二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体
本発明は、医薬製剤の有効成分として有用な二環式アミド、カルバメートまたは誘導体およびそれらの塩に関する。本発明の二環式アミド、カルバメートまたは誘導体は、バニロイド受容体（ＶＲ１）アンタゴニスト活性を有し、ＶＲ１活性に関連する疾患の予防および処置、特に泌尿器系疾患または障害、例えば排尿筋過敏（過活動膀胱）、尿失禁、神経因性排尿筋過敏（排尿筋反射亢進）、特発性排尿筋過敏（排尿筋不安定）、良性前立腺肥大、および下部尿路症状；慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性、卒中、並びに喘息および慢性閉塞性肺（または気道）疾患（ＣＯＰＤ）などの炎症性障害の処置に使用できる。
【発明の詳細な説明】
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【０００１】
発明の詳細な説明
技術分野
本発明は、医薬製剤の有効成分として有用な二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体に関する。本発明の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体は、バニロイド受容体（ＶＲ１）アンタゴニスト活性を有し、ＶＲ１活性に関連する疾患の予防および処置、特に泌尿器系疾患または障害、例えば排尿筋過敏（過活動膀胱）、尿失禁、神経因性排尿筋過敏（排尿筋反射亢進）、特発性排尿筋過敏（排尿筋不安定）、良性前立腺肥大、および下部尿路症状；慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性、卒中、並びに喘息および慢性閉塞性肺（または気道）疾患（ＣＯＰＤ）などの炎症性障害の処置に使用できる。
【０００２】
背景技術
バニロイド化合物は、バニリル基または機能的に同等な基の存在を特徴とする。いくつかのバニロイド化合物またはバニロイド受容体調節因子の例は、バニリン（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド）、グアヤコール（２−メトキシ−フェノール）、ジンゲロン（４−／４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル／−２−ブタノン）、オイゲノール（２−メトキシ４−／２−プロペニル／フェノール）およびカプサイシン（８−メチ−Ｎ−バニリル−６−ノナンアミド）である。
【０００３】
なかんずく、「辛い」唐辛子の主要な刺激性成分であるカプサイシンは、Ｃ線維求心神経を脱感作させる特異的神経毒である。カプサイシンは、後根神経節（ＤＲＧ）の細胞体またはＣ線維神経終末を含む求心感覚線維の神経終末に支配的に発現するバニロイド受容体（ＶＲ１）と相互作用する［Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D: The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron. 21: 531-543, 1998]。ＶＲ１受容体は、最近クローニングされ [Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D: Nature 389: 816-824, (1997)]、ＴＲＰ（一過性受容体電位）チャネルファミリーと構造的に関連する６個の膜貫通ドメインを有する非選択的陽イオンチャネルとして同定された。ＶＲ１へのカプサイシンの結合は、ナトリウム、カルシウムおよび恐らくカリウムイオンをそれらの濃度勾配に沿って流れるようにし、初期脱分極および神経末端からの神経伝達物質の放出を引き起こす。従って、ＶＲ１は、病的状態または疾患において神経シグナルを誘起する化学および物理刺激の分子インテグレーター（integrator）と見ることができる。
【０００４】
ＶＲ１活性と、疼痛、虚血および炎症障害などの疾患との関連を示す直接または間接的証拠が豊富に存在する（例えば、ＷＯ９９／００１１５および００／５０３８７）。さらに、ＶＲ１が、脊髄反射経路が損なわれているかまたは異常である患者の過活動膀胱に関与する反射シグナルを伝達することが立証された［De Groat WC: A neurologic basis for the overactive bladder. Urology 50 (6A Suppl): 36-52, 1997]。カプサイシンなどのＶＲ１アゴニストを使用して神経伝達物質を涸渇させることによる求心神経の脱感作は、脊髄損傷および多発性硬化症に伴う膀胱機能不全の処置において、有望な結果をもたらすと示された [(Maggi CA: Therapeutic potential of capsaicin-like molecules - Studies in animals and humans. Life Sciences 51: 1777-1781, 1992) および (DeRidder D; Chandiramani V; Dasgupta P; VanPoppel H; Baert L; Fowler CJ: Intravesical capsaicin as a treatment for refractory detrusor hyperreflexia: A dual center study with long-term followup. J. Urol. 158: 2087-2092, 1997)]。
【０００５】
ＶＲ１受容体の拮抗作用は、神経伝達物質放出の遮断を導き、ＶＲ１活性に関連する症状および疾患の予防および処置をもたらすと思われる。
【０００６】
従って、ＶＲ１受容体のアンタゴニストは、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性、卒中、炎症性障害、急迫性尿失禁（ＵＵＩ）などの尿失禁（ＵＩ）、および／または過活動膀胱を含む症状および疾患の予防および処置に使用できると期待される。
【０００７】
ＵＩは、非自発的な尿の損失である。ＵＵＩは、ストレス性尿失禁（ＳＵＩ）と共に、最も一般的なのタイプのＵＩの一つである。それは、通常、尿道閉鎖メカニズムの欠陥に起因する。ＵＵＩは、しばしば、痴呆、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中および糖尿病などの神経損傷を引き起こす神経性障害または疾患と関連するが、そのような障害のない個体でも起こる。ＵＵＩの通常の原因の１つは、過活動膀胱（ＯＡＢ）である。それは、排尿筋の異常な収縮と不安定さによりもたらされる頻繁かつ緊急の症状を表す病状である。
【０００８】
今日では、主にＵＵＩの処置を補助するために、いくつかの尿失禁用医薬品が販売されている。ＯＡＢの治療は、末梢神経の制御メカニズムに影響を与える薬物か、または膀胱の排尿平滑筋の収縮に直接作用するものに集中しており、抗コリン剤の開発に重きが置かれている。これらの物質は、膀胱の排尿を制御する副交感神経を阻害することができるか、または、膀胱の排尿筋に対して直接的鎮痙効果を発揮することができる。これは、膀胱内圧の低下、容量の増大、および膀胱収縮頻度の減少をもたらす。一般的に処方される経口活性抗コリン性薬物は、口渇、視覚異常、便秘および中枢神経系の撹乱などの許容できない副作用などの深刻な欠点を有する。これらの副作用は、低い服薬率（compliance）を導く。口渇の症状のみで、オキシブチニンの非服薬率７０％の原因となっている。現行治療法の不適切さは、副作用がより少ない、新しい、有効な、安全な、経口摂取可能な薬物の必要性を強調している。
【０００９】
ＷＯ０３／０１４０６４は、一般式：
【化１】
式中、
Ｘは、ベンゼンにより縮合されていることもあるＣ３−８シクロアルキル、置換されていることもあるナフチル、置換されていることもあるフェニル、置換されていることもあるフェニルＣ１−６直鎖アルキル、シクロアルキルにより縮合されているフェニルなどを表し；
Ｑａａは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒａａは、水素またはメチルを表し；
Ｒｂｂは、水素またはメチルを表し；そして、
Ｙは、置換ナフチルを表す、
で表される化合物を、バニロイド受容体アンタゴニストとして開示している。
【００１０】
ＷＯ０３／０２２８０９は、一般式：
【化２】
式中、
ＰおよびＰ'は、独立してアリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｒａ１およびＲａ２は、独立して水素、アルコキシ、ヒドロキシなどを表し；
ｎは、０、１、２または３であり；ｐおよびｑは、独立して０、１、２、３または４であり；ｒは、１、２または３であり；そして、ｓは、０、１または２である、
で表される、バニロイド受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を開示している。
【００１１】
ＷＯ０３／０５３９４５は、一般式：
【化３】
式中、
Ｐａは、フェニル、ナフチルまたは複素環を表し；
ｎは、２、３、４、５または６であり；ｐは、独立して０、１、２、３または４であり；
Ｒｂ１は、水素、アルコキシ、ヒドロキシなどを表し；そして、
Ｒａ２は、
【化４】
（式中、Ｘは、結合、Ｃ、ＯまたはＮＲｂ８を表し；そして、ｒ、ｑ、Ｒｂ３、Ｒｂ４は、当該出願中で定義されている）
を表す、
で表される、バニロイド受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を開示している。
【００１２】
ＷＯ０３／０７０２４７は、一般式：
【化５】
式中、
Ｘｃ１は、ＮまたはＣＲｃ１を表し；Ｘｃ２は、ＮまたはＣＲｃ２を表し；Ｘｃ３は、Ｎ,ＮＲｃ３またはＣＲｃ３を表し；Ｘｃ４は、結合、ＮまたはＣＲｃ４を表し；Ｘｃ５は、ＮまたはＣを表し；但し、Ｘｃ１、Ｘｃ２、Ｘｃ３およびＸｃ４の少なくとも１つはＮであり；Ｚｃ１は、Ｏ、ＮＨまたはＳを表し；Ｚｃ２は、結合、ＮＨまたはＳを表し；Ｌｃは、アルキレン、シクロアルキレンなどを表し；Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｃ３、Ｒｃ４、Ｒｃ５、Ｒｃ６、Ｒｃ７、Ｒｃ８ａ、Ｒｃ８ｂは、当該出願中で定義されており；そして、Ｒｃ９は、水素、アリール、シクロアルキルおよび複素環を表す、
で表される、バニロイド受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を開示している。
【００１３】
ＷＯ０３／０８０５７８は、一般式：
【化６】
式中、
Ａｄ、Ｂｄ、ＤｄおよびＥｄは、各々ＣまたはＮであり、但し、１つまたはそれ以上はＮであり；Ｘｄは、Ｏ、Ｓまたは＝ＮＣＮであり；Ｙｄは、アリール、ヘテロアリール、炭素環または縮合炭素環であり；ｎは、０、１、２または３であり；そして、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｄ４、Ｒｄ５およびＲｄ６は、当該出願中で定義されている、
で表される、バニロイド受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を開示している。
【００１４】
有効なＶＲ１アンタゴニスト活性を有し、ＶＲ１活性に関連する疾患の予防および処置、特に尿失禁、急迫性尿失禁、過活動膀胱、並びに疼痛、および／または喘息およびＣＯＰＤなどの炎症性疾患の処置に使用できる化合物の開発が望まれてきた。
【００１５】
本発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、それらの互変異性体および立体異性体、並びにそれらの塩を提供するものである：
【化７】
式中、
Ａは、
【化８】
を表し
［Ｑ１およびＱ４は、独立して直接結合またはメチレンを表し；
Ｑ２は、ＣＨＲ２またはＣＯを表し、
Ｑ３は、ＣＨＲ３またはＣＯを表し
｛ここで、Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、またはＣ１−６アルキル（ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表し；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはＣ１−６アルキル（ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す｝；
但し、
Ｑ１およびＱ４が同時に直接結合であることはできず；
Ｒ２およびＲ３が同時に水素であることはできず；
Ｑ１が直接結合を表すとき、Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルオキシを表し；
Ｑ５は、ＣＨまたはＣＲ５を表し
｛ここで、Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはＣ１−６アルキル（ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す｝；
Ｑ６は、ＣＨまたはＣＲ６を表し
｛ここで、Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、
または、Ｃ１−６アルキル（ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す｝；
但し、Ｑ５およびＱ６が同時にＣＨであることはできない］；
ｍは、０ないし３の整数を表し；
ｐは、０または１の整数を表し；
−Ｘ−は、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表す｝、
但し、ｍが０であるとき、−Ｘ−は結合を表し；そして、
−Ｙ−は、ＣＨ２、ＯまたはＮＨを表し；そして、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールを表す
［ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、複素環、
Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキルは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルキルチオ｛ここで、該アルキルチオは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
フェニル、ベンジルおよびフェノキシ｛ここで、該フェニル、該ベンジルのフェニル部分または該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルにより置換されていることもある｝
からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある］。
【００１６】
他の実施態様では、式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体は、式中；
Ｑ１およびＱ４が、メチレンを表し；
Ｑ２が、ＣＨＲ２またはＣＯを表し
｛ここで、Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはＣ１−６アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す｝；
Ｑ３が、ＣＨＲ３またはＣＯを表し
｛ここで、Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはＣ１−６アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す｝；
Ｑ５が、ＣＨを表し；
Ｑ６が、ＣＲ６を表し
｛ここで、Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはＣ１−６アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す｝；
ｍが、０ないし３の整数を表し；
ｐが、０または１の整数を表し；
−Ｘ−が、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−を表し
｛ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルを表す｝、
但し、ｍが０であるとき、−Ｘ−は結合を表し；
−Ｙ−は、ＣＨ２、ＯまたはＮＨを表し；そして、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルを表す
［ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、複素環、
Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキルは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルキルチオ｛ここで、該アルキルチオは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
フェニル、ベンジルおよびフェノキシ｛ここで、該フェニル、該ベンジルのフェニル部分または該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルにより置換されていることもある｝
からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある］、
ものであり得る。
【００１７】
他の実施態様では、式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体は、式中；
Ａが、
【化９】
を表し
［Ｑ１は、メチレンを表し；
Ｑ４は、直接結合を表し；
Ｑ２は、ＣＨＲ２またはＣＯを表し
｛ここで、Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルオキシを表す｝；
Ｑ３は、ＣＨＲ３を表す
｛ここで、Ｒ３は、水素を表す｝］；
ｍが、０ないし３の整数を表し；
ｐが、０または１の整数を表し；
−Ｘ−が、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表す｝、
但し、ｍが０であるとき、−Ｘ−は結合を表し；
−Ｙ−が、ＣＨ２、ＯまたはＮＨを表し；そして、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルを表す
［ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、複素環、
Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキルは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルキルチオ｛ここで、該アルキルチオは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
フェニル、ベンジルおよびフェノキシ｛ここで、該フェニル、該ベンジルのフェニル部分または該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルにより置換されていることもある｝
からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある］、
ものである。
【００１８】
他の実施態様では、式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体は、式中；
Ａが、
【化１０】
を表し
［Ｑ１およびＱ４は、メチレンを表し；
Ｑ２は、ＣＨＲ２を表し
｛ここで、Ｒ２は水素を表す｝；
Ｑ３は、ＣＨＲ３を表す
｛ここで、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルオキシを表す｝］；
ｍが、０ないし３の整数を表し；
ｐが、０または１の整数を表し；
−Ｘ−が、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表す｝、
但し、ｍが０であるとき、−Ｘ−は結合を表し；
−Ｙ−が、ＣＨ２、ＯまたはＮＨを表し；そして、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルを表す
［ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、複素環、
Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキルは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルキルチオ｛ここで、該アルキルチオは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
フェニル、ベンジルおよびフェノキシ｛ここで、該フェニル、該ベンジルのフェニル部分または該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルにより置換されていることもある｝
からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある］、
ものである。
【００１９】
他の実施態様では、式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体は、式中；
Ａが、
【化１１】
を表し
［Ｑ１およびＱ４は、メチレンを表し；
Ｑ２は、ＣＨＲ２を表し
｛ここで、Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルオキシを表す｝；
Ｑ３は、ＣＨＲ３を表す
｛ここで、Ｒ３は水素を表す｝］；
ｍが、１ないし３の整数を表し；
ｐが、０または１の整数を表し；
−Ｘ−が、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表す｝、
但し、ｍが０であるとき、−Ｘ−は結合を表し；
−Ｙ−が、ＣＨ２、ＯまたはＮＨを表し；そして、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルを表す
［ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、複素環、
Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキルは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルキルチオ｛ここで、該アルキルチオは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
フェニル、ベンジルおよびフェノキシ｛ここで、該フェニル、該ベンジルのフェニル部分または該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルにより置換されていることもある｝
からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある］、
ものである。
【００２０】
好ましくは、式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体は、式中；
Ａが、
【化１２】
を表し
［Ｑ５は、ＣＨを表し；
Ｑ６は、ＣＲ６を表す
｛ここで、Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、またはＣ１−６アルキル（ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルオキシにより置換されていることもある）を表す｝］；
ｍが、０ないし３の整数を表し；
ｐが、０または１の整数を表し；
−Ｘ−が、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表す｝、
但し、ｍが０であるとき、−Ｘ−は結合を表し；
−Ｙ−が、ＮＨ、ＯまたはＣＨ２を表し；そして、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ピリジル、またはピリミジルを表す
［ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジル、またはピリミジルは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロＣ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルカノイルアミノからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていることもある］、
ものである。
【００２１】
他の実施態様では、式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体は、式中；
Ａが、
【化１３】
を表し
［Ｑ１およびＱ４は、メチレンを表し；
Ｑ２は、ＣＨＲ２を表し
｛ここで、Ｒ２は、水素を表す｝；
Ｑ３は、ＣＨＲ３を表し
｛ここで、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルオキシを表す｝；
Ｑ５は、ＣＨを表し；
Ｑ６は、ＣＲ６を表す
｛ここで、Ｒ６はヒドロキシを表す｝］；
ｍが、整数２を表し；
ｐが、整数０を表し；
−Ｘ−が、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−を表し
｛ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルである｝
但し、ｍが０であるとき、−Ｘ−は結合を表し；そして、
−Ｙ−が、ＮＨを表し；そして、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルを表す
［ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルは、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、アセトアミドおよびプロピオニルアミノからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていることもある］、
ものである。
【００２２】
より好ましくは、該式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体は、
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ'−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
４−（トリフルオロメチル）ベンジル（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ'−（２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝エチル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ'−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝尿素；
２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝エチル（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート；
２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）尿素；
Ｎ−（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝エチル）−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）尿素；
Ｎ−（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝エチル）−Ｎ'−（６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）尿素；および
Ｎ−｛２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−Ｎ'−（６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）尿素
からなる群から選択される。
【００２３】
式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、それらの互変異性体および立体異性体、並びにそれらの塩は、驚くべきことに、優れたＶＲ１アンタゴニスト活性を示す。従って、それらは、ＶＲ１活性に関連する疾患の予防および処置、特に泌尿器系疾患または障害、例えば排尿筋過敏（過活動膀胱）、尿失禁、神経因性排尿筋過敏（排尿筋反射亢進）、特発性排尿筋過敏（排尿筋不安定）、良性前立腺肥大、および下部尿路症状の処置に、特に適する。
【００２４】
本発明の化合物は、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性および／または卒中からなる群から選択される疾患、並びに喘息およびＣＯＰＤなどの炎症性疾患の処置または予防にも有効である。なぜなら、これらの疾患もＶＲ１活性に関連するからである。
【００２５】
本発明の化合物は、神経因性疼痛の処置および予防にも有用である。それは、帯状疱疹にしばしば伴う疼痛および疱疹後神経痛、有痛性糖尿病性神経障害、神経障害性腰痛、外傷後および術後神経痛、神経圧迫による神経痛および他の神経痛、幻肢痛、複合性局所性疼痛症候群、感染性または傍感染性神経障害（ＨＩＶ感染に伴うものなど）、中枢神経系障害（多発性硬化症、またはパーキンソン病、または脊椎損傷、または外傷性脳損傷など）に伴う疼痛および卒中後疼痛の形態である。
【００２６】
さらに、本発明の化合物は、筋骨格疼痛、骨関節炎またはリウマチ性関節炎または他の形態の関節炎にしばしば伴う形態の疼痛、および背痛の処置に有用である。
加えて、本発明の化合物は、内臓の癌を含む癌に伴う疼痛、または癌もしくは癌の処置に伴う神経因性疼痛の処置に有用である。
【００２７】
本発明の化合物はさらに、例えば、胆石疝痛などの中空の内臓の閉塞症に伴う疼痛、過敏性大腸症候群に伴う疼痛、骨盤痛、陰門痛、睾丸痛または前立腺疼痛などの内臓痛、関節、皮膚、筋肉または神経の炎症性病変に伴う疼痛、口顔の疼痛、および、例えば偏頭痛または緊張型頭痛などの頭痛の処置に有用である。
【００２８】
さらに、本発明は、上記の化合物の１種および場合により医薬的に許容し得る賦形剤を含む医薬を提供する。
【００２９】
アルキル自体、並びにアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノおよびアルカノイルアミノ中の「アルカ（アルキ、アルケ、アルコ）」および「アルキル」は、一般的に１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、そして特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００３０】
アルコキシは、例示的に、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
【００３１】
アルキルアミノは、例示的に、そして好ましくは、１個または２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノ基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。
【００３２】
シクロアルキル自体並びにシクロアルキルアミノおよびシクロアルキルカルボニル中のものは、一般的に３個ないし８個、好ましくは５個ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表し、例示的に、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを表す。
【００３３】
アリール自体並びにアリールアミノおよびアリールカルボニル中のものは、一般的に６個ないし１４個の炭素原子を有する単環式ないし三環式の芳香族性炭素環式基を表し、例示的に、そして好ましくは、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルを表す。
【００３４】
ヘテロアリール自体、およびヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシまたはヘテロアリールカルバモイルのヘテロアリール部分は、一般的に５個ないし１０個、好ましくは５個または６個の環原子を有し、５個まで、好ましくは４個までのＳ、ＯおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子を有する、芳香族性の単環式または二環式の基を表し、例示的に、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリノ、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルおよびトリアゾリルを表す。
【００３５】
複素環自体、および複素環カルボニル中のものは、一般的に４個ないし１０個、そして好ましくは５個ないし８個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択される３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の、非芳香族性複素環式基を表す。複素環の基は、飽和であっても部分不飽和であってもよい。Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される２個までのヘテロ原子を有する５員ないし８員の単環式飽和複素環基、例示的に、そして好ましくは、１,３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニルなどが好ましい。
【００３６】
本発明の実施態様
本発明の式（Ｉ）の化合物は、様々な既知方法を組み合わせて製造できるが、それに限定されるものではない。いくつかの実施態様では、出発物質または中間体として使用される化合物のアミノ基、カルボキシル基およびヒドロキシル基などの１個またはそれ以上の置換基を、当業者に既知の保護基により保護するのが有利である。保護基の例は、"Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edition)" by Greene and Wuts, John Wiley and Sons, New York 1999 に記載されている。
【００３７】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記の［Ａ］ないし［Ｈ］の方法により製造できるが、これらに限定されるわけではない。
［方法Ａ］
【化１４】
式（Ｉ−ｉ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ａ、Ｒ１およびＸは、上記定義と同じであり、Ｙ１はＮＨを表す）は、式（ＩＩ−ｉ）（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、上記定義と同じである）または（ＩＩ−ｉｉ）（式中、Ｑ５およびＱ６は、上記定義と同じである）の化合物と、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ｒ１およびＸは、上記定義と同じである）を反応させることにより製造できる。
【００３８】
この反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類などを含む溶媒中で実施し得る。場合により、２種またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
この反応は、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で実施できる。
【００３９】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、だいたい室温ないし１００℃である。この反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。
【００４０】
化合物（ＩＩ−ｉ）、（ＩＩ−ｉｉ）および（ＩＩＩ）は、既知技法の使用により製造できるか、または、購入できる。
【００４１】
［方法Ｂ］
【化１５】
式（Ｉ−ｉｉ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ａ、Ｒ１およびＸは、上記定義と同じであり、Ｙ２はＮＨを表す）は、式（ＩＩ−ｉ）（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、上記定義と同じである）または（ＩＩ−ｉｉ）（式中、Ｑ５およびＱ６は、上記定義と同じである）の化合物を、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１,１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）または１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）と反応させ、次いで、式（ＩＶ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ｒ１およびＸは、上記定義と同じであり、Ｙ２はＮＨまたはＯを表す）を反応混合物に添加することにより、製造できる。
【００４２】
この反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類などを含む溶媒中で実施し得る。場合により、２種またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００４３】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約２０℃ないし５０℃である。この反応は、通常、３０分間ないし２４時間、好ましくは１ないし１０時間実行し得る。
【００４４】
化合物（ＩＶ）は、購入できるか、または、既知技法の使用により製造でき、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、ＣＤＩおよびＣＤＴは、市販されている。
【００４５】
［方法Ｃ］
【化１６】
式（Ｉ−ｉｉ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ａ、Ｒ１およびＸは、上記定義と同じであり、Ｙ２は、ＮＨまたはＯを表す）は、また、式（ＩＩ−ｉ）（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、上記定義と同じである）または（ＩＩ−ｉｉ）（式中、Ｑ５およびＱ６は、上記定義と同じである）の化合物を、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｌ１は、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲン原子を表す）と反応させ、次いで式（ＩＶ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ｒ１およびＸは、上記定義と同じであり、Ｙ２はＮＨまたはＯを表す）を、反応混合物に添加することにより製造できる。
【００４６】
この反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類などを含む溶媒中で実施し得る。場合により、２種またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００４７】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約２０℃ないし５０℃である。この反応は、通常、３０分間ないし２４時間、好ましくは１ないし１０時間実行し得る。
【００４８】
この反応は、例えば、ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン類、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどを含む塩基の存在下で、有利に実行できる。
式（Ｖ）の化合物は、購入できるか、または、既知技法の使用により製造できる。
【００４９】
［方法Ｄ］
【化１７】
【００５０】
式（Ｉ−ｉｉ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ａ、Ｒ１およびＸは、上記定義と同じであり、Ｙ２は、ＮＨまたはＯを表す）は、式（ＩＶ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ｒ１およびＸは、上記定義と同じであり、Ｙ２は、ＮＨまたはＯを表す）を、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１,１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）または１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）と反応させ、次いで、式（ＩＩ−ｉ）（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、上記定義と同じである）または（ＩＩ−ｉｉ）（式中、Ｑ５およびＱ６は、上記定義と同じである）の化合物を反応混合物に添加することにより、製造できる。
【００５１】
この反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類などを含む溶媒中で実施し得る。場合により、２種またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００５２】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約２０℃ないし５０℃である。この反応は、通常、３０分間ないし２４時間、好ましくは１ないし１０時間実行し得る。
【００５３】
［方法Ｅ］
【化１８】
【００５４】
式（Ｉ−ｉｉ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ａ、Ｒ１およびＸは、上記定義と同じであり、Ｙ２は、ＮＨまたはＯを表す）は、式（ＩＶ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ｒ１およびＸは、上記定義と同じであるり、Ｙ２はＮＨまたはＯを表す）と、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｌ１は上記定義と同じである）を反応させ、次いで、式（ＩＩ−ｉ）（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、上記定義と同じである）または（ＩＩ−ｉｉ）（式中、Ｑ５およびＱ６は、上記定義と同じである）の化合物を反応混合物に添加することにより製造できる。
【００５５】
この反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類などを含む溶媒中で実施し得る。場合により、２種またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００５６】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約２０℃ないし５０℃である。この反応は、通常、３０分間ないし２４時間、好ましくは１ないし１０時間実行し得る。
【００５７】
この反応は、例えば、ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン類、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどを含む塩基の存在下で、有利に実施できる。
【００５８】
［方法Ｆ］
【化１９】
式（Ｉ−ｉｉｉ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ａ、Ｒ１およびＸは、上記定義と同じであり、Ｙ３はＣＨ２を表す）は、式（ＩＩ−ｉ）（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、上記定義と同じである）または（ＩＩ−ｉｉ）（式中、Ｑ５およびＱ６は、上記定義と同じである）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ｒ１およびＸは、上記定義と同じであり、Ｙ３はＣＨ２を表し、Ｌ２は、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲン原子、ヒドロキシなどを表す）と反応させることにより製造できる。
【００５９】
この反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類などを含む溶媒中で実施し得る。場合により、２種またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００６０】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約０℃ないし２００℃、好ましくは約２０℃ないし１８０℃である。この反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは２ないし１２時間実行し得る。
【００６１】
