マトリックスメタロプロテイナーゼの非ペプチドインヒビター
【課題】マトリックスメタロプロテイナーゼの非ペプチドインヒビターを提供すること。
【解決手段】下記式（Ｉ）で表されるマトリックスメタロプロテイナーゼの選択的インヒビターまたはこれらの薬学的に受容可能な塩が開示される。ここで、Ｘは、（ＣＨ２）ｎＯ、（ＣＨ２）ｎＳ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１、（ＣＨ２）ｎ（ＣＨ２）、またはＣＨ＝ＣＨであり、ここで、ｎ＝０、１、または２であり；ＲおよびＲ１は、独立して、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニルであり；そしてＺは、ＮＨまたはＣＨ２である。また、このような化合物を作製する方法、および、このような化合物を使用して腫瘍進行を阻害し、かつ関節炎のような疾患を処置する方法が開示される。
【解決手段】下記式（Ｉ）で表されるマトリックスメタロプロテイナーゼの選択的インヒビターまたはこれらの薬学的に受容可能な塩が開示される。ここで、Ｘは、（ＣＨ２）ｎＯ、（ＣＨ２）ｎＳ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１、（ＣＨ２）ｎ（ＣＨ２）、またはＣＨ＝ＣＨであり、ここで、ｎ＝０、１、または２であり；ＲおよびＲ１は、独立して、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニルであり；そしてＺは、ＮＨまたはＣＨ２である。また、このような化合物を作製する方法、および、このような化合物を使用して腫瘍進行を阻害し、かつ関節炎のような疾患を処置する方法が開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の詳細な説明）
（関連技術に対する相互参照）
本出願は、２００４年３月２２日に出願された米国仮特許出願６０，５５５，３８０号の優先権の利益を主張する。米国仮特許出願６０／５５５，３８０号は、本明細書中でその全体が参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
マトリックスメタロプロテイナーゼ（「ＭＭＰ」）は、細胞外マトリックスおよび結合組織の主成分の分解および修復に関与する、一種の亜鉛依存性エンドペプチダーゼ酵素である。ＭＭＰは、線維芽細胞、単球、マクロファージ、内皮細胞、およびまた浸潤癌細胞または転移性腫瘍細胞のような、結合組織中に存在するかまたは結合組織に関連する種々の細胞型において見出され得る。ＭＭＰは、潜在型プロ酵素として細胞から分泌され、タンパク質のＮ末端部のＺｎ依存性の切断によって活性化される。活性ＭＭＰが局所組織環境において成長因子およびサイトカインによって刺激されると、これらの活性ＭＭＰは、細胞外マトリックスおよび結合組織のタンパク質成分（例えば、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチン、およびラミニン）を分解し得る。例えば、非特許文献１を参照のこと。
【０００３】
現在、１４種類の異なるＭＭＰが存在することが知られている。これらの酵素は、その基質特異性によっていくつかの主要な種類に分類され得る。例えば、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８、およびＭＭＰ−１３は、コラゲナーゼとして分類される。ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−１１は、ストロメライシンとして分類される。ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９は、ＩＶ型コラゲナーゼ／ゼラチナーゼとして分類される。
【０００４】
ＭＭＰは、多種多様な生理学的状態および病理学的状態に関与しているので、非常に興味深い。ＭＭＰによって媒介されることが知られている状態のいくつかの例は、腫瘍増殖、変形性関節症、関節リウマチ、化膿性関節炎、再狭窄、線維症、ＭＭＰ−媒介性骨減少症、中枢神経系の炎症性疾患、生殖、組織形態形成、新脈管形成、皮膚の老化、角膜潰瘍形成、異常な創傷治癒、骨疾患、タンパク尿、動脈瘤性大動脈疾患、外傷性関節損傷後の変性軟骨減少、神経系の脱髄疾患、肝硬変、腎臓の糸球体疾患、胚膜の早期破裂、炎症性腸疾患、歯周病、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、未熟児網膜症、眼の炎症、円錐角膜、シェーグレン症候群、近視、眼腫瘍、眼の新脈管形成／新生血管形成および角膜移植片の拒絶である。非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；比特許文献７を参照のこと。
【０００５】
大きな注目を集めた研究の１つの特定分野は、ＭＭＰの癌ならびに腫瘍の成長および拡散との関与である。実際に、宿主バイオマトリックスのタンパク質分解による癌の転移拡散は、癌の処置における最大の課題の１つを提起する。局所的な腫瘍の成長、浸潤、および播種性の部位への癌の転移拡散において、一般にＭＭＰの関与、特にゼラチナーゼの関与を示すかなりの証拠が蓄積されている。例えば、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９の発現のレベルは、特定の腫瘍進行事象において増加することが知られている。これらの酵素は、基底膜の主成分であるＩＶ型コラーゲンおよび変性コラーゲン（ゼラチン）を分解して、腫瘍転移を引き起こす。また、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９による、主にＩＶ型コラーゲンからなる血管膜の破壊は、腫瘍転移に重要な役割を果たすことが知られている。
このような多種多様の生理学的状態および病理学的状態（特に、癌および関節炎）にＭＭＰが関与しているので、これらの酵素の合成インヒビターは、創薬研究における魅力的な標的と考えられる。非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１を参照のこと。このような研究は、強力な抗癌剤および抗関節炎剤として、いくつかの広域スペクトルのペプチジルＭＭＰインヒビターおよび部分選択的な非ペプチジルＭＭＰインヒビターの開発をもたらした。非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７を参照のこと。しかし、ＭＭＰインヒビターの前臨床試験および臨床試験のいずれによる最近の結果も、バイオアベイラビリティの不足、選択性の不足、および望ましくない副作用（例えば、組織毒性および肝転移の促進）に主に起因して、期待に反してきた。非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１；非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献２４；非特許文献２５；非特許文献２６；非特許文献２７；非特許文献２８を参照のこと。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｈ．Ｂｉｒｋｅｄａｌ−Ｈａｎｓｅｎ、「Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｒａｌ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．」、１９９３年、第４巻、ｐ．１９７〜２５０
【非特許文献２】Ｍ．Ｃｏｃｋｅｔｔら、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｓｙｍｐ．」、１９９８年、第６３巻、ｐ．２９５〜３１３
【非特許文献３】Ｄ．Ｋｅｉｎｅｒら、「Ｃａｎ．Ｃｈｅｍｏ．Ｐｈａｒｍ．」、１９９９年、第４３巻、ｐ．４２〜５１
【非特許文献４】Ｄ．Ｋｅｉｎｅｒ、「Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．」、１９９０年、第９巻、ｐ．２８９〜３０３
【非特許文献５】Ｊ．ＭａｃＤｏｕｇａｌｌら、「Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ」、２０００年、第６４巻、ｐ．１４９〜１５６
【非特許文献６】Ｊ．ＭａｃＤｏｕｇａｌｌら、「Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．」、１９９５年、第１４巻、ｐ．３５１〜３６２
【非特許文献７】Ｓ．Ｃｕｒｒｅｎら、「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ」、２０００年、第３６巻、ｐ．１６２１〜１６３０
【非特許文献８】Ｊ．Ｂ．Ｓｕｍｍｅｒｓら、「Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、１９９８年、第３３巻、ｐ．１３１〜１４０
【非特許文献９】Ａ．Ｈ．Ｄａｖｉｄｓｏｎら、「Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．」、１９９７年、ｐ．２５８〜２６１
【非特許文献１０】Ｊ．Ｃ．Ｓｐｕｒｌｉｎｏ、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｖｅｅｒａｐａｎｄｉａｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．、１９９７年、ｐ．１７１〜１８９
【非特許文献１１】Ｒ．Ｐ．Ｂｅｃｋｅｔｔら、「Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ」、１９９６年、第１巻、ｐ．１６〜２６
【非特許文献１２】Ｐ．Ｄ．Ｂｒｏｗｎ、「Ｍｅｄ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ」、１９９７年、第１４巻、ｐ．１〜１０
【非特許文献１３】Ｐ．Ｄ．Ｂｒｏｗｎ、「ＡＰＭＩＳ」、１９９９年、第１０７巻、ｐ．１７４〜１８０
【非特許文献１４】Ｐ．Ｄ．Ｂｒｏｗｎ、「Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ」、２０００年、第９巻、ｐ．２１６７〜２１７７
【非特許文献１５】Ｊ．Ｆｒｅｓｋｏｓら、「Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ」、１９９９年、第９巻、ｐ．９４３〜９４８
【非特許文献１６】Ｌ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、１９９７年、第４０巻、ｐ．２５２５〜２５３２
【非特許文献１７】Ｍ．Ｃｈｅｎｇら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２０００年、第４３巻、ｐ．３６９〜３８０
【非特許文献１８】「ＭＭＰｓ」、Ｐａｒｋ Ｗ ＆ Ｍｅｃｈａｍ Ｒ．，ＡＰ，ＮＹ、１９９８年、ｐｐ．１〜１４，８５〜１１３，１１５〜１４９
【非特許文献１９】Ｍ．Ｍｉｃｈａｅｌｉｄｅｓら、「Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍａ．Ｄｅｓｉｇｎ」、１９９９年、第５巻、ｐ．７８７〜８１９
【非特許文献２０】Ｅ．Ｈｅａｔｈら、「Ｄｒｕｇｓ」、２０００年、第５９巻、ｐ．１０４３〜１０５５
【非特許文献２１】；Ｌ．Ｓｅｙｍｏｕｒ、「Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．」、１９９９年、第２５巻、ｐ．３０１〜３１２
【非特許文献２２】Ｋ．Ｗｏｅｓｓｎｅｒ、「Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａ．Ｓｃｉ．」、１９９９年、第８７８巻、ｐ．３８８〜４０３
【非特許文献２３】Ｊ．Ｓｋｉｌｅｓら、「Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２０００年、第３５巻、ｐ．１６７〜１７６
【非特許文献２４】Ｍ．Ｇｏｗｒａｖａｒａｍら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、１９９５年、第３８巻、ｐ．２５７０〜２５８１
【非特許文献２５】Ｍ．Ｇｏｗｒａｖａｒａｍら、「Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」、１９９５年、第５巻、ｐ．３３７〜３４２
【非特許文献２６】Ｒ．Ｇｒｅｅｎｗａｌｄら、「Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ」、１９９５年、第４巻、ｐ．７〜１６
【非特許文献２７】Ｄ．Ｌｅｖｙら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、１９９８年、第４１巻、ｐ．１９９〜２２３
【非特許文献２８】Ａ．Ｋｒｕｇｅｒら、「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」、２００１年、第６１巻、ｐ．１２７２〜１２７５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、現在のＭＭＰインヒビターに関連する臨床的複雑性を考慮すると、現在、ＭＭＰをより選択的に標的化する新しい強力なインヒビターが必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（要旨）
開示される材料、組成物、および方法の目的に従って、本明細書において具体化されかつ広範に記載されるように、１つの局面において、開示される主題は、以下の式：
【０００９】
【化１０】
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩に関し、
ここで、Ｘは、（ＣＨ２）ｎＯ、（ＣＨ２）ｎＳ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１、（ＣＨ２）ｎ（ＣＨ２）、またはＣＨ＝ＣＨであって、ここで、ｎ＝０、１、または２であり；ＲおよびＲ１は、独立して、置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニルであり；そしてＺは、ＮＨまたはＣＨ２である。
【００１０】
別の局面において、開示された主題は、マトリックスメタロプロテイナーゼの調節に有効な量の本明細書中に記載される少なくとも１つの化合物を、マトリックスメタロプロテイナーゼを含む環境に投与することにより、本明細書中に記載される化合物を使用するための方法に関する。
【００１１】
なお別の局面において、開示された主題は、腫瘍転移の調節に有効な量の本明細書中に記載される少なくとも１つの化合物を細胞に投与することによって、本明細書中に記載される化合物を使用するための方法に関する。
【００１２】
さらなる局面において、開示された主題は、本明細書中に記載される化合物の有効量を、処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する、癌を有する被験体を処置するための方法に関する。
【００１３】
なおさらなる局面において、開示された主題は、本明細書中に記載の化合物の有効量を被験体に投与する工程を包含する、被験体における癌を予防するための方法に関する。
【００１４】
別の局面において、開示された主題は、本明細書中に記載される化合物の有効量を、処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する、関節炎を有する被験体を処置するための方法に関する。
【００１５】
さらに別の局面において、開示された主題は、マトリックスメタロプロテイナーゼの選択的調節因子およびメタロプロテイナーゼの選択的インヒビターに関する。また、癌転移および関節炎などの疾患の調節因子も本明細書中に記載される。さらに、このような化合物を作製および使用する方法が開示される。
【００１６】
さらなる利点は、一部が以下の記載において示され、そして一部はこの記載から明らかであるか、または以下に記載される局面を実施することによって分かり得る。下記の利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素および組み合わせを用いて実現され、かつ達成される。前述の概要および下記の詳細な説明のいずれも、単に例示的および説明的なものにすぎず、限定的ではないことが理解されるべきである。
添付の図面は、本明細書中に援用され、かつ本明細書の一部を構成しており、下記のいくつかの局面を図示している。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１Ａは、Ａｍｇｅｌ腫瘍浸潤バイオアッセイにおける種々の濃度の化合物２ｃについての腫瘍浸潤の阻害（％）を示すグラフである。図１Ｂは、化合物２ｃによるＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９活性の阻害を示すゼラチンザイモグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（実施形態の説明）
（詳細な説明）
開示される材料、化合物、組成物、および方法は、下記の材料および方法の特定の局面ならびにその中に含まれる実施例の詳細な説明、ならびに図および上記および下記の説明を参照することにより、より容易に理解され得る。
【００１９】
本発明の材料、化合物、組成物、および／または方法が開示および記載される前に、以下に記載の局面が、特定の合成方法または特定の試薬に限定されるべきではなく、当然、変化し得るものとして理解されるべきである。本明細書中に用いられる専門用語は、単に特定の局面の説明を目的とするものであって、限定を意図するものではないことも理解されるべきである。
【００２０】
開示される方法および組成物に用いられ得るか、これらと併用され得るか、これらの調製に用いられ得るか、またはこれらの生成物であり得る、材料、化合物、組成物、および成分が開示される。これらおよび他の材料は本明細書中に開示されており、そしてこれらの材料の組み合わせ、部分集合、相互作用、群などが開示される場合には、これらの化合物のそれぞれ異なる個々のおよび集合体の組み合わせおよび順列の特定の参照は、明確に開示されなくてもよいが、各々は、本明細書中に具体的に企図されかつ記載されることが理解される。例えば、所定の式を有する化合物が開示および議論され、かつ、式中の多数のＲ基になされ得る多数の改変が議論される場合、化合物の組み合わせおよび順列の各々、ならびに化合物の組み合わせおよび順列のすべて、ならびにＲ基に対する可能な改変は、逆に具体的に示されない限り、具体的に企図される。従って、置換基Ａ、Ｂ、およびＣのクラスが開示され、かつ、置換基Ｄ、Ｅ、およびＦのクラスならびにＡ〜Ｄの組み合わせ分子の例が開示される場合、たとえ各々が個々に列挙されなくとも、各々が個々に企図され、かつ、集合的に企図される。従って、例えば、組み合わせＡ〜Ｅ、Ａ〜Ｆ、Ｂ〜Ｄ、Ｂ〜Ｅ、Ｂ〜Ｆ、Ｃ〜Ｄ、Ｃ〜Ｅ、およびＣ〜Ｆの各々は、Ａ、Ｂ、ならびにＣ；Ｄ、Ｅ、およびＦ；ならびに組み合わせ例Ａ〜Ｄの開示により具体的に企図され、かつ、開示されているとみなされるべきである。同様に、これらの任意の部分集合または組み合わせも具体的に企図され、かつ、開示される。従って、例えば、Ａ〜Ｅ、Ｂ〜Ｆ、およびＣ〜Ｅの下位群は、Ａ、Ｂ、およびＣ；Ｄ、Ｅ、およびＦ；ならびに組み合わせ例Ａ〜Ｄの開示により、具体的に企図され、かつ、開示されたとみなされるべきである。この概念は、開示された組成物を作製および使用する方法の工程を包含するがこれらに限定されない、本開示のすべての局面に適用する。従って、実施し得る種々のさらなる工程が存在する場合、これらのさらなる工程の各々は、開示された方法の任意の特定の実施形態または実施形態の組み合わせを用いて実施され得ること、および、このような組み合わせの各々が具体的に企図され、かつ、開示されたとみなされるべきであることが理解される。
【００２１】
（定義）
本明細書中および添付の特許請求の範囲において、以下の意味を有すると規定される多数の用語について述べる。
【００２２】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別のものを指示しない限り、複数の対象を包含する。従って、例えば、「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、複数の化合物の混合物を包含し；「アリール置換基（ａｎ ａｒｙｌ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」への言及は、このようなアリール置換基の２つ以上の混合物を包含する、などである。
【００２３】
「任意の」または「必要に応じて」とは、引き続いて記載される事象または状況が生じても生じなくてもよいことを意味し、かつ、この記載は、この事象または状況が生じる場合と生じない場合とを包含する。例えば、「必要に応じて置換されるアリール基」という句は、アリール基が置換されていてもされていなくてもよいことを意味し、かつ、この記載は、非置換アリール基と置換のあるアリール基との両方を包含する。
【００２４】
範囲は、本明細書において、「約」ある特定の値から、および／または、「約」別の特定の値までとして表され得る。このような範囲が示される場合、別の局面は、ある特定の値から、および／または、他の特定の値までを含む。同様に、値が、先行詞「約」を用いて近似値として表される場合、特定の値は別の局面を形成することが理解される。各範囲の両端値は、他の両端値に関連して、かつ、他の両端値とは無関係に、重要であることがさらに理解される。
【００２５】
本明細書および添付の特許請求の範囲における、組成物または製品中の特定の構成要素もしくは成分の重量部への言及は、重量部が示される組成物または製品中の構成要素もしくは成分と、任意の他の構成要素もしくは成分との間の重量の関係を示す。従って、２重量部の構成要素Ｘおよび５重量部の構成要素Ｙを含む化合物において、ＸおよびＹは、２：５の重量比で存在し、かつ、さらなる成分が化合物中に含まれているか否かにかかわらず、このような比率で存在する。
【００２６】
反対に具体的に記載されない限り、成分の重量パーセントは、成分が含まれている処方物または組成物の全重量に基づく。
【００２７】
用語「活性」は、本明細書中で使用される場合、生物活性をいう。用語「薬理学的活性」は、本明細書中で使用される場合、化合物、分子、調節因子、またはインヒビターの固有の物理的特性および／または化学的特性をいう。これらの特性としては、効能、半減期、可溶性、安定性、親和性、および他の薬物動態学的特性および薬力学的特性が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
用語「ペプチド」および「ペプチジル」は、本明細書中で使用される場合、それぞれ、化学的に結合されているアミノ酸で構成される化合物および化学的部分のクラスをいう。一般に、アミノ酸は、アミド結合（ＣＯＮＨ）によって化学的に結合される。「ペプチド」および「ペプチジル」は、本明細書中で使用される場合、アミノ酸のオリゴマーおよび大小のペプチド（ポリペプチドおよびタンパク質を含む）を包含する。用語「非ペプチド」または「非ペプチジル」とは、アミド結合によって化学的に結合されたアミノ酸で構成されていない化合物のクラスをいう。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、用語「置換された」は、有機化合物の許容可能な置換基のすべてを包含することを企図する。広範な局面において、許容可能な置換基としては、非環式および環式の、分岐のおよび非分岐の、炭素環式およびヘテロ環式、ならびに芳香族および非芳香族の、有機化合物の置換基が挙げられる。例示的な置換基としては、例えば、以下に記載される置換基が挙げられる。許容可能な置換基は、１つ以上の、同じかまたは異なる適切な有機化合物であり得る。この開示の目的のために、窒素のようなヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書中に記載される有機化合物の任意の許容可能な置換基を有し得る。この開示は、有機化合物の許容可能な置換基によって、いかなる様式においても限定を意図するものではない。また、用語「置換」または「置換された」は、このような置換が、置換した原子および置換基の許容される原子価に従って、かつ、この置換によって安定な化合物（例えば、転位、環化、脱離などによって、自発的に変換を受けることのない化合物）を生じるという絶対的な条件を含む。
【００３０】
用語「アルキル」は、本明細書中で使用される場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどのような、炭素数１〜２４の分岐または非分岐の飽和炭化水素基である。アルキル基はまた、置換されていても置換されていなくてもよい。アルキル基は、以下に記載されるように、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、ハロゲン化物、ヒドロキサマート、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールが挙げられるがこれらに限定されない、１つ以上の基で置換され得る。用語「ハロゲン化アルキル」は、具体的には、１つ以上のハロゲン化物（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）で置換されるアルキル基をいう。
【００３１】
用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用される場合、単一の末端エーテル結合を介して結合されるアルキル基である；つまり、「アルコキシ」基は−ＯＡと定義され得、ここで、Ａは上記で定義されるようなアルキルである。
【００３２】
用語「アルケニル」は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの炭素間二重結合を含む構造式を有する、炭素数２〜２４の炭化水素基である。（ＡＢ）Ｃ＝Ｃ（ＣＤ）のような非対称構造は、ＥおよびＺの両方の異性体を含むことが意図される。これは、非対称アルケンが存在する本明細書中の構造式において仮定され得るか、または結合記号Ｃ＝Ｃによって明示的に示され得る。
【００３３】
用語「アルキニル」は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの炭素間三重結合を含む構造式を有する、炭素数２〜２４の炭化水素基である。
【００３４】
用語「アリール」は、本明細書中で使用される場合、ベンゼン、ナフタリン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼンなどを含むがこれらに限定されない、任意の炭素系の芳香族基である。用語「芳香族」は「ヘテロアリール」も包含し、この「ヘテロアリール」は、芳香族基の環中に組み込まれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族基と定義される。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄、およびリンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。アリール基は、本明細書中に記載されるように、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、ハロゲン化物、ヒドロキサマート、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールが挙げられるがこれらに限定されない、１つ以上の基で置換され得る。用語「ビアリール」は、特定のタイプのアリール基であり、アリールの定義に包含される。ビアリールは、ナフタリンのように、縮合環構造を介して結合されるか、またはビフェニルのように、１つ以上の炭素間結合を介して結合される、２つのアリール基をいう。
【００３５】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、少なくとも３つの炭素原子で構成される非芳香族炭素環である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロシクロアルキル」は、環の少なくとも１つの炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、硫黄、またはリンが挙げられるが、これらに限定されない）で置換される、上記に定義されるようなシクロアルキル基である。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、本明細書中に記載されるように、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、ハロゲン化物、ヒドロキサマート、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールが挙げられるがこれらに限定されない、１つ以上の基で置換され得る。
【００３６】
