マンデル酸ヒドラジド
式（Ｉ）の新規なマンデル酸ヒドラジド（ここで、Ｒ1〜Ｒ11は、請求項１に記載された意味を有する）は、ＳＧＫ阻害薬であり、糖尿病、肥満、メタボリック症候群（異脂肪血症）、全身および肺の緊張亢進、循環器疾患および腎臓疾患などのＳＧＫにより誘発される疾患および病訴の、一般的に任意のタイプの線維症および炎症過程における治療用に使用することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、有用な性質、特に薬物の調製に使用することができる性質を有する新規な化合物を見出す目的に基づくものであった。
【０００２】
本発明は、キナーゼ、特に細胞容積調節ヒトキナーゼｈ−ｓｇｋ（ヒト血清およびグルココルチコイド依存性キナーゼまたはＳＧＫ）のシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が役割を果す化合物、更にこれらの化合物を含む医薬組成物ならびにＳＧＫ誘発性疾患の治療のためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００３】
イソ型のＳＧＫ−１、ＳＧＫ−２およびＳＧＫ−３を有するＳＧＫは、セリン／スレオニンプロテインキナーゼファミリーである（ＷＯ０２／１７８９３）。
【０００４】
本発明による化合物は、好ましくはＳＧＫ−１の選択的阻害薬である。それらは、更に、ＳＧＫ−２および／またはＳＧＫ−３の阻害薬であってもよい。
【０００５】
詳しくは、本発明は、したがって、ＳＧＫシグナル伝達を阻害、調節および／または調整する化合物に関し、これらの化合物を含む組成物に関し、ならびにＳＧＫ誘発性疾患および病訴、例えば、糖尿病（例えば、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性血管症および細小血管症）、肥満、メタボリック症候群（異脂肪血症）、全身および肺の緊張亢進、循環器疾患（例えば、心筋梗塞後の心筋線維症（ｃａｒｄｉａｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、心臓肥大および心不全、動脈硬化）および腎臓疾患（例えば、糸球体硬化、腎硬化、腎炎、ネフロパシー、電解質排泄障害）などの、一般的に任意のタイプの線維症および炎症過程（例えば、肝硬変、肺線維症、線維性膵炎（ｆｉｂｒｏｓｉｎｇ ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ）、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病）における治療のためのその使用方法に関する。
【０００６】
本発明による化合物は、腫瘍細胞の増殖および腫瘍転移を阻害することもでき、したがって腫瘍治療に適している。
【０００７】
本発明による化合物は、特にストレスにより誘発される形態の場合の消化性潰瘍の治療にも使用される。本発明による化合物は、更に、凝血障害、例えば、異常フィブリノゲン血症、低プロコンバーチン血症、Ｂ型血友病、Ｓｔｕａｒｔ−Ｐｒｏｗｅｒ因子欠乏症、プロトロンビン複合体欠乏症、消費性凝固障害、線溶亢進、免疫凝固障害または複合性凝固障害の治療、および同様に神経細胞の興奮性、例えばてんかんに使用される。本発明による化合物は、緑内障または白内障の治療にも治療的に使用することができる。本発明による化合物は、細菌感染の治療および抗感染療法に更に使用される。本発明による化合物は、学習能力および注意を増すために治療的に使用することもできる。更に、本発明による化合物は、細胞老化およびストレスに対抗し、したがって期待寿命および高齢者の適応度を増加する。
【０００８】
本発明による化合物は、耳鳴の治療に更に使用される。
【０００９】
ＳＧＫシグナル伝達を特異的に阻害、調節および／または調整する小化合物の同定は、したがって望ましくあり、本発明の目的である。
【００１０】
本発明による化合物およびその塩は、十分な耐容性を示しながら非常に有用な薬理学的特性を有することが見出された。
【００１１】
特に、それらはＳＧＫ阻害特性を示す。
【００１２】
本発明は、したがって、前記疾患の治療および／または予防における薬物および／または薬物活性成分としての本発明による化合物、ならびに前記疾患の治療および／または予防用の薬剤の調製のための本発明による化合物の使用、ならびに同様にこのような投与を必要とする患者への本発明による１種または複数の化合物の投与を含む前記疾患の治療方法に関する。
【００１３】
宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば、霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含めた齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは、それらがヒトの疾患の治療のモデルを提供する実験的調査に興味深い。
【００１４】
シグナル伝達経路の同定、および様々なシグナル伝達経路間の相互作用の検知のために、様々な科学者が、適切なモデルまたはモデル系、例えば、細胞培養モデル（例えば、Ｋｈｗａｊａら、ＥＭＢＯ、１９９７年、１６、２７８３〜９３）および形質転換動物のモデル(例えば、Ｗｈｉｔｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１年、２０、７０６４〜７０７２)を開発している。シグナル伝達カスケードにおける特定の段階の決定のために、相互作用化合物を、シグナルを調整するために利用することができる(例えば、Ｓｔｅｐｈｅｎｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊ．、２０００年、３５１、９５〜１０５)。本発明による化合物は、動物および／もしくは細胞培養モデルまたは本出願に記載された臨床疾患におけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用することができる。
【００１５】
キナーゼ活性の測定は、当分野の技術者に周知の技術である。基質、例えばヒストン(例えば、Ａｌｅｓｓｉら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ. １９９６年、３９９、３、３３３〜３３８頁）または塩基性ミエリンタンパク質を使用するキナーゼ活性の測定のための一般的な試験システムは、文献(例えば、Ｃａｍｐｏｓ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ,Ｒ.およびＧｌｅｎｎｅｙ,Ｊｒ．、Ｊ.Ｒ.１９９２年、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ. ２６７、１４５３５頁)に記載されている。
【００１６】
様々なアッセイシステムが、キナーゼ阻害薬の同定に利用できる。シンチレーション近接アッセイ(Ｓｏｒｇら、Ｊ.ｏｆ.Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２年、７、１１〜１９)およびフラッシュプレートアッセイにおいては、基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化反応がγＡＴＰを用いて測定される。阻害化合物の存在下では、減少した放射性シグナルを検知することができるか、まったく検知することができない。更に、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(ＨＴＲ−ＦＲＥＴ)および蛍光偏光(ＦＰ)技術が、アッセイ方法として有用である(Ｓｉｌｌｓら、Ｊ.ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２年、１９１〜２１４)。
【００１７】
他の非放射性のＥＬＩＳＡアッセイ方法は、特定のリン酸化(ｐｈｏｓｐｈｏ)抗体(リン酸化ＡＢ)を使用する。リン酸化ＡＢは、リン酸化された基質のみを結合させる。この結合を、第２ペルオキシダーゼ結合抗ヒツジ抗体を使用して、化学発光によって検出することができる(Ｒｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｊ．、２００２年、３６６、９７７〜９８１）。
【００１８】
先行技術
ＷＯ００／６２７８１は、細胞容積調節ヒトキナーゼＨ−ＳＧＫの阻害薬を含む薬物の使用を記載している。
【００１９】
アシルヒドラゾンは、ＷＯ２００５０３７７７３においてＳＧＫ阻害薬として記載されている。他のアシルマンデル酸ヒドラジドは、ＷＯ９６／１７８４０およびＰ.ＬｅｇｒｅｌによってＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８８年、４４、４８０５〜４８１４に殺真菌剤として記載されている。
【００２０】
抗菌作用を有するベンジリデンベンゾヒドラジドは、ＷＯ０２／０７０４６４Ａ２に記載されている。細菌感染の治療のためのアシルヒドラジドの使用は、ＷＯ０１／７０２１３に開示されている。
【００２１】
とりわけ糖尿病合併症の治療用の他のアシルヒドラゾン誘導体は、ＪＰ１１−１０６３７１に開示されている。
【００２２】
癌の治療用のメトキシ置換芳香族アシルヒドラゾン誘導体は、Ｔ.ＫａｍｅｔａｎｉらによってＹａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ(１９６３年）、８３、８５１〜８５５およびＹａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ(１９６３年）、８３、８４４〜８４７に記載されている。
【００２３】
鎮痛増強剤(ｓｅｄａｔｉｖｅ ｅｎｈａｎｃｅｒ)としておよび血圧降下用の他の芳香族アシルヒドラゾン誘導体は、ＪＰ４１−２０６９９に開示されている。
【００２４】
抗感染療法におけるキナーゼ阻害薬の使用は、Ｃ.ＤｏｅｒｉｇによってＣｅｌｌ.Ｍｏｌ.Ｂｉｏｌ.Ｌｅｔｔ.Ｖｏｌ.８、Ｎｏ.２Ａ、２００３年、５２４〜５２５に記載されている。
【００２５】
肥満におけるキナーゼ阻害薬の使用は、Ｎ.ＰｅｒｒｏｔｔｉによってＪ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２００１年、Ｍａｒｃｈ ２３；２７６(１２)：９４０６〜９４１２に記載されている。
【００２６】
次の参考文献は、疾患治療におけるＳＧＫ阻害薬の使用を示唆および／または記載している。
【００２７】
【表１−１】
【００２８】
【表１−２】
【００２９】
発明の概要
本発明は、式Ｉの化合物、ならびに全ての割合のそれらの混合物を含む、薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体に関する
【００３０】
【化１】
【００３１】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、ＣＨＯまたはアセチルを表し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11は、それぞれ互いに独立に、
Ｈ、Ａ、ＯＳＯ2Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＯＲ12、Ｎ(Ｒ12)2、ＣＮ、Ｏ−ＣＯＡ、−[Ｃ(Ｒ12)2]nＣＯＯＲ12、Ｏ−[Ｃ(Ｒ12)2]oＣＯＯＲ12、ＳＯ3Ｈ、−[Ｃ(Ｒ12)2]nＡｒ、−ＣＯ−Ａｒ、Ｏ−[Ｃ(Ｒ12)2]nＡｒ、−[Ｃ(Ｒ12)2]nＨｅｔ、−[Ｃ(Ｒ12)2]nＣ≡ＣＨ、Ｏ−[Ｃ(Ｒ12)2]nＣ≡ＣＨ、−[Ｃ(Ｒ12)2]nＣＯＮ(Ｒ12)2、−[Ｃ(Ｒ12)2]nＣＯＮＲ12Ｎ(Ｒ12)2、Ｏ−[Ｃ(Ｒ12)2]nＣＯＮ(Ｒ12)2、Ｏ−[Ｃ(Ｒ12)2]oＣＯＮＲ12Ｎ(Ｒ12)2、ＮＲ12ＣＯＡ、ＮＲ12ＣＯＮ(Ｒ12)2、ＮＲ12ＳＯ2Ａ、Ｎ(ＳＯ2Ａ)2、ＣＯＲ12、Ｓ(Ｏ)mＡｒ、ＳＯ2ＮＲ12またはＳ(Ｏ)mＡを表し、
Ｒ3およびＲ4は、一緒になってＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨを表し、
Ｒ3およびＲ4、Ｒ7およびＲ8またはＲ8およびＲ9は、一緒になって３、４または５個のＣ原子を有するアルキレンも表し、ここで、１つまたは２つのＣＨ2基は、酸素で置換されていてよく、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝もしくは分枝のアルキル(ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆで置換されていてよい）、または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、これらのそれぞれは、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ12、Ｎ(Ｒ12)2、ＮＯ2、ＣＮ、フェニル、ＣＯＮ(Ｒ12)2、ＮＲ12ＣＯＡ、ＮＲ12ＣＯＮ(Ｒ12)2、ＮＲ12ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ12、ＳＯ2Ｎ(Ｒ12)2、Ｓ(Ｏ)mＡ、−[Ｃ(Ｒ12)2]n−ＣＯＯＲ12および／または−Ｏ[Ｃ(Ｒ12)2]o−ＣＯＯＲ12で一、二または三置換されており、
Ｈｅｔは、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ12、Ｎ(Ｒ12)2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ12、ＣＯＮ(Ｒ12)2、ＮＲ12ＣＯＡ、ＮＲ12ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ12、ＳＯ2ＮＲ12、Ｓ(Ｏ)mＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ12および／または＝Ｏ(カルボニル酸素)で一、二または三置換されていてよく、
Ｒ12は、ＨまたはＡを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１、２または３を表し、
ｏは、１、２または３を表す］。
【００３２】
本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの塩に関し、
ａ）式ＩＩの化合物
【００３３】
【化２】
【００３４】
（ここで、
Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、請求項１に示された意味を有する）
を式ＩＩＩの化合物と反応させ
【００３５】
【化３】
【００３６】
（ここで、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応性官能性修飾ＯＨ基を表し、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、請求項１に示された意味を有する）、
あるいは
ｂ）式ＩＶの化合物
【００３７】
【化４】
【００３８】
（ここで、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、請求項１に示された意味を有する）
を式Ｖの化合物を式Ｖの化合物と反応させ
【００３９】
【化５】
【００４０】
（ここで、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応性官能性修飾ＯＨ基を表し、
Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、請求項１に示された意味を有する）、
あるいは
ｃ）式Ｉの化合物の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10および／またはＲ11を、エーテルを加水分解または水素添加分解により開裂することによって別の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10および／またはＲ11に変換する、
かつ／あるいは式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに変換することを特徴とする、請求項１〜１６に記載の式Ｉの化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体の調製方法に関する。
【００４１】
本発明は、同様にこれらの化合物の立体異性体（Ｅ、Ｚ異性体）および水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、それらの相互引力により形成する不活性溶媒分子の化合物への付加（ａｄｄｕｃｔｉｏｎ）を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一または二水和物またはアルコラートである。
【００４２】
薬学的に使用できる誘導体は、例えば、本発明による化合物の塩および同様にいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
【００４３】
プロドラッグ誘導体は、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、かつ有機体中で急速に開裂されて本発明による活性化合物を形成する式Ｉの化合物を意味するものと解釈される。
【００４４】
これらは、例えば、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.１１５、６１〜６７(１９９５)に記載されたように、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含む。
【００４５】
表現「有効量」は、組織、器官、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師により求められまたは意図された生物学的または医学的反応を引き起こす薬物または薬剤活性成分の量を意味する。
【００４６】
更に、表現「治療有効量」は、この量を受けていない対応する対象と比較して、次の結果：
疾患、症候群、状態、病訴、障害または副作用の改善された治療、治癒、予防または除去あるいは同様に疾患、病訴または障害の進行の低減を有する量を意味する。
【００４７】
表現「治療有効量」は、通常の生理的機能を増加させるのに有効な量も包含する。
【００４８】
本発明は、同様に、本発明による式Ｉの化合物の混合物、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比の、例えば２種のジアステレオマーまたは鏡像異性体の混合物に関する。
【００４９】
これらは、特に好ましくは、立体異性化合物の混合物であり、特に、本発明による化合物は、ラセミ体の形態である。
【００５０】
二度以上出現する全ての基については、それらの意味は、互いに独立である。
【００５１】
上記および以下において、基およびパラメーターＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、明示的に別に示した場合を除き、式Ｉに関して示された意味を有する。
【００５２】
Ａは、アルキルを意味し、非分枝状（線状）または分枝状であり、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくはメチルを意味し、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルを、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１,１−、１,２−または２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−または３,３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−または１,２,２−トリメチルプロピルを、さらに好ましくは例えばトリフルオロメチルを意味する。
【００５３】
Ａは、特に非常に好ましくは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１,１,１−トリフルオロエチルを好ましくは意味する。
【００５４】
Ａｃはアセチルを表し、Ｂｎはベンジルを表し、Ｍｓは−ＳＯ2ＣＨ3を表す
Ｒ1は、好ましくはＨ、ＣＨＯまたはアセチルを表し、特に好ましくはＨを表す
Ｒ2は、好ましくはＨを表す
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11は、好ましくは、互いにそれぞれ独立に、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＲ12またはＯ−[Ｃ(Ｒ12)2]nＡｒを表す
Ｒ3は、特に好ましくはＨ、ＡまたはＨａｌを表す
Ｒ6は、特に好ましくはＯＨを表す
Ｒ8は、特に好ましくはＯＨ、Ａ、フェノキシまたはＨａｌを表す
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11は、特に好ましくはＨまたはＡを表す
Ｒ7、Ｒ10、Ｒ11は、特に好ましくは、互いにそれぞれ独立に、ＨまたはＨａｌも表す
Ｒ12は、特に好ましくはＨを表す。
【００５５】
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−メチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−エチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(メチルスルホンアミド)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(メチルスルホニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ウレイドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメトキシフェニルを表し、更に好ましくは２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジフルオロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジクロロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジブロモフェニル、２,４−または２,５−ジニトロフェニル、２,５−または３,４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２,３−ジアミノフェニル、２,３,４−、２,３,５−、２,３,６−、２,４,６−または３,４,５−トリクロロフェニル、２,４,６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３,５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３,６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２,５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルあるいは２,５−ジメチル−４−クロロフェニルを表す。
【００５６】
Ａｒは、好ましくは、例えば、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ10、ＳＯ2Ａ、ＣＯＯＲ10またはＣＮで一、二または三置換されたフェニルを表し、非常に特に好ましくは、非置換であるか、Ｈａｌおよび／またはＡで一、二または三置換されたフェニルを表し、特にＡｒは、フェニルを表す。
【００５７】
更なる置換に関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニルを表し、更により好ましくは、１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２,１,３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニルを表し、更に好ましくは１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、１,４−ベンゾジオキサン−６−イル、２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルまたは２,１,３−ベンゾキサジアゾール−５−イルを表す。