この反応は、例えば、ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン類、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどを含む塩基の存在下で、有利に実行できる。
式（ＶＩ）の化合物は、購入できるか、または、既知技法の使用により製造できる。
【００６２】
［方法Ｇ］
【化２０】
式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ｒ１、ＸおよびＹは、上記定義と同じである）は、以下の操作により製造できる。
【００６３】
段階Ｇ−１で、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ｒ１、ＸおよびＹは、上記定義と同じである）は、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法［Ａ］ないし［Ｆ］の記載と同様のやり方で、式（ＩＩ−ｉ）または（ＩＩ−ｉｉ）の化合物の代わりに式（ＶＩＩ）の化合物を使用することにより製造できる。
【００６４】
段階Ｇ−２で、式（Ｉ−ａ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ｒ１、ＸおよびＹは、上記定義と同じである）は、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ｒ１、ＸおよびＹは、上記定義と同じである）を、塩酸などの酸と反応させることにより製造できる。
【００６５】
この反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；メタノール、エタノールなどのアルコール類；水などを含む溶媒中で実施し得る。場合により、２種またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００６６】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約２０℃ないし１００℃である。この反応は、通常、３０分間ないし２４時間、好ましくは１ないし１０時間実行し得る。
【００６７】
段階Ｇ−３で、式（Ｉ−ｂ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ｒ１、ＸおよびＹは、上記定義と同じである）は、式（Ｉ−ａ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ｒ１、ＸおよびＹは、上記定義と同じである）を、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤と反応させることにより製造できる。
【００６８】
この反応は、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類などを含む溶媒中で実施し得る。場合により、２種またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００６９】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約２０℃ないし５０℃である。この反応は、通常、３０分間ないし２４時間、好ましくは１ないし１０時間実行し得る。
式（ＶＩＩ）の化合物は、購入できるか、または、既知技法の使用により製造できる。
【００７０】
［方法Ｈ］
【化２１】
【００７１】
化合物（Ｉ）の立体異性体のＲ型（Ｉ−ｃ）（式中、ｍ、ｐ、Ｒ１、ＸおよびＹは、上記定義と同じである）は、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法［Ａ］ないし［Ｆ］の記載と同様のやり方で、式（ＩＩ）の化合物の代わりに式（ＩＩ−ａ）の化合物を使用することにより製造できる。
【００７２】
化合物（Ｉ）の立体異性体のＳ型（Ｉ−ｃ'）（式中、ｍ、ｐ、Ｒ１、ＸおよびＹは、上記定義と同じである）は、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法［Ａ］ないし［Ｆ］の記載と同様のやり方で、式（ＩＩ）の化合物の代わりに式（ＩＩ−ａ'）の化合物を使用することにより製造できる。
化合物（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ａ'）は、既知技法の使用により製造できる。
【００７３】
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が構造中に不斉炭素を有する場合、それらの光学活性化合物およびラセミ混合物も、本発明の範囲に包含される。
【００７４】
式（Ｉ）で示される化合物の典型的な塩には、本発明の化合物を、無機もしくは有機酸、または有機もしくは無機塩基と反応させることにより製造される塩が含まれる。かかる塩は、各々、酸付加塩および塩基付加塩として知られている。
【００７５】
酸付加塩を形成する酸には、限定されないが、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸、および、限定されないが、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸が含まれる。
【００７６】
塩基付加塩には、限定されないが、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基、および、限定されないが、エタノールアミン、トリエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどの有機塩基から誘導されるものが含まれる。無機塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。
【００７７】
本発明の化合物またはその塩は、その置換基に依存して、低級アルキルエステル類または既知の他のエステル類；および／または水和物または他の溶媒和物を形成するように修飾され得る。それらのエステル類、水和物および溶媒和物は、本発明の範囲に包含される。
【００７８】
本発明の化合物は、限定されないが、通常および腸溶性被覆錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、固体および液体エアゾル剤並びに乳剤などの経口形態で投与し得る。それらはまた、限定されないが、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内などの、医薬分野の当業者に周知の非経腸形態で投与し得る。本発明の化合物は、適切な鼻腔内媒体の局所使用を介して鼻腔内形態で、または当業者に周知の経皮送達システムを使用して経皮経路で、投与できる。
【００７９】
本発明の化合物の使用を伴う投薬法は、限定されないが、受容者の年齢、体重、性別および健康状態、処置しようとする症状の重篤度、投与経路、受容者の代謝および排出機能のレベル、用いる投薬形、用いる特定の化合物およびその塩などを含む様々な要因を考慮して、当業者により選択される。
【００８０】
本発明の化合物は、好ましくは、投与に先立ち、１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤と一緒に製剤化される。賦形剤は、限定されないが、担体、希釈剤、着香料、甘味料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化材料などの不活性物質である。
【００８１】
本発明のなお別の実施態様は、本発明の化合物および１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤を含む医薬製剤である。賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、その受容者に有害でないものである。本発明の医薬製剤は、治療的有効量の本発明の化合物と、１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤を一緒に合わせることにより製造する。本発明の組成物の作成において、有効成分を希釈剤と混合してもよく、あるいは、カプセル、小袋、紙または他の容器の形態であり得る担体に封入してもよい。担体は、媒体として作用する固体、半固体または液体の物質であり得る希釈剤として役立ち得るか、または、錠剤、丸剤、粉末剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾル剤、軟膏（例えば１０重量％までの活性化合物を含有する）、ソフトおよびハードゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射可能液剤および滅菌包装粉末剤の形態であり得る。
【００８２】
経口投与のために、有効成分を、限定されないが、乳糖、デンプン、ショ糖、ブドウ糖、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、メチルセルロースなどの経口用、非毒性、医薬的に許容し得る担体と；場合により、限定されないが、トウモロコシ、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタン・ガム、アルギン酸などの崩壊剤と；そして、場合により、例えば、限定されないが、ゼラチン、天然糖、ベータ−乳糖、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などの結合剤と；そして、場合により、例えば、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルクなどの潤滑剤と、合わせ得る。
【００８３】
粉末形態では、担体は、微粉化した固体であり得、それを微粉化した有効成分と混合する。有効成分は、結合特性を有する担体と適切な割合で混合し得、錠剤を製造するのに望ましい形状とサイズに成形し得る。粉末剤および錠剤は、好ましくは、約１ないし約９９重量パーセントの、本発明の新規組成物である有効成分を含有する。適する固体担体は、マグネシウムカルボキシメチルセルロース、低融点蝋およびココアバターである。
【００８４】
滅菌液体製剤には、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。有効成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または滅菌水と滅菌有機溶媒の両方の混合物などの、医薬的に許容し得る担体に溶解または懸濁できる。
【００８５】
有効成分はまた、例えば、水性プロピレングリコールなどの適する有機溶媒に溶解することもできる。他の組成物は、微粉化した有効成分を、水性デンプンもしくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液または適切な油に分散させることにより作成できる。
【００８６】
製剤は、単位剤型であり得る。それは、ヒトまたは他の哺乳動物への投与に適する単位用量を含有する、物理的に別個の単位である。単位剤型は、１個のカプセル剤もしくは錠剤、または数個のカプセル剤もしくは錠剤であり得る。「単位用量」は、１またはそれ以上の賦形剤と共に所望の治療効果を奏するために算出された、予め定めた本発明の活性化合物の量である。単位用量中の有効成分の量は、関与する特定の処置に従い、約０.１ないし約１０００ミリグラムまたはそれ以上の範囲で変動し得、またはそれに合わせ得る。
【００８７】
本発明の典型的な経口用量は、指示された効果のために使用するとき、約０.０１ｍｇ／ｋｇ／日ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０.１ｍｇ／ｋｇ／日ないし３０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは、約０.５ｍｇ／ｋｇ／日ないし約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。非経腸投与の場合、約０.００１ないし１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.０１ｍｇ／ｋｇ／日ないし１ｍｇ／ｋｇ／日の量を投与するのが有利であることが、一般的に証明された。本発明の化合物は、一日量で投与してもよく、あるいは、総一日量を、一日に２回、３回またはそれ以上に分割された用量で投与してもよい。送達が経皮形態を介する場合、当然、投与は連続的である。
【００８８】
実施例
本発明を実施例の形態として記載するが、それらは決して本発明の境界および限界を定義するものと解釈されるべきではない。
下記実施例では、断りのない限り、全ての量的データは重量パーセントに関する。
【００８９】
質量分析は、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法（micromass Platform LC）を使用して得た。融点は無補正である。液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）のデータは、Shimadzu Phenomenex ODS カラム（４.６ｍｍΦ Ｘ ３０ｍｍ）を用いて Micromass Platform LC で記録し、アセトニトリル−水（９：１ないし１：９）の混合物を、流速１ｍｌ／分で流した。ＴＬＣは、予め被覆したシリカゲルプレート（Merck silica gel 60 F-254) 上で実施した。シリカゲル（ＷＡＫＯ−ゲルＣ−２００（７５−１５０μｍ））を、全てのカラムクロマトグラフィー分離に使用した。全化学物質は試薬等級であり、Sigma-Aldrich、和光純薬株式会社、英国、東京化成工業株式会社、ナカライテスク株式会社、渡辺化学工業株式会社、Maybridge plc、Lancaster Synthesis Ltd.、Merck KgaA、ドイツ、Kanto Chemical Co., Ltd.から購入した。
【００９０】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Bruker DRX-300 (1Hに300 MHz) 分光計またはBrucker 500 UltraShieled（商標）(1Hに500 MHz）のいずれかを使用して記録した。化学シフトを、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）をゼロｐｐｍでの内部標準として、百万分率（ｐｐｍ）で報告する。結合定数（Ｊ）は、ヘルツで示し、略号ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍおよびｂｒは、各々、一重線、二重線、三重線、四重線、多重線および幅広（broad）を意味する。質量決定は、MAT95 (Finnigan MAT）により実施した。
全出発物質は、市販されているか、または、文献に記載されている方法を使用して製造できる。
【００９１】
本化合物の効果を、以下のアッセイおよび薬理試験により調べた。
［ヒトＶＲ１−形質移入ＣＨＯ細胞株におけるカプサイシン誘導Ｃａ２＋流入の測定］（アッセイ１）
（１）ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株の樹立
ヒトバニロイド受容体（ｈＶＲ１）ｃＤＮＡを、軸索切断された後根神経節のライブラリーからクローニングした（ＷＯ００／２９５７７）。クローニングしたｈＶＲ１ｃＤＮＡを、ｐｃＤＮＡ３ベクターで構築し、ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株に形質移入した。細胞株は、エクオリンおよびＣＲＥルシフェラーゼレポーター遺伝子を読み出しシグナルとして有する。形質移入体を、選択培地（１０％ＦＣＳ、１.４ｍＭピルビン酸ナトリウム、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０.１５％重炭酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン、非必須アミノ酸および２ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Gibco BRL)）中での限界希釈によりクローニングした。Ｃａ２＋流入をカプサイシン刺激クローンで調べた。高応答クローンを選択し、本プロジェクトにおけるさらなる実験に使用した。ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞を選択培地で維持し、３−４日毎に１−２.５ｘ１０５細胞／フラスコ（７５ｍｍ２）で植え継いだ。
【００９２】
（２）ＦＤＳＳ−３０００を使用するＣａ２＋流入の測定
ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞を、Ｇ４１８以外は選択培地と同じである培養培地に懸濁し、１ウェルにつき１,０００個の細胞の密度で３８４ウェルプレート（黒壁、透明底／Nalge Nunc International）に播いた。４８時間培養した後、培地を２μＭ Ｆｌｕｏ−３ＡＭ（Molecular Probes) および０.０２％ Puronic F-127 を含むアッセイ緩衝液（ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）、１７ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）、１ｍＭプロベネシド、０.１％ＢＳＡ）に換え、細胞を６０分間２５℃でインキュベートした。アッセイ緩衝液で２回洗浄した後、細胞を試験化合物または媒体（vehicle）と２０分間２５℃でインキュベートした。１０ｎＭカプサイシンによる刺激の後、細胞質Ｃａ２＋の流動を、ＦＤＳＳ−３０００（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ／浜松ホトニクス）で、６０秒間測定した。積分値Ｒを算出し、対照と比較した。
【００９３】
［初代培養したラット後根神経節ニューロンにおけるカプサイシン誘導Ｃａ２＋流入の測定］（アッセイ２）
（１）ラット後根神経節ニューロンの調製
新生 Wister ラット（５−１１日齢）を殺し、後根神経節（ＤＲＧ）を取り出した。ＤＲＧを、０.１％トリプシン（Gibco BRL）を含むＰＢＳ（−）（Gibco BRL）と、３０分間３７℃でインキュベートし、半量のウシ胎児血清（ＦＣＳ）を添加し、細胞を遠沈した。ＤＲＧ神経細胞をＨａｍ Ｆ１２／５％ＦＣＳ／５％ウマ血清（Gibco BRL）に再懸濁し、ピペッティングと７０μｍメッシュ（Falcon）の通過を繰り返して分散させた。混入しているシュワン細胞を除去するために、培養プレートを３時間３７℃でインキュベートした。非接着細胞を回収し、ラミニン被覆３８４ウェルプレート（Nunc）中、１ｘ１０４細胞／５０μｌ／ウェルで、２日間、５０ｎｇ／ｍｌ組換えラットＮＧＦ（Sigma）および５０μＭ５−フルオロデオキシウリジン（Sigma）の存在下で、さらに培養した。
【００９４】
（２）Ｃａ２＋流動アッセイ
ＤＲＧ神経細胞を、１７ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）および０.１％ＢＳＡを添加したＨＢＳＳで２回洗浄した。２μＭ ｆｌｕｏ−３ＡＭ（Molecular Probe）、０.０２％ＰＦ１２７（Gibco BRL）および１ｍＭプロベネシド（Sigma）と、４０分間３７℃でインキュベートした後、細胞を３回洗浄した。細胞をＦＤＳＳ−６０００（λｅｘ＝４８０ｎｍ、λｅｍ＝５２０ｎｍ／浜松ホトニクス）中で、ＶＲ１アンタゴニストまたは媒体（ジメチルスルホキシド）と、次いで１μＭカプサイシンとインキュベートした。４８０ｎｍでの蛍光の変化を２.５分間モニターした。積分値Ｒを算出し、対照と比較した。
【００９５】
［カプサイシン誘導膀胱収縮を測定するための器官浴アッセイ］（アッセイ３）
雄の Wistar ラット（１０週齢）を、エーテルで麻酔し、首を脱臼させて殺した。全膀胱を摘出し、酸素を含ませた以下の組成（１１２ｍＭ ＮａＣｌ、５.９ｍＭ ＫＣｌ、１.２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１.２ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２.５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１２ｍＭグルコース）の修正クレブス・ヘンゼライト液（ｐＨ７.４）に入れた。以前に記載された通りに膀胱の収縮反応を調査した [Maggi CA et al: Br.J.Pharmacol. 108: 801-805, 1993］。ラット排尿筋の縦方向の細長い切片を使用して、１ｇ負荷下での等尺性張力を記録した。各刺激の前に、膀胱切片を６０分間平衡化した。８０ｍＭ ＫＣｌに対する収縮反応を、再現性のある反応が得られるまで、１５分間隔で測定した。ＫＣｌに対する反応を、カプサイシンに対する最大反応を評価する内部標準として使用した。１μＭカプサイシンによる刺激に先立ち切片を化合物と３０分間インキュベートすることにより、化合物の効果を調べた（媒体：８０％塩水、１０％ＥｔＯＨおよび１０％ Tween 80）。同じ動物から作成された標本の１つを対照として供し、他を化合物の評価に使用した。内部標準（即ち、ＫＣｌ誘導収縮）に対する各カプサイシン誘導収縮の比を算出し、カプサイシン誘導収縮に対する試験化合物の効果を評価した。
【００９６】
［ヒトＰ２Ｘ１形質移入ＣＨＯ細胞株におけるＣａ２＋流入の測定］
（１）ヒトＰ２Ｘ１形質移入ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株の調製
ヒトＰ２Ｘ１形質移入ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株を樹立し、７.５％ＦＣＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７.４）、１.４ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン（Gibco BRL）および０.５ユニット／ｍｌアピラーゼ（グレードＩ、Sigma）を添加したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）中で維持した。懸濁した細胞を、３８４ウェル光学底黒色プレート（Nalge Nunc International）の各ウェルに３ｘ１０３／５０μｌ／ウェルで播いた。続いて４８時間細胞を培養し、プレートに接着させた。
【００９７】
（２）細胞内Ｃａ２＋レベルの測定
