モノアミン神経伝達の機能障害と関連する症状の処置のためのアネトールジチオールチオンおよび他のジチオールチオン
本発明はモノアミノオキシダーゼ阻害薬、特にＭＡＯ−Ｂ阻害薬としてのジチオールチオン誘導体に、これらの化合物の製造方法に、そして該ジチオールチオン誘導体の合成に有用な新規中間体に関する。本発明はまた、有益な効果を与える薬剤の製造のための本明細書に開示される化合物の使用にも関する。本発明の態様において、本明細書に開示される特定の化合物は、モノアミン神経伝達の機能障害と関連する症状の処置、改善もしくは防止において有用な薬剤の製造のために使用される。これらの化合物は、一般式（１）
【化１】
［式中、記号は本明細書において示した意味を有する］
を有する。
【化１】
［式中、記号は本明細書において示した意味を有する］
を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はモノアミノオキシダーゼ阻害薬、特にＭＡＯ−Ｂ阻害薬としてのジチオールチオン誘導体に、これらの化合物の製造方法に、該ジチオールチオン誘導体の合成に有用な新規中間体に関する。本発明はまた、有益な効果を与える薬剤の製造のための本明細書に開示される化合物の使用にも関する。有益な効果は本明細書に開示されるか、もしくは本明細書および当該技術分野における一般知識から当業者に明らかである。本発明はまた、疾患もしくは症状を処置するかもしくは防ぐための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用にも関する。さらに特に、本発明は、本明細書に開示されるかもしくは本明細書および当該技術分野における一般知識から当業者に明らかである疾患もしくは症状の処置のための新規使用に関する。本発明の態様において、本明細書に開示される特定の化合物は、モノアミン神経伝達の機能障害と関連する症状の処置、改善もしくは防止において有用な薬剤の製造のために使用される。
【背景技術】
【０００２】
ミトコンドリアのフラボ酵素モノアミノオキシダーゼ（ＭＡＯ；ＥＣ１．４．３．４）の阻害薬は、脳および他の組織におけるノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、トリプタミンおよびセロトニンのレベルの増加を引き起こすことができ、従って、これらの神経伝達物質へのそれらの効果により媒介される多種多様な薬理学的効果をもたらすことができる。
【０００３】
Ｌ−デプレニール、モフェギリン、ラサギリン、ラザベミドのような現在利用可能なＭＡＯ阻害薬は、精神医学的（せん妄、幻覚、興奮）、心臓血管（起立性低血圧症、高血圧症）および神経学的（鎮静作用、異常運動）を包含する幅広い規模（ｓｃａｌａ）の副作用を有する。
【０００４】
【化１】
【０００５】
本発明の目的は、現在利用可能なものと構造的に関係のない、そしてより少ない副作用を有する新規ＭＡＯ阻害薬を開発することである。
【０００６】
特許文献１は、酸素含有基により引き起こされる疾患の処置もしくは細胞損傷の防止のための１，２−ジチオール−３−チオンの使用を開示する。特許文献２は、神経学的障害
の処置のためのそして記憶増強のためのジチオールチオン化合物を開示する。これらの化合物は、Ｄ−アミノ酸を立体選択的に脱アミノ化し、それにより活性酸素種、過酸化水素を生成する酵素、Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ（ＤＡＡＯ、Ｅ．Ｃ．１．４．３．３）を阻害すると言われた。ジチオールチオンが完全に異なる酵素、モノアミンオキシダーゼを阻害することはこれまで示されていない。
【特許文献１】ＷＯ９８／２７９７０明細書
【特許文献２】ＷＯ０１／０９１１８明細書
【発明の開示】
【０００７】
驚くべきことに、今回、ジチオールチオンは、培養したラット線条体星状膠細胞由来の細胞抽出物におけるＭＡＯ−Ｂ活性を強く阻害し、一方、ＭＡＯ−Ａ活性に対して有意な効果は認められないことが見出された。本発明は、モノアミン神経伝達の機能障害と関連する症状の処置、改善もしくは防止用の製薬学的組成物の製造のための一般式（１）
【０００８】
【化２】
【０００９】
［式中：
−Ｒ１およびＲ２は同じであるかもしくは異なり、そして水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ニトロ、アシル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミドを表すか、または
−Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンもしくはピラジン環のような、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０、１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の芳香環もしくは非芳香環を形成することができ、
−Ｒ１およびＲ２はそれら自体が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、モルホリン−４−イル−アルコキシ、ピペリジン−１−イル−アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、オキソ、ニトロ、アシル、アミド、アルキルアミドもしくはジアルキルアミドから選択される追加の置換基を保有することができる］
の化合物ならびにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシド、ならびに式（１）の該化合物ならびにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシドの薬理学的に許容しうる塩、水和物および溶媒和物の使用に関する。
【００１０】
本発明は特に、Ｒ１およびＲ２が同じものであるかもしくは異なり、そして場合により水素、アルキル、アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオ、オキソもしくはニトロから選択される１つもしくはそれ以上の原子もしくは基で置換されていてもよい、水素、アルキルもしくはアリールを表す一般式（１）の化合物の使用に関する。
【００１１】
さらに特に、本発明は５−（ｐ−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン（アネトールジチオールチオン、ＡＤＴ）、３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン（Ｄ３Ｔ）および４−メチル−５−（２−ピラジニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン（オルチプラズ）の使用に関する：
【００１２】
【化３】
【００１３】
最も好ましいのは、認められる任意の主な副作用なしに胆汁分泌促進薬および唾液分泌促進薬として数十年間臨床使用されている（Ｃｈｒｉｓｔｅｎ，Ｍ−Ｏ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．，２５２，３１６−３２３，１９９５）、３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン（Ｄ３Ｔ）の脂肪親和性の置換されたアナログ、５−（ｐ−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン、アネトールジチオールチオン（ＡＤＴ）の使用である。
【００１４】
別の態様において、本発明は式（１）：
【００１５】
【化４】
【００１６】
［式中：
−Ｒ１は場合により置換されていてもよいフェニルであり、そしてＲ２はＳ−ＣＨ２−（４−メチル−フェニル）もしくはサブグループ：
【００１７】
【化５】
【００１８】
（ここで、ｎは値２、３、４もしくは５を有し、そしてＲ３は水素もしくはアルキル（Ｃ１−３）である）
の一つを表すか、または
−Ｒ１は４−ヘキシルオキシフェニルであり、そしてＲ２は水素であるか、または
−Ｒ１は置換されたフェニルであり、そしてＲ２はＳＨもしくはサブグループ：
【００１９】
【化６】
【００２０】
を表すか、
−Ｒ１は水素であり、そしてＲ２は−ＣＨ＝ＣＨ−４−（ジエチルアミノフェニル）、−ＣＨ＝ＣＨ−（２−キノリル）もしくはサブグループ：
【００２１】
【化７】
【００２２】
（ここで、ｎは上記に示したと同じ意味を有し、そしてＲ４およびＲ５は独立してアルキル（Ｃ１−３）を表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりＮ、ＯもしくはＳから選択されるもう一つのヘテロ原子を含有していてもよい、飽和した５もしくは６員環を形成する）
を表すか、または
−Ｒ１はアルキル（Ｃ１−３）であり、そしてＲ２は１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−４−イルであるか、または
−Ｒ１はシアノであり、そしてＲ２はサブグループ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル（このサブグループにおいてフェニル基は場合により置換されていてもよい）であるか、または
−Ｒ１は−ＳＯ２ＣＨ３であり、そしてＲ２はアミノを表す］
の化合物ならびにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシド、ならびに式（１）の該化合物ならびにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシドの薬理学的に許容しうる塩、水和物および溶媒和物に関する。
【００２３】
本発明は、式（１）を有する化合物のラセミ化合物、ジアステレオマーの混合物ならびに個々の立体異性体に関する。置換基の記述において、「アルキル」という略語はＣ１−３−アルキルを意味し、「アルケニル」はＣ１−３−アルケニルを意味し、「アルキニル」はＣ１−３−アルキニルを意味し、「アシル」はアルキル（Ｃ１−３）カルボニル、アリールカルボニルもしくはアリールアルキル（Ｃ１−３）カルボニルを意味し、そして「アリール」はフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、フェニル、インダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリル（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｙｌ）、キノリル（ｃｈｉｎｏｌｙｌ）、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、ナフチルもしくはアズレニル、好ましくはフェニルもしくは（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）を意味する。「アルキル（Ｃ１−３）」は、「メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピル」を意味し、「アルキル（Ｃ１−４）」は、「メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチルもしくは２−メチル−ｎ−プロピル」を意味する。「場合により置換されていてもよい」は、基がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、オキソ、ニトロ、アシル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、カルボキシルから選択される１つもしくはそれ以上の基でさらに置換されることができるかもしくはできず、または２つの任意の置換基がそれらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０、１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の芳香環もしくは非芳香環を形成できることを意味する。任意の置換基は、それら自体が追加の任意の置換基を保有することができる。好ましい任意の置換基には、例えばメチル、エチルおよびトリフルオロメチルのようなＣ１−３アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、例えばメトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシのようなＣ１−３アルキルオキシならびにアミノが包含される。
【００２４】
上記の化合物のプロドラッグは、本発明の範囲内である。プロドラッグは、それ自体は不活性であるが１つもしくはそれ以上の活性代謝物に転化される治療薬である。プロドラッグは、親薬剤分子の実用性へのいくつかの障害を克服するために用いられる薬剤分子の生可逆的（ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ）誘導体である。これらの障害には、溶解性、透過性、安定性、プレシステミック（ｐｒｅｓｙｓｔｅｍｉｃ）代謝およびターゲッティングの限界が包含されるがこれらに限定されるものではない（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，１９９４，ＩＳＢＮ ０−８５１８６−４９４−５，Ｅｄ．：Ｆ．Ｄ．Ｋｉｎｇ，ｐ．２１５；Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１４（３），２７７−２８０，２００４；Ｐ．Ｅｔｔｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｌｅｓｓｏｎｓ ｌｅａｒｎｅｄ ｆｒｏｍ ｍａｒｋｅｔｅｄ ａｎｄ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７，２３９３−２４０４，２００４）。プロドラッグ、すなわち、任意の既知の経路によりヒトに投与した場合に式（１）を有する化合物に代謝される化合物は、本発明に属する。特に、これは第一級もしくは第二級アミノもしくはヒドロキシ基を有する化合物に関する。そのような化合物は、有機酸と反応させて例えばアミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレンカルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミドもしくはエナミノン、しかしこれらに限定されるものではない、投与後に容易に除去される追加の基が存在する式（１）を有する化合物を生成せしめることができる。
