ムスカリン受容体アンタゴニスト活性およびβ２アドレナリン作動性受容体アゴニスト活性を有するジアミド化合物
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。かかる化合物は、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性およびβ２アドレナリン作動性受容体アゴニスト活性の両方を保有する。本発明はまた、かかる化合物を含む薬学的組成物、かかる化合物の調製のためのプロセスおよび中間体、ならびに肺障害を処置するための気管支拡張薬としてのかかる化合物の使用方法に関する。ある場合には、本発明の化合物は、長期の作用持続時間を有する（すなわち、投与後少なくとも約２４時間気管支拡張させる）ことが見出された。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化３６】
（式中、
Ｙは式（ａ）：
【化３７】
の基であり、
Ｙは、−ＣＨ２−（ＣＲ５Ｒ６）ｅ−基に対してフェニレン環の３位または４位で結合し、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され、
Ａｒ１はフェン−１，３−イレンおよびフェン−１，４−イレンから選択され、該フェニレン基は、非置換であるか、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキル）、およびハロから独立して選択される１〜３個の置換基に置換され、
各Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキル）、ヒドロキシル、およびハロから独立して選択され、
各Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキル）、およびハロから独立して選択され、
各Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキルから独立して選択されるか、２個のＲ３基が連結してＣ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、またはオキシラン−２，３−ジイルを形成し、
各Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキル）、およびハロから独立して選択され、
Ｒ５は、水素、メチル、およびエチルから選択され、
Ｒ６は、水素、メチル、およびエチルから選択され、
ＲａはＣ１〜６アルキルから選択され、
ａは０、１、２、または３であり、
ｂは０、１、２、または３であり、
ｃは０、１、２、３、または４であり、
ｄは０、１、２、または３であり、
ｅは０または１であり、
ｎは０または１であり、
ｐは０、１、２、３、４、５、または６であり、但し、ｎが０である場合、ｐは１、２、３、４、５、または６であり、
ｑは０、１、２、３、４、５、または６である）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｙは−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙは−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙは−Ａｒ１−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙは−Ａｒ１−Ｘ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５は水素またはメチルであり、Ｒ６は水素である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒａはメチルである、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ４は、メチル、メトキシ、クロロ、およびフルオロから独立して選択される、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ａ、ｂ、およびｃは０である、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＩ：
【化３８】
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
各Ｒ４は、メチル、メトキシ、クロロ、およびフルオロから独立して選択され、
Ｒａはメチルであり、
ｄは０、１、または２であり、
ｐは３または４である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ４は、メチル、メトキシ、クロロ、およびフルオロから独立して選択され、
Ｒａはメチルであり、
ｄは０、１、または２であり、
ｐは４である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
式ＩＩＩ：
【化３９】
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ５はメチルであり、
Ｒａはメチルであり、
ｐは３または４であり、
ｑは１である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式ＩＶ：
【化４０】
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ４は、メチル、メトキシ、およびフルオロから選択され、
Ｒ５は水素またはメチルであり、
Ｒａはメチルであり、
ｄは０または１であり、
ｐは１であり、
ｑは１または２である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式Ｖ：
【化４１】
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
各Ｒ４は、メチル、メトキシ、クロロ、およびフルオロから独立して選択され、
Ｒ５は水素またはメチルであり、
Ｒａはメチルであり、
ｄは０、１、または２である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛３−［２−（３−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］プロピル｝フェニル）アセチルアミノ］−プロピル｝メチルカルバモイル）−エチル］ピペリジン−４−イルエステルまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝フェニルカルバモイル）−ブチル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステルまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−２，５−ジメチルフェニルカルバモイル）ブチル］メチルカルバモイル｝エチル）−ピペリジン−４−イルエステルまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［３−（４−｛２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］エチル｝フェニルカルバモイル）フェニル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステルまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−｛［２−（３−｛（Ｒ）−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］プロピル｝フェニル）エチルカルバモイル］メチル｝フェニル）−メチルカルバモイル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステルまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２５】
さらなる治療薬を含む、請求項２４に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記治療薬がステロイド系抗炎症薬またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記ステロイド系抗炎症薬がコルチコステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
治療で用いる請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
肺障害の処置で用いる請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
薬物の製造のための請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
肺障害の処置のための薬物の製造のための請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
前記肺障害が慢性閉塞性肺疾患または喘息である、請求項２９または３１に記載の使用。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の調製のための中間化合物であって、該中間化合物は、式３ａ：
【化４２】
（式中、
ＲｘおよびＲｙは、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、および−Ｃ１〜４アルキル−（フェニル）から独立して選択され、
Ｒｚは、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、−Ｃ１〜４アルキル−（フェニル）、および−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）から選択される）
を有する、中間化合物またはその塩。
【請求項３４】
ＲｘおよびＲｙはメチルであり、Ｒｚはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の調製プロセスであって、該プロセスは、式３ａ：
【化４３】
の化合物（式中、ＲｘおよびＲｙは、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、および−Ｃ１〜４アルキル−（フェニル）から独立して選択され、Ｒｚは、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、−Ｃ１〜４アルキル−（フェニル）、および−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）から選択される）またはその塩を脱保護する工程を含む、プロセス。
【請求項１】
式Ｉ：
【化３６】
（式中、
Ｙは式（ａ）：
【化３７】
の基であり、
Ｙは、−ＣＨ２−（ＣＲ５Ｒ６）ｅ−基に対してフェニレン環の３位または４位で結合し、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され、
