が、結果、Ｄ−ドーパクロームとｐ−ヒドロキシフェニルピルビン酸との互変異性化酵素（トートメラーゼ）活性のない複数の突然変異体を与えるからである（Ｌｕｂｅｔｓｋｙら、１９９９年；Ｂｅｎｄｒａｔら、１９９７年；Ｓｗｏｐｅら、１９９８年）。
【０００８】
互変異性化酵素（トートメラーゼ）触媒活性とＭＩＦの複数のサイトカイン活性との間のある１相関が、幾つかの研究により裏付けられており、ここで、寄生線虫たるＢｒｕｇｉａ ｍａｌａｙｉ（Ｂｍ）からのヒトＭＩＦの同族体の構造および互変異性化速度論が、特徴化された。ＢｍのＭＩＦ突然変異体Ｐ１−ｇが、その親のＢｍのＭＩＦおよびヒトのＭＩＦに比べたら、ＴＮＦ−α産生およびヒトマクロファージ化学走化活性を誘導していくことにおいて１０倍活性でない（１／１０の活性である、Ｚａｎｇら、２００２年）。加え、Ｐ１−ｇ突然変異体が、大きく、活性化好中球におけるスーパーオキシドの発生を刺激できる能力において障害されている（Ｓｗｏｐｅら、１９９８年）。ＭＩＦのＰ１−ａ突然変異体も、その互変異性化酵素（トートメラーゼ）活性を失うが、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）ｍＲＮＡレベルを高められるその能力を失う（Ｏｎｏｄｅｒａら、２０００年）。しかしながら、そのＰｒｏ−１領域単独におけるある１突然変異では、そのグルココルチコイド反対規制活性およびその単球化学走化阻害を廃するに充分でなく（Ｂｅｎｄｒａｔら、１９９７年；Ｈｅｒｍａｎｏｗｓｋｉ−Ｖｏｓａｔｋａら、１９９９年）、複数の短縮ＭＩＦ突然変異体も、ＭＩＦ結合／活性におけるそのカルボキシ終端に関する役割を指し示す（Ｋｌｅｅｍａｎｎら、２０００年；Ｍｉｓｃｈｋｅら、１９９７年）。
【０００９】
マクロファージ活性化が、炎症における早期ステップであり、ＴＮＦのような、原炎症サイトカインの増加に至り、更に結果、組織損傷を与えてくる。ＭＩＦが、当初、この名が示すとおり、マクロファージ転位を規制すると示された。しかしながら、より最近の研究が、ＭＩＦの主要な活性が、抗炎症ステロイド応答を抑圧できる能力であることを示してきている。これゆえ、治療標的としてのＭＩＦを求める合理性が、ＭＩＦをブロックしてみると、敗血症および内毒素血症における炎症カスケードを弱め、生存率を向上させることである。
【００１０】
幾つかの研究において、抗ＭＩＦ中和抗体の投与が、複数のネズミ（マイス）を保護する：（ａ）ＬＰＳ誘導死から；（ｂ）Ｅ．ｃｏｌｉによる腹腔炎により誘導された致死腹腔炎および敗血症ショックに対し；そして（ｃ）ＴＮＦ−α欠損マウスにおける盲腸結紮（ＣＬＰ）および穿刺により誘導された致死敗血症に対し。
【００１１】
化合物たる（Ｓ，Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−イソキサゾール酢酸メチルエステル（ＩＳＯ−１）が、最近、ある１ＭＩＦ活性阻害剤として設計（デザイン）された（ＰＣＴ公開ＷＯ０２／１００３３２）。ＩＳＯ−１に複合体化されたＭＩＦの結晶構造が、疎水ポケットに結合することを明かした。Ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、ＩＳＯ−１が、複数のＬＰＳ処理マクロファージによるＴＮＦ放出の６０％を阻害する。Ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、４０ｍｇ／ｋｇでのＩＳＯ−１の腹腔内投与が、内毒素血症および敗血症における生存率を増加させた（Ａｌ−Ａｂｅｄら、２００５年
）。これらの結果が、敗血症動物処置用抗ＭＩＦモノクローナル抗体と比肩できる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
ＩＳＯ−１構造が、ＭＩＦ触媒作用によるドーパクローム互変異性化構造を模倣するように元より設計（デザイン）されたＭＩＦ酵素活性シッフ塩基（シッフベース）阻害剤構造を取り込む。ＩＳＯ−１が、穏やかで中庸な抗炎症活性を持つ一方、ＩＳＯ−１構造の周りで焦点とされたライブラリーの合成が、単独で有意に、ＭＩＦ阻害剤活性を向上させなかった。これゆえ、新しい分子スキャッフォールドが、追加の複数のＭＩＦ阻害剤を同定するのに必要とされている。本発明が、こんな必要性を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
こうして、本発明者らが、ＭＩＦを阻害する複数の化合物を同定してきている。これらの化合物が、複数の哺乳類における炎症を処置していくか、もしくは、防いでいくのに有用である。
【００１４】
これゆえ、本発明が、式Ｉ：
【００１５】
【化１】
の化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）に向かっており、式中：
Ｒ1が、単一もしくは多重置換、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｒ5、Ｎ（Ｒ5）、ＳＲ5、もしくはある１ハロゲンであり、ここで、少なくとも１置換が、ある１ハロゲンであり；
Ｒ2が、環構造を含み、ここで、該環構造中のある１原子が、Ｒ3に結合している炭素に結合しており；
Ｒ3が、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；そして
Ｒ4が、Ｈ、Ｒ5、もしくはある１ハロゲンであり；式中：
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである。
【００１６】
本発明が、医薬として許容可能な賦形剤中、上の複数の化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩を含んでいる複数の医薬組成物にも向かっている。
【００１７】
本発明が、加え、式Ｉ：
【００１８】
【化２】
の化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）に向かっており、式中：
Ｒ1が、単一もしくは多重置換、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｒ5、Ｎ（Ｒ5）、ＳＲ5、もしくはある１ハロゲンであり、ここで、少なくとも１置換が、ある１ハロゲンであり；
Ｒ2が、環構造を含み、ここで、該環構造中のある１原子が、Ｒ3に結合している炭素に結合しており；
Ｒ3が、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；そして
Ｒ4が、Ｈ、Ｒ5、もしくはある１ハロゲンであり；式中：
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである。本発明が、これらの化合物のいずれかを含んでいる複数の医薬組成物をも含む（ｅｎｃｏｍｐａｓｓｅｓ）。
【００１９】
また、本発明が、式Ｉ：
【００２０】
【化３】
の化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）に向かっており、式中：
Ｒ1が、単一もしくは多重置換、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｒ5、Ｎ（Ｒ5）、ＳＲ5、もしくはある１ハロゲンであり；
Ｒ2が、パラ（ｐ−）ヒドロキシメチルフェニルであり；
Ｒ3が、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；そして
Ｒ4が、Ｈ、Ｒ5、もしくはある１ハロゲンであり；式中：
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである。
【００２１】
本発明が、更に、式ＩＩＩ：
【００２２】
【化４】
の化合物に向かっており、式中：
Ｒ1が、環構造を含み、ここで、該環構造中のある１原子が、Ｒ2に結合している炭素に結合しており；
Ｒ2およびＲ3が、独立に、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；
Ｒ4が、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシであり；
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである。本発明が、これらの化合物のいずれかを含んでいる複数の医薬組成物をも含む（ｅｎｃｏｍｐａｓｓｅｓ）。
【００２３】
また、本発明が、ある１哺乳類におけるマクロファージ転位阻害因子（ＭＩＦ）活性を阻害していくとの複数の方法に向かっている。これら方法が、該哺乳類におけるＭＩＦ活性を阻害するに有効な量における上で同定された複数の医薬組成物のいずれかを該哺乳類に投与していくことを含む。
【００２４】
加え、本発明が、ある１哺乳類におけるマクロファージ転位阻害因子（ＭＩＦ）活性を阻害していくとの複数の他の方法にも向かっている。これら方法が、該哺乳類におけるＭＩＦ活性を阻害するに有効な量における医薬組成物を該哺乳類に投与していくことを含む。これらの方法中、該医薬組成物が、医薬として許容可能な賦形剤中、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）を含み、ここで、式Ｉおよび式ＩＩが：
【００２５】
【化５】
であり、式中：
Ｒ1が、単一もしくは多重置換、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｒ5、Ｎ（Ｒ5）、ＳＲ5、もしくはある１ハロゲンであり；
Ｒ2が、環構造を含み、ここで、該環構造中のある１原子が、Ｒ3に結合している炭素に結合しており；
Ｒ3が、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；そして
Ｒ4が、Ｈ、Ｒ5、もしくはある１ハロゲンであり；式中：
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである。
【００２６】
更に、本発明が、ある１哺乳類における炎症を処置していくか、もしくは、防いでいくとの複数の方法に向かっている。これら方法が、該哺乳類における炎症を処置するかもしくは防ぐに有効な量における上で同定された複数の医薬組成物のいずれかを該哺乳類に投与していくことを含む。
【００２７】
本発明が、ある１哺乳類における炎症を処置していくか、もしくは、防いでいくとの複数の他の方法にも向かっている。これら方法が、該哺乳類における炎症を処置するかもしくは防ぐに有効な量における医薬組成物を該哺乳類に投与していくことを含み、ここで、該医薬組成物が、医薬として許容可能な賦形剤中、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）を含む。式Ｉおよび式ＩＩが：
【００２８】
【化６】
であり、式中：
Ｒ1が、単一もしくは多重置換、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｒ5、Ｎ（Ｒ5）、ＳＲ5、もしくはある１ハロゲンであり；
Ｒ2が、環構造を含み、ここで、該環構造中のある１原子が、Ｒ3に結合している炭素に結合しており；
Ｒ3が、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；そして
Ｒ4が、Ｈ、Ｒ5、もしくはある１ハロゲンであり；式中：
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである。
【００２９】
加え、本発明が、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを持っている哺乳類を処置していくとの複数の方法に向かっている。これら方法が、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを処置するに充分な量における上で同定された複数の医薬組成物のいずれかを該哺乳類に投与していくことを含む。
【００３０】
本発明が、更に、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを持っている哺乳類を処置していくとの複数の追加の方法に向かっている。これら方法が、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを処置するに充分な量におけるある１化合物を該哺乳類に投与していくことを含み、ここで、該化合物が：
【００３１】
【化７】
である。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】これらＣｙｃ−Ｏｘｉオキシム化合物の合成に向かっての原理を示す。
【図２】３種のマクロファージ転位阻害因子（ＭＩＦ）阻害剤を示す。
【図３】Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１が、ＬＰＳ処理マクロファージにおけるグルココルチコイドを規制できるＭＩＦの能力を抑圧することを樹立している実験結果のグラフである。端的には、ヒト末梢血からの単球（モノサイト）誘導巨大食細胞（マクロファージ）が、０．５μｇ／ｍｌリポ多糖（リポポリサッカライド、ＬＰＳ）添加前、デキサメタゾン（１０-9）、もしくは、デキサメタゾン＋ＭＩＦ（３ｎＭ精製天然ＭＩＦ）と種々の濃度のＣｙｃ−Ｏｘｉ−１１（０、０．０１、０．１、および１ｍＭ）とを用いて前インキュベートされた。ＴＮＦ−α産生が、次いで、測定された。示されたデータが、２回繰り返された実験における３通りのウェルの平均±ＳＤである。
【図４】Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１が、ＬＰＳ刺激マクロファージからのＴＮＦ放出のＭＩＦ誘導を阻害することを樹立している実験結果のグラフである。端的には、ヒト末梢血からの単球（モノサイト）誘導巨大食細胞（マクロファージ）が、０．５μｇ／ｍｌ（ＬＰＳ）添加１０分前に種々の濃度のＣｙｃ−Ｏｘｉ−１１を用いて前処理された。ＴＮＦ−α産生が、次いで、測定された。示されたデータが、２回繰り返された実験における３通りのウェルの平均±ＳＤである。
【図５】ＣＬＰ外科手術後、血清中におけるＭＩＦ出現速度論のグラフである。
【図６】敗血症導入２４時間後、与えられた場合でさえ、Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１が、保護的であることを示しているグラフである。
【図７】化合物３ａ〜３ｈの合成および活性を示す。ＩＣ50が、ＭＩＦ互変酵素（トートメラーゼ）活性阻害を表す。
【図８】化合物４〜５の合成および活性を示す。ＩＣ50が、ＭＩＦ互変酵素（トートメラーゼ）活性阻害を表す。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本実施例中、記載されたとおり、本発明者らが、ＭＩＦを阻害する複数の化合物を同定してきている。これらの化合物が、哺乳類における炎症を処置していくか、もしくは、防いでいくのに有用である。
【００３４】
これゆえ、本発明が、式Ｉ：
【００３５】
【化８】
の複数の化合物に向かっており、式中：
Ｒ1が、単一もしくは多重置換、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｒ5、Ｎ（Ｒ5）、ＳＲ5、もしくはある１ハロゲンであり；
Ｒ2が、環構造を含み、ここで、該環構造中のある１原子が、Ｒ3に結合している炭素に結合しており；
Ｒ3が、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；そして
Ｒ4が、Ｈ、Ｒ5、もしくはある１ハロゲンであり；式中：
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである。
【００３６】
好ましくは、Ｒ1が、Ｈ、ＯＨ、もしくはある１ハロゲンである。より好ましくは、Ｒ1が、ＯＨである。Ｒ1が、単一置換である最も好まれた実施形態中、Ｒ1が、パラ（ｐ−）位におけるＯＨである。本明細書中、他に指定されなかったら、式Ｉの複数の化合物の複数のＲ1置換基の、オルト（ｏ−）、メタ（ｍ−）、もしくはパラ（ｐ−）の指定が、オキシム部分（ｍｏｉｅｔｙ、Ｃ＝Ｎ−Ｏ−）に対する関係におけるこれら置換基の位置を指定する。
【００３７】
Ｒ1が、多重置換である場合、１Ｒ1が、好ましくは、ＯＨであり、最も好ましくは、パラ（ｐ−）位にあり、第２置換が、好ましくは、ハロゲンであり、より好ましくは、弗素である。最も好ましくは、この第２の置換が、メタ（ｍ−）位におけるある１弗素である。
【００３８】
Ｒ2が、３、４、５、もしくは６員の、脂肪族環状、複素環（ヘテロ環）状、もしくは芳香環を含むことも好まれている。Ｒ2が、脂肪族環状環である場合、最も好まれた複数の環が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−２，３−エン、もしくは１−アダマンチルである。Ｒ2が、複素環（ヘテロ環）状環である場合、最も好まれた複数の環が、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、ピラン、およびフラン環である。Ｒ2が、芳香環である場合、最も好まれた複数の環が、シクロベンジル、４−ピリミジル、３−ピリミジル、もしくはパラ（ｐ−）ヒドロキシメチルフェニルである（後者が、図８の化合物４および化合物５にあるとおり）。