用語「シクロアルケニル」は、本明細書中で使用される場合、少なくとも３つの炭素原子で構成される非芳香族炭素環であり、かつ、少なくとも１つの炭素間二重結合（Ｃ＝Ｃ）を含む。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロシクロアルケニル」は、環の少なくとも１つの炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、硫黄、またはリンが挙げられるが、これらに限定されない）で置換される、上記に定義されるようなシクロアルケニル基である。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、本明細書中に記載されるように、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、ハロゲン化物、ヒドロキサマート、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールが挙げられるがこれらに限定されない、１つ以上の基で置換され得る。
【００３７】
用語「アルデヒド」は、本明細書中で使用される場合、式−Ｃ（Ｏ）Ｈで表される。
【００３８】
用語「アミン」または「アミノ」は、本明細書中で使用される場合、式ＮＡＡ１Ａ２で表され、ここで、Ａ、Ａ１、およびＡ２は、独立して、上述の水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
【００３９】
用語「カルボン酸」は、本明細書中で使用される場合、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨで表される。
【００４０】
用語「エステル」は、本明細書中で使用される場合、式−ＯＣ（Ｏ）Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＡで表され、ここで、Ａは、上述のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
【００４１】
用語「エーテル」は、本明細書中で使用される場合、式ＡＯＡ１で表され、ここで、ＡおよびＡ１は、独立して、上述のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
【００４２】
用語「ケトン」は、本明細書中で使用される場合、式ＡＣ（Ｏ）Ａ１で表され、ここで、ＡおよびＡ１は、独立して、上述のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
【００４３】
用語「ハロゲン化物」は、本明細書中で使用される場合、ハロゲンであるフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素をいう。
【００４４】
用語「ヒドロキサマート」は、本明細書中で使用される場合、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨで表される。
【００４５】
用語「ヒドロキシル」は、本明細書中で使用される場合、式−ＯＨで表される。
【００４６】
用語「ニトロ」は、本明細書中で使用される場合、式−ＮＯ２で表される。
【００４７】
用語「シリル」は、本明細書中で使用される場合、式−ＳｉＡＡ１Ａ２で表され、ここで、Ａ、Ａｌ、およびＡ２は、独立して、上述の水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
【００４８】
用語「スルホ−オキソ」は、本明細書中で使用される場合、式−Ｓ（Ｏ）Ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ａ、または−ＯＳ（Ｏ）２ＯＡで表され、ここでＡは、上述の水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
【００４９】
用語「スルホニル」は、本明細書中で使用される場合、式−Ｓ（Ｏ）２Ａで表されるスルホ−オキソ基をいい、ここでＡは、上述の水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
【００５０】
用語「スルホニルアミノ」または「スルホンアミド」は、本明細書中で使用される場合、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−で表される。
【００５１】
用語「スルホン」は、本明細書中で使用される場合、式ＡＳ（Ｏ）２Ａ１で表され、ここで、ＡおよびＡ１は、独立して、上述のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
【００５２】
用語「スルホキシド」は、本明細書中で使用される場合、式ＡＳ（Ｏ）Ａ１で表され、ここで、ＡおよびＡ１は、独立して、上述のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
【００５３】
用語「チオール」は、本明細書中で使用される場合、式−ＳＨで表される。
【００５４】
「Ｘ」、「Ｙ」、「Ｒ」、「Ｒ１」、および「Ｒ２」は、本明細書中で使用される場合、独立して、１つ以上の上記に列挙した基を有し得る。例えば、Ｒが直鎖アルキル基である場合、アルキル基の水素原子の１つは、必要に応じて、水酸基、アルコキシ基などで置換され得る。選択される基によって、第１の基が第２の基内に組み込まれ得るか、あるいは、第１の基が第２の基に対してペンダントになり得る（すなわち、結合され得る）。例えば、句「スルホニル基を含むアルキル基」で、スルホニル基は、アルキル基の骨格中に組み込まれ得る。あるいは、スルホニル基は、アルキル基の骨格に結合され得る。選択される基（単数または複数）の性質によって、第１の基が第２の基に組み込まれるか、または結合されるかが決定される。
【００５５】
本明細書中で使用される場合、「被験体」とは、個体を意味する。従って、「被験体」は、哺乳動物（例えば、霊長類、ヒトなど）、飼い慣らされた動物（例えば、ネコ、イヌなど）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモットなど）、および鳥類を包含し得る。１つの局面において、「被験体」は哺乳動物である。別の局面において、「被験体」はヒトである。
【００５６】
本明細書における「細胞」への言及は、インビトロの細胞を包含し得る。あるいは、「細胞」への言及は、被験体中に見出され得るインビボの細胞を包含し得る。「細胞」は、細菌、真核生物、または動物が挙げられるがこれらに限定されない、任意の生物体由来の細胞であり得る。
【００５７】
本明細書中に提供される化合物の「有効量」という用語は、無毒性であるが、所望の結果（例えば、調節または阻害）を提供するのに十分な化合物の量を意味する。以下に指摘されるように、必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢、および全身状態、処置される疾患の重症度、用いられる特定の化合物、その投与の様式などに依存して、被験体間で異なる。従って、正確な「有効量」を特定することは不可能である。しかし、適切な有効量は、日常的な実験のみを用いて当業者によって決定され得る。同様に、「ＭＭＰの調節のための有効量」という句は、無毒性であるが、少なくとも１種のＭＭＰの活性を調節するのに十分な化合物の量を意味する。また、「ＭＭＰの阻害のための有効量」という句は、無毒性であるが、少なくとも１種のＭＭＰの活性を阻害するのに十分な化合物の量を意味する。この場合もまた、正確な量は、被験体の種、年齢、および全身状態、処置される疾患の重症度、用いられる特定の化合物、その投与の様式などに依存して、被験体間で異なる。
【００５８】
「ＭＭＰを含む環境」という句は、１種以上のＭＭＰが存在する任意の環境を意味する。このような環境としては、被験体、器官、腫瘍、細胞、ゲル、溶液、または純粋なＭＭＰが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
「薬学的に受容可能な」は、生物学的にまたはその他で不適当でない材料を意味する。すなわち、材料は、いかなる不適当な生物学的作用をも引き起こさないか、または、その材料が含まれる薬学的組成物の他の成分のいずれとも有害な様式で相互作用することなく、選択された化合物と共に個体に投与され得る。
【００６０】
開示された材料、化合物、組成物、成分、および方法の特定の局面について次に詳述し、それらの例を、添付の図面に示す。
【００６１】
（化合物）
１つの局面において、以下の式Ｉ：
【００６２】
【化１１】
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に記載され、
ここで、Ｘは、（ＣＨ２）ｎＯ、（ＣＨ２）ｎＳ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１、（ＣＨ２）ｎ（ＣＨ２）、またはＣＨ＝ＣＨであって、ここで、ｎ＝０、１、または２であり；ＲおよびＲｌは、独立して、置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニルであり；そしてＺは、ＮＨまたはＣＨ２である。
【００６３】
別の局面において、式Ｉを有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に記載され、ここで、ＺはＮＨであり、Ｒは置換または非置換のアリール基またはヘテロアリール基であり；Ｘは、（ＣＨ２）ｎＯ、（ＣＨ２）ｎＳ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１、（ＣＨ２）ｎ（ＣＨ２）、またはＣＨ＝ＣＨであって、ここで、ｎ＝０、１、または２であり、そして、Ｒ１は置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニルである。
【００６４】
１つの局面において、式Ｉで表される化合物を含有する組成物が本明細書中に記載される。
【００６５】
標識αおよびβは、さらなる議論のために特定の炭素原子位置を同定および識別する補助として、式Ｉ中に、ならびに本明細書中で使用される他の構造中に含まれる。これらの標識の選択は、単に任意であるに過ぎず、限定を意図するものではない。
【００６６】
式Ｉで表される化合物において、ファルマコフォア（例えば、スルホニル基を含む置換基およびヒドロキサム酸基を含む置換基）は、隣接する炭素原子（すなわち、炭素αおよびβ）に結合される。また、ファルマコフォアを有する２つの炭素骨格（すなわち、炭素αおよびβ）は、環状置換によって立体配座的に制約される。さらに、スルホニル基を含むファルマコフォアにおいて、スルホニル基は、ヒドロキサム酸基に対してγ位置に配置される。すなわち、３つの原子が、スルホニル基とヒドロキサム酸基の間に存在する。
【００６７】
式Ｉで示される化合物は、必要に応じて光学活性であるかまたはラセミ化合物であり得る。炭素αおよびβでの立体化学は変化し得、スルホニル基を含む置換基とヒドロキサム酸基との間の互いの空間的関係に依存する。１つの局面において、炭素αでの立体化学はＳである。別の局面において、炭素αでの立体化学はＲである。１つの局面において、炭素βでの立体化学はＳである。別の局面において、炭素βでの原子団の立体化学はＲである。当該分野で公知の技術を用いて、炭素αおよびβでの立体化学を変えることが可能である。
【００６８】
反対の記述がない限り、単に実線として表記され、楔形または破線として表記されない化学結合を含む式は、可能な各異性体（例えば、各鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびにラセミ混合物のような異性体の混合物）を企図する。
【００６９】
また、式Ｉで表される化合物の薬学的に受容可能な塩が本明細書中に記載される。薬学的に受容可能な塩は、ヒドロキサマートおよび／またはスルホンアミドを、適切な量の薬学的に受容可能な塩基で処理することによって調製される。代表的な薬学的に受容可能な塩基としては、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化第一鉄、水酸化亜鉛、水酸化銅、水酸化アルミニウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、リジン、アルギニン、ヒスチジンなどが挙げられる。１つの局面において、反応は、水中で、単独でまたは不活性な水混和性有機溶媒と組み合わせて、約０℃〜約１００℃の温度（例えば、室温）で行われる。使用される式Ｉで表される化合物のモル比は、任意の特定の塩について望ましい比を提供するように選択される。例えば、ヒドロキサマートのアンモニウム塩を調製するために、ヒドロキサマートを、約１当量の薬学的に受容可能な塩基で処理して、中性塩を生じ得る。
【００７０】
１つの局面において、式ＩのＲ基は、以下の式：
【００７１】
【化１２】
で表される置換アリール基であり得、
【００７２】
【化１３】
。
【００７３】
別の局面において、式ＩのＲ基は、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ビフェニル、ｐ−フェノキシフェニル、ｐ−（フェニルエチニル）フェニル、ｐ−（フェニルエテニル）フェニル、および中心のピペリジニル環系およびそれらの芳香族複素環アナログに連結された３つのアリール基または２つのアリール基を含む直鎖状の三環系であり得る。
【００７４】
式Ｉによって表される化合物の特定の例の非網羅的なリストを以下に示す。
【００７５】
【化１４】
上記のリストにおいて、化合物１〜８の任意のＲ２置換基は、ａ〜ｊで標識された任意のＲ２置換基であり得る。また、特定の化合物は、本明細書中において、Ｒ２置換基の文字（例えばａ〜ｊ）と共に上記の式の数字（例えば１〜８）を列挙することにより称される。例えば、Ｒ２をＢｒとして有する（すなわち、Ｒ２が「ａ」で標識された置換基である）式１の化合物は、化合物「１ａ」と称され得る。
【００７６】
上記のリストにおいて、化合物１〜４はスルホンアミドとみなされ、化合物５〜８はスルホンとみなされる。スルホンアミドの中で、化合物１および２は、飽和シクロヘキサン骨格を有し、一方、化合物３および４は、不飽和シクロヘキセン骨格を有する。同様に、スルホンの中で、化合物５および６は、飽和シクロヘキサン骨格を有し、一方、化合物７および８は、不飽和シクロヘキセン骨格を有する。
【００７７】
式Ｉに示すように、少なくとも２つの隣接する置換基を含む環状骨格上に、置換基に応じて２つのキラル中心が存在し得る。また、２つの置換基の相対的な立体化学配置は、シスまたはトランスのいずれかであり得る。従って、化合物１、３、５、および７は、シス異性体を表し、一方、化合物２、４、６、および８は、トランス異性体を表す。シスまたはトランス構造の各々は、逆の絶対配置を有する２つの鏡像異性体からなるラセミ化合物を表す。例えば、シス−ビフェニルスルホンアミド（１ｃ）は、２つのシス異性体（一方はαＳ、βＲ配置を有し、他方はαＲ、βＳ配置を有する）を表す。同様に、トランス−ビフェニルスルホンアミド（２ｃ）は、２つのトランス異性体（一方はαＳ、βＳ配置を有し、他方はαＲ、βＲ配置を有する）を表す。これらの特定の化合物（１ｃおよび２ｃ）の構造を以下に示す。
【００７８】
【化１５】
。
【００７９】
他の特定の例としては、
【００８０】
【化１６】
が挙げられる。
【００８１】
本明細書中に記載されるように、式Ｉで表される化合物は、ＭＭＰの調節因子である。理論に束縛されることは望まないが、式Ｉで表される化合物はＺｎに結合し得るヒドロキサム酸基を有するので、式Ｉで表される化合物は、すべてのＺｎ依存性のＭＭＰ（例えば、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１１、およびＭＭＰ−１３、またはこれらの混合物）の調節因子であり得ると考えられる。この点で、式Ｉで表される化合物は、広域スペクトルのＭＭＰ調節因子であると言える。
【００８２】
別の局面において、式Ｉで表される化合物は、ＭＭＰの選択的調節因子である。さらに別の局面において、式Ｉで表される化合物は、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９の選択的調節因子である。なお別の局面において、式Ｉで表される化合物は、腫瘍進行、腫瘍転移、および腫瘍浸潤を調節し得、かつ、抗関節炎剤でもある。
【００８３】
別の局面において、式Ｉで表される化合物は、ＭＭＰの強力なインヒビターである。理論に束縛されることは望まないが、式Ｉで表される化合物はＺｎに結合し得るヒドロキサム酸基を有するので、式Ｉで表される化合物は、すべてのＺｎ依存性のＭＭＰ（例えば、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１１、およびＭＭＰ−１３、またはこれらの混合物）のインヒビターであり得ると考えられる。この点で、式Ｉで表される化合物は、広域スペクトルのＭＭＰインヒビターであると言える。
【００８４】
１つの局面において、式Ｉで表される化合物は、ＭＭＰの選択的インヒビターである。別の局面において、式Ｉで表される化合物は、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９の選択的インヒビターである。なお別の局面において、式Ｉで表される化合物は、腫瘍進行、腫瘍転移、および腫瘍浸潤を阻害し得、かつ、抗関節炎剤でもある。
【００８５】
（合成方法）
式Ｉで表される化合物は、当業者に一般に知られている技術を用いて容易に合成され得る。これらの化合物を調製するのに用いられる出発物質および試薬はいずれも、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｍｏｒｒｉｓ Ｐｌａｉｎｓ，Ｎ．Ｊ．）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，Ｐａ．）、またはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）のような商業的供給業者から入手可能であるか、あるいは、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１７巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１〜５巻および補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１〜４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、第４版）；およびＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）などの文献中に示される手順に従って、当業者に公知の方法で調製される。
【００８６】
１つの局面において、式Ｉで表される化合物は、スキームＩおよびＩＩに図示される方法により調製され得る。これらのスキームは、本明細書中に開示される化合物が合成され得るいくつかの方法の単なる例示であり、これらのスキームに対する種々の改変がなされ得、かつ、これらの改変は、この開示を再検討した当業者に明らかである。
【００８７】
以下の議論において、反応の出発物質および中間体は、所望の場合、従来の技術（濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが挙げられるが、これらに限定されない）を用いて、単離され得かつ精製され得る。このような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を用いて、特徴付けられ得る。また、反対に規定されない限り、本明細書中に記載される反応は、約−７８℃〜約１５０℃の、約０℃〜約１２５℃の温度範囲にわたって、あるいは室温（または周囲温度）付近（例えば、約２０℃）にて、大気圧で起こり得る。
【００８８】
【化１７】
スキームＩは、式Ｉで表されるスルホンアミド化合物を利用する合成経路の概要を提供し、ここで、Ｚ＝ＮＨであり、式Ｉの化合物は、例えば、ラセミ体のシス−またはトランス−環状アミノ酸である出発物質（９）で出発する上記の化合物１、２、３、および４である。出発物質９は、市販されているか、または、当業者に公知の方法によって合成的に利用可能である。例えば、出発物質シス−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸（ラセミ体）またはトランス−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸（ラセミ体）（それぞれ、化合物１および２を生じる）は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｍｏｒｒｉｓ Ｐｌａｉｎｓ，Ｎ．Ｊ．）のような商業的供給業者から入手可能である。同様に、出発物質として９のシクロヘキセンアナログを使用することにより、対応するシクロヘキセン化合物３および４を提供する。最終化合物の個々の鏡像異性体に到達するために、公知のキラルな、９の鏡像異性体的に純粋な環状アミノ酸アナログが、出発物質として用いられ得る。鏡像異性体的に純粋な環状アミノ酸の調製のための合成手順も、当該分野で公知である。鏡像異性体的に純粋な環状アミノ酸の調製のための合成手順を教示する目的で、本明細書中に参考として援用される、Ｎ．Ｈａｒｍａｔら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，１２４９〜１２５４を参照のこと。
【００８９】
スキームＩにおいて、出発物質９を、スルホン酸の機能的誘導体であるＲ−ＳＯ２ＬＧ（ＬＧは、例えば、塩化物、無水物、または混合無水物のような適切な脱離基を表す）と反応させる。この反応は、スルホンアミドを提供するのに適した塩基性条件下で起こり得る。この反応に適した塩基は周知であり、炭酸塩、重炭酸塩、ヒドロキシド、アルコキシド、水素化物、およびアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン）、ピリジン、またはジメチルアミノピリジン、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。また、この反応は、有機溶媒、例えば、ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、酢酸エチル、エーテル、ベンゼン、トルエン、またはキシレン、およびこれらの混合物の存在下で行われ得る。１つの局面において、反応は、ジオキサン−水混合溶媒中の炭酸ナトリウムの存在下で、出発物質９および塩化スルフォニル（Ｒ−ＳＯ２Ｃｌ）を用いて行われ得る。
【００９０】
続いて、得られたスルホンアミドを、適切なアミノ酸結合条件下で、保護ヒドロキシルアミンであるＨ２Ｎ−ＯＰＧ（ＰＧは保護基を表す）と結合させる。あるいは、スルホンアミド中の酸官能基を、例えば、酸塩化物または混合無水物に変換することによって活性化させ、次いで、保護ヒドロキシルアミンと反応させる。保護ヒドロキシルアミンは、市販されているか、または当該分野で公知の方法によって調製され得る。代表的には、保護ヒドロキシルアミンは、ヒドロキシルアミンを適切な保護基と反応させることによって調製される。用いられる保護基は、特定の反応条件、存在し得る他の置換基、入手可能性、または優先傾向に依存する。
【００９１】
保護ヒドロキシルアミンおよびスルホンアミドをカップリングするための条件は、当該分野で周知であり、代表的には、１つ以上の活性化剤の存在下でスルホンアミドを保護ヒドロキシルアミンと接触させる工程を包含する。カップリング反応に用いられ得る種々の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−カルボジイミド（ＤＩＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサ−フルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。カップリング反応は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはＤＭＦ中で行われ得る。１つの局面において、カップリング反応は、ＤＭＦ中のＥＤＣ、ＨＯＢｔ、およびＮＭＭの存在下で、スルホンアミドを保護ヒドロキシルアミンで処理する工程を包含し得る。アミン−酸カップリング反応を教示する目的で、本明細書中に参考として援用される、Ｙ．Ｔａｍｕｒａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，６４０〜６４９を参照のこと。
【００９２】
酸官能基を、例えば塩化チオニルまたは塩化オキサリルを用いて、酸塩化物のような反応性誘導体へ変換するか、あるいは、例えば適切な条件下でクロロギ酸エステルと反応させることによって、無水物へ変換し、続いて、これらの活性化中間体を単離するかまたは単離せずに、ヒドロキシルアミンまたは保護ヒドロキシルアミンと反応させる条件は、当該分野で公知であり、酸と保護ヒドロキシルアミンとのカップリングに対する代替として適用され得る。活性化酸の調製および反応を教示する目的で、本明細書中に参考として援用される、Ｙ．Ｔａｍｕｒａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，６４０〜６４９；Ｐ．Ｏ’Ｂｒｉｅｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，１５６〜１６６；Ｍ．Ｇｏｗｒａｖａｒａｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２５７０〜２５８１を参照のこと。
【００９３】
スキームＩの最終工程は、加水分解条件下で保護基ＰＧを除去することによる、式Ｉ（ここで、Ｚ＝ＮＨ）で表される化合物の生成に関与する。保護基の除去のための適切な条件は、以下に考察する。
【００９４】
【化１８】
スキームＩＩは、式Ｉで表されるスルホン化合物（ここで、Ｚ＝ＣＨ２である）、例えば、ラセミ体のシス−ラクトンまたはトランス−ラクトン（１０）で出発する上記の化合物５、６、７、および８を利用する合成経路の略図を提供する。スキームＩＩは、ルイス酸触媒の存在下でチオール（Ｒ−ＳＨ）とのラクトンの開環反応に基づく。出発物質１０は、市販されているか、または、当該分野において公知の方法で合成され得る。最終化合物の個々の鏡像異性体に到達するために、公知のキラルな、１０の鏡像異性体的に純粋なラクトンアナログが、出発物質として用いられ得る。鏡像異性体的に純粋なラクトンの調製のための合成手順も、当該分野において公知である。鏡像異性体的に純粋なラクトンの調製のための合成手順を教示する目的で、本明細書中に参考として援用される、Ｄ．Ｂａｉｌｅｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，３５，３５７４〜３５７６；Ｐ．Ｋｅｎｎｅｗｅｌｌら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９８２，２５６３〜２５７０を参照のこと。
【００９５】
出発物質１０の適切なシクロヘキサンアナログを使用することにより、対応する化合物５および６を提供し、一方、出発物質１０の適切なシクロヘキセンアナログを使用することにより、対応する化合物７および８を提供する。チオールＲ−ＳＨは、市販されているか、または、当該分野において公知の方法により合成され得る。
【００９６】
ラクトン１０の開環反応に適したルイス酸は、当該分野において周知である。例えば、適切なルイス酸としては、ＡｌＣｌ３、ＡｌＢｒ３、ＳＯ３、およびＳＯ３、ＢＦ３、ＢＦ３エーテル化合物、ＺｎＣｌ２、ＴｉＣｌ４、ＳｂＦ５、ＳｎＣｌ４などの複合体、ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、酢酸エチル、エーテル、ベンゼン、トルエン、またはキシレン、ならびにこれらの混合物が挙げられる。
【００９７】
ラクトンの開環後、硫黄は、当該分野で公知の方法によって酸化される。種々の酸化剤および条件は、Ｈｕｄｌｉｃｋｙ、Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＡＣＳ ｍｏｎｇｒａｐｈ １８６（１９９０年）中に議論され、これは、酸化反応を教示する目的で、本明細書中に参考として援用される。適切な酸化剤としては、例えば、過酸化水素、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、オキソン（ペルオキシ一硫酸カリウム）、メタクロロ過安息香酸、過ヨウ素酸など、およびこれらの混合物が挙げられる。適切な溶媒としては、例えば、酢酸（メタ過ヨウ素酸ナトリウムのために）が挙げられ、そして他の過酸のために、ＴＨＦおよびジオキサンのようなエーテル、およびアセトニトリル、ＤＭＦなど、ならびにこれらの混合物が挙げられる。オキソンについては、適切な溶媒として、例えば、メタノール、エタノール、およびプロパノールのような水溶性アルコール、ならびにこれらの混合物が挙げられる。
【００９８】
最終的に、スキームＩＩにおいて、保護ヒドロキシルアミン（Ｈ２Ｎ−ＯＰＧ）はスルホンに結合し、そして保護基ＰＧが除去されて、式Ｉで表される化合物が生成する。保護ヒドロキシルアミンは、上記のように、市販されているか、または当該分野で公知の合成方法によって調製され得る。また、カップリング反応の条件は、上で考察したスキームＩに記載のカップリング条件に類似している。
【００９９】
句「保護基」は、本明細書中で使用される場合、潜在的に反応性の官能基を一時的に改変し、望まれない化学変化から官能基を保護する化学的部分を意味する。保護基の化学的性質は、当業者に公知である。保護基、および保護基を付加および除去する方法を教示する目的で、本明細書中に参考として援用される、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎ．Ｙ．（１９９１年）を参照のこと。
【０１００】