Ｐ２Ｘ１受容体アゴニストに媒介される細胞質Ｃａ２＋レベルの上昇を、蛍光Ｃａ２＋キレート化染料であるＦｌｕｏ−３ＡＭ（Molecular Probes）を使用して測定した。プレートに接着した細胞を洗浄緩衝液（ＨＢＳＳ、１７ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７.４）、０.１％ＢＳＡおよび０.５ユニット／ｍｌアピラーゼ）で２回洗浄し、４０μｌのロード用（loading）緩衝液（洗浄緩衝液中、１μＭ Ｆｌｕｏ−３ＡＭ、１ｍＭプロベネシド、１μＭシクロスポリンＡ、０.０１％プルロニック（Molecular Probes））中、１時間、暗所でインキュベートした。プレートを４０μｌの洗浄緩衝液で２回洗浄し、３５μｌの洗浄緩衝液を、５μｌの試験化合物または基準としての２',３'−ｏ−（２,４,６−トリニトロフェニル）アデノシン５'−三リン酸（Molecular Probes）と共に、各ウェルに添加した。さらに１０分間暗所でインキュベートした後、２００ｎＭα,β−メチレンＡＴＰアゴニストを添加し、Ｃａ２＋流動を開始させた。蛍光強度を、ＦＤＳＳ−６０００（λｅｘ＝４１０ｎｍ、λｅｍ＝５１０ｎｍ／浜松ホトニクス）により２５０ｍｓｅｃ間隔で測定した。データから積分比を算出し、対照のものと比較した。
【００９８】
［麻酔ラットにおけるカプサイシン誘導膀胱収縮の測定］（アッセイ４）
（１）動物
雌の Sprague-Dawley ラット（２００〜２５０ｇ／日本チャールズ・リバー）を使用した。
（２）カテーテル移植
１.２ｇ／ｋｇのウレタン（Sigma）の腹腔内投与により、ラットを麻酔した。正中切開により腹部を切開し、円蓋部を通してポリエチレンカテーテル（BECTON DICKINSON, PE50）を膀胱に移植した。並行して、鼠径部を切開し、２ＩＵ／ｍｌのヘパリン（Novo Heparin, Aventis Pharma）を含む塩水（Otsuka）を満たしたポリエチレンカテーテル（Hibiki、サイズ５）を、総腸骨動脈に挿入した。
【００９９】
（３）膀胱計量（cystometric）調査
Ｔ管を介して膀胱カテーテルを圧力変換器（Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD）およびマイクロインジェクションポンプ（TERUMO）に連結した。塩水を室温で膀胱に２.４ｍｌ／時の速度で注入した。膀胱内圧をチャートペンレコーダー（Yokogawa）で継続的に記録した。２０分間に相当する少なくとも３回の再現性のある排尿サイクルを、試験化合物投与前に記録し、ベースライン値として使用した。
【０１００】
（４）試験化合物の投与とカプサイシンによる膀胱刺激
化合物を投与する前に、塩水注入を停止した。エタノール、Tween 80（ICN Biomedicals Inc.）および塩水（１：１：８、ｖ／ｖ／ｖ）の混合物に溶解した試験化合物を、動脈内に１０ｍｇ／ｋｇで投与した。化合物の投与から２分後、エタノールに溶解したカプサイシン（Nacalai Tesque）１０μｇを動脈内投与した。
【０１０１】
（５）膀胱計量パラメーターの分析
カプサイシン誘導膀胱内圧の相対的上昇を、膀胱計量データから分析した。カプサイシン誘導膀胱圧を、カプサイシン刺激のない排尿中の最大膀胱圧と比較した。試験化合物に媒介される膀胱圧上昇の阻害を、スチューデントのｔ検定を使用して評価した。５％より小さい確率水準を、有意差と認めた。
【０１０２】
［麻酔した膀胱炎のラットにおける過活動膀胱の測定］（アッセイ５）
（１）動物
雌の Sprague-Dawley ラット（１８０〜２５０ｇ／日本チャールズ・リバー）を使用した。塩水に溶解したシクロホスファミド（ＣＹＰ）を実験の４８時間前に１５０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。
【０１０３】
（２）カテーテル移植
１.２５ｇ／ｋｇのウレタン（Sigma）の腹腔内投与により、ラットを麻酔した。正中切開により腹部を切開し、円蓋部を通してポリエチレンカテーテル（BECTON DICKINSON, PE50）を膀胱に移植した。並行して、鼠径部を切開し、塩水（Otsuka）を満たしたポリエチレンカテーテル（BECTON DICKINSON, PE50）を、大腿静脈に挿入した。膀胱が空になった後、手術からの回復のためにラットを１時間放置した。
【０１０４】
（３）膀胱計量調査
Ｔ管を介して膀胱カテーテルを圧力変換器（Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD）およびマイクロインジェクションポンプ（TERUMO）に連結した。塩水を室温で膀胱に３.６ｍｌ／時の速度で２０分間注入した。膀胱内圧をチャートペンレコーダー（Yokogawa）で継続的に記録した。２０分間に相当する少なくとも３回の再現性のある排尿サイクルを、試験化合物投与前に記録した。
【０１０５】
（４）試験化合物の投与
エタノール、Tween 80（ICN Biomedicals Inc.）および塩水（１：１：８、ｖ／ｖ／ｖ）の混合物に溶解した試験化合物を、静脈内に０.０５ｍｇ／ｋｇ、０.５ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇで投与した。化合物の投与から３分後、塩水（Nacalai Tesque）を室温で膀胱に３.６ｍｌ／時の速度で注入した。
【０１０６】
（５）膀胱計量パラメーターの分析
膀胱計量パラメーターを以前に記載された通りに分析した [Lecci A et al: Eur. J. Pharmacol. 259: 129-135, 1994]。排尿間隔から算出した排尿頻度と、最初の排尿までの塩水注入量から算出した膀胱容積を、膀胱計量データから分析した。試験化合物に媒介される頻度の阻害と、試験化合物に媒介される膀胱容積の増大を、対応のない（unpaired）スチューデントのｔ検定を使用して評価した。５％より小さい確率水準を、有意差と認めた。データを、４−７匹のラットの平均±ＳＥＭとして分析した。
【０１０７】
［急性疼痛の測定］
急性疼痛は、ホットプレート上で、主にラットで測定する。ホットプレート試験の２つの変法を使用する：古典的変法では、動物を熱い表面（５２ないし５６℃）に置き、動物が足踏みしたり足をなめたりするなどの侵害受容行動を示すまで、潜時を測定する。他方の変法は、温度上昇ホットプレートであり、実験動物を中間的な温度の表面に置く。続いて、動物が後足をなめ始めるまで、この表面をゆっくりとしかし絶えず加熱する。後足をなめ始めた時に達する温度が、疼痛閾値の測定値である。
【０１０８】
化合物を、媒体処置対照群と対照して試験する。疼痛試験に先立ち、様々な時点で、様々な投与経路（ｉ.ｖ.、ｉ.ｐ.、ｐ.ｏ.、ｉ.ｔ.、ｉ.ｃ.ｖ.、ｓ.ｃ.、皮内、経皮）を介して、物質投与を実施する。
【０１０９】
［持続性疼痛の測定］
ホルマリンまたはカプサイシン試験で、持続性疼痛を主にラットで測定する。１ないし５％ホルマリンまたは１０ないし１００μｇカプサイシンの溶液を実験動物の一方の後足に注射する。ホルマリンまたはカプサイシン適用の後、動物は、冒された足をひいたり、なめたり、噛んだりするなどの侵害受容反応を示す。９０分間までの時間枠内における侵害受容反応の数が、疼痛強度の測定値である。
【０１１０】
化合物を、媒体処置対照群と対照して試験する。ホルマリンまたはカプサイシン投与に先立ち、様々な時点で、様々な投与経路（ｉ.ｖ.、ｉ.ｐ.、ｐ.ｏ.、ｉ.ｔ.、ｉ.ｃ.ｖ.、ｓ.ｃ.、皮内、経皮）を介して、物質投与を実施する。
【０１１１】
［神経因性疼痛の測定］
片側性坐骨神経損傷の様々な変法により、主にラットで神経因性疼痛を誘導する。手術は、麻酔下で実施する。坐骨神経損傷の第１の変法は、ゆるく収縮する結紮糸を総坐骨神経（common sciatic nerve）のまわりに配置することにより成す (Bennett and Xie, Pain 33 (1988): 87-107）。第２の変法は、総坐骨神経の直径の約半分の緊密な結紮である (Seltzer et al., Pain 43 (1990): 205-218）。次の変法では、緊密な結紮または切断を、Ｌ５およびＬ６脊髄神経か、またはＬ５脊髄神経のみかのいずれかに施す一群のモデルを使用する (KIM SH; CHUNG JM, AN EXPERIMENTAL-MODEL FOR PERIPHERAL NEUROPATHY PRODUCED BY SEGMENTAL SPINAL NERVE LIGATION IN THE RA, PAIN 50 (3) (1992): 355-363）。第４の変法は、坐骨神経の３本の末端枝のうちの２本（脛骨神経および総腓骨神経（common peroneal nerve））の軸索切断を含み、残りの腓腹神経はそのままにしておく。一方、最後の変法は、脛骨枝の軸索切断のみを含み、腓腹神経および総腓骨神経は無傷にしておく。対照動物は、偽手術処置する。
【０１１２】
術後、神経損傷動物は、慢性の機械誘発異痛（mechanical allodynia）、冷感異痛（cold allodynia）、並びに熱痛覚過敏を発症する。機械誘発異痛は、圧力変換器 (electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA; Electronic von Frey System, Somedic Sales AB, Hoerby, Sweden) を利用して測定する。熱痛覚過敏は、放射熱源（Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Italy）を利用するか、または、５ないし１０℃のコールドプレートを利用して測定し、冒された後足の侵害防御反応を疼痛強度の測定値として計測する。冷感誘導疼痛のさらなる試験は、冒された後脚にアセトンを足底投与した後の、侵害防御反応または侵害防御反応の期間の計測である。一般に、慢性疼痛は、活動の概日リズムを記録することにより（Surjo and Arndt, Universitaet zu Koeln, Cologne, Germany）、そして、歩行の差異をスコア付けすることにより (足跡パターン; FOOTPRINTS program, Klapdor et al., 1997. A low cost method to analyse footprint patterns. J. Neurosci. Methods 75, 49-54）、評価する。
【０１１３】
化合物を、偽手術対照群および媒体処置対照群と対照して試験する。疼痛試験に先立ち、様々な時点で、様々な投与経路（ｉ.ｖ.、ｉ.ｐ.、ｐ.ｏ.、ｉ.ｔ.、ｉ.ｃ.ｖ.、ｓ.ｃ.、皮内、経皮）を介して、物質投与を実施する。
【０１１４】
［炎症性疼痛の測定］
炎症性疼痛は、一方の後足に０.７５ｍｇカラゲナンまたはフロイントの完全アジュバントを注射することにより、主にラットで誘導する。動物は、機械誘発異痛を伴う浮腫および熱痛覚過敏を発症する。機械誘発異痛は、圧力変換器（electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA) を利用して測定する。熱痛覚過敏は、放射熱源 (Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Italy, Paw thermal stimulator, G. Ozaki, University of California, USA）を利用して測定する。浮腫の測定のために、２つの方法を使用する。第１の方法では、動物を殺し、冒された後足を切片にし、重さを量る。第２の方法は、肢体容積計（plethysmometer；Ugo Basile, Comerio, Italy）における水との置き換えを測定することによる、後足体積の差異を含む。
【０１１５】
化合物を、非炎症対照群および媒体処置対照群と対照して試験する。疼痛試験に先立ち、様々な時点で、様々な投与経路（ｉ.ｖ.、ｉ.ｐ.、ｐ.ｏ.、ｉ.ｔ.、ｉ.ｃ.ｖ.、ｓ.ｃ.、皮内、経皮）を介して、物質投与を実施する。
【０１１６】
［糖尿病性神経因性疼痛の測定］
５０ないし８０ｍｇ／ｋｇストレプトゾトシンの単回腹腔内注射で処置したラットは、１ないし３週間の内に根深い高血糖および機械誘発異痛を発症する。機械誘発異痛は、圧力変換器 (electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA) を利用して測定する。
【０１１７】
化合物を、糖尿病および非糖尿病の媒体処置対照群と対照して試験する。疼痛試験に先立ち、様々な時点で、様々な投与経路（ｉ.ｖ.、ｉ.ｐ.、ｐ.ｏ.、ｉ.ｔ.、ｉ.ｃ.ｖ.、ｓ.ｃ.、皮内、経皮）を介して、物質投与を実施する。
【０１１８】
ヒトＶＲ１−形質移入ＣＨＯ細胞株におけるカプサイシン誘導Ｃａ２＋流入アッセイ（アッセイ１）の結果を、下記の実施例および実施例の表に示す。実用的な理由から、化合物を以下の通りに活性に基づき４つのクラスにグループ分けする：
ＩＣ５０＝Ａ（＜または＝）０.１μＭ＜Ｂ（＜または＝）０.５μＭ＜Ｃ（＜または＝）１μＭ＜Ｄ
本発明の化合物はまた、上記のアッセイ２−５および疼痛に関するアッセイにおいて、優れた選択性と強い活性を示す。
【０１１９】
出発化合物の製造
［出発化合物Ａ］
７−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
【化２２】
【０１２０】
密封ステンレス−鋼反応容器中の２,７−ジヒドロキシナフタレン（３.２４ｇ、２０.２ｍｍｏｌ）、重亜硫酸ナトリウム（２.３８ｇ、２２.９ｍｍｏｌ）および２８％アンモニア水溶液（５０ｍＬ）の混合物を、１５０℃で４.５時間加熱した。外界温度に冷却した後、酢酸エチルとアセトニトリルの混合物を添加し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層をｐＨ１に酸化し、混合物を酢酸エチルで抽出した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）により精製し、７−アミノ−２−ナフトール（０.５４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (CDCl3-d) δ 3.80 (brs, 2H), 4.82 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 - 6.83 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
【０１２１】
次に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の７−アミノ−２−ナフトール（０.５４ｇ、３.３９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルカルボネート（０.７４ｇ、３.３９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（７−ヒドロキシ−２−ナフチル）カルバメート（６１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (CDCl3-d) δ 1.53 (s, 9H), 5.22 (s, 1H), 6.59 (brs, 1H), 6.98 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H).
【０１２２】
次に、アセトン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（７−ヒドロキシ−２−ナフチル）カルバメート（６１ｏｍｇ、２.３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（７３４ｍｇ、４.７０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５０ｍｇ、４.７０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（７−エトキシ−２−ナフチル）カルバメート（４４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (CDCl3-d) δ1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.55 (s, 9H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H).
【０１２３】
次に、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（７−エトキシ−２−ナフチル）カルバメート（５３０ｍｇ、１.８４ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（０.５３ｍＬ）の入ったフラスコの中で、液体アンモニア（１５０ｍＬ）を−７８℃で集めた。リチウム（３８.４ｍｇ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。室温に上昇後、混合物を減圧下で濃縮し、次いで水を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（３８ｍＬ）と塩酸の１Ｎ水溶液（１２ｍＬ）の混合物を添加し、４５℃で４５分間撹拌した。混合物を低温で濃縮し、次いで酢酸エチルを添加した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート（１７７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (CDCl3-d) δ 1.52 (s, 9H), 2.53 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 4.30 (brs, 1H), 6.41 (brs, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 2H).
【０１２４】
次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート（１７７ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム（２５.６ｍｇ、０.６８ｍｍｌ）を０℃で添加した。１時間撹拌した後、水を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣に１,４−ジオキサン溶液中の４Ｎ塩酸を添加し、混合物を３.５時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で中和した後、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルから再結晶し、７−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（７８.１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (アセトン-d6) δ1.69 - 1.75 (m, 2H), 2.64 - 2.95 (m, 5H), 3.60 - 3.80 (m, 1H), 4.02 (brs, 1H), 6.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 6.0, 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
【０１２５】
［出発化合物Ｂ］
７−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（エナンチオマー）
【化２３】
脱気イソプロパノール中のベンゼンルテニウム（ＩＩ）クロリドダイマーおよび（１Ｓ,２Ｒ）−（−）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールの撹拌溶液を８０℃で２０分間アルゴン下で加熱した。混合物を７−アミノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンのイソプロパノール溶液に室温で添加した。水酸化カリウムのイソプロパノール溶液を添加し、混合物を４５℃で１時間撹拌した。混合物をシリカゲルに通し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、７−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールエナンチオマーを得た。
【０１２６】
７−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−オールの他のエナンチオマーを、（１Ｓ,２Ｒ）−（−）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールを（１Ｒ,２Ｓ）−（＋）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールで置き換えて、同じ様式で得た。
【０１２７】
［出発化合物Ｃ］
（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル
【化２４】
ＴＨＦ中の７−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールおよびピリジンの撹拌溶液に、フェニルクロロホルメートを添加し、混合物を１時間室温で撹拌した。生成物混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンでトリチュレートし、（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルを得た。
【０１２８】
実施例１−１
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）尿素
【化２５】
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の７−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（７０.０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（９５.０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン＝２.５／１）により精製し、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）尿素（４９.９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.59 - 1.63 (m, 1H), 1.80 - 1.88 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 7.9, 16.1 Hz, 1H), 2.65 (dq, J = 9.5, 16.7 Hz, 1H), 2.78 (dt, J = 5.4, 16.7 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 5.4, 16.1 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.3, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.06 (s, 1H).