【００３９】
Ｒ2の環構造が、１よりも多い環を含み得、および／または、置換され得、もしくは、非置換であり得る。該環構造が、置換されている場合、好ましくは、少なくとも１直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ケト、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ジアゾ、チオ、もしくはヒドロキシアミノを用い、置換されている。Ｒ2上のより好まれた複数の置換基が、少なくとも１ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、もしくはハロゲンである。
【００４０】
好ましくは、Ｒ3が、Ｏである。Ｒ4が、Ｈであることも好まれている。最も好まれた複数の化合物中、Ｒ3が、Ｏであり、Ｒ4が、Ｈである。最も好まれた複数の化合物内で、Ｒ1が、好ましくは、ＯＨであり、最も好ましくは、パラ（ｐ−）位にある。また、Ｒ3が、Ｏであり、Ｒ4が、Ｈであるこれら最も好まれた化合物内で、Ｒ2が、最も好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−２，３−エン、シクロベンジル、４−ピリミジル、３−ピリミジル、１−アダマンチル、もしくはメトキシフェニルである。
【００４１】
特定の好まれた複数の化合物が：
【００４２】
【化９】
を含む。
【００４３】
より好ましくは、本化合物が：
【００４４】
【化１０】
を含むか、もしくは、これからなる。本発明の他の好まれた複数の化合物が：
【００４５】
【化１１】
を含むか、もしくは、これからなる。本発明の尚他の好まれた複数の化合物が：
【００４６】
【化１２】
を含むか、もしくは、これからなる。追加の好まれた複数の化合物が：
【００４７】
【化１３】
を含むか、もしくは、これからなる。更なる好まれた複数の化合物が：
【００４８】
【化１４】
を含むか、もしくは、これからなる。尚追加の好まれた複数の化合物が：
【００４９】
【化１５】
を含むか、もしくは、これからなる。更なる追加の好まれた複数の化合物が：
【００５０】
【化１６】
を含むか、もしくは、これからなる。尚更なる追加の好まれた複数の化合物が：
【００５１】
【化１７】
を含むか、もしくは、これからなる。追加の好まれた複数の化合物が：
【００５２】
【化１８】
を含むか、もしくは、これからなる。
【００５３】
これら上記された化合物が、マクロファージ転位阻害因子（ＭＩＦ）阻害剤として有用である。これゆえ、本発明が、医薬として許容可能な賦形剤中、これら上の化合物のいずれか、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）を含んでいる複数の医薬組成物にも向かっている。
【００５４】
＜＜医薬として許容可能な＞＞により、（ｉ）本組成物の他の成分と相容れており、その意図された目的に本組成物を不適にしていくことなく、（ｉｉ）本明細書において与えられたとおりの主題を有する使用に適しており、（毒性、侵襲、およびアレルギー応答のような）不要な悪影響を及ぼす副作用のない、ある１素材が、意味されている。副作用が、＜＜不要＞＞であるのは、そのリスクが、本組成物により与えられた益よりも重い場合である。医薬として許容可能な担体の非限定例が、限定なく、燐酸緩衝化生理食塩水溶液のような標準医薬担体、水、油／水エマルション、微小（ミクロ）エマルションのようなエマルション、および同様のもののいずれかを包含する。
【００５５】
複数の上記化合物が、過度の実験なく、特定の応用に適するよう、ヒトを包含しているある１哺乳類に対する投与用に製剤され得る。加え、これら組成物の適正用量が、過度の実験なく、標準用量−応答プロトコールを使用しながら、求められ得る。
【００５６】
従って、経口、舌、舌下、口、および口内投与用に設計（デザイン）されたこれら組成物が、過度の実験なく、当業界においてよく知られた手段、例えば、不活性稀釈剤を用いてもしくは可食担体を用いて調製され得る。これら組成物が、ゼラチンカプセル中、囲い込まれていてもよく、錠剤（タブレット）に圧縮されていてもよい。経口治療投与目的で、本発明のこれら医薬組成物が、賦形剤と共に取り込まれていてよく、タブレット、トローチ、カプセル、エリキシル、サスペンション、シロップ、ウェーハ、チューイングガム、および同様のものの形において使用されていてよい。
【００５７】
タブレット、ピル、カプセル、トローチ、および同様のものが、バインダー、レシピエント、崩壊剤、潤滑剤、甘味料、および香料も含有してよい。バインダーのある幾つかの例が、微結晶セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチンを包含する。賦形剤の例が、スターチもしくはラクトースを包含する。崩壊剤のある幾つかの例が、アルギン酸、コーンスターチ、および同様のものを包含する。潤滑剤の例が、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カリウムを包含する。潤滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）のある１例が、コロイド状二酸化珪素である。甘味料のある幾つかの例が、スクロース、サッカリン、および同様のものを包含する。香料の例が、ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香料、および同様のものを包含する。これらの種々の組成物を調製していくことにおいて使用された素材が、医薬として純粋であり、使用された量において非毒性であるべきである。
【００５８】
これら化合物が、容易に、例えば、静脈内、筋内、蜘蛛膜下、もしくは皮下注射によるよう、非経口投与され得る。非経口投与が、これら化合物をある１溶液もしくは懸濁（サスペンション）中に取り込ませていくことにより達成され得る。このような溶液もしくは懸濁が、注射用水、生理食塩水溶液、固定化油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、もしくは他の合成溶媒のような無菌稀釈剤も包含してよい。非経口製剤が、例えば、ベンジルアルコールもしくはメチルパラベンのような抗菌剤、例えば、アスコルビン酸もしくは重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤、ならびに、ＥＤＴＡのようなキレート化剤も包含してよい。酢酸塩、クエン酸塩、もしくは燐酸塩のような緩衝剤（バッファー）、ならびに、塩化ナトリウムもしくはデキストロースのような浸透圧調整剤も加えられていてよい。本非経口調製品が、アンプル、使い捨て可能シリンジ、またはガラスもしくはプラスチックから調製された多数回用量バイアル中、囲い込まれ得る。
【００５９】
直腸投与が、直腸もしくは大腸中に医薬組成物中の本化合物を投与していくことを包含する。これが、坐薬もしくは浣腸を使用しながら、達成され得る。坐薬製剤が、容易に、当業界において知られた方法により調製され得る。例えば、坐薬製剤が、グリセリンを約１２０℃に熱していき、本組成物をそのグリセリンに溶かしていき、その熱せられたグリセリンを混ぜていき、その後、精製水が、加えられていてよく、そしてその熱い混合物を坐薬型中に注いでいくことにより調製され得る。
【００６０】
経皮投与が、皮膚を通しての本組成物の経皮吸収を包含する。経皮製剤が、パッチ（よく知られたニコチンパッチのような）、外用薬、クリーム、ジェル、軟膏、および同様のものを包含する。
【００６１】
本発明が、治療有効量の本化合物を本哺乳類に鼻投与していくことを包含する。本明細書中、使用されたとおり、鼻投与が、その患者の鼻道もしくは鼻腔の粘膜に本化合物を投与していくことを包含する。本明細書中、使用されたとおり、本化合物の鼻投与用医薬組成物が、例えば、鼻スプレー、鼻ドロップ、懸濁、ジェル、外用薬、クリーム、もしくは粉末として投与されているよく知られた方法により調製された本化合物の治療有効量を包含する。本化合物の投与が、鼻タンポンもしくは鼻スポンジを使用しながら、執り行われてもよい。
【００６２】
本化合物が、末梢投与されており、血液脳関門（ＢＢＢ）を横断しなければならないような場合、本化合物が、好ましくは、医薬組成物中、処方されており、これが、本哺乳類の血液脳関門（ＢＢＢ）を横断できる本化合物の能力を高める。このような処方が、当業界中、知られており、複数の親油性化合物も包含し、吸収を促進させる。複数の非親油性化合物の取り込みが、親油性物質との組み合わせにより高められ得る。鼻粘膜を横断しての本化合物の供給を高め得る複数の親油性物質が、脂肪酸（例えば、パルミチン酸）、ガングリオシド（例えば、ＧＭ−１）、燐脂質（例えば、ホスファチジルセリン）、および乳化剤（例えば、ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０）、デオキシコール酸ナトリウムのような胆汁酸塩、ならびに、例えば、ＴｗｅｅｎTMのようなｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０、ＴｒｉｔｏｎTMＸ−１００のようなオクトキシノール、およびタウロ−２４，２５−ジヒドロフシジン酸ナトリウム（ＳＴＤＨＦ）を包含している洗剤様物質を包含するが、これらに限られていない。Ｌｅｅら、Ｂｉｏｐｈａｒｍ．、１９８８年４月３０３７号を参照。
【００６３】
本発明の複数の特定の実施形態中、本化合物が、複数の親油性物質から構成されたミセルと組み合わされている。このようなミセルが、鼻膜透過性を修飾し得、本化合物の吸収を高める。適切な親油性ミセルが、限定なく、複数のガングリオシド（例えば、ＧＭ−１ガングリオシド）、および、複数の燐脂質（例えば、ホスファチジルセリン）を包含する。複数の胆汁酸塩およびこれらの誘導体ならびに複数の洗剤様物質も、該ミセルの製剤中、包含され得る。本化合物が、１もしくは数タイプのミセルと組み合わされ得、更に、これらミセル内で含有され得、もしくは、これらの表面と関係され得る。
【００６４】
或いは、本化合物が、リポゾーム（脂質小胞）と組み合わされ得、吸収を高める。本化合物が、該リポゾーム内で含有され得るか、もしくは、溶解され得、および／または、この表面と関係され得る。適切なリポゾームが、燐脂質（例えば、ホスファチジルセリン）および／またはガングリオシド（例えば、ＧＭ−１）を包含する。燐脂質小胞を調製する方法に関し、例えば、Ｒｏｂｅｒｔｓらに対する米国特許第４，９２１，７０６号、および、Ｙｉｏｕｒｎａｓらに対する米国特許第４，８９５，４５２号を参照。複数の胆汁酸塩およびこれらの誘導体ならびに複数の洗剤様物質も、該リポゾームの製剤中、包含され得る。
【００６５】
本発明が、加え、式Ｉ：
【００６６】
【化１９】
の化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）に向かっており、式中：
Ｒ1が、単一もしくは多重置換、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｒ5、Ｎ（Ｒ5）、ＳＲ5、もしくはある１ハロゲンであり、式中、少なくとも１置換が、ある１ハロゲンであり；
Ｒ2が、環構造を含み、ここで、該環構造中のある１原子が、Ｒ3に結合している炭素に結合しており；
Ｒ3が、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；
Ｒ4が、Ｈ、Ｒ5、もしくはハロゲンであり；式中：
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである。本発明が、これらの化合物のいずれかを含んでいる複数の医薬組成物をも含む（ｅｎｃｏｍｐａｓｓｅｓ）。
【００６７】
好ましくは、Ｒ1が、ＯＨおよびある１ハロゲンを含んでいる多重置換である。より好ましくは、Ｒ1が、パラ（ｐ−）位におけるＯＨを含む。このハロゲン置換が、ある１弗素であることも好まれている。より好ましくは、該弗素が、メタ（ｍ−）位にある。
【００６８】
Ｒ2が、３、４、５、もしくは６員の、脂肪族環、複素環、もしくは芳香環を含むことも好まれている。より好ましくは、Ｒ2環が、脂肪族環状である。最も好まれた脂肪族環状環が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−２，３−エン、および１−アダマンチルである。
【００６９】
Ｒ2の好まれたある幾つかの環が、複素環（ヘテロ環）である。好まれた複素環（ヘテロ環）が、パラ（ｐ−）ヒドロキシメチルフェニルである。他の好まれた複素環（ヘテロ環）が、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、ピラン、およびフランである。
【００７０】
Ｒ2の好まれた他の環が、芳香族である。最も好ましくは、この芳香環が、シクロベンジル、４−ピリミジル、もしくは３−ピリミジルである。
【００７１】
Ｒ2の環構造が、１よりも多い環を含む。加え、Ｒ2の環構造が、置換されていなくてよい。或いは、Ｒ2の環構造が、少なくとも１種の、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ケト、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ジアゾ、チオ、もしくはヒドロキシアミノを用いて置換されている。Ｒ2の環構造の他の好まれた置換が、少なくとも１種の、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、もしくはハロゲンである。
【００７２】
好ましくは、これら本発明化合物を用い、Ｒ3が、Ｏである。Ｒ4が、Ｈであることも好まれている。最も好ましくは、Ｒ3が、Ｏであり、Ｒ4が、Ｈである。これらの化合物のある幾つかの好まれた実施形態を用い、Ｒ1が、ＯＨ置換およびハロゲン置換を含む。ここで、好ましくは、該ＯＨが、パラ（ｐ−）位にある。ここで、より好ましくは、Ｒ2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−２，３−エン、シクロベンジル、４−ピリミジル、３−ピリミジル、１−アダマンチル、もしくはメトキシフェニルである。
【００７３】
好ましくは、本化合物が：
【００７４】
【化２０】
を含むか、もしくは、これからなる。
【００７５】
他の好まれた複数の化合物が：
【００７６】
【化２１】
を含むか、もしくは、これからなる。
【００７７】
本発明が、式Ｉ：
【００７８】
【化２２】
の化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）に更に向かっており、式中：
Ｒ1が、単一もしくは多重置換、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｒ5、Ｎ（Ｒ5）、ＳＲ5、もしくはある１ハロゲンであり；
Ｒ2が、パラ（ｐ−）ヒドロキシメチルフェニルであり；
Ｒ3が、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；
Ｒ4が、Ｈ、Ｒ5、もしくはある１ハロゲンであり；式中：
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである。
【００７９】
好ましくは、Ｒ1が、ＯＨおよびある１ハロゲンを含んでいる多重置換である。より好ましくは、パラ（ｐ−）位におけるＯＨおよびメタ（ｍ−）位における弗素である。最も好ましくは、本化合物が：
【００８０】
【化２３】
を含むか、もしくは、これからなる。
【００８１】
もう１種別の最も好まれた化合物が：
【００８２】
【化２４】
を含むか、もしくは、これからなる。
【００８３】
本発明が、医薬として許容可能な賦形剤中、上の複数の化合物のいずれか、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）を含んでいる医薬組成物にも向かっている。
【００８４】
本発明が、式ＩＩＩ：
【００８５】
【化２５】
の化合物に更に向かっており、式中：
Ｒ1が、環構造を含み、ここで、該環構造中のある１原子が、Ｒ2に結合している炭素に結合しており；
Ｒ2およびＲ3が、独立に、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；
Ｒ4が、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシであり；
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである。本発明が、これらの化合物のいずれかを含んでいる複数の医薬組成物をも含む（ｅｎｃｏｍｐａｓｓｅｓ）。
【００８６】
好ましくは、これらの化合物を用いると、Ｒ2およびＲ3が、両方Ｏである。また、好ましくは、Ｒ4が、３級−ブチルである。好まれたＲ1部分（ｍｏｉｅｔｉｅｓ）が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロベンジル、および置換シクロベンジルである。Ｒ１が、置換シクロベンジルである場合、好ましくは、パラ（ｐ−）置換シクロベンジルである。該パラ（ｐ−）置換シクロベンジルが、最も好ましくは：