スキームＩまたはＩＩのいずれかにおける保護ヒドロキシルアミンとの使用に適した保護基の例としては、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、テトラヒドロピラニル、ならびにトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルおよびトリイソプロピルシリルのようなシリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で用いられる保護基を除去し、これによってヒドロキサム酸基を露出させるための加水分解条件および水素化分解条件は、一般に周知であり、用いられる特定の保護基に依存する。加水分解性の脱保護は、一般に、塩基性条件下、または適切な酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸）の存在下での加水分解によって、あるいは適切な酸性樹脂（例えば、ＡＭＢＥＲＬＹＳＴＴＭ（Ｒｏｈｍ Ｈａａｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）またはＤＯＷＥＸＴＭ（Ｄｏｗ、Ｍｉｄｌａｎｄ、Ｍｉｃｈ．））との接触によって、達成され得る。適切な溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、酢酸エチル、エーテル、ベンゼン、トルエン、またはキシレン、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０１０１】
ベンジル基のような保護基の水素化分解性の除去は、適切な溶媒中で、適切な温度および圧力にて、炭素上のパラジウムのような触媒の存在下で、水素化によって行われ得る。
【０１０２】
上記の合成経路は、個々の反応容器中で化合物の合成に関与する、液相の多重パラレル合成として実行され得るが、他の方法で実行されてもよい。例えば、コンビナトリアルに基づく合成または固相合成が用いられ得、合成される特定の化合物、試薬の入手可能性、または優先傾向に依存する。
【０１０３】
（有用性および投与）
式Ｉで表される化合物は、多くの用途を有する。例えば、これらの化合物は、ＭＭＰの調節または阻害が癌および関節炎を処置または予防する場合のように、治療的または予防的に有益な分野における用途を有する。１つの局面において、式Ｉで表される化合物は、癌を有する被験体を処置するために用いられる。このような癌としては、癌腫、黒色腫、白血病、または腺腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
上記のように、腫瘍細胞が組織／血管膜障壁を横断して転移するにはＩＶ型の膠原溶解性の活性が必要なので、ＭＭＰは、抗癌剤に適した標的である。また、ＭＭＰの過剰生成は、種々の腫瘍の侵襲性の転移挙動と臨床的に関連がある。従って、式Ｉで表される化合物の有効量を投与して、ＭＭＰ（例えば、ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９）を調節または阻害することにより、腫瘍転移、腫瘍浸潤、および新脈管形成のような腫瘍進行事象を調節または阻害し得る。
【０１０５】
１つの局面において、式Ｉで表される化合物は、種々のＭＭＰを選択的に調節するかまたは阻害し得る。最近、Ｘ線結晶学およびＮＭＲ分光法によって決定された、いくつかのＭＭＰ（例えば、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、およびＭＭＰ−８）の触媒ドメインおよび触媒ドメイン−インヒビター複合体の３次元構造についての情報が、入手可能になっている。Ｙ．Ｔａｍｕｒａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，２１，６４０〜６４９；Ｒ．Ｋｉｙａｍａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２，１７２３〜１７３８；Ｃ．Ｊ．Ｂｕｒｎｓら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，１９９８，３７，２８４８〜２８５０；Ｌ．Ｅ．Ｂｕｒｇｅｓｓら、Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．，１９９８，１２８，１２７８２０；Ａ．Ｐａｖｌｏｖｓｋｙら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．，１９９９，８，１４５５〜１４６２；Ｂ．Ｌｏｖｅｊｏｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４，２６３，３７５〜３７７；Ｔ．Ｓｔａｍｓら、Ｎａｔｕｒｅ：Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，１９９４，１，１１９〜１２３；Ｗ．Ｂｏｄｅら、ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９４，１３，１２６３；Ｂ．Ｓｔｏｃｋｍａｎら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．，１９９８，７，２１１８〜２１２６；２２８１〜２２８６を参照のこと。これらの研究から、ＭＭＰのコア構造は、３つのαヘリックスおよび５本鎖βシートからなり、触媒亜鉛イオンが３つのヒスチジン（「Ｈｉｓ」）残基によって配位される触媒溝の底部に位置することが示される。しかし、種々のＭＭＰ間の１つの相違は、Ｓ１’ポケット（触媒Ｚｎ−結合ドメイン内に埋め込まれたさらなる基質結合ドメイン）の形状およびサイズである。開口しているＳｌ、Ｓ２’およびＳ３’サブサイトとは対照的に、Ｓ１’ポケットは、ＭＭＰ酵素のコアの中を貫通する。このＳ１’ポケットは、ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−７では比較的浅く、そしてＭＭＰ−９では狭いが、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、およびＭＭＰ−８では、はるかに深いチャネルである。
【０１０６】
理論に束縛されることは望まないが、ＭＭＰ（例えば、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９）におけるＳ１’活性ドメインのこの固有のコンフォーメーションは、開示された化合物の特異性に寄与すると考えられる。式Ｉで表される化合物は、環外のγ位から伸びるスルホニル置換基によってヒドロキサム酸基のα位およびβ位に立体配座的な制限を含み、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９の活性部位の深いＳ１’ポケットを選択的に占有し得る。また、理論に束縛されることは望まないが、式Ｉで表される化合物中に存在する立体配座的に制限されたフレームワークは、スルホニル置換基がＳ１’ポケットに突出するのを補助し、一方、立体配座的な制限が欠如すると、立体配座的な柔軟性が大幅に増加することに起因して、インヒビターの効力を欠くことにつながると考えられる。
【０１０７】
１つの局面において、式Ｉで表される化合物を用いるための方法は、ＭＭＰの調節に有効な量の少なくとも１つの式Ｉで表される化合物を、ＭＭＰを含む環境に投与する工程を包含する。ＭＭＰは、任意のＭＭＰまたはＭＭＰの混合物であってもよい。１つの局面において、ＭＭＰは、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、またはこれらの混合物である。
【０１０８】
別の局面において、式Ｉで表される化合物を用いる方法は、ＭＭＰの阻害に有効な量の少なくとも１つの式Ｉで表される化合物を、ＭＭＰを含む環境に投与する工程を包含する。ＭＭＰは、任意のＭＭＰまたはＭＭＰの混合物であってもよい。１つの局面において、ＭＭＰは、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、またはこれらの混合物である。
【０１０９】
なお別の局面において、ＭＭＰの調節に有効な量の少なくとも１つの式Ｉで表される化合物が、ＭＭＰを含む環境に投与される。さらに別の局面において、ＭＭＰの阻害に有効な量の式Ｉで表される少なくとも１つの化合物が、ＭＭＰを含む環境に投与される。この場合もまた、ＭＭＰは任意のＭＭＰ（例えば、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、またはこれらの混合物）であってもよい。１つの局面において、ＭＭＰを含む環境に投与される式Ｉで表される化合物は、化合物１ｃ、２ｃ、またはこれらの混合物である。
【０１１０】
ＭＭＰを含む環境への式Ｉで表される化合物の投与は、インビボまたはインビトロで行なわれ得る。
【０１１１】
１つの局面において、式Ｉで表される化合物を用いるための方法は、腫瘍転移の調節に有効な量の少なくとも１つの式Ｉで表される化合物を、被験体または細胞に投与する工程を包含する。別の局面において、式Ｉで表される化合物を用いるための方法は、腫瘍転移の阻害に有効な量の少なくとも１つの式Ｉで表される化合物を、被験体または細胞に投与する工程を包含する。さらに別の局面において、細胞はＨＴ−１０８０細胞である。
【０１１２】
１つの局面において、調節に有効な量は、阻害に有効な量に等しい。ＭＭＰの調節および／または阻害は、当該分野で公知の方法によって測定され得る。１つの局面において、調節は、腫瘍浸潤における任意の変化によって測定され得、そして阻害は、腫瘍浸潤の阻止によって測定され得る。別の局面において、調節は、腫瘍新脈管形成における任意の変化によって測定され得、そして阻害は、腫瘍新脈管形成の阻止によって測定され得る。阻害効力は、ＩＣ５０が約３０００ｎＭ未満、約１５００ｎＭ未満、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、または約２００ｎＭ未満であることを特徴とし得る。
【０１１３】
１つの局面において、本明細書中に記載される化合物は、癌または関節炎の被験体のような、処置を必要とする被験体に投与され得る。処置を必要とする被験体としては、認識された病状の緩和もしくは寛解を必要とするヒトまたは動物（げっ歯類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、または非ヒト霊長類などが挙げられるが、これらに限定されない）が含まれ得る。
【０１１４】
任意の式Ｉで表される化合物は、混液の一部として被験体に送達され得る（すなわち、他の医薬品と組み合わせて用いられ得る）。例えば、式Ｉで表される化合物は、抗癌混液の一部になり得る（すなわち、式Ｉで表される１つ以上の化合物は、１つ以上の抗癌剤と共に用いられ得る）。癌の処置における混液の使用は、慣用的である。１つの局面において、抗癌混液は、式Ｉで表される１つ以上の化合物および１つ以上の抗癌剤の両方の有効量を含み得る、一般的な投与ビヒクル（例えば、丸剤、錠剤、移植物、注射溶液など）を含む。あるいは、抗癌混液は、式Ｉで表される１つ以上の化合物および１つ以上の抗癌剤の有効量の連続投与、同時投与、または計画投与を含む。例えば、まず、式Ｉで表される１つ以上の化合物が被験体に投与され得、次いで、一定期間の後、抗癌剤がこの被験体に投与される。投与の順序は、抗癌剤の特定のタイプ、癌のタイプおよび重症度などのような因子に依存して、当業者によって決定され得る。
【０１１５】
式Ｉで表される化合物とともに抗癌混液中に用いられ得る適切な抗癌剤としては、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクラキニン（ＡｃｒＱｎｉｎｅ）；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン（Ａｍｂｏｍｙｃｉｎ）；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アンスラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペリン；アザシチジン；アゼテパ（Ａｚｅｔｅｐａ）；アゾトマイシン（Ａｚｏｔｏｍｙｃｉｎ）；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシラート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カーベタイマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブチル；サロルマイシン（Ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシレート；ジアジコン；ドセタセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン（Ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ）；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン（Ｅｆｌｏｍｉｔｈｉｎｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；エルサミトルシン（Ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール（Ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ）；塩酸エソルビシン（Ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エチオダイズド油Ｉ１３１；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン（Ｅｔｏｐｒｉｎｅ）；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；金Ａｕ１９８；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−Ｉａ；インターフェロンγ−１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン（Ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）；ミトクロミン；マイトジリン；マイトマルシン（Ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）；マイトマイシン；マイトスパー（Ｍｉｔｏｓｐｅｒ）；ミトーテン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン（Ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ）；ペンタムスチン（Ｐｅｎｔａｍｕｓｔｉｎｅ）；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン（Ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール（Ｓａｆｍｇｏｌ）；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；塩化ストロンチウムＳｒ８９；スロフェヌル；タリソマイシン；タキサン；タキソイド；タキソール；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；塩酸トポテカン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン（Ｔｒｅｓｔｏｌｏｎｅ Ａｃｅｔａｔｅ）；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビンピジン（Ｖｉｎｅｐｉｄｉｎｅ Ｓｕｌｆａｔｅ）；硫酸ビングリシネート（Ｖｉｎｇｌｙｃｉｎａｔｅ Ｓｕｌｆａｔｅ）；硫酸ビンロイロシン（Ｖｉｎｌｅｕｒｏｓｉｎｅ Ｓｕｌｆａｔｅ）；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン（Ｖｉｎｒｏｓｉｄｉｎｅ Ｓｕｌｆａｔｅ）；硫酸ビンゾリジン（Ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ Ｓｕｌｆａｔｅ）；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；および塩酸ゾルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
ＭＭＰの調節因子またはインヒビターは、混液中で用いられる場合、相乗効果を生じ得る。例えば、他のＭＭＰ調節因子またはインヒビターを抗癌剤と組み合わせて使用すると、相乗効果を生じる、すなわち、ＭＭＰ調節因子またはインヒビターを抗癌剤と組み合わせて用いた場合に観察される調節または阻害の量が、いずれかを単独で用いた場合に観察される調節または阻害の量よりも大きいことが知られている。Ｍ．Ｏｈｔａら、Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．，２００１，９２，６８８；Ｍ．Ｍａｋｉら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，２００２，１９，５１９を参照のこと。従って、式Ｉで表される化合物の使用は、抗癌混液の一部として投与される場合、相乗効果を生じ得る。
【０１１７】
本明細書中に記載された化合物の投薬量または量は、送達が起こる方法で所望の効果を生じるのに十分な大きさである。この投薬量は、望ましくない交差反応、アナフィラキシー反応などのような有害な副作用を引き起こすほど大きなものであってはならない。一般に、投薬量は、被験体の年齢、状態、性別および疾患の程度に応じて変化し、当業者によって決定され得る。投薬量は、関連する被験体の臨床状態に基づいて、個々の医師によって調整され得る。用量、投与スケジュールおよび投与経路は変更され得る。
【０１１８】
本明細書中に記載される方法による化合物または組成物の特定の用量の投与の効能は、癌、関節炎、または他の疾患および／または状態の処置に注意が必要な被験体の状態を評価するのに有用であることが知られている、病歴、徴候、症状および客観的な臨床検査の特定の局面を評価することによって、決定され得る。これらの徴候、症状、および客観的な臨床検査は、このような患者を処置する臨床医またはこの分野で実験を行う研究者であれば分かるように、処置または予防される特定の疾患または状態に依存して変化する。例えば、適切なコントロール群との比較および／または一般集団もしくは特定の個体における疾患の正常な進行の所見に基づく場合、１）被験体の健康状態が改善される（例えば、腫瘍が部分的にまたは完全に後退した）ことが示されるか、２）疾患または状態の進行が安定化されるか、遅らされるか、または食い止められることが示されるか、あるいは、３）疾患または状態を処置するための他の投薬の必要性を減少させるかまたは除去するので、特定の処置レジメンが有効であるとみなされる。
【０１１９】
式Ｉで表される任意の化合物は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて治療的に用いられ得る。別の局面において、式Ｉで表される任意の化合物は、薬学的に受容可能なキャリアとともに予防的に（すなわち、予防剤として）用いられ得る。本明細書中に記載される化合物は、薬学的に受容可能なキャリアと共同して１つ以上の化合物で構成される薬学的組成物中に好都合に処方され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，最新版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡを参照のこと。これは、本明細書中に記載される化合物の処方物の調製と併せて用いられ得る、代表的なキャリアおよび薬学的組成物の従来の調製方法を開示し、本明細書中に参考として援用される。このような薬学的キャリアは、最も代表的には、組成物をヒトおよび非ヒトに投与するための標準キャリアであり、滅菌水、生理食塩水、および生理的ｐＨの緩衝液のような溶液が挙げられる。他の化合物は、当業者に用いられる標準手順に従って投与される。
【０１２０】
本明細書に記載される薬学的組成物としては、最適な分子に加えて、キャリア、増粘剤、希釈剤、緩衝液、保存料、表面活性剤などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的組成物はまた、１つ以上のさらなる活性成分（例えば、抗菌剤、抗炎症剤、麻酔薬など）も含み得る。
【０１２１】
本明細書に記載される化合物および薬学的組成物は、局所処置または全身処置のいずれが所望されるかに依存して、および処置される部位に依存して、多くの方法で被験体に投与され得る。従って、例えば、本明細書に記載される化合物または薬学的組成物は、点眼剤および／または軟膏として眼の表面に投与され得る。さらに、化合物または薬学的組成物は、経膣的に、直腸内に、鼻腔内に、経口的に、吸入によって、または非経口的に（例えば、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、直腸内、動脈内、リンパ管内、静脈内、髄腔内、および気管内の経路によって）被験体に投与され得る。非経口投与が用いられる場合、一般に注射によることが特徴とされる。注射剤は、溶液または懸濁液として、注射前の液体中の溶液または懸濁液に適した固体形態として、あるいはエマルジョンとしてのいずれかで、従来の形態に調製され得る。非経口投与のためのより最近修正されたアプローチは、一定の投薬量が維持されるような持続放出システムまたは徐放システムの使用を含む。例えば、米国特許第３，６１０，７９５号（その徐放システムの教示が、本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。
【０１２２】
非経口投与のための調製物は、滅菌水溶液または非水溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含み、また、緩衝液、希釈剤および他の適切な添加剤も含み得る。非水溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルである。水性キャリアとしては、水、アルコール溶液／水溶液、エマルジョンまたは懸濁液（生理食塩水および緩衝化媒体を含む）が挙げられる。非経口ビヒクルとしては、塩化ナトリウム溶液、リンガーデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸加リンガー、または不揮発性油が挙げられる。静脈内ビヒクルとしては、流体および栄養補給薬、電解質補充薬（例えば、リンガーデキストロースに基づいた電解質補充薬）などが挙げられる。防腐剤および他の添加物（例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、および不活性ガスなど）も存在し得る。
【０１２３】
局所投与のための処方物としては、軟膏剤、ローション剤、クリーム、ゲル、点滴薬、坐剤、スプレー、液剤および散剤が挙げられ得る。従来の薬学的キャリア基剤、水性基剤、粉末基剤または油性基剤、増粘剤などは、必要であるかまたは望ましくあり得る。
【０１２４】
経口投与のための組成物としては、散剤または顆粒剤、水または非水媒体中の懸濁液または溶液、カプセル剤、小袋、あるいは錠剤が挙げられ得る。増粘剤、矯味矯臭剤、希釈剤、乳化剤、分散補助剤または結合剤が望ましくあり得る。
【実施例】
【０１２５】
以下の実施例は、本明細書中に記載および特許請求した化合物、組成物、製品、デバイス、および／または方法を作製および評価するための方法の完全な開示および記述を当業者に提供するために提示され、純粋に例示的であることを意図し、本発明者らが本発明であるとみなすものの範囲を限定することを意図するものではない。数（例えば、量、温度など）に関して正確性を保証する努力がなされたが、いくらかの誤差および偏差が考慮されるべきである。他に指示がない限り、部は重量部であり、温度は℃であるか周囲温度であり、そして、圧力は大気圧であるかまたは大気圧付近である。反応条件（例えば、成分濃度、所望の溶媒、溶媒混合物、温度、圧力、ならびに記載されるプロセスから得られる生成物純度および収率を最適化するために用いられ得る他の反応範囲および条件）の多数のバリエーションおよび組み合わせが存在する。合理的かつ慣用的な実験のみが、このようなプロセス条件を最適化するのに必要である。
【０１２６】
（実施例１）
（シス）−２−［［（４−ビフェニル）スルホニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸：シス−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（２．４ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．５５３ｇ、３３．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン：水（１６８：８４ｍＬ）中の攪拌溶液を氷水浴中で冷却し、この冷溶液にビフェニル−４−スルホニルクロリド（４．８５ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を冷浴中で２時間撹拌した。反応混合物を室温に到達させた後、この混合物をさらに４８時間撹拌した。次いで、混合物を１０％のクエン酸水溶液（５００ｍＬ）中に注ぎ込み、この混合物を２時間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集した。固体を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とともに攪拌し、この溶液を濾過して、いかなる不溶性の物質をも除去した。アルカリ性の水性濾液を冷却し、高濃度の塩酸水溶液でｐＨ１に酸性化した。得られた固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして空気中で乾燥させて、所望の酸を無色の固体として得た。この手順により、３．７８ｇ（６３％）の（シス）−２−［［（４−ビフェニル）スルホニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（融点１８８〜１９０℃）を得た。質量分析は、ｍ／ｚ３６０に分子イオンピーク（ＭＨ）＋を示した。ＣＤＣｌ３でのプロトンＮＭＲ分析により、以下の化学シフト（δ）を生じた：
【０１２７】
【化１９】
。
【０１２８】
（実施例２）
（シス）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［［（４−ビフェニル）スルホニル］アミノ］シクロヘキサンカルボキサミド（化合物ｌｃ）：実施例１で得られた酸（０．８０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中の溶液（３０ｍＬ）を氷浴中で冷却し、塩化オキサリル（１．４１５ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）で処理した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを触媒として一滴添加した。次いで、反応混合物を室温まで温め、室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物から揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を高真空下で１時間乾燥させた。このようにして得られた酸塩化物を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、そしてＯ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（２．３５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を室温に到達させ、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残査を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解した。この溶液を１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。このようにして得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、０．６３ｇ（７５％）の所望の生成物１ｃを得た。生成物１ｃは、７４〜７６℃の融点を有した。質量分析は、ｍ／ｚ３７５に分子イオンピーク（ＭＨ）＋を示した。ＤＭＳＯ−ｄ６中でのプロトンＮＭＲ分析により、以下の化学シフト（δ）を生じた：
【０１２９】
【化２０】
。
【０１３０】
（実施例３）
（トランス）−２−［［（４−ビフェニル）スルホニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸：この化合物は、実施例１に記載される方法と同様にして、トランス−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（１．０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン：水（７０：３５ｍＬ）中で、炭酸ナトリウム（１．４８ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）およびビフェニル−４−スルホニルクロリド（２．０２ｇ，８．０ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。この収量は１．４８ｇ（５９％）であり、融点は２２０〜２２２℃であり、そして質量分析は、ｍ／ｚ３６０に分子イオンピーク（ＭＨ）＋を示した。