【００２５】
上記の化合物のＮ−オキシドは、本発明の範囲内である。第三級アミンは、Ｎ−オキシド代謝物を生じさせることができるかもしくはできない。どの程度までＮ−酸化が起こるかは、微量からほぼ定量的転化まで様々である。Ｎ−オキシドは、それらの対応する第三級アミンより活性であるかもしくは活性が低い可能性がある。Ｎ−オキシドは化学的手段によりそれらの対応する第三級アミンに容易に還元されるが、人体内でこれは様々な程度に起こる。あるＮ−オキシドは、対応する第三級アミンへのほぼ定量的な還元的転化を受け、別の場合には、転化はほんの微量の反応であるかもしくは完全にないことさえある（Ｍ．Ｈ．Ｂｉｃｋｅｌ：“Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎ−ｏｘｉｄｅｓ”，Ｐｈａｒｍａｃｏ−ｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２１（４），３２５−３５５，１９６９）。
【００２６】
合成の一般的態様
特定の合成方法の選択は、使用する試薬と官能基との適合性、保護基、触媒、活性化およびカップリング試薬を使用する可能性、ならびに製造している最終化合物に存在する最終的な構造的特徴のような当業者に既知である因子により決まる。
【００２７】
製薬学的に許容しうる塩
製薬学的に許容しうる塩は、当該技術分野において周知である標準的な方法を用いて、例えば本発明の化合物を適当な酸、例えば塩酸のような無機酸と、もしくは有機酸と混合することにより得ることができる。
【００２８】
製薬学的製剤
本発明の化合物は、液体もしくは固体担体物質のような補助剤を用いて通常の方法によって投与に適当な形態にすることができる。本発明の製薬学的組成物は、経腸的に、経口的に、非経口的に（筋肉内にもしくは静脈内に）、経直腸的にもしくは限局的に（局所的に）投与することができる。それらは、液剤、散剤、錠剤、カプセル剤（マイクロカプセルを包含する）、軟膏（クリームもしくはゲル）もしくは座薬の形態で投与することができる。そのような製剤のための適当な賦形剤は、製薬学的に慣例の液体もしくは固体充てん剤および増量剤、溶媒、乳化剤、潤滑剤、香料、着色剤および／もしくはバッファー物質である。挙げることができるよく使用される補助剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖もしくは糖アルコール、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、澱粉、セルロースおよびその誘導体、魚肝油、ヒマワリ油、ラッカセイ油もしくはゴマ油のような動物油および植物油、ポリエチレングリコールならびに例えば滅菌水および一価もしくは多価アルコール、例えばグリセロールのような溶媒である。
【００２９】
本発明の化合物は、一般に、これらの化合物、さらに特に本明細書に開示される特定の化合物の存在のために本発明の重要なそして新規の態様である製薬学的組成物として投与される。使用することができる製薬学的組成物のタイプには、錠剤、チュアブル錠、カプセル剤、液剤、非経口液剤、座薬、懸濁剤、ならびに本明細書に開示されるかもしくは本明細書および当該技術分野における一般知識から当業者に明らかである他のタイプが包含されるがこれらに限定されるものではない。本発明の態様において、本発明の製薬学的組成物の成分の１つもしくはそれ以上を詰めた１つもしくはそれ以上の容器を含んでなる製薬学的パックもしくはキットが提供される。そのような容器（１つもしくは複数）に付随するのは、使用説明書、または製薬学的製品の製造、使用もしくは販売を規制する政府機関により指示される形態の通知のような様々な文書であることができ、この通知はヒトもしくは動物投与のための製造、使用もしくは販売の機関による承認を示す。
【００３０】
薬理学的方法
ＭＡＯ活性の決定
新生児ラット線条体星状膠細胞をＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂ活性の両方の供給源として使用した（Ｃａｒｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ７１１，１７５−１８３，１９９６）。星状膠細胞を記載のとおり培養した（Ｌａｎｇｅｖｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９２，１３−１６，１９９５）。５％ＣＯ２／９５％空気におけるそして３７℃での培養下で１週後に、細胞をトリプシン処理し、そして１ｍＭのＥＤＴＡを含有するよく冷えた２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（ｐＨ＝７．４）において超音波処理した。その後に、得られる溶解物を１０，０００ｇおよび４℃で５分間遠心分離し、そしてＺｈｏｕおよびＰａｎｃｈｕｋ−Ｖｏｌｏｓｈｉｎａ（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２５３，１６９−１７４，１９９７）により記述された方法に基づく、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ ＭＡＯアッセイキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｌｅｉｄｅｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いるＭＡＯ活性の測定のために上清画分のアリコートを採取した。測定は、製造業者の説明書に従って行った。簡潔には、基質の添加の前に、サンプルを薬剤もしくは溶媒と９６ウェルプレートにおいて３０分間インキュベーションした（５０μｌの総容量）。その後に、２Ｕ／ｍｌの西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）、ｐ−チラミンＨＣｌ（２ｍＭ、ＭＡＯ ＡおよびＭＡＯ Ｂの両方の基質（Ｙｏｕｄｉｍ ａｎｄ Ｆｉｎｂｅｒｇ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４１，１５５−１６２，１９９１）およびＡｍｐｌｅｘ ｒｅｄ（１０ｍＭ）を含有する５０μｌのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ試薬を加えた。これらの状況下で、Ａｍｐｌｅｘ ｒｅｄは、ＨＲＰ共役反応におけるチラミンのＭＡＯ触媒による酸化によって、蛍光性のレゾルフィンに転化される。ＭＡＯ活性を測定するために、５４４ｎｍでの励起および５９５ｎｍでの発光を用いて、レゾルフィン形成の時間依存的増加を蛍光マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）において室温で２分の時間間隔で３０分間決定した。この時間制限内で、蛍光の増加は直線的であることが見いだされた。結果の計算のために、バックグラウンドの読み取り用にデータを集め（すなわち、ＭＡＯ基質チラミンの不在下で）、そして任意の蛍光単位／分の増加として表した。タンパク質含有量は、基準としてＢＳＡを用いて、Ｂｒａｄｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７２，２４８−２５４，１９７６）の方法に従って決定した。グループ間の統計学的比較は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いてニューマン−クールズ事後検定を用いて行った。Ｐ値＜０．０１は、有意であると見なされた。
【００３１】
化合物Ａ１〜Ｄ６のＭＡＯ−Ｂ阻害活性は、Ｊ．Ｌ．Ｓａｌａｃｈ，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１９２，１２８，１９７９により記述されているプロトコルに従って、ＣＥＲＥＰ（Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）で測定された。
【００３２】
アネトールジチオールチオンおよび関連ジチオールチオンは、経口投与後に０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で有効であり、そしてモノアミンオキシダーゼ−Ｂのそれらの選択的阻害は、主要なモノアミン作動性の系の障害により引き起こされるかもしくはこれらの系の操作によって処置することができる精神医学的および／もしくは神経学的障害の処置においてそれらを特に有用にし、該障害は：気分障害、例えば双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害ならびに小鬱病、季節性情動障害、産後鬱病、気分変調および大鬱病のような単極性鬱病性障害（ｕｎｉｐｏｌａｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）；パニック障害（広場恐怖症を伴うもしくは伴わない）、社会恐怖症、強迫性障害（併存する慢性チックもしくは統合失調症性障害を伴うもしくは伴わない）、外傷後ストレス障害および全般性不安障害を包含する不安障害；物質使用障害（依存症および乱用のような）および物質誘発性障害（薬物離脱のような）を包含する物質関連障害；注意欠陥多動性障害およびナルコレプシーのような注意欠陥および破壊的行動障害；病的賭博のような衝動調節障害；神経性食欲不振および神経性大食症のような摂食障害；トゥレット障害のようなチック障害；不穏下肢症候群；アルツハイマー病、パーキンソン病およびエイズ認知症ならびに／または併存する精神障害および神経リハビリテーション（外傷後脳障害）のような認知および／もしくは記憶の障害を特徴とする疾患、癲癇、ダウン症候群、ハンチントン病のような他のＣＮＳ疾患、頭痛、非定型顔面痛、疼痛性障害および慢性疼痛症候群を包含するいくつかの形態の疼痛；筋萎縮性側索硬化症および性機能障害；本態性、腎血管性、肺高血圧および高眼圧症、血栓症、心筋梗塞ならびに脳血管発作を包含する脳もしくは末梢血管系の障害；気道閉塞、喘息もしくは別の呼吸器疾患および胃腸運動性障害、痔、胃腸管における括約筋および平滑筋痙攣、ならびに膀胱機能障害を包含する非血管性平滑筋の障害よりなる群から選択される。さらに、ＭＡＯ阻害薬は早産を防止し、そして分娩中に産道を弛緩させることができ、腎臓結石の通過のために尿路を弛緩させることにおいて有用であり、そして平滑筋収縮および痙攣を軽減するために使用することができる。
【００３３】
好ましくは、本発明の化合物は気分障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、単極性鬱病性障害、小鬱病、季節性情動障害、産後鬱病、気分変調、大鬱病、不安障害、パニック障害、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、全般性不安障害、物質関連障害、物質使用障害、物質誘発性障害、薬物離脱、注意欠陥および破壊的行動障害、注意欠陥多動性障害、ナルコレプシー；衝動調節障害、病的賭博、摂食障害、神経性食欲不振、神経性大食症、チック障害、トゥレット障害、不穏下肢症候群、疼痛、頭痛、非定型顔面痛、疼痛性障害および慢性疼痛症候群、性機能障害、気道閉塞、喘息、胃腸運動性障害、痔、胃腸管における括約筋および平滑筋痙攣ならびに膀胱機能障害の処置に用いられる。
【００３４】
用量
ＭＡＯ−Ｂの阻害薬としての本発明の化合物の効能を上記のように決定した。式（１）の既定化合物について測定される効能から、理論的最低有効用量を概算することができる。測定される阻害定数の２倍に等しい化合物の濃度で、酵素の１００％が化合物により阻害されると思われる。その濃度を患者のｋｇ当たりの化合物のｍｇに転化することにより、理想的な生物学的利用能を仮定して、理論的最低有効用量がもたらされる。薬物動態学的、薬力学的および他の考慮事項により、実際に投与する用量がより高いもしくはより低い値に改変され得る。便宜的に投与する投薬量は０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ患者体重である。
【００３５】
処置
「処置」という用語は、本明細書において用いる場合、哺乳類、好ましくはヒト症状もしくは疾患の任意の処置をさし、そして：（１）疾患にかかりやすい可能性があるがそれにかかっているとまだ診断されていない患者において疾患もしくは症状が起こるのを防ぐこと、（２）疾患もしくは症状を抑制すること、すなわち、その進行を止めること、（３）疾患もしくは症状を軽減すること、すなわち、症状の退縮をもたらすこと、または（４）疾患により引き起こされる症状を軽減すること、すなわち、疾患の症候を止めることが包含される。
【００３６】
［実施例］
【実施例１】
【００３７】
材料および方法
湿気に敏感な化合物を伴う全ての反応は、乾燥窒素雰囲気下で実施した。反応は、示した溶離剤でシリカ被覆プラスチックシート（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ２５４）上で薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いることによりモニターした。化合物は、ＵＶ光（２５４ｎｍ）もしくはＩ２により視覚化した。フラッシュクロマトグラフィーは、示した溶離剤およびＡｃｒｏｓシリカゲル（０．０３０〜０．０７５ｍｍ）を用いる精製をさす。核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲ、ＡＰＴ）は、示した溶媒において決定した。カップリング定数Ｊは、Ｈｚ単位で示される。ＮＭＲスペクトルにおけるピーク形状は、記号「ｑ」（カルテット）、「ｄｑ」（ダブルカルテット）、「ｔ」（トリプレット）、「ｄｔ」（ダブルトリプレット）、「ｄ」（ダブレット）、「ｄｄ」（ダブルダブレット）、「ｓ」（シングレット）、‘ｂｓ’（ブロードなシングレット）および「ｍ」（マルチプレット）で示される。