【００８７】
【化２６】
である。
【００８８】
さらにより好ましくは、本化合物が：
【００８９】
【化２７】
を含む。
【００９０】
尚より好ましくは、本化合物が：
【００９１】
【化２８】
からなる。
【００９２】
本化合物が、最も好ましくは：
【００９３】
【化２９】
を含むか、もしくは、これからなる。
【００９４】
本化合物が、最も好ましくは：
【００９５】
【化３０】
をも含み得るか、もしくは、これからもなり得る。
【００９６】
本化合物が、加え、最も好ましくは：
【００９７】
【化３１】
を含み得るか、もしくは、これからなり得る。
【００９８】
加え、本化合物が、最も好ましくは：
【００９９】
【化３２】
を含み得るか、もしくは、これからなり得る。
【０１００】
更に、本化合物が、最も好ましくは：
【０１０１】
【化３３】
を含み得るか、もしくは、これからなり得る。
【０１０２】
本化合物が、尚更に、最も好ましくは：
【０１０３】
【化３４】
を含み得るか、もしくは、これからなり得る。
【０１０４】
本化合物が、最も好ましくは：
【０１０５】
【化３５】
をも含み得るか、もしくは、これからもなり得る。
【０１０６】
本化合物が、加え、好ましくは：
【０１０７】
【化３６】
を含み得るか、もしくは、これからなり得る。
【０１０８】
加え、本化合物が、最も好ましくは：
【０１０９】
【化３７】
を含み得るか、もしくは、これからなり得る。
【０１１０】
更に、本化合物が、最も好ましくは：
【０１１１】
【化３８】
を含み得るか、もしくは、これからなり得る。
【０１１２】
本発明が、医薬として許容可能な賦形剤中、上の複数の化合物のいずれか、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）を含んでいる医薬組成物をも含む。
【０１１３】
本発明が、ある１哺乳類におけるマクロファージ転位阻害因子（ＭＩＦ）活性を阻害していくとの方法にも関している。これら方法が、該哺乳類におけるＭＩＦ活性を阻害するに有効な量での上で同定された複数の医薬組成物のいずれかを該哺乳類に投与してみることを含む。
【０１１４】
加え、本発明が、ある１哺乳類におけるマクロファージ転位阻害因子（ＭＩＦ）活性を阻害していくとの他の方法に関している。これら方法が、該哺乳類におけるＭＩＦ活性を阻害するに有効な量での医薬組成物を該哺乳類に投与してみることを含む。これらの方法中、該医薬組成物が、医薬として許容可能な賦形剤中、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）を含み、ここで、式Ｉおよび式ＩＩが：
【０１１５】
【化３９】
であり、式中：
Ｒ1が、単一もしくは多重置換、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｒ5、Ｎ（Ｒ5）、ＳＲ5、もしくはハロゲンであり；
Ｒ2が、環構造を含み、ここで、該環構造中のある１原子が、Ｒ3に結合している炭素に結合しており；
Ｒ3が、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；
Ｒ4が、Ｈ、Ｒ5、もしくはある１ハロゲンであり；式中：
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである。
好ましくは、これらの方法中、利用された化合物が、式Ｉのものである。また、もし、Ｒ1が、パラ位におけるＯＨであれば、好ましい。上記した複数の化合物を用いたら、Ｒ2が、好ましくは、３、４、５、もしくは６員脂肪族環、複素環（ヘテロ環）、もしくは芳香環を含む。より好ましくは、Ｒ2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−２，３−エン、シクロベンジル、４−ピリミジル、３−ピリミジル、１−アダマンチル、もしくはメトキシフェニルである。
【０１１６】
これら本方法に関する好まれた特定化合物が：
【０１１７】
【化４０】
【０１１８】
【化４１】
を包含する。
【０１１９】
これらの方法における哺乳類が、好ましくは、ヒトである。本哺乳類が、好ましくは、ＭＩＦにより少なくとも一部媒介されている炎症サイトカインカスケードを含むある１病状をも持つ。このような病状の好ましい例が、癌、急性呼吸困難症候群、サイトカイン媒介毒性、乾癬、インターロイキン−２毒性、虫垂炎、消化潰瘍、胃潰瘍、および十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、潰瘍結腸炎、偽膜結腸炎、急性結腸炎、および虚血結腸炎、憩室炎、喉頭蓋炎、無弛緩症、胆管炎、胆嚢炎、肝炎、炎症腸疾患、クローン病、腸管炎、ホウィップル病、喘息、アレルギー、アナフィラキシーショック、免疫複合病、臓器虚血、再灌流傷害、臓器壊死、枯草熱、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、内毒素ショック、悪液質（カケクシア）、超高熱、好酸肉芽腫、肉芽腫症、類肉腫症、敗血症流産、副睾丸炎、膣炎、前立腺炎、尿道炎、気管支炎、気腫、鼻炎、嚢胞線維症、肺炎、肺胞炎、細気管支炎、咽頭炎、胸膜炎、副鼻腔炎、インフルエンザ、呼吸多核ウィルス感染、ヘルペス感染、ＨＩＶ感染、Ｂ型肝炎ウィルス感染、Ｃ型肝炎ウィルス感染、伝搬菌血、デング熱、カンジダ症、マラリア、糸状虫症、アメーバ症、包虫嚢胞、火傷、皮膚炎、皮膚筋炎、日焼け、蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）、疣、蕁麻疹（ｗｈｅａｌｓ）、脈管炎、血管炎、心内膜炎、動脈炎、粥状（アテローム）硬化、血栓静脈炎、心膜炎、心筋炎、心筋虚血、結節性動脈周囲炎、リューマチ熱、アルツハイマー病、腔疾患、鬱血心不全、髄膜炎、脳炎、多発硬化、脳梗塞、脳塞栓、ギランバレー症候群、神経炎、神経痛、脊髄傷害、麻痺、葡萄膜炎、関節炎、関節痛、骨髄炎、筋膜炎、パジェット病、痛風、歯周病、リューマチ関節炎、滑膜炎、重症筋無力症、甲状腺炎、全身狼紅エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、ベーチェット症候群、同種異系移植片拒絶、移植片対宿主病、強直性脊椎炎、バージャー病、１型糖尿、２型糖尿、ルティエ症候群、もしくはホジキン病を包含する。最も好ましい実施形態中、該病状が、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）および／または内毒素ショックである。
【０１２０】
本発明が、ある１哺乳類における炎症を処置していくか、もしくは、防いでいくとの方法にも関している。これら方法が、該哺乳類における炎症を処置するか、もしくは、防ぐに有効な量での上で同定された複数の医薬組成物のいずれかを該哺乳類に投与してみることを含む。
【０１２１】
本発明が、加え、ある１哺乳類における炎症を処置していくか、もしくは、防いでいくとの他の方法に関している。これら方法が、該哺乳類における炎症を処置するか、もしくは、防ぐに有効な量での医薬組成物を該哺乳類に投与してみることを含み、ここで、該医薬組成物が、医薬として許容可能な賦形剤中、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）を含む。ここで、式Ｉおよび式ＩＩが：
【０１２２】
【化４２】
であり、式中：
Ｒ1が、単一もしくは多重置換、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｒ5、Ｎ（Ｒ5）、ＳＲ5、もしくはハロゲンであり；
Ｒ2が、環構造を含み、ここで、該環構造中のある１原子が、Ｒ3に結合している炭素に結合しており；
Ｒ3が、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；
Ｒ4が、Ｈ、Ｒ5、もしくはハロゲンであり；式中：
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである。
上記した複数の方法を用いたら、これらの方法における複数の化合物が、好ましくは、式Ｉのものである。また、もし、これら化合物のＲ1が、パラ位におけるＯＨであれば、好ましい。加え、Ｒ2が、好ましくは、３−、４−、５−、もしくは６−員脂環、複素環（ヘテロ環）、もしくは芳香環を含む。最も好ましくは、Ｒ2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−２，３−エン、シクロベンジル、４−ピリミジル、３−ピリミジル、１−アダマンチル、もしくはメトキシフェニルである。これらの方法に関する好ましい特定化合物が：
【０１２３】
【化４３】
である。
【０１２４】
これらの方法における哺乳類が、好ましくは、ヒトである。本哺乳類が、好ましくは、ＭＩＦにより少なくとも一部媒介されている炎症サイトカインカスケードを含むある１病状をも持つ。このような病状の好ましい例が、癌、急性呼吸困難症候群、サイトカイン媒介毒性、乾癬、インターロイキン−２毒性、虫垂炎、消化潰瘍、胃潰瘍、および十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、潰瘍結腸炎、偽膜結腸炎、急性結腸炎、および虚血結腸炎、憩室炎、喉頭蓋炎、無弛緩症、胆管炎、胆嚢炎、肝炎、炎症腸疾患、クローン病、腸管炎、ホウィップル病、喘息、アレルギー、アナフィラキシーショック、免疫複合病、臓器虚血、再灌流傷害、臓器壊死、枯草熱、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、内毒素ショック、悪液質（カケクシア）、超高熱、好酸肉芽腫、肉芽腫症、類肉腫症、敗血症流産、副睾丸炎、膣炎、前立腺炎、尿道炎、気管支炎、気腫、鼻炎、嚢胞線維症、肺炎、肺胞炎、細気管支炎、咽頭炎、胸膜炎、副鼻腔炎、インフルエンザ、呼吸多核ウィルス感染、ヘルペス感染、ＨＩＶ感染、Ｂ型肝炎ウィルス感染、Ｃ型肝炎ウィルス感染、伝搬菌血、デング熱、カンジダ症、マラリア、糸状虫症、アメーバ症、包虫嚢胞、火傷、皮膚炎、皮膚筋炎、日焼け、蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）、疣、蕁麻疹（ｗｈｅａｌｓ）、脈管炎、血管炎、心内膜炎、動脈炎、粥状（アテローム）硬化、血栓静脈炎、心膜炎、心筋炎、心筋虚血、結節性動脈周囲炎、リューマチ熱、アルツハイマー病、腔疾患、鬱血心不全、髄膜炎、脳炎、多発硬化、脳梗塞、脳塞栓、ギランバレー症候群、神経炎、神経痛、脊髄傷害、麻痺、葡萄膜炎、関節炎、関節痛、骨髄炎、筋膜炎、パジェット病、痛風、歯周病、リューマチ関節炎、滑膜炎、重症筋無力症、甲状腺炎、全身狼紅エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、ベーチェット症候群、同種異系移植片拒絶、移植片対宿主病、強直性脊椎炎、バージャー病、１型糖尿、２型糖尿、ルティエ症候群、もしくはホジキン病を包含する。最も好ましい実施形態中、該哺乳類が、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）および／または内毒素ショックを持つか、または、これらに関するリスクにある。
【０１２５】
これらの方法が、該哺乳類に第２抗炎症剤を投与してみることを更に含み得る。該第２抗炎症剤の複数の非限定例が、ＮＳＡＩＤ、サリチラート（サリチレート）、ＣＯＸ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、もしくはステロイドである。好ましくは、該哺乳類が、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを持つか、または、これらに関するリスクにあり、第２処置が、ムスカリンアゴニスト、アドレノメデュリン（ｍｅｄｕｌｌｉｎ）、アドレノメデュリン（ｍｅｄｕｌｌｉｎ）結合蛋白、乳脂肪球表皮成長因子第８因子、活性化蛋白Ｃ、もしくはα2A−アドレナリンアンタゴニストの投与である。
【０１２６】
本発明が、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを持っている哺乳類を処置していくとのある１方法にも関する。本方法が、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを処置するに充分な量での上の複数の医薬組成物のいずれかを該哺乳類に投与してみることを含む。
【０１２７】
本発明が、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを持っている哺乳類を処置していくとの他の複数の方法に更に関する。これら方法が、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを処置するに充分な量での化合物を該哺乳類に投与してみることを含み、ここで、該化合物が：
【０１２８】
【化４４】
である。
【０１２９】
本発明の好ましい実施形態が、以降の実施例中、記載されている。本明細書中の請求項の範囲内の他の実施形態が、本明細書中、開示されたとおりの本発明の特定もしくは現実の斟酌から、当業者に明らかとされる。本特定が、これら実施例と一緒に例とだけ斟酌されることが、意図されており、本発明の範囲および思想が、これら請求項により指し示されており、これら実施例に続く。
【０１３０】
実施例１．マクロファージ転位阻害因子オキシム阻害剤。
ＭＩＦ原炎症活性阻害剤設計（デザイン）へ向かう１ルートが、ＭＩＦ互変酵素（トートメラーゼ）活性部位と干渉していくことに焦点を当ててきており、互変酵素（トートメラーゼ）活性を阻害する。この観点中、Ｐｒｏ−１とＭｅｔ−２との間のある１アラニンの挿入（ｐａｍ）による該活性部位の分断が、該互変酵素（トートメラーゼ）触媒活性を廃し、この結果の変異体が、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＭＩＦグルココルチコイド反対規制活性において不全である（Ｌｕｂｅｔｓｋｙら、２００２年）。また、アセトアミノフェンＰ４５０依存代謝体たるＮ−アセチル−ｐ−ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）が、その酵素部位においてＭＩＦに共有結合し、デキサメタゾンの抗炎症効果との干渉を包含している数多くのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物アッセイにおいてＭＩＦサイトカイン活性を不活化させ、ＭＩＦ生物活性を仲介していくことにおける該活性部位のある１種の役割を示唆している（Ｓｅｎｔｅｒら、２００２年）。不運にも、ＮＡＰＱＩの毒性が、全身ＭＩＦアンタゴニストとしてのその使用を妨げる。これゆえ、ＭＩＦの互変酵素（トートメラーゼ）触媒のインドール生成物を模倣している化合物が、該活性部位中、結合し得、有効な阻害剤たり得たことが、仮定されていた。このゴールを達成するに当たり、シッフ塩基（シッフベース）付加体が、ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドとアミノ酸メチルエステルをカップリングさせていくことにより合成されたが、アミノ酸シッフ塩基型（シッフベースタイプ）化合物（ＩＩ型）を調える。最も潜在力ある阻害剤が、１．６５μＭのＩＣ50を有するトリプトファンシッフ塩基（シッフベース）であるように見いだされた（Ｄｉｏｓら、２００２年）。含水媒体中でのトリプトファンシッフ塩基（シッフベース）の加水分解のゆっくりとした速度により、追加のフェニルイミンスキャッフォールドが、潜在的ＭＩＦアンタゴニストとして探された。幾つかの代表的なフェニルイミン化合物が、ドーパクローム互変酵素（トートメラーゼ）阻害活性を求めてテストされたが、これらイソキサゾリンが、更なる注意を求める魅力的なスキャッフォールドを表すと結論された（Ｌｕｂｅｔｓｋｙら、２００２年）。このシリーズにおけるＭＩＦ互変酵素（トートメラーゼ）および原炎症活性の先導的（リード）阻害剤が、（Ｓ，Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−イソキサゾール酢酸メチルエステル（ＩＳＯ−１）である。ＩＳＯ−１に複合体化されたＭＩＦの結晶構造が、ｐ−ヒドロキシフェニルピルビン酸に似た該活性部位中での結合を明らかとした。その阻害剤と結合したＭＩＦの更なる研究が、活性部位の占拠が、ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＭＩＦ原炎症特性の阻害と関連されていることを示したが、炎症活性におけるＭＩＦ触媒活性部位に関する役割を更に樹立させている。これらの先行の研究が、結果、Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１の発生を与えていく新しい分類（クラス）の化合物の合理的設計（デザイン）に関する分子の基準を与えたが、これが、確認テスト中、ＭＩＦ互変酵素（トートメラーゼ）阻害中、ＩＳＯ−１よりも３０倍潜在的である。加え、Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１が、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ両方中、高用量での明らかな毒性を欠く。Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１および関連化合物が、敗血症処置用に可能な治療剤として評価された。