【０１２９】
また、以下の化合物も、同様のやり方で製造する。
【化２６】
【０１３０】
【表１】
【０１３１】
【表２】
【０１３２】
【表３】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の詳細な説明
技術分野
本発明は、医薬製剤の有効成分として有用な二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体に関する。本発明の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体は、バニロイド受容体（ＶＲ１）アンタゴニスト活性を有し、ＶＲ１活性に関連する疾患の予防および処置、特に泌尿器系疾患または障害、例えば排尿筋過敏（過活動膀胱）、尿失禁、神経因性排尿筋過敏（排尿筋反射亢進）、特発性排尿筋過敏（排尿筋不安定）、良性前立腺肥大、および下部尿路症状；慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性、卒中、並びに喘息および慢性閉塞性肺（または気道）疾患（ＣＯＰＤ）などの炎症性障害の処置に使用できる。
【０００２】
背景技術
バニロイド化合物は、バニリル基または機能的に同等な基の存在を特徴とする。いくつかのバニロイド化合物またはバニロイド受容体調節因子の例は、バニリン（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド）、グアヤコール（２−メトキシ−フェノール）、ジンゲロン（４−／４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル／−２−ブタノン）、オイゲノール（２−メトキシ４−／２−プロペニル／フェノール）およびカプサイシン（８−メチ−Ｎ−バニリル−６−ノナンアミド）である。
【０００３】
なかんずく、「辛い」唐辛子の主要な刺激性成分であるカプサイシンは、Ｃ線維求心神経を脱感作させる特異的神経毒である。カプサイシンは、後根神経節（ＤＲＧ）の細胞体またはＣ線維神経終末を含む求心感覚線維の神経終末に支配的に発現するバニロイド受容体（ＶＲ１）と相互作用する［Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D: The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron. 21: 531-543, 1998]。ＶＲ１受容体は、最近クローニングされ [Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D: Nature 389: 816-824, (1997)]、ＴＲＰ（一過性受容体電位）チャネルファミリーと構造的に関連する６個の膜貫通ドメインを有する非選択的陽イオンチャネルとして同定された。ＶＲ１へのカプサイシンの結合は、ナトリウム、カルシウムおよび恐らくカリウムイオンをそれらの濃度勾配に沿って流れるようにし、初期脱分極および神経末端からの神経伝達物質の放出を引き起こす。従って、ＶＲ１は、病的状態または疾患において神経シグナルを誘起する化学および物理刺激の分子インテグレーター（integrator）と見ることができる。
【０００４】
ＶＲ１活性と、疼痛、虚血および炎症障害などの疾患との関連を示す直接または間接的証拠が豊富に存在する（例えば、ＷＯ９９／００１１５および００／５０３８７）。さらに、ＶＲ１が、脊髄反射経路が損なわれているかまたは異常である患者の過活動膀胱に関与する反射シグナルを伝達することが立証された［De Groat WC: A neurologic basis for the overactive bladder. Urology 50 (6A Suppl): 36-52, 1997]。カプサイシンなどのＶＲ１アゴニストを使用して神経伝達物質を涸渇させることによる求心神経の脱感作は、脊髄損傷および多発性硬化症に伴う膀胱機能不全の処置において、有望な結果をもたらすと示された [(Maggi CA: Therapeutic potential of capsaicin-like molecules - Studies in animals and humans. Life Sciences 51: 1777-1781, 1992) および (DeRidder D; Chandiramani V; Dasgupta P; VanPoppel H; Baert L; Fowler CJ: Intravesical capsaicin as a treatment for refractory detrusor hyperreflexia: A dual center study with long-term followup. J. Urol. 158: 2087-2092, 1997)]。
【０００５】
ＶＲ１受容体の拮抗作用は、神経伝達物質放出の遮断を導き、ＶＲ１活性に関連する症状および疾患の予防および処置をもたらすと思われる。
【０００６】
従って、ＶＲ１受容体のアンタゴニストは、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性、卒中、炎症性障害、急迫性尿失禁（ＵＵＩ）などの尿失禁（ＵＩ）、および／または過活動膀胱を含む症状および疾患の予防および処置に使用できると期待される。
【０００７】
ＵＩは、非自発的な尿の損失である。ＵＵＩは、ストレス性尿失禁（ＳＵＩ）と共に、最も一般的なのタイプのＵＩの一つである。それは、通常、尿道閉鎖メカニズムの欠陥に起因する。ＵＵＩは、しばしば、痴呆、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中および糖尿病などの神経損傷を引き起こす神経性障害または疾患と関連するが、そのような障害のない個体でも起こる。ＵＵＩの通常の原因の１つは、過活動膀胱（ＯＡＢ）である。それは、排尿筋の異常な収縮と不安定さによりもたらされる頻繁かつ緊急の症状を表す病状である。
【０００８】
今日では、主にＵＵＩの処置を補助するために、いくつかの尿失禁用医薬品が販売されている。ＯＡＢの治療は、末梢神経の制御メカニズムに影響を与える薬物か、または膀胱の排尿平滑筋の収縮に直接作用するものに集中しており、抗コリン剤の開発に重きが置かれている。これらの物質は、膀胱の排尿を制御する副交感神経を阻害することができるか、または、膀胱の排尿筋に対して直接的鎮痙効果を発揮することができる。これは、膀胱内圧の低下、容量の増大、および膀胱収縮頻度の減少をもたらす。一般的に処方される経口活性抗コリン性薬物は、口渇、視覚異常、便秘および中枢神経系の撹乱などの許容できない副作用などの深刻な欠点を有する。これらの副作用は、低い服薬率（compliance）を導く。口渇の症状のみで、オキシブチニンの非服薬率７０％の原因となっている。現行治療法の不適切さは、副作用がより少ない、新しい、有効な、安全な、経口摂取可能な薬物の必要性を強調している。
【０００９】
ＷＯ０３／０１４０６４は、一般式：
【化１】
式中、
Ｘは、ベンゼンにより縮合されていることもあるＣ３−８シクロアルキル、置換されていることもあるナフチル、置換されていることもあるフェニル、置換されていることもあるフェニルＣ１−６直鎖アルキル、シクロアルキルにより縮合されているフェニルなどを表し；
Ｑａａは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒａａは、水素またはメチルを表し；
Ｒｂｂは、水素またはメチルを表し；そして、
Ｙは、置換ナフチルを表す、
で表される化合物を、バニロイド受容体アンタゴニストとして開示している。
【００１０】
ＷＯ０３／０２２８０９は、一般式：
【化２】
式中、
ＰおよびＰ'は、独立してアリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｒａ１およびＲａ２は、独立して水素、アルコキシ、ヒドロキシなどを表し；
ｎは、０、１、２または３であり；ｐおよびｑは、独立して０、１、２、３または４であり；ｒは、１、２または３であり；そして、ｓは、０、１または２である、
で表される、バニロイド受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を開示している。
【００１１】
ＷＯ０３／０５３９４５は、一般式：
【化３】
式中、
Ｐａは、フェニル、ナフチルまたは複素環を表し；
ｎは、２、３、４、５または６であり；ｐは、独立して０、１、２、３または４であり；
Ｒｂ１は、水素、アルコキシ、ヒドロキシなどを表し；そして、
Ｒａ２は、
【化４】
（式中、Ｘは、結合、Ｃ、ＯまたはＮＲｂ８を表し；そして、ｒ、ｑ、Ｒｂ３、Ｒｂ４は、当該出願中で定義されている）
を表す、
で表される、バニロイド受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を開示している。
【００１２】
ＷＯ０３／０７０２４７は、一般式：
【化５】
式中、
Ｘｃ１は、ＮまたはＣＲｃ１を表し；Ｘｃ２は、ＮまたはＣＲｃ２を表し；Ｘｃ３は、Ｎ,ＮＲｃ３またはＣＲｃ３を表し；Ｘｃ４は、結合、ＮまたはＣＲｃ４を表し；Ｘｃ５は、ＮまたはＣを表し；但し、Ｘｃ１、Ｘｃ２、Ｘｃ３およびＸｃ４の少なくとも１つはＮであり；Ｚｃ１は、Ｏ、ＮＨまたはＳを表し；Ｚｃ２は、結合、ＮＨまたはＳを表し；Ｌｃは、アルキレン、シクロアルキレンなどを表し；Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｃ３、Ｒｃ４、Ｒｃ５、Ｒｃ６、Ｒｃ７、Ｒｃ８ａ、Ｒｃ８ｂは、当該出願中で定義されており；そして、Ｒｃ９は、水素、アリール、シクロアルキルおよび複素環を表す、
で表される、バニロイド受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を開示している。
【００１３】
ＷＯ０３／０８０５７８は、一般式：
【化６】
式中、
Ａｄ、Ｂｄ、ＤｄおよびＥｄは、各々ＣまたはＮであり、但し、１つまたはそれ以上はＮであり；Ｘｄは、Ｏ、Ｓまたは＝ＮＣＮであり；Ｙｄは、アリール、ヘテロアリール、炭素環または縮合炭素環であり；ｎは、０、１、２または３であり；そして、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｄ４、Ｒｄ５およびＲｄ６は、当該出願中で定義されている、
で表される、バニロイド受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を開示している。
【００１４】
有効なＶＲ１アンタゴニスト活性を有し、ＶＲ１活性に関連する疾患の予防および処置、特に尿失禁、急迫性尿失禁、過活動膀胱、並びに疼痛、および／または喘息およびＣＯＰＤなどの炎症性疾患の処置に使用できる化合物の開発が望まれてきた。
【００１５】
本発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、それらの互変異性体および立体異性体、並びにそれらの塩を提供するものである：
【化７】
式中、
Ａは、
【化８】
を表し
［Ｑ１およびＱ４は、独立して直接結合またはメチレンを表し；
Ｑ２は、ＣＨＲ２またはＣＯを表し、
Ｑ３は、ＣＨＲ３またはＣＯを表し
｛ここで、Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、またはＣ１−６アルキル（ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表し；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはＣ１−６アルキル（ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す｝；
但し、
Ｑ１およびＱ４が同時に直接結合であることはできず；
Ｒ２およびＲ３が同時に水素であることはできず；
Ｑ１が直接結合を表すとき、Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルオキシを表し；
Ｑ５は、ＣＨまたはＣＲ５を表し
｛ここで、Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはＣ１−６アルキル（ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す｝；
Ｑ６は、ＣＨまたはＣＲ６を表し
｛ここで、Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、
または、Ｃ１−６アルキル（ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す｝；
但し、Ｑ５およびＱ６が同時にＣＨであることはできない］；
ｍは、０ないし３の整数を表し；
ｐは、０または１の整数を表し；
−Ｘ−は、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表す｝、
但し、ｍが０であるとき、−Ｘ−は結合を表し；そして、
−Ｙ−は、ＣＨ２、ＯまたはＮＨを表し；そして、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールを表す
［ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、複素環、
Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキルは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルキルチオ｛ここで、該アルキルチオは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
フェニル、ベンジルおよびフェノキシ｛ここで、該フェニル、該ベンジルのフェニル部分または該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルにより置換されていることもある｝
からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある］。
【００１６】
他の実施態様では、式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体は、式中；
Ｑ１およびＱ４が、メチレンを表し；
Ｑ２が、ＣＨＲ２またはＣＯを表し
｛ここで、Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはＣ１−６アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す｝；
Ｑ３が、ＣＨＲ３またはＣＯを表し
｛ここで、Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはＣ１−６アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す｝；
Ｑ５が、ＣＨを表し；
Ｑ６が、ＣＲ６を表し
｛ここで、Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはＣ１−６アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す｝；
ｍが、０ないし３の整数を表し；
ｐが、０または１の整数を表し；
−Ｘ−が、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−を表し
｛ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルを表す｝、
但し、ｍが０であるとき、−Ｘ−は結合を表し；
−Ｙ−は、ＣＨ２、ＯまたはＮＨを表し；そして、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルを表す
［ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、複素環、
Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキルは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルキルチオ｛ここで、該アルキルチオは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
フェニル、ベンジルおよびフェノキシ｛ここで、該フェニル、該ベンジルのフェニル部分または該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルにより置換されていることもある｝
からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある］、
ものであり得る。
【００１７】
他の実施態様では、式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体は、式中；
Ａが、
【化９】
を表し
［Ｑ１は、メチレンを表し；
Ｑ４は、直接結合を表し；
Ｑ２は、ＣＨＲ２またはＣＯを表し
｛ここで、Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルオキシを表す｝；
Ｑ３は、ＣＨＲ３を表す
｛ここで、Ｒ３は、水素を表す｝］；
ｍが、０ないし３の整数を表し；
ｐが、０または１の整数を表し；
−Ｘ−が、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表す｝、
但し、ｍが０であるとき、−Ｘ−は結合を表し；
−Ｙ−が、ＣＨ２、ＯまたはＮＨを表し；そして、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルを表す
［ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、複素環、
Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキルは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルキルチオ｛ここで、該アルキルチオは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
フェニル、ベンジルおよびフェノキシ｛ここで、該フェニル、該ベンジルのフェニル部分または該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルにより置換されていることもある｝
からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある］、
ものである。
【００１８】
他の実施態様では、式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体は、式中；
Ａが、
【化１０】
を表し
［Ｑ１およびＱ４は、メチレンを表し；
Ｑ２は、ＣＨＲ２を表し
｛ここで、Ｒ２は水素を表す｝；
Ｑ３は、ＣＨＲ３を表す
｛ここで、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルオキシを表す｝］；
ｍが、０ないし３の整数を表し；
ｐが、０または１の整数を表し；
−Ｘ−が、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表す｝、
但し、ｍが０であるとき、−Ｘ−は結合を表し；
−Ｙ−が、ＣＨ２、ＯまたはＮＨを表し；そして、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルを表す
［ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、複素環、
Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキルは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルキルチオ｛ここで、該アルキルチオは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
フェニル、ベンジルおよびフェノキシ｛ここで、該フェニル、該ベンジルのフェニル部分または該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルにより置換されていることもある｝
からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある］、
ものである。
【００１９】
他の実施態様では、式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体は、式中；
Ａが、
【化１１】
を表し
［Ｑ１およびＱ４は、メチレンを表し；
Ｑ２は、ＣＨＲ２を表し
｛ここで、Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルオキシを表す｝；
Ｑ３は、ＣＨＲ３を表す
｛ここで、Ｒ３は水素を表す｝］；
ｍが、１ないし３の整数を表し；
ｐが、０または１の整数を表し；
−Ｘ−が、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表す｝、
但し、ｍが０であるとき、−Ｘ−は結合を表し；
−Ｙ−が、ＣＨ２、ＯまたはＮＨを表し；そして、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルを表す
［ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、複素環、
Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキルは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルキルチオ｛ここで、該アルキルチオは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
フェニル、ベンジルおよびフェノキシ｛ここで、該フェニル、該ベンジルのフェニル部分または該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルにより置換されていることもある｝
からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある］、
ものである。
【００２０】
好ましくは、式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体は、式中；
Ａが、
【化１２】
を表し
［Ｑ５は、ＣＨを表し；
Ｑ６は、ＣＲ６を表す
｛ここで、Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、またはＣ１−６アルキル（ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルオキシにより置換されていることもある）を表す｝］；
ｍが、０ないし３の整数を表し；
ｐが、０または１の整数を表し；
−Ｘ−が、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表す｝、
但し、ｍが０であるとき、−Ｘ−は結合を表し；
−Ｙ−が、ＮＨ、ＯまたはＣＨ２を表し；そして、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ピリジル、またはピリミジルを表す
［ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジル、またはピリミジルは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロＣ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルカノイルアミノからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていることもある］、
ものである。
【００２１】
他の実施態様では、式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体は、式中；
Ａが、
【化１３】
を表し
［Ｑ１およびＱ４は、メチレンを表し；
Ｑ２は、ＣＨＲ２を表し
｛ここで、Ｒ２は、水素を表す｝；
Ｑ３は、ＣＨＲ３を表し
｛ここで、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルオキシを表す｝；
Ｑ５は、ＣＨを表し；
Ｑ６は、ＣＲ６を表す
｛ここで、Ｒ６はヒドロキシを表す｝］；
ｍが、整数２を表し；
ｐが、整数０を表し；
−Ｘ−が、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−を表し
｛ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルである｝
但し、ｍが０であるとき、−Ｘ−は結合を表し；そして、
−Ｙ−が、ＮＨを表し；そして、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルを表す
［ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルは、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、アセトアミドおよびプロピオニルアミノからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていることもある］、
ものである。
【００２２】
より好ましくは、該式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体は、
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ'−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
４−（トリフルオロメチル）ベンジル（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ'−（２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝エチル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ'−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝尿素；
２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝エチル（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート；
２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）尿素；