【０１３１】
（実施例４）
（トランス）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［［（４−ビフェニル）スルホニル］アミノ］シクロヘキサンカルボキサミド（化合物２ｃ）：実施例３で得られた酸（０．５６ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例２に記載のように塩化オキサリル（０．９９ｇ，７．８ｍｍｏｌ）と反応させ、続いて（Ｏ−（トリメチルシリル）−ヒドロキシルアミン（１．６４ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）と反応させて、０．２３ｇ（４０％）の２ｃを得た。融点は２１２〜２１４℃であった。質量分析は、ｍ／ｚ３７５に分子イオンピーク（ＭＨ）＋を示した。ＤＭＳＯ−ｄ６でのプロトンＮＭＲ分析により、以下の化学シフト（δ）を生じた：
【０１３２】
【化２１】
。
【０１３３】
（実施例５）
（シス）−２−［（４−フェノキシベンゼンスルホニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸：この化合物を、実施例１に記載される方法と同様にして、シス−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（１．０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン：水（４０：２０ｍＬ）中で、炭酸ナトリウム（１．４８ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）および４−フェノキシベンゼンスルホニルクロリド（２．２５ｇ，８．３８ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。この収量は２．２３ｇ（８５％）であり、融点は１１６〜１１８℃であった。質量分析は、ｍ／ｚ３７６に分子イオンピーク（ＭＨ）＋を示した。ＣＤＣｌ３でのプロトンＮＭＲ分析により、以下の化学シフト（δ）を生じた：
【０１３４】
【化２２】
。
【０１３５】
（実施例６）
（シス）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェノキシベンゼンスルホニル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサミド（化合物１ｄ）：実施例５で得られた酸（０．５６ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例２に記載のように塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中の２Ｍ溶液，３．７ｍＬ，７．４ｍｍｏｌ）と反応させ、続いてＯ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（１．５６ｇ，１４．９１ｍｍｏｌ）と反応させて、０．２７５ｇ（４８％）の所望の生成物を得た。融点は６６〜６８℃であった。質量分析は、ｍ／ｚ３９１に分子イオンピーク（ＭＨ）＋を示した。ＤＭＳＯ−ｄ６でのプロトンＮＭＲ分析により、以下の化学シフト（δ）を生じた：
【０１３６】
【化２３】
。
【０１３７】
（実施例７）
（トランス）−２−［（４−フェノキシベンゼンスルホニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸：この化合物を、実施例１に記載される方法と同様にして、トランス−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（１．０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン：水（４０：２０ｍＬ）中で、炭酸ナトリウム（１．４８ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）および４−フェノキシベンゼンスルホニルクロリド（２．２５ｇ，８．３８ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。この収量は１．２７５ｇ（４８％）であった。融点は１９２〜１９４℃であった。質量分析は、ｍ／ｚ３７６に分子イオン（ＭＨ）＋ピークを示した。
【０１３８】
（実施例８）
（トランス）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェノキシベンゼンスルホニル）アミノ］シクロヘキサン−カルボキサミド（化合物２ｄ）：実施例７で得られた酸（１．００ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例２に記載のように塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中の２Ｍ溶液，６．６５ｍＬ，１３．３ｍｍｏｌ）と反応させ、続いてＯ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（２．８ｇ，２６．６４ｍｍｏｌ）と反応させて、０．４８ｇ（４６％）の所望の生成物を得た。融点は１８２〜１８４℃であった。質量分析は、ｍ／ｚ３９１に分子イオン（ＭＨ）＋ピークを示した。ＣＤＣｌ３でのプロトンＮＭＲ分析により、以下の化学シフト（δ）を生じた：
【０１３９】
【化２４】
。
【０１４０】
（実施例９）
（シス）−２−［［（４−フェニラゾ）ベンゼンスルホニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸：この化合物を、実施例１に記載される方法と同様にして、シス−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（１．０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン：水（４０：２０ｍＬ）中で、炭酸ナトリウム（１．４８ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）および４−（フェニラゾ）ベンゼンスルホニルクロリド（２．３５ｇ，８．３８ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。この収量は、０．９１５ｇ（３３％）であった。質量分析は、ｍ／ｚ３８８に分子イオンピーク（ＭＨ）＋を示した。ＣＤＣｌ３でのプロトンＮＭＲ分析により、以下の化学シフト（δ）を生じた：
【０１４１】
【化２５】
。
【０１４２】
（実施例１０）
（シス）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［［（４−フェニラゾ）ベンゼンスルホニル］アミノ］シクロヘキサン−カルボキサミド（化合物ｌｇ）：実施例９で得られた酸（０．９１５ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例２に記載のように塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中の２Ｍ溶液，５．９１ｍＬ，１１．８２ｍｍｏｌ）と反応させ、続いてＯ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（２．４８ｇ，２３．６４ｍｍｏｌ）と反応させて、０．４４ｇ（４６％）の所望の生成物を得た。融点は１６２〜１６４℃であった。質量分析は、ｍ／ｚ４０３に分子イオンピーク（ＭＨ）＋を示した。ＣＤＣｌ３でのプロトンＮＭＲ分析により、以下の化学シフト（δ）を生じた：
【０１４３】
【化２６】
。
【０１４４】
（実施例１１）
（トランス）−２−［［（４−フェニラゾ）ベンゼンスルホニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸。この化合物を、実施例１に記載される方法と同様にして、トランス−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（１．０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン：水（４０：２０ｍＬ）中で、炭酸ナトリウム（１．４８ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）および４−（フェニラゾ）ベンゼンスルホニルクロリド（２．３５ｇ，８．３８ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。この収量は、１．０２ｇ（３７％）であった。融点は２４６〜２４８℃であった。質量分析は、ｍ／ｚ３８８に分子イオンピーク（ＭＨ）＋を示した。ＣＤＣｌ３でのプロトンＮＭＲ分析により、以下の化学シフト（δ）を生じた：
【０１４５】
【化２７】
。
【０１４６】
（実施例１２）
（トランス）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［［（４−フェニラゾ）ベンゼンスルホニル］アミノ］シクロヘキサン−カルボキサミド（化合物２ｇ）：実施例１１で得られた酸（１．００ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例２に記載のように塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中の２Ｍ溶液，６．４５ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）と反応させ、続いてＯ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（２．７２ｇ，２５．８４ｍｍｏｌ）と反応させて、０．３５ｇ（３３％）の所望の生成物を得た。融点は１９４〜１９６℃であった。質量分析は、ｍ／ｚ４０３に分子イオンピーク（ＭＨ）＋を示した。ＣＤＣｌ３でのプロトンＮＭＲ分析により、以下の化学シフト（δ）を生じた：
【０１４７】
【化２８】
。
【０１４８】
（実施例１３）
酵素阻害アッセイ：非ペプチジル化合物１ｃおよび２ｃの酵素阻害の動態（ＩＣ５０）を、標準蛍光定量的基質分解アッセイを用い、精製ＭＭＰ−２、精製ＭＭＰ−３、および精製ＭＭＰ−９を用いて決定した。ヒトｒＭＭＰ−２およびヒトｒＭＭＰ−９を活性型で精製し、精製ＭＭＰ−１、精製ＭＭＰ−３および精製ＭＭＰ−１３を商業的供給源（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ；Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ）からチモーゲン形態で入手し、１ｍＭのＡＰＭＡまたはＰＣＭＢ処理（３７℃で２時間）によって活性化した。動態研究のために、蛍光発生的な合成基質（１μＭのＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ）の加水分解に基づく標準蛍光定量的アッセイを用いた。各アッセイについて、標的ＭＭＰ（１μＭ）および増加する濃度の試験化合物を２５℃で３０〜６０分間インキュベートし、基質の加水分解速度をパーキンエルマー蛍光光度計によって励起３２８ｎｍおよび発光３９３ｎｍの設定で測定した。濃度および時間の両方に依存性の切断をモニタリングした。コントロールは、トリプシン（非特異的切断）および細菌性コラゲナーゼ（全切断）および他の亜鉛プロテアーゼ（ＡＣＥ、エンドペプチダーゼ）を含む。ＩＣ５０値（５０％の酵素活性が阻害される濃度）を、薬剤濃度の負の対数に対する活性（％）のプロットによって決定した。ＩＣ５０値を、以下の等式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ））を用いてＫｉ値に変換した。Ｋｍ値（μＭ）を、３〜５の別個の実験のＫｉ値から算出した。種々のＭＭＰの阻害動態もまた、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ（Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ）からの基質分解ＥＬＩＳＡキットを用いて決定した。Ｃ．Ｋｎｉｇｈｔら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９２，２９６，２６３〜２６６；Ｌ．Ｗｉｎｄｓｏｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １９７７，１３３４，２６１〜２７２を参照のこと、これは、酵素阻害アッセイの教示について、本明細書中に参考として援用される。
【０１４９】
ＭＭＰインヒビターの選択性決定：定量的標識基質アッセイおよびＦＩＴＣ−バイオペプチド（マトリックス特異的）アッセイの両方を用いて、ＭＭＰ活性の選択的阻害を試験した。ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、およびＭＭＰ−９に特異的な基質を、標識コラーゲンＩおよびＩＶの分解によって評価した。代表的には、ＭＭＰ依存性バイオマトリックス分解を、６０〜９０分間のインキュベーションの後に、候補化合物（０．５〜５００μｍ）の存在下および非存在下でモニタリングした。阻害効力および選択性もまた、ゼラチンまたはコラーゲンザイモグラフィーの後に、濃度測定分析を用いて分析した。標識コラーゲンＩまたはＩＶの分解アッセイ（ザイモグラフィー）を、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９の活性およびそれらの阻害に用いた。細菌性コラゲナーゼおよびＥＤＴＡ（１０ｍＭ）を、ポジティブコントロールおよびネガティブコントロールとして含んだ。インサイチュザイモグラフィーフィルム技術もまた、標的細胞および組織サンプルにおけるＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９（ゼラチン溶解）活性ならびに薬物処理によるそれらの阻害の測定に用いた。ＭＭＰ選択性の評価については、２つのヒトＨＴ−１０８０癌細胞亜系統（これらは、異なるレベルのＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９を多量に生成する）を用いた。ＨＴ−１０８０−Ｂ亜系統は、主にＭＭＰ−９を生成し（２ｍｇ／Ｌ）、一方、ＨＴ−１０８０−Ｒ細胞は、ＭＭＰ−２を豊富に含む（１ｍｇ／Ｌ）。これらの細胞株はいずれも、ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−３を含む少量の他のＭＭＰ（＜１％）を分泌する。Ｇ．Ｓｉｅｇａｌら、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．１９９３，６９，１２３〜１３２；Ｌ．Ｇｏｏｄｌｙら、Ｔｕｍｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９４，１５，３２６〜３３６；Ｍ．Ｉｋｅｄａら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．２０００，６，３２９０〜３２９６を参照のこと。
【０１５０】
表１に示される結果は、、両方のスルホンアミド化合物が、ＭＭＰ−３およびエンドペプチダーゼよりもＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９の活性を選択的に阻害することを示している。これらの阻害プロフィールを、強力な広域ＭＭＰインヒビターであるＧＭ−６００１（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ（Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ）から入手可能）と比較した。ネガティブコントロールは、活性が影響されない他のプロテアーゼ（例えば、トリプシンまたはアミドペプチダーゼ）を含んだ（０．１ｍＭまで）。
【０１５１】
【表１】
（実施例１４）
腫瘍浸潤および新脈管形成アッセイ：多段転移カスケードは、ＭＭＰ媒介性の組織マトリックス分解、新脈管形成、腫瘍細胞の移動／浸潤、そして引き続く遠隔部位での転移増殖に関与する（Ｍ．Ｃｒｏｃｋｅｔら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ．Ｓｙｍｐ．，１９９８，６３，２９５〜３１３；Ｄ．Ｋｅｉｎｅｒら、Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．，１９９０，９，２８９〜３０３；Ｊ．ＭａｃＤｏｕｇａｌｌら、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ，２０００，６４，１４９〜５６）。これらの機能的事象は主に、コラーゲンゲルおよびＭＡＴＲＩＧＥＬＴＭ（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，Ｍａｓｓから入手可能；Ｒ．Ａｕｅｒｂａｃｈら、Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．，１９９１，５１，１〜１１；Ｈ．Ｋｌｅｉｎｍａｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８６，２５，３１２〜３１８を参照のこと）のようなバイオマトリックス共培養系を用いて研究されてきた。しかし、これらのモデルは、組成の複雑さおよび生物学的限界を示す。例えば、マウス腫瘍由来のＭＡＴＲＩＧＥＬＴＭは、主要な分裂促進因子および分化因子、ならびに未決定の細胞マトリックス相互作用を誘発し得るプロテアーゼを含む（Ｓ．Ｖｕｋｉｃｅｖｉｋら、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．，１９９２，２０２，１〜８）。これらの問題を克服するために、コラゲナーゼおよび分裂促進因子を含まない新しいヒトバイオマトリックスであるＡｍｇｅｌが、標的細胞の機能的挙動を試験するのに用いられた（Ｇ．Ｓｉｅｇｅｌら、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．，１９９３，６９，１２３〜１３２）。
【０１５２】
Ａｍｇｅｌシステムの特徴は、このシステムが生理的なマトリックスの障壁を模倣し、かつ、Ａｍｇｅｌ単独では新脈管形成性でも腫瘍形成性でもないが、インビトロおよびインビボの両方で制御された生物活性を示すことである。また、Ａｍｇｅｌバイオアッセイにより、ヒト細胞の浸潤、運動性および新脈管形成の単一の調節因子（天然および合成の薬剤）を同定し得る。さらに、Ａｍｇｅｌバイオマトリックスは、ヒトコラーゲンＩおよびＩＶの両方（それぞれ、ＭＭＰ−１活性およびＭＭＰ−２活性およびＭＭＰ−９活性のインビボフットプリントである）を含む。このように、Ａｍｇｅｌバイオアッセイは、ＭＭＰインヒビターの選択性を、種々の腫瘍形成段階に対するそれらの影響を識別しながら同定するのに有用である。従って、ＭＭＰ阻害が生物学的作用に変換したか否かを確認するために、Ａｍｇｅｌヒト腫瘍浸潤および新脈管形成モデルを用いた。
【０１５３】
ヒト腫瘍細胞浸潤バイオアッセイ：Ａｍｇｅｌコーテイングフィルター（８μｍ）を、Ｌｕｃｉｔｅチャンバーの間に配置される組織バイオマトリックス障壁として用いた。標識細胞（５０，０００）を再構成Ａｍｇｅｌフィルター（７５μｇ）上に播種し、下方のチャンバーを５％の透析血清を含む培地で満たした。試験化合物（０．５〜１００μＭ）を添加して、７２時間インキュベートした。下方のチャンバーからの内容物を収集して、細胞結合放射能および遊離放射能を決定した。Ｇ．Ｓｉｅｇａｌら、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．１９９３，６９，１２３〜１３２；Ｌ．Ｇｏｏｄｌｙら、Ｔｕｍｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９４，１５，３２６〜３３６；Ｍ．Ｉｋｅｄａら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．２０００，６，３２９０〜３２９６；Ｒ．Ｓｉｎｇｈら、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｂｉｏｌ．，２００２，３８，１１を参照のこと。
【０１５４】
ヒト腫瘍新脈管形成バイオアッセイ：ヒト内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）と腫瘍細胞との共培養または定義された新脈管形成因子（ＦＧＦ）によって、新脈管形成を誘導した。腫瘍細胞培地（２４時間の無血清培養物から）を用いて、種々の濃度のＶＥＧＦを産生するヒト神経膠腫細胞株を用いるか、または２０μＭのＦＧＦのような精製因子を用いることによって生物学的な新脈管形成応答を誘導した。内皮細胞をＡｍｇｅｌコーテイングフィルター上に播種し、候補ＭＭＰインヒビターを含むかまたは含まない新脈管形成培地で誘導した。試験化合物の種々の濃度（０．５〜５００μＭ）およびインキュベーション時間（１〜７日間）を適用し、内皮細胞分化（出芽および管状の毛細管形成）を光学顕微鏡および電子化デジタルシステムによって調べた。
【０１５５】
２つのヒトＨＴ−１０８０癌細胞亜系統（ＨＴ−１０８０−ＢおよびＨＴ−１０８０−Ｒ）を用いて、Ａｍｇｅｌヒト腫瘍浸潤および新脈管形成モデルにおける化合物１ｃおよび２ｃの評価（５０〜１００μＭで７２時間インキュベーション）を行なった。化合物２ｃを用いたこれらのアッセイの結果を、表２および図１に示す（化合物１ｃについてのデータは示さない）。
【０１５６】
【表２】
化合物１ｃおよび２ｃの機能評価により、高度に腫瘍形成性のヒトＨＴ−１０８０細胞株の侵襲性および新脈管形成が著しく（４０〜６０％）低減することを明らかにした。また、化合物１ｃおよび化合物２ｃのいずれも、非腫瘍形成性のヒト線維芽細胞（ＨＦ）に対する影響は全く無かった。さらに、化合物１ｃおよび２ｃは、試験した濃度では、細胞増殖および細胞生存性に対して影響を及ぼさないことが観察された（データは示さない）。
【０１５７】
化合物１ｃおよび２ｃによる腫瘍浸潤の阻止は、細胞培地の電気泳動によるゼラチン分解の程度によって測定されるように、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９活性の阻害におけるこれらの化合物のプロファイルと類似していた。ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９の両方を産生する親ＨＴ−１０８０細胞における化合物の阻害効力は、単一形態のＭＭＰを産生する細胞株におけるこれらの化合物の阻害効力よりもはるかに高かった（＞７０％）。これらの観察により、化合物１ｃおよび２ｃは、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９の同時阻害によって相乗効果を生じることを示す。
【０１５８】
本出願全体にわたって、種々の刊行物が参照される。これらの刊行物の開示全体が、本明細書中に記載される化合物、組成物および方法をより完全に記載するために、本出願中に参考として援用される。
【０１５９】
種々の改変および変化は、本明細書中に記載される化合物、組成物および方法に対して成され得る。本明細書中に記載される化合物、組成物および方法の他の局面は、本明細書中に開示される化合物、組成物および方法の明細および実施の考察から明らかになる。本明細書および実施例は、例示とみなされることが意図される。
【産業上の利用可能性】
【０１６０】
例えば、本発明は以下を提供する：
（項１）
以下の式：
【化１】
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
ここで、
Ｘは、（ＣＨ２）ｎＯ、（ＣＨ２）ｎＳ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１、（ＣＨ２）ｎ（ＣＨ２）、またはＣＨ＝ＣＨであって、ここで、ｎ＝０、１、または２であり；
ＲおよびＲ１は、独立して、置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニルであり；そして、
Ｚは、ＮＨまたはＣＨ２である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項２）
ＺがＮＨである、上記項１に記載の化合物。
（項３）
ＺがＣＨ２である、上記項１に記載の化合物。
（項４）
Ｒが、置換または非置換のアリール基またはヘテロアリール基である、上記項２または３に記載の化合物。
（項５）
Ｒが、以下の式：
【化２】
の置換アリール基である、上記項２または３に記載の化合物であって、
【化３】
化合物。
（項６）
Ｒが、以下：
【化４】
である、上記項２または３に記載の化合物。
（項７）
Ｘが、（ＣＨ２）ｎ（ＣＨ２）であり、ｎ＝１である、上記項２または３に記載の化合物。
（項８）
Ｘが、ＣＨ＝ＣＨである、上記項２または３に記載の化合物。
（項９）
前記化合物が、以下：
【化５】
またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項１に記載の化合物。
（項１０）
前記化合物が、以下：
【化６】
またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項１に記載の化合物。
（項１１）
前記化合物が、以下：
【化７】
またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項１に記載の化合物。
（項１２）
前記化合物が、以下：
【化８】
またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項１に記載の化合物。
（項１３）
前記化合物が、以下：
【化９】
またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項１に記載の化合物。
（項１４）
前記化合物が、ＭＭＰの選択的調節因子である、上記項１に記載の化合物。
（項１５）
前記化合物が、ヒト腫瘍転移の調節因子である、上記項１に記載の化合物。
（項１６）
前記化合物が、インビトロにおいて、ＭＭＰ−２の調節因子、ＭＭＰ−９の調節因子、またはこれらの混合物である、上記項１に記載の化合物。
（項１７）
前記化合物が、ＭＭＰの選択的インヒビターである、上記項１に記載の化合物。
（項１８）
前記化合物が、ヒト腫瘍転移のインヒビターである、上記項１に記載の化合物。
（項１９）
前記化合物が、インビトロにおいて、ＭＭＰ−２のインヒビター、ＭＭＰ−９のインヒビター、またはこれらの混合物である、上記項１に記載の化合物。
（項２０）
上記項１に記載の化合物および薬学的キャリアを含有する、薬学的組成物。
（項２１）
前記化合物が、上記項９または１０に記載の化合物である、上記項２０に記載の組成物。
（項２２）
抗癌剤をさらに含有する、上記項２０に記載の組成物。
（項２３）
上記項１に記載の化合物の使用方法であって、該方法は、ＭＭＰを調節するのに有効な量の上記項１に記載の少なくとも１つの化合物を、該ＭＭＰを含む環境に投与する工程を包含する、方法。
（項２４）
前記ＭＭＰが、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、またはこれらの混合物である、上記項２３に記載の方法。
（項２５）
前記少なくとも１つの化合物が、上記項９に記載の化合物である、上記項２３に記載の方法。
（項２６）
前記少なくとも１つの化合物が、上記項１０に記載の化合物である、上記項２３に記載の方法。
（項２７）
前記調節に有効な量が、阻害に有効な量に等しい、上記項２３に記載の方法。
（項２８）
阻害が、約３０００ｎＭ未満のＩＣ５０を特徴とする、上記項２７に記載の方法。
（項２９）
阻害が、約２００ｎＭ未満のＩＣ５０を特徴とする、上記項２７に記載の方法。
（項３０）
腫瘍転移の調節に有効な量の上記項１に記載の少なくとも１つの化合物を細胞に投与する工程を包含する、上記項１に記載の化合物を使用するための方法。
（項３１）
前記調節に有効な量が、阻害に有効な量に等しい、上記項３０に記載の方法。
（項３２）
前記細胞が、ＨＴ−１０８０細胞である、上記項３０に記載の方法。
（項３３）
阻害が、腫瘍浸潤の阻止によって測定される、上記項３０に記載の方法。
（項３４）
阻害が、腫瘍新脈管形成の阻止によって測定される、上記項３０に記載の方法。
（項３５）
上記項１に記載の化合物の有効量を、処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する、癌を有する被験体を処置するための方法。
（項３６）
前記癌が、癌腫、黒色腫、白血病、または腺腫である、上記項３５に記載の方法。
（項３７）
上記項１に記載の化合物が、抗癌混液の一部である、上記項３５に記載の方法。
（項３８）
前記被験体がヒトである、上記項３５に記載の方法。
（項３９）
上記項１に記載の化合物の有効量を被験体に投与する工程を包含する、被験体における癌を予防するための方法。
（項４０）
