不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤及び皮膚外用組成物
【課題】不全角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止・改善等の機能を有し、感覚刺激等の安全性上の問題がない、安全性の高い不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤を提供すること、さらに前記機能を有する化合物を配合した皮膚外用組成物を提供すること。
【解決手段】α−アミノ酸誘導体及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上からなる不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤。さらに、前記不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤であるα−アミノ酸誘導体及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上を含有する皮膚外用組成物。
【解決手段】α−アミノ酸誘導体及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上からなる不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤。さらに、前記不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤であるα−アミノ酸誘導体及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上を含有する皮膚外用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮脂が原因の不全角化を抑制する不全角化抑制剤、毛穴周囲の皮脂中の刺激成分による不全角化を抑制し、毛穴周囲の皮膚を正常に保ち、毛穴のすり鉢状構造の目立ちを抑える毛穴縮小剤、不飽和脂肪酸により惹起される肌荒れを防止・改善する、肌荒れ防止・改善剤、及び不全角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止・改善の機能を有する皮膚外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、特に若い女性を中心として、毛穴の目立ちに対する悩みは大きくなっており、これを改善する皮膚外用組成物が必要とされてきた。しかし毛穴が目立つメカニズムは明らかではなく、収斂化粧水や角栓の除去による対応が一般的である。あるいはファンデーションで見た目の改善を図ることも多い。しかし、例えば収斂化粧水は、肌を引き締めることを目的にしており、アルコールにより一時的に皮膚表面温度を下げたり、有機酸等により、蛋白質を凝固させたりする作用による。従って一時的に肌を引き締めるものであるため、皮膚への負荷が大きく、また毛穴の目立ちの根本的な解決となっておらず、その効果も充分ではなかった。
【０００３】
一方、グリコール酸やアスコルビン酸誘導体に毛孔縮小効果があるという報告もある（例えば、非特許文献１参照。）ものの、その作用メカニズムや効果の程度等、不明な点も多い。
【０００４】
また、角栓除去は毛穴につまった角栓を物理的に除去する方法であり、例えば、塩生成基を有する高分子化合物を含有した角栓除去剤（例えば、特許文献１参照。）、水不溶性シクロデキストリンポリマーを含有した化粧料（例えば、特許文献２参照。）、粘度が５〜８０ｍＰａ・ｓ／２５℃の油分を５０質量％以上含有した角栓除去用化粧料（例えば、特許文献３参照。）等による除去が知られている。このような角栓を除去する方法では物理的な力が肌にダメージになることもあり、皮膚への副作用が問題となることがあった。またその効果も一時的で角栓がすぐに再生してしまうことや、角栓を除去すると逆に毛穴が大きくなってしまうこともあり、必ずしも効果は充分とはいえなかった。
【０００５】
本発明者らは、毛穴の目立ちを改善する皮膚外用組成物を開発すべく、毛穴の目立つメカニズムについて鋭意検討を行い、
（１）毛孔部周囲のすり鉢状に窪んだ部分が毛穴として認識され、この部分が広いと目立つこと、
（２）さらにこのすり鉢状部分の角層が不全角化状態（本来消失しているはずの核が残存している）であること、
（３）毛穴の目立つ人は皮脂量、特に不飽和脂肪酸が多いこと、
（４）この不飽和脂肪酸は不全角化の要因になること、
（５）毛穴の目立ちは皮脂中の不飽和脂肪酸が要因となっている可能性が高いこと
等を見出し、第１０２回日本皮膚科学会総会で発表した（非特許文献２参照。）。
【０００６】
以上から、毛穴の目立つメカニズムに関しては、皮脂が原因で起こる不全角化が一因になっていることを明らかにした。さらに、不全角化を改善することにより、毛穴の目立ちが改善されることも明らかにした。
【０００７】
さらに、上記不全角化抑制効果、毛穴縮小効果を有する薬剤の探索を行った結果、興奮性細胞受容体のアンタゴニストまたは抑制性細胞受容体のアゴニストが、これらの機能を有することを見出し（特許文献４参照。）、これらの代表例として、前者アンタゴニストとしてはＤ−グルタミン酸やＴＮＰ−ＡＴＰが挙げられている。また後者アゴニストとしてはグリシン、β−アラニン、ＧＡＢＡ、セリン、タウリンなどが挙げられている。
【０００８】
しかしながら、従来の化合物は不全角化抑制効果、毛穴縮小効果、肌荒れ防止・改善効果等の効果が充分でない、また感覚刺激を有し、皮膚外用組成物への応用に当たって配合が制限される等、いずれも不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤として充分満足できるものではなく、さらに優れた化合物の開発が望まれていた。
【０００９】
【特許文献１】特開平５−９７６２７号公報
【特許文献２】特開平５−１０５６１９号公報
【特許文献３】特開２００２−２４１２６０号公報
【特許文献４】特願２００２−１５３４５７
【非特許文献１】矢沢等、フレグランスジャーナル、２００２年、３０巻、２号、ｐ５４〜５８
【非特許文献２】飯田等、第１０２回日本皮膚科学会総会プログラム・抄録、２００３年、１０３、ｐ８４６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、その目的は、不全角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止・改善等の機能を有し、感覚刺激等の安全性上の問題がない、安全性の高い不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤を提供すること、さらに前記機能を有する化合物を配合した皮膚外用組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を解決するために、前記知見に基づき不飽和脂肪酸による不全角化抑制作用を持つ化合物の探索研究を行った結果、特定のα−アミノ酸誘導体及びその塩が前記作用を有し、感覚刺激もなく安全性が高く、上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上からなる不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤である。
【００１３】
【化４】
【００１４】
（一般式（１）中、Ｒ１は水素原子、ＣＨ３基又はＣＨ２ＯＨ基を表す。Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、カルボベンジルオキシ基、下記一般式（２）で表される基、下記一般式（３）で表される基のいずれかを表す。ただし、Ｒ２及びＲ３が同時に水素原子であることはない。また、Ｒ１が水素原子である場合、Ｒ２及びＲ３の一方は下記一般式（２）又は下記一般式（３）で表される基である。）
【００１５】
【化５】
【００１６】
（一般式（２）中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜４のモノ又はジアルキルアミノ基、フッ素原子、トリフルオロメチル基のいずれかを表す。ｎ、ｍ及びｐはそれぞれ独立に０〜３の整数を表し、ｋ及びｑはそれぞれ独立に０〜２の整数を表す。）
【００１７】
【化６】
【００１８】
（一般式（３）中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｋ、ｎ、ｍ、ｐは一般式（２）に同じ。）
【００１９】
前記一般式（１）中、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方が水素原子であることが好ましい
【００２０】
前記一般式（１）中、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方が炭素数１〜３のアルキル基であることが好ましく、特に、Ｒ２及びＲ３の一方（他方）が水素原子であることが好ましい。
【００２１】
前記一般式（１）中、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方がカルボベンジルオキシ基であることが好ましく、特に、Ｒ２及びＲ３の一方（他方）が水素原子であることが好ましい。
【００２２】
前記一般式（１）中、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方がシクロヘキシル基であることが好ましく、特に、Ｒ２及びＲ３の一方（他方）が水素原子であることが好ましい。
【００２３】
前記一般式（１）中、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方がベンゼンスルホニル基であることが好ましく、特に、Ｒ２及びＲ３の一方（他方）が水素原子であることが好ましい。
【００２４】
前記一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体が、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、Ｎ−メチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−メチル−Ｄ−セリン、Ｎ−エチル−Ｌ−セリン、Ｎ−エチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−エチル−Ｄ−セリン、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−エチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシルグリシン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニンであることが好ましい。
【００２５】
前記本発明の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤は、皮膚外用組成物に調製されることができる。
【発明の効果】
【００２６】
本発明によれば、安全性の高い、皮脂が原因の不全角化を抑制する不全角化抑制剤、毛穴周囲の皮脂中の刺激成分による不全角化を抑制し、毛穴周囲の皮膚を正常に保ち、毛穴のすり鉢状構造の目立ちを抑える毛穴縮小剤、不飽和脂肪酸により惹起される肌荒れを防止・改善する、肌荒れ防止・改善剤が得られる。また、不全角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止・改善の機能を有する皮膚外用組成物が得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
以下、本発明について詳述する。
【００２８】
本発明においては、下記一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上が用いられる。
【００２９】
【化７】
【００３０】
（一般式（１）中、Ｒ１は水素原子、ＣＨ３基又はＣＨ２ＯＨ基を表す。Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、カルボベンジルオキシ基、下記一般式（２）で表される基、下記一般式（３）で表される基のいずれかを表す。ただし、Ｒ２及びＲ３が同時に水素原子であることはない。また、Ｒ１が水素原子である場合、Ｒ２及びＲ３の一方は下記一般式（２）又は下記一般式（３）で表される基である。）
【００３１】
【化８】
【００３２】
（一般式（２）中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜４のモノ又はジアルキルアミノ基、フッ素原子、トリフルオロメチル基のいずれかを表す。ｎ、ｍ及びｐはそれぞれ独立に０〜３の整数を表し、ｋ及びｑはそれぞれ独立に０〜２の整数を表す。）
【００３３】
【化９】
【００３４】
（一般式（３）中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｋ、ｎ、ｍ、ｐは一般式（２）に同じ。）
【００３５】
以下、前記一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体について説明する。
【００３６】
一般式（１）中、Ｒ１は水素原子、ＣＨ３基又はＣＨ２ＯＨ基を表す。本発明は、Ｒ１が水素原子である場合、相当するグリシン誘導体となり、Ｒ１がＣＨ３基である場合、相当するアラニン誘導体となり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨ基である場合、相当するセリン誘導体となる。アラニン誘導体については効果がいずれも良好であることから、Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体（ＤＬ混合物）いずれであってもよく、またＤＬ体（ＤＬ混合物）についてその混合比も問わない。セリン誘導体についても効果がいずれも良好であることから、Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体（ＤＬ混合物）いずれであってもよく、またＤＬ体（ＤＬ混合物）についてその混合比も問わない。
【００３７】
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、カルボ ベンジルオキシ基、前記一般式（２）で表される基、前記一般式（３）で表される基のいずれかを表す。
【００３８】
ただし、Ｒ２及びＲ３は同時に水素原子であることはない。また、Ｒ２及びＲ３は、Ｒ１が水素原子（グリシン誘導体）の場合を除いてこの範囲であればいずれの組み合わせもとり得る。Ｒ１が水素原子（グリシン誘導体）である場合、Ｒ２及びＲ３の一方は前記一般式（２）又は前記一般式（３）で表される基である。また、その場合、一方がこの基であれば、一方（他方）は本発明の範囲であればいずれであっても構わない。
【００３９】
本発明のα−アミノ酸誘導体においては、本発明の効果が良好であることから、Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基のいずれかであることが好ましい。さらに効果が良好であることから、水素原子であることが最も好ましい。
【００４０】
前記炭素数１〜３のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基が挙げられる。本発明のα−アミノ酸誘導体においては、効果が良好であることから、メチル基又はエチル基であることが好ましい。
【００４１】
Ｒ２及びＲ３の一方が、炭素数１〜３のアルキル基である場合、前述したように一方（他方）は本発明の範囲（水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、カルボベンジルオキシ基、前記一般式（２）で表される基、前記一般式（３）で表される基）であれば、効果が良好であることからいずれの場合も好ましい。さらに一方（他方）が水素原子であると最も効果が良好であることから最も好ましい。ただし、この場合、Ｒ１が水素原子（グリシン誘導体）であることはない。
【００４２】
これに相当する好ましいα−アミノ酸誘導体としては、具体的には、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−エチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ｎ−プロピル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｄ−アラニン、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−Ｄ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、Ｎ−メチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−メチル−Ｄ−セリン、Ｎ−エチル−Ｌ−セリン、Ｎ−エチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−エチル−Ｄ−セリン、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｌ−セリン、Ｎ−ｎ−プロピル−ＤＬ−セリン、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｄ−セリン、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−Ｌ−セリン、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−ＤＬ−セリン、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−Ｄ−セリンが挙げられる。
【００４３】
さらに好ましいのは、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−エチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、Ｎ−メチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−メチル−Ｄ−セリン、Ｎ−エチル−Ｌ−セリン、Ｎ−エチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−エチル−Ｄ−セリンである。
【００４４】
Ｒ２及びＲ３の一方がアリル基である場合、一方（他方）は前述したように本発明の範囲（水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、カルボベンジルオキシ基、前記一般式（２）で表される基、前記一般式（３）で表される基）であれば、効果が良好であることからいずれの場合も好ましい。一方（他方）が水素原子であるとさらに効果が良好であることから最も好ましい。ただし、この場合、Ｒ１が水素原子（グリシン誘導体）であることはない。
【００４５】
これに相当する好ましいα−アミノ酸誘導体としては、具体的には、Ｎ−アリル−Ｌ−アラニン、Ｎ−アリル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−アリル−Ｄ−アラニン、Ｎ−アリル−Ｌ−セリン、Ｎ−アリル−ＤＬ−セリン、Ｎ−アリル−Ｄ−セリンが挙げられる。
【００４６】
Ｒ２及びＲ３の一方がカルボベンジルオキシ基である場合、前述したように本発明の効果が良好であることから、一方（他方）が水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基のいずれかであることが好ましい。さらに効果が良好であることから、水素原子、メチル基、エチル基のいずれかであることが好ましく、水素原子であることが最も好ましい。前述したようにこの場合、Ｒ１が水素原子（グリシン誘導体）であることはない。
【００４７】
これに相当する好ましいα−アミノ酸誘導体としては、具体的には、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｎ−メチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｎ−メチル−Ｄ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｎ−エチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｎ−エチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｎ−エチル−Ｌ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｎ−エチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｎ−エチル−Ｄ−セリンが挙げられる。
【００４８】
最も好ましいのは、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−セリンである。
【００４９】
前記一般式（２）中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜４のモノ又はジアルキルアミノ基、フッ素原子、トリフルオロメチル基のいずれかを表す。
【００５０】
炭素数１〜４のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチルプロピル基が挙げられる。
【００５１】
炭素数１〜４のアルコキシ基としては、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピロキシ基、ｉｓｏ−プロピロキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、２−メチルプロピロキシ基が挙げられる。
【００５２】
炭素数１〜４のモノ又はジアルキルアミノ基としては、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｉｓｏ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−ｉｓｏ−ブチルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−（１−メチルプロピル）アミノ基、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｉｓｏ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｉｓｏ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−（１−メチルプロピル）−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｉｓｏ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−ｉｓｏ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−ｉｓｏ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｉｓｏ−ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−（１−メチルプロピル）−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、
【００５３】
Ｎ−メチル−Ｎ−ｉｓｏ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｉｓｏ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｉｓｏ−プロピル）アミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ｉｓｏ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｉｓｏ−ブチル−Ｎ−ｉｓｏ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ｉｓｏ−プロピルアミノ基、Ｎ−（１−メチルプロピル）−Ｎ−ｉｓｏ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ｉｓｏ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチルアミノ）基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ｉｓｏ−ブチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）アミノ基、Ｎ−ｉｓｏ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｉｓｏ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−ｉｓｏ−ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ｉｓｏ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｉｓｏ−ブチルアミノ）基、Ｎ−ｉｓｏ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒ−ブチルアミノ基、
【００５４】
Ｎ−ｉｓｏ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−ｉｓｏ−ブチル−Ｎ−１−メチルプロピルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒ−ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒ−ブチル−Ｎ−ｉｓｏ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒ−ブチルアミノ）基、Ｎ−ｔｅｒ−ブチル−Ｎ−ｉｓｏ−ブチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒ−ブチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）アミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）アミノ基、Ｎ−（１−メチルプロピル）−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−（１−メチルプロピル）−Ｎ−ｉｓｏ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル１−メチルプロピルアミノ基、Ｎ−ｉｓｏ−ブチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）アミノ基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（１−メチルプロピル）アミノ基等が挙げられる。
【００５５】
本発明の効果が良好であることから、Ｘ１〜Ｘ３は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基であることが好ましい。さらに溶解性が良好であることから、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、水酸基のいずれかであることが好ましい。
【００５６】
一般式（２）において、ｎ、ｍ及びｐはそれぞれ独立に０〜３の整数を表す。これらは、Ｘ１〜Ｘ３の置換数を表し、置換位置はそれぞれ任意である。ｎ、ｍ及びｐは本発明の効果及び溶解性からｎ＋ｍ＋ｐ＜４であることが好ましく、最も好ましいのは、ｎ＝ｍ＝ｐ＝０である。
【００５７】
一般式（２）において、ｋ及びｑはそれぞれ独立に０〜２の整数を表す。ｑが０である場合、一般式（２）の環状アルキル部は、Ｘ１〜Ｘ３、ｎ、ｍ及びｐに相当するシクロペンチル部となり、ｑが１である場合、相当するシクロヘキシル部となり、ｑが２である場合相当するシクロヘプチル部となる。一般式（２）において、ｋはＸ１〜Ｘ３、ｎ、ｍ及びｐに相当する環状アルキル部と結合部位までのメチレン基の数を表す。
【００５８】
本発明のα−アミノ酸誘導体においては、効果が良好であることから一般式（２）はシクロヘキシル部を有していること（ｑ＝１）が好ましい。即ち、Ｘ１〜Ｘ３、ｎ、ｍ及びｐに相当するシクロヘキシル基、これに相当するシクロヘキシルメチル基、これに相当する２−シクロヘキシルエチル基が好ましい。さらに溶解性が良好であり、効果が良好であることから、シクロヘキシル基（ｎ＝ｍ＝ｐ＝ｋ＝０、ｑ＝１）、シクロヘキシルメチル基（ｎ＝ｍ＝ｐ＝０、ｋ＝１、ｑ＝１）、２−シクロヘキシルエチル基（ｎ＝ｍ＝ｐ＝０、ｋ＝２、ｑ＝１）のいずれかであることが好ましく、最も好ましいのはシクロヘキシル基（ｎ＝ｍ＝ｐ＝ｋ＝０、ｑ＝１）である。
【００５９】
一般式（１）においてＲ２及びＲ３の一方が一般式（２）で表される基である場合、前述したように、一方（他方）は水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基のいずれかであると効果が良好であることから好ましい。さらに効果が良好であることから、水素原子、メチル基、エチル基のいずれかであることが好ましく、水素原子であることが最も好ましい。