【００５８】
複素環基は、部分的にまたは全部水素化されていてもよい。
【００５９】
Ｈｅｔは、したがって、例えば、２,３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２,５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２,５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１,４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニルも表すことができ、更に好ましくは２,３−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、２,３−エチレンジオキシフェニル、３,４−エチレンジオキシフェニル、３,４−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−または−６−イル、２,３−(２−オキソメチレンジオキシ)フェニルまたは同様に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イルも表すことができ、更に好ましくは２,３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２,３−ジヒドロ−２−オキソフラニルも表すことができる。
【００６０】
Ｈｅｔは、好ましくは、非置換であるか、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡで一、二または三置換されていてよい、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表す。
【００６１】
Ｈｅｔは、特に好ましくは、非置換であるか、Ａで一または二置換されていてよい、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を表す。
【００６２】
更なる実施形態においては、Ｈｅｔは、非常に特に好ましくは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを表す。
【００６３】
更なる実施形態においては、Ｈｅｔは、特に好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを表し、これらのそれぞれは、非置換であるか、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡで一、二または三置換されている。
【００６４】
式Ｉの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有してよく、したがって様々な立体異性体で出現し得る。式Ｉは、全てのこれらの形態を包含する。
【００６５】
したがって、本発明は、特に、前記基の少なくとも１つが、上記に示された好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。化合物のいくらかの好ましい群は、次の下位式ＩａからＩｏ｛これらは、式Ｉに適合し、ここで、より詳細に示されていない基は、式Ｉに関して示された意味を有するが、ここで、
Ｉａにおいては、Ｒ1は、ＨまたはＣＨＯを表し、
Ｒ2は、Ｈを表し；
Ｉｂにおいては、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＲ12またはＯ−[Ｃ(Ｒ12)2]nＡｒを表し；
Ｉｃにおいては、Ｒ6は、ＯＨを表し；
Ｉｄにおいては、Ｒ3は、Ｈ、ＡまたはＨａｌを表し；
Ｉｅにおいては、Ｒ8は、ＯＨ、Ａ、フェノキシまたはＨａｌを表し；
Ｉｆにおいては、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11は、ＨまたはＡを表し；
Ｉｇにおいては、Ｒ7、Ｒ10、Ｒ11は、それぞれ互いに独立に、ＨまたはＨａｌを表し；
Ｉｈにおいては、Ａｒは、非置換であるか、Ｈａｌおよび／またはＡで一、二または三置換されたフェニルを表し；
Ｉｉにおいては、Ａｒは、フェニルを表し；
Ｉｊにおいては、Ｈｅｔは、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは、非置換であるか、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡで一、二または三置換されていてよく；
Ｉｋにおいては、Ｈｅｔは、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を表し、これは、非置換であるか、Ａで一または二置換されていてよく；
Ｉｌにおいては、Ｈｅｔは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを表し、これらのそれぞれは、非置換であるか、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡで一、二または三置換されており；
ｌｍにおいては、Ｒ1は、ＨまたはＣＨＯを表し、
Ｒ2は、Ｈを表し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＲ12またはＯ−[Ｃ(Ｒ12)2]nＡｒを表し；
Ｉｎにおいては、Ｒ1は、ＨまたはＣＨＯを表し、
Ｒ2は、Ｈを表し、
Ｒ3は、Ｈ、ＡまたはＨａｌを表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11は、ＨまたはＡを表し、
Ｒ6は、ＯＨを表し、
Ｒ8は、ＯＨ、Ａ、フェノキシまたはＨａｌを表し；
ｌｏにおいては、Ｒ1は、Ｈ、ＣＨＯまたはアセチルを表し、
Ｒ2は、Ｈを表し、
Ｒ3は、Ｈ、ＡまたはＨａｌを表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ10、Ｒ11は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、ＡまたはＨａｌを表し、
Ｒ6は、ＯＨを表し、
Ｒ8は、ＯＨ、Ａ、フェノキシまたはＨａｌを表し、
Ｒ9は、Ｈ、ＨａｌまたはＯＡを表し、
Ｒ8およびＲ9は、ともにメチレンジオキシも表す｝ならびに全ての割合のそれらの混合物を含む、薬学的に使用できるそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体により表すことができる。
【００６６】
特に好ましいのは、次の群から選択される式Ｉの化合物である。
【００６７】
【表２】
【００６８】
本発明による化合物および同様にそれらの調製用の出発原料は、更に、文献に記載されたようなそれ自体周知の方法（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な研究における）によって、正確には、周知であり前記反応に適した反応条件下で調製される。より詳細には本明細書で記載していないそれ自体周知の変形を本発明で使用することもできる。
【００６９】
必要に応じて、出発原料を、それらを反応混合物から単離せずに、代わりにすぐにそれらを本発明による化合物に更に変換することによって現場で形成することもできる。
【００７０】
出発化合物は、一般的に周知である。しかしながら、それらが新規である場合、それ自体周知の方法によりそれらを調製することができる。
【００７１】
式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩのヒドラジドを式ＩＩＩの化合物と反応させることにより得ることができる。
【００７２】
反応は、当分野の技術者に周知である方法により行う。反応は、一般的に、不活性溶媒中で、場合によっては酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリン、または過剰の式ＩＩＩのカルボキシル成分の存在下で行う。
【００７３】
適切な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)；ケトン、例えばアセトンまたはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸または酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、あるいは前記溶媒の混合物である。
【００７４】
特に好ましい溶媒は、水またはＤＭＦである。
【００７５】
アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの弱酸の別の塩の添加も有利であることがある。
【００７６】
使用される条件に応じて、反応時間は、数分から１４日であり、反応温度は、約−３０°から１４０°、通常−１０°から９０°、特に約０°から約７０°である。
【００７７】
式ＩＩＩの化合物においては、Ｌは、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応性修飾ＯＨ基、例えば、活性化エステル、イミダゾリドまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルホキシ(好ましくはフェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ)を表す。
【００７８】
標準的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこの種類の基は、文献に記載されている(例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ[有機化学の方法]、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な研究）。
【００７９】
活性化エステルは、有利には、例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの添加によって現場で形成される。
【００８０】
式Ｉの化合物は、更に好ましくは、式ＩＶのヒドラジドを式Ｖの化合物と反応させることによって得ることができる。
【００８１】
反応は、一般的に、酸結合剤、好ましくはＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリンなどの有機塩基、または過剰の式Ｖのカルボキシル成分の存在下で不活性溶媒中において行われる。
【００８２】
適切な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)；ケトン、例えばアセトンまたはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸または酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、あるいは前記溶媒の混合物である。
【００８３】
アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの弱酸の別の塩の添加も有利であることがある。
【００８４】
使用される条件に応じて、反応時間は、数分から１４日であり、反応温度は、約−３０°から１４０°、通常−１０°から９０°、特に約０°から約７０°である。
【００８５】
式Ｖの化合物においては、Ｌは、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応性修飾ＯＨ基、例えば、活性化エステル、イミダゾリドまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ)を表す。
【００８６】
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこの種類の基は、文献に記載されている(例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ[有機化学の方法]、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な研究)。
【００８７】
活性化エステルは、有利には、例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの添加によって現場で形成される。
【００８８】
式Ｉの化合物は、更に、例えば、エーテルを加水分解または水素添加分解によって開裂することによって基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10および／またはＲ11を別の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10および／またはＲ11に変換することによって得ることができる。
【００８９】
エーテルの開裂は、当分野の技術者に周知の方法で行われる。
【００９０】
エーテル開裂(例えばメチルエーテルの)の標準的な方法は、三臭化ホウ素の使用である。
【００９１】
水素添加分解性脱離基(例えばベンジルエーテルの開裂)は、例えば、触媒の存在下での水素による処理によって開裂することができる(例えば、有利には炭素などの担体上のパラジウムなどの貴金属触媒)。本発明における適切な溶媒は、上記に示されたものであり、特に、例えば、メタノールまたはエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素添加分解は、一般的に、約０から１００°の温度および約１から２００ｂａｒの圧力で、好ましくは２０〜３０°および１〜１０ｂａｒで行われる。
【００９２】
エステルは、例えば、０から１００°の温度で酢酸を使用すること、または水中のＮａＯＨもしくはＫＯＨ、水／ＴＨＦもしくは水／ジオキサンを使用することによって鹸化することができる。
【００９３】
薬剤の塩およびその他の形態
本発明による前記化合物は、それらの最終的な塩ではない形態で使用することができる。他方、本発明はまた、技術的に知られている方法によりさまざまな有機および無機の酸および塩基から誘導することができる薬学的に許容されるこれら化合物の塩の形態でのそれらの使用に関する。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の形態は、大部分を従来の方法により調製する。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含有する場合、その適当な塩の１つは、その化合物を適当な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を生じさせることにより形成することができる。上記塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；およびさまざまな有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルタミンなどがある。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉのいくつかの化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、薬学的に許容される有機酸および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素等のハロゲン化水素、その他の無機酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩および同種のものなど対応するそれらの塩、およびエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のアルキルおよびモノアリールスルホン酸、ならびにその他の有機酸、および、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、および同種のもの等対応するそれらの塩で処理することにより形成することができる。したがって、薬学的に許容される式Ｉの化合物の酸付加塩としては、以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(粘液酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは限定を意味しない。
【００９４】
さらに、本発明による化合物の塩基塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄(III)塩、鉄(II)塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン(III)塩、マンガン(II)塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。上記の塩のうち、優先されるのは、アンモニウム塩、アルカリ金属塩のナトリウム塩およびカリウム塩、ならびにアルカリ土類金属塩のカルシウム塩およびマグネシウム塩である。薬学的に許容される毒性のない有機塩基から誘導される式Ｉの化合物の塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、天然の置換アミンも含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂も含む、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン(ベンザチン)、ジクロロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン(トロメタミン)の塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
【００９５】
塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル硫酸、例えば、ジメチル、ジエチルおよびジアミル硫酸；(Ｃ10〜Ｃ18)アルキルハロゲン化物、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ならびにアリール(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルハロゲン化物、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチル等の作用物質を用いて第四級化することができる。水溶性および油溶性の両方の本発明による化合物を上記の塩を用いて調製することができる。
【００９６】
上記のうちの好ましい薬剤の塩としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
【００９７】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、その遊離の塩基の形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来どおりに塩を形成させることにより調製する。遊離の塩基は、その塩の形態を塩基と接触させて従来どおりに遊離の塩基を単離することにより再生させることができる。その遊離の塩基の形態は、極性溶媒中の溶解性等の本発明のためのある一定の物理的性質に関して、対応するその塩の形態とは異なるが、一方で、その塩は、その他の点において、そのそれぞれの遊離の塩基の形態に対応する。
【００９８】
言及したように、薬学的に許容される式Ｉの化合物の塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン等の金属類またはアミン類により形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００９９】
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、その遊離の酸の形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、従来どおりに塩を形成させることにより調製する。その遊離の酸は、その塩の形態を酸と接触させて従来どおりに遊離の酸を単離することにより再生させることができる。その遊離の酸の形態は、極性溶媒中の溶解性等の本発明のためのある一定の物理的性質に関して、対応するその塩の形態とは異なるが、一方で、その塩は、その他の点において、そのそれぞれの遊離の酸の形態に対応する。
【０１００】
本発明による化合物が、このタイプの薬学的に許容される塩を形成することができる複数の基を含有する場合、本発明はまた、多塩も包含する。典型的な多塩の形態としては、例えば、酸性酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
【０１０１】
上で述べたことに関しては、現在の関連における「薬学的に許容される塩」という表現は、特にこの塩の形態が、活性成分の遊離の形態または以前に使用された活性成分のいずれか別の塩の形態と比較してその活性成分に改良された薬物動態学的特性を与える場合に、式Ｉの化合物をその塩の１つの形態で含む活性成分を意味すると捉えるものと理解することができる。活性成分の薬学的に許容される塩の形態はまた、この活性成分にそれが以前は有していなかった望ましい薬物動態学的特性を初めて提供し、体内におけるその治療効果に対するこの活性成分の薬力学についての好ましい影響を有することさえできる。
【０１０２】
本発明による式Ｉの化合物は、それらの分子構造によってキラルであってよく、したがって種々の鏡像異性体で出現してよい。それらは、したがって、ラセミ体または光学活性体で存在することができる。
【０１０３】
本発明による化合物のラセミ体または立体異性体の薬剤活性は異なる場合があるので、鏡像異性体を使用することが望ましい場合がある。これらの場合においては、最終生成物または更に中間体は、当分野の技術者に周知の化学的または物理的手段によって鏡像異性化合物に分離することができ、あるいはそのまま合成に使用することができる。
【０１０４】
ラセミアミンの場合においては、ジアステレオマーは、光学活性分割剤との反応によって混合物から形成される。適切な分割剤の例は、ＲおよびＳ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切にＮ保護されたアミノ酸(例えばＮ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン)、または種々の光学活性カンファースルホン酸などの光学活性酸である。同様に有利であるのは、光学活性分割剤(例えばシリカゲル上の固定されたジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテートまたは炭水化物の他の誘導体またはキラル誘導体化(chirally derivatised)されたメタクリレートポリマー)を用いたクロマトグラフ鏡像異性体分割である。この目的に適切な溶離液は、例えば８２：１５：３の比の、例えば、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどの水性またはアルコール溶媒混合物である。
【０１０５】
本発明は、更に、特に非化学的方法による、薬物(薬剤組成物)の調製のための、上記化合物および／または生理学的に許容されるそれらの塩の使用に関する。それらは、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体の賦形剤またはアジュバントと一緒に、また必要に応じて１種または複数の更なる活性成分と一緒に適切な剤形に変換することができる。
【０１０６】
本発明は、さらに、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた薬学的に使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに場合により賦形剤および／または補助剤を含む薬剤に関する。
【０１０７】