上記項１に記載の化合物の有効量を、処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する、関節炎を有する被験体を処置するための方法。
【技術分野】
【０００１】
（発明の詳細な説明）
（関連技術に対する相互参照）
本出願は、２００４年３月２２日に出願された米国仮特許出願６０，５５５，３８０号の優先権の利益を主張する。米国仮特許出願６０／５５５，３８０号は、本明細書中でその全体が参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
マトリックスメタロプロテイナーゼ（「ＭＭＰ」）は、細胞外マトリックスおよび結合組織の主成分の分解および修復に関与する、一種の亜鉛依存性エンドペプチダーゼ酵素である。ＭＭＰは、線維芽細胞、単球、マクロファージ、内皮細胞、およびまた浸潤癌細胞または転移性腫瘍細胞のような、結合組織中に存在するかまたは結合組織に関連する種々の細胞型において見出され得る。ＭＭＰは、潜在型プロ酵素として細胞から分泌され、タンパク質のＮ末端部のＺｎ依存性の切断によって活性化される。活性ＭＭＰが局所組織環境において成長因子およびサイトカインによって刺激されると、これらの活性ＭＭＰは、細胞外マトリックスおよび結合組織のタンパク質成分（例えば、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチン、およびラミニン）を分解し得る。例えば、非特許文献１を参照のこと。
【０００３】
現在、１４種類の異なるＭＭＰが存在することが知られている。これらの酵素は、その基質特異性によっていくつかの主要な種類に分類され得る。例えば、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８、およびＭＭＰ−１３は、コラゲナーゼとして分類される。ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−１１は、ストロメライシンとして分類される。ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９は、ＩＶ型コラゲナーゼ／ゼラチナーゼとして分類される。
【０００４】
ＭＭＰは、多種多様な生理学的状態および病理学的状態に関与しているので、非常に興味深い。ＭＭＰによって媒介されることが知られている状態のいくつかの例は、腫瘍増殖、変形性関節症、関節リウマチ、化膿性関節炎、再狭窄、線維症、ＭＭＰ−媒介性骨減少症、中枢神経系の炎症性疾患、生殖、組織形態形成、新脈管形成、皮膚の老化、角膜潰瘍形成、異常な創傷治癒、骨疾患、タンパク尿、動脈瘤性大動脈疾患、外傷性関節損傷後の変性軟骨減少、神経系の脱髄疾患、肝硬変、腎臓の糸球体疾患、胚膜の早期破裂、炎症性腸疾患、歯周病、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、未熟児網膜症、眼の炎症、円錐角膜、シェーグレン症候群、近視、眼腫瘍、眼の新脈管形成／新生血管形成および角膜移植片の拒絶である。非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；比特許文献７を参照のこと。
【０００５】
大きな注目を集めた研究の１つの特定分野は、ＭＭＰの癌ならびに腫瘍の成長および拡散との関与である。実際に、宿主バイオマトリックスのタンパク質分解による癌の転移拡散は、癌の処置における最大の課題の１つを提起する。局所的な腫瘍の成長、浸潤、および播種性の部位への癌の転移拡散において、一般にＭＭＰの関与、特にゼラチナーゼの関与を示すかなりの証拠が蓄積されている。例えば、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９の発現のレベルは、特定の腫瘍進行事象において増加することが知られている。これらの酵素は、基底膜の主成分であるＩＶ型コラーゲンおよび変性コラーゲン（ゼラチン）を分解して、腫瘍転移を引き起こす。また、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９による、主にＩＶ型コラーゲンからなる血管膜の破壊は、腫瘍転移に重要な役割を果たすことが知られている。
このような多種多様の生理学的状態および病理学的状態（特に、癌および関節炎）にＭＭＰが関与しているので、これらの酵素の合成インヒビターは、創薬研究における魅力的な標的と考えられる。非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１を参照のこと。このような研究は、強力な抗癌剤および抗関節炎剤として、いくつかの広域スペクトルのペプチジルＭＭＰインヒビターおよび部分選択的な非ペプチジルＭＭＰインヒビターの開発をもたらした。非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７を参照のこと。しかし、ＭＭＰインヒビターの前臨床試験および臨床試験のいずれによる最近の結果も、バイオアベイラビリティの不足、選択性の不足、および望ましくない副作用（例えば、組織毒性および肝転移の促進）に主に起因して、期待に反してきた。非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１；非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献２４；非特許文献２５；非特許文献２６；非特許文献２７；非特許文献２８を参照のこと。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｈ．Ｂｉｒｋｅｄａｌ−Ｈａｎｓｅｎ、「Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｒａｌ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．」、１９９３年、第４巻、ｐ．１９７〜２５０
【非特許文献２】Ｍ．Ｃｏｃｋｅｔｔら、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｓｙｍｐ．」、１９９８年、第６３巻、ｐ．２９５〜３１３
【非特許文献３】Ｄ．Ｋｅｉｎｅｒら、「Ｃａｎ．Ｃｈｅｍｏ．Ｐｈａｒｍ．」、１９９９年、第４３巻、ｐ．４２〜５１
【非特許文献４】Ｄ．Ｋｅｉｎｅｒ、「Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．」、１９９０年、第９巻、ｐ．２８９〜３０３
【非特許文献５】Ｊ．ＭａｃＤｏｕｇａｌｌら、「Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ」、２０００年、第６４巻、ｐ．１４９〜１５６
【非特許文献６】Ｊ．ＭａｃＤｏｕｇａｌｌら、「Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．」、１９９５年、第１４巻、ｐ．３５１〜３６２
【非特許文献７】Ｓ．Ｃｕｒｒｅｎら、「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ」、２０００年、第３６巻、ｐ．１６２１〜１６３０
【非特許文献８】Ｊ．Ｂ．Ｓｕｍｍｅｒｓら、「Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、１９９８年、第３３巻、ｐ．１３１〜１４０
【非特許文献９】Ａ．Ｈ．Ｄａｖｉｄｓｏｎら、「Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．」、１９９７年、ｐ．２５８〜２６１
【非特許文献１０】Ｊ．Ｃ．Ｓｐｕｒｌｉｎｏ、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｖｅｅｒａｐａｎｄｉａｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．、１９９７年、ｐ．１７１〜１８９
【非特許文献１１】Ｒ．Ｐ．Ｂｅｃｋｅｔｔら、「Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ」、１９９６年、第１巻、ｐ．１６〜２６
【非特許文献１２】Ｐ．Ｄ．Ｂｒｏｗｎ、「Ｍｅｄ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ」、１９９７年、第１４巻、ｐ．１〜１０
【非特許文献１３】Ｐ．Ｄ．Ｂｒｏｗｎ、「ＡＰＭＩＳ」、１９９９年、第１０７巻、ｐ．１７４〜１８０
【非特許文献１４】Ｐ．Ｄ．Ｂｒｏｗｎ、「Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ」、２０００年、第９巻、ｐ．２１６７〜２１７７
【非特許文献１５】Ｊ．Ｆｒｅｓｋｏｓら、「Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ」、１９９９年、第９巻、ｐ．９４３〜９４８
【非特許文献１６】Ｌ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、１９９７年、第４０巻、ｐ．２５２５〜２５３２
【非特許文献１７】Ｍ．Ｃｈｅｎｇら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２０００年、第４３巻、ｐ．３６９〜３８０
【非特許文献１８】「ＭＭＰｓ」、Ｐａｒｋ Ｗ ＆ Ｍｅｃｈａｍ Ｒ．，ＡＰ，ＮＹ、１９９８年、ｐｐ．１〜１４，８５〜１１３，１１５〜１４９
【非特許文献１９】Ｍ．Ｍｉｃｈａｅｌｉｄｅｓら、「Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍａ．Ｄｅｓｉｇｎ」、１９９９年、第５巻、ｐ．７８７〜８１９
【非特許文献２０】Ｅ．Ｈｅａｔｈら、「Ｄｒｕｇｓ」、２０００年、第５９巻、ｐ．１０４３〜１０５５
【非特許文献２１】；Ｌ．Ｓｅｙｍｏｕｒ、「Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．」、１９９９年、第２５巻、ｐ．３０１〜３１２
【非特許文献２２】Ｋ．Ｗｏｅｓｓｎｅｒ、「Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａ．Ｓｃｉ．」、１９９９年、第８７８巻、ｐ．３８８〜４０３
【非特許文献２３】Ｊ．Ｓｋｉｌｅｓら、「Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２０００年、第３５巻、ｐ．１６７〜１７６
【非特許文献２４】Ｍ．Ｇｏｗｒａｖａｒａｍら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、１９９５年、第３８巻、ｐ．２５７０〜２５８１
【非特許文献２５】Ｍ．Ｇｏｗｒａｖａｒａｍら、「Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」、１９９５年、第５巻、ｐ．３３７〜３４２
【非特許文献２６】Ｒ．Ｇｒｅｅｎｗａｌｄら、「Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ」、１９９５年、第４巻、ｐ．７〜１６
【非特許文献２７】Ｄ．Ｌｅｖｙら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、１９９８年、第４１巻、ｐ．１９９〜２２３
【非特許文献２８】Ａ．Ｋｒｕｇｅｒら、「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」、２００１年、第６１巻、ｐ．１２７２〜１２７５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、現在のＭＭＰインヒビターに関連する臨床的複雑性を考慮すると、現在、ＭＭＰをより選択的に標的化する新しい強力なインヒビターが必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（要旨）
開示される材料、組成物、および方法の目的に従って、本明細書において具体化されかつ広範に記載されるように、１つの局面において、開示される主題は、以下の式：
【０００９】
【化１０】
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩に関し、
ここで、Ｘは、（ＣＨ２）ｎＯ、（ＣＨ２）ｎＳ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１、（ＣＨ２）ｎ（ＣＨ２）、またはＣＨ＝ＣＨであって、ここで、ｎ＝０、１、または２であり；ＲおよびＲ１は、独立して、置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニルであり；そしてＺは、ＮＨまたはＣＨ２である。
【００１０】
別の局面において、開示された主題は、マトリックスメタロプロテイナーゼの調節に有効な量の本明細書中に記載される少なくとも１つの化合物を、マトリックスメタロプロテイナーゼを含む環境に投与することにより、本明細書中に記載される化合物を使用するための方法に関する。
【００１１】
なお別の局面において、開示された主題は、腫瘍転移の調節に有効な量の本明細書中に記載される少なくとも１つの化合物を細胞に投与することによって、本明細書中に記載される化合物を使用するための方法に関する。
【００１２】
さらなる局面において、開示された主題は、本明細書中に記載される化合物の有効量を、処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する、癌を有する被験体を処置するための方法に関する。
【００１３】
なおさらなる局面において、開示された主題は、本明細書中に記載の化合物の有効量を被験体に投与する工程を包含する、被験体における癌を予防するための方法に関する。
【００１４】
別の局面において、開示された主題は、本明細書中に記載される化合物の有効量を、処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する、関節炎を有する被験体を処置するための方法に関する。
【００１５】
さらに別の局面において、開示された主題は、マトリックスメタロプロテイナーゼの選択的調節因子およびメタロプロテイナーゼの選択的インヒビターに関する。また、癌転移および関節炎などの疾患の調節因子も本明細書中に記載される。さらに、このような化合物を作製および使用する方法が開示される。
【００１６】
さらなる利点は、一部が以下の記載において示され、そして一部はこの記載から明らかであるか、または以下に記載される局面を実施することによって分かり得る。下記の利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素および組み合わせを用いて実現され、かつ達成される。前述の概要および下記の詳細な説明のいずれも、単に例示的および説明的なものにすぎず、限定的ではないことが理解されるべきである。
添付の図面は、本明細書中に援用され、かつ本明細書の一部を構成しており、下記のいくつかの局面を図示している。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１Ａは、Ａｍｇｅｌ腫瘍浸潤バイオアッセイにおける種々の濃度の化合物２ｃについての腫瘍浸潤の阻害（％）を示すグラフである。図１Ｂは、化合物２ｃによるＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９活性の阻害を示すゼラチンザイモグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（実施形態の説明）
（詳細な説明）
開示される材料、化合物、組成物、および方法は、下記の材料および方法の特定の局面ならびにその中に含まれる実施例の詳細な説明、ならびに図および上記および下記の説明を参照することにより、より容易に理解され得る。
【００１９】
本発明の材料、化合物、組成物、および／または方法が開示および記載される前に、以下に記載の局面が、特定の合成方法または特定の試薬に限定されるべきではなく、当然、変化し得るものとして理解されるべきである。本明細書中に用いられる専門用語は、単に特定の局面の説明を目的とするものであって、限定を意図するものではないことも理解されるべきである。
【００２０】
開示される方法および組成物に用いられ得るか、これらと併用され得るか、これらの調製に用いられ得るか、またはこれらの生成物であり得る、材料、化合物、組成物、および成分が開示される。これらおよび他の材料は本明細書中に開示されており、そしてこれらの材料の組み合わせ、部分集合、相互作用、群などが開示される場合には、これらの化合物のそれぞれ異なる個々のおよび集合体の組み合わせおよび順列の特定の参照は、明確に開示されなくてもよいが、各々は、本明細書中に具体的に企図されかつ記載されることが理解される。例えば、所定の式を有する化合物が開示および議論され、かつ、式中の多数のＲ基になされ得る多数の改変が議論される場合、化合物の組み合わせおよび順列の各々、ならびに化合物の組み合わせおよび順列のすべて、ならびにＲ基に対する可能な改変は、逆に具体的に示されない限り、具体的に企図される。従って、置換基Ａ、Ｂ、およびＣのクラスが開示され、かつ、置換基Ｄ、Ｅ、およびＦのクラスならびにＡ〜Ｄの組み合わせ分子の例が開示される場合、たとえ各々が個々に列挙されなくとも、各々が個々に企図され、かつ、集合的に企図される。従って、例えば、組み合わせＡ〜Ｅ、Ａ〜Ｆ、Ｂ〜Ｄ、Ｂ〜Ｅ、Ｂ〜Ｆ、Ｃ〜Ｄ、Ｃ〜Ｅ、およびＣ〜Ｆの各々は、Ａ、Ｂ、ならびにＣ；Ｄ、Ｅ、およびＦ；ならびに組み合わせ例Ａ〜Ｄの開示により具体的に企図され、かつ、開示されているとみなされるべきである。同様に、これらの任意の部分集合または組み合わせも具体的に企図され、かつ、開示される。従って、例えば、Ａ〜Ｅ、Ｂ〜Ｆ、およびＣ〜Ｅの下位群は、Ａ、Ｂ、およびＣ；Ｄ、Ｅ、およびＦ；ならびに組み合わせ例Ａ〜Ｄの開示により、具体的に企図され、かつ、開示されたとみなされるべきである。この概念は、開示された組成物を作製および使用する方法の工程を包含するがこれらに限定されない、本開示のすべての局面に適用する。従って、実施し得る種々のさらなる工程が存在する場合、これらのさらなる工程の各々は、開示された方法の任意の特定の実施形態または実施形態の組み合わせを用いて実施され得ること、および、このような組み合わせの各々が具体的に企図され、かつ、開示されたとみなされるべきであることが理解される。
【００２１】
（定義）
本明細書中および添付の特許請求の範囲において、以下の意味を有すると規定される多数の用語について述べる。
【００２２】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別のものを指示しない限り、複数の対象を包含する。従って、例えば、「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、複数の化合物の混合物を包含し；「アリール置換基（ａｎ ａｒｙｌ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」への言及は、このようなアリール置換基の２つ以上の混合物を包含する、などである。
【００２３】
「任意の」または「必要に応じて」とは、引き続いて記載される事象または状況が生じても生じなくてもよいことを意味し、かつ、この記載は、この事象または状況が生じる場合と生じない場合とを包含する。例えば、「必要に応じて置換されるアリール基」という句は、アリール基が置換されていてもされていなくてもよいことを意味し、かつ、この記載は、非置換アリール基と置換のあるアリール基との両方を包含する。
【００２４】
範囲は、本明細書において、「約」ある特定の値から、および／または、「約」別の特定の値までとして表され得る。このような範囲が示される場合、別の局面は、ある特定の値から、および／または、他の特定の値までを含む。同様に、値が、先行詞「約」を用いて近似値として表される場合、特定の値は別の局面を形成することが理解される。各範囲の両端値は、他の両端値に関連して、かつ、他の両端値とは無関係に、重要であることがさらに理解される。
【００２５】
本明細書および添付の特許請求の範囲における、組成物または製品中の特定の構成要素もしくは成分の重量部への言及は、重量部が示される組成物または製品中の構成要素もしくは成分と、任意の他の構成要素もしくは成分との間の重量の関係を示す。従って、２重量部の構成要素Ｘおよび５重量部の構成要素Ｙを含む化合物において、ＸおよびＹは、２：５の重量比で存在し、かつ、さらなる成分が化合物中に含まれているか否かにかかわらず、このような比率で存在する。
【００２６】
反対に具体的に記載されない限り、成分の重量パーセントは、成分が含まれている処方物または組成物の全重量に基づく。
【００２７】
用語「活性」は、本明細書中で使用される場合、生物活性をいう。用語「薬理学的活性」は、本明細書中で使用される場合、化合物、分子、調節因子、またはインヒビターの固有の物理的特性および／または化学的特性をいう。これらの特性としては、効能、半減期、可溶性、安定性、親和性、および他の薬物動態学的特性および薬力学的特性が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
用語「ペプチド」および「ペプチジル」は、本明細書中で使用される場合、それぞれ、化学的に結合されているアミノ酸で構成される化合物および化学的部分のクラスをいう。一般に、アミノ酸は、アミド結合（ＣＯＮＨ）によって化学的に結合される。「ペプチド」および「ペプチジル」は、本明細書中で使用される場合、アミノ酸のオリゴマーおよび大小のペプチド（ポリペプチドおよびタンパク質を含む）を包含する。用語「非ペプチド」または「非ペプチジル」とは、アミド結合によって化学的に結合されたアミノ酸で構成されていない化合物のクラスをいう。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、用語「置換された」は、有機化合物の許容可能な置換基のすべてを包含することを企図する。広範な局面において、許容可能な置換基としては、非環式および環式の、分岐のおよび非分岐の、炭素環式およびヘテロ環式、ならびに芳香族および非芳香族の、有機化合物の置換基が挙げられる。例示的な置換基としては、例えば、以下に記載される置換基が挙げられる。許容可能な置換基は、１つ以上の、同じかまたは異なる適切な有機化合物であり得る。この開示の目的のために、窒素のようなヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書中に記載される有機化合物の任意の許容可能な置換基を有し得る。この開示は、有機化合物の許容可能な置換基によって、いかなる様式においても限定を意図するものではない。また、用語「置換」または「置換された」は、このような置換が、置換した原子および置換基の許容される原子価に従って、かつ、この置換によって安定な化合物（例えば、転位、環化、脱離などによって、自発的に変換を受けることのない化合物）を生じるという絶対的な条件を含む。
【００３０】
用語「アルキル」は、本明細書中で使用される場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどのような、炭素数１〜２４の分岐または非分岐の飽和炭化水素基である。アルキル基はまた、置換されていても置換されていなくてもよい。アルキル基は、以下に記載されるように、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、ハロゲン化物、ヒドロキサマート、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールが挙げられるがこれらに限定されない、１つ以上の基で置換され得る。用語「ハロゲン化アルキル」は、具体的には、１つ以上のハロゲン化物（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）で置換されるアルキル基をいう。
【００３１】
用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用される場合、単一の末端エーテル結合を介して結合されるアルキル基である；つまり、「アルコキシ」基は−ＯＡと定義され得、ここで、Ａは上記で定義されるようなアルキルである。
【００３２】
用語「アルケニル」は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの炭素間二重結合を含む構造式を有する、炭素数２〜２４の炭化水素基である。（ＡＢ）Ｃ＝Ｃ（ＣＤ）のような非対称構造は、ＥおよびＺの両方の異性体を含むことが意図される。これは、非対称アルケンが存在する本明細書中の構造式において仮定され得るか、または結合記号Ｃ＝Ｃによって明示的に示され得る。
【００３３】
用語「アルキニル」は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの炭素間三重結合を含む構造式を有する、炭素数２〜２４の炭化水素基である。
【００３４】
用語「アリール」は、本明細書中で使用される場合、ベンゼン、ナフタリン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼンなどを含むがこれらに限定されない、任意の炭素系の芳香族基である。用語「芳香族」は「ヘテロアリール」も包含し、この「ヘテロアリール」は、芳香族基の環中に組み込まれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族基と定義される。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄、およびリンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。アリール基は、本明細書中に記載されるように、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、ハロゲン化物、ヒドロキサマート、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールが挙げられるがこれらに限定されない、１つ以上の基で置換され得る。用語「ビアリール」は、特定のタイプのアリール基であり、アリールの定義に包含される。ビアリールは、ナフタリンのように、縮合環構造を介して結合されるか、またはビフェニルのように、１つ以上の炭素間結合を介して結合される、２つのアリール基をいう。
【００３５】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、少なくとも３つの炭素原子で構成される非芳香族炭素環である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロシクロアルキル」は、環の少なくとも１つの炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、硫黄、またはリンが挙げられるが、これらに限定されない）で置換される、上記に定義されるようなシクロアルキル基である。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、本明細書中に記載されるように、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、ハロゲン化物、ヒドロキサマート、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールが挙げられるがこれらに限定されない、１つ以上の基で置換され得る。
【００３６】
用語「シクロアルケニル」は、本明細書中で使用される場合、少なくとも３つの炭素原子で構成される非芳香族炭素環であり、かつ、少なくとも１つの炭素間二重結合（Ｃ＝Ｃ）を含む。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロシクロアルケニル」は、環の少なくとも１つの炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、硫黄、またはリンが挙げられるが、これらに限定されない）で置換される、上記に定義されるようなシクロアルケニル基である。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、本明細書中に記載されるように、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、ハロゲン化物、ヒドロキサマート、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールが挙げられるがこれらに限定されない、１つ以上の基で置換され得る。
【００３７】
用語「アルデヒド」は、本明細書中で使用される場合、式−Ｃ（Ｏ）Ｈで表される。
【００３８】
用語「アミン」または「アミノ」は、本明細書中で使用される場合、式ＮＡＡ１Ａ２で表され、ここで、Ａ、Ａ１、およびＡ２は、独立して、上述の水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
【００３９】
用語「カルボン酸」は、本明細書中で使用される場合、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨで表される。
【００４０】
用語「エステル」は、本明細書中で使用される場合、式−ＯＣ（Ｏ）Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＡで表され、ここで、Ａは、上述のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