【００６０】
これらに相当する好ましいα−アミノ酸誘導体としては、具体的には、Ｎ−シクロヘキシル−グリシン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−セリン、Ｎ−シクロヘキシルメチル−グリシン、Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシルメチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｌ−セリン、Ｎ−シクロヘキシルメチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｄ−セリン、Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−グリシン、Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−Ｌ−セリン、Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−Ｄ−セリン、及びこれらのメチル化体、エチル化体が挙げられる。
【００６１】
さらに好ましいのは、Ｎ−シクロヘキシル−グリシン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−セリンである。
【００６２】
前記一般式（３）中、Ｘ１〜Ｘ３、ｋ、ｎ、ｍ及びｐは一般式（２）に同じである。ｋが０である場合、一般式（３）はＸ１〜Ｘ３、ｎ、ｍ及びｐに相当したベンゼンスルホニル基となり、ｋが１である場合これらに相当したベンジルスルホニル基となり、ｋが２である場合これらに相当したフェニルエチルスルホニル基となる。
【００６３】
本発明の効果及び溶解性が良好であることから、Ｘ１〜Ｘ３は水酸基、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピロキシ基のいずれかであることが好ましい。最も好ましいのはメトキシ基である。
【００６４】
ｎ、ｍ及びｐは本発明の効果が良好であることからｎ＋ｍ＋ｐ＜４であることが好ましく、さらに溶解性が良好であることから、好ましいのはｎ＋ｍ＋ｐ＜２であり、最も効果が良好であることから、最も好ましいのは、ｎ＝ｍ＝ｐ＝０である。ｋは本発明の合成のし易さから、０もしくは１であることが好ましく、最も好ましいのは効果が良好であることからｋが０である。
【００６５】
これに相当する好ましい一般式（３）で表される基として、具体的には、例えばベンゼンスルホニル基、２−メトキシベンゼンスルホニル基、３−メトキシベンゼンスルホニル基、４−メトキシベンゼンスルホニル基、４−エトキシベンゼンスルホニル基、３−エトキシベンゼンスルホニル基、２−エトキシベンゼンスルホニル基、４−プロポキシベンゼンスルホニル基、３−プロポキシベンゼンスルホニル基、２−プロポキシベンゼンスルホニル基、２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル基、３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル基、３，４，５−トリメトキシベンゼンスルホニル基、２−ヒドロキシベンゼンスルホニル基、３−ヒドロキシベンゼンスルホニル基、４−ヒドロキシベンゼンスルホニル基、２，４−ジヒドロキシベンゼンスルホニル基、３，４−ジヒドロキシベンゼンスルホニル基、３，４，５−トリヒドロキシベンゼンスルホニル基、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンスルホニル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンスルホニル基、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル基、２−メチルベンゼンスルホニル基、３−ベンゼンスルホニル基、４−メチルベンゼンスルホニル基、２−エチルベンゼンスルホニル基、３−エチルベンゼンスルホニル基、４−エチルベンゼンスルホニル基、２−プロピルベンゼンスルホニル基、３−プロピルベンゼンスルホニル基、４−プロピルベンゼンスルホニル基、
【００６６】
ベンジルスルホニル基、２−メトキシベンジルスルホニル基、３−メトキシベンジルスルホニル基、４−メトキシベンジルスルホニル基、４−エトキシベンジルスルホニル基、３−エトキシベンジルスルホニル基、２−エトキシベンジルスルホニル基、４−プロポキシベンジルスルホニル基、３−プロポキシベンジルスルホニル基、２−プロポキシベンジルスルホニル基、２，４−ジメトキシベンジルスルホニル基、３，４−ジメトキシベンジルスルホニル基、３，４，５−トリメトキシベンジルスルホニル基、２−ヒドロキシベンジルスルホニル基、３−ヒドロキシベンジルスルホニル基、４−ヒドロキシベンジルスルホニル基、２，４−ジヒドロキシベンジルスルホニル基、３，４−ジヒドロキシベンジルスルホニル基、３，４，５−トリヒドロキシベンジルスルホニル基、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルスルホニル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルスルホニル基、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルスルホニル基、２−メチルベンジルスルホニル基、３−メチルベンジルスルホニル基、４−メチルベンジルスルホニル基、２−エチルベンジルスルホニル基、３−エチルベンジルスルホニル基、４−エチルベンジルスルホニル基、２−プロピルベンジルスルホニル基、３−プロピルベンジルスルホニル基、４−プロピルベンジルスルホニル基、
【００６７】
フェニルエチルスルホニル基、４−メトキシフェニルエチルスルホニル基、３−メトキシフェニルエチルスルホニル基、２−メトキシフェニルエチルスルホニル基、４−エトキシフェニルエチルスルホニル基、３−エトキシフェニルエチルスルホニル基、２−エトキシフェニルエチルスルホニル基、４−プロポキシフェニルエチルスルホニル基、３−プロポキシフェニルエチルスルホニル基、２−プロポキシフェニルエチルスルホニル基、２，４−ジメトキシフェニルエチルスルホニル基、３，４−ジメトキシフェニルエチルスルホニル基、３，４，５−トリメトキシフェニルエチルスルホニル基、２−ヒドロキシフェニルエチルスルホホニル基、３−ヒドロキシフェニルエチルスルホニル基、４−ヒドロキシフェニルエチルスルホニル基、２，４−ジヒドロキシフェニルエチルスルホニル基、３，４−ジヒドロキシフェニルエチスルホニル基、３，４，５−トリヒドロキシフェニルエチルスルホニル基、２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルエチスルホニル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルエチルスルホニル基、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルエチルスルホニル基、２−メチルフェニルエチルスルホニル基、３−メチルフェニルエチルスルホニル基、４−メチルフェニルエチルスルホニル基、２−エチルフェニルエチルスルホニル基、３−エチルフェニルエチルスルホニル基、４−エチルフェニルエチルスルホニル基、２−プロピルフェニルエチルスルホニル基、３−プロピルフェニルエチルスルホニル基、４−プロピルフェニルエチルスルホニル基等が挙げられる。
【００６８】
さらに好ましい一般式（３）として表される基としては、ベンゼンスルホニル基、４−メトキシベンゼンスルホニル基、３−メトキシベンゼンスルホニル基、２−メトキシベンゼンスルホニル基である。最も好ましい一般式（３）として表される基としては、ベンゼンスルホニル基である。
【００６９】
一般式（１）においてＲ２及びＲ３の一方が一般式（３）で表される基である場合、前述したように、一方（他方）は水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基のいずれかであると効果が良好であることから好ましい。さらに効果が良好であることから、水素原子、メチル基、エチル基のいずれかであることが好ましく、水素原子であることが最も好ましい。
【００７０】
これに相当する好ましいα−アミノ酸誘導体としては、Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−ベンジルスルホニルグリシン、Ｎ−４’−メトキシベンジルスルホニルグリシン、Ｎ−３’−メトキシベンジルスルホニルグリシン、Ｎ−２’−メトキシベンジルスルホニルグリシン、Ｎ−フェニルエチルスルホニルグリシン、Ｎ−４’−メトキシフェニルエチルスルホニルグリシン、Ｎ−３’−メトキシフェニルエチルスルホニルグリシン、Ｎ−２’−メトキシフェニルエチルスルホニルグリシン、
【００７１】
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−４’−メトキシベンジルスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−３’−メトキシベンジルスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−２’−メトキシベンジルスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−フェニルエチルスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−４’−メトキシフェニルエチルスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−３’−メトキシフェニルエチルスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−２’−メトキシフェニルエチルスルホニル−Ｄ−アラニン、
【００７２】
Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−ベンジルスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−４’−メトキシベンジルスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−３’−メトキシベンジルスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−２’−メトキシベンジルスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−フェニルエチルスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−４’−メトキシフェニルエチルスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−３’−メトキシフェニルエチルスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−２’−メトキシフェニルエチルスルホニル−ＤＬ−アラニン、
【００７３】
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−４’−メトキシベンジルスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−３’−メトキシベンジルスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−２’−メトキシベンジルスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−フェニルエチルスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−４’−メトキシフェニルエチルスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−３’−メトキシフェニルエチルスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−２’−メトキシフェニルエチルスルホニル−Ｌ−アラニン、
【００７４】
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−４’−メトキシベンジルスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−３’−メトキシベンジルスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−２’−メトキシベンジルスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−フェニルエチルスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−４’−メトキシフェニルエチルスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−３’−メトキシフェニルエチルスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−２’−メトキシフェニルエチルスルホニル−Ｄ−セリン、
【００７５】
Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−ベンジルスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−４’−メトキシベンジルスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−３’−メトキシベンジルスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−２’−メトキシベンジルスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−フェニルエチルスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−４’−メトキシフェニルエチルスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−３’−メトキシフェニルエチルスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−２’−メトキシフェニルエチルスルホニル−ＤＬ−セリン、
【００７６】
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−４’−メトキシベンジルスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−３’−メトキシベンジルスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−２’−メトキシベンジルスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−フェニルエチルスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−４’−メトキシフェニルエチルスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−３’−メトキシフェニルエチルスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−２’−メトキシフェニルエチルスルホニル−Ｌ−セリン等に、さらにこれらのＮ−メチル化体、Ｎ−エチル化体等が挙げられる。
【００７７】
さらに好ましいα−アミノ酸誘導体としては、Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｌ−セリンが挙げられる。
【００７８】
最も好ましいα−アミノ酸誘導体としては、Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−セリンである。
【００７９】
本発明においては、前記一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体はいずれも塩であっても構わず、塩となる組み合わせもいずれであっても構わない。塩となる組み合わせは例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、マグネシウム等のアルカリ金属イオン及びアルカリ土類金属イオン、アンモニウムイオン、メチルアミン、ピリジン、トリメチルアミン、トリエタノールアミン等のアミンイオン、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、メチル硫酸やｐ−トルエンスルホン酸等のアルキル硫酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸等の酸、ベタイン、グリシン、アラニン、セリン、タウリン等のアミノ酸類等が挙げられるが、本発明はこれに限らない。
【００８０】
本発明においては、α−アミノ酸誘導体が、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、Ｎ−メチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−メチル−Ｄ−セリン、Ｎ−エチル−Ｌ−セリン、Ｎ−エチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−エチル−Ｄ−セリン、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−エチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシルグリシン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン及びＮ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、並びにこれらの塩からなる群から選ばれる化合物であった場合に、不全角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止・改善効果が最も良好であり、製剤への溶解性も良好で、感覚刺激等の安全性の問題もなく、安全性が高く、本発明の目的を解決する点で最も優れている。
【００８１】
本発明に係る一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体及びその塩が、不全角化抑制作用、毛穴縮小作用、肌荒れ防止・改善作用を有することは新規である。
【００８２】
本発明に係る一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体が、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、カルボベンジルオキシ基のいずれかを有する場合、いずれも相当するα−アミノ酸もしくは相当する類縁体にそれぞれ相当するＮ−アルキル基、Ｎ−アリル基、Ｎ−カルボベンジルオキシ基の導入等により、容易に得ることが可能である。
【００８３】
また、本発明に係る一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体が、一般式（２）で表される基を有する場合、相当するα−アミノ酸もしくは類縁体にそれぞれ相当する一般式（２）で表される基の導入等により、容易に得ることが可能である。また、保護された相当する一般式（２）の導入後の脱保護化、一般式（２）に相当する基の導入後に一般式（２）に導く等の方法により、容易に得ることが可能である。
【００８４】
また、本発明に係る一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体が、一般式（３）で表される基を有する場合、いずれも相当するα−アミノ酸もしくは類縁体に相当する一般式（３）の導入等により、容易に得ることが可能である。例えば、特表平９−５０４３００号公報に記載の方法等が挙げられる。また、保護された相当する一般式（３）後の脱保護化、相当する一般式（３）の導入後にフリーデルクラフツ等による芳香環へのアルキル基導入等のように一般式（３）に導く方法等、容易な方法で得ることが可能である。
【００８５】
また、本発明に係る一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体は、相当するα−アミノ酸類縁体と相当するアミンとの反応により、容易に得ることも可能である。例えば、特開昭６１−１６１２４７号公報に記載された方法などが挙げられる。さらに、Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子である場合、アミノ基の一方が保護された相当するα−アミノ酸類縁体に一方（他方）に相当する基を導入した後に脱保護を行っても良い。また、一方が炭素数１〜３のアルキル基又は一般式（２）で表される基のいずれかである場合、相当するアルデヒド体を用いて導入することも可能である。また、保護された相当するα−アミノ酸類縁体にＲ２及びＲ３もしくはこれに相当する基を導入した後、脱保護を行うことにより得ることも可能で、段階的にＲ２及びＲ３もしくはこれに相当する基を導入して得ることも可能である。
【００８６】
特に本発明に係る一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体が、Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニンである場合、本化合物は公知物質であり、公知の方法で容易に合成することが可能であり、シグマ社から容易に市販品を入手することも可能である。
【００８７】
特に本発明に係る一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体が、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｌ−セリンである場合、本化合物は公知物質であり、公知の方法で容易に合成することが可能である。例えば、Ｐ．Ｑｕｉｔｔらの方法（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ、３２７〜３３３、１９６３）により得られることは公知である。
【００８８】
特に本発明に係る一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体が、Ｎ−シクロヘキシルグリシン、Ｎ−シクロペンチルグリシン、Ｎ−シクロヘプチルグリシン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン、Ｎ−シクロペンチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−シクロヘプチル−Ｌ−アラニンのいずれかである場合、これらは公知物質であり、公知の方法で容易に合成することが可能である。例えば、Ｎ−シクロヘキシルグリシンは特開昭５７−２６６５６号公報及び前述した特開昭６１−１６１２４７号公報に記載された方法により得られることは公知である。また、Ｎ−シクロペンチルグリシン、Ｎ−シクロヘプチルグリシン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン、Ｎ−シクロペンチル−Ｌ−アラニン及びＮ−シクロヘプチル−Ｌ−アラニンは前述した特開昭５７−２６６５６号公報に記載された方法により得られることは公知である。
【００８９】
特に本発明に係る一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体が、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニンのいずれかである場合、これらの化合物はいずれも公知物質であり、公知の方法で容易に合成することが可能であり、東京化成工業株式会社等から容易に市販品を入手することも可能である。
【００９０】
特に本発明に係る一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体が、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン又はＮ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニンである場合、これらの化合物はいずれも公知物質であり、公知の方法で容易に合成することが可能である。例えば、特表平９−５０４３００号公報に記載された方法により得られることは公知である。
【００９１】
以下に本発明に係るα−アミノ酸誘導体の代表的な合成例を挙げるが、これらに本発明は限定されるものではない。
【００９２】
（合成例）
（１）Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシン
グリシン１０ｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１２０ｍＬに溶解し、氷冷下、ベンゼンスルホニルクロライド１７．４ｇを滴下した。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ９．２に調整し、６時間撹拌した。酢酸エチル５０ｍＬで洗浄した後、塩酸を加え、ｐＨ２以下に調整した。酢酸エチル５００ｍＬで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥・濾去した後、減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール水で再結晶し、目的物１５．０ｇを得た。
【００９３】
（２）Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニルグリシン
合成例（１）のベンゼンスルホニルクロライドを４−メトキシベンゼンスルホニルクロライドに代えて合成することにより、目的物を得た。
【００９４】
（３）Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニルグリシン
合成例（１）のベンゼンスルホニルクロライドを３−メトキシベンゼンスルホニルクロライドに代えて合成することにより、目的物を得た。
【００９５】
（４）Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニルグリシン
合成例（１）のベンゼンスルホニルクロライドを２−メトキシベンゼンスルホニルクロライドに代えて合成することにより、目的物を得た。
【００９６】
（５）Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニン
２−ブロモプロピオン酸エチル１０ｇ、シクロヘキシルアミン１６ｇをエタノール５０ｍＬに加え、加熱還流２時間した。空冷後、減圧濃縮し、酢酸エチル２００ｍＬで抽出し、精製水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を減圧蒸留し、９．８ｇのＮ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニンエチルエステルを得た。得られたＮ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニンエチルエステルを水酸化ナトリウム溶液（水酸化ナトリウム１．６８ｇ／精製水１００ｍＬ）に加え、均一になるまでＴＨＦを加えた。室温で３時間攪拌した後、アンバーライトＩＲ１２０Ｂ[Ｈ＋]で中和し、減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶し、目的物７．２ｇを得た。
【００９７】
（６）Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルグリシン
２−ブロモ酢酸エチル２０ｇ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミン１５ｇをエタノール４０ｍＬに加え、加熱還流２時間した。空冷後、減圧濃縮し、酢酸エチル２００ｍＬで抽出し、精製水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を減圧蒸留し、１０．５ｇのＮ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニンエチルエステルを得た。得られたＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルグリシンエチルエステルを水酸化ナトリウム溶液（水酸化ナトリウム２．４ｇ／精製水１００ｍＬ）に加え、均一になるまでＴＨＦを加えた。室温で３時間攪拌した後、アンバーライトＩＲ１２０Ｂ[Ｈ＋]で中和し、減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶し、目的物５．１ｇを得た。
【００９８】