【０１３１】
Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１設計（デザイン）。
ＭＩＦ薬理学的阻害剤たるＩＳＯ−１が、ｉｎ ｖｉｔｒｏモデルおよびｉｎ ｖｉｖｏモデルにおける外因性ＭＩＦおよび内因性ＭＩＦを中和する。これが、化学的アプローチの上手い応用を指し示し、ＭＩＦ生物学的活性に拮抗する。ＩＳＯ−１が、有意な抗炎症活性を持つが、より良好な阻害剤の開発が、望まれていた。ＩＳＯ−１構造を中心として焦点を当てられたライブラリーの合成が、該活性を有意に向上させなかった（データを示さなかった）。しかしながら、ＩＳＯ−１が、他の２種のスキャッフォールドと共に統合されたが（図１）、新しいスキャッフォールドを設計（デザイン）し、このある１例が、Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１（＝ＯＸＩＭ−１１）であり（図２）、これが、この弗化誘導体と共に（実施例２）いずれの前に記載された化合物よりも潜在力あるＭＩＦ活性阻害剤である。Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１が、該スキャッフォールドの周りに合成された２９種のオキシム誘導体の１種であり、ＩＳＯ−１よりもｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて３０倍潜在力あるＭＩＦ原炎症活性阻害剤である。新規オキシムスキャッフォールドの代表的構造が、表１中、提示されており、ＭＩＦドーパクローム互変酵素（トートメラーゼ）活性を阻害しているそれらのＩＣ50と共にである。毒性が、いずれの新規化合物の治療目的での使用の提案にも関したある１種の問題であるので、Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１暫定急性毒性（急毒）スクリーニングが、遂行された。腹腔内注射における毒性の証拠が、１００ｍｇ／Ｋｇにまでの用量と共に全く見いだされなかった（データを示さなかった）。暫定的な研究中、Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１抗菌効果もテストされたが、陰性（ネガティブ）であるように見いだされた。
【０１３２】
【表１】
表１．Ｃｙｃ−Ｏｘｉ（ＯＸＩＭ）スキャッフォールド構造の選択。ＩＣ50が、そのＭＩＦ互変酵素（トートメラーゼ）活性阻害を表す。
【０１３３】
ＭＩＦ活性部位に結合しているＣｙｃ−Ｏｘｉ−１１が、ＬＰＳ活性化単球へのＭＩＦグルココルチコイド規制活性をダウンレギュレーションする。
上のＩＳＯ−１研究と共に示されたとおり、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＭＩＦ原炎症活性のより潜在力ある中和が、ＭＩＦ互変酵素（トートメラーゼ）活性への阻害効果の高まりと関連されている。この関連が、この新しい分類（クラス）のＣｙｃ−Ｏｘｉ剤において更に生み出されている。図３中、示されたとおり、Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１が、ＬＰＳ刺激マクロファージからのグルココルチコイドとのＭＩＦ依存干渉を有意に阻害したが、Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１が、両アッセイにおいて〜１．３μＭのＩＣ50と共にＭＩＦ互変酵素（トートメラーゼ）および原炎症活性の最も潜在力ある阻害剤の１種である（ＩＳＯ−１よりも３０倍潜在的）。Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１が、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＴＮＦ放出を阻害する。
【０１３４】
Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１が、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＭＩＦ原炎症活性を阻害する。
マクロファージが、ＭＩＦの潤沢な源であることが、示されてきており（Ｃａｌａｎｄｒａら、１９９４年）、ＬＰＳ刺激後、放出されている。これが、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける分泌ＭＩＦのオートクリン活性およびパラクリン活性の審査に至った。前の研究が、抗体を使用しながらのＭＩＦの中和が、ＬＰＳ刺激マクロファージによるＴＮＦ分泌をブロックしたことを示した。ここで、ＬＰＳ刺激ヒトマクロファージからのＭＩＦの分泌のＣｙｃ−Ｏｘｉ−１１による中和が、ＴＮＦ放出を仲介するＭＩＦ活性を阻害できるかどうか求められた。図４中、示されたとおり、Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１が、用量依存的な様式で、抗ＭＩＦ抗体処理同様、ＬＰＳ刺激ヒトマクロファージによるＴＮＦ放出を阻害する。
【０１３５】
ＭＩＦ触媒部位において結合する小分子が、該分子の炎症規制機能およびグルココルチコイド規制機能を廃する（妨げる）。阻害剤の合理的設計（デザイン）が、結果、Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１の同定を与えてきており、ある特定の関連ＯＸＩＭスキャッフォールド化合物が、最も潜在的なＭＩＦ活性阻害剤としてまだ設計（デザイン）されてきている。その暫定的な急性毒性（急毒）スクリーニングが、１００ｍｇ／ｋｇにまでの用量において毒性の証拠を全く見いださなかったので、この分子が、敗血症、ならびに、他のＭＩＦ仲介疾患および病状と関連した酷くなっていく罹患率および致死率を抑えていくための治療剤としての潜在能力（ポテンシャル）を示す。
【０１３６】
敗血症死を防ぐＣｙｃ−Ｏｘｉ−１１活性が、次に評価された。ＣＬＰ術後の血清中のＭＩＦ出現の速度論が、ＣＬＰ６、１２、２４、３６、および４８時間後、採血していくことにより求められたが、次いで、ウェスタンブロットにより該血清を分析していき、循環ＭＩＦのレヴェルを求める。１時点当たり、５匹のネズミが、テストされた。図５中、示されたとおり、血清ＭＩＦが、１２時間後、増加し始め、約３６時間で、ピークを迎える（＊Ｐ＜０．０５）。
【０１３７】
他の複数のマウス（ｍｉｃｅ）が、次いで、ＣＬＰ２４時間後、Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１（０．１ｍｇ／マウス／日）もしくはビヒクルを用いて腹腔内注射された（ｎ＝１３）。追加の２回の注射が、２日目および３日目、与えられた。１３匹のネズミが、テストされた。これら結果が、図６中、示されている。敗血症発症２４時間後のＣｙｃ−Ｏｘｉ−１１処理が、ＣＬＰにより引き起こされたそれらの死をよく抑えた（Ｐ＜０．００１）。
【０１３８】
実施例２．ＯＸＩＭ−１１（Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１）弗素化が、潜在的なマクロファージ転位阻害因子活性阻害を向上させる
実施例の要約
潜在的な特異的なＭＩＦ互変酵素（トートメラーゼ）活性阻害剤としての一連のハロゲン化（Ｅ）−４−ヒドロキシベンズアルデヒドＯ−シクロヘキサンカルボニルオキシム（ＯＸＩＭ−１１、図２）の合成が、記載されている。このＯＸＩＭのスキャッフォールドの４−ヒドロキシ保有フェニル環のモノ弗素化だけが、これらの親化合物に比べたら、６３％にまで、これら阻害剤の潜在力を向上させる。
【０１３９】
マクロファージ転位阻害因子（ＭＩＦ）が、原炎症サイトカインであり、免疫疾患の発病における決定的な役割を演ずる。ＭＩＦたるホモ３量体（Ｓｕｎら、１９９６年；Ｓｕｇｉｍｏｔｏら、１９９６年）が、それらの対応しているインドール誘導体へのＤ−もしくはＬ−ドーパクロームメチルエステルのような非生理学的基質の互変異性化を触媒できる独特の能力を所有する（Ｒｏｓｅｎｇｒｅｎら、１９９６年）。突然変異、もしくは、小分子を使用しながら、この活性部位をブロックしていくと、敗血症（Ｂｅｉｓｈｕｉｚｅｎら、２００１年；Ｌｕｅら、２００２年；Ｃａｌａｎｄｒａら、２００２年；Ｃａｌｅｎｄｒａら、２０００年）、ＥＡＮ、および１型糖尿（Ｃｖｅｔｋｏｖｉｃら、２００５年）におけるＭＩＦ生物活性を阻害する。
【０１４０】
最近、我々が、標的分子を更に修飾したが、最も潜在的なＭＩＦ阻害剤たる、（Ｅ）−４−ヒドロキシベンズアルデヒドＯ−シクロヘキサンカルボニルオキシム（ＯＸＩＭ−１１、ｃｙｃ−ｏｘｉ−１１、図２；図７中、化合物３ａ）。ここに樹立されたとおり、シクロヘキシル基（３ａ、図７）および４−メトキシフェニル基（４、図８、スキーム２）を有する分子が、最も阻害活性を持つ。３ａが、１．３μＭのＩＣ50と共にドーパクローム互変酵素（トートメラーゼ）活性を阻害し、４が、１．１ＭのＩＣ50と共にドーパクローム互変酵素（トートメラーゼ）活性を阻害する。
【０１４１】
この実施例が、ＭＩＦ互変酵素（トートメラーゼ）活性を阻害できる潜在力へのヒドロキシル基に関してのオルトハロゲン化の影響を記載する。これゆえ、一連のハロゲン化（Ｅ）−４−ヒドロキシベンズアルデヒドＯ−シクロヘキサンカルボニルオキシム（ＯＸＩＭ−１１、３ａ）の合成、潜在的な、特異的なＭＩＦ互変酵素（トートメラーゼ）活性阻害剤が、記載されている。該ヒドロキシルに対してオルトでのモノ弗素化が、６３％にまで、ＭＩＦ生物活性阻害を向上させる。
【０１４２】
ハロゲン化４−ヒドロキシベンズアルデヒド１ｂ〜１ｈ（図７）が、市販されていたか、もしくは、文献記載の手順（Ｌａｗｒｅｎｃｅら、２００３年）に従いながら、調製された。オキシム２ａ〜２ｈ（図７）が、塩基性アルコール溶媒中、アルデヒド１ａ〜１ｈとのヒドロキシルアミンの縮合により、すばらしい収率で、合成された。最終化合物３ａ〜３ｈ（図７）が、終夜、０℃〜室温、ピリジン存在下、乾いたジクロロメタン中、シクロヘキサンカルボン酸クロリドとのオキシム２ａ〜２ｈの縮合により、良好な収率で、合成された（スキーム１、下の補足材料参照）。化合物４および化合物５が、化合物３と同様の方法として調製された（図８）。ここに報告された最終化合物３ａ〜３ｈ、４、および５が、1Ｈ ＮＭＲ、13Ｃ ＮＭＲ、およびＥＳＩ−ＭＳにより充分特徴化された（下の補足材料参照）。
【０１４３】
ＩＳＯ−１もしくはＯＸＩＭ−１１に複合体化されたＭＩＦの結晶構造が、そのフェノール基が、基質および阻害剤両方における、ＭＩＦ活性部位内での結合における、決定的な役割を持つことを明らかとした。そのフェノール基のオルト位においてハロゲンを保有している化合物が、これゆえ評価されたが、該ハロゲンが、ＭＩＦ活性部位内での追加結合に向かっての該フェノールの水素結合を高めるかどうか求める。候補化合物３ａ〜３ｈが、合成されたが、ＭＩＦドーパクローム互変酵素（トートメラーゼ）活性阻害が、図７中、提示されている。
【０１４４】
（Ｅ）−４−ヒドロキシベンズアルデヒドＯ−シクロヘキサンカルボニルオキシム（ＯＸＩＭ−１１、３ａ）が、１．３μＭのＩＣ50と共にＭＩＦドーパクローム互変酵素（トートメラーゼ）活性を阻害する。そのフェノール基のオルト位上でのモノ弗素化（化合物３ｂ）が、０．９μＭのＩＣ50にまで３５％、ドーパクローム互変酵素（トートメラーゼ）活性阻害を向上させる。この立体効果の他、この弗素置換基の強い電気陰性度が、このフェノール環を分極させ、化合物３ｂの観測された最もの潜在力に対応するＯＨ水素結合受容能力を高める。ジフルオロ類似体３ｃおよびテトラフルオロ類似体３ｄが、これら弗素基の静電的反発（Ｍａｌａｍａｓら、２００４年）のために３ｂよりも顕著に潜在的でなかった。例えば、２，６−ジフルオロ類似体３ｃが、最も、Ａｓｎ−９７のアミド基との反発を持ちがちである。しかしながら、塩素もしくは臭素もしくは沃素を保有している他のハロゲン化化合物（化合物３ｅ〜３ｈ）が、抑えられた活性を持つ（図７）。Ａｓｎ−９７の側鎖とヒドロキシル基との間の複数の水素結合が、ＭＩＦ活性部位内の鍵の相互作用である（Ｌｕｂｅｔｓｋｙら、１９９９年）ので、この知見が、驚くほどでない。該ヒドロキシル基に対してオルトの、塩素、臭素、および沃素のような嵩高いハロゲンを導入していくと、その分子としてのサイズを有意に代え、結果、特記できるほど減少したリガンド結合を与える。また、ＯＨとこれらハロゲンとの間の複数の分子内水素結合が、そのＯＨ水素結合供与能力を抑え、プロトン（1Ｈ）ＮＭＲ解析においてＯＨの酸性度を増加させていくことにより証されたとおりである（図７、Ｈｉｍｏら、２０００年）。これゆえ、化合物３ｂ上のフェノール基のオルト位上の弗素が、ＭＩＦ活性部位内での追加結合に向かっての決定的な特異的な役割を持つ。モノ弗素化を用いたドーパクローム互変酵素（トートメラーゼ）活性上の高まりが、（Ｅ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドＯ−４’−メトキシフェニルカルボニルオキシム（５）を用いても観測された。この類似体が、その親化合物（４）を凌駕するドーパクローム互変酵素（トートメラーゼ）活性における６３％の向上を持つ（図８）。
【０１４５】
結論すると、ヒドロキシル基に対してオルト位上へのモノ弗素化が、ＭＩＦ活性部位内のリガンド結合へ、決定的なインパクトを持つ。
【０１４６】
補足材料
ＭＩＦ互変酵素（トートメラーゼ）活性が、ＵＶ−可視記録分光（ＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＵＶ１６００Ｕ）により計測された。Ｌ−ドーパクロームメチルエステルのできたての保管溶液が、過沃素酸ナトリウムを用いたＬ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンメチルエステル酸化を通し、２．４ｍＭにおいて調製された。１μＬのＭＩＦ溶液（８００〜９００ｎｇ／ｍＬ）および種々の濃度の本酵素阻害剤を有する１μＬのＤＭＳＯ溶液が、０．７ｍＬアッセイ緩衝液（バッファー、１Ｘ燐酸カリウム、ｐＨ７．２）を含有しているプラスチックセル（１０ｍｍ、１．５ｍＬ）中に加えられた。該Ｌ−ドーパクロームメチルエステル溶液（０．３ｍＬ）が、該アッセイ緩衝液（バッファー）混合物に加えられた。活性が、室温において求められたが、これら分光測定が、標準溶液に比べてのＬ−ドーパクロームメチルエステルの脱色の速度をモニターしていって２０秒間、λ＝４７５ｎｍにおいてなされた。
【０１４７】
ハロゲン化（Ｅ）−４−ヒドロキシベンズアルデヒドＯ−シクロヘキサンカルボニルオキシム（３ａ〜３ｈ）合成に向かっての一般手順。
７０ｍＬ乾燥ジクロロメタン中のハロゲン化４−ヒドロキシベンゾアルデヒドオキシム（２ａ〜２ｈ、１２．８ミリモル）およびシクロヘキサンカルボン酸クロリド（１３．４ミリモル）の混合物が、０℃にまで冷やされた。この懸濁にピリジン（１２．８ミリモル）が、滴下されたが、結果、薄黄色溶液を与えた。該溶液が、１０分間、０℃において攪拌されたが、次いで、１８時間、室温にまで温まるようにされた。この混合物が、ＣＨ2Ｃｌ2および水を用いて稀釈され、これらの層が、分けられた。この水の部分が、ＣＨ2Ｃｌ2洗浄され、この組み合わされた有機分画が、飽和ＮａＣｌ洗浄され、ＭｇＳＯ4乾燥された。濾過および真空中でのエバポレーションが、白色固体を与えたが、フラッシュクロマトグラフィ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製された。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの結晶化が、望まれた白色固体生成物（３ａ〜３ｈ）を与えた。
【０１４８】
化合物３ａ〜３ｈに関する分析データ。
全ての溶媒が、Ｆｉｓｈｅｒ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃからのＨＰＬＣ等級（グレード）であった。シリカゲル（Ｓｅｌｅｃｔｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、３２〜６３μｍ平均粒子サイズ）が、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＦＣＣ）用に使用された。２５４ｎｍ蛍光指示ＴＬＣ板（プレート）を有するアルミニウム背後シリカゲル６０が、使用された。ＴＬＣ板（プレート）上のスポットが、短波長ＵＶランプ下、可視化されたか、もしくは、Ｉ2蒸気を用いて染色された。ＮＭＲスペクトルが、1Ｈ ＮＭＲスペクトルに関して２７０ＭＨｚにおいて13Ｃ ＮＭＲスペクトルに関して６７．５ＭＨｚにおいてＪｅｏｌ Ｅｃｌｉｐｓｅ２７０上、実行された。結合定数（カップリングコンスタント）が、ヘルツ単位で（Ｈｚ）、報告されており、化学シフトが、重水素化溶媒のピークに相対してｐｐｍ単位で、報告されている。これら結合定数（カップリングコンスタント、Ｊ）が、測定されており（Ｈｚ）、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、マルチプレット（ｍ）、およびブロード（ｂｒ）として帰属されている。低分解能質量スペクトルが、陰イオンモードを有するＴｈｅｒｍｏｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ ＤｅｃａＸＰｐｌｕｓ４極イオン補足ＭＳを使用しながら、達成された。