【００４１】
用語「エーテル」は、本明細書中で使用される場合、式ＡＯＡ１で表され、ここで、ＡおよびＡ１は、独立して、上述のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
【００４２】
用語「ケトン」は、本明細書中で使用される場合、式ＡＣ（Ｏ）Ａ１で表され、ここで、ＡおよびＡ１は、独立して、上述のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
【００４３】
用語「ハロゲン化物」は、本明細書中で使用される場合、ハロゲンであるフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素をいう。
【００４４】
用語「ヒドロキサマート」は、本明細書中で使用される場合、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨで表される。
【００４５】
用語「ヒドロキシル」は、本明細書中で使用される場合、式−ＯＨで表される。
【００４６】
用語「ニトロ」は、本明細書中で使用される場合、式−ＮＯ２で表される。
【００４７】
用語「シリル」は、本明細書中で使用される場合、式−ＳｉＡＡ１Ａ２で表され、ここで、Ａ、Ａｌ、およびＡ２は、独立して、上述の水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
【００４８】
用語「スルホ−オキソ」は、本明細書中で使用される場合、式−Ｓ（Ｏ）Ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ａ、または−ＯＳ（Ｏ）２ＯＡで表され、ここでＡは、上述の水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
【００４９】
用語「スルホニル」は、本明細書中で使用される場合、式−Ｓ（Ｏ）２Ａで表されるスルホ−オキソ基をいい、ここでＡは、上述の水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
【００５０】
用語「スルホニルアミノ」または「スルホンアミド」は、本明細書中で使用される場合、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−で表される。
【００５１】
用語「スルホン」は、本明細書中で使用される場合、式ＡＳ（Ｏ）２Ａ１で表され、ここで、ＡおよびＡ１は、独立して、上述のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
【００５２】
用語「スルホキシド」は、本明細書中で使用される場合、式ＡＳ（Ｏ）Ａ１で表され、ここで、ＡおよびＡ１は、独立して、上述のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
【００５３】
用語「チオール」は、本明細書中で使用される場合、式−ＳＨで表される。
【００５４】
「Ｘ」、「Ｙ」、「Ｒ」、「Ｒ１」、および「Ｒ２」は、本明細書中で使用される場合、独立して、１つ以上の上記に列挙した基を有し得る。例えば、Ｒが直鎖アルキル基である場合、アルキル基の水素原子の１つは、必要に応じて、水酸基、アルコキシ基などで置換され得る。選択される基によって、第１の基が第２の基内に組み込まれ得るか、あるいは、第１の基が第２の基に対してペンダントになり得る（すなわち、結合され得る）。例えば、句「スルホニル基を含むアルキル基」で、スルホニル基は、アルキル基の骨格中に組み込まれ得る。あるいは、スルホニル基は、アルキル基の骨格に結合され得る。選択される基（単数または複数）の性質によって、第１の基が第２の基に組み込まれるか、または結合されるかが決定される。
【００５５】
本明細書中で使用される場合、「被験体」とは、個体を意味する。従って、「被験体」は、哺乳動物（例えば、霊長類、ヒトなど）、飼い慣らされた動物（例えば、ネコ、イヌなど）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモットなど）、および鳥類を包含し得る。１つの局面において、「被験体」は哺乳動物である。別の局面において、「被験体」はヒトである。
【００５６】
本明細書における「細胞」への言及は、インビトロの細胞を包含し得る。あるいは、「細胞」への言及は、被験体中に見出され得るインビボの細胞を包含し得る。「細胞」は、細菌、真核生物、または動物が挙げられるがこれらに限定されない、任意の生物体由来の細胞であり得る。
【００５７】
本明細書中に提供される化合物の「有効量」という用語は、無毒性であるが、所望の結果（例えば、調節または阻害）を提供するのに十分な化合物の量を意味する。以下に指摘されるように、必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢、および全身状態、処置される疾患の重症度、用いられる特定の化合物、その投与の様式などに依存して、被験体間で異なる。従って、正確な「有効量」を特定することは不可能である。しかし、適切な有効量は、日常的な実験のみを用いて当業者によって決定され得る。同様に、「ＭＭＰの調節のための有効量」という句は、無毒性であるが、少なくとも１種のＭＭＰの活性を調節するのに十分な化合物の量を意味する。また、「ＭＭＰの阻害のための有効量」という句は、無毒性であるが、少なくとも１種のＭＭＰの活性を阻害するのに十分な化合物の量を意味する。この場合もまた、正確な量は、被験体の種、年齢、および全身状態、処置される疾患の重症度、用いられる特定の化合物、その投与の様式などに依存して、被験体間で異なる。
【００５８】
「ＭＭＰを含む環境」という句は、１種以上のＭＭＰが存在する任意の環境を意味する。このような環境としては、被験体、器官、腫瘍、細胞、ゲル、溶液、または純粋なＭＭＰが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
「薬学的に受容可能な」は、生物学的にまたはその他で不適当でない材料を意味する。すなわち、材料は、いかなる不適当な生物学的作用をも引き起こさないか、または、その材料が含まれる薬学的組成物の他の成分のいずれとも有害な様式で相互作用することなく、選択された化合物と共に個体に投与され得る。
【００６０】
開示された材料、化合物、組成物、成分、および方法の特定の局面について次に詳述し、それらの例を、添付の図面に示す。
【００６１】
（化合物）
１つの局面において、以下の式Ｉ：
【００６２】
【化１１】
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に記載され、
ここで、Ｘは、（ＣＨ２）ｎＯ、（ＣＨ２）ｎＳ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１、（ＣＨ２）ｎ（ＣＨ２）、またはＣＨ＝ＣＨであって、ここで、ｎ＝０、１、または２であり；ＲおよびＲｌは、独立して、置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニルであり；そしてＺは、ＮＨまたはＣＨ２である。
【００６３】
別の局面において、式Ｉを有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に記載され、ここで、ＺはＮＨであり、Ｒは置換または非置換のアリール基またはヘテロアリール基であり；Ｘは、（ＣＨ２）ｎＯ、（ＣＨ２）ｎＳ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１、（ＣＨ２）ｎ（ＣＨ２）、またはＣＨ＝ＣＨであって、ここで、ｎ＝０、１、または２であり、そして、Ｒ１は置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニルである。
【００６４】
１つの局面において、式Ｉで表される化合物を含有する組成物が本明細書中に記載される。
【００６５】
標識αおよびβは、さらなる議論のために特定の炭素原子位置を同定および識別する補助として、式Ｉ中に、ならびに本明細書中で使用される他の構造中に含まれる。これらの標識の選択は、単に任意であるに過ぎず、限定を意図するものではない。
【００６６】
式Ｉで表される化合物において、ファルマコフォア（例えば、スルホニル基を含む置換基およびヒドロキサム酸基を含む置換基）は、隣接する炭素原子（すなわち、炭素αおよびβ）に結合される。また、ファルマコフォアを有する２つの炭素骨格（すなわち、炭素αおよびβ）は、環状置換によって立体配座的に制約される。さらに、スルホニル基を含むファルマコフォアにおいて、スルホニル基は、ヒドロキサム酸基に対してγ位置に配置される。すなわち、３つの原子が、スルホニル基とヒドロキサム酸基の間に存在する。
【００６７】
式Ｉで示される化合物は、必要に応じて光学活性であるかまたはラセミ化合物であり得る。炭素αおよびβでの立体化学は変化し得、スルホニル基を含む置換基とヒドロキサム酸基との間の互いの空間的関係に依存する。１つの局面において、炭素αでの立体化学はＳである。別の局面において、炭素αでの立体化学はＲである。１つの局面において、炭素βでの立体化学はＳである。別の局面において、炭素βでの原子団の立体化学はＲである。当該分野で公知の技術を用いて、炭素αおよびβでの立体化学を変えることが可能である。
【００６８】
反対の記述がない限り、単に実線として表記され、楔形または破線として表記されない化学結合を含む式は、可能な各異性体（例えば、各鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびにラセミ混合物のような異性体の混合物）を企図する。
【００６９】
また、式Ｉで表される化合物の薬学的に受容可能な塩が本明細書中に記載される。薬学的に受容可能な塩は、ヒドロキサマートおよび／またはスルホンアミドを、適切な量の薬学的に受容可能な塩基で処理することによって調製される。代表的な薬学的に受容可能な塩基としては、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化第一鉄、水酸化亜鉛、水酸化銅、水酸化アルミニウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、リジン、アルギニン、ヒスチジンなどが挙げられる。１つの局面において、反応は、水中で、単独でまたは不活性な水混和性有機溶媒と組み合わせて、約０℃〜約１００℃の温度（例えば、室温）で行われる。使用される式Ｉで表される化合物のモル比は、任意の特定の塩について望ましい比を提供するように選択される。例えば、ヒドロキサマートのアンモニウム塩を調製するために、ヒドロキサマートを、約１当量の薬学的に受容可能な塩基で処理して、中性塩を生じ得る。
【００７０】
１つの局面において、式ＩのＲ基は、以下の式：
【００７１】
【化１２】
で表される置換アリール基であり得、
【００７２】
【化１３】
。
【００７３】
別の局面において、式ＩのＲ基は、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ビフェニル、ｐ−フェノキシフェニル、ｐ−（フェニルエチニル）フェニル、ｐ−（フェニルエテニル）フェニル、および中心のピペリジニル環系およびそれらの芳香族複素環アナログに連結された３つのアリール基または２つのアリール基を含む直鎖状の三環系であり得る。
【００７４】
式Ｉによって表される化合物の特定の例の非網羅的なリストを以下に示す。
【００７５】
【化１４】
上記のリストにおいて、化合物１〜８の任意のＲ２置換基は、ａ〜ｊで標識された任意のＲ２置換基であり得る。また、特定の化合物は、本明細書中において、Ｒ２置換基の文字（例えばａ〜ｊ）と共に上記の式の数字（例えば１〜８）を列挙することにより称される。例えば、Ｒ２をＢｒとして有する（すなわち、Ｒ２が「ａ」で標識された置換基である）式１の化合物は、化合物「１ａ」と称され得る。
【００７６】
上記のリストにおいて、化合物１〜４はスルホンアミドとみなされ、化合物５〜８はスルホンとみなされる。スルホンアミドの中で、化合物１および２は、飽和シクロヘキサン骨格を有し、一方、化合物３および４は、不飽和シクロヘキセン骨格を有する。同様に、スルホンの中で、化合物５および６は、飽和シクロヘキサン骨格を有し、一方、化合物７および８は、不飽和シクロヘキセン骨格を有する。
【００７７】
式Ｉに示すように、少なくとも２つの隣接する置換基を含む環状骨格上に、置換基に応じて２つのキラル中心が存在し得る。また、２つの置換基の相対的な立体化学配置は、シスまたはトランスのいずれかであり得る。従って、化合物１、３、５、および７は、シス異性体を表し、一方、化合物２、４、６、および８は、トランス異性体を表す。シスまたはトランス構造の各々は、逆の絶対配置を有する２つの鏡像異性体からなるラセミ化合物を表す。例えば、シス−ビフェニルスルホンアミド（１ｃ）は、２つのシス異性体（一方はαＳ、βＲ配置を有し、他方はαＲ、βＳ配置を有する）を表す。同様に、トランス−ビフェニルスルホンアミド（２ｃ）は、２つのトランス異性体（一方はαＳ、βＳ配置を有し、他方はαＲ、βＲ配置を有する）を表す。これらの特定の化合物（１ｃおよび２ｃ）の構造を以下に示す。
【００７８】
【化１５】
。
【００７９】
他の特定の例としては、
【００８０】
【化１６】
が挙げられる。
【００８１】
本明細書中に記載されるように、式Ｉで表される化合物は、ＭＭＰの調節因子である。理論に束縛されることは望まないが、式Ｉで表される化合物はＺｎに結合し得るヒドロキサム酸基を有するので、式Ｉで表される化合物は、すべてのＺｎ依存性のＭＭＰ（例えば、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１１、およびＭＭＰ−１３、またはこれらの混合物）の調節因子であり得ると考えられる。この点で、式Ｉで表される化合物は、広域スペクトルのＭＭＰ調節因子であると言える。
【００８２】
別の局面において、式Ｉで表される化合物は、ＭＭＰの選択的調節因子である。さらに別の局面において、式Ｉで表される化合物は、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９の選択的調節因子である。なお別の局面において、式Ｉで表される化合物は、腫瘍進行、腫瘍転移、および腫瘍浸潤を調節し得、かつ、抗関節炎剤でもある。
【００８３】
別の局面において、式Ｉで表される化合物は、ＭＭＰの強力なインヒビターである。理論に束縛されることは望まないが、式Ｉで表される化合物はＺｎに結合し得るヒドロキサム酸基を有するので、式Ｉで表される化合物は、すべてのＺｎ依存性のＭＭＰ（例えば、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１１、およびＭＭＰ−１３、またはこれらの混合物）のインヒビターであり得ると考えられる。この点で、式Ｉで表される化合物は、広域スペクトルのＭＭＰインヒビターであると言える。
【００８４】
１つの局面において、式Ｉで表される化合物は、ＭＭＰの選択的インヒビターである。別の局面において、式Ｉで表される化合物は、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９の選択的インヒビターである。なお別の局面において、式Ｉで表される化合物は、腫瘍進行、腫瘍転移、および腫瘍浸潤を阻害し得、かつ、抗関節炎剤でもある。
【００８５】
（合成方法）
式Ｉで表される化合物は、当業者に一般に知られている技術を用いて容易に合成され得る。これらの化合物を調製するのに用いられる出発物質および試薬はいずれも、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｍｏｒｒｉｓ Ｐｌａｉｎｓ，Ｎ．Ｊ．）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，Ｐａ．）、またはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）のような商業的供給業者から入手可能であるか、あるいは、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１７巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１〜５巻および補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１〜４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、第４版）；およびＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）などの文献中に示される手順に従って、当業者に公知の方法で調製される。
【００８６】
１つの局面において、式Ｉで表される化合物は、スキームＩおよびＩＩに図示される方法により調製され得る。これらのスキームは、本明細書中に開示される化合物が合成され得るいくつかの方法の単なる例示であり、これらのスキームに対する種々の改変がなされ得、かつ、これらの改変は、この開示を再検討した当業者に明らかである。
【００８７】
以下の議論において、反応の出発物質および中間体は、所望の場合、従来の技術（濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが挙げられるが、これらに限定されない）を用いて、単離され得かつ精製され得る。このような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を用いて、特徴付けられ得る。また、反対に規定されない限り、本明細書中に記載される反応は、約−７８℃〜約１５０℃の、約０℃〜約１２５℃の温度範囲にわたって、あるいは室温（または周囲温度）付近（例えば、約２０℃）にて、大気圧で起こり得る。
【００８８】
【化１７】
スキームＩは、式Ｉで表されるスルホンアミド化合物を利用する合成経路の概要を提供し、ここで、Ｚ＝ＮＨであり、式Ｉの化合物は、例えば、ラセミ体のシス−またはトランス−環状アミノ酸である出発物質（９）で出発する上記の化合物１、２、３、および４である。出発物質９は、市販されているか、または、当業者に公知の方法によって合成的に利用可能である。例えば、出発物質シス−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸（ラセミ体）またはトランス−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸（ラセミ体）（それぞれ、化合物１および２を生じる）は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｍｏｒｒｉｓ Ｐｌａｉｎｓ，Ｎ．Ｊ．）のような商業的供給業者から入手可能である。同様に、出発物質として９のシクロヘキセンアナログを使用することにより、対応するシクロヘキセン化合物３および４を提供する。最終化合物の個々の鏡像異性体に到達するために、公知のキラルな、９の鏡像異性体的に純粋な環状アミノ酸アナログが、出発物質として用いられ得る。鏡像異性体的に純粋な環状アミノ酸の調製のための合成手順も、当該分野で公知である。鏡像異性体的に純粋な環状アミノ酸の調製のための合成手順を教示する目的で、本明細書中に参考として援用される、Ｎ．Ｈａｒｍａｔら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，１２４９〜１２５４を参照のこと。
【００８９】
スキームＩにおいて、出発物質９を、スルホン酸の機能的誘導体であるＲ−ＳＯ２ＬＧ（ＬＧは、例えば、塩化物、無水物、または混合無水物のような適切な脱離基を表す）と反応させる。この反応は、スルホンアミドを提供するのに適した塩基性条件下で起こり得る。この反応に適した塩基は周知であり、炭酸塩、重炭酸塩、ヒドロキシド、アルコキシド、水素化物、およびアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン）、ピリジン、またはジメチルアミノピリジン、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。また、この反応は、有機溶媒、例えば、ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、酢酸エチル、エーテル、ベンゼン、トルエン、またはキシレン、およびこれらの混合物の存在下で行われ得る。１つの局面において、反応は、ジオキサン−水混合溶媒中の炭酸ナトリウムの存在下で、出発物質９および塩化スルフォニル（Ｒ−ＳＯ２Ｃｌ）を用いて行われ得る。
【００９０】
続いて、得られたスルホンアミドを、適切なアミノ酸結合条件下で、保護ヒドロキシルアミンであるＨ２Ｎ−ＯＰＧ（ＰＧは保護基を表す）と結合させる。あるいは、スルホンアミド中の酸官能基を、例えば、酸塩化物または混合無水物に変換することによって活性化させ、次いで、保護ヒドロキシルアミンと反応させる。保護ヒドロキシルアミンは、市販されているか、または当該分野で公知の方法によって調製され得る。代表的には、保護ヒドロキシルアミンは、ヒドロキシルアミンを適切な保護基と反応させることによって調製される。用いられる保護基は、特定の反応条件、存在し得る他の置換基、入手可能性、または優先傾向に依存する。
【００９１】
保護ヒドロキシルアミンおよびスルホンアミドをカップリングするための条件は、当該分野で周知であり、代表的には、１つ以上の活性化剤の存在下でスルホンアミドを保護ヒドロキシルアミンと接触させる工程を包含する。カップリング反応に用いられ得る種々の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−カルボジイミド（ＤＩＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサ−フルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。カップリング反応は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはＤＭＦ中で行われ得る。１つの局面において、カップリング反応は、ＤＭＦ中のＥＤＣ、ＨＯＢｔ、およびＮＭＭの存在下で、スルホンアミドを保護ヒドロキシルアミンで処理する工程を包含し得る。アミン−酸カップリング反応を教示する目的で、本明細書中に参考として援用される、Ｙ．Ｔａｍｕｒａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，６４０〜６４９を参照のこと。
【００９２】
酸官能基を、例えば塩化チオニルまたは塩化オキサリルを用いて、酸塩化物のような反応性誘導体へ変換するか、あるいは、例えば適切な条件下でクロロギ酸エステルと反応させることによって、無水物へ変換し、続いて、これらの活性化中間体を単離するかまたは単離せずに、ヒドロキシルアミンまたは保護ヒドロキシルアミンと反応させる条件は、当該分野で公知であり、酸と保護ヒドロキシルアミンとのカップリングに対する代替として適用され得る。活性化酸の調製および反応を教示する目的で、本明細書中に参考として援用される、Ｙ．Ｔａｍｕｒａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，６４０〜６４９；Ｐ．Ｏ’Ｂｒｉｅｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，１５６〜１６６；Ｍ．Ｇｏｗｒａｖａｒａｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２５７０〜２５８１を参照のこと。
【００９３】
スキームＩの最終工程は、加水分解条件下で保護基ＰＧを除去することによる、式Ｉ（ここで、Ｚ＝ＮＨ）で表される化合物の生成に関与する。保護基の除去のための適切な条件は、以下に考察する。
【００９４】
【化１８】
スキームＩＩは、式Ｉで表されるスルホン化合物（ここで、Ｚ＝ＣＨ２である）、例えば、ラセミ体のシス−ラクトンまたはトランス−ラクトン（１０）で出発する上記の化合物５、６、７、および８を利用する合成経路の略図を提供する。スキームＩＩは、ルイス酸触媒の存在下でチオール（Ｒ−ＳＨ）とのラクトンの開環反応に基づく。出発物質１０は、市販されているか、または、当該分野において公知の方法で合成され得る。最終化合物の個々の鏡像異性体に到達するために、公知のキラルな、１０の鏡像異性体的に純粋なラクトンアナログが、出発物質として用いられ得る。鏡像異性体的に純粋なラクトンの調製のための合成手順も、当該分野において公知である。鏡像異性体的に純粋なラクトンの調製のための合成手順を教示する目的で、本明細書中に参考として援用される、Ｄ．Ｂａｉｌｅｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，３５，３５７４〜３５７６；Ｐ．Ｋｅｎｎｅｗｅｌｌら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９８２，２５６３〜２５７０を参照のこと。
【００９５】
出発物質１０の適切なシクロヘキサンアナログを使用することにより、対応する化合物５および６を提供し、一方、出発物質１０の適切なシクロヘキセンアナログを使用することにより、対応する化合物７および８を提供する。チオールＲ−ＳＨは、市販されているか、または、当該分野において公知の方法により合成され得る。
【００９６】
ラクトン１０の開環反応に適したルイス酸は、当該分野において周知である。例えば、適切なルイス酸としては、ＡｌＣｌ３、ＡｌＢｒ３、ＳＯ３、およびＳＯ３、ＢＦ３、ＢＦ３エーテル化合物、ＺｎＣｌ２、ＴｉＣｌ４、ＳｂＦ５、ＳｎＣｌ４などの複合体、ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、酢酸エチル、エーテル、ベンゼン、トルエン、またはキシレン、ならびにこれらの混合物が挙げられる。
【００９７】
ラクトンの開環後、硫黄は、当該分野で公知の方法によって酸化される。種々の酸化剤および条件は、Ｈｕｄｌｉｃｋｙ、Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＡＣＳ ｍｏｎｇｒａｐｈ １８６（１９９０年）中に議論され、これは、酸化反応を教示する目的で、本明細書中に参考として援用される。適切な酸化剤としては、例えば、過酸化水素、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、オキソン（ペルオキシ一硫酸カリウム）、メタクロロ過安息香酸、過ヨウ素酸など、およびこれらの混合物が挙げられる。適切な溶媒としては、例えば、酢酸（メタ過ヨウ素酸ナトリウムのために）が挙げられ、そして他の過酸のために、ＴＨＦおよびジオキサンのようなエーテル、およびアセトニトリル、ＤＭＦなど、ならびにこれらの混合物が挙げられる。オキソンについては、適切な溶媒として、例えば、メタノール、エタノール、およびプロパノールのような水溶性アルコール、ならびにこれらの混合物が挙げられる。
【００９８】
最終的に、スキームＩＩにおいて、保護ヒドロキシルアミン（Ｈ２Ｎ−ＯＰＧ）はスルホンに結合し、そして保護基ＰＧが除去されて、式Ｉで表される化合物が生成する。保護ヒドロキシルアミンは、上記のように、市販されているか、または当該分野で公知の合成方法によって調製され得る。また、カップリング反応の条件は、上で考察したスキームＩに記載のカップリング条件に類似している。
【００９９】
句「保護基」は、本明細書中で使用される場合、潜在的に反応性の官能基を一時的に改変し、望まれない化学変化から官能基を保護する化学的部分を意味する。保護基の化学的性質は、当業者に公知である。保護基、および保護基を付加および除去する方法を教示する目的で、本明細書中に参考として援用される、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎ．Ｙ．（１９９１年）を参照のこと。
【０１００】
スキームＩまたはＩＩのいずれかにおける保護ヒドロキシルアミンとの使用に適した保護基の例としては、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、テトラヒドロピラニル、ならびにトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルおよびトリイソプロピルシリルのようなシリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で用いられる保護基を除去し、これによってヒドロキサム酸基を露出させるための加水分解条件および水素化分解条件は、一般に周知であり、用いられる特定の保護基に依存する。加水分解性の脱保護は、一般に、塩基性条件下、または適切な酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸）の存在下での加水分解によって、あるいは適切な酸性樹脂（例えば、ＡＭＢＥＲＬＹＳＴＴＭ（Ｒｏｈｍ Ｈａａｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）またはＤＯＷＥＸＴＭ（Ｄｏｗ、Ｍｉｄｌａｎｄ、Ｍｉｃｈ．））との接触によって、達成され得る。適切な溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、酢酸エチル、エーテル、ベンゼン、トルエン、またはキシレン、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０１０１】