本発明に係る一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体及びその塩は、いずれも後で証明するように、優れた不全角化を抑制する機能、毛穴縮小機能、肌荒れを防止・改善する機能を有する。したがって、本発明に係る一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体及びその塩は及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上は、不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤として有用である。
【００９９】
本発明のα−アミノ酸誘導体及びその塩は、有効成分として含有され、不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤として有用である。この不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤は、好ましくは皮膚に外用される形態で応用され、例えば、顔用として鼻、頬等の毛穴の目立ちを改善し、肌荒れを防止・改善し、またボディー用として足等の脱毛処理後における毛穴の目立ちを改善し、肌荒れを防止・改善する。
【０１００】
前記不全角化抑制剤、毛穴縮小剤及び肌荒れ防止・改善剤は、本発明のα−アミノ酸誘導体及びその塩は前記新規な機能の発見に基づく新規で有用な用途である。
【０１０１】
本発明に係る前記不全角化抑制剤、毛穴縮小剤及び肌荒れ防止・改善剤は安全性が高いことから、極めて応用範囲が広く、種々の分野に応用することができる。前記分野としては、例えば、医薬部外品を含む化粧料、医薬品、食品等が挙げられ、これらが好適である。
【０１０２】
また、本発明に係る不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤である本発明のα−アミノ酸誘導体及びその塩は感覚刺激を有さず、いずれも皮膚外用組成物に配合され、不全角化抑制機能、毛穴縮小機能、肌荒れ防止・改善機能等の機能を有する皮膚外用組成物に調製される。
【０１０３】
この、本発明に係る不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤である本発明のα−アミノ酸誘導体及びその塩を含有する皮膚外用組成物は新規であり、安全性が高く、不全角化抑制効果、毛穴縮小効果、肌荒れ防止・改善効果を発揮する皮膚外用剤組成物として有用である。
【０１０４】
本発明に係る皮膚外用組成物は、毛穴縮小剤をはじめ、鼻、頬等の毛穴の目立ちを改善する顔用化粧料、肌荒れを防止・改善する、特に顔用化粧料、足等の脱毛処理後における毛穴の目立ちを改善するボディー用皮膚外用剤等に好適に使用し得るものである。
【０１０５】
本発明のα−アミノ酸誘導体及びその塩が不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤、皮膚外用組成物等の組成物に含有される場合、本発明のα−アミノ酸誘導体及びその塩は機能を発揮するに有効な量が含有されるが、その含有量は、それぞれ前記組成物全量中、０．００１〜２０．０質量％が好ましく、さらに好ましくは、０．０１〜１０．０質量％であり、特に好ましくは０．２〜５．０質量％である。なお、本発明のα−アミノ酸誘導体及びその塩が混合されて用いられる場合は、それらの総含有量の上限を２０．０質量％以下にすることが好ましく、さらに好ましくは１０．０質量％以下であり、特に５．０質量％以下が好ましい。
【０１０６】
本発明に係る不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤、皮膚外用組成物等の組成物には、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる成分、例えば油分、界面活性剤、粉末、色材、水、アルコール類、増粘剤、キレート剤、シリコーン類、酸化防止剤（抗酸化剤）、紫外線吸収剤、保湿剤、香料、各種薬効成分、防腐剤、中和剤、ｐＨ調整剤等必要に応じて適宜配合することができる。
【０１０７】
上記任意配合成分のうち、油分の具体的な例としては、例えば、アボガド油、ツバキ油、タートル油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、ミンク油、オリーブ油、ナタネ油、卵黄油、ゴマ油、パーシック油、小麦胚芽油、サザンカ油、ヒマシ油、アマニ油、サフラワー油、綿実油、月見草油、エノ油、大豆油、落花生油、茶実油、カヤ油、コメヌカ油、シナギリ油、日本キリ油、ホホバ油、胚芽油、トリグリセリン、トリオクタン酸グリセリン、トリイソパルミチン酸グリセリン等の液体油脂、カカオ脂、ヤシ油、馬脂、硬化ヤシ油、パーム油、牛脂、羊脂、硬化牛脂、パーム核油、豚脂、モクロウ核油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油等の固型油脂、ミツロウ、カンデリラロウ、カルナバロウ、ラノリン、酢酸ラノリン、液状ラノリン、サトウキビロウ、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、還元ラノリン、ホホバロウ、硬質ラノリン、ポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥという。）ラノリンアルコールエーテル、ＰＯＥラノリンアルコールアセテート、ラノリン脂肪酸ポリエチレングリコール、ＰＯＥ水素添加ラノリンアルコールエーテル等のロウ類、流動パラフィン、オゾケライト、スクワレン、パラフィン、セレシン、スクワラン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素、
【０１０８】
ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、酢酸ラノリン、ステアリン酸イソセチル、イソステアレン酸イソセチル、１２−ヒドロキシステアリル酸コレステリル、ジ２−エチルヘキシル酸エチレングリコール、ジペンタエリスリトール脂肪酸エステル、モノイソステアリン酸Ｎ−アルキルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ２−エチルヘキシル酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ２−エチルヘキシル酸ペンタエリスリトール、トリ２−エチルヘキシル酸グリセリン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、セチル−２−エチルヘキサノエート、２−エチルヘキシルパルミテート、トリミリスチン酸グリセリン、トリ２−ヘプチルウンデカン酸グリセライド、ヒマシ油脂肪酸メチルエステル、オレイン酸オイル、アセトグリセライド、パルミチン酸−２−ヘプチルウンデシル、
【０１０９】
アジピン酸ジイソプロピル、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸−２−オクチルドデシルエステル、アジピン酸ジ２−ヘプチルウンデシル、セバシン酸ジ２−エチルヘキシル、ミリスチン酸−２−ヘキシルデシル、パルミチン酸−２−ヘキシルデシル、アジピン酸−２−ヘキシルデシル、セバシン酸ジイソプロピル、コハク酸−２−エチルヘキシル等のエステル油、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、オレイン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、ウンデシレン酸、ラノリン脂肪酸、イソステアリン酸、リノール酸、リノレイン酸、エイコサペンタエン酸等の高級脂肪酸、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セトステアリルアルコール、モノステアリルグリセリンエーテル（バチルアルコール）、２−デシルテトラデシノール、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、ヘキシルドデカノール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール等の直鎖、分岐高級アルコール、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン等のシリコーン油、パーフルオロヘキサン、トリパーフルオロ−ｎ−ブチルアミン等のパーフルオロカーボンないしパーフルオロポリエーテル等を挙げることができる。
【０１１０】
また、界面活性剤としては、例えば、セッケン用素地、ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等の脂肪酸セッケン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム等の高級アルキル硫酸エステル塩、ＰＯＥラウリル硫酸トリエタノールアミン、ＰＯＥラウリル硫酸ナトリウム等のアルキルエーテル硫酸エステル塩、ラウロイルサルコシンナトリウム等のＮ−アシルサルコシン酸、Ｎ−ミリストイル−Ｎ−メチルタウリンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリッドナトリウム等の高級脂肪酸アミドスルホン酸、ＰＯＥステアリルエーテルリン酸等のリン酸エステル塩、モノラウロイルモノエタノールアミドＰＯＥスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム等のスルホコハク酸塩、リニアドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、リニアドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン等のアルキルベンゼンスルホン酸塩、
【０１１１】
Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸モノナトリウム等のＮ−アシルグルタミン酸塩、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム等の高級脂肪酸エステル硫酸エステル塩、ロート油等の硫酸化油、ＰＯＥアルキルエーテルカルボン酸、ＰＯＥアルキルアリルエーテルカルボン酸塩、高級脂肪酸エステルスルホン酸塩、二級アルコール硫酸エステル塩、高級脂肪酸アルキロールアミド硫酸エステル塩、ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム、カゼインナトリウム等のアニオン系界面活性剤；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム等のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム塩等のジアルキルジメチルアンモニウム塩、塩化セチルピリジニウム等のアルキルピリジニウム塩、アルキル四級アンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルイソキノリニウム塩、ジアルキルモリホニウム塩、ＰＯＥアルキルアミン、アルキルアミン塩、ポリアミン脂肪酸誘導体、アミルアルコール脂肪酸誘導体、塩化ベンザルコニウム等のカチオン系界面活性剤；
【０１１２】
２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキシド−１−カルボキシエチロキシ二ナトリウム塩等のイミダゾリン系両性界面活性剤、アミドベタイン、スルホベタイン等のベタイン系界面活性剤等の両性界面活性剤；
【０１１３】
ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタントリオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸塩等のグリセリンポリグリセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥ・メチルポリシロキサン共重合体等の親油性非イオン性界面活性剤；
【０１１４】
ＰＯＥソルビタンモノオレエート、ＰＯＥソルビタンモノステアレート等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥソルビットモノラウレート、ＰＯＥソルビットモノオレエート、ＰＯＥソルビットモノステアレート等のＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類、ＰＯＥグリセリンモノオレエート、ＰＯＥグリセリンジステアレート等のＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類、ＰＯＥモノオレエート、ＰＯＥジステアレート、ＰＯＥモノジオレエート等のＰＯＥ脂肪酸エステル類、ＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥコレスタノールエステル等のＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥオクチルフェニルエーテル、ＰＯＥノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類、
【０１１５】
ＰＯＥ・ポリオキシプロピレン（以下、ＰＯＰという。）モノブチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰセチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰグリセリンエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ＰＯＥ硬化ヒマシ油マレイン酸等のＰＯＥヒマシ油硬化ヒマシ油誘導体、ＰＯＥソルビットミツロウ等のＰＯＥミツロウ・ラノリン誘導体、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド等のアルカノールアミド、ＰＯＥプロピレングリコール脂肪酸エステル、ＰＯＥ脂肪酸アミド、ＰＯＥアルキルアミン、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルエトキシジメチルアミンオキシド等の親水性非イオン性界面活性剤等を挙げることができる。
【０１１６】
また、粉末としては、例えば、マイカ、タルク、カオリン、セリサイト（絹雲母）、白雲母、金雲母、合成雲母、紅雲母、黒雲母、リチア雲母、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸バリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸ストロンチウム、酸化アルミニウム、硫酸バリウム、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛、雲母チタン（酸化チタンコーテッドマイカ）、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス、窒化ホウ素、赤色２２８号、赤色２２６号、青色４０４号、ポリエチレン粉末、ポリメタクリル酸メチル粉末、ポリアミド樹脂粉末（ナイロン粉末）、セルロース粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー、アルミニウムパウダー、カッパーパウダー等を挙げることができる。
【０１１７】
また、アルコール類としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコール；コレステロール、シトステロール、ラノステロール等を挙げることができる。
【０１１８】
また、増粘剤としては、例えば、アラビアゴム、トラガントカム、ガラクタン、キャロプガム、グアーガム、カラギーナン、ペクチン、寒天、デンプン（トウモロコシ、コムギ、ジャガイモ、コメ）等の植物系高分子、デキストラン、プルラン等の微生物系高分子、カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプロピルデンプン等のデンプン系高分子、コラーゲン、カゼイン、ゼラチン等の動物系高分子、メチルセルロース、ニトロセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース等のセルロース系高分子、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等のアルギン酸系高分子、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー等のビニル系高分子、ＰＯＥ系高分子、ＰＯＥポリオキシプロピレン共重合体系高分子、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸アミド等のアクリル系高分子、ポリエチレンイミン、カチオンポリマー、ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ラポナイト、ヘクトライト、無水ケイ酸等の無機系水溶性高分子等の水溶性高分子等を挙げることができる。
【０１１９】
また、キレート剤としては、例えば、シトラマル酸、アガル酸、グリセリン酸、シキミ酸、ヒノキチオール、没食子酸、タンニン酸、コーヒー酸、エチレンジアミン四酢酸、エチレングリコールジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、フィチン酸、ポリリン酸、メタリン酸、ならびにこれらの類似体ならびにこれらのアルカリ金属塩及びカルボン酸エステル等を挙げることができる。
【０１２０】
また、紫外線吸収剤としては、例えば、パラアミノ安息香酸等の安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸メチル等のアントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸オクチル等のサリチル酸系紫外線吸収剤；パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、パラメトキシケイ皮酸オクチル等のケイ皮酸系紫外線吸収剤；ウロカニン酸、ウロカニン酸エチル等の紫外線吸収剤を挙げることができる。
【０１２１】
また、保湿剤としては、例えば、ポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧという。）、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、キシリトール、マルチトール、マルトース、Ｄ−マンニット、ブドウ糖、果糖、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、グルコサミン、シクロデキストリン等を挙げることができる。
【０１２２】
また、薬効成分としては、例えば、ビタミンＡ油、レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、ビタミンＤ2、ｄｌ−α−トコフェロール、パントテン酸、ビオチン等のビタミン類；アズレン、グリチルリチン等の抗炎症剤；アルブチン等の美白剤、エストラジオール等のホルモン類；酸化亜鉛、タンニン酸等の収斂剤；Ｌ−メントール、カンフル等の清涼剤；その他塩化リゾチーム、塩酸ピリドキシン、イオウ等を配合することができる。さらに多様な薬効を示す各種抽出物を配合することができる。すなわちドクダミエキス、オウバクエキス、カンゾウエキス、シャクヤクエキス、ボタンピエキス、ヘチマエキス、ユキノシタエキス、ユーカリエキス、チョウジエキス、マロニエエキス、ヤグルマギクエキス、海藻エキス、タイムエキス等を挙げることができる。
【０１２３】
また、防腐剤としては、例えば、安息香酸、サリチル酸、パラオキシ安息香酸エステル（メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン等）、ソルビン酸、パラクロルメタクレゾール、ヘキサクロロフェン、塩化ベンザルコニウム、塩化クロルヘキシジン、トリクロロカルバニリド、感光素、フェノキシエタノール等を挙げることができる。
【０１２４】
また、その他、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、水酸化カリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム等の中和剤；乳酸、クエン酸、グリコール酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、炭酸水素ナトリウム炭酸水素アンモニウム等のｐＨ調整剤；アスコルビン酸、α−トコフェロール、カロチノイド等の抗酸化剤を本発明の製剤に配合することができる。
【０１２５】
上記成分は例示であり、これらに限定されるものではない。またこれら成分は、所望する形態に応じた処方に従い、適宜組み合わせて配合することが可能である。
【０１２６】
本発明の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤、皮膚外用組成物等の組成物は、医薬品，医薬部外品（軟膏剤，歯磨剤等）及び化粧品［洗顔料、乳液、クリーム、ジェル、エッセンス（美容液）、パック・マスク等の基礎化粧品；ファンデーション、口紅等のメーキャップ化粧品；口腔化粧品、芳香化粧品、毛髪化粧品、ボディー化粧品等］の形態に広く適用可能である。なお、これらの形態に、本発明の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤、皮膚外用組成物等の組成物の取り得る形態が限定されるものではない。
【０１２７】
また、剤型としては、水溶液系，可溶化系、乳化系、油液系、ゲル系、軟膏系、エアゾール系、水−油２層系、水−油−粉末３層系等、幅広い剤型を取り得る。
【０１２８】
本発明の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤、皮膚外用組成物等の組成物を使用することにより、不全角化を抑制して肌状態を良好な状態に維持し、また改善し、さらに毛穴を縮小することで、毛穴の目立ちを抑えた若々しくみずみずしい肌を提供することが可能である。
【実施例】
【０１２９】
以下実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。配合量は特に断りのない限り質量％である。
【０１３０】
「実施例１」不全角化抑制効果試験
α−アミノ酸誘導体及びその塩の評価試料として、主に３質量％水溶液（３０質量％エタノールを含む。）を調製した。なおｐＨは７．０〜７．５になるように、塩酸又は水酸化ナトリウムで調整した。また、試料の溶解度が低い場合はそれに応じて溶液を調製した。
【０１３１】
ヘアレスマウス（ＨＲ−１；星野実験動物）の背部に１０質量％オレイン酸（溶媒：エタノール）を１００μｌ塗布した。この後、試料溶液（α−アミノ酸誘導体等）を１００μｌずつ塗布した。これを３日間続けた。その翌日、背部の皮膚状態をＣＣＤカメラで観察し、肌荒れ状態（角層剥離及び紅斑）を評価した。コントロール（対照水溶液）塗布の肌状態を２．０、全く肌荒れのない状態を０．０とし、肌状態に応じて０．２５点間隔で視感判定した。また同時に、ヘアレスマウス背部の角層をテープで剥離し、ヘマトキシリンで核を染色して、不全角化の度合いを観察し、１．０〜３．０の範囲（０．２５刻み）の不全角化値で評価した。なお、値が大きいほど有核角層細胞数が多い、すなわち不全角化が進んでいることを示す。結果を表１に示す。
【０１３２】
【表１】
【０１３３】
表１から明らかなように、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、Ｎ−メチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−メチル−Ｄ−セリン、Ｎ−エチル−Ｌ−セリン、Ｎ−エチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−エチル−Ｄ−セリン、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−エチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシルグリシン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニンに角層剥離及び紅斑に基づく肌荒れを抑える効果が見られた。また、不全角化値を低下させた。以上から、上記化合物には不全角化の抑制効果が認められた。一方、同じα−アミノ酸の本発明の範囲ではない誘導体であるＮ−アセチルグリシン、馬尿酸及びホスホノメチルグリシンでは効果がなかった。
【０１３４】
「実施例２」ヒト毛穴縮小効果
健常人男性の頬部を用い、１ヶ月間１日２回試料を塗布する実験を各群５人で行った。α−アミノ酸誘導体及びその塩の各３質量％水溶液（１５質量％エタノールを含む）を主として調製した。なおｐＨは７．０〜７．５になるように、塩酸又は水酸化ナトリウムで調整した。また、溶解度が低い場合はそれに応じて溶液を調製した。対照は１５質量％エタノール水溶液を用い、前記試料水溶液と前記対照水溶液を半面ずつ塗布した。
【０１３５】
塗布連用前と連用後にレプリカを採取し、同一部位の毛穴の形状変化を、３次元レーザースキャン顕微鏡で観察した。毛穴の大きさは、視感判定により１〜１３の１３段階（数字が大きい程毛穴は大きい。）で評価し、塗布前後の評点の差（塗布後−塗布前）を算出して、これをレプリカ判定値として、各試料の有効性を検討した。結果を表２に示す。
【０１３６】
【表２】
【０１３７】
表２から明らかなように、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、Ｎ−メチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−メチル−Ｄ−セリン、Ｎ−エチル−Ｌ−セリン、Ｎ−エチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−エチル−Ｄ−セリン、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−エチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシルグリシン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン及びＮ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニンに毛穴縮小効果が認められた。
【０１３８】
「実施例３」オレイン酸塗布による肌荒れに対する抑制効果。
オレイン酸塗布による肌荒れに対するα−アミノ酸誘導体及びその塩の抑制効果を調べるため、塗布前と塗布後での水分蒸散量（ＴＥＷＬ値）を測定し、その差の値をコントロール（対照水溶液）と比較し、効果を調べた。試料の調製及び塗布方法は実施例１に従った。なお、ＴＥＷＬはＴＥＷＡ ｍｅｔｅｒ ＴＭ２１０（Ｃｏｕｒａｇｅ＋Ｋｈａｚａｋａ社）を用いて測定した。
【０１３９】
ヘアレスマウス（ＨＲ−１、各群４匹）の背部に１０質量％オレイン酸（溶媒：エタノール）を１００μｌ塗布した。この後試料溶液（α−アミノ酸誘導体等）を１００μｌずつ塗布した。これを３日間続けた。その翌日、背部のＴＥＷＬ値を測定し、４匹の値を平均した。結果を表３に示す。ΔＴＥＷＬ値が大きいほど肌荒れが悪化したことを示す。
【０１４０】
【表３】
【０１４１】
表３から明らかなように、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、Ｎ−メチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−メチル−Ｄ−セリン、Ｎ−エチル−Ｌ−セリン、Ｎ−エチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−エチル−Ｄ−セリン、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−エチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシルグリシン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン及びＮ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニンを塗布することにより、ΔＴＥＷＬ値が対照水溶液に比べ有意に低く、肌荒れ防止・改善効果が認められた。一方、同じα−アミノ酸の本発明の範囲ではない誘導体であるＮ−アセチルグリシン、馬尿酸及びホスホノメチルグリシンでは効果がなかった。
【０１４２】
「実施例４」感覚刺激試験。
女性パネル２０名にそれぞれ実施例１で調製した対照水溶液と試料水溶液各１ｍＬをそれぞれ左右のいずれかの頬部に綿棒を用いて塗布し、塗布直後から１０分後まで、３０秒毎に刺激感を評価し、最終的な評価を申告してもらった。刺激感の評価は以下の４段階の評価点基準に基づき評価を行い、評価点の平均を算出して以下の基準に分類した。
【０１４３】
（評価点基準）
３：ピリピリ感、ホテリ感、チクチク感、カユミ等の刺激が非常に強く、継続不可能。
２：ピリピリ感、ホテリ感、チクチク感、カユミ等の刺激が強い、許容不可。
１：ピリピリ感、ホテリ感、チクチク感、カユミ等の刺激をやや感じるが、許容可。
０：特に刺激を感じない。
【０１４４】
（評価基準）
Ａ：評価点平均０．２未満
Ｂ：評価点平均０．２〜１．０未満
Ｃ：評価点平均１．０〜２．０未満
Ｄ：評価点平均２．０以上
【０１４５】
結果を表４に示した。
【０１４６】
【表４】
【０１４７】