【０１４９】
ある幾つかの選択された化合物の分析データ。
化合物３ａ：白色固体生成物として単離された（３８％）。1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）δ９．０４（ｂｒ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．２〜２．０（ｍ、１０Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（６７．５ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）δ１７２．２３、１６０．５６、１５５．９２、１３０．０６、１２２．２３、１１５．８８、４１．６７、２５．１９；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４６（Ｍ-）。
化合物３ｂ：白色固体生成物として単離された（４０％）。1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）δ９．３７（ｂｒ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．２〜２．０（ｍ、１０Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（６７．５ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）δ１７２．１０、１５５．１６、１５３．２９、１４９．７２、１４８．２２、１２５．７５、１２３．０７、１１８．１８、１１５．２０、４１．６１、２５．１７；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６４（Ｍ-）。
化合物３ｃ：白色固体生成物として単離された（３５％）。1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）δ１０．７９（ｂｒ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、１．２〜２．０（ｍ、１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８２（Ｍ-）。
化合物３ｄ：白色固体生成物として単離された（４５％）。1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）δ１１．３４（ｂｒ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．２〜２．０（ｍ、１０Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（６７．５ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）δ１７１．５０、１４６．５４、１４２．８９、１３９．２５、１３８．０２、１２９．３２、１１０．４４、４２．１６、２４．８４；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２１（Ｍ-）。
化合物３ｅ：白色固体生成物として単離された（４０％）。1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）δ９．５５（ｂｒ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ1＝８．５Ｈｚ、Ｊ2＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．２〜２．０（ｍ、１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８０（Ｍ-）。
化合物３ｆ：白色固体生成物として単離された（３９％）。1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）δ９．６６（ｂｒ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ1＝８．４Ｈｚ、Ｊ2＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．２〜２．０（ｍ、１０Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（６７．５ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）δ１７２．１２、１５６．９３、１５４．７５、１３３．０９、１２８．８７、１２４．０１、１１６．８２、１１０．０４、４１．６２、２５．１８。
化合物３ｇ：白色固体生成物として単離された（３７％）。1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）δ１０．８２（ｂｒ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．２〜２．０（ｍ、１０Ｈ）。
化合物３ｈ：白色固体生成物として単離された（４０％）。1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）δ１０．７４（ｂｒ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、１．２〜２．０（ｍ、１０Ｈ）。
化合物４：白色固体生成物として単離された（４０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）δ９．０５（ｂｒ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７０（Ｍ-）。
化合物５：白色固体生成物として単離された（４０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）δ９．３７（ｂｒ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ1＝８．４Ｈｚ、Ｊ2＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８８（Ｍ-）。
【０１５０】
実施例３．ＭＩＦを阻害している追加化合物。
追加化合物が、生産され、上の実施例において記載された方法により、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＭＩＦ阻害活性を求めてテストされた。表２が、それらの実験の結果を与える。
【０１５１】
【表２】
【０１５２】
【表３】
【０１５３】
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【０１５４】
上の観点中、本発明の幾つかの利点が、達成されており、他の利点が、達成されたことが、分かる。
【０１５５】
種々の変更が、本発明範囲から逸脱していくことなく、上の方法および上の組成物中、なされ得るので、上の記載中、含有された、添付図面中、示された、全事項が、例示として解釈されているべきであり、限定していく感覚でないと意図されている。
【０１５６】
この明細書中、引用された全参考文献が、本明細書により援用されている。本明細書中のこれら参考文献の議論が、単にその著者らによりなされた主張を要約すると意図されており、如何なる参考文献も先行技術を構成すると全く認められていない。出願人どもが、これら引用参考文献の正確さおよび適切さに挑むに当たっての権利を保留する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
式中：
Ｒ1が、単一もしくは多重置換、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｒ5、Ｎ（Ｒ5）、ＳＲ5、もしくはハロゲンであり；
Ｒ2が、環構造を含み、ここで、該環構造中の原子が、Ｒ3に結合している炭素に結合しており；
Ｒ3が、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；そして
Ｒ4が、Ｈ、Ｒ5、もしくはハロゲンであり；式中：
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである
の化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）。
【請求項２】
Ｒ1が、Ｈ、ＯＨ、もしくはハロゲンである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、ＯＨである、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、更に、ハロゲン置換を含む、請求項３の化合物。
【請求項５】
前記ハロゲン置換が、弗素である、請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、パラ位のＯＨである、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、更に、ハロゲン置換を含む、請求項６の化合物。
【請求項８】
前記ハロゲン置換が、弗素である、請求項７の化合物。
【請求項９】
前記弗素が、メタ位にある、請求項７の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が、３、４、５、もしくは６員の、脂肪族環状、複素環状、もしくは芳香環を含む、請求項１〜９のいずれか１項の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2の環が、脂肪族環状である、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
前記脂肪族環状環が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−２，３−エン、もしくは１−アダマンチルである、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ2の環が、複素環状である、請求項１０の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2の環が、パラヒドロキシメチルフェニルである、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
前記複素環状環が、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、ピラン、もしくはフランである、請求項１３の化合物。
【請求項１６】
Ｒ2の環が、芳香族である、請求項１０の化合物。
【請求項１７】
前記芳香環が、シクロベンジル、４−ピリミジル、もしくは３−ピリミジルである、請求項１６の化合物。
【請求項１８】
Ｒ2の環構造が、１よりも多い環を含む、請求項１０の化合物。
【請求項１９】
Ｒ2の環構造が、置換されていない、請求項１〜１８のいずれか１項の化合物。
【請求項２０】
Ｒ2の環構造が、少なくとも１直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ケト、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ジアゾ、チオ、もしくはヒドロキシアミノを用い、置換されている、請求項１〜１８のいずれか１項の化合物。
【請求項２１】
Ｒ2の環構造が、少なくとも１ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、もしくはハロゲンを用い、置換されている、請求項２０の化合物。
【請求項２２】
Ｒ3が、Ｏである、請求項１〜２１のいずれか１項の化合物。
【請求項２３】
Ｒ4が、Ｈである、請求項１〜２２のいずれか１項の化合物。
【請求項２４】
Ｒ3が、Ｏであり、Ｒ4が、Ｈである、式Ｉを持っている、請求項１の化合物。
【請求項２５】
Ｒ1が、ＯＨである、請求項２４の化合物。
【請求項２６】
ＯＨが、パラ位にある、請求項２５の化合物。
【請求項２７】
Ｒ2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−２，３−エン、シクロベンジル、４−ピリミジル、３−ピリミジル、１−アダマンチル、もしくはメトキシフェニルである、請求項２４〜２６のいずれか１項の化合物。
【請求項２８】
【化２】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項１の化合物。
【請求項２９】
【化３】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項１の化合物。
【請求項３０】
【化４】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項１の化合物。
【請求項３１】
【化５】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項１の化合物。
【請求項３２】
【化６】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項１の化合物。
【請求項３３】
【化７】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項１の化合物。
【請求項３４】
【化８】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項１の化合物。
【請求項３５】
【化９】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項１の化合物。
【請求項３６】
【化１０】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項１の化合物。
【請求項３７】
【化１１】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項１の化合物。
【請求項３８】
更に、ヒドロキシベンジル部分（ｍｏｉｅｔｙ）上のオルト位において弗素を含む、請求項２８〜３８のいずれか１項の化合物。
【請求項３９】
【化１２】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項３８の化合物。
【請求項４０】
【化１３】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項３８の化合物。
【請求項４１】
医薬として許容可能な賦形剤中、請求項１〜４０のいずれか１項の化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）を含む、医薬組成物。
【請求項４２】
式Ｉ：
【化１４】
式中：
Ｒ1が、単一もしくは多重置換、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｒ5、Ｎ（Ｒ5）、ＳＲ5、もしくはハロゲンであり、ここで、少なくとも１置換が、ハロゲンであり；
Ｒ2が、環構造を含み、ここで、該環構造中の原子が、Ｒ3に結合している炭素に結合しており；
Ｒ3が、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；そして
Ｒ4が、Ｈ、Ｒ5、もしくはハロゲンであり；式中：
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである
の化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）。
【請求項４３】
Ｒ1が、ＯＨおよびハロゲンを含む多重置換である、請求項４１の化合物。
【請求項４４】
Ｒ1が、パラ位におけるＯＨを含む、請求項４３の化合物。
【請求項４５】
前記ハロゲン置換が、弗素である、請求項４４の化合物。
【請求項４６】
前記弗素が、メタ位にある、請求項４５の化合物。
【請求項４７】
Ｒ2が、３、４、５、もしくは６員の、脂肪族環状、複素環状、もしくは芳香環を含む、請求項４２〜４６のいずれか１項の化合物。
【請求項４８】
Ｒ2の環が、脂肪族環状である、請求項４７の化合物。
【請求項４９】
前記脂肪族環状環が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−２，３−エン、もしくは１−アダマンチルである、請求項４８の化合物。
【請求項５０】
Ｒ2の環が、複素環状である、請求項４７の化合物。
【請求項５１】
Ｒ2の環が、パラヒドロキシメチルフェニルである、請求項５０の化合物。
【請求項５２】
前記複素環状環が、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、ピラン、もしくはフランである、請求項５０の化合物。