Ｎ−（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝エチル）−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）尿素；
Ｎ−（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝エチル）−Ｎ'−（６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）尿素；および
Ｎ−｛２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−Ｎ'−（６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）尿素
からなる群から選択される。
【００２３】
式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、それらの互変異性体および立体異性体、並びにそれらの塩は、驚くべきことに、優れたＶＲ１アンタゴニスト活性を示す。従って、それらは、ＶＲ１活性に関連する疾患の予防および処置、特に泌尿器系疾患または障害、例えば排尿筋過敏（過活動膀胱）、尿失禁、神経因性排尿筋過敏（排尿筋反射亢進）、特発性排尿筋過敏（排尿筋不安定）、良性前立腺肥大、および下部尿路症状の処置に、特に適する。
【００２４】
本発明の化合物は、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性および／または卒中からなる群から選択される疾患、並びに喘息およびＣＯＰＤなどの炎症性疾患の処置または予防にも有効である。なぜなら、これらの疾患もＶＲ１活性に関連するからである。
【００２５】
本発明の化合物は、神経因性疼痛の処置および予防にも有用である。それは、帯状疱疹にしばしば伴う疼痛および疱疹後神経痛、有痛性糖尿病性神経障害、神経障害性腰痛、外傷後および術後神経痛、神経圧迫による神経痛および他の神経痛、幻肢痛、複合性局所性疼痛症候群、感染性または傍感染性神経障害（ＨＩＶ感染に伴うものなど）、中枢神経系障害（多発性硬化症、またはパーキンソン病、または脊椎損傷、または外傷性脳損傷など）に伴う疼痛および卒中後疼痛の形態である。
【００２６】
さらに、本発明の化合物は、筋骨格疼痛、骨関節炎またはリウマチ性関節炎または他の形態の関節炎にしばしば伴う形態の疼痛、および背痛の処置に有用である。
加えて、本発明の化合物は、内臓の癌を含む癌に伴う疼痛、または癌もしくは癌の処置に伴う神経因性疼痛の処置に有用である。
【００２７】
本発明の化合物はさらに、例えば、胆石疝痛などの中空の内臓の閉塞症に伴う疼痛、過敏性大腸症候群に伴う疼痛、骨盤痛、陰門痛、睾丸痛または前立腺疼痛などの内臓痛、関節、皮膚、筋肉または神経の炎症性病変に伴う疼痛、口顔の疼痛、および、例えば偏頭痛または緊張型頭痛などの頭痛の処置に有用である。
【００２８】
さらに、本発明は、上記の化合物の１種および場合により医薬的に許容し得る賦形剤を含む医薬を提供する。
【００２９】
アルキル自体、並びにアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノおよびアルカノイルアミノ中の「アルカ（アルキ、アルケ、アルコ）」および「アルキル」は、一般的に１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、そして特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００３０】
アルコキシは、例示的に、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
【００３１】
アルキルアミノは、例示的に、そして好ましくは、１個または２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノ基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。
【００３２】
シクロアルキル自体並びにシクロアルキルアミノおよびシクロアルキルカルボニル中のものは、一般的に３個ないし８個、好ましくは５個ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表し、例示的に、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを表す。
【００３３】
アリール自体並びにアリールアミノおよびアリールカルボニル中のものは、一般的に６個ないし１４個の炭素原子を有する単環式ないし三環式の芳香族性炭素環式基を表し、例示的に、そして好ましくは、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルを表す。
【００３４】
ヘテロアリール自体、およびヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシまたはヘテロアリールカルバモイルのヘテロアリール部分は、一般的に５個ないし１０個、好ましくは５個または６個の環原子を有し、５個まで、好ましくは４個までのＳ、ＯおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子を有する、芳香族性の単環式または二環式の基を表し、例示的に、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリノ、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルおよびトリアゾリルを表す。
【００３５】
複素環自体、および複素環カルボニル中のものは、一般的に４個ないし１０個、そして好ましくは５個ないし８個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択される３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の、非芳香族性複素環式基を表す。複素環の基は、飽和であっても部分不飽和であってもよい。Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される２個までのヘテロ原子を有する５員ないし８員の単環式飽和複素環基、例示的に、そして好ましくは、１,３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニルなどが好ましい。
【００３６】
本発明の実施態様
本発明の式（Ｉ）の化合物は、様々な既知方法を組み合わせて製造できるが、それに限定されるものではない。いくつかの実施態様では、出発物質または中間体として使用される化合物のアミノ基、カルボキシル基およびヒドロキシル基などの１個またはそれ以上の置換基を、当業者に既知の保護基により保護するのが有利である。保護基の例は、"Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edition)" by Greene and Wuts, John Wiley and Sons, New York 1999 に記載されている。
【００３７】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記の［Ａ］ないし［Ｈ］の方法により製造できるが、これらに限定されるわけではない。
［方法Ａ］
【化１４】
式（Ｉ−ｉ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ａ、Ｒ１およびＸは、上記定義と同じであり、Ｙ１はＮＨを表す）は、式（ＩＩ−ｉ）（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、上記定義と同じである）または（ＩＩ−ｉｉ）（式中、Ｑ５およびＱ６は、上記定義と同じである）の化合物と、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ｒ１およびＸは、上記定義と同じである）を反応させることにより製造できる。
【００３８】
この反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類などを含む溶媒中で実施し得る。場合により、２種またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
この反応は、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で実施できる。
【００３９】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、だいたい室温ないし１００℃である。この反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。
【００４０】
化合物（ＩＩ−ｉ）、（ＩＩ−ｉｉ）および（ＩＩＩ）は、既知技法の使用により製造できるか、または、購入できる。
【００４１】
［方法Ｂ］
【化１５】
式（Ｉ−ｉｉ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ａ、Ｒ１およびＸは、上記定義と同じであり、Ｙ２はＮＨを表す）は、式（ＩＩ−ｉ）（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、上記定義と同じである）または（ＩＩ−ｉｉ）（式中、Ｑ５およびＱ６は、上記定義と同じである）の化合物を、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１,１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）または１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）と反応させ、次いで、式（ＩＶ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ｒ１およびＸは、上記定義と同じであり、Ｙ２はＮＨまたはＯを表す）を反応混合物に添加することにより、製造できる。
【００４２】
この反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類などを含む溶媒中で実施し得る。場合により、２種またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００４３】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約２０℃ないし５０℃である。この反応は、通常、３０分間ないし２４時間、好ましくは１ないし１０時間実行し得る。
【００４４】
化合物（ＩＶ）は、購入できるか、または、既知技法の使用により製造でき、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、ＣＤＩおよびＣＤＴは、市販されている。
【００４５】
［方法Ｃ］
【化１６】
式（Ｉ−ｉｉ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ａ、Ｒ１およびＸは、上記定義と同じであり、Ｙ２は、ＮＨまたはＯを表す）は、また、式（ＩＩ−ｉ）（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、上記定義と同じである）または（ＩＩ−ｉｉ）（式中、Ｑ５およびＱ６は、上記定義と同じである）の化合物を、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｌ１は、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲン原子を表す）と反応させ、次いで式（ＩＶ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ｒ１およびＸは、上記定義と同じであり、Ｙ２はＮＨまたはＯを表す）を、反応混合物に添加することにより製造できる。
【００４６】
この反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類などを含む溶媒中で実施し得る。場合により、２種またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００４７】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約２０℃ないし５０℃である。この反応は、通常、３０分間ないし２４時間、好ましくは１ないし１０時間実行し得る。
【００４８】
この反応は、例えば、ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン類、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどを含む塩基の存在下で、有利に実行できる。
式（Ｖ）の化合物は、購入できるか、または、既知技法の使用により製造できる。
【００４９】
［方法Ｄ］
【化１７】
【００５０】
式（Ｉ−ｉｉ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ａ、Ｒ１およびＸは、上記定義と同じであり、Ｙ２は、ＮＨまたはＯを表す）は、式（ＩＶ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ｒ１およびＸは、上記定義と同じであり、Ｙ２は、ＮＨまたはＯを表す）を、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１,１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）または１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）と反応させ、次いで、式（ＩＩ−ｉ）（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、上記定義と同じである）または（ＩＩ−ｉｉ）（式中、Ｑ５およびＱ６は、上記定義と同じである）の化合物を反応混合物に添加することにより、製造できる。
【００５１】
この反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類などを含む溶媒中で実施し得る。場合により、２種またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００５２】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約２０℃ないし５０℃である。この反応は、通常、３０分間ないし２４時間、好ましくは１ないし１０時間実行し得る。
【００５３】
［方法Ｅ］
【化１８】
【００５４】
式（Ｉ−ｉｉ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ａ、Ｒ１およびＸは、上記定義と同じであり、Ｙ２は、ＮＨまたはＯを表す）は、式（ＩＶ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ｒ１およびＸは、上記定義と同じであるり、Ｙ２はＮＨまたはＯを表す）と、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｌ１は上記定義と同じである）を反応させ、次いで、式（ＩＩ−ｉ）（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、上記定義と同じである）または（ＩＩ−ｉｉ）（式中、Ｑ５およびＱ６は、上記定義と同じである）の化合物を反応混合物に添加することにより製造できる。
【００５５】
この反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類などを含む溶媒中で実施し得る。場合により、２種またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００５６】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約２０℃ないし５０℃である。この反応は、通常、３０分間ないし２４時間、好ましくは１ないし１０時間実行し得る。
【００５７】
この反応は、例えば、ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン類、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどを含む塩基の存在下で、有利に実施できる。
【００５８】
［方法Ｆ］
【化１９】
式（Ｉ−ｉｉｉ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ａ、Ｒ１およびＸは、上記定義と同じであり、Ｙ３はＣＨ２を表す）は、式（ＩＩ−ｉ）（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、上記定義と同じである）または（ＩＩ−ｉｉ）（式中、Ｑ５およびＱ６は、上記定義と同じである）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ｒ１およびＸは、上記定義と同じであり、Ｙ３はＣＨ２を表し、Ｌ２は、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲン原子、ヒドロキシなどを表す）と反応させることにより製造できる。
【００５９】
この反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類などを含む溶媒中で実施し得る。場合により、２種またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００６０】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約０℃ないし２００℃、好ましくは約２０℃ないし１８０℃である。この反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは２ないし１２時間実行し得る。
【００６１】
この反応は、例えば、ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン類、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどを含む塩基の存在下で、有利に実行できる。
式（ＶＩ）の化合物は、購入できるか、または、既知技法の使用により製造できる。
【００６２】
［方法Ｇ］
【化２０】
式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ｒ１、ＸおよびＹは、上記定義と同じである）は、以下の操作により製造できる。
【００６３】
段階Ｇ−１で、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ｒ１、ＸおよびＹは、上記定義と同じである）は、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法［Ａ］ないし［Ｆ］の記載と同様のやり方で、式（ＩＩ−ｉ）または（ＩＩ−ｉｉ）の化合物の代わりに式（ＶＩＩ）の化合物を使用することにより製造できる。
【００６４】
段階Ｇ−２で、式（Ｉ−ａ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ｒ１、ＸおよびＹは、上記定義と同じである）は、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ｒ１、ＸおよびＹは、上記定義と同じである）を、塩酸などの酸と反応させることにより製造できる。
【００６５】
この反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；メタノール、エタノールなどのアルコール類；水などを含む溶媒中で実施し得る。場合により、２種またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００６６】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約２０℃ないし１００℃である。この反応は、通常、３０分間ないし２４時間、好ましくは１ないし１０時間実行し得る。
【００６７】
段階Ｇ−３で、式（Ｉ−ｂ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ｒ１、ＸおよびＹは、上記定義と同じである）は、式（Ｉ−ａ）の化合物（式中、ｍ、ｐ、Ｒ１、ＸおよびＹは、上記定義と同じである）を、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤と反応させることにより製造できる。
【００６８】
この反応は、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類などを含む溶媒中で実施し得る。場合により、２種またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００６９】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約２０℃ないし５０℃である。この反応は、通常、３０分間ないし２４時間、好ましくは１ないし１０時間実行し得る。
式（ＶＩＩ）の化合物は、購入できるか、または、既知技法の使用により製造できる。
【００７０】
［方法Ｈ］
【化２１】
【００７１】
化合物（Ｉ）の立体異性体のＲ型（Ｉ−ｃ）（式中、ｍ、ｐ、Ｒ１、ＸおよびＹは、上記定義と同じである）は、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法［Ａ］ないし［Ｆ］の記載と同様のやり方で、式（ＩＩ）の化合物の代わりに式（ＩＩ−ａ）の化合物を使用することにより製造できる。
【００７２】
化合物（Ｉ）の立体異性体のＳ型（Ｉ−ｃ'）（式中、ｍ、ｐ、Ｒ１、ＸおよびＹは、上記定義と同じである）は、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法［Ａ］ないし［Ｆ］の記載と同様のやり方で、式（ＩＩ）の化合物の代わりに式（ＩＩ−ａ'）の化合物を使用することにより製造できる。
化合物（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ａ'）は、既知技法の使用により製造できる。
【００７３】
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が構造中に不斉炭素を有する場合、それらの光学活性化合物およびラセミ混合物も、本発明の範囲に包含される。
【００７４】
式（Ｉ）で示される化合物の典型的な塩には、本発明の化合物を、無機もしくは有機酸、または有機もしくは無機塩基と反応させることにより製造される塩が含まれる。かかる塩は、各々、酸付加塩および塩基付加塩として知られている。
【００７５】
酸付加塩を形成する酸には、限定されないが、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸、および、限定されないが、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸が含まれる。
【００７６】
塩基付加塩には、限定されないが、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基、および、限定されないが、エタノールアミン、トリエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどの有機塩基から誘導されるものが含まれる。無機塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。
【００７７】
本発明の化合物またはその塩は、その置換基に依存して、低級アルキルエステル類または既知の他のエステル類；および／または水和物または他の溶媒和物を形成するように修飾され得る。それらのエステル類、水和物および溶媒和物は、本発明の範囲に包含される。
【００７８】
本発明の化合物は、限定されないが、通常および腸溶性被覆錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、固体および液体エアゾル剤並びに乳剤などの経口形態で投与し得る。それらはまた、限定されないが、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内などの、医薬分野の当業者に周知の非経腸形態で投与し得る。本発明の化合物は、適切な鼻腔内媒体の局所使用を介して鼻腔内形態で、または当業者に周知の経皮送達システムを使用して経皮経路で、投与できる。
【００７９】
本発明の化合物の使用を伴う投薬法は、限定されないが、受容者の年齢、体重、性別および健康状態、処置しようとする症状の重篤度、投与経路、受容者の代謝および排出機能のレベル、用いる投薬形、用いる特定の化合物およびその塩などを含む様々な要因を考慮して、当業者により選択される。
【００８０】
本発明の化合物は、好ましくは、投与に先立ち、１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤と一緒に製剤化される。賦形剤は、限定されないが、担体、希釈剤、着香料、甘味料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化材料などの不活性物質である。
【００８１】
本発明のなお別の実施態様は、本発明の化合物および１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤を含む医薬製剤である。賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、その受容者に有害でないものである。本発明の医薬製剤は、治療的有効量の本発明の化合物と、１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤を一緒に合わせることにより製造する。本発明の組成物の作成において、有効成分を希釈剤と混合してもよく、あるいは、カプセル、小袋、紙または他の容器の形態であり得る担体に封入してもよい。担体は、媒体として作用する固体、半固体または液体の物質であり得る希釈剤として役立ち得るか、または、錠剤、丸剤、粉末剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾル剤、軟膏（例えば１０重量％までの活性化合物を含有する）、ソフトおよびハードゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射可能液剤および滅菌包装粉末剤の形態であり得る。
【００８２】