【実施例２】
【００３８】
特定の化合物の合成
以下にその合成を記述する特定の化合物は、より詳細に本発明をさらに説明するものとし、そしてそれ故に決して本発明の範囲を限定すると見なされない。
【００３９】
【表１】
【００４０】
本発明の他の態様は、本明細書の考慮事項および本明細書に開示される本発明の実施から当業者に明らかである。従って、本明細書および実施例は例としてのみ考えられるものとし、本発明の真の範囲および精神は請求項により示される。
【００４１】
【化８】
【００４２】
段階ｉ スキームＡ．１．
３２ｇ（１ｍｏｌ）の硫黄を１５０ｍｌのＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）に加え、そして得られる混合物を硫黄がほぼ溶解されるまで加熱還流した。４３．６ｇ（２００ｍｍｏｌ）の２−（４−ｎ−ヘキシルオキシフェニル）−プロペンを滴下して加えた。添加が完了した後に、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー、溶離剤：トルエン）により追跡する反応の間攪拌および加熱を続け、４時間後に反応を室温に到達させた。反応混合物の濾過および真空中での蒸発により残留物を生成せしめ、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離剤：トルエン）に供した。合わせた生成物含有画分を真空中で濃縮し、残留物をシクロヘキサンから再結晶化させ、５ｇ（８．１％）の所望の化合物Ａ１を生成せしめた。融点：１２１℃。
【００４３】
【化９】
【００４４】
段階ｉ スキームＡ．２
２当量のナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）を含有する無水エタノール溶液に１当量のＮ−（２−クロロエチル）モルホリンと一緒に１当量の４−ヒドロキシアセトフェノンを加えた。添加が完了した後に、反応混合物を５ｈ還流させ、次に加熱を止め、そして攪拌を室温で１２ｈ続けた。溶媒を真空中で除き、そして残留物を水性塩化水素（約２Ｎ）に溶解し、後者の溶液をジエチルエーテルで洗浄した。水層を水酸化ナトリウム溶液（約２Ｎ）で中和し、その後にジエチルエーテルでの抽出を行った。合わせた有機画分を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過による乾燥剤の除去および真空中での溶媒の除去によりフェノール性エーテルを橙色−黄色の油として９１％の収率で生成せしめた。
【００４５】
段階ｉｉ スキームＡ．２（Ｔｈｕｉｌｌｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｓｏｃ．，（１９５９）１３９８に従って）
２当量のナトリウムｔｅｒｔ．−アミレート（ＮａＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）を含有する冷えた絶対量のトルエンに１当量の段階ｉのフェノール性エーテルおよび１当量の溶解した二硫化炭素を加えた。添加が完了すると、反応混合物を６ｈ攪拌した。続いて、１当量の１，２−ジブロモエタンを加え、その後に攪拌を１２ｈ続けた。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（約２Ｎ）でそして水でｐＨが７に到達するまで洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過による乾燥剤の除去および真空中での溶媒の除去により純粋な１，３−ジ−チオラン誘導体を橙色の結晶として７０％の収率で生成せしめた。
【００４６】
段階ｉｉｉ スキームＡ．２
段階ｉｉのジチオラン誘導体を還流するキシレンにおいて十硫化四リン（Ｐ４Ｓ１０）で１５分間処理した。冷却した後に懸濁液を１Ｎの水酸化ナトリウム（水性）溶液で洗浄し、その後にクロロホルムを加え、得られる有機画分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾
過による乾燥剤の除去および真空中での溶媒の除去により残留物を生成せしめ、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離剤：ジエチルエーテル／トルエン １／１）により精製し、所望の化合物Ａ２を橙色の結晶として４％の収率で生成せしめた。融点：１０２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：２．５９（ｔ、４Ｈ）、２．８３（ｔ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、４Ｈ）、４．１７（ｔ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）。
【００４７】
化合物Ａ３（赤色の油、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：１．４９（ｑ、２Ｈ）、１．６７（ｔ、４Ｈ）、２．６３（ｔ、４Ｈ）、２．９７（ｔ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、２Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ））は、化合物Ａ２について記述した方法と同様にして製造した。
【００４８】
【化１０】
【００４９】
段階ｉ スキームＢ．１．
２当量のピペラジンおよび１当量の５−メチルスルファニル−４−フェニル−［１，２］−ジチオール−３−チオン（Ｇｒａｎｄｉｎ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，１１（１９６８）４５５５）を無水エタノールに溶解し、その後に反応混合物を還流温度にした。７日後に溶媒を真空中で除き、そして残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離剤：トルエン中２％のエタノール ｖ／ｖ）により精製した。集めた生成物含有画分を真空中で濃縮し、残留物をアセトンから再結晶化させ、橙色の結晶を１２％の収率で生成せしめた：化合物Ｂ１．融点：１７４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：２．９７（ｔ、４Ｈ）、３．４４（ｔ、４Ｈ）、４．２３（ｍ、４Ｈ）、６．４２−６．７６（ｍ、３Ｈ）、７．３４−７．４９（ｍ、５Ｈ）。
【００５０】
化合物Ｂ２（黄色の結晶、融点１０８℃、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｔ、４Ｈ）、３．４５（ｔ、４Ｈ）、４．２３（ｍ、４Ｈ）、６．４３−６．７６（ｍ、３Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ、４Ｈ））は、化合物Ｂ１について記述した方法と同様にして製造した。
【００５１】
化合物Ｂ３（赤色の結晶、融点 分解して１４８〜１５０℃）は、化合物Ｂ１について記述した方法と同様にして製造した。
【００５２】
【化１１】
【００５３】
段階ｉ スキームＣ．１．
１グラム（６．８ｍｍｏｌ）の５−メチル−［１，２］−ジチオール−３−チオンを５０ｍｌの無水エタノールに溶解した。次に、２．５グラム（１４．１ｍｍｏｌ）の４−（ジエチルアミノ）−ベンズアルデヒドおよび１ｍｌのピペリジンを加え、その後に反応混合物を水浴上で２ｈ加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をフリーザに入れ、そこで結晶が生じた。結晶を単離し、そしてイソプロピルアルコールから再結晶化させ、１．５グラム（４．９ｍｍｏｌ、３５％）の所望の化合物Ｃ１を生成せしめた、融点：１３０℃。特許ＪＰ１３１９４７７もまた参照。
【００５４】
化合物Ｃ２（ＴＬＣ（ＳｉＯ２、溶離剤：トルエン）、Ｒｆ＝０．３６、出発物質の存在下で）は、化合物Ｃ１について記述した方法と同様にして製造した。
【００５５】
【化１２】
【００５６】
段階ｉ スキームＤ．１．
１７．５ｇ（８７．９ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−フェニルプロパンを３００ｍｌのＤＭＦに溶解し、その後に１４．１ｇ（４４１ｍｍｏｌ）の硫黄を加えた。反応混合物を一晩還流させ、その後に攪拌を室温でもう一晩続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、その後に約１００ｍｌのトルエンを加え、結晶が生じ、後者を集め、そして真空中で乾燥させた。収量：４−フェニル−５−メルカプト−［１，２］−ジチオール−３−チオンのジメチルアンモニウム塩を含有する１３ｇ（４５．３ｍｍｏｌ、５２％）の黄色の固体。
【００５７】
段階ｉｉ スキームＤ．１．
３．５ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）のヨウ化物（ヨウ化物の合成については、以下を参照）を４０ｍｌのメタノールに溶解し、その後に３ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）のジメチルアンモニウム塩（段階ｉの）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、その後にそれを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル ６／１）に供した。生成物含有画分の濃縮により７００ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ、１５％）の赤色の油を生成せしめた。
【００５８】
段階ｉｉｉ スキームＤ．１．
７００ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）の段階ｉｉの生成物を少量のジクロロメタンに溶解し、その後に多量の（ａ ｑｕａｎｔｉｔｙ ｏｆ）７Ｎ ＨＣｌ（イソプロパノール中）を加え、その結果、最終濃度は約３Ｎであった。反応混合物を一晩攪拌し、その後にそれを真空中で濃縮し、Ｄ１．ＨＣｌを含有する２６５ｍｇの橙色の固体を生成せしめた、融点：２４３℃。
【００５９】
化合物Ｄ２（融点：分解して、９６〜１０１℃）は、化合物Ｄ１について記述した方法と同様にして製造した。使用したヨウ化物は、Ｄ１の製造に使用したヨウ化物の合成に従って製造することができる（以下を参照）。
【００６０】
化合物Ｄ３（融点：８２〜８７℃）は、化合物Ｄ１について記述した方法と同様にして製造した。使用したヨウ化物は、Ｄ１の製造に使用したヨウ化物の合成に従って製造することができる。
【００６１】
化合物Ｄ４（融点：分解して、６５〜７０℃）は、化合物Ｄ１について記述した方法と同様にして製造した。使用したヨウ化物は、Ｄ１の製造に使用したヨウ化物の合成に従って製造することができる。
【００６２】
化合物Ｄ５（融点：６５〜７２℃）は、化合物Ｄ１について記述した方法と同様にして製造した。使用したヨウ化物は、Ｄ１の製造に使用したヨウ化物の合成に従って製造することができる。
【００６３】
化合物Ｄ６（融点：１３４〜１３５℃）は、アルキル化剤としてパラブロモメチルトルエンから出発して、化合物Ｄ１について記述した方法と同様にして製造した。
【００６４】
【化１３】
【００６５】
段階ｉ スキームＤ．２．
６．４ｇ（７２．６ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−２−ブタノンを２５０ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解し、その後に５．５ｍｌ（８０ｍｍｏｌ）のプロパルギルアミンを加えた。反応混合物を１０分間攪拌し、その後にそれを０℃に冷却した。２０ｇ（９４ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を反応混合物に少しずつ加え、攪拌を４８ｈ続け、その後に混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）溶液に注ぎ込んだ。ＤＣＭでの後者の水溶液の抽出により真空中での濃縮後に３ｇの所望の生成物を生成せしめた。水層をＮａＯＨ溶液（３３％、水性）で塩基性化し、そしてＮａＣｌ（固体）で飽和させ（ｓａｔｕｔａｒｅｄ）、ＥｔＯＡｃでの第二の抽出を行った。合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濾過による乾燥剤の除去および真空中での濃縮による溶媒の除去の後に、７．６ｇ（８２％）の所望の生成物（橙色の油として）が得られた。これをさらに精製せずに段階ｉｉにおいて使用した。
【００６６】
段階ｉｉ スキームＤ．２．
７．６ｇ（５９．８ｍｍｏｌ）のアミノプロパノール誘導体（段階ｉの）を２００ｍｌのＤＣＭに溶解し、その後に９．２ｍｌ（〜６５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１４ｇ（６５ｍｍｏｌ）の（Ｂｏｃ）２Ｏ（Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）を加えた。得られる混合物を一晩攪拌し、その後にそれを真空中で濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃに再び溶解した。有機画分を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）溶液、水およびブラインで洗浄し、その後にそれをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過による乾燥剤の除去および真空中での濃縮による溶媒の除去の後に、Ｎ−Ｂｏｃで保護されたアミノプロパノールを含有する１３．７ｇ（１００％）の褐色の油が単離された。
【００６７】
段階ｉｉｉ スキームＤ．２．