医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。上記単位は、処置する状態、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態により、例えば、本発明による化合物の０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇを含むことができ、または医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。好ましい投薬単位の製剤は、有効成分の上で示した１日量または分割投与量、あるいは対応するそれらの画分を含むものである。さらに、この型の医薬品製剤は、医薬品技術において一般に知られている方法を使用して調製することができる。
【０１０８】
医薬品製剤は、任意の望ましい適切な方法、例えば、経口(頬側または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所(頬側、舌下または経皮を含む）、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む)の方法による投与に適合させることができる。上記製剤は、例えば、有効成分を賦形剤(１つまたは複数)または補助剤(１つまたは複数)と組み合わせることにより、医薬品技術において知られているすべての方法を使用して調製することができる。
【０１０９】
経口投与に適合する医薬品製剤は、例えばカプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液；食用気泡または気泡食品；あるいは水中油滴型乳濁液または油中水滴型乳濁液等の独立単位として投与することができる。
【０１１０】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形の経口投与の場合、有効成分要素は、例えばエタノール、グリセロール、水および同種のものなど、経口で、毒性がなく、医薬品に許容される不活性の賦形剤と組み合わせることができる。粉末は、化合物を適当な細かい粒度に粉砕し、それを同じように粉砕した医薬品用賦形剤、例えば食用になる炭水化物等、例えばデンプンまたはマンニトール等と混合することにより調製する。香料、防腐剤、分散剤および染料をさらに存在させることができる。
【０１１１】
カプセルは、粉末混合物を上記のように調製し、成型したゼラチンの殻にそれを充填することにより製造する。例えば、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形のポリエチレングリコール等の流動促進剤および滑剤を充填作業の前に粉末混合物に添加することができる。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム等の錠剤分解物質または可溶化剤を、カプセルが摂取された後の薬剤の有効性を改良するためにさらに加えることができる。
【０１１２】
さらに、所望によりまたは必要に応じて、適当な結合剤、滑剤および錠剤分解物質ならびに染料をその混合物中にさらに組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖例えばグルコースまたはβ−ラクトース等、トウモロコシからつくった甘味料、天然および合成ゴム例えばアラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム等、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス類などが挙げられる。これらの剤形に使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。錠剤分解物質としては、それらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、その混合物を粒状にするか乾式プレスにかけ、滑剤および錠剤分解物質を加え、全体の混合物を加圧成型して錠剤を生じさせることにより製剤化する。粉末混合物は、適当な方法で粉砕した化合物を、上記のような希釈剤または基材および場合により結合剤例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等、溶解遅延剤例えばパラフィン等、吸収促進剤例えば第四級塩等、および／または吸収剤例えばベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウム等と混合することにより調製する。粉末混合物は、それを結合剤例えばシロップ、デンプン糊、アカディア(acadia)粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液等、で湿潤させ、それを加圧して篩を通すことにより顆粒状にすることができる。顆粒化の別法として、粉末混合物を打錠器に通し、不均一の形状の塊を生じさせてそれを破砕して顆粒を形成させることもできる。その顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油を添加して錠剤の鋳型へのくっつきを防止するように滑らかにすることができる。その滑らかにした混合物を、次に加圧して錠剤を生じさせる。本発明による化合物はまた、自由に流れる不活性賦形剤と混合し、次いで、顆粒化または乾式プレスのステップを行わずに直接加圧して錠剤を生じさせることもできる。セラックシール層、糖またはポリマー材料の層からなる透明または不透明な保護層およびワックスの光沢層が存在してもよい。異なる用量単位の間を区別することができるように、染料をこれらのコーティングに添加することができる。
【０１１３】
経口液例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤等は、所定量が化合物の事前に特定した量を含むように用量単位の形で調製することができる。シロップは適当な香料の水溶液中に化合物を溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は毒性のないアルコール媒体を使用して調製する。懸濁剤は毒性のない媒体中に化合物を分散させることによって製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤例えばエトキシレート化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類等、防腐剤、香料添加剤例えばペパーミント油等、あるいは天然甘味料もしくはサッカリン、またはその他の人工甘味料などをさらに添加することができる。
【０１１４】
経口投与のための用量単位の製剤は、所望に応じて、マイクロカプセルに封入することができる。その製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスおよび同種のもの中の粒子材料のコーティングまたは埋め込みによって、放出が延長または遅延するように調製することができる。
【０１１５】
本発明による化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、例えば小さい単層小胞、大きい単層小胞および多層小胞等のリポソーム送達系の形で投与することができる。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン等さまざまなリン脂質から形成することができる。
【０１１６】
本発明による化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。該化合物はまた、目標の薬剤の担体としての可溶性ポリマーに結合させることもできる。上記ポリマーは、パルミトイル基により置換されている、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシンを包含し得る。該化合物は、さらに、薬剤の制御放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリラート、およびヒドロゲルの橋かけまたは両親媒性ブロック共重合体に結合させることができる。
【０１１７】
経皮的投与に適合する医薬品製剤は、レシピエントの表皮に伸ばして密接に接触させる独立した硬膏剤として投与することができる。かくして、例えば、有効成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３(６)，３１８(１９８６)中、一般用語で記載されているイオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
【０１１８】
局所投与に適合する医薬品化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化することができる。
【０１１９】
眼またはその他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療のためには、製剤は、好ましくは局所の軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を与える製剤の場合、有効成分はパラフィンまたは水混和性のクリーム基剤のいずれかと共に使用することができる。別法では、有効成分は水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤により製剤化して、クリーム剤を生じさせることができる。
【０１２０】
眼の局所適用に対応する医薬品製剤としては点眼液が挙げられ、その有効成分は適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁させる。
【０１２１】
口中の局所適用に対応する医薬品製剤としては、トローチ剤、パステル剤およびうがい薬が含まれる。
【０１２２】
直腸投与に適合する医薬品製剤は、座剤または浣腸剤の形で投与することができる。
【０１２３】
担体物質が固体である経鼻投与に適合する医薬品製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末を含み、それは、鼻呼吸をするやり方で、すなわち、鼻の近くに保持した粉末を含有する容器から鼻腔を通して急速に吸入することにより投与される。担体物質が液体の鼻腔用スプレーまたは鼻点滴剤としての投与に適した製剤は、水または油中の有効成分の溶液を含む。
【０１２４】
吸入による投与に適合する医薬品製剤は、微細な粒子状粉末または霧を含み、それはさまざまな型のエアロゾルの加圧容器、噴霧器または吸入器により発生させることができる。
【０１２５】
膣投与に適合する医薬品製剤は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１２６】
非経口的投与に適合する医薬品製剤としては、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含んでおり、それを用いて製剤を治療されるレシピエントの血液と等張にする水性および非水性の無菌の注射液、ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性の無菌の懸濁剤が挙げられる。その製剤は、単回投与または複数回投与の容器、例えば密閉したアンプルおよびガラス瓶で投与することができ、使用直前に無菌の担体液(例えば注射のための水)の添加のみが必要であるように凍結乾燥した状態で保存することができる。
【０１２７】
処方せんにしたがって調製される注射液または懸濁剤は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１２８】
上で特に言及した構成要素に加えて、該製剤が、独特のタイプの製剤に対して技術的に通常のその他の作用物質も含むことができることは言うまでも無く、したがって、例えば、経口投与に適する製剤は香料を含むことができる。
【０１２９】
本発明の化合物の治療有効量は、例えば、ヒトまたは動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な状態、およびその重篤性、製剤の性質ならびに投与方法を含めたいくつかの要因により、最終的には治療医師または獣医によって決定される。しかしながら、治療用の本発明による化合物の有効量は、一般的に、１日当たりレシピエント(哺乳類)の体重１ｋｇ当たり０．１から１００ｍｇの範囲であり、特に典型的には、１日当たり体重１ｋｇ当たり１から１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成熟した哺乳類の１日当たりの実際量は、通常７０から７００ｍｇであり、ここで、この量は、１日当たりの個別用量として、またはより普通に合計日用量が同じであるように１日当たりの一連の部分用量(例えば、２、３、４、５または６などの)で投与することができる。それらの生理学的機能性誘導体の塩または溶媒和物の有効量は、本発明による化合物それ自体の有効量の割合として決定することができる。類似の用量が上記の他の状態の治療に適していることは想定することができる。
【０１３０】
本発明は、更に、少なくとも１種の本発明による化合物ならびに／または薬学的に使用できるそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）、ならびに少なくとも１種の更なる薬物活性成分を含む薬物に関する。
【０１３１】
本発明は、同様に、
（ａ）有効量の本発明による化合物ならびに／または薬学的に使用できるそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）と、
（ｂ）有効量の更なる薬物活性成分と
の別々のパックからなるセット（キット）に関する。
【０１３２】
セットは、箱、個別ボトル、バッグまたはアンプルなどの適切な容器を含む。セットは、例えば、それぞれ、溶解されたまたは凍結乾燥された形態における、有効量の本発明による化合物ならびに／または薬学的に使用できるそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）、ならびに有効量の更なる薬物活性成分を含む別々のアンプルを含むことができる。
【０１３３】
使用
本化合物は、ＳＧＫにより誘発された疾患の治療において、哺乳類、特にヒト用の薬剤活性成分として適している。
【０１３４】
本発明は、したがって、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が役割を果す疾患の治療用の薬物の調製のための、請求項１に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体(全ての割合のそれらの混合物を含む)の使用に関する。
【０１３５】
ＳＧＫが本発明では好ましい。
【０１３６】
請求項１に記載の化合物による、ＳＧＫの阻害により影響される疾患の治療用の薬物の調製のための、請求項１に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体(全ての割合のそれらの混合物を含む)の使用が好ましい。
【０１３７】
本発明は、糖尿病(例えば、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性血管症および細小血管症)、肥満、メタボリック症候群(異脂肪血症)、全身および肺の緊張亢進、循環器疾患(例えば、心筋梗塞後の心筋線維症、心臓肥大および心不全、動脈硬化)および腎臓疾患(例えば、糸球体硬化、腎硬化、腎炎、ネフロパシー、電解質排泄障害)などの、一般的に任意のタイプの線維症および炎症過程(例えば、肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病)における治療または予防用の薬物の調製のための、本発明による請求項１に記載の化合物、ならびに／または生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物の使用を包含する。
【０１３８】
本発明による化合物は、癌、腫瘍細胞および腫瘍転移の増殖を阻害することもでき、したがって腫瘍治療に適している。
【０１３９】
本発明による化合物は、更に、凝血障害、例えば、異常フィブリノゲン血症、低プロコンバーチン血症、Ｂ型血友病、Ｓｔｕａｒｔ−Ｐｒｏｗｅｒ因子欠乏症、プロトロンビン複合体欠乏症、消費性凝固障害、線溶亢進、免疫凝固障害または複合性凝固障害の治療、および同様に神経細胞の興奮性、例えばてんかんに使用される。本発明による化合物は、緑内障または白内障の治療にも治療的に使用することができる。本発明による化合物は、細菌感染の治療および抗感染療法に更に使用される。本発明による化合物は、学習能力および注意を増すために治療的に使用することもできる。
【０１４０】
糖尿病、肥満、メタボリック症候群(異脂肪血症)、全身および肺の緊張亢進、循環器疾患および腎臓疾患の、一般的に任意のタイプの線維症および炎症過程、癌、腫瘍細胞、腫瘍転移、凝血障害、神経細胞の興奮性、緑内障、白内障、細菌感染、および抗感染療法における治療または予防のための、学習能力および注意を増すための、ならびに細胞老化およびストレスの治療および予防のための、薬物の調製のための、請求項１に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体)全ての割合のそれらの混合物を含む)の使用が好ましい。
【０１４１】
糖尿病は、好ましくは、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性血管症および細小血管症である。
【０１４２】
循環器疾患は、好ましくは、心筋梗塞後の心筋線維症、心臓肥大、心不全および動脈硬化である。
【０１４３】
腎臓疾患は、好ましくは、糸球体硬化、腎硬化、腎炎、ネフロパシーおよび電解質排泄障害である。
【０１４４】
線維症および炎症過程は、好ましくは、肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病である。
【０１４５】
アッセイ
実施例に記載される本発明による化合物を、以下に記載するアッセイで試験し、キナーゼ阻害活性を有することが見出された。更なるアッセイは、文献から周知であり、当分野の技術者によって容易に実施することができる)例えば、Ｄｈａｎａｂａｌら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.５９：１８９〜１９７；Ｘｉｎら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２７４：９１１６〜９１２１；Ｓｈｅｕら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.１８：４４３５〜４４４１；Ａｕｓｐｒｕｎｋら、Ｄｅｖ.Ｂｉｏｌ.３８：２３７〜２４８；Ｇｉｍｂｒｏｎｅら、Ｊ.Ｎａｔｌ.Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ.５２：４１３〜４２７；Ｎｉｃｏｓｉａら、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ １８：５３８〜５４９を参照)。
【０１４６】
ＳＧＫ１タンパク質キナーゼの阻害は、フィルター結合法で求めることができる。
【０１４７】
上記および下記において、全ての温度は℃で示されている。次の実施例においては、「通常の後処理」は、必要に応じて水を添加し、ｐＨを必要に応じて最終生成物の化学構造に応じて２から１０の値に調節し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発し、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによっておよび／または結晶化によって精製することを意味する。シリカゲル上のＲｆ値；溶離液：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析（ＭＳ）：ＥＩ(電子衝撃イオン化)Ｍ+
ＦＡＢ(高速原子衝撃)(Ｍ＋Ｈ)+
ＥＳＩ(エレクトロスプレーイオン化)(Ｍ＋Ｈ)+(別に示さない限り)。
【０１４８】
実施例１
Ｎ'−[２−(３,４−ジフルオロフェニル)−２−ヒドロキシアセチル]−２,４−ジヒドロキシ−６−メチルベンゾヒドラジド（「Ａ１」）の調製を次のスキームと同様に行った。
【０１４９】
【化６】
【０１５０】
１．１
【０１５１】
【化７】
【０１５２】
Ｎ2Ｈ5ＯＨを、２,４−ジベンジルオキシ−６−メチル安息香酸を使用してモノアセチル化した。収量：２,４−ジベンジルオキシ−６−メチルベンゾヒドラジド（６３％）；ｍ.ｐ.１３６〜１３７℃。
【０１５３】
１．２
【０１５４】
【化８】
【０１５５】
２,４−ジベンジルオキシ−６−メチルベンゾヒドラジドを水素化した。収量：２,４−ジヒドロキシ−６−メチルベンゾヒドラジド（８９％）；ｍ.ｐ.２２６℃（分解）。
【０１５６】
１．３ ２８２ｍｇの３,４−ジフルオロマンデル酸、４１０ｍｇの２,４−ジヒドロキシ−６−メチルベンゾヒドラジド、４３１ｍｇの１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(ＷＳＣＤ)および１６４ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ)を１．５ｍｌのＤＭＦ中で３時間撹拌した。この混合物を通常の後処理およびシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。同一の画分を合わせ、蒸発しＥｔＯＡｃ／石油エーテルから再結晶化した。収量２５０ｍｇの「Ａ１」(４６％)、ｍ.ｐ.２２０℃。
【０１５７】
次の化合物が同様に得られた。
【０１５８】
【表３−１】
【０１５９】
【表３−２】
【０１６０】
【表３−３】
【０１６１】
【表３−４】
【０１６２】
【表３−５】
【０１６３】
【表３−６】
【０１６４】
実施例２
Ｎ'−[２−ヒドロキシ−２−(３−ヒドロキシフェニル)アセチル]−２−クロロ−４,６−ジヒドロキシベンゾヒドラジド（「Ａ１５」）の調製
【０１６５】
【化９】
【０１６６】
２０ｍｌのＴＨＦ＋０．２ｍｌの３２％ＨＣｌ中の７２０ｍｇのＮ'−[２−ヒドロキシ−２−(３−ヒドロキシフェニル)アセチル]−２−クロロ−４，６−ジベンジルオキシベンゾヒドラジドを、３６０ｍｇのＰｄ／Ｃを使用して計算量のＨ2で水素化した。この水素化溶液を蒸発しシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。同一の画分を合わせ、蒸発しＥｔＯＡｃから再結晶化した。収量３１０ｍｇ(６５％)の「Ａ１５」、ｍ.ｐ.２３０〜２３１℃。
【０１６７】
次の化合物が同様に得られた。
【０１６８】
【表４−１】
【０１６９】
【表４−２】
【０１７０】
実施例３
Ｎ'−(２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル)−２−メチル−４，６−ジヒドロキシベンゾヒドラジド（「Ａ１８」）の調製
【０１７１】
【化１０】
【０１７２】
１．６ｇの２,４−ジヒドロキシ−６−メチル安息香酸を、４ｍｌのＳＯＣｌ2と共に透明な溶液が形成するまで還流した。ＳＯＣｌ2を除去し、続いてＣＨ2Ｃｌ2と共に更に２回、乾燥するまで蒸発した。この酸塩化物を、次いで３ｍｌのＤＭＦに溶解し、１．１４ｇのマンデル酸ヒドラジドを添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した後、それをＨ2Ｏに添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し少量になるまで蒸発した。収量１．４９ｇ(５０％)の「Ａ１８」、ｍ.ｐ.１８８〜１８９℃。
【０１７３】
別の調製法（実施例４）
１．８２ｇの２,４−ジヒドロキシ−６−メチルベンゾヒドラジドを、１０ｍｌのＤＭＦに溶解した。１．７１ｇのマンデロイルクロリドをゆっくり添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した後、それをＨ2Ｏに添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し少量になるまで蒸発した。収量２．１６ｇ(６８％)の「Ａ１８」、ｍ.ｐ.１８８〜１８９℃。
【０１７４】
前駆体の合成
実施例５
Ｎ'−[２−ヒドロキシ−２−(３−ヒドロキシフェニル)アセチル]−２，４−ジベンジルオキシ−６−メチルベンゾヒドラジド
【０１７５】
【化１１】
【０１７６】
上記物質を２,４−ジベンジルオキシ−６−メチルベンゾヒドラジドおよび３−ヒドロキシマンデル酸から実施例１と同様に調製し、４７％の収量、ｍ.ｐ.１８１〜１８２℃(Ｍｅ2ＣＯＨ／Ｅｔ2Ｏから)であった。
【０１７７】
次の化合物が同様に得られた。