経口投与のために、有効成分を、限定されないが、乳糖、デンプン、ショ糖、ブドウ糖、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、メチルセルロースなどの経口用、非毒性、医薬的に許容し得る担体と；場合により、限定されないが、トウモロコシ、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタン・ガム、アルギン酸などの崩壊剤と；そして、場合により、例えば、限定されないが、ゼラチン、天然糖、ベータ−乳糖、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などの結合剤と；そして、場合により、例えば、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルクなどの潤滑剤と、合わせ得る。
【００８３】
粉末形態では、担体は、微粉化した固体であり得、それを微粉化した有効成分と混合する。有効成分は、結合特性を有する担体と適切な割合で混合し得、錠剤を製造するのに望ましい形状とサイズに成形し得る。粉末剤および錠剤は、好ましくは、約１ないし約９９重量パーセントの、本発明の新規組成物である有効成分を含有する。適する固体担体は、マグネシウムカルボキシメチルセルロース、低融点蝋およびココアバターである。
【００８４】
滅菌液体製剤には、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。有効成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または滅菌水と滅菌有機溶媒の両方の混合物などの、医薬的に許容し得る担体に溶解または懸濁できる。
【００８５】
有効成分はまた、例えば、水性プロピレングリコールなどの適する有機溶媒に溶解することもできる。他の組成物は、微粉化した有効成分を、水性デンプンもしくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液または適切な油に分散させることにより作成できる。
【００８６】
製剤は、単位剤型であり得る。それは、ヒトまたは他の哺乳動物への投与に適する単位用量を含有する、物理的に別個の単位である。単位剤型は、１個のカプセル剤もしくは錠剤、または数個のカプセル剤もしくは錠剤であり得る。「単位用量」は、１またはそれ以上の賦形剤と共に所望の治療効果を奏するために算出された、予め定めた本発明の活性化合物の量である。単位用量中の有効成分の量は、関与する特定の処置に従い、約０.１ないし約１０００ミリグラムまたはそれ以上の範囲で変動し得、またはそれに合わせ得る。
【００８７】
本発明の典型的な経口用量は、指示された効果のために使用するとき、約０.０１ｍｇ／ｋｇ／日ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０.１ｍｇ／ｋｇ／日ないし３０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは、約０.５ｍｇ／ｋｇ／日ないし約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。非経腸投与の場合、約０.００１ないし１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.０１ｍｇ／ｋｇ／日ないし１ｍｇ／ｋｇ／日の量を投与するのが有利であることが、一般的に証明された。本発明の化合物は、一日量で投与してもよく、あるいは、総一日量を、一日に２回、３回またはそれ以上に分割された用量で投与してもよい。送達が経皮形態を介する場合、当然、投与は連続的である。
【００８８】
実施例
本発明を実施例の形態として記載するが、それらは決して本発明の境界および限界を定義するものと解釈されるべきではない。
下記実施例では、断りのない限り、全ての量的データは重量パーセントに関する。
【００８９】
質量分析は、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法（micromass Platform LC）を使用して得た。融点は無補正である。液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）のデータは、Shimadzu Phenomenex ODS カラム（４.６ｍｍΦ Ｘ ３０ｍｍ）を用いて Micromass Platform LC で記録し、アセトニトリル−水（９：１ないし１：９）の混合物を、流速１ｍｌ／分で流した。ＴＬＣは、予め被覆したシリカゲルプレート（Merck silica gel 60 F-254) 上で実施した。シリカゲル（ＷＡＫＯ−ゲルＣ−２００（７５−１５０μｍ））を、全てのカラムクロマトグラフィー分離に使用した。全化学物質は試薬等級であり、Sigma-Aldrich、和光純薬株式会社、英国、東京化成工業株式会社、ナカライテスク株式会社、渡辺化学工業株式会社、Maybridge plc、Lancaster Synthesis Ltd.、Merck KgaA、ドイツ、Kanto Chemical Co., Ltd.から購入した。
【００９０】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Bruker DRX-300 (1Hに300 MHz) 分光計またはBrucker 500 UltraShieled（商標）(1Hに500 MHz）のいずれかを使用して記録した。化学シフトを、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）をゼロｐｐｍでの内部標準として、百万分率（ｐｐｍ）で報告する。結合定数（Ｊ）は、ヘルツで示し、略号ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍおよびｂｒは、各々、一重線、二重線、三重線、四重線、多重線および幅広（broad）を意味する。質量決定は、MAT95 (Finnigan MAT）により実施した。
全出発物質は、市販されているか、または、文献に記載されている方法を使用して製造できる。
【００９１】
本化合物の効果を、以下のアッセイおよび薬理試験により調べた。
［ヒトＶＲ１−形質移入ＣＨＯ細胞株におけるカプサイシン誘導Ｃａ２＋流入の測定］（アッセイ１）
（１）ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株の樹立
ヒトバニロイド受容体（ｈＶＲ１）ｃＤＮＡを、軸索切断された後根神経節のライブラリーからクローニングした（ＷＯ００／２９５７７）。クローニングしたｈＶＲ１ｃＤＮＡを、ｐｃＤＮＡ３ベクターで構築し、ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株に形質移入した。細胞株は、エクオリンおよびＣＲＥルシフェラーゼレポーター遺伝子を読み出しシグナルとして有する。形質移入体を、選択培地（１０％ＦＣＳ、１.４ｍＭピルビン酸ナトリウム、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０.１５％重炭酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン、非必須アミノ酸および２ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Gibco BRL)）中での限界希釈によりクローニングした。Ｃａ２＋流入をカプサイシン刺激クローンで調べた。高応答クローンを選択し、本プロジェクトにおけるさらなる実験に使用した。ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞を選択培地で維持し、３−４日毎に１−２.５ｘ１０５細胞／フラスコ（７５ｍｍ２）で植え継いだ。
【００９２】
（２）ＦＤＳＳ−３０００を使用するＣａ２＋流入の測定
ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞を、Ｇ４１８以外は選択培地と同じである培養培地に懸濁し、１ウェルにつき１,０００個の細胞の密度で３８４ウェルプレート（黒壁、透明底／Nalge Nunc International）に播いた。４８時間培養した後、培地を２μＭ Ｆｌｕｏ−３ＡＭ（Molecular Probes) および０.０２％ Puronic F-127 を含むアッセイ緩衝液（ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）、１７ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）、１ｍＭプロベネシド、０.１％ＢＳＡ）に換え、細胞を６０分間２５℃でインキュベートした。アッセイ緩衝液で２回洗浄した後、細胞を試験化合物または媒体（vehicle）と２０分間２５℃でインキュベートした。１０ｎＭカプサイシンによる刺激の後、細胞質Ｃａ２＋の流動を、ＦＤＳＳ−３０００（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ／浜松ホトニクス）で、６０秒間測定した。積分値Ｒを算出し、対照と比較した。
【００９３】
［初代培養したラット後根神経節ニューロンにおけるカプサイシン誘導Ｃａ２＋流入の測定］（アッセイ２）
（１）ラット後根神経節ニューロンの調製
新生 Wister ラット（５−１１日齢）を殺し、後根神経節（ＤＲＧ）を取り出した。ＤＲＧを、０.１％トリプシン（Gibco BRL）を含むＰＢＳ（−）（Gibco BRL）と、３０分間３７℃でインキュベートし、半量のウシ胎児血清（ＦＣＳ）を添加し、細胞を遠沈した。ＤＲＧ神経細胞をＨａｍ Ｆ１２／５％ＦＣＳ／５％ウマ血清（Gibco BRL）に再懸濁し、ピペッティングと７０μｍメッシュ（Falcon）の通過を繰り返して分散させた。混入しているシュワン細胞を除去するために、培養プレートを３時間３７℃でインキュベートした。非接着細胞を回収し、ラミニン被覆３８４ウェルプレート（Nunc）中、１ｘ１０４細胞／５０μｌ／ウェルで、２日間、５０ｎｇ／ｍｌ組換えラットＮＧＦ（Sigma）および５０μＭ５−フルオロデオキシウリジン（Sigma）の存在下で、さらに培養した。
【００９４】
（２）Ｃａ２＋流動アッセイ
ＤＲＧ神経細胞を、１７ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）および０.１％ＢＳＡを添加したＨＢＳＳで２回洗浄した。２μＭ ｆｌｕｏ−３ＡＭ（Molecular Probe）、０.０２％ＰＦ１２７（Gibco BRL）および１ｍＭプロベネシド（Sigma）と、４０分間３７℃でインキュベートした後、細胞を３回洗浄した。細胞をＦＤＳＳ−６０００（λｅｘ＝４８０ｎｍ、λｅｍ＝５２０ｎｍ／浜松ホトニクス）中で、ＶＲ１アンタゴニストまたは媒体（ジメチルスルホキシド）と、次いで１μＭカプサイシンとインキュベートした。４８０ｎｍでの蛍光の変化を２.５分間モニターした。積分値Ｒを算出し、対照と比較した。
【００９５】
［カプサイシン誘導膀胱収縮を測定するための器官浴アッセイ］（アッセイ３）
雄の Wistar ラット（１０週齢）を、エーテルで麻酔し、首を脱臼させて殺した。全膀胱を摘出し、酸素を含ませた以下の組成（１１２ｍＭ ＮａＣｌ、５.９ｍＭ ＫＣｌ、１.２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１.２ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２.５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１２ｍＭグルコース）の修正クレブス・ヘンゼライト液（ｐＨ７.４）に入れた。以前に記載された通りに膀胱の収縮反応を調査した [Maggi CA et al: Br.J.Pharmacol. 108: 801-805, 1993］。ラット排尿筋の縦方向の細長い切片を使用して、１ｇ負荷下での等尺性張力を記録した。各刺激の前に、膀胱切片を６０分間平衡化した。８０ｍＭ ＫＣｌに対する収縮反応を、再現性のある反応が得られるまで、１５分間隔で測定した。ＫＣｌに対する反応を、カプサイシンに対する最大反応を評価する内部標準として使用した。１μＭカプサイシンによる刺激に先立ち切片を化合物と３０分間インキュベートすることにより、化合物の効果を調べた（媒体：８０％塩水、１０％ＥｔＯＨおよび１０％ Tween 80）。同じ動物から作成された標本の１つを対照として供し、他を化合物の評価に使用した。内部標準（即ち、ＫＣｌ誘導収縮）に対する各カプサイシン誘導収縮の比を算出し、カプサイシン誘導収縮に対する試験化合物の効果を評価した。
【００９６】
［ヒトＰ２Ｘ１形質移入ＣＨＯ細胞株におけるＣａ２＋流入の測定］
（１）ヒトＰ２Ｘ１形質移入ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株の調製
ヒトＰ２Ｘ１形質移入ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株を樹立し、７.５％ＦＣＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７.４）、１.４ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン（Gibco BRL）および０.５ユニット／ｍｌアピラーゼ（グレードＩ、Sigma）を添加したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）中で維持した。懸濁した細胞を、３８４ウェル光学底黒色プレート（Nalge Nunc International）の各ウェルに３ｘ１０３／５０μｌ／ウェルで播いた。続いて４８時間細胞を培養し、プレートに接着させた。
【００９７】
（２）細胞内Ｃａ２＋レベルの測定
Ｐ２Ｘ１受容体アゴニストに媒介される細胞質Ｃａ２＋レベルの上昇を、蛍光Ｃａ２＋キレート化染料であるＦｌｕｏ−３ＡＭ（Molecular Probes）を使用して測定した。プレートに接着した細胞を洗浄緩衝液（ＨＢＳＳ、１７ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７.４）、０.１％ＢＳＡおよび０.５ユニット／ｍｌアピラーゼ）で２回洗浄し、４０μｌのロード用（loading）緩衝液（洗浄緩衝液中、１μＭ Ｆｌｕｏ−３ＡＭ、１ｍＭプロベネシド、１μＭシクロスポリンＡ、０.０１％プルロニック（Molecular Probes））中、１時間、暗所でインキュベートした。プレートを４０μｌの洗浄緩衝液で２回洗浄し、３５μｌの洗浄緩衝液を、５μｌの試験化合物または基準としての２',３'−ｏ−（２,４,６−トリニトロフェニル）アデノシン５'−三リン酸（Molecular Probes）と共に、各ウェルに添加した。さらに１０分間暗所でインキュベートした後、２００ｎＭα,β−メチレンＡＴＰアゴニストを添加し、Ｃａ２＋流動を開始させた。蛍光強度を、ＦＤＳＳ−６０００（λｅｘ＝４１０ｎｍ、λｅｍ＝５１０ｎｍ／浜松ホトニクス）により２５０ｍｓｅｃ間隔で測定した。データから積分比を算出し、対照のものと比較した。
【００９８】
［麻酔ラットにおけるカプサイシン誘導膀胱収縮の測定］（アッセイ４）
（１）動物
雌の Sprague-Dawley ラット（２００〜２５０ｇ／日本チャールズ・リバー）を使用した。
（２）カテーテル移植
１.２ｇ／ｋｇのウレタン（Sigma）の腹腔内投与により、ラットを麻酔した。正中切開により腹部を切開し、円蓋部を通してポリエチレンカテーテル（BECTON DICKINSON, PE50）を膀胱に移植した。並行して、鼠径部を切開し、２ＩＵ／ｍｌのヘパリン（Novo Heparin, Aventis Pharma）を含む塩水（Otsuka）を満たしたポリエチレンカテーテル（Hibiki、サイズ５）を、総腸骨動脈に挿入した。
【００９９】
（３）膀胱計量（cystometric）調査
Ｔ管を介して膀胱カテーテルを圧力変換器（Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD）およびマイクロインジェクションポンプ（TERUMO）に連結した。塩水を室温で膀胱に２.４ｍｌ／時の速度で注入した。膀胱内圧をチャートペンレコーダー（Yokogawa）で継続的に記録した。２０分間に相当する少なくとも３回の再現性のある排尿サイクルを、試験化合物投与前に記録し、ベースライン値として使用した。
【０１００】
（４）試験化合物の投与とカプサイシンによる膀胱刺激
化合物を投与する前に、塩水注入を停止した。エタノール、Tween 80（ICN Biomedicals Inc.）および塩水（１：１：８、ｖ／ｖ／ｖ）の混合物に溶解した試験化合物を、動脈内に１０ｍｇ／ｋｇで投与した。化合物の投与から２分後、エタノールに溶解したカプサイシン（Nacalai Tesque）１０μｇを動脈内投与した。
【０１０１】
（５）膀胱計量パラメーターの分析
カプサイシン誘導膀胱内圧の相対的上昇を、膀胱計量データから分析した。カプサイシン誘導膀胱圧を、カプサイシン刺激のない排尿中の最大膀胱圧と比較した。試験化合物に媒介される膀胱圧上昇の阻害を、スチューデントのｔ検定を使用して評価した。５％より小さい確率水準を、有意差と認めた。
【０１０２】
［麻酔した膀胱炎のラットにおける過活動膀胱の測定］（アッセイ５）
（１）動物
雌の Sprague-Dawley ラット（１８０〜２５０ｇ／日本チャールズ・リバー）を使用した。塩水に溶解したシクロホスファミド（ＣＹＰ）を実験の４８時間前に１５０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。
【０１０３】
（２）カテーテル移植
１.２５ｇ／ｋｇのウレタン（Sigma）の腹腔内投与により、ラットを麻酔した。正中切開により腹部を切開し、円蓋部を通してポリエチレンカテーテル（BECTON DICKINSON, PE50）を膀胱に移植した。並行して、鼠径部を切開し、塩水（Otsuka）を満たしたポリエチレンカテーテル（BECTON DICKINSON, PE50）を、大腿静脈に挿入した。膀胱が空になった後、手術からの回復のためにラットを１時間放置した。
【０１０４】
（３）膀胱計量調査
Ｔ管を介して膀胱カテーテルを圧力変換器（Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD）およびマイクロインジェクションポンプ（TERUMO）に連結した。塩水を室温で膀胱に３.６ｍｌ／時の速度で２０分間注入した。膀胱内圧をチャートペンレコーダー（Yokogawa）で継続的に記録した。２０分間に相当する少なくとも３回の再現性のある排尿サイクルを、試験化合物投与前に記録した。
【０１０５】
（４）試験化合物の投与
エタノール、Tween 80（ICN Biomedicals Inc.）および塩水（１：１：８、ｖ／ｖ／ｖ）の混合物に溶解した試験化合物を、静脈内に０.０５ｍｇ／ｋｇ、０.５ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇで投与した。化合物の投与から３分後、塩水（Nacalai Tesque）を室温で膀胱に３.６ｍｌ／時の速度で注入した。
【０１０６】
（５）膀胱計量パラメーターの分析
膀胱計量パラメーターを以前に記載された通りに分析した [Lecci A et al: Eur. J. Pharmacol. 259: 129-135, 1994]。排尿間隔から算出した排尿頻度と、最初の排尿までの塩水注入量から算出した膀胱容積を、膀胱計量データから分析した。試験化合物に媒介される頻度の阻害と、試験化合物に媒介される膀胱容積の増大を、対応のない（unpaired）スチューデントのｔ検定を使用して評価した。５％より小さい確率水準を、有意差と認めた。データを、４−７匹のラットの平均±ＳＥＭとして分析した。
【０１０７】
［急性疼痛の測定］
急性疼痛は、ホットプレート上で、主にラットで測定する。ホットプレート試験の２つの変法を使用する：古典的変法では、動物を熱い表面（５２ないし５６℃）に置き、動物が足踏みしたり足をなめたりするなどの侵害受容行動を示すまで、潜時を測定する。他方の変法は、温度上昇ホットプレートであり、実験動物を中間的な温度の表面に置く。続いて、動物が後足をなめ始めるまで、この表面をゆっくりとしかし絶えず加熱する。後足をなめ始めた時に達する温度が、疼痛閾値の測定値である。
【０１０８】
化合物を、媒体処置対照群と対照して試験する。疼痛試験に先立ち、様々な時点で、様々な投与経路（ｉ.ｖ.、ｉ.ｐ.、ｐ.ｏ.、ｉ.ｔ.、ｉ.ｃ.ｖ.、ｓ.ｃ.、皮内、経皮）を介して、物質投与を実施する。
【０１０９】
［持続性疼痛の測定］
ホルマリンまたはカプサイシン試験で、持続性疼痛を主にラットで測定する。１ないし５％ホルマリンまたは１０ないし１００μｇカプサイシンの溶液を実験動物の一方の後足に注射する。ホルマリンまたはカプサイシン適用の後、動物は、冒された足をひいたり、なめたり、噛んだりするなどの侵害受容反応を示す。９０分間までの時間枠内における侵害受容反応の数が、疼痛強度の測定値である。
【０１１０】
化合物を、媒体処置対照群と対照して試験する。ホルマリンまたはカプサイシン投与に先立ち、様々な時点で、様々な投与経路（ｉ.ｖ.、ｉ.ｐ.、ｐ.ｏ.、ｉ.ｔ.、ｉ.ｃ.ｖ.、ｓ.ｃ.、皮内、経皮）を介して、物質投与を実施する。
【０１１１】
［神経因性疼痛の測定］
片側性坐骨神経損傷の様々な変法により、主にラットで神経因性疼痛を誘導する。手術は、麻酔下で実施する。坐骨神経損傷の第１の変法は、ゆるく収縮する結紮糸を総坐骨神経（common sciatic nerve）のまわりに配置することにより成す (Bennett and Xie, Pain 33 (1988): 87-107）。第２の変法は、総坐骨神経の直径の約半分の緊密な結紮である (Seltzer et al., Pain 43 (1990): 205-218）。次の変法では、緊密な結紮または切断を、Ｌ５およびＬ６脊髄神経か、またはＬ５脊髄神経のみかのいずれかに施す一群のモデルを使用する (KIM SH; CHUNG JM, AN EXPERIMENTAL-MODEL FOR PERIPHERAL NEUROPATHY PRODUCED BY SEGMENTAL SPINAL NERVE LIGATION IN THE RA, PAIN 50 (3) (1992): 355-363）。第４の変法は、坐骨神経の３本の末端枝のうちの２本（脛骨神経および総腓骨神経（common peroneal nerve））の軸索切断を含み、残りの腓腹神経はそのままにしておく。一方、最後の変法は、脛骨枝の軸索切断のみを含み、腓腹神経および総腓骨神経は無傷にしておく。対照動物は、偽手術処置する。
【０１１２】
術後、神経損傷動物は、慢性の機械誘発異痛（mechanical allodynia）、冷感異痛（cold allodynia）、並びに熱痛覚過敏を発症する。機械誘発異痛は、圧力変換器 (electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA; Electronic von Frey System, Somedic Sales AB, Hoerby, Sweden) を利用して測定する。熱痛覚過敏は、放射熱源（Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Italy）を利用するか、または、５ないし１０℃のコールドプレートを利用して測定し、冒された後足の侵害防御反応を疼痛強度の測定値として計測する。冷感誘導疼痛のさらなる試験は、冒された後脚にアセトンを足底投与した後の、侵害防御反応または侵害防御反応の期間の計測である。一般に、慢性疼痛は、活動の概日リズムを記録することにより（Surjo and Arndt, Universitaet zu Koeln, Cologne, Germany）、そして、歩行の差異をスコア付けすることにより (足跡パターン; FOOTPRINTS program, Klapdor et al., 1997. A low cost method to analyse footprint patterns. J. Neurosci. Methods 75, 49-54）、評価する。
【０１１３】
化合物を、偽手術対照群および媒体処置対照群と対照して試験する。疼痛試験に先立ち、様々な時点で、様々な投与経路（ｉ.ｖ.、ｉ.ｐ.、ｐ.ｏ.、ｉ.ｔ.、ｉ.ｃ.ｖ.、ｓ.ｃ.、皮内、経皮）を介して、物質投与を実施する。
【０１１４】
［炎症性疼痛の測定］
炎症性疼痛は、一方の後足に０.７５ｍｇカラゲナンまたはフロイントの完全アジュバントを注射することにより、主にラットで誘導する。動物は、機械誘発異痛を伴う浮腫および熱痛覚過敏を発症する。機械誘発異痛は、圧力変換器（electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA) を利用して測定する。熱痛覚過敏は、放射熱源 (Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Italy, Paw thermal stimulator, G. Ozaki, University of California, USA）を利用して測定する。浮腫の測定のために、２つの方法を使用する。第１の方法では、動物を殺し、冒された後足を切片にし、重さを量る。第２の方法は、肢体容積計（plethysmometer；Ugo Basile, Comerio, Italy）における水との置き換えを測定することによる、後足体積の差異を含む。
【０１１５】
化合物を、非炎症対照群および媒体処置対照群と対照して試験する。疼痛試験に先立ち、様々な時点で、様々な投与経路（ｉ.ｖ.、ｉ.ｐ.、ｐ.ｏ.、ｉ.ｔ.、ｉ.ｃ.ｖ.、ｓ.ｃ.、皮内、経皮）を介して、物質投与を実施する。
【０１１６】
［糖尿病性神経因性疼痛の測定］
５０ないし８０ｍｇ／ｋｇストレプトゾトシンの単回腹腔内注射で処置したラットは、１ないし３週間の内に根深い高血糖および機械誘発異痛を発症する。機械誘発異痛は、圧力変換器 (electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA) を利用して測定する。
【０１１７】
化合物を、糖尿病および非糖尿病の媒体処置対照群と対照して試験する。疼痛試験に先立ち、様々な時点で、様々な投与経路（ｉ.ｖ.、ｉ.ｐ.、ｐ.ｏ.、ｉ.ｔ.、ｉ.ｃ.ｖ.、ｓ.ｃ.、皮内、経皮）を介して、物質投与を実施する。
【０１１８】
ヒトＶＲ１−形質移入ＣＨＯ細胞株におけるカプサイシン誘導Ｃａ２＋流入アッセイ（アッセイ１）の結果を、下記の実施例および実施例の表に示す。実用的な理由から、化合物を以下の通りに活性に基づき４つのクラスにグループ分けする：
ＩＣ５０＝Ａ（＜または＝）０.１μＭ＜Ｂ（＜または＝）０.５μＭ＜Ｃ（＜または＝）１μＭ＜Ｄ
本発明の化合物はまた、上記のアッセイ２−５および疼痛に関するアッセイにおいて、優れた選択性と強い活性を示す。
【０１１９】
出発化合物の製造
［出発化合物Ａ］
７−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
【化２２】
【０１２０】