Ａｒ１はフェン−１，３−イレンおよびフェン−１，４−イレンから選択され、該フェニレン基は、非置換であるか、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキル）、およびハロから独立して選択される１〜３個の置換基に置換され、
各Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキル）、ヒドロキシル、およびハロから独立して選択され、
各Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキル）、およびハロから独立して選択され、
各Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキルから独立して選択されるか、２個のＲ３基が連結してＣ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、またはオキシラン−２，３−ジイルを形成し、
各Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキル）、およびハロから独立して選択され、
Ｒ５は、水素、メチル、およびエチルから選択され、
Ｒ６は、水素、メチル、およびエチルから選択され、
ＲａはＣ１〜６アルキルから選択され、
ａは０、１、２、または３であり、
ｂは０、１、２、または３であり、
ｃは０、１、２、３、または４であり、
ｄは０、１、２、または３であり、
ｅは０または１であり、
ｎは０または１であり、
ｐは０、１、２、３、４、５、または６であり、但し、ｎが０である場合、ｐは１、２、３、４、５、または６であり、
ｑは０、１、２、３、４、５、または６である）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｙは−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙは−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙは−Ａｒ１−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙは−Ａｒ１−Ｘ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５は水素またはメチルであり、Ｒ６は水素である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒａはメチルである、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ４は、メチル、メトキシ、クロロ、およびフルオロから独立して選択される、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ａ、ｂ、およびｃは０である、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＩ：
【化３８】
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
各Ｒ４は、メチル、メトキシ、クロロ、およびフルオロから独立して選択され、
Ｒａはメチルであり、
ｄは０、１、または２であり、
ｐは３または４である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ４は、メチル、メトキシ、クロロ、およびフルオロから独立して選択され、
Ｒａはメチルであり、
ｄは０、１、または２であり、
ｐは４である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
式ＩＩＩ：
【化３９】
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ５はメチルであり、
Ｒａはメチルであり、
ｐは３または４であり、
ｑは１である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式ＩＶ：
【化４０】
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ４は、メチル、メトキシ、およびフルオロから選択され、
Ｒ５は水素またはメチルであり、
Ｒａはメチルであり、
ｄは０または１であり、
ｐは１であり、
ｑは１または２である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式Ｖ：
【化４１】
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
各Ｒ４は、メチル、メトキシ、クロロ、およびフルオロから独立して選択され、
Ｒ５は水素またはメチルであり、
Ｒａはメチルであり、
ｄは０、１、または２である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛３−［２−（３−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］プロピル｝フェニル）アセチルアミノ］−プロピル｝メチルカルバモイル）−エチル］ピペリジン−４−イルエステルまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝フェニルカルバモイル）−ブチル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステルまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−２，５−ジメチルフェニルカルバモイル）ブチル］メチルカルバモイル｝エチル）−ピペリジン−４−イルエステルまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［３−（４−｛２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］エチル｝フェニルカルバモイル）フェニル］メチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステルまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−｛［２−（３−｛（Ｒ）−２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］プロピル｝フェニル）エチルカルバモイル］メチル｝フェニル）−メチルカルバモイル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステルまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２５】
さらなる治療薬を含む、請求項２４に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記治療薬がステロイド系抗炎症薬またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記ステロイド系抗炎症薬がコルチコステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
治療で用いる請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
肺障害の処置で用いる請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
薬物の製造のための請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
肺障害の処置のための薬物の製造のための請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
前記肺障害が慢性閉塞性肺疾患または喘息である、請求項２９または３１に記載の使用。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の調製のための中間化合物であって、該中間化合物は、式３ａ：
【化４２】
（式中、
ＲｘおよびＲｙは、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、および−Ｃ１〜４アルキル−（フェニル）から独立して選択され、
Ｒｚは、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、−Ｃ１〜４アルキル−（フェニル）、および−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）から選択される）
を有する、中間化合物またはその塩。
【請求項３４】
ＲｘおよびＲｙはメチルであり、Ｒｚはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の調製プロセスであって、該プロセスは、式３ａ：
【化４３】
の化合物（式中、ＲｘおよびＲｙは、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、および−Ｃ１〜４アルキル−（フェニル）から独立して選択され、Ｒｚは、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、−Ｃ１〜４アルキル−（フェニル）、および−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）から選択される）またはその塩を脱保護する工程を含む、プロセス。
【公表番号】特表２０１２−５２４７８３（Ｐ２０１２−５２４７８３Ａ）
【公表日】平成２４年１０月１８日（２０１２．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０７２７５（Ｐ２０１２−５０７２７５）
【出願日】平成２２年４月１６日（２０１０．４．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３１３５６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２３７６６
【国際公開日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス， インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月１８日（２０１２．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月１６日（２０１０．４．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３１３５６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２３７６６
【国際公開日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス， インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】
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