表４から明らかなように、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、Ｎ−メチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−メチル−Ｄ−セリン、Ｎ−エチル−Ｌ−セリン、Ｎ−エチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−エチル−Ｄ−セリン、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−エチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシルグリシン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン及びＮ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニンは、感覚刺激の問題がなく、安全性が高いことが確認された。一方、従来効果物質として開示されているβ−アラニンは３％では感覚刺激が強く、刺激試験の継続が不可能な女性パネルも多数いた。
【０１４８】
以下、本発明に係る製剤例として皮膚外用の組成物を示す。なお、いずれの組成物も、不全角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止・改善等の優れた効果を有していた。
【０１４９】
製剤例１ 化粧水
成分 配合量（質量％）
（１）１，３−ブチレングリコール ６．０
（２）グリセリン ４．０
（３）オレイルアルコール ０．１
（４）ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル ０．５
（５）ＰＯＥ（１５）ラウリルアルコールエステル ０．５
（６）エタノール １０．０
（７）Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシン ３．０
（８）精製水 残余
【０１５０】
（製法）
（８）精製水に（１）及び（２）を室温にて溶解し水相とした。（６）エタノールに（３）、（４）及び（５）を溶解し、先の水相に混合可溶化した。次いで（７）Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシンを添加した。その後濾過、充填し化粧水を得た。
【０１５１】
製剤例２〜３１ 化粧水
製剤例２〜３１の化粧水を、製剤例１の成分中のＮ−ベンゼンスルホニルグリシン３．０質量％に替えて、以下の配合量の成分を配合して製剤例１と同様にして調製した。なお、精製水の配合量を調整していずれの製剤例も合計配合量が１００質量％になるようにした。Ｎ−メチル−Ｌ−セリン３．０質量％（製剤例２）、Ｎ−メチル−ＤＬ−セリン３．０質量％（製剤例３）、Ｎ−メチル−Ｄ−セリン３．０質量％（製剤例４）、Ｎ−エチル−Ｌ−セリン３．０質量％（製剤例５）、Ｎ−エチル−ＤＬ−セリン３．０質量％（製剤例６）、Ｎ−エチル−Ｄ−セリン３．０質量％（製剤例７）、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例８）、Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニン３．０質量％（製剤例９）、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン３．０質量％（製剤例１０）、Ｎ−エチル−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例１１）、Ｎ−エチル−ＤＬ−アラニン３．０質量％（製剤例１２）、Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン３．０質量％（製剤例１３）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン３．０質量％（製剤例１４）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−セリン３．０質量％（製剤例１５）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−セリン３．０質量％（製剤例１６）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例１７）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−アラニン３．０質量％（製剤例１８）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニン３．０質量％（製剤例１９）、Ｎ−シクロヘキシルグリシン３．０質量％（製剤例２０）、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−セリン３．０質量％（製剤例２１）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−セリン３．０質量％（製剤例２２）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−セリン３．０質量％（製剤例２３）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例２４）、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニン３．０質量％（製剤例２５）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン３．０質量％（製剤例２６）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン３．０質量％（製剤例２７）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン３．０質量％（製剤例２８）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン３．０質量％（製剤例２９）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例３０）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン３．０質量％（製剤例３１）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例３２）。
【０１５２】
製剤例３３ 化粧水
成分 配合量（質量％）
（アルコール相）
（１）エタノール １０．０
（２）オレイルアルコール ０．１
（３）ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル ０．５
（４）ＰＯＥ（１５）ラウリルエーテル ０．５
（５）防腐剤 適量
（６）香料 適量
（水相）
（７）Ｎ−シクロヘキシルグリシン ３．０
（８）グリシルグリシン １．０
（９）１，３−ブチレングリコール ６．０
（１０）グリセリン ４．０
（１１）イオン交換水 残余
【０１５３】
（製法）
水相、アルコール相をそれぞれ調製後、混合した。
【０１５４】
製剤例３４〜６５ 化粧水
製剤例３４〜６５の化粧水を、製剤例３３の成分中のＮ−シクロヘキシルグリシン３．０質量％に替えて、以下の配合量の成分を配合して製剤例３３と同様にして調製した。なお、イオン交換水の配合量を調整していずれの製剤例も合計配合量が１００質量％になるようにした。Ｎ−メチル−Ｌ−セリン３．０質量％（製剤例３４）、Ｎ−メチル−ＤＬ−セリン３．０質量％（製剤例３５）、Ｎ−メチル−Ｄ−セリン３．０質量％（製剤例３６）、Ｎ−エチル−Ｌ−セリン３．０質量％（製剤例３７）、Ｎ−エチル−ＤＬ−セリン３．０質量％（製剤例３８）、Ｎ−エチル−Ｄ−セリン３．０質量％（製剤例３９）、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例４０）、Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニン３．０質量％（製剤例４１）、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン３．０質量％（製剤例４２）、Ｎ−エチル−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例４３）、Ｎ−エチル−ＤＬ−アラニン３．０質量％（製剤例４４）、Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン３．０質量％（製剤例４５）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン３．０質量％（製剤例４６）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−セリン３．０質量％（製剤例４７）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−セリン３．０質量％（製剤例４８）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例４９）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−アラニン３．０質量％（製剤例５０）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニン３．０質量％（製剤例５１）、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−セリン３．０質量％（製剤例５２）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−セリン３．０質量％（製剤例５３）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−セリン３．０質量％（製剤例５４）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例５５）、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニン３．０質量％（製剤例５６）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン３．０質量％（製剤例５７）、Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシン３．０質量％（製剤例５８）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン３．０質量％（製剤例５９）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン３．０質量％（製剤例６０）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン３．０質量％（製剤例６１）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例６２）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン３．０質量％（製剤例６３）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例６４）、Ｎ−シクロヘキシルグリシン１．０質量％及びカルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン１．０質量％（製剤例６５）。
【０１５５】
製剤例６６ クリーム
成分 配合量（質量％）
（１）ステアリルアルコール ６．０
（２）ステアリン酸 ２．０
（３）水添ラノリン ４．０
（４）スクワラン ９．０
（５）オクチルドデカノール １０．０
（６）１，３−ブチレングリコール ６．０
（７）ＰＥＧ１５００ ４．０
（８）ＰＯＥ（２５）セチルアルコールエステル ３．０
（９）モノステアリン酸グリセリン ２．０
（１０）Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニン ３．０
（１１）ＡＣＥＳ １．０
（１２）トコフェロール ０．１
（１３）精製水 残余
【０１５６】
（製法）
（１３）精製水に（６）、（７）を加え７０℃に加熱調整した。（１）〜（５）を加熱溶解後、（８）〜（９）、（１２）を加え７０℃に調整した。ここに（１０）及び（１１）を添加した。これを先の水相に加えて、ホモミキサーにて乳化粒子を均一にし、脱気・濾過・冷却してグリームを得た。
【０１５７】
製剤例６７〜９８ クリーム
製剤例６７〜９８のクリームを、製剤例６６の成分中のＮ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニン３．０質量％に替えて、以下の配合量の成分を配合して製剤例６６と同様にして調製した。なお、精製水の配合量を調整していずれの製剤例も合計配合量が１００質量％になるようにした。Ｎ−メチル−Ｌ−セリン３．０質量％（製剤例６７）、Ｎ−メチル−ＤＬ−セリン３．０質量％（製剤例６８）、Ｎ−メチル−Ｄ−セリン３．０質量％（製剤例６９）、Ｎ−エチル−Ｌ−セリン３．０質量％（製剤例７０）、Ｎ−エチル−ＤＬ−セリン３．０質量％（製剤例７１）、Ｎ−エチル−Ｄ−セリン３．０質量％（製剤例７２）、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例７３）、Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニン３．０質量％（製剤例７４）、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン３．０質量％（製剤例７５）、Ｎ−エチル−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例７６）、Ｎ−エチル−ＤＬ−アラニン３．０質量％（製剤例７７）、Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン３．０質量％（製剤例７８）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン３．０質量％（製剤例７９）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−セリン３．０質量％（製剤例８０）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−セリン３．０質量％（製剤例８１）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例８２）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−アラニン３．０質量％（製剤例８３）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニン３．０質量％（製剤例８４）、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−セリン３．０質量％（製剤例８５）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−セリン３．０質量％（製剤例８６）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−セリン３．０質量％（製剤例８７）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例８８）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン３．０質量％（製剤例８９）、Ｎ−シクロヘキシルグリシン３．０質量％（製剤例９０）、Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシン３．０質量％（製剤例９１）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン３．０質量％（製剤例９２）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン３．０質量％（製剤例９３）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン３．０質量％（製剤例９４）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例９５）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン３．０質量％（製剤例９６）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例９７）、Ｎ−シクロヘキシルグリシン１．０質量％及びベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン１．０質量％（製剤例９８）。
【０１５８】
製剤例９９ クリーム
成分 配合量（質量％）
（１）ステアリン酸 ５．０
（２）ステアリルアルコール ４．０
（３）イソプロピルミリステート １８．０
（４）グリセリンモノステアリン酸エステル ３．０
（５）プロピレングリコール １０．０
（６）Ｎ−ベンゾイル−β−アラニン １．０
（７）Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−セリン ２．０
（８）グリシルグリシン １．０
（９）水酸化カリウム ０．２
（１０）亜硫酸水素ナトリウム ０．０１
（１１）防腐剤 適量
（１２）香料 適量
（１３）イオン交換水 残余
【０１５９】
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコール、Ｎ−ベンゾイル−β−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−セリン、グリシルグリシン及び水酸化カリウムを加えて溶解し、加熱して７０℃に保った（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を徐々に加えて予備乳化し、ホモミキサーで均一に乳化後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却した。
【０１６０】
製剤例１００ 美容液
成分 配合量（質量％）
（Ａ相）
（１）エチルアルコール（９５％） １０．０
（２）ＰＯＥ（２０）オクチルドデカノール １．０
（３）パントテニルエチルエーテル ０．１
（４）ＡＳＤＡ・４Ｎａ １．５
（５）メチルパラベン ０．１５
（６）エタノール １０．０
（Ｂ相）
（７）水酸化カリウム ０．１
（Ｃ相）
（８）グリセリン ５．０
（９）ジプロピレングリコール １０．０
（１０）Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン ２．０
（１１）カルボキシビニルポリマー ０．２
（１２）精製水 残余
【０１６１】
（製法）
Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化した。次いでＢ相を加えて混合した。
【０１６２】
製剤例１０１ 乳液
成分 配合量（質量％）
（１）ステアリン酸 ２．５
（２）セチルアルコール １．５
（３）ワセリン ５．０
（４）流動パラフィン １０．０
（５）ＰＯＥ（１０）モノオレイン酸エステル ２．０
（６）ＰＥＧ１５００ ３．０
（７）トリエタノールアミン １．０
（８）Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン ０．５
（９）亜硫酸水素ナトリウム ０．０１
（１０）エチルパラベン ０．３
（１１）カルボキシビニルポリマー ０．０５
（１２）香料 適量
（１３）イオン交換水 残余
【０１６３】
（製法）
少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマーを溶解した（Ａ相）。イオン交換水の残部にＰＥＧ１５００、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン及びトリエタノールアミンを加え、加熱溶解して７０℃に保った（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を加えて予備乳化を行い、Ａ相を加えてホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却した。
【０１６４】
製剤例１０２ ジェル
成分 配合量（質量％）
（１）９５％エタノール １０．０
（２）ジプロピレングリコール １５．０
（３）ＰＯＥ（１５）オレイルアルコールエール ２．０
（４）Ｎ−メチル−ＤＬ−セリン １．０
（５）亜硫酸水素ナトリウム ０．０３
（６）カルボキシビニルポリマー（「カーボポール９４１」） １．０
（７）苛性カリ ０．１５
（８）Ｌ−アルギニン ０．１
（９）香料 適量
（１０）防腐剤 適量
（１１）精製水 残余
【０１６５】
（製法）
（１１）精製水に（４）及び（６）を均一に溶解した（水相）。一方、（１）に（２）、（３）、及び（５）、（９）、（１０）を溶解し、これを水相に添加した。次いで（７）、（８）で中和させ増粘して、ジェルを得た。
【０１６６】
製剤例１０３ パック
成分 配合量（質量％）
（Ａ相）
ジプロピレングリコール ５．０
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油 ５．０
（Ｂ相）
オリーブ油 ５．０
酢酸トコフェロール ０．２
エチルパラベン ０．２
香料 ０．２
（Ｃ相）
Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン １．０
亜硫酸水素ナトリウム ０．０３
ポリビニルアルコール
（ケン化度９０、重合度２０００） １３．０
エタノール ７．０
イオン交換水 残余
【０１６７】
（製法）
Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ相にＢ相を加えて可溶化した。次いでこれをＣ相に加えて混合した。
【０１６８】
製剤例１０４ ピールオフ型パック
成分 配合量（質量％）
（アルコール相）
９５％エタノール １０．０
ＰＯＥ（１５）オレイルアルコールエーテル ２．０
防腐剤 適量
香料 適量
（水相）
Ｎ−エチル−Ｌ−セリン ３．０
グルタチオン ３．０
アルブチン ３．０
ポリビニルアルコール １２．０
ＰＥＧ１５００ １．０
イオン交換水 残余
【０１６９】
（製法）
８０℃にて水相を調製し、５０℃に冷却した。次いで、室温で調製したアルコール相を添加後均一に混合し、放冷した。
【０１７０】
製剤例１０５ 粉末入りパック
成分 配合量（質量％）
（アルコール相）
９５％エタノール ２．０
防腐剤 適量
香料 適量
色剤 適量
（水相）
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン ３．０
プロピレングリコール ７．０
亜鉛華 ２５．０
カオリン ２０．０
イオン交換水 残余
【０１７１】
（製法）
室温にて水相を均一に調製した。次いで、室温にて調製したアルコール相を添加し均一に混合した。
【０１７２】
製剤例１０６ 固形パウダリーファンデーション
成分 配合量（質量％）
（１）タルク １５．０
（２）セリサイト １０．０
（３）球状ナイロン粉末 １０．０
（４）多孔性無水ケイ酸粉末 １５．０
（５）窒化ホウ素 ５．０
（６）二酸化チタン ５．０
（７）酸化鉄 ３．０
（８）ステアリン酸亜鉛 ５．０
（９）Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニン ３．０
（１０）流動パラフィン 残余
（１１）トリイソオクタン酸グリセリン １５．０
（１２）セスキオレイン酸ソルビタン １．５
（１３）防腐剤 適量
（１４）香料 適量
【０１７３】
（製法）
（１）〜（８）の各成分を混合粉砕したところへ、（９）〜（１４）の各成分を混合したものを加えて撹拌混合し、容器に成型して固形パウダリーファンデーションを得た。
【０１７４】
製剤例１０７ 油中水型乳化ファンデーション
成分 配合量（質量％）
（１）球状ナイロン １０．０
（２）多孔性無水ケイ酸粉末 ８．０
（３）雲母チタン ２．０
（４）シリコーン処理セリサイト ２．０
（５）シリコーン処理マイカ １２．０
（６）シリコーン処理二酸化チタン ５．０
（７）シリコーン処理酸化鉄 ２．０
（８）イオン交換水 残余
（９）Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルグリシン ３．０
（１０）デカメチルシクロペンタンシロキサン １８．０
（１１）ジメチルポリシロキサン ５．０
（１２）スクワラン １．０
（１３）ＰＯＥ変性ジメチルポリシロキサン ２．０
（１４）防腐剤 適量
（１５）香料 適量
【０１７５】
（製法）
（９）〜（１５）の各成分を均一に混合溶解したものに、混合粉砕した（１）〜（７）を加えて分散させた。この分散液に、（８）を加えて乳化し、容器に充填して油中水型乳化ファンデーションを得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮脂が原因の不全角化を抑制する不全角化抑制剤、毛穴周囲の皮脂中の刺激成分による不全角化を抑制し、毛穴周囲の皮膚を正常に保ち、毛穴のすり鉢状構造の目立ちを抑える毛穴縮小剤、不飽和脂肪酸により惹起される肌荒れを防止・改善する、肌荒れ防止・改善剤、及び不全角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止・改善の機能を有する皮膚外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、特に若い女性を中心として、毛穴の目立ちに対する悩みは大きくなっており、これを改善する皮膚外用組成物が必要とされてきた。しかし毛穴が目立つメカニズムは明らかではなく、収斂化粧水や角栓の除去による対応が一般的である。あるいはファンデーションで見た目の改善を図ることも多い。しかし、例えば収斂化粧水は、肌を引き締めることを目的にしており、アルコールにより一時的に皮膚表面温度を下げたり、有機酸等により、蛋白質を凝固させたりする作用による。従って一時的に肌を引き締めるものであるため、皮膚への負荷が大きく、また毛穴の目立ちの根本的な解決となっておらず、その効果も充分ではなかった。
【０００３】
一方、グリコール酸やアスコルビン酸誘導体に毛孔縮小効果があるという報告もある（例えば、非特許文献１参照。）ものの、その作用メカニズムや効果の程度等、不明な点も多い。
【０００４】
また、角栓除去は毛穴につまった角栓を物理的に除去する方法であり、例えば、塩生成基を有する高分子化合物を含有した角栓除去剤（例えば、特許文献１参照。）、水不溶性シクロデキストリンポリマーを含有した化粧料（例えば、特許文献２参照。）、粘度が５〜８０ｍＰａ・ｓ／２５℃の油分を５０質量％以上含有した角栓除去用化粧料（例えば、特許文献３参照。）等による除去が知られている。このような角栓を除去する方法では物理的な力が肌にダメージになることもあり、皮膚への副作用が問題となることがあった。またその効果も一時的で角栓がすぐに再生してしまうことや、角栓を除去すると逆に毛穴が大きくなってしまうこともあり、必ずしも効果は充分とはいえなかった。
【０００５】
本発明者らは、毛穴の目立ちを改善する皮膚外用組成物を開発すべく、毛穴の目立つメカニズムについて鋭意検討を行い、
（１）毛孔部周囲のすり鉢状に窪んだ部分が毛穴として認識され、この部分が広いと目立つこと、
（２）さらにこのすり鉢状部分の角層が不全角化状態（本来消失しているはずの核が残存している）であること、
（３）毛穴の目立つ人は皮脂量、特に不飽和脂肪酸が多いこと、
（４）この不飽和脂肪酸は不全角化の要因になること、
（５）毛穴の目立ちは皮脂中の不飽和脂肪酸が要因となっている可能性が高いこと
等を見出し、第１０２回日本皮膚科学会総会で発表した（非特許文献２参照。）。
【０００６】
以上から、毛穴の目立つメカニズムに関しては、皮脂が原因で起こる不全角化が一因になっていることを明らかにした。さらに、不全角化を改善することにより、毛穴の目立ちが改善されることも明らかにした。
【０００７】
さらに、上記不全角化抑制効果、毛穴縮小効果を有する薬剤の探索を行った結果、興奮性細胞受容体のアンタゴニストまたは抑制性細胞受容体のアゴニストが、これらの機能を有することを見出し（特許文献４参照。）、これらの代表例として、前者アンタゴニストとしてはＤ−グルタミン酸やＴＮＰ−ＡＴＰが挙げられている。また後者アゴニストとしてはグリシン、β−アラニン、ＧＡＢＡ、セリン、タウリンなどが挙げられている。
【０００８】
しかしながら、従来の化合物は不全角化抑制効果、毛穴縮小効果、肌荒れ防止・改善効果等の効果が充分でない、また感覚刺激を有し、皮膚外用組成物への応用に当たって配合が制限される等、いずれも不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤として充分満足できるものではなく、さらに優れた化合物の開発が望まれていた。
【０００９】
【特許文献１】特開平５−９７６２７号公報
【特許文献２】特開平５−１０５６１９号公報
【特許文献３】特開２００２−２４１２６０号公報