３３ｇ（１２６ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを６００ｍｌのＤＣＭに溶解し、その後に１９ｇ（２８０ｍｍｏｌ）のイミダゾールを加え、得られる混合物を０℃にした。３００ｍｌのＤＣＭ（ジクロロメタン）中の３５．５ｇ（１４０ｍｍｏｌ）のヨウ素の溶液を反応混合物に滴下して加え、その後に攪拌を１０分間続けた。次に、５０ｍｌのＤＣＭに溶解した８ｇ（３５ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃで保護されたアミノプロパノール（段階ｉｉから）を加え、攪拌を０℃で２０分間続けた。次に、反応混合物を室温に到達させ、そして１６ｈ攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液をブラインで洗浄し、そして真空中で濃縮した。残留物をＳｉＯ２のショートカラム上で「濾過し」（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ６／１）、そして溶出液を真空中で濃縮し、５．１ｇ（％）の対応するヨウ化物を薄黄色の油として生成せしめた。このヨウ化物を化合物Ｄ１の製造において使用した（スキームＤ．１を参照）。
【００６８】
化合物Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５の製造に必要な対応するヨウ化物は、Ｄ１の製造に使用するヨウ化物の合成において記述した条件に従って製造することができる（スキームＤ．２）。化合物Ｄ４およびＤ５では、窒素原子上に存在するメチル基のために保護および脱保護段階（Ｎ−Ｂｏｃ）は必要ない。
【実施例３】
【００６９】
化合物Ａ１の製剤
経口（ｐ．ｏ．）投与用：ガラス管中の所望の量（０．５〜５ｍｇ）の固体化合物Ａ１に、いくらかのガラスビーズを加え、そして２分間ボルテックスすることにより固体を粉砕した。水中１％のメチルセルロースおよび２％（ｖ／ｖ）のポロキサマー１８８（Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ６８）の溶液１ｍｌの添加後に、１０分間ボルテックスすることにより化合物を懸濁した。数滴の水性ＮａＯＨ（０．１Ｎ）でｐＨを７に調整した。超音波浴を用いることにより懸濁液中の残留粒子をさらに懸濁した。
【００７０】
腹腔内（ｉ．ｐ．）投与用：ガラス管中の所望の量（０．５〜１５ｍｇ）の固体化合物Ａ１に、いくらかのガラスビーズを加え、そして２分間ボルテックスすることにより固体を粉砕した。水中１％のメチルセルロースおよび５％のマンニトールの溶液１ｍｌの添加後に、１０分間ボルテックスすることにより化合物を懸濁した。最後にｐＨを７に調整した。
【実施例４】
【００７１】
薬理学的試験結果
【００７２】
【表２】
【００７３】
新生児ラット線条体星状膠細胞の培養物から得られる細胞抽出物における総モノアミンオキシダーゼ（ΣＭＡＯ）活性へのデプレニール（Ｌ−ｄｅｐ）およびアネトールジチオールチオン（ＡＤＴ）の（縦列２および３）；モノアミンオキシダーゼ−Ｂ（ＭＡＯ−Ｂ）活性へのＬ−ｄｅｐ、ＡＤＴおよび３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン（Ｄ３Ｔ）の（縦列４、５および６）；モノアミンオキシダーゼ−Ａ（ＭＡＯ−Ａ）活性へのクロルジリン（Ｃｌｏｒ）およびＡＤＴの（縦列７および８）効果。ＭＡＯ活性およびそれへの薬剤の効果は、上記に詳述したとおり決定した。
【００７４】
データはそれぞれのコントロールのパーセンテージとして表され、そして三重反復で行った２〜５回の独立した実験の平均である。総ＭＡＯ活性は溶媒（０．０３％のＤＭＳＯ）のみの存在下で、ＭＡＯ−Ｂ活性は０．１μＭの選択的ＭＡＯ−Ａ阻害薬クロルジリンの存在下で、そしてＭＡＯ−Ａ活性は１μＭの選択的ＭＡＯ−Ｂ阻害薬デプレニールの存在下で決定した。
【００７５】
星状膠細胞は、主にＭＡＯ−Ｂを発現することが既知である（Ｔｈｏｒｐｅ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．，３５，２３−３２，１９８７）。非選択的基質チラミンおよび選択的ＭＡＯ−Ｂ阻害薬デプレニールを用いて（Ｙｏｕｄｉｍ ａｎｄ Ｆｉｎｂｅｒｇ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４１，１５５−１６２，１９９１）、総星状膠細胞ＭＡＯ活性の８０％までがＭＡＯ−Ｂからなることが見出された。最大有効濃度のデプレニールの存在下での残りのＭＡＯ活性（約２０％）は、選択的ＭＡＯ−Ａ阻害薬クロルジリンの添加により完全に阻害された。デプレニールは、約０．０４μＭの見掛けのＩＣ５０で濃度依存的に総星状膠細胞ＭＡＯ活性を阻害した。同様に、ＡＤＴは約０．５μＭの見掛けのＩＣ５０で濃度依存的に総ＭＡＯ活性を阻害し、３０μＭの濃度で最大効果（約８０％の阻害）に達した。クロルジリンによるＭＡＯ−Ａ活性の選択的なそして完全な阻害の後に、総ＭＡＯ活性の阻害について認められるものと比較した場合に、デプレニールおよびＡＤＴの両方について同一の濃度−効果関係が認められた。これらの条件下で、すなわち、クロルジリンの存在下で、約２０μＭの見掛けのＩＣ５０および３００μＭの最大有効濃度で、ＭＡＯ−Ｂ活性の同様の濃度依存的阻害がＤ３Ｔについて認められた。デプレニールでのＭＡＯ−Ｂ活性の選択的なそして完全な阻害の際に、ＭＡＯ−Ａ活性へのＡＤＴの統計学的に有意な効果は検出されなかった。
【００７６】
Ｊ．Ｌ．Ｓａｌａｃｈ，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１９２，１２８，１９７９により記述されているプロトコルに従って、ＣＥＲＥＰ（Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）で測定した場合の化合物Ａ１〜Ｄ６のＭＡＯ−Ｂ阻害活性
【００７７】
【表３】
【技術分野】
【０００１】
本発明はモノアミノオキシダーゼ阻害薬、特にＭＡＯ−Ｂ阻害薬としてのジチオールチオン誘導体に、これらの化合物の製造方法に、該ジチオールチオン誘導体の合成に有用な新規中間体に関する。本発明はまた、有益な効果を与える薬剤の製造のための本明細書に開示される化合物の使用にも関する。有益な効果は本明細書に開示されるか、もしくは本明細書および当該技術分野における一般知識から当業者に明らかである。本発明はまた、疾患もしくは症状を処置するかもしくは防ぐための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用にも関する。さらに特に、本発明は、本明細書に開示されるかもしくは本明細書および当該技術分野における一般知識から当業者に明らかである疾患もしくは症状の処置のための新規使用に関する。本発明の態様において、本明細書に開示される特定の化合物は、モノアミン神経伝達の機能障害と関連する症状の処置、改善もしくは防止において有用な薬剤の製造のために使用される。
【背景技術】
【０００２】
ミトコンドリアのフラボ酵素モノアミノオキシダーゼ（ＭＡＯ；ＥＣ１．４．３．４）の阻害薬は、脳および他の組織におけるノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、トリプタミンおよびセロトニンのレベルの増加を引き起こすことができ、従って、これらの神経伝達物質へのそれらの効果により媒介される多種多様な薬理学的効果をもたらすことができる。
【０００３】
Ｌ−デプレニール、モフェギリン、ラサギリン、ラザベミドのような現在利用可能なＭＡＯ阻害薬は、精神医学的（せん妄、幻覚、興奮）、心臓血管（起立性低血圧症、高血圧症）および神経学的（鎮静作用、異常運動）を包含する幅広い規模（ｓｃａｌａ）の副作用を有する。
【０００４】
【化１】
【０００５】
本発明の目的は、現在利用可能なものと構造的に関係のない、そしてより少ない副作用を有する新規ＭＡＯ阻害薬を開発することである。
【０００６】
特許文献１は、酸素含有基により引き起こされる疾患の処置もしくは細胞損傷の防止のための１，２−ジチオール−３−チオンの使用を開示する。特許文献２は、神経学的障害
の処置のためのそして記憶増強のためのジチオールチオン化合物を開示する。これらの化合物は、Ｄ−アミノ酸を立体選択的に脱アミノ化し、それにより活性酸素種、過酸化水素を生成する酵素、Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ（ＤＡＡＯ、Ｅ．Ｃ．１．４．３．３）を阻害すると言われた。ジチオールチオンが完全に異なる酵素、モノアミンオキシダーゼを阻害することはこれまで示されていない。
【特許文献１】ＷＯ９８／２７９７０明細書
【特許文献２】ＷＯ０１／０９１１８明細書
【発明の開示】
【０００７】
驚くべきことに、今回、ジチオールチオンは、培養したラット線条体星状膠細胞由来の細胞抽出物におけるＭＡＯ−Ｂ活性を強く阻害し、一方、ＭＡＯ−Ａ活性に対して有意な効果は認められないことが見出された。本発明は、モノアミン神経伝達の機能障害と関連する症状の処置、改善もしくは防止用の製薬学的組成物の製造のための一般式（１）
【０００８】
【化２】
【０００９】
［式中：
−Ｒ１およびＲ２は同じであるかもしくは異なり、そして水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ニトロ、アシル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミドを表すか、または
−Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンもしくはピラジン環のような、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０、１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の芳香環もしくは非芳香環を形成することができ、
−Ｒ１およびＲ２はそれら自体が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、モルホリン−４−イル−アルコキシ、ピペリジン−１−イル−アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、オキソ、ニトロ、アシル、アミド、アルキルアミドもしくはジアルキルアミドから選択される追加の置換基を保有することができる］
の化合物ならびにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシド、ならびに式（１）の該化合物ならびにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシドの薬理学的に許容しうる塩、水和物および溶媒和物の使用に関する。
【００１０】
本発明は特に、Ｒ１およびＲ２が同じものであるかもしくは異なり、そして場合により水素、アルキル、アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオ、オキソもしくはニトロから選択される１つもしくはそれ以上の原子もしくは基で置換されていてもよい、水素、アルキルもしくはアリールを表す一般式（１）の化合物の使用に関する。
【００１１】
さらに特に、本発明は５−（ｐ−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン（アネトールジチオールチオン、ＡＤＴ）、３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン（Ｄ３Ｔ）および４−メチル−５−（２−ピラジニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン（オルチプラズ）の使用に関する：
【００１２】
【化３】
【００１３】
最も好ましいのは、認められる任意の主な副作用なしに胆汁分泌促進薬および唾液分泌促進薬として数十年間臨床使用されている（Ｃｈｒｉｓｔｅｎ，Ｍ−Ｏ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．，２５２，３１６−３２３，１９９５）、３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン（Ｄ３Ｔ）の脂肪親和性の置換されたアナログ、５−（ｐ−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン、アネトールジチオールチオン（ＡＤＴ）の使用である。
【００１４】
別の態様において、本発明は式（１）：
【００１５】
【化４】
【００１６】
［式中：
−Ｒ１は場合により置換されていてもよいフェニルであり、そしてＲ２はＳ−ＣＨ２−（４−メチル−フェニル）もしくはサブグループ：
【００１７】
【化５】
【００１８】
（ここで、ｎは値２、３、４もしくは５を有し、そしてＲ３は水素もしくはアルキル（Ｃ１−３）である）
の一つを表すか、または
−Ｒ１は４−ヘキシルオキシフェニルであり、そしてＲ２は水素であるか、または
−Ｒ１は置換されたフェニルであり、そしてＲ２はＳＨもしくはサブグループ：
【００１９】
【化６】
【００２０】
を表すか、
−Ｒ１は水素であり、そしてＲ２は−ＣＨ＝ＣＨ−４−（ジエチルアミノフェニル）、−ＣＨ＝ＣＨ−（２−キノリル）もしくはサブグループ：
【００２１】
【化７】
【００２２】
（ここで、ｎは上記に示したと同じ意味を有し、そしてＲ４およびＲ５は独立してアルキル（Ｃ１−３）を表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりＮ、ＯもしくはＳから選択されるもう一つのヘテロ原子を含有していてもよい、飽和した５もしくは６員環を形成する）
を表すか、または
−Ｒ１はアルキル（Ｃ１−３）であり、そしてＲ２は１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−４−イルであるか、または
−Ｒ１はシアノであり、そしてＲ２はサブグループ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル（このサブグループにおいてフェニル基は場合により置換されていてもよい）であるか、または
−Ｒ１は−ＳＯ２ＣＨ３であり、そしてＲ２はアミノを表す］