Ｎ'−[２−ヒドロキシ−２−(３−ヒドロキシフェニル)アセチル]−２−クロロ−４，６−ジベンジルオキシベンゾヒドラジド、ｍ.ｐ.１６０〜１６２℃（Ｍｅ2ＣＯＨ／Ｅｔ2Ｏから）、６１％収量、およびＮ'−[２−ヒドロキシ−２−(３−ヒドロキシフェニル)アセチル]−２,４−ジベンジルオキシ−６−エチルベンゾヒドラジド、ｍ.ｐ.２０５〜２０６℃(Ｍｅ2ＣＯＨ／Ｅｔ2Ｏから)、９０％収量。
【０１７８】
実施例６
２,４−ビスベンジルオキシ−６−エチルベンズアルデヒド
【０１７９】
【化１２】
【０１８０】
１．９ｇのジヒドロキシ−６−エチルベンズアルデヒド、３．４８ｍｌの塩化ベンジルおよび４．７ｇのＫ2ＣＯ3を５．２ｍｌのＤＭＦ中において９０℃で２時間撹拌した。このバッチをＥｔＯＡｃで希釈し水で洗浄した。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4を使用して乾燥し、蒸発しシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。同一の画分を合わせ蒸発した。油状残渣が静置して数日後に凝固した。エーテル／石油エーテル１：１で処理して３．５ｇ(８８％)の２,４−ビスベンジルオキシ−６−エチルベンズアルデヒドを得、これは空気中で変色した。
【０１８１】
３−クロロ−２−エチル−４−ヒドロキシ安息香酸を同様にベンジル化し、３−クロロ−２−エチル−４−ベンジルオキシ安息香酸が得られ、７８％の収率、ｍ.ｐ.２０８〜２１０℃であった。
【０１８２】
実施例７
２,４−ビスベンジルオキシ−６−エチル安息香酸
【０１８３】
【化１３】
【０１８４】
３．３ｇの２,４−ビスベンジルオキシ−６−エチルベンズアルデヒドを、６３ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解した。３２ｍｌの水中の７．９ｇのＮａＣｌＯ2および７．９ｇのＮａＨＣＯ3の溶液を氷冷しながらゆっくり添加し、この間、温度は４０℃を超えなかった。この混合物を更に２時間撹拌した後、水で更に希釈しＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を使用して乾燥し、蒸発し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、Ｍｅ2ＣＯＨから結晶化した。
２,４−ビスベンジルオキシ−６−エチル安息香酸の収量２．２１ｇ(６４％)、ｍ.ｐ.１２６〜１２７℃。
【０１８５】
次を同様に調製した。
２,４−ビスベンジルオキシ−６−クロロ安息香酸、ｍ.ｐ.１３５〜１３６℃（３５％）および３−クロロ−２−エチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドからの３−クロロ−２−エチル−４−ヒドロキシ安息香酸：収量５１％、ｍ.ｐ.１３８〜１３９℃。
【０１８６】
実施例８
２,４−ジベンジルオキシ−６−エチルベンゾヒドラジド
上記物質を、２,４−ビスベンジルオキシ−６−エチル安息香酸およびヒドラジニウムヒドロキシドから実施例１に示した方法によって調製した。収量７５％、ｍ.ｐ.１４０〜１４１℃。
【０１８７】
同様の調製手順によって、２,４−ジベンジルオキシ−６−クロロベンゾヒドラジド：収量６１％、ｍ.ｐ.１６６〜１６７℃、および４−ベンジルオキシ−３−クロロ−２−エチルベンゾヒドラジド：収量８５％、ｍ.ｐ.１８２〜１８４℃も得られた。
【０１８８】
実施例９
２,４−ビスベンジルオキシ−６−クロロベンズアルデヒド
【０１８９】
【化１４】
【０１９０】
１２ｇのクロロ−３，５−ジベンジルオキシベンゼンを４０ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。１２ｍｌのＰＯＣｌ3を５〜１０℃で一滴ずつゆっくり添加した。この混合物を室温で更に９０分間、次いで８０℃で終夜反応させた。この溶液をＲｏｔａｖａｐｏｒで蒸発し、次いで２００ｍｌの氷水に添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、水で洗浄し、乾燥し蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィーによって８．２ｇ(６３％)の２,４−ビスベンジルオキシ−６−クロロベンズアルデヒドが得られ、これを(Ｍｅ2Ｃ)2Ｏから結晶化させた。ｍ.ｐ.８５〜８６℃。
【０１９１】
実施例１０
アセトキシ(３−クロロフェニル)酢酸
１ｇのラセミ３−クロロマンデル酸を２ｍｌの塩化アセチルと混合した。透明な溶液が形成し、これを２時間後にＲｏｔａｖａｐｏｒで蒸発し、(Ｍｅ2Ｃ)2Ｏ／石油エーテルを使用して結晶化した。収量６７０ｍｇ(５５％)、ｍ.ｐ.１１８℃。
【０１９２】
実施例１１
３−クロロ−２−エチル−４−ヒドロキシベンゾヒドラジド
上記化合物をＰｄ／Ｃｕ上の１０ｍｌのＭｅＯＨおよび１４５μｌの３２％ＨＣｌ中の３００ｍｇの３−クロロ−２−エチル−４−ベンジルオキシベンゾヒドラジドの水素化によって調製した。収量１６５ｍｇ(７８％)、２３３〜２３５℃(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＣＮ)。
【０１９３】
次を同様に調製した。５−クロロ−２,４−ジヒドロキシベンゾヒドラジド、収量８４％、ｍ.ｐ.２６０℃。
【０１９４】
実施例１２
３−クロロ−２−エチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
【０１９５】
【化１５】
【０１９６】
４０ｍｌのＣＨＣｌ3中の３．４ｇのＮ−クロロスクシンイミドを８０ｍｌのＣＨＣｌ3および１．５ｍｌの濃ＨＣｌ中に溶解した４ｇの２−エチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドに４５分間かけて一滴ずつ添加した。この混合物を更に１時間撹拌し、水で洗浄し、乾燥し蒸発した。
【０１９７】
シリカゲルクロマトグラフィーによって、５−クロロ−２−エチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド(ｍ.ｐ.８３℃、中程度の極性)および３,５−ジクロロ−２−エチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド(ｍ.ｐ.１１７〜１１８℃、無極性)に加えて１ｇ(２０％)の３−クロロ−２−エチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド(ｍ.ｐ.８５℃、エーテル／石油エーテル１：１を用いるシリカゲル上の極性物質)が得られた。
【０１９８】
次の実施例は薬剤組成物に関する。
【０１９９】
実施例Ａ：注射バイアル
３Ｌの再蒸留水中の１００ｇの本発明による活性成分および５ｇのリン酸一水素二ナトリウムの溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５に調節し、無菌ろ過し、注射バイアル中に移し、無菌条件下で凍結乾燥し無菌条件下で密封した。各注射バイアルは５ｍｇの活性成分を含む。
【０２００】
実施例Ｂ：坐剤
２０ｇの本発明による活性成分と１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのカカオ脂の混合物を融解し、型に注入し放置して冷却した。各坐剤は２０ｍｇの活性成分を含む。
【０２０１】
実施例Ｃ：溶液
溶液を、９４０ｍｌの再蒸留水中の１ｇの本発明による活性成分、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから調製した。ｐＨを６．８に調節し、溶液を１Ｌにし、放射線照射によって滅菌した。この溶液を点眼薬の形態で使用することができる。
【０２０２】
実施例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明による活性成分を無菌条件下で９９．５ｇのＶａｓｅｌｉｎｅと混合した。
【０２０３】
実施例Ｅ：錠剤
１ｋｇの活性成分、４ｋｇの乳糖、１．２ｋｇのバレイショデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むように通常の方法でプレスして錠剤を得た。
【０２０４】
実施例Ｆ：糖衣錠
錠剤を実施例Ｅと同様にプレスし、次いで、通常の方法で、ショ糖、バレイショデンプン、タルク、トラガントおよび染料のコーティングでコートした。
【０２０５】
実施例Ｇ：カプセル
２ｋｇの活性成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含むように通常の方法で硬質ゼラチンカプセル中に導入した。
【０２０６】
実施例Ｈ：アンプル
６０Ｌの再蒸留水中の１ｋｇの本発明による活性成分の溶液を無菌ろ過し、アンプル中に移し、無菌条件下で凍結乾燥し無菌条件下で密封した。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含む。
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、有用な性質、特に薬物の調製に使用することができる性質を有する新規な化合物を見出す目的に基づくものであった。
【０００２】
本発明は、キナーゼ、特に細胞容積調節ヒトキナーゼｈ−ｓｇｋ（ヒト血清およびグルココルチコイド依存性キナーゼまたはＳＧＫ）のシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が役割を果す化合物、更にこれらの化合物を含む医薬組成物ならびにＳＧＫ誘発性疾患の治療のためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００３】
イソ型のＳＧＫ−１、ＳＧＫ−２およびＳＧＫ−３を有するＳＧＫは、セリン／スレオニンプロテインキナーゼファミリーである（ＷＯ０２／１７８９３）。
【０００４】
本発明による化合物は、好ましくはＳＧＫ−１の選択的阻害薬である。それらは、更に、ＳＧＫ−２および／またはＳＧＫ−３の阻害薬であってもよい。
【０００５】
詳しくは、本発明は、したがって、ＳＧＫシグナル伝達を阻害、調節および／または調整する化合物に関し、これらの化合物を含む組成物に関し、ならびにＳＧＫ誘発性疾患および病訴、例えば、糖尿病（例えば、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性血管症および細小血管症）、肥満、メタボリック症候群（異脂肪血症）、全身および肺の緊張亢進、循環器疾患（例えば、心筋梗塞後の心筋線維症（ｃａｒｄｉａｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、心臓肥大および心不全、動脈硬化）および腎臓疾患（例えば、糸球体硬化、腎硬化、腎炎、ネフロパシー、電解質排泄障害）などの、一般的に任意のタイプの線維症および炎症過程（例えば、肝硬変、肺線維症、線維性膵炎（ｆｉｂｒｏｓｉｎｇ ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ）、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病）における治療のためのその使用方法に関する。
【０００６】
本発明による化合物は、腫瘍細胞の増殖および腫瘍転移を阻害することもでき、したがって腫瘍治療に適している。
【０００７】
本発明による化合物は、特にストレスにより誘発される形態の場合の消化性潰瘍の治療にも使用される。本発明による化合物は、更に、凝血障害、例えば、異常フィブリノゲン血症、低プロコンバーチン血症、Ｂ型血友病、Ｓｔｕａｒｔ−Ｐｒｏｗｅｒ因子欠乏症、プロトロンビン複合体欠乏症、消費性凝固障害、線溶亢進、免疫凝固障害または複合性凝固障害の治療、および同様に神経細胞の興奮性、例えばてんかんに使用される。本発明による化合物は、緑内障または白内障の治療にも治療的に使用することができる。本発明による化合物は、細菌感染の治療および抗感染療法に更に使用される。本発明による化合物は、学習能力および注意を増すために治療的に使用することもできる。更に、本発明による化合物は、細胞老化およびストレスに対抗し、したがって期待寿命および高齢者の適応度を増加する。
【０００８】
本発明による化合物は、耳鳴の治療に更に使用される。
【０００９】
ＳＧＫシグナル伝達を特異的に阻害、調節および／または調整する小化合物の同定は、したがって望ましくあり、本発明の目的である。
【００１０】
本発明による化合物およびその塩は、十分な耐容性を示しながら非常に有用な薬理学的特性を有することが見出された。
【００１１】
特に、それらはＳＧＫ阻害特性を示す。
【００１２】
本発明は、したがって、前記疾患の治療および／または予防における薬物および／または薬物活性成分としての本発明による化合物、ならびに前記疾患の治療および／または予防用の薬剤の調製のための本発明による化合物の使用、ならびに同様にこのような投与を必要とする患者への本発明による１種または複数の化合物の投与を含む前記疾患の治療方法に関する。
【００１３】
宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば、霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含めた齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは、それらがヒトの疾患の治療のモデルを提供する実験的調査に興味深い。
【００１４】
シグナル伝達経路の同定、および様々なシグナル伝達経路間の相互作用の検知のために、様々な科学者が、適切なモデルまたはモデル系、例えば、細胞培養モデル（例えば、Ｋｈｗａｊａら、ＥＭＢＯ、１９９７年、１６、２７８３〜９３）および形質転換動物のモデル(例えば、Ｗｈｉｔｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１年、２０、７０６４〜７０７２)を開発している。シグナル伝達カスケードにおける特定の段階の決定のために、相互作用化合物を、シグナルを調整するために利用することができる(例えば、Ｓｔｅｐｈｅｎｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊ．、２０００年、３５１、９５〜１０５)。本発明による化合物は、動物および／もしくは細胞培養モデルまたは本出願に記載された臨床疾患におけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用することができる。
【００１５】
キナーゼ活性の測定は、当分野の技術者に周知の技術である。基質、例えばヒストン(例えば、Ａｌｅｓｓｉら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ. １９９６年、３９９、３、３３３〜３３８頁）または塩基性ミエリンタンパク質を使用するキナーゼ活性の測定のための一般的な試験システムは、文献(例えば、Ｃａｍｐｏｓ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ,Ｒ.およびＧｌｅｎｎｅｙ,Ｊｒ．、Ｊ.Ｒ.１９９２年、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ. ２６７、１４５３５頁)に記載されている。
【００１６】
様々なアッセイシステムが、キナーゼ阻害薬の同定に利用できる。シンチレーション近接アッセイ(Ｓｏｒｇら、Ｊ.ｏｆ.Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２年、７、１１〜１９)およびフラッシュプレートアッセイにおいては、基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化反応がγＡＴＰを用いて測定される。阻害化合物の存在下では、減少した放射性シグナルを検知することができるか、まったく検知することができない。更に、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(ＨＴＲ−ＦＲＥＴ)および蛍光偏光(ＦＰ)技術が、アッセイ方法として有用である(Ｓｉｌｌｓら、Ｊ.ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２年、１９１〜２１４)。
【００１７】
他の非放射性のＥＬＩＳＡアッセイ方法は、特定のリン酸化(ｐｈｏｓｐｈｏ)抗体(リン酸化ＡＢ)を使用する。リン酸化ＡＢは、リン酸化された基質のみを結合させる。この結合を、第２ペルオキシダーゼ結合抗ヒツジ抗体を使用して、化学発光によって検出することができる(Ｒｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｊ．、２００２年、３６６、９７７〜９８１）。
【００１８】
先行技術
ＷＯ００／６２７８１は、細胞容積調節ヒトキナーゼＨ−ＳＧＫの阻害薬を含む薬物の使用を記載している。
【００１９】
アシルヒドラゾンは、ＷＯ２００５０３７７７３においてＳＧＫ阻害薬として記載されている。他のアシルマンデル酸ヒドラジドは、ＷＯ９６／１７８４０およびＰ.ＬｅｇｒｅｌによってＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８８年、４４、４８０５〜４８１４に殺真菌剤として記載されている。
【００２０】
抗菌作用を有するベンジリデンベンゾヒドラジドは、ＷＯ０２／０７０４６４Ａ２に記載されている。細菌感染の治療のためのアシルヒドラジドの使用は、ＷＯ０１／７０２１３に開示されている。
【００２１】
とりわけ糖尿病合併症の治療用の他のアシルヒドラゾン誘導体は、ＪＰ１１−１０６３７１に開示されている。
【００２２】
癌の治療用のメトキシ置換芳香族アシルヒドラゾン誘導体は、Ｔ.ＫａｍｅｔａｎｉらによってＹａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ(１９６３年）、８３、８５１〜８５５およびＹａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ(１９６３年）、８３、８４４〜８４７に記載されている。
【００２３】
鎮痛増強剤(ｓｅｄａｔｉｖｅ ｅｎｈａｎｃｅｒ)としておよび血圧降下用の他の芳香族アシルヒドラゾン誘導体は、ＪＰ４１−２０６９９に開示されている。
【００２４】
抗感染療法におけるキナーゼ阻害薬の使用は、Ｃ.ＤｏｅｒｉｇによってＣｅｌｌ.Ｍｏｌ.Ｂｉｏｌ.Ｌｅｔｔ.Ｖｏｌ.８、Ｎｏ.２Ａ、２００３年、５２４〜５２５に記載されている。
【００２５】
肥満におけるキナーゼ阻害薬の使用は、Ｎ.ＰｅｒｒｏｔｔｉによってＪ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２００１年、Ｍａｒｃｈ ２３；２７６(１２)：９４０６〜９４１２に記載されている。
【００２６】
次の参考文献は、疾患治療におけるＳＧＫ阻害薬の使用を示唆および／または記載している。
【００２７】
【表１−１】
【００２８】
【表１−２】
【００２９】
発明の概要
本発明は、式Ｉの化合物、ならびに全ての割合のそれらの混合物を含む、薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体に関する
【００３０】
【化１】
【００３１】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、ＣＨＯまたはアセチルを表し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11は、それぞれ互いに独立に、
Ｈ、Ａ、ＯＳＯ2Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＯＲ12、Ｎ(Ｒ12)2、ＣＮ、Ｏ−ＣＯＡ、−[Ｃ(Ｒ12)2]nＣＯＯＲ12、Ｏ−[Ｃ(Ｒ12)2]oＣＯＯＲ12、ＳＯ3Ｈ、−[Ｃ(Ｒ12)2]nＡｒ、−ＣＯ−Ａｒ、Ｏ−[Ｃ(Ｒ12)2]nＡｒ、−[Ｃ(Ｒ12)2]nＨｅｔ、−[Ｃ(Ｒ12)2]nＣ≡ＣＨ、Ｏ−[Ｃ(Ｒ12)2]nＣ≡ＣＨ、−[Ｃ(Ｒ12)2]nＣＯＮ(Ｒ12)2、−[Ｃ(Ｒ12)2]nＣＯＮＲ12Ｎ(Ｒ12)2、Ｏ−[Ｃ(Ｒ12)2]nＣＯＮ(Ｒ12)2、Ｏ−[Ｃ(Ｒ12)2]oＣＯＮＲ12Ｎ(Ｒ12)2、ＮＲ12ＣＯＡ、ＮＲ12ＣＯＮ(Ｒ12)2、ＮＲ12ＳＯ2Ａ、Ｎ(ＳＯ2Ａ)2、ＣＯＲ12、Ｓ(Ｏ)mＡｒ、ＳＯ2ＮＲ12またはＳ(Ｏ)mＡを表し、
Ｒ3およびＲ4は、一緒になってＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨを表し、
Ｒ3およびＲ4、Ｒ7およびＲ8またはＲ8およびＲ9は、一緒になって３、４または５個のＣ原子を有するアルキレンも表し、ここで、１つまたは２つのＣＨ2基は、酸素で置換されていてよく、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝もしくは分枝のアルキル(ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆで置換されていてよい）、または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、これらのそれぞれは、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ12、Ｎ(Ｒ12)2、ＮＯ2、ＣＮ、フェニル、ＣＯＮ(Ｒ12)2、ＮＲ12ＣＯＡ、ＮＲ12ＣＯＮ(Ｒ12)2、ＮＲ12ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ12、ＳＯ2Ｎ(Ｒ12)2、Ｓ(Ｏ)mＡ、−[Ｃ(Ｒ12)2]n−ＣＯＯＲ12および／または−Ｏ[Ｃ(Ｒ12)2]o−ＣＯＯＲ12で一、二または三置換されており、
Ｈｅｔは、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ12、Ｎ(Ｒ12)2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ12、ＣＯＮ(Ｒ12)2、ＮＲ12ＣＯＡ、ＮＲ12ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ12、ＳＯ2ＮＲ12、Ｓ(Ｏ)mＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ12および／または＝Ｏ(カルボニル酸素)で一、二または三置換されていてよく、
Ｒ12は、ＨまたはＡを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１、２または３を表し、
ｏは、１、２または３を表す］。
【００３２】
本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの塩に関し、
ａ）式ＩＩの化合物
【００３３】
【化２】
【００３４】
（ここで、
Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、請求項１に示された意味を有する）
を式ＩＩＩの化合物と反応させ
【００３５】
【化３】
【００３６】
（ここで、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応性官能性修飾ＯＨ基を表し、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、請求項１に示された意味を有する）、
あるいは
ｂ）式ＩＶの化合物
【００３７】
【化４】
【００３８】
（ここで、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、請求項１に示された意味を有する）
を式Ｖの化合物を式Ｖの化合物と反応させ
【００３９】
【化５】
【００４０】
（ここで、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応性官能性修飾ＯＨ基を表し、
Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、請求項１に示された意味を有する）、
あるいは
ｃ）式Ｉの化合物の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10および／またはＲ11を、エーテルを加水分解または水素添加分解により開裂することによって別の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10および／またはＲ11に変換する、