【特許文献４】特願２００２−１５３４５７
【非特許文献１】矢沢等、フレグランスジャーナル、２００２年、３０巻、２号、ｐ５４〜５８
【非特許文献２】飯田等、第１０２回日本皮膚科学会総会プログラム・抄録、２００３年、１０３、ｐ８４６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、その目的は、不全角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止・改善等の機能を有し、感覚刺激等の安全性上の問題がない、安全性の高い不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤を提供すること、さらに前記機能を有する化合物を配合した皮膚外用組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を解決するために、前記知見に基づき不飽和脂肪酸による不全角化抑制作用を持つ化合物の探索研究を行った結果、特定のα−アミノ酸誘導体及びその塩が前記作用を有し、感覚刺激もなく安全性が高く、上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上からなる不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤である。
【００１３】
【化４】
【００１４】
（一般式（１）中、Ｒ１は水素原子、ＣＨ３基又はＣＨ２ＯＨ基を表す。Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、カルボベンジルオキシ基、下記一般式（２）で表される基、下記一般式（３）で表される基のいずれかを表す。ただし、Ｒ２及びＲ３が同時に水素原子であることはない。また、Ｒ１が水素原子である場合、Ｒ２及びＲ３の一方は下記一般式（２）又は下記一般式（３）で表される基である。）
【００１５】
【化５】
【００１６】
（一般式（２）中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜４のモノ又はジアルキルアミノ基、フッ素原子、トリフルオロメチル基のいずれかを表す。ｎ、ｍ及びｐはそれぞれ独立に０〜３の整数を表し、ｋ及びｑはそれぞれ独立に０〜２の整数を表す。）
【００１７】
【化６】
【００１８】
（一般式（３）中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｋ、ｎ、ｍ、ｐは一般式（２）に同じ。）
【００１９】
前記一般式（１）中、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方が水素原子であることが好ましい
【００２０】
前記一般式（１）中、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方が炭素数１〜３のアルキル基であることが好ましく、特に、Ｒ２及びＲ３の一方（他方）が水素原子であることが好ましい。
【００２１】
前記一般式（１）中、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方がカルボベンジルオキシ基であることが好ましく、特に、Ｒ２及びＲ３の一方（他方）が水素原子であることが好ましい。
【００２２】
前記一般式（１）中、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方がシクロヘキシル基であることが好ましく、特に、Ｒ２及びＲ３の一方（他方）が水素原子であることが好ましい。
【００２３】
前記一般式（１）中、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方がベンゼンスルホニル基であることが好ましく、特に、Ｒ２及びＲ３の一方（他方）が水素原子であることが好ましい。
【００２４】
前記一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体が、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、Ｎ−メチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−メチル−Ｄ−セリン、Ｎ−エチル−Ｌ−セリン、Ｎ−エチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−エチル−Ｄ−セリン、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−エチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシルグリシン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニンであることが好ましい。
【００２５】
前記本発明の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤は、皮膚外用組成物に調製されることができる。
【発明の効果】
【００２６】
本発明によれば、安全性の高い、皮脂が原因の不全角化を抑制する不全角化抑制剤、毛穴周囲の皮脂中の刺激成分による不全角化を抑制し、毛穴周囲の皮膚を正常に保ち、毛穴のすり鉢状構造の目立ちを抑える毛穴縮小剤、不飽和脂肪酸により惹起される肌荒れを防止・改善する、肌荒れ防止・改善剤が得られる。また、不全角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止・改善の機能を有する皮膚外用組成物が得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
以下、本発明について詳述する。
【００２８】
本発明においては、下記一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上が用いられる。
【００２９】
【化７】
【００３０】
（一般式（１）中、Ｒ１は水素原子、ＣＨ３基又はＣＨ２ＯＨ基を表す。Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、カルボベンジルオキシ基、下記一般式（２）で表される基、下記一般式（３）で表される基のいずれかを表す。ただし、Ｒ２及びＲ３が同時に水素原子であることはない。また、Ｒ１が水素原子である場合、Ｒ２及びＲ３の一方は下記一般式（２）又は下記一般式（３）で表される基である。）
【００３１】
【化８】
【００３２】
（一般式（２）中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜４のモノ又はジアルキルアミノ基、フッ素原子、トリフルオロメチル基のいずれかを表す。ｎ、ｍ及びｐはそれぞれ独立に０〜３の整数を表し、ｋ及びｑはそれぞれ独立に０〜２の整数を表す。）
【００３３】
【化９】
【００３４】
（一般式（３）中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｋ、ｎ、ｍ、ｐは一般式（２）に同じ。）
【００３５】
以下、前記一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体について説明する。
【００３６】
一般式（１）中、Ｒ１は水素原子、ＣＨ３基又はＣＨ２ＯＨ基を表す。本発明は、Ｒ１が水素原子である場合、相当するグリシン誘導体となり、Ｒ１がＣＨ３基である場合、相当するアラニン誘導体となり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨ基である場合、相当するセリン誘導体となる。アラニン誘導体については効果がいずれも良好であることから、Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体（ＤＬ混合物）いずれであってもよく、またＤＬ体（ＤＬ混合物）についてその混合比も問わない。セリン誘導体についても効果がいずれも良好であることから、Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体（ＤＬ混合物）いずれであってもよく、またＤＬ体（ＤＬ混合物）についてその混合比も問わない。
【００３７】
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、カルボ ベンジルオキシ基、前記一般式（２）で表される基、前記一般式（３）で表される基のいずれかを表す。
【００３８】
ただし、Ｒ２及びＲ３は同時に水素原子であることはない。また、Ｒ２及びＲ３は、Ｒ１が水素原子（グリシン誘導体）の場合を除いてこの範囲であればいずれの組み合わせもとり得る。Ｒ１が水素原子（グリシン誘導体）である場合、Ｒ２及びＲ３の一方は前記一般式（２）又は前記一般式（３）で表される基である。また、その場合、一方がこの基であれば、一方（他方）は本発明の範囲であればいずれであっても構わない。
【００３９】
本発明のα−アミノ酸誘導体においては、本発明の効果が良好であることから、Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基のいずれかであることが好ましい。さらに効果が良好であることから、水素原子であることが最も好ましい。
【００４０】
前記炭素数１〜３のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基が挙げられる。本発明のα−アミノ酸誘導体においては、効果が良好であることから、メチル基又はエチル基であることが好ましい。
【００４１】
Ｒ２及びＲ３の一方が、炭素数１〜３のアルキル基である場合、前述したように一方（他方）は本発明の範囲（水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、カルボベンジルオキシ基、前記一般式（２）で表される基、前記一般式（３）で表される基）であれば、効果が良好であることからいずれの場合も好ましい。さらに一方（他方）が水素原子であると最も効果が良好であることから最も好ましい。ただし、この場合、Ｒ１が水素原子（グリシン誘導体）であることはない。
【００４２】
これに相当する好ましいα−アミノ酸誘導体としては、具体的には、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−エチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ｎ−プロピル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｄ−アラニン、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−Ｄ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、Ｎ−メチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−メチル−Ｄ−セリン、Ｎ−エチル−Ｌ−セリン、Ｎ−エチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−エチル−Ｄ−セリン、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｌ−セリン、Ｎ−ｎ−プロピル−ＤＬ−セリン、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｄ−セリン、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−Ｌ−セリン、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−ＤＬ−セリン、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−Ｄ−セリンが挙げられる。
【００４３】
さらに好ましいのは、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−エチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、Ｎ−メチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−メチル−Ｄ−セリン、Ｎ−エチル−Ｌ−セリン、Ｎ−エチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−エチル−Ｄ−セリンである。
【００４４】
Ｒ２及びＲ３の一方がアリル基である場合、一方（他方）は前述したように本発明の範囲（水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、カルボベンジルオキシ基、前記一般式（２）で表される基、前記一般式（３）で表される基）であれば、効果が良好であることからいずれの場合も好ましい。一方（他方）が水素原子であるとさらに効果が良好であることから最も好ましい。ただし、この場合、Ｒ１が水素原子（グリシン誘導体）であることはない。
【００４５】
これに相当する好ましいα−アミノ酸誘導体としては、具体的には、Ｎ−アリル−Ｌ−アラニン、Ｎ−アリル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−アリル−Ｄ−アラニン、Ｎ−アリル−Ｌ−セリン、Ｎ−アリル−ＤＬ−セリン、Ｎ−アリル−Ｄ−セリンが挙げられる。
【００４６】
Ｒ２及びＲ３の一方がカルボベンジルオキシ基である場合、前述したように本発明の効果が良好であることから、一方（他方）が水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基のいずれかであることが好ましい。さらに効果が良好であることから、水素原子、メチル基、エチル基のいずれかであることが好ましく、水素原子であることが最も好ましい。前述したようにこの場合、Ｒ１が水素原子（グリシン誘導体）であることはない。
【００４７】
これに相当する好ましいα−アミノ酸誘導体としては、具体的には、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｎ−メチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｎ−メチル−Ｄ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｎ−エチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｎ−エチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｎ−エチル−Ｌ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｎ−エチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｎ−エチル−Ｄ−セリンが挙げられる。
【００４８】
最も好ましいのは、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−セリンである。
【００４９】
前記一般式（２）中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜４のモノ又はジアルキルアミノ基、フッ素原子、トリフルオロメチル基のいずれかを表す。
【００５０】
炭素数１〜４のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチルプロピル基が挙げられる。
【００５１】
炭素数１〜４のアルコキシ基としては、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピロキシ基、ｉｓｏ−プロピロキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、２−メチルプロピロキシ基が挙げられる。
【００５２】
炭素数１〜４のモノ又はジアルキルアミノ基としては、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｉｓｏ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−ｉｓｏ−ブチルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−（１−メチルプロピル）アミノ基、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｉｓｏ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｉｓｏ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−（１−メチルプロピル）−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｉｓｏ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−ｉｓｏ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−ｉｓｏ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｉｓｏ−ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−（１−メチルプロピル）−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、
【００５３】
Ｎ−メチル−Ｎ−ｉｓｏ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｉｓｏ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｉｓｏ−プロピル）アミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ｉｓｏ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｉｓｏ−ブチル−Ｎ−ｉｓｏ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ｉｓｏ−プロピルアミノ基、Ｎ−（１−メチルプロピル）−Ｎ−ｉｓｏ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ｉｓｏ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチルアミノ）基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ｉｓｏ−ブチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）アミノ基、Ｎ−ｉｓｏ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｉｓｏ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−ｉｓｏ−ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ｉｓｏ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｉｓｏ−ブチルアミノ）基、Ｎ−ｉｓｏ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒ−ブチルアミノ基、
【００５４】
Ｎ−ｉｓｏ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−ｉｓｏ−ブチル−Ｎ−１−メチルプロピルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒ−ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒ−ブチル−Ｎ−ｉｓｏ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒ−ブチルアミノ）基、Ｎ−ｔｅｒ−ブチル−Ｎ−ｉｓｏ−ブチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒ−ブチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）アミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）アミノ基、Ｎ−（１−メチルプロピル）−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−（１−メチルプロピル）−Ｎ−ｉｓｏ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル１−メチルプロピルアミノ基、Ｎ−ｉｓｏ−ブチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）アミノ基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（１−メチルプロピル）アミノ基等が挙げられる。
【００５５】
本発明の効果が良好であることから、Ｘ１〜Ｘ３は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基であることが好ましい。さらに溶解性が良好であることから、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、水酸基のいずれかであることが好ましい。
【００５６】
一般式（２）において、ｎ、ｍ及びｐはそれぞれ独立に０〜３の整数を表す。これらは、Ｘ１〜Ｘ３の置換数を表し、置換位置はそれぞれ任意である。ｎ、ｍ及びｐは本発明の効果及び溶解性からｎ＋ｍ＋ｐ＜４であることが好ましく、最も好ましいのは、ｎ＝ｍ＝ｐ＝０である。
【００５７】
一般式（２）において、ｋ及びｑはそれぞれ独立に０〜２の整数を表す。ｑが０である場合、一般式（２）の環状アルキル部は、Ｘ１〜Ｘ３、ｎ、ｍ及びｐに相当するシクロペンチル部となり、ｑが１である場合、相当するシクロヘキシル部となり、ｑが２である場合相当するシクロヘプチル部となる。一般式（２）において、ｋはＸ１〜Ｘ３、ｎ、ｍ及びｐに相当する環状アルキル部と結合部位までのメチレン基の数を表す。
【００５８】
本発明のα−アミノ酸誘導体においては、効果が良好であることから一般式（２）はシクロヘキシル部を有していること（ｑ＝１）が好ましい。即ち、Ｘ１〜Ｘ３、ｎ、ｍ及びｐに相当するシクロヘキシル基、これに相当するシクロヘキシルメチル基、これに相当する２−シクロヘキシルエチル基が好ましい。さらに溶解性が良好であり、効果が良好であることから、シクロヘキシル基（ｎ＝ｍ＝ｐ＝ｋ＝０、ｑ＝１）、シクロヘキシルメチル基（ｎ＝ｍ＝ｐ＝０、ｋ＝１、ｑ＝１）、２−シクロヘキシルエチル基（ｎ＝ｍ＝ｐ＝０、ｋ＝２、ｑ＝１）のいずれかであることが好ましく、最も好ましいのはシクロヘキシル基（ｎ＝ｍ＝ｐ＝ｋ＝０、ｑ＝１）である。
【００５９】
一般式（１）においてＲ２及びＲ３の一方が一般式（２）で表される基である場合、前述したように、一方（他方）は水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基のいずれかであると効果が良好であることから好ましい。さらに効果が良好であることから、水素原子、メチル基、エチル基のいずれかであることが好ましく、水素原子であることが最も好ましい。
【００６０】
これらに相当する好ましいα−アミノ酸誘導体としては、具体的には、Ｎ−シクロヘキシル−グリシン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−セリン、Ｎ−シクロヘキシルメチル−グリシン、Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシルメチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｌ−セリン、Ｎ−シクロヘキシルメチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｄ−セリン、Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−グリシン、Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−Ｌ−セリン、Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−Ｄ−セリン、及びこれらのメチル化体、エチル化体が挙げられる。
【００６１】
さらに好ましいのは、Ｎ−シクロヘキシル−グリシン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−セリンである。
【００６２】
前記一般式（３）中、Ｘ１〜Ｘ３、ｋ、ｎ、ｍ及びｐは一般式（２）に同じである。ｋが０である場合、一般式（３）はＸ１〜Ｘ３、ｎ、ｍ及びｐに相当したベンゼンスルホニル基となり、ｋが１である場合これらに相当したベンジルスルホニル基となり、ｋが２である場合これらに相当したフェニルエチルスルホニル基となる。
【００６３】
本発明の効果及び溶解性が良好であることから、Ｘ１〜Ｘ３は水酸基、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピロキシ基のいずれかであることが好ましい。最も好ましいのはメトキシ基である。
【００６４】
ｎ、ｍ及びｐは本発明の効果が良好であることからｎ＋ｍ＋ｐ＜４であることが好ましく、さらに溶解性が良好であることから、好ましいのはｎ＋ｍ＋ｐ＜２であり、最も効果が良好であることから、最も好ましいのは、ｎ＝ｍ＝ｐ＝０である。ｋは本発明の合成のし易さから、０もしくは１であることが好ましく、最も好ましいのは効果が良好であることからｋが０である。
【００６５】
これに相当する好ましい一般式（３）で表される基として、具体的には、例えばベンゼンスルホニル基、２−メトキシベンゼンスルホニル基、３−メトキシベンゼンスルホニル基、４−メトキシベンゼンスルホニル基、４−エトキシベンゼンスルホニル基、３−エトキシベンゼンスルホニル基、２−エトキシベンゼンスルホニル基、４−プロポキシベンゼンスルホニル基、３−プロポキシベンゼンスルホニル基、２−プロポキシベンゼンスルホニル基、２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル基、３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル基、３，４，５−トリメトキシベンゼンスルホニル基、２−ヒドロキシベンゼンスルホニル基、３−ヒドロキシベンゼンスルホニル基、４−ヒドロキシベンゼンスルホニル基、２，４−ジヒドロキシベンゼンスルホニル基、３，４−ジヒドロキシベンゼンスルホニル基、３，４，５−トリヒドロキシベンゼンスルホニル基、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンスルホニル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンスルホニル基、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル基、２−メチルベンゼンスルホニル基、３−ベンゼンスルホニル基、４−メチルベンゼンスルホニル基、２−エチルベンゼンスルホニル基、３−エチルベンゼンスルホニル基、４−エチルベンゼンスルホニル基、２−プロピルベンゼンスルホニル基、３−プロピルベンゼンスルホニル基、４−プロピルベンゼンスルホニル基、
【００６６】
ベンジルスルホニル基、２−メトキシベンジルスルホニル基、３−メトキシベンジルスルホニル基、４−メトキシベンジルスルホニル基、４−エトキシベンジルスルホニル基、３−エトキシベンジルスルホニル基、２−エトキシベンジルスルホニル基、４−プロポキシベンジルスルホニル基、３−プロポキシベンジルスルホニル基、２−プロポキシベンジルスルホニル基、２，４−ジメトキシベンジルスルホニル基、３，４−ジメトキシベンジルスルホニル基、３，４，５−トリメトキシベンジルスルホニル基、２−ヒドロキシベンジルスルホニル基、３−ヒドロキシベンジルスルホニル基、４−ヒドロキシベンジルスルホニル基、２，４−ジヒドロキシベンジルスルホニル基、３，４−ジヒドロキシベンジルスルホニル基、３，４，５−トリヒドロキシベンジルスルホニル基、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルスルホニル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルスルホニル基、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルスルホニル基、２−メチルベンジルスルホニル基、３−メチルベンジルスルホニル基、４−メチルベンジルスルホニル基、２−エチルベンジルスルホニル基、３−エチルベンジルスルホニル基、４−エチルベンジルスルホニル基、２−プロピルベンジルスルホニル基、３−プロピルベンジルスルホニル基、４−プロピルベンジルスルホニル基、
【００６７】