の化合物ならびにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシド、ならびに式（１）の該化合物ならびにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシドの薬理学的に許容しうる塩、水和物および溶媒和物に関する。
【００２３】
本発明は、式（１）を有する化合物のラセミ化合物、ジアステレオマーの混合物ならびに個々の立体異性体に関する。置換基の記述において、「アルキル」という略語はＣ１−３−アルキルを意味し、「アルケニル」はＣ１−３−アルケニルを意味し、「アルキニル」はＣ１−３−アルキニルを意味し、「アシル」はアルキル（Ｃ１−３）カルボニル、アリールカルボニルもしくはアリールアルキル（Ｃ１−３）カルボニルを意味し、そして「アリール」はフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、フェニル、インダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリル（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｙｌ）、キノリル（ｃｈｉｎｏｌｙｌ）、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、ナフチルもしくはアズレニル、好ましくはフェニルもしくは（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）を意味する。「アルキル（Ｃ１−３）」は、「メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピル」を意味し、「アルキル（Ｃ１−４）」は、「メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチルもしくは２−メチル−ｎ−プロピル」を意味する。「場合により置換されていてもよい」は、基がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、オキソ、ニトロ、アシル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、カルボキシルから選択される１つもしくはそれ以上の基でさらに置換されることができるかもしくはできず、または２つの任意の置換基がそれらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０、１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の芳香環もしくは非芳香環を形成できることを意味する。任意の置換基は、それら自体が追加の任意の置換基を保有することができる。好ましい任意の置換基には、例えばメチル、エチルおよびトリフルオロメチルのようなＣ１−３アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、例えばメトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシのようなＣ１−３アルキルオキシならびにアミノが包含される。
【００２４】
上記の化合物のプロドラッグは、本発明の範囲内である。プロドラッグは、それ自体は不活性であるが１つもしくはそれ以上の活性代謝物に転化される治療薬である。プロドラッグは、親薬剤分子の実用性へのいくつかの障害を克服するために用いられる薬剤分子の生可逆的（ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ）誘導体である。これらの障害には、溶解性、透過性、安定性、プレシステミック（ｐｒｅｓｙｓｔｅｍｉｃ）代謝およびターゲッティングの限界が包含されるがこれらに限定されるものではない（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，１９９４，ＩＳＢＮ ０−８５１８６−４９４−５，Ｅｄ．：Ｆ．Ｄ．Ｋｉｎｇ，ｐ．２１５；Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１４（３），２７７−２８０，２００４；Ｐ．Ｅｔｔｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｌｅｓｓｏｎｓ ｌｅａｒｎｅｄ ｆｒｏｍ ｍａｒｋｅｔｅｄ ａｎｄ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７，２３９３−２４０４，２００４）。プロドラッグ、すなわち、任意の既知の経路によりヒトに投与した場合に式（１）を有する化合物に代謝される化合物は、本発明に属する。特に、これは第一級もしくは第二級アミノもしくはヒドロキシ基を有する化合物に関する。そのような化合物は、有機酸と反応させて例えばアミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレンカルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミドもしくはエナミノン、しかしこれらに限定されるものではない、投与後に容易に除去される追加の基が存在する式（１）を有する化合物を生成せしめることができる。
【００２５】
上記の化合物のＮ−オキシドは、本発明の範囲内である。第三級アミンは、Ｎ−オキシド代謝物を生じさせることができるかもしくはできない。どの程度までＮ−酸化が起こるかは、微量からほぼ定量的転化まで様々である。Ｎ−オキシドは、それらの対応する第三級アミンより活性であるかもしくは活性が低い可能性がある。Ｎ−オキシドは化学的手段によりそれらの対応する第三級アミンに容易に還元されるが、人体内でこれは様々な程度に起こる。あるＮ−オキシドは、対応する第三級アミンへのほぼ定量的な還元的転化を受け、別の場合には、転化はほんの微量の反応であるかもしくは完全にないことさえある（Ｍ．Ｈ．Ｂｉｃｋｅｌ：“Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎ−ｏｘｉｄｅｓ”，Ｐｈａｒｍａｃｏ−ｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２１（４），３２５−３５５，１９６９）。
【００２６】
合成の一般的態様
特定の合成方法の選択は、使用する試薬と官能基との適合性、保護基、触媒、活性化およびカップリング試薬を使用する可能性、ならびに製造している最終化合物に存在する最終的な構造的特徴のような当業者に既知である因子により決まる。
【００２７】
製薬学的に許容しうる塩
製薬学的に許容しうる塩は、当該技術分野において周知である標準的な方法を用いて、例えば本発明の化合物を適当な酸、例えば塩酸のような無機酸と、もしくは有機酸と混合することにより得ることができる。
【００２８】
製薬学的製剤
本発明の化合物は、液体もしくは固体担体物質のような補助剤を用いて通常の方法によって投与に適当な形態にすることができる。本発明の製薬学的組成物は、経腸的に、経口的に、非経口的に（筋肉内にもしくは静脈内に）、経直腸的にもしくは限局的に（局所的に）投与することができる。それらは、液剤、散剤、錠剤、カプセル剤（マイクロカプセルを包含する）、軟膏（クリームもしくはゲル）もしくは座薬の形態で投与することができる。そのような製剤のための適当な賦形剤は、製薬学的に慣例の液体もしくは固体充てん剤および増量剤、溶媒、乳化剤、潤滑剤、香料、着色剤および／もしくはバッファー物質である。挙げることができるよく使用される補助剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖もしくは糖アルコール、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、澱粉、セルロースおよびその誘導体、魚肝油、ヒマワリ油、ラッカセイ油もしくはゴマ油のような動物油および植物油、ポリエチレングリコールならびに例えば滅菌水および一価もしくは多価アルコール、例えばグリセロールのような溶媒である。
【００２９】
本発明の化合物は、一般に、これらの化合物、さらに特に本明細書に開示される特定の化合物の存在のために本発明の重要なそして新規の態様である製薬学的組成物として投与される。使用することができる製薬学的組成物のタイプには、錠剤、チュアブル錠、カプセル剤、液剤、非経口液剤、座薬、懸濁剤、ならびに本明細書に開示されるかもしくは本明細書および当該技術分野における一般知識から当業者に明らかである他のタイプが包含されるがこれらに限定されるものではない。本発明の態様において、本発明の製薬学的組成物の成分の１つもしくはそれ以上を詰めた１つもしくはそれ以上の容器を含んでなる製薬学的パックもしくはキットが提供される。そのような容器（１つもしくは複数）に付随するのは、使用説明書、または製薬学的製品の製造、使用もしくは販売を規制する政府機関により指示される形態の通知のような様々な文書であることができ、この通知はヒトもしくは動物投与のための製造、使用もしくは販売の機関による承認を示す。
【００３０】
薬理学的方法
ＭＡＯ活性の決定
新生児ラット線条体星状膠細胞をＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂ活性の両方の供給源として使用した（Ｃａｒｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ７１１，１７５−１８３，１９９６）。星状膠細胞を記載のとおり培養した（Ｌａｎｇｅｖｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９２，１３−１６，１９９５）。５％ＣＯ２／９５％空気におけるそして３７℃での培養下で１週後に、細胞をトリプシン処理し、そして１ｍＭのＥＤＴＡを含有するよく冷えた２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（ｐＨ＝７．４）において超音波処理した。その後に、得られる溶解物を１０，０００ｇおよび４℃で５分間遠心分離し、そしてＺｈｏｕおよびＰａｎｃｈｕｋ−Ｖｏｌｏｓｈｉｎａ（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２５３，１６９−１７４，１９９７）により記述された方法に基づく、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ ＭＡＯアッセイキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｌｅｉｄｅｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いるＭＡＯ活性の測定のために上清画分のアリコートを採取した。測定は、製造業者の説明書に従って行った。簡潔には、基質の添加の前に、サンプルを薬剤もしくは溶媒と９６ウェルプレートにおいて３０分間インキュベーションした（５０μｌの総容量）。その後に、２Ｕ／ｍｌの西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）、ｐ−チラミンＨＣｌ（２ｍＭ、ＭＡＯ ＡおよびＭＡＯ Ｂの両方の基質（Ｙｏｕｄｉｍ ａｎｄ Ｆｉｎｂｅｒｇ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４１，１５５−１６２，１９９１）およびＡｍｐｌｅｘ ｒｅｄ（１０ｍＭ）を含有する５０μｌのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ試薬を加えた。これらの状況下で、Ａｍｐｌｅｘ ｒｅｄは、ＨＲＰ共役反応におけるチラミンのＭＡＯ触媒による酸化によって、蛍光性のレゾルフィンに転化される。ＭＡＯ活性を測定するために、５４４ｎｍでの励起および５９５ｎｍでの発光を用いて、レゾルフィン形成の時間依存的増加を蛍光マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）において室温で２分の時間間隔で３０分間決定した。この時間制限内で、蛍光の増加は直線的であることが見いだされた。結果の計算のために、バックグラウンドの読み取り用にデータを集め（すなわち、ＭＡＯ基質チラミンの不在下で）、そして任意の蛍光単位／分の増加として表した。タンパク質含有量は、基準としてＢＳＡを用いて、Ｂｒａｄｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７２，２４８−２５４，１９７６）の方法に従って決定した。グループ間の統計学的比較は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いてニューマン−クールズ事後検定を用いて行った。Ｐ値＜０．０１は、有意であると見なされた。
【００３１】
化合物Ａ１〜Ｄ６のＭＡＯ−Ｂ阻害活性は、Ｊ．Ｌ．Ｓａｌａｃｈ，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１９２，１２８，１９７９により記述されているプロトコルに従って、ＣＥＲＥＰ（Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）で測定された。
【００３２】