かつ／あるいは式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに変換することを特徴とする、請求項１〜１６に記載の式Ｉの化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体の調製方法に関する。
【００４１】
本発明は、同様にこれらの化合物の立体異性体（Ｅ、Ｚ異性体）および水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、それらの相互引力により形成する不活性溶媒分子の化合物への付加（ａｄｄｕｃｔｉｏｎ）を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一または二水和物またはアルコラートである。
【００４２】
薬学的に使用できる誘導体は、例えば、本発明による化合物の塩および同様にいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
【００４３】
プロドラッグ誘導体は、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、かつ有機体中で急速に開裂されて本発明による活性化合物を形成する式Ｉの化合物を意味するものと解釈される。
【００４４】
これらは、例えば、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.１１５、６１〜６７(１９９５)に記載されたように、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含む。
【００４５】
表現「有効量」は、組織、器官、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師により求められまたは意図された生物学的または医学的反応を引き起こす薬物または薬剤活性成分の量を意味する。
【００４６】
更に、表現「治療有効量」は、この量を受けていない対応する対象と比較して、次の結果：
疾患、症候群、状態、病訴、障害または副作用の改善された治療、治癒、予防または除去あるいは同様に疾患、病訴または障害の進行の低減を有する量を意味する。
【００４７】
表現「治療有効量」は、通常の生理的機能を増加させるのに有効な量も包含する。
【００４８】
本発明は、同様に、本発明による式Ｉの化合物の混合物、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比の、例えば２種のジアステレオマーまたは鏡像異性体の混合物に関する。
【００４９】
これらは、特に好ましくは、立体異性化合物の混合物であり、特に、本発明による化合物は、ラセミ体の形態である。
【００５０】
二度以上出現する全ての基については、それらの意味は、互いに独立である。
【００５１】
上記および以下において、基およびパラメーターＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、明示的に別に示した場合を除き、式Ｉに関して示された意味を有する。
【００５２】
Ａは、アルキルを意味し、非分枝状（線状）または分枝状であり、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくはメチルを意味し、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルを、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１,１−、１,２−または２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−または３,３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−または１,２,２−トリメチルプロピルを、さらに好ましくは例えばトリフルオロメチルを意味する。
【００５３】
Ａは、特に非常に好ましくは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１,１,１−トリフルオロエチルを好ましくは意味する。
【００５４】
Ａｃはアセチルを表し、Ｂｎはベンジルを表し、Ｍｓは−ＳＯ2ＣＨ3を表す
Ｒ1は、好ましくはＨ、ＣＨＯまたはアセチルを表し、特に好ましくはＨを表す
Ｒ2は、好ましくはＨを表す
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11は、好ましくは、互いにそれぞれ独立に、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＲ12またはＯ−[Ｃ(Ｒ12)2]nＡｒを表す
Ｒ3は、特に好ましくはＨ、ＡまたはＨａｌを表す
Ｒ6は、特に好ましくはＯＨを表す
Ｒ8は、特に好ましくはＯＨ、Ａ、フェノキシまたはＨａｌを表す
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11は、特に好ましくはＨまたはＡを表す
Ｒ7、Ｒ10、Ｒ11は、特に好ましくは、互いにそれぞれ独立に、ＨまたはＨａｌも表す
Ｒ12は、特に好ましくはＨを表す。
【００５５】
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−メチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−エチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(メチルスルホンアミド)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(メチルスルホニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ウレイドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメトキシフェニルを表し、更に好ましくは２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジフルオロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジクロロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジブロモフェニル、２,４−または２,５−ジニトロフェニル、２,５−または３,４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２,３−ジアミノフェニル、２,３,４−、２,３,５−、２,３,６−、２,４,６−または３,４,５−トリクロロフェニル、２,４,６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３,５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３,６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２,５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルあるいは２,５−ジメチル−４−クロロフェニルを表す。
【００５６】
Ａｒは、好ましくは、例えば、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ10、ＳＯ2Ａ、ＣＯＯＲ10またはＣＮで一、二または三置換されたフェニルを表し、非常に特に好ましくは、非置換であるか、Ｈａｌおよび／またはＡで一、二または三置換されたフェニルを表し、特にＡｒは、フェニルを表す。
【００５７】
更なる置換に関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニルを表し、更により好ましくは、１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２,１,３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニルを表し、更に好ましくは１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、１,４−ベンゾジオキサン−６−イル、２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルまたは２,１,３−ベンゾキサジアゾール−５−イルを表す。
【００５８】
複素環基は、部分的にまたは全部水素化されていてもよい。
【００５９】
Ｈｅｔは、したがって、例えば、２,３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２,５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２,５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１,４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニルも表すことができ、更に好ましくは２,３−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、２,３−エチレンジオキシフェニル、３,４−エチレンジオキシフェニル、３,４−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−または−６−イル、２,３−(２−オキソメチレンジオキシ)フェニルまたは同様に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イルも表すことができ、更に好ましくは２,３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２,３−ジヒドロ−２−オキソフラニルも表すことができる。
【００６０】
Ｈｅｔは、好ましくは、非置換であるか、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡで一、二または三置換されていてよい、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表す。
【００６１】
Ｈｅｔは、特に好ましくは、非置換であるか、Ａで一または二置換されていてよい、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を表す。
【００６２】
更なる実施形態においては、Ｈｅｔは、非常に特に好ましくは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを表す。
【００６３】
更なる実施形態においては、Ｈｅｔは、特に好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを表し、これらのそれぞれは、非置換であるか、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡで一、二または三置換されている。
【００６４】
式Ｉの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有してよく、したがって様々な立体異性体で出現し得る。式Ｉは、全てのこれらの形態を包含する。
【００６５】
したがって、本発明は、特に、前記基の少なくとも１つが、上記に示された好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。化合物のいくらかの好ましい群は、次の下位式ＩａからＩｏ｛これらは、式Ｉに適合し、ここで、より詳細に示されていない基は、式Ｉに関して示された意味を有するが、ここで、
Ｉａにおいては、Ｒ1は、ＨまたはＣＨＯを表し、
Ｒ2は、Ｈを表し；
Ｉｂにおいては、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＲ12またはＯ−[Ｃ(Ｒ12)2]nＡｒを表し；
Ｉｃにおいては、Ｒ6は、ＯＨを表し；
Ｉｄにおいては、Ｒ3は、Ｈ、ＡまたはＨａｌを表し；
Ｉｅにおいては、Ｒ8は、ＯＨ、Ａ、フェノキシまたはＨａｌを表し；
Ｉｆにおいては、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11は、ＨまたはＡを表し；
Ｉｇにおいては、Ｒ7、Ｒ10、Ｒ11は、それぞれ互いに独立に、ＨまたはＨａｌを表し；
Ｉｈにおいては、Ａｒは、非置換であるか、Ｈａｌおよび／またはＡで一、二または三置換されたフェニルを表し；
Ｉｉにおいては、Ａｒは、フェニルを表し；
Ｉｊにおいては、Ｈｅｔは、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは、非置換であるか、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡで一、二または三置換されていてよく；
Ｉｋにおいては、Ｈｅｔは、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を表し、これは、非置換であるか、Ａで一または二置換されていてよく；
Ｉｌにおいては、Ｈｅｔは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを表し、これらのそれぞれは、非置換であるか、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡで一、二または三置換されており；
ｌｍにおいては、Ｒ1は、ＨまたはＣＨＯを表し、
Ｒ2は、Ｈを表し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＲ12またはＯ−[Ｃ(Ｒ12)2]nＡｒを表し；
Ｉｎにおいては、Ｒ1は、ＨまたはＣＨＯを表し、
Ｒ2は、Ｈを表し、
Ｒ3は、Ｈ、ＡまたはＨａｌを表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11は、ＨまたはＡを表し、
Ｒ6は、ＯＨを表し、
Ｒ8は、ＯＨ、Ａ、フェノキシまたはＨａｌを表し；
ｌｏにおいては、Ｒ1は、Ｈ、ＣＨＯまたはアセチルを表し、
Ｒ2は、Ｈを表し、
Ｒ3は、Ｈ、ＡまたはＨａｌを表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ10、Ｒ11は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、ＡまたはＨａｌを表し、
Ｒ6は、ＯＨを表し、
Ｒ8は、ＯＨ、Ａ、フェノキシまたはＨａｌを表し、
Ｒ9は、Ｈ、ＨａｌまたはＯＡを表し、
Ｒ8およびＲ9は、ともにメチレンジオキシも表す｝ならびに全ての割合のそれらの混合物を含む、薬学的に使用できるそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体により表すことができる。
【００６６】
特に好ましいのは、次の群から選択される式Ｉの化合物である。
【００６７】
【表２】
【００６８】
本発明による化合物および同様にそれらの調製用の出発原料は、更に、文献に記載されたようなそれ自体周知の方法（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な研究における）によって、正確には、周知であり前記反応に適した反応条件下で調製される。より詳細には本明細書で記載していないそれ自体周知の変形を本発明で使用することもできる。
【００６９】
必要に応じて、出発原料を、それらを反応混合物から単離せずに、代わりにすぐにそれらを本発明による化合物に更に変換することによって現場で形成することもできる。
【００７０】
出発化合物は、一般的に周知である。しかしながら、それらが新規である場合、それ自体周知の方法によりそれらを調製することができる。
【００７１】
式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩのヒドラジドを式ＩＩＩの化合物と反応させることにより得ることができる。
【００７２】
反応は、当分野の技術者に周知である方法により行う。反応は、一般的に、不活性溶媒中で、場合によっては酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリン、または過剰の式ＩＩＩのカルボキシル成分の存在下で行う。
【００７３】
適切な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)；ケトン、例えばアセトンまたはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸または酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、あるいは前記溶媒の混合物である。
【００７４】
特に好ましい溶媒は、水またはＤＭＦである。
【００７５】
アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの弱酸の別の塩の添加も有利であることがある。
【００７６】
使用される条件に応じて、反応時間は、数分から１４日であり、反応温度は、約−３０°から１４０°、通常−１０°から９０°、特に約０°から約７０°である。
【００７７】
式ＩＩＩの化合物においては、Ｌは、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応性修飾ＯＨ基、例えば、活性化エステル、イミダゾリドまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルホキシ(好ましくはフェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ)を表す。
【００７８】
標準的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこの種類の基は、文献に記載されている(例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ[有機化学の方法]、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な研究）。
【００７９】
活性化エステルは、有利には、例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの添加によって現場で形成される。
【００８０】
式Ｉの化合物は、更に好ましくは、式ＩＶのヒドラジドを式Ｖの化合物と反応させることによって得ることができる。
【００８１】
反応は、一般的に、酸結合剤、好ましくはＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリンなどの有機塩基、または過剰の式Ｖのカルボキシル成分の存在下で不活性溶媒中において行われる。
【００８２】
適切な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)；ケトン、例えばアセトンまたはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸または酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、あるいは前記溶媒の混合物である。
【００８３】
アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの弱酸の別の塩の添加も有利であることがある。
【００８４】
使用される条件に応じて、反応時間は、数分から１４日であり、反応温度は、約−３０°から１４０°、通常−１０°から９０°、特に約０°から約７０°である。
【００８５】
式Ｖの化合物においては、Ｌは、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応性修飾ＯＨ基、例えば、活性化エステル、イミダゾリドまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ)を表す。
【００８６】
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこの種類の基は、文献に記載されている(例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ[有機化学の方法]、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な研究)。
【００８７】
活性化エステルは、有利には、例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの添加によって現場で形成される。
【００８８】
式Ｉの化合物は、更に、例えば、エーテルを加水分解または水素添加分解によって開裂することによって基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10および／またはＲ11を別の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10および／またはＲ11に変換することによって得ることができる。
【００８９】
エーテルの開裂は、当分野の技術者に周知の方法で行われる。
【００９０】
エーテル開裂(例えばメチルエーテルの)の標準的な方法は、三臭化ホウ素の使用である。
【００９１】
水素添加分解性脱離基(例えばベンジルエーテルの開裂)は、例えば、触媒の存在下での水素による処理によって開裂することができる(例えば、有利には炭素などの担体上のパラジウムなどの貴金属触媒)。本発明における適切な溶媒は、上記に示されたものであり、特に、例えば、メタノールまたはエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素添加分解は、一般的に、約０から１００°の温度および約１から２００ｂａｒの圧力で、好ましくは２０〜３０°および１〜１０ｂａｒで行われる。
【００９２】
エステルは、例えば、０から１００°の温度で酢酸を使用すること、または水中のＮａＯＨもしくはＫＯＨ、水／ＴＨＦもしくは水／ジオキサンを使用することによって鹸化することができる。
【００９３】
薬剤の塩およびその他の形態
本発明による前記化合物は、それらの最終的な塩ではない形態で使用することができる。他方、本発明はまた、技術的に知られている方法によりさまざまな有機および無機の酸および塩基から誘導することができる薬学的に許容されるこれら化合物の塩の形態でのそれらの使用に関する。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の形態は、大部分を従来の方法により調製する。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含有する場合、その適当な塩の１つは、その化合物を適当な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を生じさせることにより形成することができる。上記塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；およびさまざまな有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルタミンなどがある。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉのいくつかの化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、薬学的に許容される有機酸および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素等のハロゲン化水素、その他の無機酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩および同種のものなど対応するそれらの塩、およびエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のアルキルおよびモノアリールスルホン酸、ならびにその他の有機酸、および、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、および同種のもの等対応するそれらの塩で処理することにより形成することができる。したがって、薬学的に許容される式Ｉの化合物の酸付加塩としては、以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(粘液酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは限定を意味しない。