【請求項５３】
Ｒ2の環が、芳香族である、請求項４７の化合物。
【請求項５４】
前記芳香環が、シクロベンジル、４−ピリミジル、もしくは３−ピリミジルである、請求項５３の化合物。
【請求項５５】
Ｒ2の環構造が、１よりも多い環を含む、請求項４７の化合物。
【請求項５６】
Ｒ2の環構造が、置換されていない、請求項４２〜５５のいずれか１項の化合物。
【請求項５７】
Ｒ2の環構造が、少なくとも１直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ケト、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ジアゾ、チオ、もしくはヒドロキシアミノを用い、置換されている、請求項４２〜５５のいずれか１項の化合物。
【請求項５８】
Ｒ2の環構造が、少なくとも１ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、もしくはハロゲンを用い、置換されている、請求項５７の化合物。
【請求項５９】
Ｒ3が、Ｏである、請求項４２〜５８のいずれか１項の化合物。
【請求項６０】
Ｒ4が、Ｈである、請求項４２〜５９のいずれか１項の化合物。
【請求項６１】
Ｒ3が、Ｏであり、Ｒ4が、Ｈである、式Ｉを持っている、請求項４２の化合物。
【請求項６２】
Ｒ1が、ＯＨ置換およびハロゲン置換を含む、請求項６１の化合物。
【請求項６３】
ＯＨが、パラ位にある、請求項６２の化合物。
【請求項６４】
Ｒ2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−２，３−エン、シクロベンジル、４−ピリミジル、３−ピリミジル、１−アダマンチル、もしくはメトキシフェニルである、請求項６１〜６３のいずれか１項の化合物。
【請求項６５】
【化１５】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項４２の化合物。
【請求項６６】
【化１６】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項４２の化合物。
【請求項６７】
式Ｉ：
【化１７】
式中：
Ｒ1が、単一もしくは多重置換、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｒ5、Ｎ（Ｒ5）、ＳＲ5、もしくはハロゲンであり；
Ｒ2が、パラヒドロキシメチルフェニルであり；
Ｒ3が、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；そして
Ｒ4が、Ｈ、Ｒ5、もしくはハロゲンであり；式中：
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである
の化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）。
【請求項６８】
Ｒ1が、ＯＨおよびハロゲンを含む多重置換である、請求項６７の化合物。
【請求項６９】
Ｒ1が、パラ位におけるＯＨおよびメタ位における弗素である、請求項６８の化合物。
【請求項７０】
【化１８】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項６７の化合物。
【請求項７１】
【化１９】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項６７の化合物。
【請求項７２】
医薬として許容可能な賦形剤中、請求項４２〜７１のいずれか１項の化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）を含む、医薬組成物。
【請求項７３】
式ＩＩＩ：
【化２０】
式中：
Ｒ1が、環構造を含み、ここで、該環構造中の原子が、Ｒ2に結合している炭素に結合しており；
Ｒ2およびＲ3が、独立に、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；
Ｒ4が、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシであり；
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである
の化合物。
【請求項７４】
Ｒ2およびＲ3が、両方Ｏである、請求項７３の化合物。
【請求項７５】
Ｒ4が、３級ブチルである、請求項７３の化合物。
【請求項７６】
Ｒ1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロベンジル、もしくは置換シクロベンジルである、請求項７３の化合物。
【請求項７７】
Ｒ1が、パラ置換シクロベンジルである、請求項７３の化合物。
【請求項７８】
前記パラ置換シクロベンジルが：
【化２１】
である、請求項７７の化合物。
【請求項７９】
【化２２】
を含む、請求項７３の化合物。
【請求項８０】
【化２３】
からなる、請求項７３の化合物。
【請求項８１】
【化２４】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項７３の化合物。
【請求項８２】
【化２５】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項７３の化合物。
【請求項８３】
【化２６】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項７３の化合物。
【請求項８４】
【化２７】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項７３の化合物。
【請求項８５】
【化２８】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項７３の化合物。
【請求項８６】
【化２９】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項７３の化合物。
【請求項８７】
【化３０】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項７３の化合物。
【請求項８８】
【化３１】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項７３の化合物。
【請求項８９】
【化３２】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項７３の化合物。
【請求項９０】
【化３３】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項７３の化合物。
【請求項９１】
医薬として許容可能な賦形剤中、請求項７３〜９０のいずれか１項の化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）を含む、医薬組成物。
【請求項９２】
哺乳類におけるマクロファージ転位阻害因子（ＭＩＦ）活性を阻害する方法であって、該哺乳類におけるＭＩＦ活性を阻害するのに有効な量における、請求項７２もしくは９１の医薬組成物を該哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項９３】
哺乳類におけるマクロファージ転位阻害因子（ＭＩＦ）活性を阻害する方法であって、該哺乳類におけるＭＩＦ活性を阻害するのに有効な量における、請求項４１の医薬組成物を該哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項９４】
哺乳類におけるマクロファージ転位阻害因子（ＭＩＦ）活性を阻害する方法であって、該哺乳類におけるＭＩＦ活性を阻害するのに有効な量における、医薬組成物を該哺乳類に投与することを含み、ここで、該医薬組成物が、医薬として許容可能な賦形剤中、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）を含み、ここで、式Ｉおよび式ＩＩが：
【化３４】
であり、式中：
Ｒ1が、単一もしくは多重置換、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｒ5、Ｎ（Ｒ5）、ＳＲ5、もしくはハロゲンであり；
Ｒ2が、環構造を含み、ここで、該環構造中の原子が、Ｒ3に結合している炭素に結合しており；
Ｒ3が、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；そして
Ｒ4が、Ｈ、Ｒ5、もしくはハロゲンであり；式中：
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである
方法。
【請求項９５】
前記化合物が、式Ｉのものである、請求項９４の方法。
【請求項９６】
Ｒ1が、パラ位におけるＯＨである、請求項９４の方法。
【請求項９７】
Ｒ2が、３、４、５、もしくは６員の、脂肪族環状、複素環状、もしくは芳香環を含む、請求項９４〜９６のいずれか１項の方法。
【請求項９８】
Ｒ2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−２，３−エン、シクロベンジル、４−ピリミジル、３−ピリミジル、１−アダマンチル、もしくはメトキシフェニルである、請求項９４の方法。
【請求項９９】
前記化合物が：
【化３５】
である、請求項９４の方法。
【請求項１００】
前記哺乳類が、ＭＩＦにより少なくとも一部媒介されている炎症サイトカインカスケードを含む病状を持つか、もしくは、これに関するリスクにある、請求項９４の方法。
【請求項１０１】
前記病状が、癌、急性呼吸困難症候群、サイトカイン媒介毒性、乾癬、インターロイキン−２毒性、虫垂炎、消化潰瘍、胃潰瘍、および十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、潰瘍結腸炎、偽膜結腸炎、急性結腸炎、および虚血結腸炎、憩室炎、喉頭蓋炎、無弛緩症、胆管炎、胆嚢炎、肝炎、炎症腸疾患、クローン病、腸管炎、ホウィップル病、喘息、アレルギー、アナフィラキシーショック、免疫複合病、臓器虚血、再灌流傷害、臓器壊死、枯草熱、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、内毒素ショック、悪液質（カケクシア）、超高熱、好酸肉芽腫、肉芽腫症、類肉腫症、敗血症流産、副睾丸炎、膣炎、前立腺炎、尿道炎、気管支炎、気腫、鼻炎、嚢胞線維症、肺炎、肺胞炎、細気管支炎、咽頭炎、胸膜炎、副鼻腔炎、インフルエンザ、呼吸多核ウィルス感染、ヘルペス感染、ＨＩＶ感染、Ｂ型肝炎ウィルス感染、Ｃ型肝炎ウィルス感染、伝搬菌血、デング熱、カンジダ症、マラリア、糸状虫症、アメーバ症、包虫嚢胞、火傷、皮膚炎、皮膚筋炎、日焼け、蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）、疣、蕁麻疹（ｗｈｅａｌｓ）、脈管炎、血管炎、心内膜炎、動脈炎、粥状（アテローム）硬化、血栓静脈炎、心膜炎、心筋炎、心筋虚血、結節性動脈周囲炎、リューマチ熱、アルツハイマー病、腔疾患、鬱血心不全、髄膜炎、脳炎、多発硬化、脳梗塞、脳塞栓、ギランバレー症候群、神経炎、神経痛、脊髄傷害、麻痺、葡萄膜炎、関節炎、関節痛、骨髄炎、筋膜炎、パジェット病、痛風、歯周病、リューマチ関節炎、滑膜炎、重症筋無力症、甲状腺炎、全身狼紅エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、ベーチェット症候群、同種異系移植片拒絶、移植片対宿主病、強直性脊椎炎、バージャー病、１型糖尿、２型糖尿、ルティエ症候群、もしくはホジキン病である、請求項６１の方法。
【請求項１０２】
前記病状が、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックである、請求項１００の方法。
【請求項１０３】
哺乳類における炎症を処置するかもしくは防ぐ方法であって、該哺乳類における炎症を処置するかもしくは防ぐのに有効な量における、請求項７２もしくは９１の医薬組成物を該哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項１０４】
哺乳類における炎症を処置するかもしくは防ぐ方法であって、該哺乳類における炎症を処置するかもしくは防ぐのに有効な量における、請求項４１の医薬組成物を該哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項１０５】
哺乳類における炎症を処置するかもしくは防ぐ方法であって、該哺乳類における炎症を処置するかもしくは防ぐのに有効な量における、医薬組成物を該哺乳類に投与することを含み、ここで、該医薬組成物が、医薬として許容可能な賦形剤中、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）を含み、ここで、式Ｉおよび式ＩＩが：
【化３６】
であり、式中：
Ｒ1が、単一もしくは多重置換、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｒ5、Ｎ（Ｒ5）、ＳＲ5、もしくはハロゲンであり；
Ｒ2が、環構造を含み、ここで、該環構造中の原子が、Ｒ3に結合している炭素に結合しており；
Ｒ3が、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；そして
Ｒ4が、Ｈ、Ｒ5、もしくはハロゲンであり；式中：
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである
方法。
【請求項１０６】
前記化合物が、式Ｉのものである、請求項１０５の方法。
【請求項１０７】
Ｒ1が、パラ位におけるＯＨである、請求項１０５の方法。
【請求項１０８】
Ｒ2が３、４、５、もしくは６員の、脂肪族環状、複素環状、もしくは芳香環を含む、請求項１０５〜１０７のいずれか１項の方法。
【請求項１０９】
Ｒ2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−２，３−エン、シクロベンジル、４−ピリミジル、３−ピリミジル、１−アダマンチル、もしくはメトキシフェニルである、請求項１０８の方法。
【請求項１１０】
前記化合物が：
【化３７】
である、請求項１０５の方法。
【請求項１１１】
前記哺乳類が、癌、急性呼吸困難症候群、サイトカイン媒介毒性、乾癬、インターロイキン−２毒性、虫垂炎、消化潰瘍、胃潰瘍、および十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、潰瘍結腸炎、偽膜結腸炎、急性結腸炎、および虚血結腸炎、憩室炎、喉頭蓋炎、無弛緩症、胆管炎、胆嚢炎、肝炎、炎症腸疾患、クローン病、腸管炎、ホウィップル病、喘息、アレルギー、アナフィラキシーショック、免疫複合病、臓器虚血、再灌流傷害、臓器壊死、枯草熱、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、内毒素ショック、悪液質（カケクシア）、超高熱、好酸肉芽腫、肉芽腫症、類肉腫症、敗血症流産、副睾丸炎、膣炎、前立腺炎、尿道炎、気管支炎、気腫、鼻炎、嚢胞線維症、肺炎、肺胞炎、細気管支炎、咽頭炎、胸膜炎、副鼻腔炎、インフルエンザ、呼吸多核ウィルス感染、ヘルペス感染、ＨＩＶ感染、Ｂ型肝炎ウィルス感染、Ｃ型肝炎ウィルス感染、伝搬菌血、デング熱、カンジダ症、マラリア、糸状虫症、アメーバ症、包虫嚢胞、火傷、皮膚炎、皮膚筋炎、日焼け、蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）、疣、蕁麻疹（ｗｈｅａｌｓ）、脈管炎、血管炎、心内膜炎、動脈炎、粥状（アテローム）硬化、血栓静脈炎、心膜炎、心筋炎、心筋虚血、結節性動脈周囲炎、リューマチ熱、アルツハイマー病、腔疾患、鬱血心不全、髄膜炎、脳炎、多発硬化、脳梗塞、脳塞栓、ギランバレー症候群、神経炎、神経痛、脊髄傷害、麻痺、葡萄膜炎、関節炎、関節痛、骨髄炎、筋膜炎、パジェット病、痛風、歯周病、リューマチ関節炎、滑膜炎、重症筋無力症、甲状腺炎、全身狼紅エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、ベーチェット症候群、同種異系移植片拒絶、移植片対宿主病、強直性脊椎炎、バージャー病、１型糖尿、２型糖尿、ルティエ症候群、もしくはホジキン病を持つ、請求項１０５の方法。
【請求項１１２】
前記哺乳類が、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを持つ、請求項１０５の方法。
【請求項１１３】
前記哺乳類が、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックに関するリスクにある、請求項１０５の方法。
【請求項１１４】
更に、前記哺乳類に第２抗炎症剤を投与することを含む、請求項１０５の方法。
【請求項１１５】
第２抗炎症剤が、ＮＳＡＩＤ、サリチラート、ＣＯＸ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、もしくはステロイドである、請求項１１４の方法。
【請求項１１６】