アネトールジチオールチオンおよび関連ジチオールチオンは、経口投与後に０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で有効であり、そしてモノアミンオキシダーゼ−Ｂのそれらの選択的阻害は、主要なモノアミン作動性の系の障害により引き起こされるかもしくはこれらの系の操作によって処置することができる精神医学的および／もしくは神経学的障害の処置においてそれらを特に有用にし、該障害は：気分障害、例えば双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害ならびに小鬱病、季節性情動障害、産後鬱病、気分変調および大鬱病のような単極性鬱病性障害（ｕｎｉｐｏｌａｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）；パニック障害（広場恐怖症を伴うもしくは伴わない）、社会恐怖症、強迫性障害（併存する慢性チックもしくは統合失調症性障害を伴うもしくは伴わない）、外傷後ストレス障害および全般性不安障害を包含する不安障害；物質使用障害（依存症および乱用のような）および物質誘発性障害（薬物離脱のような）を包含する物質関連障害；注意欠陥多動性障害およびナルコレプシーのような注意欠陥および破壊的行動障害；病的賭博のような衝動調節障害；神経性食欲不振および神経性大食症のような摂食障害；トゥレット障害のようなチック障害；不穏下肢症候群；アルツハイマー病、パーキンソン病およびエイズ認知症ならびに／または併存する精神障害および神経リハビリテーション（外傷後脳障害）のような認知および／もしくは記憶の障害を特徴とする疾患、癲癇、ダウン症候群、ハンチントン病のような他のＣＮＳ疾患、頭痛、非定型顔面痛、疼痛性障害および慢性疼痛症候群を包含するいくつかの形態の疼痛；筋萎縮性側索硬化症および性機能障害；本態性、腎血管性、肺高血圧および高眼圧症、血栓症、心筋梗塞ならびに脳血管発作を包含する脳もしくは末梢血管系の障害；気道閉塞、喘息もしくは別の呼吸器疾患および胃腸運動性障害、痔、胃腸管における括約筋および平滑筋痙攣、ならびに膀胱機能障害を包含する非血管性平滑筋の障害よりなる群から選択される。さらに、ＭＡＯ阻害薬は早産を防止し、そして分娩中に産道を弛緩させることができ、腎臓結石の通過のために尿路を弛緩させることにおいて有用であり、そして平滑筋収縮および痙攣を軽減するために使用することができる。
【００３３】
好ましくは、本発明の化合物は気分障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、単極性鬱病性障害、小鬱病、季節性情動障害、産後鬱病、気分変調、大鬱病、不安障害、パニック障害、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、全般性不安障害、物質関連障害、物質使用障害、物質誘発性障害、薬物離脱、注意欠陥および破壊的行動障害、注意欠陥多動性障害、ナルコレプシー；衝動調節障害、病的賭博、摂食障害、神経性食欲不振、神経性大食症、チック障害、トゥレット障害、不穏下肢症候群、疼痛、頭痛、非定型顔面痛、疼痛性障害および慢性疼痛症候群、性機能障害、気道閉塞、喘息、胃腸運動性障害、痔、胃腸管における括約筋および平滑筋痙攣ならびに膀胱機能障害の処置に用いられる。
【００３４】
用量
ＭＡＯ−Ｂの阻害薬としての本発明の化合物の効能を上記のように決定した。式（１）の既定化合物について測定される効能から、理論的最低有効用量を概算することができる。測定される阻害定数の２倍に等しい化合物の濃度で、酵素の１００％が化合物により阻害されると思われる。その濃度を患者のｋｇ当たりの化合物のｍｇに転化することにより、理想的な生物学的利用能を仮定して、理論的最低有効用量がもたらされる。薬物動態学的、薬力学的および他の考慮事項により、実際に投与する用量がより高いもしくはより低い値に改変され得る。便宜的に投与する投薬量は０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ患者体重である。
【００３５】
処置
「処置」という用語は、本明細書において用いる場合、哺乳類、好ましくはヒト症状もしくは疾患の任意の処置をさし、そして：（１）疾患にかかりやすい可能性があるがそれにかかっているとまだ診断されていない患者において疾患もしくは症状が起こるのを防ぐこと、（２）疾患もしくは症状を抑制すること、すなわち、その進行を止めること、（３）疾患もしくは症状を軽減すること、すなわち、症状の退縮をもたらすこと、または（４）疾患により引き起こされる症状を軽減すること、すなわち、疾患の症候を止めることが包含される。
【００３６】
［実施例］
【実施例１】
【００３７】
材料および方法
湿気に敏感な化合物を伴う全ての反応は、乾燥窒素雰囲気下で実施した。反応は、示した溶離剤でシリカ被覆プラスチックシート（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ２５４）上で薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いることによりモニターした。化合物は、ＵＶ光（２５４ｎｍ）もしくはＩ２により視覚化した。フラッシュクロマトグラフィーは、示した溶離剤およびＡｃｒｏｓシリカゲル（０．０３０〜０．０７５ｍｍ）を用いる精製をさす。核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲ、ＡＰＴ）は、示した溶媒において決定した。カップリング定数Ｊは、Ｈｚ単位で示される。ＮＭＲスペクトルにおけるピーク形状は、記号「ｑ」（カルテット）、「ｄｑ」（ダブルカルテット）、「ｔ」（トリプレット）、「ｄｔ」（ダブルトリプレット）、「ｄ」（ダブレット）、「ｄｄ」（ダブルダブレット）、「ｓ」（シングレット）、‘ｂｓ’（ブロードなシングレット）および「ｍ」（マルチプレット）で示される。
【実施例２】
【００３８】
特定の化合物の合成
以下にその合成を記述する特定の化合物は、より詳細に本発明をさらに説明するものとし、そしてそれ故に決して本発明の範囲を限定すると見なされない。
【００３９】
【表１】
【００４０】
本発明の他の態様は、本明細書の考慮事項および本明細書に開示される本発明の実施から当業者に明らかである。従って、本明細書および実施例は例としてのみ考えられるものとし、本発明の真の範囲および精神は請求項により示される。
【００４１】
【化８】
【００４２】
段階ｉ スキームＡ．１．
３２ｇ（１ｍｏｌ）の硫黄を１５０ｍｌのＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）に加え、そして得られる混合物を硫黄がほぼ溶解されるまで加熱還流した。４３．６ｇ（２００ｍｍｏｌ）の２−（４−ｎ−ヘキシルオキシフェニル）−プロペンを滴下して加えた。添加が完了した後に、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー、溶離剤：トルエン）により追跡する反応の間攪拌および加熱を続け、４時間後に反応を室温に到達させた。反応混合物の濾過および真空中での蒸発により残留物を生成せしめ、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離剤：トルエン）に供した。合わせた生成物含有画分を真空中で濃縮し、残留物をシクロヘキサンから再結晶化させ、５ｇ（８．１％）の所望の化合物Ａ１を生成せしめた。融点：１２１℃。
【００４３】
【化９】
【００４４】
段階ｉ スキームＡ．２
２当量のナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）を含有する無水エタノール溶液に１当量のＮ−（２−クロロエチル）モルホリンと一緒に１当量の４−ヒドロキシアセトフェノンを加えた。添加が完了した後に、反応混合物を５ｈ還流させ、次に加熱を止め、そして攪拌を室温で１２ｈ続けた。溶媒を真空中で除き、そして残留物を水性塩化水素（約２Ｎ）に溶解し、後者の溶液をジエチルエーテルで洗浄した。水層を水酸化ナトリウム溶液（約２Ｎ）で中和し、その後にジエチルエーテルでの抽出を行った。合わせた有機画分を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過による乾燥剤の除去および真空中での溶媒の除去によりフェノール性エーテルを橙色−黄色の油として９１％の収率で生成せしめた。
【００４５】
段階ｉｉ スキームＡ．２（Ｔｈｕｉｌｌｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｓｏｃ．，（１９５９）１３９８に従って）
２当量のナトリウムｔｅｒｔ．−アミレート（ＮａＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）を含有する冷えた絶対量のトルエンに１当量の段階ｉのフェノール性エーテルおよび１当量の溶解した二硫化炭素を加えた。添加が完了すると、反応混合物を６ｈ攪拌した。続いて、１当量の１，２−ジブロモエタンを加え、その後に攪拌を１２ｈ続けた。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（約２Ｎ）でそして水でｐＨが７に到達するまで洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過による乾燥剤の除去および真空中での溶媒の除去により純粋な１，３−ジ−チオラン誘導体を橙色の結晶として７０％の収率で生成せしめた。
【００４６】
段階ｉｉｉ スキームＡ．２
段階ｉｉのジチオラン誘導体を還流するキシレンにおいて十硫化四リン（Ｐ４Ｓ１０）で１５分間処理した。冷却した後に懸濁液を１Ｎの水酸化ナトリウム（水性）溶液で洗浄し、その後にクロロホルムを加え、得られる有機画分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾
過による乾燥剤の除去および真空中での溶媒の除去により残留物を生成せしめ、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離剤：ジエチルエーテル／トルエン １／１）により精製し、所望の化合物Ａ２を橙色の結晶として４％の収率で生成せしめた。融点：１０２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：２．５９（ｔ、４Ｈ）、２．８３（ｔ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、４Ｈ）、４．１７（ｔ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）。
【００４７】
化合物Ａ３（赤色の油、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：１．４９（ｑ、２Ｈ）、１．６７（ｔ、４Ｈ）、２．６３（ｔ、４Ｈ）、２．９７（ｔ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、２Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ））は、化合物Ａ２について記述した方法と同様にして製造した。
【００４８】
【化１０】
【００４９】
段階ｉ スキームＢ．１．
２当量のピペラジンおよび１当量の５−メチルスルファニル−４−フェニル−［１，２］−ジチオール−３−チオン（Ｇｒａｎｄｉｎ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，１１（１９６８）４５５５）を無水エタノールに溶解し、その後に反応混合物を還流温度にした。７日後に溶媒を真空中で除き、そして残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離剤：トルエン中２％のエタノール ｖ／ｖ）により精製した。集めた生成物含有画分を真空中で濃縮し、残留物をアセトンから再結晶化させ、橙色の結晶を１２％の収率で生成せしめた：化合物Ｂ１．融点：１７４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：２．９７（ｔ、４Ｈ）、３．４４（ｔ、４Ｈ）、４．２３（ｍ、４Ｈ）、６．４２−６．７６（ｍ、３Ｈ）、７．３４−７．４９（ｍ、５Ｈ）。
【００５０】
化合物Ｂ２（黄色の結晶、融点１０８℃、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｔ、４Ｈ）、３．４５（ｔ、４Ｈ）、４．２３（ｍ、４Ｈ）、６．４３−６．７６（ｍ、３Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ、４Ｈ））は、化合物Ｂ１について記述した方法と同様にして製造した。
【００５１】
化合物Ｂ３（赤色の結晶、融点 分解して１４８〜１５０℃）は、化合物Ｂ１について記述した方法と同様にして製造した。
【００５２】
【化１１】
【００５３】
段階ｉ スキームＣ．１．
１グラム（６．８ｍｍｏｌ）の５−メチル−［１，２］−ジチオール−３−チオンを５０ｍｌの無水エタノールに溶解した。次に、２．５グラム（１４．１ｍｍｏｌ）の４−（ジエチルアミノ）−ベンズアルデヒドおよび１ｍｌのピペリジンを加え、その後に反応混合物を水浴上で２ｈ加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をフリーザに入れ、そこで結晶が生じた。結晶を単離し、そしてイソプロピルアルコールから再結晶化させ、１．５グラム（４．９ｍｍｏｌ、３５％）の所望の化合物Ｃ１を生成せしめた、融点：１３０℃。特許ＪＰ１３１９４７７もまた参照。
【００５４】
化合物Ｃ２（ＴＬＣ（ＳｉＯ２、溶離剤：トルエン）、Ｒｆ＝０．３６、出発物質の存在下で）は、化合物Ｃ１について記述した方法と同様にして製造した。
【００５５】
【化１２】
【００５６】
段階ｉ スキームＤ．１．
１７．５ｇ（８７．９ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−フェニルプロパンを３００ｍｌのＤＭＦに溶解し、その後に１４．１ｇ（４４１ｍｍｏｌ）の硫黄を加えた。反応混合物を一晩還流させ、その後に攪拌を室温でもう一晩続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、その後に約１００ｍｌのトルエンを加え、結晶が生じ、後者を集め、そして真空中で乾燥させた。収量：４−フェニル−５−メルカプト−［１，２］−ジチオール−３−チオンのジメチルアンモニウム塩を含有する１３ｇ（４５．３ｍｍｏｌ、５２％）の黄色の固体。
【００５７】
段階ｉｉ スキームＤ．１．
３．５ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）のヨウ化物（ヨウ化物の合成については、以下を参照）を４０ｍｌのメタノールに溶解し、その後に３ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）のジメチルアンモニウム塩（段階ｉの）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、その後にそれを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル ６／１）に供した。生成物含有画分の濃縮により７００ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ、１５％）の赤色の油を生成せしめた。