【００９４】
さらに、本発明による化合物の塩基塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄(III)塩、鉄(II)塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン(III)塩、マンガン(II)塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。上記の塩のうち、優先されるのは、アンモニウム塩、アルカリ金属塩のナトリウム塩およびカリウム塩、ならびにアルカリ土類金属塩のカルシウム塩およびマグネシウム塩である。薬学的に許容される毒性のない有機塩基から誘導される式Ｉの化合物の塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、天然の置換アミンも含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂も含む、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン(ベンザチン)、ジクロロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン(トロメタミン)の塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
【００９５】
塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル硫酸、例えば、ジメチル、ジエチルおよびジアミル硫酸；(Ｃ10〜Ｃ18)アルキルハロゲン化物、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ならびにアリール(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルハロゲン化物、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチル等の作用物質を用いて第四級化することができる。水溶性および油溶性の両方の本発明による化合物を上記の塩を用いて調製することができる。
【００９６】
上記のうちの好ましい薬剤の塩としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
【００９７】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、その遊離の塩基の形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来どおりに塩を形成させることにより調製する。遊離の塩基は、その塩の形態を塩基と接触させて従来どおりに遊離の塩基を単離することにより再生させることができる。その遊離の塩基の形態は、極性溶媒中の溶解性等の本発明のためのある一定の物理的性質に関して、対応するその塩の形態とは異なるが、一方で、その塩は、その他の点において、そのそれぞれの遊離の塩基の形態に対応する。
【００９８】
言及したように、薬学的に許容される式Ｉの化合物の塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン等の金属類またはアミン類により形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００９９】
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、その遊離の酸の形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、従来どおりに塩を形成させることにより調製する。その遊離の酸は、その塩の形態を酸と接触させて従来どおりに遊離の酸を単離することにより再生させることができる。その遊離の酸の形態は、極性溶媒中の溶解性等の本発明のためのある一定の物理的性質に関して、対応するその塩の形態とは異なるが、一方で、その塩は、その他の点において、そのそれぞれの遊離の酸の形態に対応する。
【０１００】
本発明による化合物が、このタイプの薬学的に許容される塩を形成することができる複数の基を含有する場合、本発明はまた、多塩も包含する。典型的な多塩の形態としては、例えば、酸性酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
【０１０１】
上で述べたことに関しては、現在の関連における「薬学的に許容される塩」という表現は、特にこの塩の形態が、活性成分の遊離の形態または以前に使用された活性成分のいずれか別の塩の形態と比較してその活性成分に改良された薬物動態学的特性を与える場合に、式Ｉの化合物をその塩の１つの形態で含む活性成分を意味すると捉えるものと理解することができる。活性成分の薬学的に許容される塩の形態はまた、この活性成分にそれが以前は有していなかった望ましい薬物動態学的特性を初めて提供し、体内におけるその治療効果に対するこの活性成分の薬力学についての好ましい影響を有することさえできる。
【０１０２】
本発明による式Ｉの化合物は、それらの分子構造によってキラルであってよく、したがって種々の鏡像異性体で出現してよい。それらは、したがって、ラセミ体または光学活性体で存在することができる。
【０１０３】
本発明による化合物のラセミ体または立体異性体の薬剤活性は異なる場合があるので、鏡像異性体を使用することが望ましい場合がある。これらの場合においては、最終生成物または更に中間体は、当分野の技術者に周知の化学的または物理的手段によって鏡像異性化合物に分離することができ、あるいはそのまま合成に使用することができる。
【０１０４】
ラセミアミンの場合においては、ジアステレオマーは、光学活性分割剤との反応によって混合物から形成される。適切な分割剤の例は、ＲおよびＳ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切にＮ保護されたアミノ酸(例えばＮ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン)、または種々の光学活性カンファースルホン酸などの光学活性酸である。同様に有利であるのは、光学活性分割剤(例えばシリカゲル上の固定されたジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテートまたは炭水化物の他の誘導体またはキラル誘導体化(chirally derivatised)されたメタクリレートポリマー)を用いたクロマトグラフ鏡像異性体分割である。この目的に適切な溶離液は、例えば８２：１５：３の比の、例えば、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどの水性またはアルコール溶媒混合物である。
【０１０５】
本発明は、更に、特に非化学的方法による、薬物(薬剤組成物)の調製のための、上記化合物および／または生理学的に許容されるそれらの塩の使用に関する。それらは、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体の賦形剤またはアジュバントと一緒に、また必要に応じて１種または複数の更なる活性成分と一緒に適切な剤形に変換することができる。
【０１０６】
本発明は、さらに、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた薬学的に使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに場合により賦形剤および／または補助剤を含む薬剤に関する。
【０１０７】
医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。上記単位は、処置する状態、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態により、例えば、本発明による化合物の０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇを含むことができ、または医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。好ましい投薬単位の製剤は、有効成分の上で示した１日量または分割投与量、あるいは対応するそれらの画分を含むものである。さらに、この型の医薬品製剤は、医薬品技術において一般に知られている方法を使用して調製することができる。
【０１０８】
医薬品製剤は、任意の望ましい適切な方法、例えば、経口(頬側または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所(頬側、舌下または経皮を含む）、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む)の方法による投与に適合させることができる。上記製剤は、例えば、有効成分を賦形剤(１つまたは複数)または補助剤(１つまたは複数)と組み合わせることにより、医薬品技術において知られているすべての方法を使用して調製することができる。
【０１０９】
経口投与に適合する医薬品製剤は、例えばカプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液；食用気泡または気泡食品；あるいは水中油滴型乳濁液または油中水滴型乳濁液等の独立単位として投与することができる。
【０１１０】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形の経口投与の場合、有効成分要素は、例えばエタノール、グリセロール、水および同種のものなど、経口で、毒性がなく、医薬品に許容される不活性の賦形剤と組み合わせることができる。粉末は、化合物を適当な細かい粒度に粉砕し、それを同じように粉砕した医薬品用賦形剤、例えば食用になる炭水化物等、例えばデンプンまたはマンニトール等と混合することにより調製する。香料、防腐剤、分散剤および染料をさらに存在させることができる。
【０１１１】
カプセルは、粉末混合物を上記のように調製し、成型したゼラチンの殻にそれを充填することにより製造する。例えば、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形のポリエチレングリコール等の流動促進剤および滑剤を充填作業の前に粉末混合物に添加することができる。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム等の錠剤分解物質または可溶化剤を、カプセルが摂取された後の薬剤の有効性を改良するためにさらに加えることができる。
【０１１２】
さらに、所望によりまたは必要に応じて、適当な結合剤、滑剤および錠剤分解物質ならびに染料をその混合物中にさらに組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖例えばグルコースまたはβ−ラクトース等、トウモロコシからつくった甘味料、天然および合成ゴム例えばアラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム等、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス類などが挙げられる。これらの剤形に使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。錠剤分解物質としては、それらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、その混合物を粒状にするか乾式プレスにかけ、滑剤および錠剤分解物質を加え、全体の混合物を加圧成型して錠剤を生じさせることにより製剤化する。粉末混合物は、適当な方法で粉砕した化合物を、上記のような希釈剤または基材および場合により結合剤例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等、溶解遅延剤例えばパラフィン等、吸収促進剤例えば第四級塩等、および／または吸収剤例えばベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウム等と混合することにより調製する。粉末混合物は、それを結合剤例えばシロップ、デンプン糊、アカディア(acadia)粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液等、で湿潤させ、それを加圧して篩を通すことにより顆粒状にすることができる。顆粒化の別法として、粉末混合物を打錠器に通し、不均一の形状の塊を生じさせてそれを破砕して顆粒を形成させることもできる。その顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油を添加して錠剤の鋳型へのくっつきを防止するように滑らかにすることができる。その滑らかにした混合物を、次に加圧して錠剤を生じさせる。本発明による化合物はまた、自由に流れる不活性賦形剤と混合し、次いで、顆粒化または乾式プレスのステップを行わずに直接加圧して錠剤を生じさせることもできる。セラックシール層、糖またはポリマー材料の層からなる透明または不透明な保護層およびワックスの光沢層が存在してもよい。異なる用量単位の間を区別することができるように、染料をこれらのコーティングに添加することができる。
【０１１３】
経口液例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤等は、所定量が化合物の事前に特定した量を含むように用量単位の形で調製することができる。シロップは適当な香料の水溶液中に化合物を溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は毒性のないアルコール媒体を使用して調製する。懸濁剤は毒性のない媒体中に化合物を分散させることによって製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤例えばエトキシレート化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類等、防腐剤、香料添加剤例えばペパーミント油等、あるいは天然甘味料もしくはサッカリン、またはその他の人工甘味料などをさらに添加することができる。
【０１１４】
経口投与のための用量単位の製剤は、所望に応じて、マイクロカプセルに封入することができる。その製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスおよび同種のもの中の粒子材料のコーティングまたは埋め込みによって、放出が延長または遅延するように調製することができる。
【０１１５】
本発明による化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、例えば小さい単層小胞、大きい単層小胞および多層小胞等のリポソーム送達系の形で投与することができる。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン等さまざまなリン脂質から形成することができる。
【０１１６】
本発明による化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。該化合物はまた、目標の薬剤の担体としての可溶性ポリマーに結合させることもできる。上記ポリマーは、パルミトイル基により置換されている、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシンを包含し得る。該化合物は、さらに、薬剤の制御放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリラート、およびヒドロゲルの橋かけまたは両親媒性ブロック共重合体に結合させることができる。
【０１１７】
経皮的投与に適合する医薬品製剤は、レシピエントの表皮に伸ばして密接に接触させる独立した硬膏剤として投与することができる。かくして、例えば、有効成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３(６)，３１８(１９８６)中、一般用語で記載されているイオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
【０１１８】
局所投与に適合する医薬品化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化することができる。
【０１１９】
眼またはその他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療のためには、製剤は、好ましくは局所の軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を与える製剤の場合、有効成分はパラフィンまたは水混和性のクリーム基剤のいずれかと共に使用することができる。別法では、有効成分は水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤により製剤化して、クリーム剤を生じさせることができる。
【０１２０】
眼の局所適用に対応する医薬品製剤としては点眼液が挙げられ、その有効成分は適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁させる。
【０１２１】
口中の局所適用に対応する医薬品製剤としては、トローチ剤、パステル剤およびうがい薬が含まれる。
【０１２２】
直腸投与に適合する医薬品製剤は、座剤または浣腸剤の形で投与することができる。
【０１２３】
担体物質が固体である経鼻投与に適合する医薬品製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末を含み、それは、鼻呼吸をするやり方で、すなわち、鼻の近くに保持した粉末を含有する容器から鼻腔を通して急速に吸入することにより投与される。担体物質が液体の鼻腔用スプレーまたは鼻点滴剤としての投与に適した製剤は、水または油中の有効成分の溶液を含む。
【０１２４】
吸入による投与に適合する医薬品製剤は、微細な粒子状粉末または霧を含み、それはさまざまな型のエアロゾルの加圧容器、噴霧器または吸入器により発生させることができる。
【０１２５】
膣投与に適合する医薬品製剤は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１２６】
非経口的投与に適合する医薬品製剤としては、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含んでおり、それを用いて製剤を治療されるレシピエントの血液と等張にする水性および非水性の無菌の注射液、ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性の無菌の懸濁剤が挙げられる。その製剤は、単回投与または複数回投与の容器、例えば密閉したアンプルおよびガラス瓶で投与することができ、使用直前に無菌の担体液(例えば注射のための水)の添加のみが必要であるように凍結乾燥した状態で保存することができる。
【０１２７】
処方せんにしたがって調製される注射液または懸濁剤は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１２８】
上で特に言及した構成要素に加えて、該製剤が、独特のタイプの製剤に対して技術的に通常のその他の作用物質も含むことができることは言うまでも無く、したがって、例えば、経口投与に適する製剤は香料を含むことができる。
【０１２９】
本発明の化合物の治療有効量は、例えば、ヒトまたは動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な状態、およびその重篤性、製剤の性質ならびに投与方法を含めたいくつかの要因により、最終的には治療医師または獣医によって決定される。しかしながら、治療用の本発明による化合物の有効量は、一般的に、１日当たりレシピエント(哺乳類)の体重１ｋｇ当たり０．１から１００ｍｇの範囲であり、特に典型的には、１日当たり体重１ｋｇ当たり１から１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成熟した哺乳類の１日当たりの実際量は、通常７０から７００ｍｇであり、ここで、この量は、１日当たりの個別用量として、またはより普通に合計日用量が同じであるように１日当たりの一連の部分用量(例えば、２、３、４、５または６などの)で投与することができる。それらの生理学的機能性誘導体の塩または溶媒和物の有効量は、本発明による化合物それ自体の有効量の割合として決定することができる。類似の用量が上記の他の状態の治療に適していることは想定することができる。
【０１３０】
本発明は、更に、少なくとも１種の本発明による化合物ならびに／または薬学的に使用できるそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）、ならびに少なくとも１種の更なる薬物活性成分を含む薬物に関する。
【０１３１】
本発明は、同様に、
（ａ）有効量の本発明による化合物ならびに／または薬学的に使用できるそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）と、
（ｂ）有効量の更なる薬物活性成分と
の別々のパックからなるセット（キット）に関する。
【０１３２】
セットは、箱、個別ボトル、バッグまたはアンプルなどの適切な容器を含む。セットは、例えば、それぞれ、溶解されたまたは凍結乾燥された形態における、有効量の本発明による化合物ならびに／または薬学的に使用できるそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）、ならびに有効量の更なる薬物活性成分を含む別々のアンプルを含むことができる。
【０１３３】
使用
本化合物は、ＳＧＫにより誘発された疾患の治療において、哺乳類、特にヒト用の薬剤活性成分として適している。
【０１３４】
本発明は、したがって、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が役割を果す疾患の治療用の薬物の調製のための、請求項１に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体(全ての割合のそれらの混合物を含む)の使用に関する。
【０１３５】
ＳＧＫが本発明では好ましい。
【０１３６】
請求項１に記載の化合物による、ＳＧＫの阻害により影響される疾患の治療用の薬物の調製のための、請求項１に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体(全ての割合のそれらの混合物を含む)の使用が好ましい。
【０１３７】
本発明は、糖尿病(例えば、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性血管症および細小血管症)、肥満、メタボリック症候群(異脂肪血症)、全身および肺の緊張亢進、循環器疾患(例えば、心筋梗塞後の心筋線維症、心臓肥大および心不全、動脈硬化)および腎臓疾患(例えば、糸球体硬化、腎硬化、腎炎、ネフロパシー、電解質排泄障害)などの、一般的に任意のタイプの線維症および炎症過程(例えば、肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病)における治療または予防用の薬物の調製のための、本発明による請求項１に記載の化合物、ならびに／または生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物の使用を包含する。
【０１３８】
本発明による化合物は、癌、腫瘍細胞および腫瘍転移の増殖を阻害することもでき、したがって腫瘍治療に適している。
【０１３９】