前記哺乳類が、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを持つか、または、これらに関するリスクにあり、第２処置が、ムスカリンアゴニスト、アドレノメデュリン（ｍｅｄｕｌｌｉｎ）、アドレノメデュリン（ｍｅｄｕｌｌｉｎ）結合蛋白、乳脂肪球表皮成長因子第８因子、活性化蛋白Ｃ、もしくはα2A−アドレナリンアンタゴニストの投与である、請求項１１４の方法。
【請求項１１７】
敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを持つ哺乳類を処置する方法であって、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを処置するのに充分な量における、請求項７２もしくは９１の化合物を該哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項１１８】
敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを持つ哺乳類を処置する方法であって、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを処置するのに充分な量における、請求項４１の化合物を該哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項１１９】
敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを持つ哺乳類を処置する方法であって、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを処置するのに充分な量における化合物を該哺乳類に投与することを含み、ここで、該化合物が：
【化３８】
である、方法。
【請求項１２０】
前記哺乳類が、ヒトである、請求項９２〜１１９のいずれか１項の方法。
【請求項１２１】
哺乳類における炎症の予防もしくは処置用の医薬品の製造用の、請求項７２もしくは９１の医薬組成物の使用。
【請求項１２２】
哺乳類における敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックの予防もしくは処置用の医薬品の製造用の、請求項７２もしくは９１の医薬組成物の使用。
【請求項１２３】
哺乳類における炎症の処置用の、請求項７２もしくは９１の医薬組成物の使用。
【請求項１２４】
哺乳類における敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックの処置用の、請求項７２もしくは９１の医薬組成物の使用。
【請求項１２５】
前記哺乳類が、ヒトである、請求項１２１〜１２４のいずれか１項の使用。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
式中：
Ｒ1が、単一もしくは多重置換、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｒ5、Ｎ（Ｒ5）、ＳＲ5、もしくはハロゲンであり；
Ｒ2が、環構造を含み、ここで、該環構造中の原子が、Ｒ3に結合している炭素に結合しており；
Ｒ3が、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；そして
Ｒ4が、Ｈ、Ｒ5、もしくはハロゲンであり；式中：
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである
の化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）。
【請求項２】
Ｒ1が、Ｈ、ＯＨ、もしくはハロゲンである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、ＯＨである、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、更に、ハロゲン置換を含む、請求項３の化合物。
【請求項５】
前記ハロゲン置換が、弗素である、請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、パラ位のＯＨである、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、更に、ハロゲン置換を含む、請求項６の化合物。
【請求項８】
前記ハロゲン置換が、弗素である、請求項７の化合物。
【請求項９】
前記弗素が、メタ位にある、請求項７の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が、３、４、５、もしくは６員の、脂肪族環状、複素環状、もしくは芳香環を含む、請求項１〜９のいずれか１項の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2の環が、脂肪族環状である、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
前記脂肪族環状環が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−２，３−エン、もしくは１−アダマンチルである、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ2の環が、複素環状である、請求項１０の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2の環が、パラヒドロキシメチルフェニルである、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
前記複素環状環が、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、ピラン、もしくはフランである、請求項１３の化合物。
【請求項１６】
Ｒ2の環が、芳香族である、請求項１０の化合物。
【請求項１７】
前記芳香環が、シクロベンジル、４−ピリミジル、もしくは３−ピリミジルである、請求項１６の化合物。
【請求項１８】
Ｒ2の環構造が、１よりも多い環を含む、請求項１０の化合物。
【請求項１９】
Ｒ2の環構造が、置換されていない、請求項１〜１８のいずれか１項の化合物。
【請求項２０】
Ｒ2の環構造が、少なくとも１直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ケト、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ジアゾ、チオ、もしくはヒドロキシアミノを用い、置換されている、請求項１〜１８のいずれか１項の化合物。
【請求項２１】
Ｒ2の環構造が、少なくとも１ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、もしくはハロゲンを用い、置換されている、請求項２０の化合物。
【請求項２２】
Ｒ3が、Ｏである、請求項１〜２１のいずれか１項の化合物。
【請求項２３】
Ｒ4が、Ｈである、請求項１〜２２のいずれか１項の化合物。
【請求項２４】
Ｒ3が、Ｏであり、Ｒ4が、Ｈである、式Ｉを持っている、請求項１の化合物。
【請求項２５】
Ｒ1が、ＯＨである、請求項２４の化合物。
【請求項２６】
ＯＨが、パラ位にある、請求項２５の化合物。
【請求項２７】
Ｒ2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−２，３−エン、シクロベンジル、４−ピリミジル、３−ピリミジル、１−アダマンチル、もしくはメトキシフェニルである、請求項２４〜２６のいずれか１項の化合物。
【請求項２８】
【化２】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項１の化合物。
【請求項２９】
【化３】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項１の化合物。
【請求項３０】
【化４】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項１の化合物。
【請求項３１】
【化５】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項１の化合物。
【請求項３２】
【化６】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項１の化合物。
【請求項３３】
【化７】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項１の化合物。
【請求項３４】
【化８】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項１の化合物。
【請求項３５】
【化９】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項１の化合物。
【請求項３６】
【化１０】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項１の化合物。
【請求項３７】
【化１１】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項１の化合物。
【請求項３８】
更に、ヒドロキシベンジル部分（ｍｏｉｅｔｙ）上のオルト位において弗素を含む、請求項２８〜３８のいずれか１項の化合物。
【請求項３９】
【化１２】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項３８の化合物。
【請求項４０】
【化１３】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項３８の化合物。
【請求項４１】
医薬として許容可能な賦形剤中、請求項１〜４０のいずれか１項の化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）を含む、医薬組成物。
【請求項４２】
式Ｉ：
【化１４】
式中：
Ｒ1が、単一もしくは多重置換、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｒ5、Ｎ（Ｒ5）、ＳＲ5、もしくはハロゲンであり、ここで、少なくとも１置換が、ハロゲンであり；
Ｒ2が、環構造を含み、ここで、該環構造中の原子が、Ｒ3に結合している炭素に結合しており；
Ｒ3が、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；そして
Ｒ4が、Ｈ、Ｒ5、もしくはハロゲンであり；式中：
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである
の化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）。
【請求項４３】
Ｒ1が、ＯＨおよびハロゲンを含む多重置換である、請求項４１の化合物。
【請求項４４】
Ｒ1が、パラ位におけるＯＨを含む、請求項４３の化合物。
【請求項４５】
前記ハロゲン置換が、弗素である、請求項４４の化合物。
【請求項４６】
前記弗素が、メタ位にある、請求項４５の化合物。
【請求項４７】
Ｒ2が、３、４、５、もしくは６員の、脂肪族環状、複素環状、もしくは芳香環を含む、請求項４２〜４６のいずれか１項の化合物。
【請求項４８】
Ｒ2の環が、脂肪族環状である、請求項４７の化合物。
【請求項４９】
前記脂肪族環状環が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−２，３−エン、もしくは１−アダマンチルである、請求項４８の化合物。
【請求項５０】
Ｒ2の環が、複素環状である、請求項４７の化合物。
【請求項５１】
Ｒ2の環が、パラヒドロキシメチルフェニルである、請求項５０の化合物。
【請求項５２】
前記複素環状環が、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、ピラン、もしくはフランである、請求項５０の化合物。
【請求項５３】
Ｒ2の環が、芳香族である、請求項４７の化合物。
【請求項５４】
前記芳香環が、シクロベンジル、４−ピリミジル、もしくは３−ピリミジルである、請求項５３の化合物。
【請求項５５】
Ｒ2の環構造が、１よりも多い環を含む、請求項４７の化合物。
【請求項５６】
Ｒ2の環構造が、置換されていない、請求項４２〜５５のいずれか１項の化合物。
【請求項５７】
Ｒ2の環構造が、少なくとも１直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ケト、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ジアゾ、チオ、もしくはヒドロキシアミノを用い、置換されている、請求項４２〜５５のいずれか１項の化合物。
【請求項５８】
Ｒ2の環構造が、少なくとも１ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、もしくはハロゲンを用い、置換されている、請求項５７の化合物。
【請求項５９】
Ｒ3が、Ｏである、請求項４２〜５８のいずれか１項の化合物。
【請求項６０】
Ｒ4が、Ｈである、請求項４２〜５９のいずれか１項の化合物。
【請求項６１】
Ｒ3が、Ｏであり、Ｒ4が、Ｈである、式Ｉを持っている、請求項４２の化合物。
【請求項６２】
Ｒ1が、ＯＨ置換およびハロゲン置換を含む、請求項６１の化合物。
【請求項６３】
ＯＨが、パラ位にある、請求項６２の化合物。
【請求項６４】
Ｒ2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−２，３−エン、シクロベンジル、４−ピリミジル、３−ピリミジル、１−アダマンチル、もしくはメトキシフェニルである、請求項６１〜６３のいずれか１項の化合物。
【請求項６５】
【化１５】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項４２の化合物。
【請求項６６】
【化１６】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項４２の化合物。
【請求項６７】
式Ｉ：
【化１７】
式中：
Ｒ1が、単一もしくは多重置換、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｒ5、Ｎ（Ｒ5）、ＳＲ5、もしくはハロゲンであり；
Ｒ2が、パラヒドロキシメチルフェニルであり；
Ｒ3が、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；そして
Ｒ4が、Ｈ、Ｒ5、もしくはハロゲンであり；式中：
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである
の化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）。
【請求項６８】
Ｒ1が、ＯＨおよびハロゲンを含む多重置換である、請求項６７の化合物。
【請求項６９】
Ｒ1が、パラ位におけるＯＨおよびメタ位における弗素である、請求項６８の化合物。
【請求項７０】
【化１８】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項６７の化合物。
【請求項７１】
【化１９】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項６７の化合物。
【請求項７２】
医薬として許容可能な賦形剤中、請求項４２〜７１のいずれか１項の化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）を含む、医薬組成物。
【請求項７３】
式ＩＩＩ：
【化２０】
式中：
Ｒ1が、環構造を含み、ここで、該環構造中の原子が、Ｒ2に結合している炭素に結合しており；
Ｒ2およびＲ3が、独立に、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；
Ｒ4が、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシであり；
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである
の化合物。
【請求項７４】
Ｒ2およびＲ3が、両方Ｏである、請求項７３の化合物。
【請求項７５】
Ｒ4が、３級ブチルである、請求項７３の化合物。
【請求項７６】
Ｒ1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロベンジル、もしくは置換シクロベンジルである、請求項７３の化合物。
【請求項７７】
Ｒ1が、パラ置換シクロベンジルである、請求項７３の化合物。
【請求項７８】
前記パラ置換シクロベンジルが：
【化２１】
である、請求項７７の化合物。
【請求項７９】
【化２２】
を含む、請求項７３の化合物。
【請求項８０】
【化２３】
からなる、請求項７３の化合物。
【請求項８１】
【化２４】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項７３の化合物。
【請求項８２】
【化２５】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項７３の化合物。