フェニルエチルスルホニル基、４−メトキシフェニルエチルスルホニル基、３−メトキシフェニルエチルスルホニル基、２−メトキシフェニルエチルスルホニル基、４−エトキシフェニルエチルスルホニル基、３−エトキシフェニルエチルスルホニル基、２−エトキシフェニルエチルスルホニル基、４−プロポキシフェニルエチルスルホニル基、３−プロポキシフェニルエチルスルホニル基、２−プロポキシフェニルエチルスルホニル基、２，４−ジメトキシフェニルエチルスルホニル基、３，４−ジメトキシフェニルエチルスルホニル基、３，４，５−トリメトキシフェニルエチルスルホニル基、２−ヒドロキシフェニルエチルスルホホニル基、３−ヒドロキシフェニルエチルスルホニル基、４−ヒドロキシフェニルエチルスルホニル基、２，４−ジヒドロキシフェニルエチルスルホニル基、３，４−ジヒドロキシフェニルエチスルホニル基、３，４，５−トリヒドロキシフェニルエチルスルホニル基、２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルエチスルホニル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルエチルスルホニル基、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルエチルスルホニル基、２−メチルフェニルエチルスルホニル基、３−メチルフェニルエチルスルホニル基、４−メチルフェニルエチルスルホニル基、２−エチルフェニルエチルスルホニル基、３−エチルフェニルエチルスルホニル基、４−エチルフェニルエチルスルホニル基、２−プロピルフェニルエチルスルホニル基、３−プロピルフェニルエチルスルホニル基、４−プロピルフェニルエチルスルホニル基等が挙げられる。
【００６８】
さらに好ましい一般式（３）として表される基としては、ベンゼンスルホニル基、４−メトキシベンゼンスルホニル基、３−メトキシベンゼンスルホニル基、２−メトキシベンゼンスルホニル基である。最も好ましい一般式（３）として表される基としては、ベンゼンスルホニル基である。
【００６９】
一般式（１）においてＲ２及びＲ３の一方が一般式（３）で表される基である場合、前述したように、一方（他方）は水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基のいずれかであると効果が良好であることから好ましい。さらに効果が良好であることから、水素原子、メチル基、エチル基のいずれかであることが好ましく、水素原子であることが最も好ましい。
【００７０】
これに相当する好ましいα−アミノ酸誘導体としては、Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−ベンジルスルホニルグリシン、Ｎ−４’−メトキシベンジルスルホニルグリシン、Ｎ−３’−メトキシベンジルスルホニルグリシン、Ｎ−２’−メトキシベンジルスルホニルグリシン、Ｎ−フェニルエチルスルホニルグリシン、Ｎ−４’−メトキシフェニルエチルスルホニルグリシン、Ｎ−３’−メトキシフェニルエチルスルホニルグリシン、Ｎ−２’−メトキシフェニルエチルスルホニルグリシン、
【００７１】
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−４’−メトキシベンジルスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−３’−メトキシベンジルスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−２’−メトキシベンジルスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−フェニルエチルスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−４’−メトキシフェニルエチルスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−３’−メトキシフェニルエチルスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−２’−メトキシフェニルエチルスルホニル−Ｄ−アラニン、
【００７２】
Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−ベンジルスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−４’−メトキシベンジルスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−３’−メトキシベンジルスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−２’−メトキシベンジルスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−フェニルエチルスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−４’−メトキシフェニルエチルスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−３’−メトキシフェニルエチルスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−２’−メトキシフェニルエチルスルホニル−ＤＬ−アラニン、
【００７３】
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−４’−メトキシベンジルスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−３’−メトキシベンジルスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−２’−メトキシベンジルスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−フェニルエチルスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−４’−メトキシフェニルエチルスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−３’−メトキシフェニルエチルスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−２’−メトキシフェニルエチルスルホニル−Ｌ−アラニン、
【００７４】
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−４’−メトキシベンジルスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−３’−メトキシベンジルスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−２’−メトキシベンジルスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−フェニルエチルスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−４’−メトキシフェニルエチルスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−３’−メトキシフェニルエチルスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−２’−メトキシフェニルエチルスルホニル−Ｄ−セリン、
【００７５】
Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−ベンジルスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−４’−メトキシベンジルスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−３’−メトキシベンジルスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−２’−メトキシベンジルスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−フェニルエチルスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−４’−メトキシフェニルエチルスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−３’−メトキシフェニルエチルスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−２’−メトキシフェニルエチルスルホニル−ＤＬ−セリン、
【００７６】
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−４’−メトキシベンジルスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−３’−メトキシベンジルスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−２’−メトキシベンジルスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−フェニルエチルスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−４’−メトキシフェニルエチルスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−３’−メトキシフェニルエチルスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−２’−メトキシフェニルエチルスルホニル−Ｌ−セリン等に、さらにこれらのＮ−メチル化体、Ｎ−エチル化体等が挙げられる。
【００７７】
さらに好ましいα−アミノ酸誘導体としては、Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニル−Ｌ−セリンが挙げられる。
【００７８】
最も好ましいα−アミノ酸誘導体としては、Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−セリンである。
【００７９】
本発明においては、前記一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体はいずれも塩であっても構わず、塩となる組み合わせもいずれであっても構わない。塩となる組み合わせは例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、マグネシウム等のアルカリ金属イオン及びアルカリ土類金属イオン、アンモニウムイオン、メチルアミン、ピリジン、トリメチルアミン、トリエタノールアミン等のアミンイオン、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、メチル硫酸やｐ−トルエンスルホン酸等のアルキル硫酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸等の酸、ベタイン、グリシン、アラニン、セリン、タウリン等のアミノ酸類等が挙げられるが、本発明はこれに限らない。
【００８０】
本発明においては、α−アミノ酸誘導体が、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、Ｎ−メチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−メチル−Ｄ−セリン、Ｎ−エチル−Ｌ−セリン、Ｎ−エチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−エチル−Ｄ−セリン、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−エチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシルグリシン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン及びＮ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、並びにこれらの塩からなる群から選ばれる化合物であった場合に、不全角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止・改善効果が最も良好であり、製剤への溶解性も良好で、感覚刺激等の安全性の問題もなく、安全性が高く、本発明の目的を解決する点で最も優れている。
【００８１】
本発明に係る一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体及びその塩が、不全角化抑制作用、毛穴縮小作用、肌荒れ防止・改善作用を有することは新規である。
【００８２】
本発明に係る一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体が、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、カルボベンジルオキシ基のいずれかを有する場合、いずれも相当するα−アミノ酸もしくは相当する類縁体にそれぞれ相当するＮ−アルキル基、Ｎ−アリル基、Ｎ−カルボベンジルオキシ基の導入等により、容易に得ることが可能である。
【００８３】
また、本発明に係る一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体が、一般式（２）で表される基を有する場合、相当するα−アミノ酸もしくは類縁体にそれぞれ相当する一般式（２）で表される基の導入等により、容易に得ることが可能である。また、保護された相当する一般式（２）の導入後の脱保護化、一般式（２）に相当する基の導入後に一般式（２）に導く等の方法により、容易に得ることが可能である。
【００８４】
また、本発明に係る一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体が、一般式（３）で表される基を有する場合、いずれも相当するα−アミノ酸もしくは類縁体に相当する一般式（３）の導入等により、容易に得ることが可能である。例えば、特表平９−５０４３００号公報に記載の方法等が挙げられる。また、保護された相当する一般式（３）後の脱保護化、相当する一般式（３）の導入後にフリーデルクラフツ等による芳香環へのアルキル基導入等のように一般式（３）に導く方法等、容易な方法で得ることが可能である。
【００８５】
また、本発明に係る一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体は、相当するα−アミノ酸類縁体と相当するアミンとの反応により、容易に得ることも可能である。例えば、特開昭６１−１６１２４７号公報に記載された方法などが挙げられる。さらに、Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子である場合、アミノ基の一方が保護された相当するα−アミノ酸類縁体に一方（他方）に相当する基を導入した後に脱保護を行っても良い。また、一方が炭素数１〜３のアルキル基又は一般式（２）で表される基のいずれかである場合、相当するアルデヒド体を用いて導入することも可能である。また、保護された相当するα−アミノ酸類縁体にＲ２及びＲ３もしくはこれに相当する基を導入した後、脱保護を行うことにより得ることも可能で、段階的にＲ２及びＲ３もしくはこれに相当する基を導入して得ることも可能である。
【００８６】
特に本発明に係る一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体が、Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニンである場合、本化合物は公知物質であり、公知の方法で容易に合成することが可能であり、シグマ社から容易に市販品を入手することも可能である。
【００８７】
特に本発明に係る一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体が、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｌ−セリンである場合、本化合物は公知物質であり、公知の方法で容易に合成することが可能である。例えば、Ｐ．Ｑｕｉｔｔらの方法（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ、３２７〜３３３、１９６３）により得られることは公知である。
【００８８】
特に本発明に係る一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体が、Ｎ−シクロヘキシルグリシン、Ｎ−シクロペンチルグリシン、Ｎ−シクロヘプチルグリシン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン、Ｎ−シクロペンチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−シクロヘプチル−Ｌ−アラニンのいずれかである場合、これらは公知物質であり、公知の方法で容易に合成することが可能である。例えば、Ｎ−シクロヘキシルグリシンは特開昭５７−２６６５６号公報及び前述した特開昭６１−１６１２４７号公報に記載された方法により得られることは公知である。また、Ｎ−シクロペンチルグリシン、Ｎ−シクロヘプチルグリシン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン、Ｎ−シクロペンチル−Ｌ−アラニン及びＮ−シクロヘプチル−Ｌ−アラニンは前述した特開昭５７−２６６５６号公報に記載された方法により得られることは公知である。
【００８９】
特に本発明に係る一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体が、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニンのいずれかである場合、これらの化合物はいずれも公知物質であり、公知の方法で容易に合成することが可能であり、東京化成工業株式会社等から容易に市販品を入手することも可能である。
【００９０】
特に本発明に係る一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体が、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン又はＮ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニンである場合、これらの化合物はいずれも公知物質であり、公知の方法で容易に合成することが可能である。例えば、特表平９−５０４３００号公報に記載された方法により得られることは公知である。
【００９１】
以下に本発明に係るα−アミノ酸誘導体の代表的な合成例を挙げるが、これらに本発明は限定されるものではない。
【００９２】
（合成例）
（１）Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシン
グリシン１０ｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１２０ｍＬに溶解し、氷冷下、ベンゼンスルホニルクロライド１７．４ｇを滴下した。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ９．２に調整し、６時間撹拌した。酢酸エチル５０ｍＬで洗浄した後、塩酸を加え、ｐＨ２以下に調整した。酢酸エチル５００ｍＬで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥・濾去した後、減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール水で再結晶し、目的物１５．０ｇを得た。
【００９３】
（２）Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニルグリシン
合成例（１）のベンゼンスルホニルクロライドを４−メトキシベンゼンスルホニルクロライドに代えて合成することにより、目的物を得た。
【００９４】
（３）Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニルグリシン
合成例（１）のベンゼンスルホニルクロライドを３−メトキシベンゼンスルホニルクロライドに代えて合成することにより、目的物を得た。
【００９５】
（４）Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニルグリシン
合成例（１）のベンゼンスルホニルクロライドを２−メトキシベンゼンスルホニルクロライドに代えて合成することにより、目的物を得た。
【００９６】
（５）Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニン
２−ブロモプロピオン酸エチル１０ｇ、シクロヘキシルアミン１６ｇをエタノール５０ｍＬに加え、加熱還流２時間した。空冷後、減圧濃縮し、酢酸エチル２００ｍＬで抽出し、精製水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を減圧蒸留し、９．８ｇのＮ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニンエチルエステルを得た。得られたＮ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニンエチルエステルを水酸化ナトリウム溶液（水酸化ナトリウム１．６８ｇ／精製水１００ｍＬ）に加え、均一になるまでＴＨＦを加えた。室温で３時間攪拌した後、アンバーライトＩＲ１２０Ｂ[Ｈ＋]で中和し、減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶し、目的物７．２ｇを得た。
【００９７】
（６）Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルグリシン
２−ブロモ酢酸エチル２０ｇ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミン１５ｇをエタノール４０ｍＬに加え、加熱還流２時間した。空冷後、減圧濃縮し、酢酸エチル２００ｍＬで抽出し、精製水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を減圧蒸留し、１０．５ｇのＮ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニンエチルエステルを得た。得られたＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルグリシンエチルエステルを水酸化ナトリウム溶液（水酸化ナトリウム２．４ｇ／精製水１００ｍＬ）に加え、均一になるまでＴＨＦを加えた。室温で３時間攪拌した後、アンバーライトＩＲ１２０Ｂ[Ｈ＋]で中和し、減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶し、目的物５．１ｇを得た。
【００９８】
本発明に係る一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体及びその塩は、いずれも後で証明するように、優れた不全角化を抑制する機能、毛穴縮小機能、肌荒れを防止・改善する機能を有する。したがって、本発明に係る一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体及びその塩は及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上は、不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤として有用である。
【００９９】
本発明のα−アミノ酸誘導体及びその塩は、有効成分として含有され、不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤として有用である。この不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤は、好ましくは皮膚に外用される形態で応用され、例えば、顔用として鼻、頬等の毛穴の目立ちを改善し、肌荒れを防止・改善し、またボディー用として足等の脱毛処理後における毛穴の目立ちを改善し、肌荒れを防止・改善する。
【０１００】
前記不全角化抑制剤、毛穴縮小剤及び肌荒れ防止・改善剤は、本発明のα−アミノ酸誘導体及びその塩は前記新規な機能の発見に基づく新規で有用な用途である。
【０１０１】
本発明に係る前記不全角化抑制剤、毛穴縮小剤及び肌荒れ防止・改善剤は安全性が高いことから、極めて応用範囲が広く、種々の分野に応用することができる。前記分野としては、例えば、医薬部外品を含む化粧料、医薬品、食品等が挙げられ、これらが好適である。
【０１０２】
また、本発明に係る不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤である本発明のα−アミノ酸誘導体及びその塩は感覚刺激を有さず、いずれも皮膚外用組成物に配合され、不全角化抑制機能、毛穴縮小機能、肌荒れ防止・改善機能等の機能を有する皮膚外用組成物に調製される。
【０１０３】
この、本発明に係る不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤である本発明のα−アミノ酸誘導体及びその塩を含有する皮膚外用組成物は新規であり、安全性が高く、不全角化抑制効果、毛穴縮小効果、肌荒れ防止・改善効果を発揮する皮膚外用剤組成物として有用である。
【０１０４】
本発明に係る皮膚外用組成物は、毛穴縮小剤をはじめ、鼻、頬等の毛穴の目立ちを改善する顔用化粧料、肌荒れを防止・改善する、特に顔用化粧料、足等の脱毛処理後における毛穴の目立ちを改善するボディー用皮膚外用剤等に好適に使用し得るものである。
【０１０５】
本発明のα−アミノ酸誘導体及びその塩が不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤、皮膚外用組成物等の組成物に含有される場合、本発明のα−アミノ酸誘導体及びその塩は機能を発揮するに有効な量が含有されるが、その含有量は、それぞれ前記組成物全量中、０．００１〜２０．０質量％が好ましく、さらに好ましくは、０．０１〜１０．０質量％であり、特に好ましくは０．２〜５．０質量％である。なお、本発明のα−アミノ酸誘導体及びその塩が混合されて用いられる場合は、それらの総含有量の上限を２０．０質量％以下にすることが好ましく、さらに好ましくは１０．０質量％以下であり、特に５．０質量％以下が好ましい。
【０１０６】
本発明に係る不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤、皮膚外用組成物等の組成物には、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる成分、例えば油分、界面活性剤、粉末、色材、水、アルコール類、増粘剤、キレート剤、シリコーン類、酸化防止剤（抗酸化剤）、紫外線吸収剤、保湿剤、香料、各種薬効成分、防腐剤、中和剤、ｐＨ調整剤等必要に応じて適宜配合することができる。
【０１０７】
上記任意配合成分のうち、油分の具体的な例としては、例えば、アボガド油、ツバキ油、タートル油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、ミンク油、オリーブ油、ナタネ油、卵黄油、ゴマ油、パーシック油、小麦胚芽油、サザンカ油、ヒマシ油、アマニ油、サフラワー油、綿実油、月見草油、エノ油、大豆油、落花生油、茶実油、カヤ油、コメヌカ油、シナギリ油、日本キリ油、ホホバ油、胚芽油、トリグリセリン、トリオクタン酸グリセリン、トリイソパルミチン酸グリセリン等の液体油脂、カカオ脂、ヤシ油、馬脂、硬化ヤシ油、パーム油、牛脂、羊脂、硬化牛脂、パーム核油、豚脂、モクロウ核油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油等の固型油脂、ミツロウ、カンデリラロウ、カルナバロウ、ラノリン、酢酸ラノリン、液状ラノリン、サトウキビロウ、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、還元ラノリン、ホホバロウ、硬質ラノリン、ポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥという。）ラノリンアルコールエーテル、ＰＯＥラノリンアルコールアセテート、ラノリン脂肪酸ポリエチレングリコール、ＰＯＥ水素添加ラノリンアルコールエーテル等のロウ類、流動パラフィン、オゾケライト、スクワレン、パラフィン、セレシン、スクワラン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素、
【０１０８】
ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、酢酸ラノリン、ステアリン酸イソセチル、イソステアレン酸イソセチル、１２−ヒドロキシステアリル酸コレステリル、ジ２−エチルヘキシル酸エチレングリコール、ジペンタエリスリトール脂肪酸エステル、モノイソステアリン酸Ｎ−アルキルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ２−エチルヘキシル酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ２−エチルヘキシル酸ペンタエリスリトール、トリ２−エチルヘキシル酸グリセリン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、セチル−２−エチルヘキサノエート、２−エチルヘキシルパルミテート、トリミリスチン酸グリセリン、トリ２−ヘプチルウンデカン酸グリセライド、ヒマシ油脂肪酸メチルエステル、オレイン酸オイル、アセトグリセライド、パルミチン酸−２−ヘプチルウンデシル、
【０１０９】
アジピン酸ジイソプロピル、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸−２−オクチルドデシルエステル、アジピン酸ジ２−ヘプチルウンデシル、セバシン酸ジ２−エチルヘキシル、ミリスチン酸−２−ヘキシルデシル、パルミチン酸−２−ヘキシルデシル、アジピン酸−２−ヘキシルデシル、セバシン酸ジイソプロピル、コハク酸−２−エチルヘキシル等のエステル油、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、オレイン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、ウンデシレン酸、ラノリン脂肪酸、イソステアリン酸、リノール酸、リノレイン酸、エイコサペンタエン酸等の高級脂肪酸、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セトステアリルアルコール、モノステアリルグリセリンエーテル（バチルアルコール）、２−デシルテトラデシノール、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、ヘキシルドデカノール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール等の直鎖、分岐高級アルコール、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン等のシリコーン油、パーフルオロヘキサン、トリパーフルオロ−ｎ−ブチルアミン等のパーフルオロカーボンないしパーフルオロポリエーテル等を挙げることができる。
【０１１０】
また、界面活性剤としては、例えば、セッケン用素地、ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等の脂肪酸セッケン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム等の高級アルキル硫酸エステル塩、ＰＯＥラウリル硫酸トリエタノールアミン、ＰＯＥラウリル硫酸ナトリウム等のアルキルエーテル硫酸エステル塩、ラウロイルサルコシンナトリウム等のＮ−アシルサルコシン酸、Ｎ−ミリストイル−Ｎ−メチルタウリンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリッドナトリウム等の高級脂肪酸アミドスルホン酸、ＰＯＥステアリルエーテルリン酸等のリン酸エステル塩、モノラウロイルモノエタノールアミドＰＯＥスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム等のスルホコハク酸塩、リニアドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、リニアドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン等のアルキルベンゼンスルホン酸塩、
【０１１１】
Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸モノナトリウム等のＮ−アシルグルタミン酸塩、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム等の高級脂肪酸エステル硫酸エステル塩、ロート油等の硫酸化油、ＰＯＥアルキルエーテルカルボン酸、ＰＯＥアルキルアリルエーテルカルボン酸塩、高級脂肪酸エステルスルホン酸塩、二級アルコール硫酸エステル塩、高級脂肪酸アルキロールアミド硫酸エステル塩、ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム、カゼインナトリウム等のアニオン系界面活性剤；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム等のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム塩等のジアルキルジメチルアンモニウム塩、塩化セチルピリジニウム等のアルキルピリジニウム塩、アルキル四級アンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルイソキノリニウム塩、ジアルキルモリホニウム塩、ＰＯＥアルキルアミン、アルキルアミン塩、ポリアミン脂肪酸誘導体、アミルアルコール脂肪酸誘導体、塩化ベンザルコニウム等のカチオン系界面活性剤；
【０１１２】
２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキシド−１−カルボキシエチロキシ二ナトリウム塩等のイミダゾリン系両性界面活性剤、アミドベタイン、スルホベタイン等のベタイン系界面活性剤等の両性界面活性剤；
【０１１３】
ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタントリオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸塩等のグリセリンポリグリセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥ・メチルポリシロキサン共重合体等の親油性非イオン性界面活性剤；
【０１１４】
ＰＯＥソルビタンモノオレエート、ＰＯＥソルビタンモノステアレート等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥソルビットモノラウレート、ＰＯＥソルビットモノオレエート、ＰＯＥソルビットモノステアレート等のＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類、ＰＯＥグリセリンモノオレエート、ＰＯＥグリセリンジステアレート等のＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類、ＰＯＥモノオレエート、ＰＯＥジステアレート、ＰＯＥモノジオレエート等のＰＯＥ脂肪酸エステル類、ＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥコレスタノールエステル等のＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥオクチルフェニルエーテル、ＰＯＥノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類、
【０１１５】
ＰＯＥ・ポリオキシプロピレン（以下、ＰＯＰという。）モノブチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰセチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰグリセリンエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ＰＯＥ硬化ヒマシ油マレイン酸等のＰＯＥヒマシ油硬化ヒマシ油誘導体、ＰＯＥソルビットミツロウ等のＰＯＥミツロウ・ラノリン誘導体、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド等のアルカノールアミド、ＰＯＥプロピレングリコール脂肪酸エステル、ＰＯＥ脂肪酸アミド、ＰＯＥアルキルアミン、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルエトキシジメチルアミンオキシド等の親水性非イオン性界面活性剤等を挙げることができる。
【０１１６】
また、粉末としては、例えば、マイカ、タルク、カオリン、セリサイト（絹雲母）、白雲母、金雲母、合成雲母、紅雲母、黒雲母、リチア雲母、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸バリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸ストロンチウム、酸化アルミニウム、硫酸バリウム、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛、雲母チタン（酸化チタンコーテッドマイカ）、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス、窒化ホウ素、赤色２２８号、赤色２２６号、青色４０４号、ポリエチレン粉末、ポリメタクリル酸メチル粉末、ポリアミド樹脂粉末（ナイロン粉末）、セルロース粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー、アルミニウムパウダー、カッパーパウダー等を挙げることができる。
【０１１７】
また、アルコール類としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコール；コレステロール、シトステロール、ラノステロール等を挙げることができる。
【０１１８】
また、増粘剤としては、例えば、アラビアゴム、トラガントカム、ガラクタン、キャロプガム、グアーガム、カラギーナン、ペクチン、寒天、デンプン（トウモロコシ、コムギ、ジャガイモ、コメ）等の植物系高分子、デキストラン、プルラン等の微生物系高分子、カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプロピルデンプン等のデンプン系高分子、コラーゲン、カゼイン、ゼラチン等の動物系高分子、メチルセルロース、ニトロセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース等のセルロース系高分子、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等のアルギン酸系高分子、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー等のビニル系高分子、ＰＯＥ系高分子、ＰＯＥポリオキシプロピレン共重合体系高分子、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸アミド等のアクリル系高分子、ポリエチレンイミン、カチオンポリマー、ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ラポナイト、ヘクトライト、無水ケイ酸等の無機系水溶性高分子等の水溶性高分子等を挙げることができる。
【０１１９】
また、キレート剤としては、例えば、シトラマル酸、アガル酸、グリセリン酸、シキミ酸、ヒノキチオール、没食子酸、タンニン酸、コーヒー酸、エチレンジアミン四酢酸、エチレングリコールジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、フィチン酸、ポリリン酸、メタリン酸、ならびにこれらの類似体ならびにこれらのアルカリ金属塩及びカルボン酸エステル等を挙げることができる。
【０１２０】
また、紫外線吸収剤としては、例えば、パラアミノ安息香酸等の安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸メチル等のアントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸オクチル等のサリチル酸系紫外線吸収剤；パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、パラメトキシケイ皮酸オクチル等のケイ皮酸系紫外線吸収剤；ウロカニン酸、ウロカニン酸エチル等の紫外線吸収剤を挙げることができる。
【０１２１】
また、保湿剤としては、例えば、ポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧという。）、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、キシリトール、マルチトール、マルトース、Ｄ−マンニット、ブドウ糖、果糖、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、グルコサミン、シクロデキストリン等を挙げることができる。
【０１２２】
また、薬効成分としては、例えば、ビタミンＡ油、レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、ビタミンＤ2、ｄｌ−α−トコフェロール、パントテン酸、ビオチン等のビタミン類；アズレン、グリチルリチン等の抗炎症剤；アルブチン等の美白剤、エストラジオール等のホルモン類；酸化亜鉛、タンニン酸等の収斂剤；Ｌ−メントール、カンフル等の清涼剤；その他塩化リゾチーム、塩酸ピリドキシン、イオウ等を配合することができる。さらに多様な薬効を示す各種抽出物を配合することができる。すなわちドクダミエキス、オウバクエキス、カンゾウエキス、シャクヤクエキス、ボタンピエキス、ヘチマエキス、ユキノシタエキス、ユーカリエキス、チョウジエキス、マロニエエキス、ヤグルマギクエキス、海藻エキス、タイムエキス等を挙げることができる。
【０１２３】
また、防腐剤としては、例えば、安息香酸、サリチル酸、パラオキシ安息香酸エステル（メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン等）、ソルビン酸、パラクロルメタクレゾール、ヘキサクロロフェン、塩化ベンザルコニウム、塩化クロルヘキシジン、トリクロロカルバニリド、感光素、フェノキシエタノール等を挙げることができる。
【０１２４】
また、その他、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、水酸化カリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム等の中和剤；乳酸、クエン酸、グリコール酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、炭酸水素ナトリウム炭酸水素アンモニウム等のｐＨ調整剤；アスコルビン酸、α−トコフェロール、カロチノイド等の抗酸化剤を本発明の製剤に配合することができる。
【０１２５】
上記成分は例示であり、これらに限定されるものではない。またこれら成分は、所望する形態に応じた処方に従い、適宜組み合わせて配合することが可能である。
【０１２６】
本発明の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤、皮膚外用組成物等の組成物は、医薬品，医薬部外品（軟膏剤，歯磨剤等）及び化粧品［洗顔料、乳液、クリーム、ジェル、エッセンス（美容液）、パック・マスク等の基礎化粧品；ファンデーション、口紅等のメーキャップ化粧品；口腔化粧品、芳香化粧品、毛髪化粧品、ボディー化粧品等］の形態に広く適用可能である。なお、これらの形態に、本発明の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤、皮膚外用組成物等の組成物の取り得る形態が限定されるものではない。
【０１２７】
また、剤型としては、水溶液系，可溶化系、乳化系、油液系、ゲル系、軟膏系、エアゾール系、水−油２層系、水−油−粉末３層系等、幅広い剤型を取り得る。
【０１２８】
本発明の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤、皮膚外用組成物等の組成物を使用することにより、不全角化を抑制して肌状態を良好な状態に維持し、また改善し、さらに毛穴を縮小することで、毛穴の目立ちを抑えた若々しくみずみずしい肌を提供することが可能である。
【実施例】
【０１２９】
以下実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。配合量は特に断りのない限り質量％である。
【０１３０】
「実施例１」不全角化抑制効果試験
α−アミノ酸誘導体及びその塩の評価試料として、主に３質量％水溶液（３０質量％エタノールを含む。）を調製した。なおｐＨは７．０〜７．５になるように、塩酸又は水酸化ナトリウムで調整した。また、試料の溶解度が低い場合はそれに応じて溶液を調製した。
【０１３１】
ヘアレスマウス（ＨＲ−１；星野実験動物）の背部に１０質量％オレイン酸（溶媒：エタノール）を１００μｌ塗布した。この後、試料溶液（α−アミノ酸誘導体等）を１００μｌずつ塗布した。これを３日間続けた。その翌日、背部の皮膚状態をＣＣＤカメラで観察し、肌荒れ状態（角層剥離及び紅斑）を評価した。コントロール（対照水溶液）塗布の肌状態を２．０、全く肌荒れのない状態を０．０とし、肌状態に応じて０．２５点間隔で視感判定した。また同時に、ヘアレスマウス背部の角層をテープで剥離し、ヘマトキシリンで核を染色して、不全角化の度合いを観察し、１．０〜３．０の範囲（０．２５刻み）の不全角化値で評価した。なお、値が大きいほど有核角層細胞数が多い、すなわち不全角化が進んでいることを示す。結果を表１に示す。
【０１３２】
【表１】
【０１３３】
表１から明らかなように、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、Ｎ−メチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−メチル−Ｄ−セリン、Ｎ−エチル−Ｌ−セリン、Ｎ−エチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−エチル−Ｄ−セリン、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−エチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシルグリシン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニンに角層剥離及び紅斑に基づく肌荒れを抑える効果が見られた。また、不全角化値を低下させた。以上から、上記化合物には不全角化の抑制効果が認められた。一方、同じα−アミノ酸の本発明の範囲ではない誘導体であるＮ−アセチルグリシン、馬尿酸及びホスホノメチルグリシンでは効果がなかった。
【０１３４】
「実施例２」ヒト毛穴縮小効果
健常人男性の頬部を用い、１ヶ月間１日２回試料を塗布する実験を各群５人で行った。α−アミノ酸誘導体及びその塩の各３質量％水溶液（１５質量％エタノールを含む）を主として調製した。なおｐＨは７．０〜７．５になるように、塩酸又は水酸化ナトリウムで調整した。また、溶解度が低い場合はそれに応じて溶液を調製した。対照は１５質量％エタノール水溶液を用い、前記試料水溶液と前記対照水溶液を半面ずつ塗布した。
【０１３５】
塗布連用前と連用後にレプリカを採取し、同一部位の毛穴の形状変化を、３次元レーザースキャン顕微鏡で観察した。毛穴の大きさは、視感判定により１〜１３の１３段階（数字が大きい程毛穴は大きい。）で評価し、塗布前後の評点の差（塗布後−塗布前）を算出して、これをレプリカ判定値として、各試料の有効性を検討した。結果を表２に示す。
【０１３６】
【表２】
【０１３７】
表２から明らかなように、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、Ｎ−メチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−メチル−Ｄ−セリン、Ｎ−エチル−Ｌ−セリン、Ｎ−エチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−エチル−Ｄ−セリン、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−エチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシルグリシン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン及びＮ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニンに毛穴縮小効果が認められた。
【０１３８】
「実施例３」オレイン酸塗布による肌荒れに対する抑制効果。
オレイン酸塗布による肌荒れに対するα−アミノ酸誘導体及びその塩の抑制効果を調べるため、塗布前と塗布後での水分蒸散量（ＴＥＷＬ値）を測定し、その差の値をコントロール（対照水溶液）と比較し、効果を調べた。試料の調製及び塗布方法は実施例１に従った。なお、ＴＥＷＬはＴＥＷＡ ｍｅｔｅｒ ＴＭ２１０（Ｃｏｕｒａｇｅ＋Ｋｈａｚａｋａ社）を用いて測定した。
【０１３９】
ヘアレスマウス（ＨＲ−１、各群４匹）の背部に１０質量％オレイン酸（溶媒：エタノール）を１００μｌ塗布した。この後試料溶液（α−アミノ酸誘導体等）を１００μｌずつ塗布した。これを３日間続けた。その翌日、背部のＴＥＷＬ値を測定し、４匹の値を平均した。結果を表３に示す。ΔＴＥＷＬ値が大きいほど肌荒れが悪化したことを示す。
【０１４０】
【表３】
【０１４１】
表３から明らかなように、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、Ｎ−メチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−メチル−Ｄ−セリン、Ｎ−エチル−Ｌ−セリン、Ｎ−エチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−エチル−Ｄ−セリン、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−エチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシルグリシン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン及びＮ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニンを塗布することにより、ΔＴＥＷＬ値が対照水溶液に比べ有意に低く、肌荒れ防止・改善効果が認められた。一方、同じα−アミノ酸の本発明の範囲ではない誘導体であるＮ−アセチルグリシン、馬尿酸及びホスホノメチルグリシンでは効果がなかった。
【０１４２】
「実施例４」感覚刺激試験。
女性パネル２０名にそれぞれ実施例１で調製した対照水溶液と試料水溶液各１ｍＬをそれぞれ左右のいずれかの頬部に綿棒を用いて塗布し、塗布直後から１０分後まで、３０秒毎に刺激感を評価し、最終的な評価を申告してもらった。刺激感の評価は以下の４段階の評価点基準に基づき評価を行い、評価点の平均を算出して以下の基準に分類した。
【０１４３】
（評価点基準）
３：ピリピリ感、ホテリ感、チクチク感、カユミ等の刺激が非常に強く、継続不可能。
２：ピリピリ感、ホテリ感、チクチク感、カユミ等の刺激が強い、許容不可。
１：ピリピリ感、ホテリ感、チクチク感、カユミ等の刺激をやや感じるが、許容可。
０：特に刺激を感じない。
【０１４４】
（評価基準）
Ａ：評価点平均０．２未満
Ｂ：評価点平均０．２〜１．０未満
Ｃ：評価点平均１．０〜２．０未満
Ｄ：評価点平均２．０以上
【０１４５】
結果を表４に示した。
【０１４６】
【表４】
【０１４７】
表４から明らかなように、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、Ｎ−メチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−メチル−Ｄ−セリン、Ｎ−エチル−Ｌ−セリン、Ｎ−エチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−エチル−Ｄ−セリン、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−エチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシルグリシン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン及びＮ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニンは、感覚刺激の問題がなく、安全性が高いことが確認された。一方、従来効果物質として開示されているβ−アラニンは３％では感覚刺激が強く、刺激試験の継続が不可能な女性パネルも多数いた。
【０１４８】
以下、本発明に係る製剤例として皮膚外用の組成物を示す。なお、いずれの組成物も、不全角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止・改善等の優れた効果を有していた。
【０１４９】
製剤例１ 化粧水
成分 配合量（質量％）
（１）１，３−ブチレングリコール ６．０
（２）グリセリン ４．０
（３）オレイルアルコール ０．１
（４）ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル ０．５
（５）ＰＯＥ（１５）ラウリルアルコールエステル ０．５
（６）エタノール １０．０
（７）Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシン ３．０
（８）精製水 残余
【０１５０】
（製法）
（８）精製水に（１）及び（２）を室温にて溶解し水相とした。（６）エタノールに（３）、（４）及び（５）を溶解し、先の水相に混合可溶化した。次いで（７）Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシンを添加した。その後濾過、充填し化粧水を得た。
【０１５１】
製剤例２〜３１ 化粧水
製剤例２〜３１の化粧水を、製剤例１の成分中のＮ−ベンゼンスルホニルグリシン３．０質量％に替えて、以下の配合量の成分を配合して製剤例１と同様にして調製した。なお、精製水の配合量を調整していずれの製剤例も合計配合量が１００質量％になるようにした。Ｎ−メチル−Ｌ−セリン３．０質量％（製剤例２）、Ｎ−メチル−ＤＬ−セリン３．０質量％（製剤例３）、Ｎ−メチル−Ｄ−セリン３．０質量％（製剤例４）、Ｎ−エチル−Ｌ−セリン３．０質量％（製剤例５）、Ｎ−エチル−ＤＬ−セリン３．０質量％（製剤例６）、Ｎ−エチル−Ｄ−セリン３．０質量％（製剤例７）、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例８）、Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニン３．０質量％（製剤例９）、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン３．０質量％（製剤例１０）、Ｎ−エチル−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例１１）、Ｎ−エチル−ＤＬ−アラニン３．０質量％（製剤例１２）、Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン３．０質量％（製剤例１３）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン３．０質量％（製剤例１４）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−セリン３．０質量％（製剤例１５）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−セリン３．０質量％（製剤例１６）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例１７）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−アラニン３．０質量％（製剤例１８）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニン３．０質量％（製剤例１９）、Ｎ−シクロヘキシルグリシン３．０質量％（製剤例２０）、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−セリン３．０質量％（製剤例２１）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−セリン３．０質量％（製剤例２２）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−セリン３．０質量％（製剤例２３）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例２４）、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニン３．０質量％（製剤例２５）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン３．０質量％（製剤例２６）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン３．０質量％（製剤例２７）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン３．０質量％（製剤例２８）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン３．０質量％（製剤例２９）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例３０）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン３．０質量％（製剤例３１）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例３２）。