本発明による化合物は、更に、凝血障害、例えば、異常フィブリノゲン血症、低プロコンバーチン血症、Ｂ型血友病、Ｓｔｕａｒｔ−Ｐｒｏｗｅｒ因子欠乏症、プロトロンビン複合体欠乏症、消費性凝固障害、線溶亢進、免疫凝固障害または複合性凝固障害の治療、および同様に神経細胞の興奮性、例えばてんかんに使用される。本発明による化合物は、緑内障または白内障の治療にも治療的に使用することができる。本発明による化合物は、細菌感染の治療および抗感染療法に更に使用される。本発明による化合物は、学習能力および注意を増すために治療的に使用することもできる。
【０１４０】
糖尿病、肥満、メタボリック症候群(異脂肪血症)、全身および肺の緊張亢進、循環器疾患および腎臓疾患の、一般的に任意のタイプの線維症および炎症過程、癌、腫瘍細胞、腫瘍転移、凝血障害、神経細胞の興奮性、緑内障、白内障、細菌感染、および抗感染療法における治療または予防のための、学習能力および注意を増すための、ならびに細胞老化およびストレスの治療および予防のための、薬物の調製のための、請求項１に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体)全ての割合のそれらの混合物を含む)の使用が好ましい。
【０１４１】
糖尿病は、好ましくは、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性血管症および細小血管症である。
【０１４２】
循環器疾患は、好ましくは、心筋梗塞後の心筋線維症、心臓肥大、心不全および動脈硬化である。
【０１４３】
腎臓疾患は、好ましくは、糸球体硬化、腎硬化、腎炎、ネフロパシーおよび電解質排泄障害である。
【０１４４】
線維症および炎症過程は、好ましくは、肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病である。
【０１４５】
アッセイ
実施例に記載される本発明による化合物を、以下に記載するアッセイで試験し、キナーゼ阻害活性を有することが見出された。更なるアッセイは、文献から周知であり、当分野の技術者によって容易に実施することができる)例えば、Ｄｈａｎａｂａｌら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.５９：１８９〜１９７；Ｘｉｎら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２７４：９１１６〜９１２１；Ｓｈｅｕら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.１８：４４３５〜４４４１；Ａｕｓｐｒｕｎｋら、Ｄｅｖ.Ｂｉｏｌ.３８：２３７〜２４８；Ｇｉｍｂｒｏｎｅら、Ｊ.Ｎａｔｌ.Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ.５２：４１３〜４２７；Ｎｉｃｏｓｉａら、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ １８：５３８〜５４９を参照)。
【０１４６】
ＳＧＫ１タンパク質キナーゼの阻害は、フィルター結合法で求めることができる。
【０１４７】
上記および下記において、全ての温度は℃で示されている。次の実施例においては、「通常の後処理」は、必要に応じて水を添加し、ｐＨを必要に応じて最終生成物の化学構造に応じて２から１０の値に調節し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発し、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによっておよび／または結晶化によって精製することを意味する。シリカゲル上のＲｆ値；溶離液：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析（ＭＳ）：ＥＩ(電子衝撃イオン化)Ｍ+
ＦＡＢ(高速原子衝撃)(Ｍ＋Ｈ)+
ＥＳＩ(エレクトロスプレーイオン化)(Ｍ＋Ｈ)+(別に示さない限り)。
【０１４８】
実施例１
Ｎ'−[２−(３,４−ジフルオロフェニル)−２−ヒドロキシアセチル]−２,４−ジヒドロキシ−６−メチルベンゾヒドラジド（「Ａ１」）の調製を次のスキームと同様に行った。
【０１４９】
【化６】
【０１５０】
１．１
【０１５１】
【化７】
【０１５２】
Ｎ2Ｈ5ＯＨを、２,４−ジベンジルオキシ−６−メチル安息香酸を使用してモノアセチル化した。収量：２,４−ジベンジルオキシ−６−メチルベンゾヒドラジド（６３％）；ｍ.ｐ.１３６〜１３７℃。
【０１５３】
１．２
【０１５４】
【化８】
【０１５５】
２,４−ジベンジルオキシ−６−メチルベンゾヒドラジドを水素化した。収量：２,４−ジヒドロキシ−６−メチルベンゾヒドラジド（８９％）；ｍ.ｐ.２２６℃（分解）。
【０１５６】
１．３ ２８２ｍｇの３,４−ジフルオロマンデル酸、４１０ｍｇの２,４−ジヒドロキシ−６−メチルベンゾヒドラジド、４３１ｍｇの１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(ＷＳＣＤ)および１６４ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ)を１．５ｍｌのＤＭＦ中で３時間撹拌した。この混合物を通常の後処理およびシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。同一の画分を合わせ、蒸発しＥｔＯＡｃ／石油エーテルから再結晶化した。収量２５０ｍｇの「Ａ１」(４６％)、ｍ.ｐ.２２０℃。
【０１５７】
次の化合物が同様に得られた。
【０１５８】
【表３−１】
【０１５９】
【表３−２】
【０１６０】
【表３−３】
【０１６１】
【表３−４】
【０１６２】
【表３−５】
【０１６３】
【表３−６】
【０１６４】
実施例２
Ｎ'−[２−ヒドロキシ−２−(３−ヒドロキシフェニル)アセチル]−２−クロロ−４,６−ジヒドロキシベンゾヒドラジド（「Ａ１５」）の調製
【０１６５】
【化９】
【０１６６】
２０ｍｌのＴＨＦ＋０．２ｍｌの３２％ＨＣｌ中の７２０ｍｇのＮ'−[２−ヒドロキシ−２−(３−ヒドロキシフェニル)アセチル]−２−クロロ−４，６−ジベンジルオキシベンゾヒドラジドを、３６０ｍｇのＰｄ／Ｃを使用して計算量のＨ2で水素化した。この水素化溶液を蒸発しシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。同一の画分を合わせ、蒸発しＥｔＯＡｃから再結晶化した。収量３１０ｍｇ(６５％)の「Ａ１５」、ｍ.ｐ.２３０〜２３１℃。
【０１６７】
次の化合物が同様に得られた。
【０１６８】
【表４−１】
【０１６９】
【表４−２】
【０１７０】
実施例３
Ｎ'−(２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル)−２−メチル−４，６−ジヒドロキシベンゾヒドラジド（「Ａ１８」）の調製
【０１７１】
【化１０】
【０１７２】
１．６ｇの２,４−ジヒドロキシ−６−メチル安息香酸を、４ｍｌのＳＯＣｌ2と共に透明な溶液が形成するまで還流した。ＳＯＣｌ2を除去し、続いてＣＨ2Ｃｌ2と共に更に２回、乾燥するまで蒸発した。この酸塩化物を、次いで３ｍｌのＤＭＦに溶解し、１．１４ｇのマンデル酸ヒドラジドを添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した後、それをＨ2Ｏに添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し少量になるまで蒸発した。収量１．４９ｇ(５０％)の「Ａ１８」、ｍ.ｐ.１８８〜１８９℃。
【０１７３】
別の調製法（実施例４）
１．８２ｇの２,４−ジヒドロキシ−６−メチルベンゾヒドラジドを、１０ｍｌのＤＭＦに溶解した。１．７１ｇのマンデロイルクロリドをゆっくり添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した後、それをＨ2Ｏに添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し少量になるまで蒸発した。収量２．１６ｇ(６８％)の「Ａ１８」、ｍ.ｐ.１８８〜１８９℃。
【０１７４】
前駆体の合成
実施例５
Ｎ'−[２−ヒドロキシ−２−(３−ヒドロキシフェニル)アセチル]−２，４−ジベンジルオキシ−６−メチルベンゾヒドラジド
【０１７５】
【化１１】
【０１７６】
上記物質を２,４−ジベンジルオキシ−６−メチルベンゾヒドラジドおよび３−ヒドロキシマンデル酸から実施例１と同様に調製し、４７％の収量、ｍ.ｐ.１８１〜１８２℃(Ｍｅ2ＣＯＨ／Ｅｔ2Ｏから)であった。
【０１７７】
次の化合物が同様に得られた。
Ｎ'−[２−ヒドロキシ−２−(３−ヒドロキシフェニル)アセチル]−２−クロロ−４，６−ジベンジルオキシベンゾヒドラジド、ｍ.ｐ.１６０〜１６２℃（Ｍｅ2ＣＯＨ／Ｅｔ2Ｏから）、６１％収量、およびＮ'−[２−ヒドロキシ−２−(３−ヒドロキシフェニル)アセチル]−２,４−ジベンジルオキシ−６−エチルベンゾヒドラジド、ｍ.ｐ.２０５〜２０６℃(Ｍｅ2ＣＯＨ／Ｅｔ2Ｏから)、９０％収量。
【０１７８】
実施例６
２,４−ビスベンジルオキシ−６−エチルベンズアルデヒド
【０１７９】
【化１２】
【０１８０】
１．９ｇのジヒドロキシ−６−エチルベンズアルデヒド、３．４８ｍｌの塩化ベンジルおよび４．７ｇのＫ2ＣＯ3を５．２ｍｌのＤＭＦ中において９０℃で２時間撹拌した。このバッチをＥｔＯＡｃで希釈し水で洗浄した。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4を使用して乾燥し、蒸発しシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。同一の画分を合わせ蒸発した。油状残渣が静置して数日後に凝固した。エーテル／石油エーテル１：１で処理して３．５ｇ(８８％)の２,４−ビスベンジルオキシ−６−エチルベンズアルデヒドを得、これは空気中で変色した。
【０１８１】
３−クロロ−２−エチル−４−ヒドロキシ安息香酸を同様にベンジル化し、３−クロロ−２−エチル−４−ベンジルオキシ安息香酸が得られ、７８％の収率、ｍ.ｐ.２０８〜２１０℃であった。
【０１８２】
実施例７
２,４−ビスベンジルオキシ−６−エチル安息香酸
【０１８３】
【化１３】
【０１８４】
３．３ｇの２,４−ビスベンジルオキシ−６−エチルベンズアルデヒドを、６３ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解した。３２ｍｌの水中の７．９ｇのＮａＣｌＯ2および７．９ｇのＮａＨＣＯ3の溶液を氷冷しながらゆっくり添加し、この間、温度は４０℃を超えなかった。この混合物を更に２時間撹拌した後、水で更に希釈しＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を使用して乾燥し、蒸発し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、Ｍｅ2ＣＯＨから結晶化した。
２,４−ビスベンジルオキシ−６−エチル安息香酸の収量２．２１ｇ(６４％)、ｍ.ｐ.１２６〜１２７℃。
【０１８５】
次を同様に調製した。
２,４−ビスベンジルオキシ−６−クロロ安息香酸、ｍ.ｐ.１３５〜１３６℃（３５％）および３−クロロ−２−エチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドからの３−クロロ−２−エチル−４−ヒドロキシ安息香酸：収量５１％、ｍ.ｐ.１３８〜１３９℃。
【０１８６】
実施例８
２,４−ジベンジルオキシ−６−エチルベンゾヒドラジド
上記物質を、２,４−ビスベンジルオキシ−６−エチル安息香酸およびヒドラジニウムヒドロキシドから実施例１に示した方法によって調製した。収量７５％、ｍ.ｐ.１４０〜１４１℃。
【０１８７】
同様の調製手順によって、２,４−ジベンジルオキシ−６−クロロベンゾヒドラジド：収量６１％、ｍ.ｐ.１６６〜１６７℃、および４−ベンジルオキシ−３−クロロ−２−エチルベンゾヒドラジド：収量８５％、ｍ.ｐ.１８２〜１８４℃も得られた。
【０１８８】
実施例９
２,４−ビスベンジルオキシ−６−クロロベンズアルデヒド
【０１８９】
【化１４】
【０１９０】
１２ｇのクロロ−３，５−ジベンジルオキシベンゼンを４０ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。１２ｍｌのＰＯＣｌ3を５〜１０℃で一滴ずつゆっくり添加した。この混合物を室温で更に９０分間、次いで８０℃で終夜反応させた。この溶液をＲｏｔａｖａｐｏｒで蒸発し、次いで２００ｍｌの氷水に添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、水で洗浄し、乾燥し蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィーによって８．２ｇ(６３％)の２,４−ビスベンジルオキシ−６−クロロベンズアルデヒドが得られ、これを(Ｍｅ2Ｃ)2Ｏから結晶化させた。ｍ.ｐ.８５〜８６℃。
【０１９１】
実施例１０
アセトキシ(３−クロロフェニル)酢酸
１ｇのラセミ３−クロロマンデル酸を２ｍｌの塩化アセチルと混合した。透明な溶液が形成し、これを２時間後にＲｏｔａｖａｐｏｒで蒸発し、(Ｍｅ2Ｃ)2Ｏ／石油エーテルを使用して結晶化した。収量６７０ｍｇ(５５％)、ｍ.ｐ.１１８℃。
【０１９２】
実施例１１
３−クロロ−２−エチル−４−ヒドロキシベンゾヒドラジド
上記化合物をＰｄ／Ｃｕ上の１０ｍｌのＭｅＯＨおよび１４５μｌの３２％ＨＣｌ中の３００ｍｇの３−クロロ−２−エチル−４−ベンジルオキシベンゾヒドラジドの水素化によって調製した。収量１６５ｍｇ(７８％)、２３３〜２３５℃(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＣＮ)。
【０１９３】
次を同様に調製した。５−クロロ−２,４−ジヒドロキシベンゾヒドラジド、収量８４％、ｍ.ｐ.２６０℃。
【０１９４】
実施例１２
３−クロロ−２−エチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
【０１９５】
【化１５】
【０１９６】
４０ｍｌのＣＨＣｌ3中の３．４ｇのＮ−クロロスクシンイミドを８０ｍｌのＣＨＣｌ3および１．５ｍｌの濃ＨＣｌ中に溶解した４ｇの２−エチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドに４５分間かけて一滴ずつ添加した。この混合物を更に１時間撹拌し、水で洗浄し、乾燥し蒸発した。
【０１９７】
シリカゲルクロマトグラフィーによって、５−クロロ−２−エチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド(ｍ.ｐ.８３℃、中程度の極性)および３,５−ジクロロ−２−エチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド(ｍ.ｐ.１１７〜１１８℃、無極性)に加えて１ｇ(２０％)の３−クロロ−２−エチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド(ｍ.ｐ.８５℃、エーテル／石油エーテル１：１を用いるシリカゲル上の極性物質)が得られた。
【０１９８】
次の実施例は薬剤組成物に関する。
【０１９９】
実施例Ａ：注射バイアル
３Ｌの再蒸留水中の１００ｇの本発明による活性成分および５ｇのリン酸一水素二ナトリウムの溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５に調節し、無菌ろ過し、注射バイアル中に移し、無菌条件下で凍結乾燥し無菌条件下で密封した。各注射バイアルは５ｍｇの活性成分を含む。
【０２００】
実施例Ｂ：坐剤
２０ｇの本発明による活性成分と１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのカカオ脂の混合物を融解し、型に注入し放置して冷却した。各坐剤は２０ｍｇの活性成分を含む。
【０２０１】
実施例Ｃ：溶液
溶液を、９４０ｍｌの再蒸留水中の１ｇの本発明による活性成分、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから調製した。ｐＨを６．８に調節し、溶液を１Ｌにし、放射線照射によって滅菌した。この溶液を点眼薬の形態で使用することができる。
【０２０２】
実施例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明による活性成分を無菌条件下で９９．５ｇのＶａｓｅｌｉｎｅと混合した。
【０２０３】
実施例Ｅ：錠剤
１ｋｇの活性成分、４ｋｇの乳糖、１．２ｋｇのバレイショデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むように通常の方法でプレスして錠剤を得た。
【０２０４】
実施例Ｆ：糖衣錠
錠剤を実施例Ｅと同様にプレスし、次いで、通常の方法で、ショ糖、バレイショデンプン、タルク、トラガントおよび染料のコーティングでコートした。
【０２０５】
実施例Ｇ：カプセル
２ｋｇの活性成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含むように通常の方法で硬質ゼラチンカプセル中に導入した。
【０２０６】
実施例Ｈ：アンプル
６０Ｌの再蒸留水中の１ｋｇの本発明による活性成分の溶液を無菌ろ過し、アンプル中に移し、無菌条件下で凍結乾燥し無菌条件下で密封した。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含む。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）
【化１】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、ＣＨＯまたはアセチルを表し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11は、それぞれ互いに独立に、
Ｈ、Ａ、ＯＳＯ2Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＯＲ12、Ｎ（Ｒ12）2、ＣＮ、Ｏ−ＣＯＡ、−［Ｃ（Ｒ12）2］nＣＯＯＲ12、Ｏ−［Ｃ（Ｒ12）2］oＣＯＯＲ12、ＳＯ3Ｈ、−［Ｃ（Ｒ12）2］nＡｒ、−ＣＯ−Ａｒ、Ｏ−［Ｃ（Ｒ12）2］nＡｒ、−［Ｃ（Ｒ12）2］nＨｅｔ、−［Ｃ（Ｒ12）2］nＣ≡ＣＨ、Ｏ−［Ｃ（Ｒ12）2］nＣ≡ＣＨ、−［Ｃ（Ｒ12）2］nＣＯＮ（Ｒ12）2、−［Ｃ（Ｒ12）2］nＣＯＮＲ12Ｎ（Ｒ12）2、Ｏ−［Ｃ（Ｒ12）2］nＣＯＮ（Ｒ12）2、Ｏ−［Ｃ（Ｒ12）2］oＣＯＮＲ12Ｎ（Ｒ12）2、ＮＲ12ＣＯＡ、ＮＲ12ＣＯＮ（Ｒ12）2、ＮＲ12ＳＯ2Ａ、Ｎ（ＳＯ2Ａ）2、ＣＯＲ12、Ｓ（Ｏ）mＡｒ、ＳＯ2ＮＲ12またはＳ（Ｏ）mＡを表し、
Ｒ3およびＲ4は、一緒になってＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨも表し、
Ｒ3およびＲ4、Ｒ7およびＲ8またはＲ8およびＲ9は、一緒になって３、４または５個のＣ原子を有するアルキレンも表し、ここで、１つまたは２つのＣＨ2基は、酸素で置換されていてよく、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝もしくは分枝のアルキル（ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆで置換されていてよい）、または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、これらのそれぞれは、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ12、Ｎ（Ｒ12）2、ＮＯ2、ＣＮ、フェニル、ＣＯＮ（Ｒ12）2、ＮＲ12ＣＯＡ、ＮＲ12ＣＯＮ（Ｒ12）2、ＮＲ12ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ12、ＳＯ2Ｎ（Ｒ12）2、Ｓ（Ｏ）mＡ、−［Ｃ（Ｒ12）2］n−ＣＯＯＲ12および／または−Ｏ［Ｃ（Ｒ12）2］o−ＣＯＯＲ12で一、二または三置換されており、
Ｈｅｔは、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ12、Ｎ（Ｒ12）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ12、ＣＯＮ（Ｒ12）2、ＮＲ12ＣＯＡ、ＮＲ12ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ12、ＳＯ2ＮＲ12、Ｓ（Ｏ）mＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ12および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一、二または三置換されていてよく、
Ｒ12は、ＨまたはＡを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１、２または３を表し、
ｏは、１、２または３を表す］。
【請求項２】
Ｒ1が、ＨまたはＣＨＯを表し、
Ｒ2が、Ｈを表す、
請求項１に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項３】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11が、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＲ12またはＯ−［Ｃ（Ｒ12）2］nＡｒを表す、
請求項１または２に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項４】
Ｒ6が、ＯＨを表す、
請求項１から３の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項５】
Ｒ3が、Ｈ、ＡまたはＨａｌを表す、請求項１から４の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項６】
Ｒ8が、ＯＨ、Ａ、フェノキシまたはＨａｌを表す、請求項１から５の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項７】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11が、ＨまたはＡを表す、請求項１から６の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項８】
Ｒ7、Ｒ10、Ｒ11が、それぞれ互いに独立に、ＨまたはＨａｌを表す、請求項１から７の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項９】
Ａｒが、非置換であるか、Ｈａｌおよび／またはＡで一、二または三置換されたフェニルを表す、請求項１から８の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項１０】
Ａｒが、フェニルを表す、請求項１から９の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項１１】
Ｈｅｔが、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、この環が、非置換であるか、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡで一、二または三置換されていてよい、請求項１から１０の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項１２】
Ｈｅｔが、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を表し、この環が、非置換であるか、Ａで一または二置換されていてよい、請求項１から１１の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項１３】
Ｈｅｔが、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを表し、これらのそれぞれが、非置換であるか、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡで一、二または三置換されている、請求項１から１２の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項１４】