【請求項８３】
【化２６】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項７３の化合物。
【請求項８４】
【化２７】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項７３の化合物。
【請求項８５】
【化２８】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項７３の化合物。
【請求項８６】
【化２９】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項７３の化合物。
【請求項８７】
【化３０】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項７３の化合物。
【請求項８８】
【化３１】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項７３の化合物。
【請求項８９】
【化３２】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項７３の化合物。
【請求項９０】
【化３３】
を含むか、もしくは、これからなる、請求項７３の化合物。
【請求項９１】
医薬として許容可能な賦形剤中、請求項７３〜９０のいずれか１項の化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）を含む、医薬組成物。
【請求項９２】
哺乳類におけるマクロファージ転位阻害因子（ＭＩＦ）活性を阻害する方法であって、該哺乳類におけるＭＩＦ活性を阻害するのに有効な量における、請求項７２もしくは９１の医薬組成物を該哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項９３】
哺乳類におけるマクロファージ転位阻害因子（ＭＩＦ）活性を阻害する方法であって、該哺乳類におけるＭＩＦ活性を阻害するのに有効な量における、請求項４１の医薬組成物を該哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項９４】
哺乳類におけるマクロファージ転位阻害因子（ＭＩＦ）活性を阻害する方法であって、該哺乳類におけるＭＩＦ活性を阻害するのに有効な量における、医薬組成物を該哺乳類に投与することを含み、ここで、該医薬組成物が、医薬として許容可能な賦形剤中、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）を含み、ここで、式Ｉおよび式ＩＩが：
【化３４】
であり、式中：
Ｒ1が、単一もしくは多重置換、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｒ5、Ｎ（Ｒ5）、ＳＲ5、もしくはハロゲンであり；
Ｒ2が、環構造を含み、ここで、該環構造中の原子が、Ｒ3に結合している炭素に結合しており；
Ｒ3が、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；そして
Ｒ4が、Ｈ、Ｒ5、もしくはハロゲンであり；式中：
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである
方法。
【請求項９５】
前記化合物が、式Ｉのものである、請求項９４の方法。
【請求項９６】
Ｒ1が、パラ位におけるＯＨである、請求項９４の方法。
【請求項９７】
Ｒ2が、３、４、５、もしくは６員の、脂肪族環状、複素環状、もしくは芳香環を含む、請求項９４〜９６のいずれか１項の方法。
【請求項９８】
Ｒ2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−２，３−エン、シクロベンジル、４−ピリミジル、３−ピリミジル、１−アダマンチル、もしくはメトキシフェニルである、請求項９４の方法。
【請求項９９】
前記化合物が：
【化３５】
である、請求項９４の方法。
【請求項１００】
前記哺乳類が、ＭＩＦにより少なくとも一部媒介されている炎症サイトカインカスケードを含む病状を持つか、もしくは、これに関するリスクにある、請求項９４の方法。
【請求項１０１】
前記病状が、癌、急性呼吸困難症候群、サイトカイン媒介毒性、乾癬、インターロイキン−２毒性、虫垂炎、消化潰瘍、胃潰瘍、および十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、潰瘍結腸炎、偽膜結腸炎、急性結腸炎、および虚血結腸炎、憩室炎、喉頭蓋炎、無弛緩症、胆管炎、胆嚢炎、肝炎、炎症腸疾患、クローン病、腸管炎、ホウィップル病、喘息、アレルギー、アナフィラキシーショック、免疫複合病、臓器虚血、再灌流傷害、臓器壊死、枯草熱、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、内毒素ショック、悪液質（カケクシア）、超高熱、好酸肉芽腫、肉芽腫症、類肉腫症、敗血症流産、副睾丸炎、膣炎、前立腺炎、尿道炎、気管支炎、気腫、鼻炎、嚢胞線維症、肺炎、肺胞炎、細気管支炎、咽頭炎、胸膜炎、副鼻腔炎、インフルエンザ、呼吸多核ウィルス感染、ヘルペス感染、ＨＩＶ感染、Ｂ型肝炎ウィルス感染、Ｃ型肝炎ウィルス感染、伝搬菌血、デング熱、カンジダ症、マラリア、糸状虫症、アメーバ症、包虫嚢胞、火傷、皮膚炎、皮膚筋炎、日焼け、蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）、疣、蕁麻疹（ｗｈｅａｌｓ）、脈管炎、血管炎、心内膜炎、動脈炎、粥状（アテローム）硬化、血栓静脈炎、心膜炎、心筋炎、心筋虚血、結節性動脈周囲炎、リューマチ熱、アルツハイマー病、腔疾患、鬱血心不全、髄膜炎、脳炎、多発硬化、脳梗塞、脳塞栓、ギランバレー症候群、神経炎、神経痛、脊髄傷害、麻痺、葡萄膜炎、関節炎、関節痛、骨髄炎、筋膜炎、パジェット病、痛風、歯周病、リューマチ関節炎、滑膜炎、重症筋無力症、甲状腺炎、全身狼紅エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、ベーチェット症候群、同種異系移植片拒絶、移植片対宿主病、強直性脊椎炎、バージャー病、１型糖尿、２型糖尿、ルティエ症候群、もしくはホジキン病である、請求項６１の方法。
【請求項１０２】
前記病状が、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックである、請求項１００の方法。
【請求項１０３】
哺乳類における炎症を処置するかもしくは防ぐ方法であって、該哺乳類における炎症を処置するかもしくは防ぐのに有効な量における、請求項７２もしくは９１の医薬組成物を該哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項１０４】
哺乳類における炎症を処置するかもしくは防ぐ方法であって、該哺乳類における炎症を処置するかもしくは防ぐのに有効な量における、請求項４１の医薬組成物を該哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項１０５】
哺乳類における炎症を処置するかもしくは防ぐ方法であって、該哺乳類における炎症を処置するかもしくは防ぐのに有効な量における、医薬組成物を該哺乳類に投与することを含み、ここで、該医薬組成物が、医薬として許容可能な賦形剤中、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または、これらの医薬として許容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体（トートマー）を含み、ここで、式Ｉおよび式ＩＩが：
【化３６】
であり、式中：
Ｒ1が、単一もしくは多重置換、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｒ5、Ｎ（Ｒ5）、ＳＲ5、もしくはハロゲンであり；
Ｒ2が、環構造を含み、ここで、該環構造中の原子が、Ｒ3に結合している炭素に結合しており；
Ｒ3が、Ｏ、Ｃ（Ｒ5）2、もしくはＳであり；そして
Ｒ4が、Ｈ、Ｒ5、もしくはハロゲンであり；式中：
Ｒ5が、独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルコキシである
方法。
【請求項１０６】
前記化合物が、式Ｉのものである、請求項１０５の方法。
【請求項１０７】
Ｒ1が、パラ位におけるＯＨである、請求項１０５の方法。
【請求項１０８】
Ｒ2が３、４、５、もしくは６員の、脂肪族環状、複素環状、もしくは芳香環を含む、請求項１０５〜１０７のいずれか１項の方法。
【請求項１０９】
Ｒ2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−２，３−エン、シクロベンジル、４−ピリミジル、３−ピリミジル、１−アダマンチル、もしくはメトキシフェニルである、請求項１０８の方法。
【請求項１１０】
前記化合物が：
【化３７】
である、請求項１０５の方法。
【請求項１１１】
前記哺乳類が、癌、急性呼吸困難症候群、サイトカイン媒介毒性、乾癬、インターロイキン−２毒性、虫垂炎、消化潰瘍、胃潰瘍、および十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、潰瘍結腸炎、偽膜結腸炎、急性結腸炎、および虚血結腸炎、憩室炎、喉頭蓋炎、無弛緩症、胆管炎、胆嚢炎、肝炎、炎症腸疾患、クローン病、腸管炎、ホウィップル病、喘息、アレルギー、アナフィラキシーショック、免疫複合病、臓器虚血、再灌流傷害、臓器壊死、枯草熱、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、内毒素ショック、悪液質（カケクシア）、超高熱、好酸肉芽腫、肉芽腫症、類肉腫症、敗血症流産、副睾丸炎、膣炎、前立腺炎、尿道炎、気管支炎、気腫、鼻炎、嚢胞線維症、肺炎、肺胞炎、細気管支炎、咽頭炎、胸膜炎、副鼻腔炎、インフルエンザ、呼吸多核ウィルス感染、ヘルペス感染、ＨＩＶ感染、Ｂ型肝炎ウィルス感染、Ｃ型肝炎ウィルス感染、伝搬菌血、デング熱、カンジダ症、マラリア、糸状虫症、アメーバ症、包虫嚢胞、火傷、皮膚炎、皮膚筋炎、日焼け、蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）、疣、蕁麻疹（ｗｈｅａｌｓ）、脈管炎、血管炎、心内膜炎、動脈炎、粥状（アテローム）硬化、血栓静脈炎、心膜炎、心筋炎、心筋虚血、結節性動脈周囲炎、リューマチ熱、アルツハイマー病、腔疾患、鬱血心不全、髄膜炎、脳炎、多発硬化、脳梗塞、脳塞栓、ギランバレー症候群、神経炎、神経痛、脊髄傷害、麻痺、葡萄膜炎、関節炎、関節痛、骨髄炎、筋膜炎、パジェット病、痛風、歯周病、リューマチ関節炎、滑膜炎、重症筋無力症、甲状腺炎、全身狼紅エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、ベーチェット症候群、同種異系移植片拒絶、移植片対宿主病、強直性脊椎炎、バージャー病、１型糖尿、２型糖尿、ルティエ症候群、もしくはホジキン病を持つ、請求項１０５の方法。
【請求項１１２】
前記哺乳類が、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを持つ、請求項１０５の方法。
【請求項１１３】
前記哺乳類が、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックに関するリスクにある、請求項１０５の方法。
【請求項１１４】
更に、前記哺乳類に第２抗炎症剤を投与することを含む、請求項１０５の方法。
【請求項１１５】
第２抗炎症剤が、ＮＳＡＩＤ、サリチラート、ＣＯＸ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、もしくはステロイドである、請求項１１４の方法。
【請求項１１６】
前記哺乳類が、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを持つか、または、これらに関するリスクにあり、第２処置が、ムスカリンアゴニスト、アドレノメデュリン（ｍｅｄｕｌｌｉｎ）、アドレノメデュリン（ｍｅｄｕｌｌｉｎ）結合蛋白、乳脂肪球表皮成長因子第８因子、活性化蛋白Ｃ、もしくはα2A−アドレナリンアンタゴニストの投与である、請求項１１４の方法。
【請求項１１７】
敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを持つ哺乳類を処置する方法であって、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを処置するのに充分な量における、請求項７２もしくは９１の化合物を該哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項１１８】
敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを持つ哺乳類を処置する方法であって、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを処置するのに充分な量における、請求項４１の化合物を該哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項１１９】
敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを持つ哺乳類を処置する方法であって、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックを処置するのに充分な量における化合物を該哺乳類に投与することを含み、ここで、該化合物が：
【化３８】
である、方法。
【請求項１２０】
前記哺乳類が、ヒトである、請求項９２〜１１９のいずれか１項の方法。
【請求項１２１】
哺乳類における炎症の予防もしくは処置用の医薬品の製造用の、請求項７２もしくは９１の医薬組成物の使用。
【請求項１２２】
哺乳類における敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックの予防もしくは処置用の医薬品の製造用の、請求項７２もしくは９１の医薬組成物の使用。
【請求項１２３】
哺乳類における炎症の処置用の、請求項７２もしくは９１の医薬組成物の使用。
【請求項１２４】
哺乳類における敗血症（ｓｅｐｓｉｓ、ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、および／または内毒素ショックの処置用の、請求項７２もしくは９１の医薬組成物の使用。
【請求項１２５】
前記哺乳類が、ヒトである、請求項１２１〜１２４のいずれか１項の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公表番号】特表２００９−５３９８３８（Ｐ２００９−５３９８３８Ａ）
【公表日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１４３２６（Ｐ２００９−５１４３２６）
【出願日】平成１９年６月４日（２００７．６．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１３１３９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４５８８８
【国際公開日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【出願人】（５０１３２４８３４）ザ・フェインスタイン・インスティチュート・フォー・メディカル・リサーチ (14)
【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
【住所又は居所原語表記】３５０ Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ Ｄｒｉｖｅ， Ｍａｎｈａｓｓｅｔ， ＮＹ １１０３０， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月４日（２００７．６．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１３１３９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４５８８８
【国際公開日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【出願人】（５０１３２４８３４）ザ・フェインスタイン・インスティチュート・フォー・メディカル・リサーチ (14)
【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
【住所又は居所原語表記】３５０ Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ Ｄｒｉｖｅ， Ｍａｎｈａｓｓｅｔ， ＮＹ １１０３０， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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