【０１５２】
製剤例３３ 化粧水
成分 配合量（質量％）
（アルコール相）
（１）エタノール １０．０
（２）オレイルアルコール ０．１
（３）ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル ０．５
（４）ＰＯＥ（１５）ラウリルエーテル ０．５
（５）防腐剤 適量
（６）香料 適量
（水相）
（７）Ｎ−シクロヘキシルグリシン ３．０
（８）グリシルグリシン １．０
（９）１，３−ブチレングリコール ６．０
（１０）グリセリン ４．０
（１１）イオン交換水 残余
【０１５３】
（製法）
水相、アルコール相をそれぞれ調製後、混合した。
【０１５４】
製剤例３４〜６５ 化粧水
製剤例３４〜６５の化粧水を、製剤例３３の成分中のＮ−シクロヘキシルグリシン３．０質量％に替えて、以下の配合量の成分を配合して製剤例３３と同様にして調製した。なお、イオン交換水の配合量を調整していずれの製剤例も合計配合量が１００質量％になるようにした。Ｎ−メチル−Ｌ−セリン３．０質量％（製剤例３４）、Ｎ−メチル−ＤＬ−セリン３．０質量％（製剤例３５）、Ｎ−メチル−Ｄ−セリン３．０質量％（製剤例３６）、Ｎ−エチル−Ｌ−セリン３．０質量％（製剤例３７）、Ｎ−エチル−ＤＬ−セリン３．０質量％（製剤例３８）、Ｎ−エチル−Ｄ−セリン３．０質量％（製剤例３９）、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例４０）、Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニン３．０質量％（製剤例４１）、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン３．０質量％（製剤例４２）、Ｎ−エチル−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例４３）、Ｎ−エチル−ＤＬ−アラニン３．０質量％（製剤例４４）、Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン３．０質量％（製剤例４５）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン３．０質量％（製剤例４６）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−セリン３．０質量％（製剤例４７）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−セリン３．０質量％（製剤例４８）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例４９）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−アラニン３．０質量％（製剤例５０）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニン３．０質量％（製剤例５１）、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−セリン３．０質量％（製剤例５２）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−セリン３．０質量％（製剤例５３）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−セリン３．０質量％（製剤例５４）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例５５）、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニン３．０質量％（製剤例５６）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン３．０質量％（製剤例５７）、Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシン３．０質量％（製剤例５８）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン３．０質量％（製剤例５９）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン３．０質量％（製剤例６０）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン３．０質量％（製剤例６１）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例６２）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン３．０質量％（製剤例６３）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例６４）、Ｎ−シクロヘキシルグリシン１．０質量％及びカルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン１．０質量％（製剤例６５）。
【０１５５】
製剤例６６ クリーム
成分 配合量（質量％）
（１）ステアリルアルコール ６．０
（２）ステアリン酸 ２．０
（３）水添ラノリン ４．０
（４）スクワラン ９．０
（５）オクチルドデカノール １０．０
（６）１，３−ブチレングリコール ６．０
（７）ＰＥＧ１５００ ４．０
（８）ＰＯＥ（２５）セチルアルコールエステル ３．０
（９）モノステアリン酸グリセリン ２．０
（１０）Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニン ３．０
（１１）ＡＣＥＳ １．０
（１２）トコフェロール ０．１
（１３）精製水 残余
【０１５６】
（製法）
（１３）精製水に（６）、（７）を加え７０℃に加熱調整した。（１）〜（５）を加熱溶解後、（８）〜（９）、（１２）を加え７０℃に調整した。ここに（１０）及び（１１）を添加した。これを先の水相に加えて、ホモミキサーにて乳化粒子を均一にし、脱気・濾過・冷却してグリームを得た。
【０１５７】
製剤例６７〜９８ クリーム
製剤例６７〜９８のクリームを、製剤例６６の成分中のＮ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニン３．０質量％に替えて、以下の配合量の成分を配合して製剤例６６と同様にして調製した。なお、精製水の配合量を調整していずれの製剤例も合計配合量が１００質量％になるようにした。Ｎ−メチル−Ｌ−セリン３．０質量％（製剤例６７）、Ｎ−メチル−ＤＬ−セリン３．０質量％（製剤例６８）、Ｎ−メチル−Ｄ−セリン３．０質量％（製剤例６９）、Ｎ−エチル−Ｌ−セリン３．０質量％（製剤例７０）、Ｎ−エチル−ＤＬ−セリン３．０質量％（製剤例７１）、Ｎ−エチル−Ｄ−セリン３．０質量％（製剤例７２）、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例７３）、Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニン３．０質量％（製剤例７４）、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン３．０質量％（製剤例７５）、Ｎ−エチル−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例７６）、Ｎ−エチル−ＤＬ−アラニン３．０質量％（製剤例７７）、Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン３．０質量％（製剤例７８）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン３．０質量％（製剤例７９）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−セリン３．０質量％（製剤例８０）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−セリン３．０質量％（製剤例８１）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例８２）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−アラニン３．０質量％（製剤例８３）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニン３．０質量％（製剤例８４）、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−セリン３．０質量％（製剤例８５）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−セリン３．０質量％（製剤例８６）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−セリン３．０質量％（製剤例８７）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例８８）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン３．０質量％（製剤例８９）、Ｎ−シクロヘキシルグリシン３．０質量％（製剤例９０）、Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシン３．０質量％（製剤例９１）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン３．０質量％（製剤例９２）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン３．０質量％（製剤例９３）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン３．０質量％（製剤例９４）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例９５）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン３．０質量％（製剤例９６）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン３．０質量％（製剤例９７）、Ｎ−シクロヘキシルグリシン１．０質量％及びベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン１．０質量％（製剤例９８）。
【０１５８】
製剤例９９ クリーム
成分 配合量（質量％）
（１）ステアリン酸 ５．０
（２）ステアリルアルコール ４．０
（３）イソプロピルミリステート １８．０
（４）グリセリンモノステアリン酸エステル ３．０
（５）プロピレングリコール １０．０
（６）Ｎ−ベンゾイル−β−アラニン １．０
（７）Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−セリン ２．０
（８）グリシルグリシン １．０
（９）水酸化カリウム ０．２
（１０）亜硫酸水素ナトリウム ０．０１
（１１）防腐剤 適量
（１２）香料 適量
（１３）イオン交換水 残余
【０１５９】
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコール、Ｎ−ベンゾイル−β−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−セリン、グリシルグリシン及び水酸化カリウムを加えて溶解し、加熱して７０℃に保った（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を徐々に加えて予備乳化し、ホモミキサーで均一に乳化後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却した。
【０１６０】
製剤例１００ 美容液
成分 配合量（質量％）
（Ａ相）
（１）エチルアルコール（９５％） １０．０
（２）ＰＯＥ（２０）オクチルドデカノール １．０
（３）パントテニルエチルエーテル ０．１
（４）ＡＳＤＡ・４Ｎａ １．５
（５）メチルパラベン ０．１５
（６）エタノール １０．０
（Ｂ相）
（７）水酸化カリウム ０．１
（Ｃ相）
（８）グリセリン ５．０
（９）ジプロピレングリコール １０．０
（１０）Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン ２．０
（１１）カルボキシビニルポリマー ０．２
（１２）精製水 残余
【０１６１】
（製法）
Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化した。次いでＢ相を加えて混合した。
【０１６２】
製剤例１０１ 乳液
成分 配合量（質量％）
（１）ステアリン酸 ２．５
（２）セチルアルコール １．５
（３）ワセリン ５．０
（４）流動パラフィン １０．０
（５）ＰＯＥ（１０）モノオレイン酸エステル ２．０
（６）ＰＥＧ１５００ ３．０
（７）トリエタノールアミン １．０
（８）Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン ０．５
（９）亜硫酸水素ナトリウム ０．０１
（１０）エチルパラベン ０．３
（１１）カルボキシビニルポリマー ０．０５
（１２）香料 適量
（１３）イオン交換水 残余
【０１６３】
（製法）
少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマーを溶解した（Ａ相）。イオン交換水の残部にＰＥＧ１５００、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン及びトリエタノールアミンを加え、加熱溶解して７０℃に保った（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を加えて予備乳化を行い、Ａ相を加えてホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却した。
【０１６４】
製剤例１０２ ジェル
成分 配合量（質量％）
（１）９５％エタノール １０．０
（２）ジプロピレングリコール １５．０
（３）ＰＯＥ（１５）オレイルアルコールエール ２．０
（４）Ｎ−メチル−ＤＬ−セリン １．０
（５）亜硫酸水素ナトリウム ０．０３
（６）カルボキシビニルポリマー（「カーボポール９４１」） １．０
（７）苛性カリ ０．１５
（８）Ｌ−アルギニン ０．１
（９）香料 適量
（１０）防腐剤 適量
（１１）精製水 残余
【０１６５】
（製法）
（１１）精製水に（４）及び（６）を均一に溶解した（水相）。一方、（１）に（２）、（３）、及び（５）、（９）、（１０）を溶解し、これを水相に添加した。次いで（７）、（８）で中和させ増粘して、ジェルを得た。
【０１６６】
製剤例１０３ パック
成分 配合量（質量％）
（Ａ相）
ジプロピレングリコール ５．０
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油 ５．０
（Ｂ相）
オリーブ油 ５．０
酢酸トコフェロール ０．２
エチルパラベン ０．２
香料 ０．２
（Ｃ相）
Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン １．０
亜硫酸水素ナトリウム ０．０３
ポリビニルアルコール
（ケン化度９０、重合度２０００） １３．０
エタノール ７．０
イオン交換水 残余
【０１６７】
（製法）
Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ相にＢ相を加えて可溶化した。次いでこれをＣ相に加えて混合した。
【０１６８】
製剤例１０４ ピールオフ型パック
成分 配合量（質量％）
（アルコール相）
９５％エタノール １０．０
ＰＯＥ（１５）オレイルアルコールエーテル ２．０
防腐剤 適量
香料 適量
（水相）
Ｎ−エチル−Ｌ−セリン ３．０
グルタチオン ３．０
アルブチン ３．０
ポリビニルアルコール １２．０
ＰＥＧ１５００ １．０
イオン交換水 残余
【０１６９】
（製法）
８０℃にて水相を調製し、５０℃に冷却した。次いで、室温で調製したアルコール相を添加後均一に混合し、放冷した。
【０１７０】
製剤例１０５ 粉末入りパック
成分 配合量（質量％）
（アルコール相）
９５％エタノール ２．０
防腐剤 適量
香料 適量
色剤 適量
（水相）
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン ３．０
プロピレングリコール ７．０
亜鉛華 ２５．０
カオリン ２０．０
イオン交換水 残余
【０１７１】
（製法）
室温にて水相を均一に調製した。次いで、室温にて調製したアルコール相を添加し均一に混合した。
【０１７２】
製剤例１０６ 固形パウダリーファンデーション
成分 配合量（質量％）
（１）タルク １５．０
（２）セリサイト １０．０
（３）球状ナイロン粉末 １０．０
（４）多孔性無水ケイ酸粉末 １５．０
（５）窒化ホウ素 ５．０
（６）二酸化チタン ５．０
（７）酸化鉄 ３．０
（８）ステアリン酸亜鉛 ５．０
（９）Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニン ３．０
（１０）流動パラフィン 残余
（１１）トリイソオクタン酸グリセリン １５．０
（１２）セスキオレイン酸ソルビタン １．５
（１３）防腐剤 適量
（１４）香料 適量
【０１７３】
（製法）
（１）〜（８）の各成分を混合粉砕したところへ、（９）〜（１４）の各成分を混合したものを加えて撹拌混合し、容器に成型して固形パウダリーファンデーションを得た。
【０１７４】
製剤例１０７ 油中水型乳化ファンデーション
成分 配合量（質量％）
（１）球状ナイロン １０．０
（２）多孔性無水ケイ酸粉末 ８．０
（３）雲母チタン ２．０
（４）シリコーン処理セリサイト ２．０
（５）シリコーン処理マイカ １２．０
（６）シリコーン処理二酸化チタン ５．０
（７）シリコーン処理酸化鉄 ２．０
（８）イオン交換水 残余
（９）Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルグリシン ３．０
（１０）デカメチルシクロペンタンシロキサン １８．０
（１１）ジメチルポリシロキサン ５．０
（１２）スクワラン １．０
（１３）ＰＯＥ変性ジメチルポリシロキサン ２．０
（１４）防腐剤 適量
（１５）香料 適量
【０１７５】
（製法）
（９）〜（１５）の各成分を均一に混合溶解したものに、混合粉砕した（１）〜（７）を加えて分散させた。この分散液に、（８）を加えて乳化し、容器に充填して油中水型乳化ファンデーションを得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上からなる不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤。
【化１】
（一般式（１）中、Ｒ１は水素原子、ＣＨ３基又はＣＨ２ＯＨ基を表す。Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、カルボベンジルオキシ基、下記一般式（２）で表される基、下記一般式（３）で表される基のいずれかを表す。ただし、Ｒ２及びＲ３が同時に水素原子であることはない。また、Ｒ１が水素原子である場合、Ｒ２及びＲ３の一方は下記一般式（２）又は下記一般式（３）で表される基である。）
【化２】
（一般式（２）中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜４のモノ又はジアルキルアミノ基、フッ素原子、トリフルオロメチル基のいずれかを表す。ｎ、ｍ及びｐはそれぞれ独立に０〜３の整数を表し、ｋ及びｑはそれぞれ独立に０〜２の整数を表す。）
【化３】
（一般式（３）中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｋ、ｎ、ｍ、ｐは一般式（２）に同じ。）
【請求項２】
請求項１記載の一般式（１）中、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方が水素原子である、請求項１記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤。
【請求項３】
請求項１記載の一般式（１）中、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方が炭素数１〜３のアルキル基である、請求項１又は２記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤。
【請求項４】
請求項１記載の一般式（１）中、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方がカルボベンジルオキシ基である、請求項１又は２記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤。
【請求項５】
請求項１記載の一般式（１）中、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方がシクロヘキシル基である、請求項１又は２記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤。
【請求項６】
請求項１記載の一般式（１）中、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方がベンゼンスルホニル基である、請求項１又は２記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤。
【請求項７】
請求項１記載の一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体が、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、Ｎ−メチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−メチル−Ｄ−セリン、Ｎ−エチル−Ｌ−セリン、Ｎ−エチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−エチル−Ｄ−セリン、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−エチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシルグリシン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニンのいずれかである請求項１記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤。
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれか一項に記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤を含有することを特徴とする皮膚外用組成物。
【請求項１】
下記一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上からなる不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤。
【化１】
（一般式（１）中、Ｒ１は水素原子、ＣＨ３基又はＣＨ２ＯＨ基を表す。Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、カルボベンジルオキシ基、下記一般式（２）で表される基、下記一般式（３）で表される基のいずれかを表す。ただし、Ｒ２及びＲ３が同時に水素原子であることはない。また、Ｒ１が水素原子である場合、Ｒ２及びＲ３の一方は下記一般式（２）又は下記一般式（３）で表される基である。）
【化２】
（一般式（２）中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜４のモノ又はジアルキルアミノ基、フッ素原子、トリフルオロメチル基のいずれかを表す。ｎ、ｍ及びｐはそれぞれ独立に０〜３の整数を表し、ｋ及びｑはそれぞれ独立に０〜２の整数を表す。）
【化３】
（一般式（３）中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｋ、ｎ、ｍ、ｐは一般式（２）に同じ。）
【請求項２】
請求項１記載の一般式（１）中、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方が水素原子である、請求項１記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤。
【請求項３】
請求項１記載の一般式（１）中、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方が炭素数１〜３のアルキル基である、請求項１又は２記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤。
【請求項４】
請求項１記載の一般式（１）中、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方がカルボベンジルオキシ基である、請求項１又は２記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤。
【請求項５】
請求項１記載の一般式（１）中、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方がシクロヘキシル基である、請求項１又は２記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤。
【請求項６】
請求項１記載の一般式（１）中、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方がベンゼンスルホニル基である、請求項１又は２記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤。
【請求項７】
請求項１記載の一般式（１）で示されるα−アミノ酸誘導体が、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、Ｎ−メチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−メチル−Ｄ−セリン、Ｎ−エチル−Ｌ−セリン、Ｎ−エチル−ＤＬ−セリン、Ｎ−エチル−Ｄ−セリン、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−エチル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−セリン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−アラニン、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシルグリシン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−セリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−セリン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アラニンのいずれかである請求項１記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤。
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれか一項に記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤を含有することを特徴とする皮膚外用組成物。
【公開番号】特開２００６−３２７９７１（Ｐ２００６−３２７９７１Ａ）
【公開日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−１５１９８３（Ｐ２００５−１５１９８３）
【出願日】平成１７年５月２５日（２００５．５．２５）
【出願人】（０００００１９５９）株式会社資生堂 (1,748)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月２５日（２００５．５．２５）
【出願人】（０００００１９５９）株式会社資生堂 (1,748)
【Ｆターム（参考）】
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