【００５８】
段階ｉｉｉ スキームＤ．１．
７００ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）の段階ｉｉの生成物を少量のジクロロメタンに溶解し、その後に多量の（ａ ｑｕａｎｔｉｔｙ ｏｆ）７Ｎ ＨＣｌ（イソプロパノール中）を加え、その結果、最終濃度は約３Ｎであった。反応混合物を一晩攪拌し、その後にそれを真空中で濃縮し、Ｄ１．ＨＣｌを含有する２６５ｍｇの橙色の固体を生成せしめた、融点：２４３℃。
【００５９】
化合物Ｄ２（融点：分解して、９６〜１０１℃）は、化合物Ｄ１について記述した方法と同様にして製造した。使用したヨウ化物は、Ｄ１の製造に使用したヨウ化物の合成に従って製造することができる（以下を参照）。
【００６０】
化合物Ｄ３（融点：８２〜８７℃）は、化合物Ｄ１について記述した方法と同様にして製造した。使用したヨウ化物は、Ｄ１の製造に使用したヨウ化物の合成に従って製造することができる。
【００６１】
化合物Ｄ４（融点：分解して、６５〜７０℃）は、化合物Ｄ１について記述した方法と同様にして製造した。使用したヨウ化物は、Ｄ１の製造に使用したヨウ化物の合成に従って製造することができる。
【００６２】
化合物Ｄ５（融点：６５〜７２℃）は、化合物Ｄ１について記述した方法と同様にして製造した。使用したヨウ化物は、Ｄ１の製造に使用したヨウ化物の合成に従って製造することができる。
【００６３】
化合物Ｄ６（融点：１３４〜１３５℃）は、アルキル化剤としてパラブロモメチルトルエンから出発して、化合物Ｄ１について記述した方法と同様にして製造した。
【００６４】
【化１３】
【００６５】
段階ｉ スキームＤ．２．
６．４ｇ（７２．６ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−２−ブタノンを２５０ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解し、その後に５．５ｍｌ（８０ｍｍｏｌ）のプロパルギルアミンを加えた。反応混合物を１０分間攪拌し、その後にそれを０℃に冷却した。２０ｇ（９４ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を反応混合物に少しずつ加え、攪拌を４８ｈ続け、その後に混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）溶液に注ぎ込んだ。ＤＣＭでの後者の水溶液の抽出により真空中での濃縮後に３ｇの所望の生成物を生成せしめた。水層をＮａＯＨ溶液（３３％、水性）で塩基性化し、そしてＮａＣｌ（固体）で飽和させ（ｓａｔｕｔａｒｅｄ）、ＥｔＯＡｃでの第二の抽出を行った。合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濾過による乾燥剤の除去および真空中での濃縮による溶媒の除去の後に、７．６ｇ（８２％）の所望の生成物（橙色の油として）が得られた。これをさらに精製せずに段階ｉｉにおいて使用した。
【００６６】
段階ｉｉ スキームＤ．２．
７．６ｇ（５９．８ｍｍｏｌ）のアミノプロパノール誘導体（段階ｉの）を２００ｍｌのＤＣＭに溶解し、その後に９．２ｍｌ（〜６５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１４ｇ（６５ｍｍｏｌ）の（Ｂｏｃ）２Ｏ（Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）を加えた。得られる混合物を一晩攪拌し、その後にそれを真空中で濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃに再び溶解した。有機画分を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）溶液、水およびブラインで洗浄し、その後にそれをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過による乾燥剤の除去および真空中での濃縮による溶媒の除去の後に、Ｎ−Ｂｏｃで保護されたアミノプロパノールを含有する１３．７ｇ（１００％）の褐色の油が単離された。
【００６７】
段階ｉｉｉ スキームＤ．２．
３３ｇ（１２６ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを６００ｍｌのＤＣＭに溶解し、その後に１９ｇ（２８０ｍｍｏｌ）のイミダゾールを加え、得られる混合物を０℃にした。３００ｍｌのＤＣＭ（ジクロロメタン）中の３５．５ｇ（１４０ｍｍｏｌ）のヨウ素の溶液を反応混合物に滴下して加え、その後に攪拌を１０分間続けた。次に、５０ｍｌのＤＣＭに溶解した８ｇ（３５ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃで保護されたアミノプロパノール（段階ｉｉから）を加え、攪拌を０℃で２０分間続けた。次に、反応混合物を室温に到達させ、そして１６ｈ攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液をブラインで洗浄し、そして真空中で濃縮した。残留物をＳｉＯ２のショートカラム上で「濾過し」（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ６／１）、そして溶出液を真空中で濃縮し、５．１ｇ（％）の対応するヨウ化物を薄黄色の油として生成せしめた。このヨウ化物を化合物Ｄ１の製造において使用した（スキームＤ．１を参照）。
【００６８】
化合物Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５の製造に必要な対応するヨウ化物は、Ｄ１の製造に使用するヨウ化物の合成において記述した条件に従って製造することができる（スキームＤ．２）。化合物Ｄ４およびＤ５では、窒素原子上に存在するメチル基のために保護および脱保護段階（Ｎ−Ｂｏｃ）は必要ない。
【実施例３】
【００６９】
化合物Ａ１の製剤
経口（ｐ．ｏ．）投与用：ガラス管中の所望の量（０．５〜５ｍｇ）の固体化合物Ａ１に、いくらかのガラスビーズを加え、そして２分間ボルテックスすることにより固体を粉砕した。水中１％のメチルセルロースおよび２％（ｖ／ｖ）のポロキサマー１８８（Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ６８）の溶液１ｍｌの添加後に、１０分間ボルテックスすることにより化合物を懸濁した。数滴の水性ＮａＯＨ（０．１Ｎ）でｐＨを７に調整した。超音波浴を用いることにより懸濁液中の残留粒子をさらに懸濁した。
【００７０】
腹腔内（ｉ．ｐ．）投与用：ガラス管中の所望の量（０．５〜１５ｍｇ）の固体化合物Ａ１に、いくらかのガラスビーズを加え、そして２分間ボルテックスすることにより固体を粉砕した。水中１％のメチルセルロースおよび５％のマンニトールの溶液１ｍｌの添加後に、１０分間ボルテックスすることにより化合物を懸濁した。最後にｐＨを７に調整した。
【実施例４】
【００７１】
薬理学的試験結果
【００７２】
【表２】
【００７３】
新生児ラット線条体星状膠細胞の培養物から得られる細胞抽出物における総モノアミンオキシダーゼ（ΣＭＡＯ）活性へのデプレニール（Ｌ−ｄｅｐ）およびアネトールジチオールチオン（ＡＤＴ）の（縦列２および３）；モノアミンオキシダーゼ−Ｂ（ＭＡＯ−Ｂ）活性へのＬ−ｄｅｐ、ＡＤＴおよび３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン（Ｄ３Ｔ）の（縦列４、５および６）；モノアミンオキシダーゼ−Ａ（ＭＡＯ−Ａ）活性へのクロルジリン（Ｃｌｏｒ）およびＡＤＴの（縦列７および８）効果。ＭＡＯ活性およびそれへの薬剤の効果は、上記に詳述したとおり決定した。
【００７４】
データはそれぞれのコントロールのパーセンテージとして表され、そして三重反復で行った２〜５回の独立した実験の平均である。総ＭＡＯ活性は溶媒（０．０３％のＤＭＳＯ）のみの存在下で、ＭＡＯ−Ｂ活性は０．１μＭの選択的ＭＡＯ−Ａ阻害薬クロルジリンの存在下で、そしてＭＡＯ−Ａ活性は１μＭの選択的ＭＡＯ−Ｂ阻害薬デプレニールの存在下で決定した。
【００７５】
星状膠細胞は、主にＭＡＯ−Ｂを発現することが既知である（Ｔｈｏｒｐｅ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．，３５，２３−３２，１９８７）。非選択的基質チラミンおよび選択的ＭＡＯ−Ｂ阻害薬デプレニールを用いて（Ｙｏｕｄｉｍ ａｎｄ Ｆｉｎｂｅｒｇ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４１，１５５−１６２，１９９１）、総星状膠細胞ＭＡＯ活性の８０％までがＭＡＯ−Ｂからなることが見出された。最大有効濃度のデプレニールの存在下での残りのＭＡＯ活性（約２０％）は、選択的ＭＡＯ−Ａ阻害薬クロルジリンの添加により完全に阻害された。デプレニールは、約０．０４μＭの見掛けのＩＣ５０で濃度依存的に総星状膠細胞ＭＡＯ活性を阻害した。同様に、ＡＤＴは約０．５μＭの見掛けのＩＣ５０で濃度依存的に総ＭＡＯ活性を阻害し、３０μＭの濃度で最大効果（約８０％の阻害）に達した。クロルジリンによるＭＡＯ−Ａ活性の選択的なそして完全な阻害の後に、総ＭＡＯ活性の阻害について認められるものと比較した場合に、デプレニールおよびＡＤＴの両方について同一の濃度−効果関係が認められた。これらの条件下で、すなわち、クロルジリンの存在下で、約２０μＭの見掛けのＩＣ５０および３００μＭの最大有効濃度で、ＭＡＯ−Ｂ活性の同様の濃度依存的阻害がＤ３Ｔについて認められた。デプレニールでのＭＡＯ−Ｂ活性の選択的なそして完全な阻害の際に、ＭＡＯ−Ａ活性へのＡＤＴの統計学的に有意な効果は検出されなかった。
【００７６】
Ｊ．Ｌ．Ｓａｌａｃｈ，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１９２，１２８，１９７９により記述されているプロトコルに従って、ＣＥＲＥＰ（Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）で測定した場合の化合物Ａ１〜Ｄ６のＭＡＯ−Ｂ阻害活性
【００７７】
【表３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
気分障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、単極性鬱病性障害（ｕｎｉｐｏｌａｒ
ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、小鬱病、季節性情動障害、産後鬱病、気分変調、大鬱病、不安障害、パニック障害、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、全般性不安障害、物質関連障害、物質使用障害、物質誘発性障害、薬物離脱、注意欠陥および破壊的行動障害、注意欠陥多動性障害、ナルコレプシー；衝動調節障害、病的賭博、摂食障害、神経性食欲不振、神経性大食症、チック障害、トゥレット障害、不穏下肢症候群、疼痛、頭痛、非定型顔面痛、疼痛性障害および慢性疼痛症候群、性機能障害、気道閉塞、喘息、胃腸運動性障害、痔（ｈｅｍｏｒｒｏｉｄｓ）、胃腸管における括約筋および平滑筋痙攣ならびに膀胱機能障害の処置、改善もしくは防止用の製薬学的組成物の製造のための一般式（１）
【化１】
［式中：
−Ｒ１およびＲ２は同じであるかもしくは異なり、そして水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ニトロ、アシル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミドを表すか、または
−Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンもしくはピラジン環のような、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０、１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の芳香環もしくは非芳香環を形成することができ、
−Ｒ１およびＲ２はそれら自体が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、モルホリン−４−イル−アルコキシ、ピペリジン−１−イル−アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、オキソ、ニトロ、アシル、アミド、アルキルアミドもしくはジアルキルアミドから選択される追加の置換基を保有することができる］
を有する化合物ならびにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシド、ならびに式（１）の該化合物ならびにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシドの薬理学的に許容しうる塩、水和物および溶媒和物の使用。
【請求項２】
一般式（１）を有する該化合物が５−（ｐ−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン、３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンもしくは４−メチル−５−（２−ピラジニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンであることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
一般式（１）を有する該化合物が５−（ｐ−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンであることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項４】