Ｒ1が、ＨまたはＣＨＯを表し、
Ｒ2が、Ｈを表し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11が、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＲ12またはＯ−［Ｃ（Ｒ12）2］nＡｒを表す、
請求項１から１３の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項１５】
Ｒ1が、ＨまたはＣＨＯを表し、
Ｒ2が、Ｈを表し、
Ｒ3が、Ｈ、ＡまたはＨａｌを表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11が、ＨまたはＡを表し、
Ｒ6が、ＯＨを表し、
Ｒ8が、ＯＨ、Ａ、フェノキシまたはＨａｌを表す、
請求項１から１４の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項１６】
Ｒ1が、ＨまたはＣＨＯを表し、
Ｒ2が、Ｈを表し、
Ｒ3が、Ｈ、ＡまたはＨａｌを表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11が、Ｈ、ＡまたはＨａｌを表し、
Ｒ8およびＲ9が、一緒になってメチレンジオキシも表し、
Ｒ6が、ＯＨを表し、
Ｒ8が、ＯＨ、Ａ、フェノキシまたはＨａｌを表す、
請求項１から１５の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項１７】
Ｒ1が、Ｈ、ＣＨＯまたはアセチルを表し、
Ｒ2が、Ｈを表し、
Ｒ3が、Ｈ、ＡまたはＨａｌを表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ10、Ｒ11が、それぞれ互いに独立に、Ｈ、ＡまたはＨａｌを表し、
Ｒ6が、ＯＨを表し、
Ｒ8が、ＯＨ、Ａ、フェノキシまたはＨａｌを表し、
Ｒ9が、Ｈ、ＨａｌまたはＯＡを表し、
Ｒ8およびＲ9が、一緒になってメチレンジオキシも表す、
請求項１から１６の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項１８】
次の群から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【表１−６】
【表１−７】
【表１−８】
【請求項１９】
ａ）式ＩＩの化合物
【化２】
（ここで、
Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、請求項１に示された意味を有する）
を式ＩＩＩの化合物と反応させ
【化３】
（ここで、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応性官能性修飾ＯＨ基を表し、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、請求項１に示された意味を有する）、
あるいは
ｂ）式ＩＶの化合物
【化４】
（ここで、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、請求項１に示された意味を有する）
を式Ｖの化合物と反応させ
【化５】
（ここで、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応性官能性修飾ＯＨ基を表し、
Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、請求項１に示された意味を有する）、
あるいは
ｃ）式Ｉの化合物の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10および／またはＲ11を、エーテルを加水分解または水素添加分解により開裂することによって別の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10および／またはＲ11に変換する、
かつ／あるいは式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに変換することを特徴とする、請求項１から１８に記載の式Ｉの化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体の調製方法。
【請求項２０】
請求項１から１８に記載の少なくとも１種の化合物、ならびに／または薬学的に使用できるそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）、ならびに場合によっては賦形剤および／またはアジュバントを含む薬物。
【請求項２１】
キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が役割を果す疾患の治療または予防用の薬物の調製のための、請求項１から１８に記載の式Ｉの化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）の使用。
【請求項２２】
前記キナーゼがＳＧＫである、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
請求項１から１８に記載の化合物によるＳＧＫの阻害によって影響を受ける疾患の治療用の薬物の調製のための、請求項１から１８に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）の請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
糖尿病、肥満、メタボリック症候群（異脂肪血症）、全身および肺の緊張亢進、循環器疾患および腎臓疾患の、一般的に任意のタイプの線維症および炎症過程、癌、腫瘍細胞、腫瘍転移、凝血障害、神経細胞の興奮性、緑内障、白内障、細菌感染、および抗感染療法における治療または予防のための、学習能力および注意を増すための、ならびに細胞老化およびストレスの治療および予防のための、および耳鳴の治療のための薬物の調製のための、請求項１から１８に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）の、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
糖尿病が、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性血管症および細小血管症である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
循環器疾患が、心筋梗塞後の心筋線維症、心臓肥大、心不全および動脈硬化である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２７】
腎臓疾患が、糸球体硬化、腎硬化、腎炎、ネフロパシーおよび電解質排泄障害である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２８】
線維症および炎症過程が、肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕およびアルツハイマー病である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２９】
請求項１から１８に記載の少なくとも１種の化合物、ならびに／または薬学的に使用できるそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）、ならびに少なくとも１種の更なる薬物活性成分を含む薬物。
【請求項３０】
（ａ）有効量の請求項１から１８に記載の化合物、ならびに／または薬学的に使用できるそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）と、
（ｂ）有効量の更なる薬物活性成分と
の別々のパックからなるセット（キット）。
【請求項１】
式Ｉの化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）
【化１】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、ＣＨＯまたはアセチルを表し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11は、それぞれ互いに独立に、
Ｈ、Ａ、ＯＳＯ2Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＯＲ12、Ｎ（Ｒ12）2、ＣＮ、Ｏ−ＣＯＡ、−［Ｃ（Ｒ12）2］nＣＯＯＲ12、Ｏ−［Ｃ（Ｒ12）2］oＣＯＯＲ12、ＳＯ3Ｈ、−［Ｃ（Ｒ12）2］nＡｒ、−ＣＯ−Ａｒ、Ｏ−［Ｃ（Ｒ12）2］nＡｒ、−［Ｃ（Ｒ12）2］nＨｅｔ、−［Ｃ（Ｒ12）2］nＣ≡ＣＨ、Ｏ−［Ｃ（Ｒ12）2］nＣ≡ＣＨ、−［Ｃ（Ｒ12）2］nＣＯＮ（Ｒ12）2、−［Ｃ（Ｒ12）2］nＣＯＮＲ12Ｎ（Ｒ12）2、Ｏ−［Ｃ（Ｒ12）2］nＣＯＮ（Ｒ12）2、Ｏ−［Ｃ（Ｒ12）2］oＣＯＮＲ12Ｎ（Ｒ12）2、ＮＲ12ＣＯＡ、ＮＲ12ＣＯＮ（Ｒ12）2、ＮＲ12ＳＯ2Ａ、Ｎ（ＳＯ2Ａ）2、ＣＯＲ12、Ｓ（Ｏ）mＡｒ、ＳＯ2ＮＲ12またはＳ（Ｏ）mＡを表し、
Ｒ3およびＲ4は、一緒になってＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨも表し、
Ｒ3およびＲ4、Ｒ7およびＲ8またはＲ8およびＲ9は、一緒になって３、４または５個のＣ原子を有するアルキレンも表し、ここで、１つまたは２つのＣＨ2基は、酸素で置換されていてよく、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝もしくは分枝のアルキル（ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆで置換されていてよい）、または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、これらのそれぞれは、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ12、Ｎ（Ｒ12）2、ＮＯ2、ＣＮ、フェニル、ＣＯＮ（Ｒ12）2、ＮＲ12ＣＯＡ、ＮＲ12ＣＯＮ（Ｒ12）2、ＮＲ12ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ12、ＳＯ2Ｎ（Ｒ12）2、Ｓ（Ｏ）mＡ、−［Ｃ（Ｒ12）2］n−ＣＯＯＲ12および／または−Ｏ［Ｃ（Ｒ12）2］o−ＣＯＯＲ12で一、二または三置換されており、
Ｈｅｔは、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ12、Ｎ（Ｒ12）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ12、ＣＯＮ（Ｒ12）2、ＮＲ12ＣＯＡ、ＮＲ12ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ12、ＳＯ2ＮＲ12、Ｓ（Ｏ）mＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ12および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一、二または三置換されていてよく、
Ｒ12は、ＨまたはＡを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１、２または３を表し、
ｏは、１、２または３を表す］。
【請求項２】
Ｒ1が、ＨまたはＣＨＯを表し、
Ｒ2が、Ｈを表す、
請求項１に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項３】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11が、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＲ12またはＯ−［Ｃ（Ｒ12）2］nＡｒを表す、
請求項１または２に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項４】
Ｒ6が、ＯＨを表す、
請求項１から３の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項５】
Ｒ3が、Ｈ、ＡまたはＨａｌを表す、請求項１から４の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項６】
Ｒ8が、ＯＨ、Ａ、フェノキシまたはＨａｌを表す、請求項１から５の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項７】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11が、ＨまたはＡを表す、請求項１から６の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項８】
Ｒ7、Ｒ10、Ｒ11が、それぞれ互いに独立に、ＨまたはＨａｌを表す、請求項１から７の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項９】
Ａｒが、非置換であるか、Ｈａｌおよび／またはＡで一、二または三置換されたフェニルを表す、請求項１から８の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項１０】
Ａｒが、フェニルを表す、請求項１から９の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項１１】
Ｈｅｔが、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、この環が、非置換であるか、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡで一、二または三置換されていてよい、請求項１から１０の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項１２】
Ｈｅｔが、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を表し、この環が、非置換であるか、Ａで一または二置換されていてよい、請求項１から１１の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項１３】
Ｈｅｔが、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを表し、これらのそれぞれが、非置換であるか、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡで一、二または三置換されている、請求項１から１２の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項１４】
Ｒ1が、ＨまたはＣＨＯを表し、
Ｒ2が、Ｈを表し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11が、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＲ12またはＯ−［Ｃ（Ｒ12）2］nＡｒを表す、
請求項１から１３の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項１５】
Ｒ1が、ＨまたはＣＨＯを表し、
Ｒ2が、Ｈを表し、
Ｒ3が、Ｈ、ＡまたはＨａｌを表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11が、ＨまたはＡを表し、
Ｒ6が、ＯＨを表し、
Ｒ8が、ＯＨ、Ａ、フェノキシまたはＨａｌを表す、
請求項１から１４の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項１６】
Ｒ1が、ＨまたはＣＨＯを表し、
Ｒ2が、Ｈを表し、
Ｒ3が、Ｈ、ＡまたはＨａｌを表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11が、Ｈ、ＡまたはＨａｌを表し、
Ｒ8およびＲ9が、一緒になってメチレンジオキシも表し、
Ｒ6が、ＯＨを表し、
Ｒ8が、ＯＨ、Ａ、フェノキシまたはＨａｌを表す、
請求項１から１５の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項１７】
Ｒ1が、Ｈ、ＣＨＯまたはアセチルを表し、
Ｒ2が、Ｈを表し、
Ｒ3が、Ｈ、ＡまたはＨａｌを表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ10、Ｒ11が、それぞれ互いに独立に、Ｈ、ＡまたはＨａｌを表し、
Ｒ6が、ＯＨを表し、
Ｒ8が、ＯＨ、Ａ、フェノキシまたはＨａｌを表し、
Ｒ9が、Ｈ、ＨａｌまたはＯＡを表し、
Ｒ8およびＲ9が、一緒になってメチレンジオキシも表す、
請求項１から１６の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【請求項１８】
次の群から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）。
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【表１−６】
【表１−７】
【表１−８】
【請求項１９】
ａ）式ＩＩの化合物
【化２】
（ここで、
Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、請求項１に示された意味を有する）
を式ＩＩＩの化合物と反応させ
【化３】
（ここで、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応性官能性修飾ＯＨ基を表し、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、請求項１に示された意味を有する）、
あるいは
ｂ）式ＩＶの化合物
【化４】
（ここで、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、請求項１に示された意味を有する）
を式Ｖの化合物と反応させ
【化５】
（ここで、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応性官能性修飾ＯＨ基を表し、
Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、請求項１に示された意味を有する）、
あるいは
ｃ）式Ｉの化合物の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10および／またはＲ11を、エーテルを加水分解または水素添加分解により開裂することによって別の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10および／またはＲ11に変換する、
かつ／あるいは式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに変換することを特徴とする、請求項１から１８に記載の式Ｉの化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体の調製方法。
【請求項２０】
請求項１から１８に記載の少なくとも１種の化合物、ならびに／または薬学的に使用できるそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）、ならびに場合によっては賦形剤および／またはアジュバントを含む薬物。
【請求項２１】
キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が役割を果す疾患の治療または予防用の薬物の調製のための、請求項１から１８に記載の式Ｉの化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）の使用。
【請求項２２】
前記キナーゼがＳＧＫである、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
請求項１から１８に記載の化合物によるＳＧＫの阻害によって影響を受ける疾患の治療用の薬物の調製のための、請求項１から１８に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）の請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
糖尿病、肥満、メタボリック症候群（異脂肪血症）、全身および肺の緊張亢進、循環器疾患および腎臓疾患の、一般的に任意のタイプの線維症および炎症過程、癌、腫瘍細胞、腫瘍転移、凝血障害、神経細胞の興奮性、緑内障、白内障、細菌感染、および抗感染療法における治療または予防のための、学習能力および注意を増すための、ならびに細胞老化およびストレスの治療および予防のための、および耳鳴の治療のための薬物の調製のための、請求項１から１８に記載の化合物、ならびに薬学的に使用できるそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）の、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
糖尿病が、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性血管症および細小血管症である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
循環器疾患が、心筋梗塞後の心筋線維症、心臓肥大、心不全および動脈硬化である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２７】
腎臓疾患が、糸球体硬化、腎硬化、腎炎、ネフロパシーおよび電解質排泄障害である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２８】
線維症および炎症過程が、肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕およびアルツハイマー病である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２９】
請求項１から１８に記載の少なくとも１種の化合物、ならびに／または薬学的に使用できるそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）、ならびに少なくとも１種の更なる薬物活性成分を含む薬物。
【請求項３０】
（ａ）有効量の請求項１から１８に記載の化合物、ならびに／または薬学的に使用できるそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体（全ての割合のそれらの混合物を含む）と、
（ｂ）有効量の更なる薬物活性成分と
の別々のパックからなるセット（キット）。
【公表番号】特表２００９−５２６７８７（Ｐ２００９−５２６７８７Ａ）
【公表日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５４６２０（Ｐ２００８−５５４６２０）
【出願日】平成１９年１月１８日（２００７．１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０００４３０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９３２６４
【国際公開日】平成１９年８月２３日（２００７．８．２３）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月１８日（２００７．１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０００４３０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９３２６４
【国際公開日】平成１９年８月２３日（２００７．８．２３）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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