ベンジル基のような保護基の水素化分解性の除去は、適切な溶媒中で、適切な温度および圧力にて、炭素上のパラジウムのような触媒の存在下で、水素化によって行われ得る。
【０１０２】
上記の合成経路は、個々の反応容器中で化合物の合成に関与する、液相の多重パラレル合成として実行され得るが、他の方法で実行されてもよい。例えば、コンビナトリアルに基づく合成または固相合成が用いられ得、合成される特定の化合物、試薬の入手可能性、または優先傾向に依存する。
【０１０３】
（有用性および投与）
式Ｉで表される化合物は、多くの用途を有する。例えば、これらの化合物は、ＭＭＰの調節または阻害が癌および関節炎を処置または予防する場合のように、治療的または予防的に有益な分野における用途を有する。１つの局面において、式Ｉで表される化合物は、癌を有する被験体を処置するために用いられる。このような癌としては、癌腫、黒色腫、白血病、または腺腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
上記のように、腫瘍細胞が組織／血管膜障壁を横断して転移するにはＩＶ型の膠原溶解性の活性が必要なので、ＭＭＰは、抗癌剤に適した標的である。また、ＭＭＰの過剰生成は、種々の腫瘍の侵襲性の転移挙動と臨床的に関連がある。従って、式Ｉで表される化合物の有効量を投与して、ＭＭＰ（例えば、ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９）を調節または阻害することにより、腫瘍転移、腫瘍浸潤、および新脈管形成のような腫瘍進行事象を調節または阻害し得る。
【０１０５】
１つの局面において、式Ｉで表される化合物は、種々のＭＭＰを選択的に調節するかまたは阻害し得る。最近、Ｘ線結晶学およびＮＭＲ分光法によって決定された、いくつかのＭＭＰ（例えば、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、およびＭＭＰ−８）の触媒ドメインおよび触媒ドメイン−インヒビター複合体の３次元構造についての情報が、入手可能になっている。Ｙ．Ｔａｍｕｒａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，２１，６４０〜６４９；Ｒ．Ｋｉｙａｍａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２，１７２３〜１７３８；Ｃ．Ｊ．Ｂｕｒｎｓら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，１９９８，３７，２８４８〜２８５０；Ｌ．Ｅ．Ｂｕｒｇｅｓｓら、Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．，１９９８，１２８，１２７８２０；Ａ．Ｐａｖｌｏｖｓｋｙら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．，１９９９，８，１４５５〜１４６２；Ｂ．Ｌｏｖｅｊｏｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４，２６３，３７５〜３７７；Ｔ．Ｓｔａｍｓら、Ｎａｔｕｒｅ：Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，１９９４，１，１１９〜１２３；Ｗ．Ｂｏｄｅら、ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９４，１３，１２６３；Ｂ．Ｓｔｏｃｋｍａｎら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．，１９９８，７，２１１８〜２１２６；２２８１〜２２８６を参照のこと。これらの研究から、ＭＭＰのコア構造は、３つのαヘリックスおよび５本鎖βシートからなり、触媒亜鉛イオンが３つのヒスチジン（「Ｈｉｓ」）残基によって配位される触媒溝の底部に位置することが示される。しかし、種々のＭＭＰ間の１つの相違は、Ｓ１’ポケット（触媒Ｚｎ−結合ドメイン内に埋め込まれたさらなる基質結合ドメイン）の形状およびサイズである。開口しているＳｌ、Ｓ２’およびＳ３’サブサイトとは対照的に、Ｓ１’ポケットは、ＭＭＰ酵素のコアの中を貫通する。このＳ１’ポケットは、ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−７では比較的浅く、そしてＭＭＰ−９では狭いが、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、およびＭＭＰ−８では、はるかに深いチャネルである。
【０１０６】
理論に束縛されることは望まないが、ＭＭＰ（例えば、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９）におけるＳ１’活性ドメインのこの固有のコンフォーメーションは、開示された化合物の特異性に寄与すると考えられる。式Ｉで表される化合物は、環外のγ位から伸びるスルホニル置換基によってヒドロキサム酸基のα位およびβ位に立体配座的な制限を含み、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９の活性部位の深いＳ１’ポケットを選択的に占有し得る。また、理論に束縛されることは望まないが、式Ｉで表される化合物中に存在する立体配座的に制限されたフレームワークは、スルホニル置換基がＳ１’ポケットに突出するのを補助し、一方、立体配座的な制限が欠如すると、立体配座的な柔軟性が大幅に増加することに起因して、インヒビターの効力を欠くことにつながると考えられる。
【０１０７】
１つの局面において、式Ｉで表される化合物を用いるための方法は、ＭＭＰの調節に有効な量の少なくとも１つの式Ｉで表される化合物を、ＭＭＰを含む環境に投与する工程を包含する。ＭＭＰは、任意のＭＭＰまたはＭＭＰの混合物であってもよい。１つの局面において、ＭＭＰは、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、またはこれらの混合物である。
【０１０８】
別の局面において、式Ｉで表される化合物を用いる方法は、ＭＭＰの阻害に有効な量の少なくとも１つの式Ｉで表される化合物を、ＭＭＰを含む環境に投与する工程を包含する。ＭＭＰは、任意のＭＭＰまたはＭＭＰの混合物であってもよい。１つの局面において、ＭＭＰは、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、またはこれらの混合物である。
【０１０９】
なお別の局面において、ＭＭＰの調節に有効な量の少なくとも１つの式Ｉで表される化合物が、ＭＭＰを含む環境に投与される。さらに別の局面において、ＭＭＰの阻害に有効な量の式Ｉで表される少なくとも１つの化合物が、ＭＭＰを含む環境に投与される。この場合もまた、ＭＭＰは任意のＭＭＰ（例えば、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、またはこれらの混合物）であってもよい。１つの局面において、ＭＭＰを含む環境に投与される式Ｉで表される化合物は、化合物１ｃ、２ｃ、またはこれらの混合物である。
【０１１０】
ＭＭＰを含む環境への式Ｉで表される化合物の投与は、インビボまたはインビトロで行なわれ得る。
【０１１１】
１つの局面において、式Ｉで表される化合物を用いるための方法は、腫瘍転移の調節に有効な量の少なくとも１つの式Ｉで表される化合物を、被験体または細胞に投与する工程を包含する。別の局面において、式Ｉで表される化合物を用いるための方法は、腫瘍転移の阻害に有効な量の少なくとも１つの式Ｉで表される化合物を、被験体または細胞に投与する工程を包含する。さらに別の局面において、細胞はＨＴ−１０８０細胞である。
【０１１２】
１つの局面において、調節に有効な量は、阻害に有効な量に等しい。ＭＭＰの調節および／または阻害は、当該分野で公知の方法によって測定され得る。１つの局面において、調節は、腫瘍浸潤における任意の変化によって測定され得、そして阻害は、腫瘍浸潤の阻止によって測定され得る。別の局面において、調節は、腫瘍新脈管形成における任意の変化によって測定され得、そして阻害は、腫瘍新脈管形成の阻止によって測定され得る。阻害効力は、ＩＣ５０が約３０００ｎＭ未満、約１５００ｎＭ未満、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、または約２００ｎＭ未満であることを特徴とし得る。
【０１１３】
１つの局面において、本明細書中に記載される化合物は、癌または関節炎の被験体のような、処置を必要とする被験体に投与され得る。処置を必要とする被験体としては、認識された病状の緩和もしくは寛解を必要とするヒトまたは動物（げっ歯類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、または非ヒト霊長類などが挙げられるが、これらに限定されない）が含まれ得る。
【０１１４】
任意の式Ｉで表される化合物は、混液の一部として被験体に送達され得る（すなわち、他の医薬品と組み合わせて用いられ得る）。例えば、式Ｉで表される化合物は、抗癌混液の一部になり得る（すなわち、式Ｉで表される１つ以上の化合物は、１つ以上の抗癌剤と共に用いられ得る）。癌の処置における混液の使用は、慣用的である。１つの局面において、抗癌混液は、式Ｉで表される１つ以上の化合物および１つ以上の抗癌剤の両方の有効量を含み得る、一般的な投与ビヒクル（例えば、丸剤、錠剤、移植物、注射溶液など）を含む。あるいは、抗癌混液は、式Ｉで表される１つ以上の化合物および１つ以上の抗癌剤の有効量の連続投与、同時投与、または計画投与を含む。例えば、まず、式Ｉで表される１つ以上の化合物が被験体に投与され得、次いで、一定期間の後、抗癌剤がこの被験体に投与される。投与の順序は、抗癌剤の特定のタイプ、癌のタイプおよび重症度などのような因子に依存して、当業者によって決定され得る。
【０１１５】
式Ｉで表される化合物とともに抗癌混液中に用いられ得る適切な抗癌剤としては、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクラキニン（ＡｃｒＱｎｉｎｅ）；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン（Ａｍｂｏｍｙｃｉｎ）；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アンスラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペリン；アザシチジン；アゼテパ（Ａｚｅｔｅｐａ）；アゾトマイシン（Ａｚｏｔｏｍｙｃｉｎ）；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシラート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カーベタイマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブチル；サロルマイシン（Ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシレート；ジアジコン；ドセタセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン（Ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ）；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン（Ｅｆｌｏｍｉｔｈｉｎｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；エルサミトルシン（Ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール（Ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ）；塩酸エソルビシン（Ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エチオダイズド油Ｉ１３１；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン（Ｅｔｏｐｒｉｎｅ）；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；金Ａｕ１９８；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−Ｉａ；インターフェロンγ−１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン（Ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）；ミトクロミン；マイトジリン；マイトマルシン（Ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）；マイトマイシン；マイトスパー（Ｍｉｔｏｓｐｅｒ）；ミトーテン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン（Ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ）；ペンタムスチン（Ｐｅｎｔａｍｕｓｔｉｎｅ）；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン（Ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール（Ｓａｆｍｇｏｌ）；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；塩化ストロンチウムＳｒ８９；スロフェヌル；タリソマイシン；タキサン；タキソイド；タキソール；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；塩酸トポテカン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン（Ｔｒｅｓｔｏｌｏｎｅ Ａｃｅｔａｔｅ）；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビンピジン（Ｖｉｎｅｐｉｄｉｎｅ Ｓｕｌｆａｔｅ）；硫酸ビングリシネート（Ｖｉｎｇｌｙｃｉｎａｔｅ Ｓｕｌｆａｔｅ）；硫酸ビンロイロシン（Ｖｉｎｌｅｕｒｏｓｉｎｅ Ｓｕｌｆａｔｅ）；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン（Ｖｉｎｒｏｓｉｄｉｎｅ Ｓｕｌｆａｔｅ）；硫酸ビンゾリジン（Ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ Ｓｕｌｆａｔｅ）；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；および塩酸ゾルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
ＭＭＰの調節因子またはインヒビターは、混液中で用いられる場合、相乗効果を生じ得る。例えば、他のＭＭＰ調節因子またはインヒビターを抗癌剤と組み合わせて使用すると、相乗効果を生じる、すなわち、ＭＭＰ調節因子またはインヒビターを抗癌剤と組み合わせて用いた場合に観察される調節または阻害の量が、いずれかを単独で用いた場合に観察される調節または阻害の量よりも大きいことが知られている。Ｍ．Ｏｈｔａら、Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．，２００１，９２，６８８；Ｍ．Ｍａｋｉら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，２００２，１９，５１９を参照のこと。従って、式Ｉで表される化合物の使用は、抗癌混液の一部として投与される場合、相乗効果を生じ得る。
【０１１７】
本明細書中に記載された化合物の投薬量または量は、送達が起こる方法で所望の効果を生じるのに十分な大きさである。この投薬量は、望ましくない交差反応、アナフィラキシー反応などのような有害な副作用を引き起こすほど大きなものであってはならない。一般に、投薬量は、被験体の年齢、状態、性別および疾患の程度に応じて変化し、当業者によって決定され得る。投薬量は、関連する被験体の臨床状態に基づいて、個々の医師によって調整され得る。用量、投与スケジュールおよび投与経路は変更され得る。
【０１１８】
本明細書中に記載される方法による化合物または組成物の特定の用量の投与の効能は、癌、関節炎、または他の疾患および／または状態の処置に注意が必要な被験体の状態を評価するのに有用であることが知られている、病歴、徴候、症状および客観的な臨床検査の特定の局面を評価することによって、決定され得る。これらの徴候、症状、および客観的な臨床検査は、このような患者を処置する臨床医またはこの分野で実験を行う研究者であれば分かるように、処置または予防される特定の疾患または状態に依存して変化する。例えば、適切なコントロール群との比較および／または一般集団もしくは特定の個体における疾患の正常な進行の所見に基づく場合、１）被験体の健康状態が改善される（例えば、腫瘍が部分的にまたは完全に後退した）ことが示されるか、２）疾患または状態の進行が安定化されるか、遅らされるか、または食い止められることが示されるか、あるいは、３）疾患または状態を処置するための他の投薬の必要性を減少させるかまたは除去するので、特定の処置レジメンが有効であるとみなされる。
【０１１９】
式Ｉで表される任意の化合物は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて治療的に用いられ得る。別の局面において、式Ｉで表される任意の化合物は、薬学的に受容可能なキャリアとともに予防的に（すなわち、予防剤として）用いられ得る。本明細書中に記載される化合物は、薬学的に受容可能なキャリアと共同して１つ以上の化合物で構成される薬学的組成物中に好都合に処方され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，最新版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡを参照のこと。これは、本明細書中に記載される化合物の処方物の調製と併せて用いられ得る、代表的なキャリアおよび薬学的組成物の従来の調製方法を開示し、本明細書中に参考として援用される。このような薬学的キャリアは、最も代表的には、組成物をヒトおよび非ヒトに投与するための標準キャリアであり、滅菌水、生理食塩水、および生理的ｐＨの緩衝液のような溶液が挙げられる。他の化合物は、当業者に用いられる標準手順に従って投与される。
【０１２０】
本明細書に記載される薬学的組成物としては、最適な分子に加えて、キャリア、増粘剤、希釈剤、緩衝液、保存料、表面活性剤などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的組成物はまた、１つ以上のさらなる活性成分（例えば、抗菌剤、抗炎症剤、麻酔薬など）も含み得る。
【０１２１】
本明細書に記載される化合物および薬学的組成物は、局所処置または全身処置のいずれが所望されるかに依存して、および処置される部位に依存して、多くの方法で被験体に投与され得る。従って、例えば、本明細書に記載される化合物または薬学的組成物は、点眼剤および／または軟膏として眼の表面に投与され得る。さらに、化合物または薬学的組成物は、経膣的に、直腸内に、鼻腔内に、経口的に、吸入によって、または非経口的に（例えば、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、直腸内、動脈内、リンパ管内、静脈内、髄腔内、および気管内の経路によって）被験体に投与され得る。非経口投与が用いられる場合、一般に注射によることが特徴とされる。注射剤は、溶液または懸濁液として、注射前の液体中の溶液または懸濁液に適した固体形態として、あるいはエマルジョンとしてのいずれかで、従来の形態に調製され得る。非経口投与のためのより最近修正されたアプローチは、一定の投薬量が維持されるような持続放出システムまたは徐放システムの使用を含む。例えば、米国特許第３，６１０，７９５号（その徐放システムの教示が、本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。
【０１２２】
非経口投与のための調製物は、滅菌水溶液または非水溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含み、また、緩衝液、希釈剤および他の適切な添加剤も含み得る。非水溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルである。水性キャリアとしては、水、アルコール溶液／水溶液、エマルジョンまたは懸濁液（生理食塩水および緩衝化媒体を含む）が挙げられる。非経口ビヒクルとしては、塩化ナトリウム溶液、リンガーデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸加リンガー、または不揮発性油が挙げられる。静脈内ビヒクルとしては、流体および栄養補給薬、電解質補充薬（例えば、リンガーデキストロースに基づいた電解質補充薬）などが挙げられる。防腐剤および他の添加物（例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、および不活性ガスなど）も存在し得る。
【０１２３】
局所投与のための処方物としては、軟膏剤、ローション剤、クリーム、ゲル、点滴薬、坐剤、スプレー、液剤および散剤が挙げられ得る。従来の薬学的キャリア基剤、水性基剤、粉末基剤または油性基剤、増粘剤などは、必要であるかまたは望ましくあり得る。
【０１２４】
経口投与のための組成物としては、散剤または顆粒剤、水または非水媒体中の懸濁液または溶液、カプセル剤、小袋、あるいは錠剤が挙げられ得る。増粘剤、矯味矯臭剤、希釈剤、乳化剤、分散補助剤または結合剤が望ましくあり得る。
【実施例】
【０１２５】
以下の実施例は、本明細書中に記載および特許請求した化合物、組成物、製品、デバイス、および／または方法を作製および評価するための方法の完全な開示および記述を当業者に提供するために提示され、純粋に例示的であることを意図し、本発明者らが本発明であるとみなすものの範囲を限定することを意図するものではない。数（例えば、量、温度など）に関して正確性を保証する努力がなされたが、いくらかの誤差および偏差が考慮されるべきである。他に指示がない限り、部は重量部であり、温度は℃であるか周囲温度であり、そして、圧力は大気圧であるかまたは大気圧付近である。反応条件（例えば、成分濃度、所望の溶媒、溶媒混合物、温度、圧力、ならびに記載されるプロセスから得られる生成物純度および収率を最適化するために用いられ得る他の反応範囲および条件）の多数のバリエーションおよび組み合わせが存在する。合理的かつ慣用的な実験のみが、このようなプロセス条件を最適化するのに必要である。
【０１２６】
（実施例１）
（シス）−２−［［（４−ビフェニル）スルホニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸：シス−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（２．４ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．５５３ｇ、３３．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン：水（１６８：８４ｍＬ）中の攪拌溶液を氷水浴中で冷却し、この冷溶液にビフェニル−４−スルホニルクロリド（４．８５ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を冷浴中で２時間撹拌した。反応混合物を室温に到達させた後、この混合物をさらに４８時間撹拌した。次いで、混合物を１０％のクエン酸水溶液（５００ｍＬ）中に注ぎ込み、この混合物を２時間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集した。固体を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とともに攪拌し、この溶液を濾過して、いかなる不溶性の物質をも除去した。アルカリ性の水性濾液を冷却し、高濃度の塩酸水溶液でｐＨ１に酸性化した。得られた固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして空気中で乾燥させて、所望の酸を無色の固体として得た。この手順により、３．７８ｇ（６３％）の（シス）−２−［［（４−ビフェニル）スルホニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（融点１８８〜１９０℃）を得た。質量分析は、ｍ／ｚ３６０に分子イオンピーク（ＭＨ）＋を示した。ＣＤＣｌ３でのプロトンＮＭＲ分析により、以下の化学シフト（δ）を生じた：
【０１２７】
【化１９】
。
【０１２８】
（実施例２）
（シス）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［［（４−ビフェニル）スルホニル］アミノ］シクロヘキサンカルボキサミド（化合物ｌｃ）：実施例１で得られた酸（０．８０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中の溶液（３０ｍＬ）を氷浴中で冷却し、塩化オキサリル（１．４１５ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）で処理した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを触媒として一滴添加した。次いで、反応混合物を室温まで温め、室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物から揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を高真空下で１時間乾燥させた。このようにして得られた酸塩化物を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、そしてＯ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（２．３５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を室温に到達させ、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残査を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解した。この溶液を１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。このようにして得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、０．６３ｇ（７５％）の所望の生成物１ｃを得た。生成物１ｃは、７４〜７６℃の融点を有した。質量分析は、ｍ／ｚ３７５に分子イオンピーク（ＭＨ）＋を示した。ＤＭＳＯ−ｄ６中でのプロトンＮＭＲ分析により、以下の化学シフト（δ）を生じた：
【０１２９】
【化２０】
。
【０１３０】
（実施例３）
（トランス）−２−［［（４−ビフェニル）スルホニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸：この化合物は、実施例１に記載される方法と同様にして、トランス−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（１．０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン：水（７０：３５ｍＬ）中で、炭酸ナトリウム（１．４８ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）およびビフェニル−４−スルホニルクロリド（２．０２ｇ，８．０ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。この収量は１．４８ｇ（５９％）であり、融点は２２０〜２２２℃であり、そして質量分析は、ｍ／ｚ３６０に分子イオンピーク（ＭＨ）＋を示した。
【０１３１】
（実施例４）
（トランス）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［［（４−ビフェニル）スルホニル］アミノ］シクロヘキサンカルボキサミド（化合物２ｃ）：実施例３で得られた酸（０．５６ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例２に記載のように塩化オキサリル（０．９９ｇ，７．８ｍｍｏｌ）と反応させ、続いて（Ｏ−（トリメチルシリル）−ヒドロキシルアミン（１．６４ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）と反応させて、０．２３ｇ（４０％）の２ｃを得た。融点は２１２〜２１４℃であった。質量分析は、ｍ／ｚ３７５に分子イオンピーク（ＭＨ）＋を示した。ＤＭＳＯ−ｄ６でのプロトンＮＭＲ分析により、以下の化学シフト（δ）を生じた：
【０１３２】
【化２１】
。
【０１３３】
（実施例５）