一般式（１）：
【化２】
［式中：
−Ｒ１は場合により置換されていてもよいフェニルであり、そしてＲ２はＳ−ＣＨ２−（４−メチル−フェニル）もしくはサブグループ（ｓｕｂｇｒｏｕｐｓ）：
【化３】
（ここで、ｎは値２、３、４もしくは５を有し、そしてＲ３は水素もしくはアルキル（Ｃ１−３）である）
の一つを表すか、または
−Ｒ１は４−ヘキシルオキシフェニルであり、そしてＲ２は水素であるか、または
−Ｒ１は置換されたフェニルであり、そしてＲ２はＳＨもしくはサブグループ：
【化４】
を表すか、
−Ｒ１は水素であり、そしてＲ２は−ＣＨ＝ＣＨ−４−（ジエチルアミノフェニル）、−ＣＨ＝ＣＨ−（２−キノリル）もしくはサブグループ：
【化５】
（ここで、ｎは上記に示したと同じ意味を有し、そしてＲ４およびＲ５は独立してアルキル（Ｃ１−３）を表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりＮ、ＯもしくはＳから選択されるもう一つのヘテロ原子を含有していてもよい、飽和した５もしくは６員環を形成する）
を表すか、または
−Ｒ１はアルキル（Ｃ１−３）であり、そしてＲ２は１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−４−イルであるか、または
−Ｒ１はシアノであり、そしてＲ２はサブグループ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル（このサブグループにおいてフェニル基は場合により置換されていてもよい）であるか、または
−Ｒ１は-ＳＯ２ＣＨ３であり、そしてＲ２はアミノを表す］
の化合物ならびにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシド、ならびに式（１）の該化合物ならびにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシドの薬理学的に許容しうる塩、水和物および溶媒和物。
【請求項５】
一般式（１）：
【化６】
［式中：
−Ｒ１は４−ヘキシルオキシフェニルを表し、そしてＲ２は水素を表すか、
−Ｒ１は水素を表し、そしてＲ２は
【化７】
を表すか、
−Ｒ１は水素を表し、そしてＲ２は
【化８】
を表すか、
−Ｒ１はフェニルを表し、そしてＲ２は
【化９】
を表すか、
−Ｒ１は４−メチルフェニルを表し、そしてＲ２は
【化１０】
を表すか、
−Ｒ１は４−メチルフェニルを表し、そしてＲ２は４−フェニルピペラジニルを表すか、−Ｒ１は水素を表し、そしてＲ２は−ＣＨ＝ＣＨ−（４−ジエチルアミノ−フェニル）を表すか、
−Ｒ１は水素を表し、そしてＲ２は−ＣＨ＝ＣＨ−（２−キノリニル）を表すか、
−Ｒ１はフェニルを表し、そしてＲ２は−Ｓ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−２−プロピニルを表すか、
−Ｒ１はフェニルを表し、そしてＲ２は−Ｓ（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−２−プロピニルを表すか、
−Ｒ１はフェニルを表し、そしてＲ２は−Ｓ（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−２−プロ
ピニルを表すか、
−Ｒ１はフェニルを表し、そしてＲ２は−Ｓ（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）−２−プロピニルを表すか、
−Ｒ１はフェニルを表し、そしてＲ２は−Ｓ（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）−２−プロピニルを表すか、
−Ｒ１はフェニルを表し、そしてＲ２は−Ｓ−ＣＨ２−（４−メチルフェニル）を表す］を有する請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
製薬学的に許容しうる担体および／もしくは少なくとも一つの製薬学的に許容しうる補助剤に加えて、有効成分として、請求項４の少なくとも一種の化合物もしくはその塩の薬理学的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７】
請求項４の化合物を投与に適当な形態にすることを特徴とする請求項６に記載の製薬学的組成物を製造する方法。
【請求項８】
薬剤として使用するための請求項４に記載の化合物もしくはその塩。
【請求項１】
気分障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、単極性鬱病性障害（ｕｎｉｐｏｌａｒ
ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、小鬱病、季節性情動障害、産後鬱病、気分変調、大鬱病、不安障害、パニック障害、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、全般性不安障害、物質関連障害、物質使用障害、物質誘発性障害、薬物離脱、注意欠陥および破壊的行動障害、注意欠陥多動性障害、ナルコレプシー；衝動調節障害、病的賭博、摂食障害、神経性食欲不振、神経性大食症、チック障害、トゥレット障害、不穏下肢症候群、疼痛、頭痛、非定型顔面痛、疼痛性障害および慢性疼痛症候群、性機能障害、気道閉塞、喘息、胃腸運動性障害、痔（ｈｅｍｏｒｒｏｉｄｓ）、胃腸管における括約筋および平滑筋痙攣ならびに膀胱機能障害の処置、改善もしくは防止用の製薬学的組成物の製造のための一般式（１）
【化１】
［式中：
−Ｒ１およびＲ２は同じであるかもしくは異なり、そして水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ニトロ、アシル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミドを表すか、または
−Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンもしくはピラジン環のような、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０、１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の芳香環もしくは非芳香環を形成することができ、
−Ｒ１およびＲ２はそれら自体が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、モルホリン−４−イル−アルコキシ、ピペリジン−１−イル−アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、オキソ、ニトロ、アシル、アミド、アルキルアミドもしくはジアルキルアミドから選択される追加の置換基を保有することができる］
を有する化合物ならびにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシド、ならびに式（１）の該化合物ならびにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシドの薬理学的に許容しうる塩、水和物および溶媒和物の使用。
【請求項２】
一般式（１）を有する該化合物が５−（ｐ−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン、３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンもしくは４−メチル−５−（２−ピラジニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンであることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
一般式（１）を有する該化合物が５−（ｐ−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンであることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項４】
一般式（１）：
【化２】
［式中：
−Ｒ１は場合により置換されていてもよいフェニルであり、そしてＲ２はＳ−ＣＨ２−（４−メチル−フェニル）もしくはサブグループ（ｓｕｂｇｒｏｕｐｓ）：
【化３】
（ここで、ｎは値２、３、４もしくは５を有し、そしてＲ３は水素もしくはアルキル（Ｃ１−３）である）
の一つを表すか、または
−Ｒ１は４−ヘキシルオキシフェニルであり、そしてＲ２は水素であるか、または
−Ｒ１は置換されたフェニルであり、そしてＲ２はＳＨもしくはサブグループ：
【化４】
を表すか、
−Ｒ１は水素であり、そしてＲ２は−ＣＨ＝ＣＨ−４−（ジエチルアミノフェニル）、−ＣＨ＝ＣＨ−（２−キノリル）もしくはサブグループ：
【化５】
（ここで、ｎは上記に示したと同じ意味を有し、そしてＲ４およびＲ５は独立してアルキル（Ｃ１−３）を表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりＮ、ＯもしくはＳから選択されるもう一つのヘテロ原子を含有していてもよい、飽和した５もしくは６員環を形成する）
を表すか、または
−Ｒ１はアルキル（Ｃ１−３）であり、そしてＲ２は１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−４−イルであるか、または
−Ｒ１はシアノであり、そしてＲ２はサブグループ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル（このサブグループにおいてフェニル基は場合により置換されていてもよい）であるか、または
−Ｒ１は-ＳＯ２ＣＨ３であり、そしてＲ２はアミノを表す］
の化合物ならびにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシド、ならびに式（１）の該化合物ならびにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシドの薬理学的に許容しうる塩、水和物および溶媒和物。
【請求項５】
一般式（１）：
【化６】
［式中：
−Ｒ１は４−ヘキシルオキシフェニルを表し、そしてＲ２は水素を表すか、
−Ｒ１は水素を表し、そしてＲ２は
【化７】
を表すか、
−Ｒ１は水素を表し、そしてＲ２は
【化８】
を表すか、
−Ｒ１はフェニルを表し、そしてＲ２は
【化９】
を表すか、
−Ｒ１は４−メチルフェニルを表し、そしてＲ２は
【化１０】
を表すか、
−Ｒ１は４−メチルフェニルを表し、そしてＲ２は４−フェニルピペラジニルを表すか、−Ｒ１は水素を表し、そしてＲ２は−ＣＨ＝ＣＨ−（４−ジエチルアミノ−フェニル）を表すか、
−Ｒ１は水素を表し、そしてＲ２は−ＣＨ＝ＣＨ−（２−キノリニル）を表すか、
−Ｒ１はフェニルを表し、そしてＲ２は−Ｓ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−２−プロピニルを表すか、
−Ｒ１はフェニルを表し、そしてＲ２は−Ｓ（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−２−プロピニルを表すか、
−Ｒ１はフェニルを表し、そしてＲ２は−Ｓ（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−２−プロ
ピニルを表すか、
−Ｒ１はフェニルを表し、そしてＲ２は−Ｓ（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）−２−プロピニルを表すか、
−Ｒ１はフェニルを表し、そしてＲ２は−Ｓ（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）−２−プロピニルを表すか、
−Ｒ１はフェニルを表し、そしてＲ２は−Ｓ−ＣＨ２−（４−メチルフェニル）を表す］を有する請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
製薬学的に許容しうる担体および／もしくは少なくとも一つの製薬学的に許容しうる補助剤に加えて、有効成分として、請求項４の少なくとも一種の化合物もしくはその塩の薬理学的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７】
請求項４の化合物を投与に適当な形態にすることを特徴とする請求項６に記載の製薬学的組成物を製造する方法。
【請求項８】
薬剤として使用するための請求項４に記載の化合物もしくはその塩。
【公表番号】特表２００８−５３１５１９（Ｐ２００８−５３１５１９Ａ）
【公表日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５６５９２（Ｐ２００７−５５６５９２）
【出願日】平成１８年２月１７日（２００６．２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６００６０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８９８６１
【国際公開日】平成１８年８月３１日（２００６．８．３１）
【出願人】（５０１４３９１４９）ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ (71)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年２月１７日（２００６．２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６００６０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８９８６１
【国際公開日】平成１８年８月３１日（２００６．８．３１）
【出願人】（５０１４３９１４９）ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ (71)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]