（シス）−２−［（４−フェノキシベンゼンスルホニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸：この化合物を、実施例１に記載される方法と同様にして、シス−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（１．０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン：水（４０：２０ｍＬ）中で、炭酸ナトリウム（１．４８ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）および４−フェノキシベンゼンスルホニルクロリド（２．２５ｇ，８．３８ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。この収量は２．２３ｇ（８５％）であり、融点は１１６〜１１８℃であった。質量分析は、ｍ／ｚ３７６に分子イオンピーク（ＭＨ）＋を示した。ＣＤＣｌ３でのプロトンＮＭＲ分析により、以下の化学シフト（δ）を生じた：
【０１３４】
【化２２】
。
【０１３５】
（実施例６）
（シス）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェノキシベンゼンスルホニル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサミド（化合物１ｄ）：実施例５で得られた酸（０．５６ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例２に記載のように塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中の２Ｍ溶液，３．７ｍＬ，７．４ｍｍｏｌ）と反応させ、続いてＯ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（１．５６ｇ，１４．９１ｍｍｏｌ）と反応させて、０．２７５ｇ（４８％）の所望の生成物を得た。融点は６６〜６８℃であった。質量分析は、ｍ／ｚ３９１に分子イオンピーク（ＭＨ）＋を示した。ＤＭＳＯ−ｄ６でのプロトンＮＭＲ分析により、以下の化学シフト（δ）を生じた：
【０１３６】
【化２３】
。
【０１３７】
（実施例７）
（トランス）−２−［（４−フェノキシベンゼンスルホニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸：この化合物を、実施例１に記載される方法と同様にして、トランス−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（１．０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン：水（４０：２０ｍＬ）中で、炭酸ナトリウム（１．４８ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）および４−フェノキシベンゼンスルホニルクロリド（２．２５ｇ，８．３８ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。この収量は１．２７５ｇ（４８％）であった。融点は１９２〜１９４℃であった。質量分析は、ｍ／ｚ３７６に分子イオン（ＭＨ）＋ピークを示した。
【０１３８】
（実施例８）
（トランス）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェノキシベンゼンスルホニル）アミノ］シクロヘキサン−カルボキサミド（化合物２ｄ）：実施例７で得られた酸（１．００ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例２に記載のように塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中の２Ｍ溶液，６．６５ｍＬ，１３．３ｍｍｏｌ）と反応させ、続いてＯ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（２．８ｇ，２６．６４ｍｍｏｌ）と反応させて、０．４８ｇ（４６％）の所望の生成物を得た。融点は１８２〜１８４℃であった。質量分析は、ｍ／ｚ３９１に分子イオン（ＭＨ）＋ピークを示した。ＣＤＣｌ３でのプロトンＮＭＲ分析により、以下の化学シフト（δ）を生じた：
【０１３９】
【化２４】
。
【０１４０】
（実施例９）
（シス）−２−［［（４−フェニラゾ）ベンゼンスルホニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸：この化合物を、実施例１に記載される方法と同様にして、シス−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（１．０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン：水（４０：２０ｍＬ）中で、炭酸ナトリウム（１．４８ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）および４−（フェニラゾ）ベンゼンスルホニルクロリド（２．３５ｇ，８．３８ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。この収量は、０．９１５ｇ（３３％）であった。質量分析は、ｍ／ｚ３８８に分子イオンピーク（ＭＨ）＋を示した。ＣＤＣｌ３でのプロトンＮＭＲ分析により、以下の化学シフト（δ）を生じた：
【０１４１】
【化２５】
。
【０１４２】
（実施例１０）
（シス）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［［（４−フェニラゾ）ベンゼンスルホニル］アミノ］シクロヘキサン−カルボキサミド（化合物ｌｇ）：実施例９で得られた酸（０．９１５ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例２に記載のように塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中の２Ｍ溶液，５．９１ｍＬ，１１．８２ｍｍｏｌ）と反応させ、続いてＯ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（２．４８ｇ，２３．６４ｍｍｏｌ）と反応させて、０．４４ｇ（４６％）の所望の生成物を得た。融点は１６２〜１６４℃であった。質量分析は、ｍ／ｚ４０３に分子イオンピーク（ＭＨ）＋を示した。ＣＤＣｌ３でのプロトンＮＭＲ分析により、以下の化学シフト（δ）を生じた：
【０１４３】
【化２６】
。
【０１４４】
（実施例１１）
（トランス）−２−［［（４−フェニラゾ）ベンゼンスルホニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸。この化合物を、実施例１に記載される方法と同様にして、トランス−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（１．０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン：水（４０：２０ｍＬ）中で、炭酸ナトリウム（１．４８ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）および４−（フェニラゾ）ベンゼンスルホニルクロリド（２．３５ｇ，８．３８ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。この収量は、１．０２ｇ（３７％）であった。融点は２４６〜２４８℃であった。質量分析は、ｍ／ｚ３８８に分子イオンピーク（ＭＨ）＋を示した。ＣＤＣｌ３でのプロトンＮＭＲ分析により、以下の化学シフト（δ）を生じた：
【０１４５】
【化２７】
。
【０１４６】
（実施例１２）
（トランス）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［［（４−フェニラゾ）ベンゼンスルホニル］アミノ］シクロヘキサン−カルボキサミド（化合物２ｇ）：実施例１１で得られた酸（１．００ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例２に記載のように塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中の２Ｍ溶液，６．４５ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）と反応させ、続いてＯ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（２．７２ｇ，２５．８４ｍｍｏｌ）と反応させて、０．３５ｇ（３３％）の所望の生成物を得た。融点は１９４〜１９６℃であった。質量分析は、ｍ／ｚ４０３に分子イオンピーク（ＭＨ）＋を示した。ＣＤＣｌ３でのプロトンＮＭＲ分析により、以下の化学シフト（δ）を生じた：
【０１４７】
【化２８】
。
【０１４８】
（実施例１３）
酵素阻害アッセイ：非ペプチジル化合物１ｃおよび２ｃの酵素阻害の動態（ＩＣ５０）を、標準蛍光定量的基質分解アッセイを用い、精製ＭＭＰ−２、精製ＭＭＰ−３、および精製ＭＭＰ−９を用いて決定した。ヒトｒＭＭＰ−２およびヒトｒＭＭＰ−９を活性型で精製し、精製ＭＭＰ−１、精製ＭＭＰ−３および精製ＭＭＰ−１３を商業的供給源（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ；Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ）からチモーゲン形態で入手し、１ｍＭのＡＰＭＡまたはＰＣＭＢ処理（３７℃で２時間）によって活性化した。動態研究のために、蛍光発生的な合成基質（１μＭのＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ）の加水分解に基づく標準蛍光定量的アッセイを用いた。各アッセイについて、標的ＭＭＰ（１μＭ）および増加する濃度の試験化合物を２５℃で３０〜６０分間インキュベートし、基質の加水分解速度をパーキンエルマー蛍光光度計によって励起３２８ｎｍおよび発光３９３ｎｍの設定で測定した。濃度および時間の両方に依存性の切断をモニタリングした。コントロールは、トリプシン（非特異的切断）および細菌性コラゲナーゼ（全切断）および他の亜鉛プロテアーゼ（ＡＣＥ、エンドペプチダーゼ）を含む。ＩＣ５０値（５０％の酵素活性が阻害される濃度）を、薬剤濃度の負の対数に対する活性（％）のプロットによって決定した。ＩＣ５０値を、以下の等式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ））を用いてＫｉ値に変換した。Ｋｍ値（μＭ）を、３〜５の別個の実験のＫｉ値から算出した。種々のＭＭＰの阻害動態もまた、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ（Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ）からの基質分解ＥＬＩＳＡキットを用いて決定した。Ｃ．Ｋｎｉｇｈｔら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９２，２９６，２６３〜２６６；Ｌ．Ｗｉｎｄｓｏｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １９７７，１３３４，２６１〜２７２を参照のこと、これは、酵素阻害アッセイの教示について、本明細書中に参考として援用される。
【０１４９】
ＭＭＰインヒビターの選択性決定：定量的標識基質アッセイおよびＦＩＴＣ−バイオペプチド（マトリックス特異的）アッセイの両方を用いて、ＭＭＰ活性の選択的阻害を試験した。ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、およびＭＭＰ−９に特異的な基質を、標識コラーゲンＩおよびＩＶの分解によって評価した。代表的には、ＭＭＰ依存性バイオマトリックス分解を、６０〜９０分間のインキュベーションの後に、候補化合物（０．５〜５００μｍ）の存在下および非存在下でモニタリングした。阻害効力および選択性もまた、ゼラチンまたはコラーゲンザイモグラフィーの後に、濃度測定分析を用いて分析した。標識コラーゲンＩまたはＩＶの分解アッセイ（ザイモグラフィー）を、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９の活性およびそれらの阻害に用いた。細菌性コラゲナーゼおよびＥＤＴＡ（１０ｍＭ）を、ポジティブコントロールおよびネガティブコントロールとして含んだ。インサイチュザイモグラフィーフィルム技術もまた、標的細胞および組織サンプルにおけるＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９（ゼラチン溶解）活性ならびに薬物処理によるそれらの阻害の測定に用いた。ＭＭＰ選択性の評価については、２つのヒトＨＴ−１０８０癌細胞亜系統（これらは、異なるレベルのＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９を多量に生成する）を用いた。ＨＴ−１０８０−Ｂ亜系統は、主にＭＭＰ−９を生成し（２ｍｇ／Ｌ）、一方、ＨＴ−１０８０−Ｒ細胞は、ＭＭＰ−２を豊富に含む（１ｍｇ／Ｌ）。これらの細胞株はいずれも、ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−３を含む少量の他のＭＭＰ（＜１％）を分泌する。Ｇ．Ｓｉｅｇａｌら、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．１９９３，６９，１２３〜１３２；Ｌ．Ｇｏｏｄｌｙら、Ｔｕｍｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９４，１５，３２６〜３３６；Ｍ．Ｉｋｅｄａら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．２０００，６，３２９０〜３２９６を参照のこと。
【０１５０】
表１に示される結果は、、両方のスルホンアミド化合物が、ＭＭＰ−３およびエンドペプチダーゼよりもＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９の活性を選択的に阻害することを示している。これらの阻害プロフィールを、強力な広域ＭＭＰインヒビターであるＧＭ−６００１（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ（Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ）から入手可能）と比較した。ネガティブコントロールは、活性が影響されない他のプロテアーゼ（例えば、トリプシンまたはアミドペプチダーゼ）を含んだ（０．１ｍＭまで）。
【０１５１】
【表１】
（実施例１４）
腫瘍浸潤および新脈管形成アッセイ：多段転移カスケードは、ＭＭＰ媒介性の組織マトリックス分解、新脈管形成、腫瘍細胞の移動／浸潤、そして引き続く遠隔部位での転移増殖に関与する（Ｍ．Ｃｒｏｃｋｅｔら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ．Ｓｙｍｐ．，１９９８，６３，２９５〜３１３；Ｄ．Ｋｅｉｎｅｒら、Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．，１９９０，９，２８９〜３０３；Ｊ．ＭａｃＤｏｕｇａｌｌら、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ，２０００，６４，１４９〜５６）。これらの機能的事象は主に、コラーゲンゲルおよびＭＡＴＲＩＧＥＬＴＭ（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，Ｍａｓｓから入手可能；Ｒ．Ａｕｅｒｂａｃｈら、Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．，１９９１，５１，１〜１１；Ｈ．Ｋｌｅｉｎｍａｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８６，２５，３１２〜３１８を参照のこと）のようなバイオマトリックス共培養系を用いて研究されてきた。しかし、これらのモデルは、組成の複雑さおよび生物学的限界を示す。例えば、マウス腫瘍由来のＭＡＴＲＩＧＥＬＴＭは、主要な分裂促進因子および分化因子、ならびに未決定の細胞マトリックス相互作用を誘発し得るプロテアーゼを含む（Ｓ．Ｖｕｋｉｃｅｖｉｋら、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．，１９９２，２０２，１〜８）。これらの問題を克服するために、コラゲナーゼおよび分裂促進因子を含まない新しいヒトバイオマトリックスであるＡｍｇｅｌが、標的細胞の機能的挙動を試験するのに用いられた（Ｇ．Ｓｉｅｇｅｌら、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．，１９９３，６９，１２３〜１３２）。
【０１５２】
Ａｍｇｅｌシステムの特徴は、このシステムが生理的なマトリックスの障壁を模倣し、かつ、Ａｍｇｅｌ単独では新脈管形成性でも腫瘍形成性でもないが、インビトロおよびインビボの両方で制御された生物活性を示すことである。また、Ａｍｇｅｌバイオアッセイにより、ヒト細胞の浸潤、運動性および新脈管形成の単一の調節因子（天然および合成の薬剤）を同定し得る。さらに、Ａｍｇｅｌバイオマトリックスは、ヒトコラーゲンＩおよびＩＶの両方（それぞれ、ＭＭＰ−１活性およびＭＭＰ−２活性およびＭＭＰ−９活性のインビボフットプリントである）を含む。このように、Ａｍｇｅｌバイオアッセイは、ＭＭＰインヒビターの選択性を、種々の腫瘍形成段階に対するそれらの影響を識別しながら同定するのに有用である。従って、ＭＭＰ阻害が生物学的作用に変換したか否かを確認するために、Ａｍｇｅｌヒト腫瘍浸潤および新脈管形成モデルを用いた。
【０１５３】
ヒト腫瘍細胞浸潤バイオアッセイ：Ａｍｇｅｌコーテイングフィルター（８μｍ）を、Ｌｕｃｉｔｅチャンバーの間に配置される組織バイオマトリックス障壁として用いた。標識細胞（５０，０００）を再構成Ａｍｇｅｌフィルター（７５μｇ）上に播種し、下方のチャンバーを５％の透析血清を含む培地で満たした。試験化合物（０．５〜１００μＭ）を添加して、７２時間インキュベートした。下方のチャンバーからの内容物を収集して、細胞結合放射能および遊離放射能を決定した。Ｇ．Ｓｉｅｇａｌら、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．１９９３，６９，１２３〜１３２；Ｌ．Ｇｏｏｄｌｙら、Ｔｕｍｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９４，１５，３２６〜３３６；Ｍ．Ｉｋｅｄａら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．２０００，６，３２９０〜３２９６；Ｒ．Ｓｉｎｇｈら、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｂｉｏｌ．，２００２，３８，１１を参照のこと。
【０１５４】
ヒト腫瘍新脈管形成バイオアッセイ：ヒト内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）と腫瘍細胞との共培養または定義された新脈管形成因子（ＦＧＦ）によって、新脈管形成を誘導した。腫瘍細胞培地（２４時間の無血清培養物から）を用いて、種々の濃度のＶＥＧＦを産生するヒト神経膠腫細胞株を用いるか、または２０μＭのＦＧＦのような精製因子を用いることによって生物学的な新脈管形成応答を誘導した。内皮細胞をＡｍｇｅｌコーテイングフィルター上に播種し、候補ＭＭＰインヒビターを含むかまたは含まない新脈管形成培地で誘導した。試験化合物の種々の濃度（０．５〜５００μＭ）およびインキュベーション時間（１〜７日間）を適用し、内皮細胞分化（出芽および管状の毛細管形成）を光学顕微鏡および電子化デジタルシステムによって調べた。
【０１５５】
２つのヒトＨＴ−１０８０癌細胞亜系統（ＨＴ−１０８０−ＢおよびＨＴ−１０８０−Ｒ）を用いて、Ａｍｇｅｌヒト腫瘍浸潤および新脈管形成モデルにおける化合物１ｃおよび２ｃの評価（５０〜１００μＭで７２時間インキュベーション）を行なった。化合物２ｃを用いたこれらのアッセイの結果を、表２および図１に示す（化合物１ｃについてのデータは示さない）。
【０１５６】
【表２】
化合物１ｃおよび２ｃの機能評価により、高度に腫瘍形成性のヒトＨＴ−１０８０細胞株の侵襲性および新脈管形成が著しく（４０〜６０％）低減することを明らかにした。また、化合物１ｃおよび化合物２ｃのいずれも、非腫瘍形成性のヒト線維芽細胞（ＨＦ）に対する影響は全く無かった。さらに、化合物１ｃおよび２ｃは、試験した濃度では、細胞増殖および細胞生存性に対して影響を及ぼさないことが観察された（データは示さない）。
【０１５７】
化合物１ｃおよび２ｃによる腫瘍浸潤の阻止は、細胞培地の電気泳動によるゼラチン分解の程度によって測定されるように、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９活性の阻害におけるこれらの化合物のプロファイルと類似していた。ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９の両方を産生する親ＨＴ−１０８０細胞における化合物の阻害効力は、単一形態のＭＭＰを産生する細胞株におけるこれらの化合物の阻害効力よりもはるかに高かった（＞７０％）。これらの観察により、化合物１ｃおよび２ｃは、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９の同時阻害によって相乗効果を生じることを示す。
【０１５８】
本出願全体にわたって、種々の刊行物が参照される。これらの刊行物の開示全体が、本明細書中に記載される化合物、組成物および方法をより完全に記載するために、本出願中に参考として援用される。
【０１５９】
種々の改変および変化は、本明細書中に記載される化合物、組成物および方法に対して成され得る。本明細書中に記載される化合物、組成物および方法の他の局面は、本明細書中に開示される化合物、組成物および方法の明細および実施の考察から明らかになる。本明細書および実施例は、例示とみなされることが意図される。
【産業上の利用可能性】
【０１６０】
例えば、本発明は以下を提供する：
（項１）
以下の式：
【化１】
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
ここで、
Ｘは、（ＣＨ２）ｎＯ、（ＣＨ２）ｎＳ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１、（ＣＨ２）ｎ（ＣＨ２）、またはＣＨ＝ＣＨであって、ここで、ｎ＝０、１、または２であり；
ＲおよびＲ１は、独立して、置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニルであり；そして、
Ｚは、ＮＨまたはＣＨ２である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項２）
ＺがＮＨである、上記項１に記載の化合物。
（項３）
ＺがＣＨ２である、上記項１に記載の化合物。
（項４）
Ｒが、置換または非置換のアリール基またはヘテロアリール基である、上記項２または３に記載の化合物。
（項５）
Ｒが、以下の式：
【化２】
の置換アリール基である、上記項２または３に記載の化合物であって、
【化３】
化合物。
（項６）
Ｒが、以下：
【化４】
である、上記項２または３に記載の化合物。
（項７）
Ｘが、（ＣＨ２）ｎ（ＣＨ２）であり、ｎ＝１である、上記項２または３に記載の化合物。
（項８）
Ｘが、ＣＨ＝ＣＨである、上記項２または３に記載の化合物。
（項９）
前記化合物が、以下：
【化５】
またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項１に記載の化合物。
（項１０）
前記化合物が、以下：
【化６】
またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項１に記載の化合物。
（項１１）
前記化合物が、以下：
【化７】
またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項１に記載の化合物。
（項１２）
前記化合物が、以下：
【化８】
またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項１に記載の化合物。
（項１３）
前記化合物が、以下：
【化９】
またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項１に記載の化合物。
（項１４）
前記化合物が、ＭＭＰの選択的調節因子である、上記項１に記載の化合物。
（項１５）
前記化合物が、ヒト腫瘍転移の調節因子である、上記項１に記載の化合物。
（項１６）
前記化合物が、インビトロにおいて、ＭＭＰ−２の調節因子、ＭＭＰ−９の調節因子、またはこれらの混合物である、上記項１に記載の化合物。
（項１７）
前記化合物が、ＭＭＰの選択的インヒビターである、上記項１に記載の化合物。
（項１８）
前記化合物が、ヒト腫瘍転移のインヒビターである、上記項１に記載の化合物。
（項１９）
前記化合物が、インビトロにおいて、ＭＭＰ−２のインヒビター、ＭＭＰ−９のインヒビター、またはこれらの混合物である、上記項１に記載の化合物。
（項２０）
上記項１に記載の化合物および薬学的キャリアを含有する、薬学的組成物。
（項２１）
前記化合物が、上記項９または１０に記載の化合物である、上記項２０に記載の組成物。
（項２２）
抗癌剤をさらに含有する、上記項２０に記載の組成物。
（項２３）
上記項１に記載の化合物の使用方法であって、該方法は、ＭＭＰを調節するのに有効な量の上記項１に記載の少なくとも１つの化合物を、該ＭＭＰを含む環境に投与する工程を包含する、方法。
（項２４）
前記ＭＭＰが、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、またはこれらの混合物である、上記項２３に記載の方法。
（項２５）
前記少なくとも１つの化合物が、上記項９に記載の化合物である、上記項２３に記載の方法。
（項２６）
前記少なくとも１つの化合物が、上記項１０に記載の化合物である、上記項２３に記載の方法。
（項２７）
前記調節に有効な量が、阻害に有効な量に等しい、上記項２３に記載の方法。
（項２８）
阻害が、約３０００ｎＭ未満のＩＣ５０を特徴とする、上記項２７に記載の方法。
（項２９）
阻害が、約２００ｎＭ未満のＩＣ５０を特徴とする、上記項２７に記載の方法。
（項３０）
腫瘍転移の調節に有効な量の上記項１に記載の少なくとも１つの化合物を細胞に投与する工程を包含する、上記項１に記載の化合物を使用するための方法。
（項３１）
前記調節に有効な量が、阻害に有効な量に等しい、上記項３０に記載の方法。
（項３２）
前記細胞が、ＨＴ−１０８０細胞である、上記項３０に記載の方法。
（項３３）
阻害が、腫瘍浸潤の阻止によって測定される、上記項３０に記載の方法。
（項３４）
阻害が、腫瘍新脈管形成の阻止によって測定される、上記項３０に記載の方法。
（項３５）
上記項１に記載の化合物の有効量を、処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する、癌を有する被験体を処置するための方法。
（項３６）
前記癌が、癌腫、黒色腫、白血病、または腺腫である、上記項３５に記載の方法。
（項３７）
上記項１に記載の化合物が、抗癌混液の一部である、上記項３５に記載の方法。
（項３８）
前記被験体がヒトである、上記項３５に記載の方法。
（項３９）
上記項１に記載の化合物の有効量を被験体に投与する工程を包含する、被験体における癌を予防するための方法。
（項４０）
上記項１に記載の化合物の有効量を、処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する、関節炎を有する被験体を処置するための方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【図１】
【公開番号】特開２０１１−７９８６６（Ｐ２０１１−７９８６６Ａ）
【公開日】平成２３年４月２１日（２０１１．４．２１）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１１−１１４０７（Ｐ２０１１−１１４０７）
【出願日】平成２３年１月２１日（２０１１．１．２１）
【分割の表示】特願２００７−５０５０４３（Ｐ２００７−５０５０４３）の分割
【原出願日】平成１７年３月２１日（２００５．３．２１）
【出願人】（５０６３１９２５９）サザン リサーチ インスティチュート (5)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年４月２１日（２０１１．４．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１１４０７（Ｐ２０１１−１１４０７）
【出願日】平成２３年１月２１日（２０１１．１．２１）
【分割の表示】特願２００７−５０５０４３（Ｐ２００７−５０５０４３）の分割
【原出願日】平成１７年３月２１日（２００５．３．２１）
【出願人】（５０６３１９２５９）サザン リサーチ インスティチュート (5)
【Ｆターム（参考）】
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