密封ステンレス−鋼反応容器中の２,７−ジヒドロキシナフタレン（３.２４ｇ、２０.２ｍｍｏｌ）、重亜硫酸ナトリウム（２.３８ｇ、２２.９ｍｍｏｌ）および２８％アンモニア水溶液（５０ｍＬ）の混合物を、１５０℃で４.５時間加熱した。外界温度に冷却した後、酢酸エチルとアセトニトリルの混合物を添加し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層をｐＨ１に酸化し、混合物を酢酸エチルで抽出した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）により精製し、７−アミノ−２−ナフトール（０.５４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (CDCl3-d) δ 3.80 (brs, 2H), 4.82 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 - 6.83 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
【０１２１】
次に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の７−アミノ−２−ナフトール（０.５４ｇ、３.３９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルカルボネート（０.７４ｇ、３.３９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（７−ヒドロキシ−２−ナフチル）カルバメート（６１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (CDCl3-d) δ 1.53 (s, 9H), 5.22 (s, 1H), 6.59 (brs, 1H), 6.98 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H).
【０１２２】
次に、アセトン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（７−ヒドロキシ−２−ナフチル）カルバメート（６１ｏｍｇ、２.３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（７３４ｍｇ、４.７０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５０ｍｇ、４.７０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（７−エトキシ−２−ナフチル）カルバメート（４４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (CDCl3-d) δ1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.55 (s, 9H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H).
【０１２３】
次に、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（７−エトキシ−２−ナフチル）カルバメート（５３０ｍｇ、１.８４ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（０.５３ｍＬ）の入ったフラスコの中で、液体アンモニア（１５０ｍＬ）を−７８℃で集めた。リチウム（３８.４ｍｇ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。室温に上昇後、混合物を減圧下で濃縮し、次いで水を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（３８ｍＬ）と塩酸の１Ｎ水溶液（１２ｍＬ）の混合物を添加し、４５℃で４５分間撹拌した。混合物を低温で濃縮し、次いで酢酸エチルを添加した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート（１７７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (CDCl3-d) δ 1.52 (s, 9H), 2.53 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 4.30 (brs, 1H), 6.41 (brs, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 2H).
【０１２４】
次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート（１７７ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム（２５.６ｍｇ、０.６８ｍｍｌ）を０℃で添加した。１時間撹拌した後、水を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣に１,４−ジオキサン溶液中の４Ｎ塩酸を添加し、混合物を３.５時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で中和した後、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルから再結晶し、７−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（７８.１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (アセトン-d6) δ1.69 - 1.75 (m, 2H), 2.64 - 2.95 (m, 5H), 3.60 - 3.80 (m, 1H), 4.02 (brs, 1H), 6.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 6.0, 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
【０１２５】
［出発化合物Ｂ］
７−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（エナンチオマー）
【化２３】
脱気イソプロパノール中のベンゼンルテニウム（ＩＩ）クロリドダイマーおよび（１Ｓ,２Ｒ）−（−）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールの撹拌溶液を８０℃で２０分間アルゴン下で加熱した。混合物を７−アミノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンのイソプロパノール溶液に室温で添加した。水酸化カリウムのイソプロパノール溶液を添加し、混合物を４５℃で１時間撹拌した。混合物をシリカゲルに通し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、７−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールエナンチオマーを得た。
【０１２６】
７−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−オールの他のエナンチオマーを、（１Ｓ,２Ｒ）−（−）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールを（１Ｒ,２Ｓ）−（＋）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールで置き換えて、同じ様式で得た。
【０１２７】
［出発化合物Ｃ］
（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル
【化２４】
ＴＨＦ中の７−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールおよびピリジンの撹拌溶液に、フェニルクロロホルメートを添加し、混合物を１時間室温で撹拌した。生成物混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンでトリチュレートし、（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルを得た。
【０１２８】
実施例１−１
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）尿素
【化２５】
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の７−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（７０.０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（９５.０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン＝２.５／１）により精製し、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）尿素（４９.９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.59 - 1.63 (m, 1H), 1.80 - 1.88 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 7.9, 16.1 Hz, 1H), 2.65 (dq, J = 9.5, 16.7 Hz, 1H), 2.78 (dt, J = 5.4, 16.7 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 5.4, 16.1 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.3, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.06 (s, 1H).
【０１２９】
また、以下の化合物も、同様のやり方で製造する。
【化２６】
【０１３０】
【表１】
【０１３１】
【表２】
【０１３２】
【表３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
式中、
Ａは、
【化２】
を表し
［Ｑ１およびＱ４は、独立して直接結合またはメチレンを表し；
Ｑ２は、ＣＨＲ２またはＣＯを表し、
Ｑ３は、ＣＨＲ３またはＣＯを表し
｛ここで、Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、またはＣ１−６アルキル（ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表し；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはＣ１−６アルキル（ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す｝；
但し、
Ｑ１およびＱ４が同時に直接結合であることはできず；
Ｒ２およびＲ３が同時に水素であることはできず；
Ｑ１が直接結合を表すとき、Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルオキシを表し；
Ｑ５は、ＣＨまたはＣＲ５を表し
｛ここで、Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはＣ１−６アルキル（ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す｝；
Ｑ６は、ＣＨまたはＣＲ６を表し
｛ここで、Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、
または、Ｃ１−６アルキル（ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す｝；
但し、Ｑ５およびＱ６が同時にＣＨであることはできない］；
ｍは、０ないし３の整数を表し；
ｐは、０または１の整数を表し；
−Ｘ−は、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表す｝、
但し、ｍが０であるとき、−Ｘ−は結合を表し；そして、
−Ｙ−は、ＣＨ２、ＯまたはＮＨを表し；そして、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールを表す
［ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、複素環、
Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキルは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルキルチオ｛ここで、該アルキルチオは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
フェニル、ベンジルおよびフェノキシ｛ここで、該フェニル、該ベンジルのフェニル部分または該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルにより置換されていることもある｝
からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある］、
の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその塩。
【請求項２】
式中；
Ａが、
【化３】
を表し
［Ｑ１およびＱ４は、メチレンを表し；
Ｑ２は、ＣＨＲ２またはＣＯを表し
｛ここで、Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはＣ１−６アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す｝；
Ｑ３は、ＣＨＲ３またはＣＯを表し
｛ここで、Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはＣ１−６アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す｝；
Ｑ５は、ＣＨを表し；
Ｑ６は、ＣＲ６を表す
｛ここで、Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはＣ１−６アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す｝］；
ｍが、０ないし３の整数を表し；
ｐが、０または１の整数を表し；
−Ｘ−が、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−を表し
｛ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルを表す｝、
但し、ｍが０であるとき、−Ｘ−は結合を表し；
−Ｙ−は、ＣＨ２、ＯまたはＮＨを表し；そして、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルを表す
［ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、複素環、
Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキルは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルキルチオ｛ここで、該アルキルチオは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
フェニル、ベンジルおよびフェノキシ｛ここで、該フェニル、該ベンジルのフェニル部分または該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルにより置換されていることもある｝
からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある］、
請求項１に記載の式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその塩。
【請求項３】
式中；
Ａが、
【化４】
を表し
［Ｑ１は、メチレンを表し；
Ｑ４は、直接結合を表し；
Ｑ２は、ＣＨＲ２またはＣＯを表し
｛ここで、Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルオキシを表す｝；
Ｑ３は、ＣＨＲ３を表す
｛ここで、Ｒ３は、水素を表す｝］；
ｍが、０ないし３の整数を表し；
ｐが、０または１の整数を表し；
−Ｘ−が、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表す｝、
但し、ｍが０であるとき、−Ｘ−は結合を表し；
−Ｙ−が、ＣＨ２、ＯまたはＮＨを表し；そして、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルを表す
［ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、複素環、
Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキルは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルキルチオ｛ここで、該アルキルチオは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
フェニル、ベンジルおよびフェノキシ｛ここで、該フェニル、該ベンジルのフェニル部分または該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルにより置換されていることもある｝
からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある］、
請求項１に記載の式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその塩。
【請求項４】
式中；
Ａが、
【化５】
を表し
［Ｑ１およびＱ４は、メチレンを表し；
Ｑ２は、ＣＨＲ２を表し
｛ここで、Ｒ２は水素を表す｝；
Ｑ３は、ＣＨＲ３を表す
｛ここで、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルオキシを表す｝］；
ｍが、０ないし３の整数を表し；
ｐが、０または１の整数を表し；
−Ｘ−が、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表す｝、
但し、ｍが０であるとき、−Ｘ−は結合を表し；
−Ｙ−が、ＣＨ２、ＯまたはＮＨを表し；そして、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルを表す
［ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、複素環、
Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキルは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルキルチオ｛ここで、該アルキルチオは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
フェニル、ベンジルおよびフェノキシ｛ここで、該フェニル、該ベンジルのフェニル部分または該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルにより置換されていることもある｝
からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある］、
請求項１に記載の式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその塩。
【請求項５】
式中；
Ａが、
【化６】
を表し
［Ｑ１およびＱ４は、メチレンを表し；
Ｑ２は、ＣＨＲ２を表し
｛ここで、Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルオキシを表す｝；
Ｑ３は、ＣＨＲ３を表す
｛ここで、Ｒ３は水素を表す｝］；
ｍが、１ないし３の整数を表し；
ｐが、０または１の整数を表し；
−Ｘ−が、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表す｝、
但し、ｍが０であるとき、−Ｘ−は結合を表し；
−Ｙ−が、ＣＨ２、ＯまたはＮＨを表し；そして、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルを表す
［ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、複素環、
Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキルは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルキルチオ｛ここで、該アルキルチオは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
フェニル、ベンジルおよびフェノキシ｛ここで、該フェニル、該ベンジルのフェニル部分または該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルにより置換されていることもある｝
からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある］、
請求項１に記載の式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその塩。
【請求項６】
式中；
Ａが、
【化７】
を表し
［Ｑ５は、ＣＨを表し；
Ｑ６は、ＣＲ６を表す
｛ここで、Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、またはＣ１−６アルキル（ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルオキシにより置換されていることもある）を表す｝］；
ｍが、０ないし３の整数を表し；
ｐが、０または１の整数を表し；
−Ｘ−が、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表す｝、
但し、ｍが０であるとき、−Ｘ−は結合を表し；
−Ｙ−が、ＮＨ、ＯまたはＣＨ２を表し；そして、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ピリジル、またはピリミジルを表す
［ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジル、またはピリミジルは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロＣ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルカノイルアミノからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていることもある］、
請求項１に記載の式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその塩。
【請求項７】
式中；
Ａが、
【化８】
を表し
［Ｑ１およびＱ４は、メチレンを表し；
Ｑ２は、ＣＨＲ２を表し
｛ここで、Ｒ２は、水素を表す｝；
Ｑ３は、ＣＨＲ３を表し
｛ここで、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルオキシを表す｝；
Ｑ５は、ＣＨを表し；
Ｑ６は、ＣＲ６を表す
｛ここで、Ｒ６はヒドロキシを表す｝］；
ｍが、整数２を表し；
ｐが、整数０を表し；
−Ｘ−が、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−を表し
｛ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルである｝
但し、ｍが０であるとき、−Ｘ−は結合を表し；
−Ｙ−が、ＮＨまたはＯを表し；そして、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルを表す
［ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルは、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、アセトアミドおよびプロピオニルアミノからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていることもある］、
請求項１に記載の式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその塩。
【請求項８】
該二環式アミド、カルバメートまたは式（Ｉ）の尿素誘導体が、
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ'−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
４−（トリフルオロメチル）ベンジル（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ'−（２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝エチル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ'−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝尿素；
２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝エチル（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート；
２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート；および
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）尿素；
Ｎ−（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝エチル）−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）尿素；
Ｎ−（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝エチル）−Ｎ'−（６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）尿素；および
Ｎ−｛２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−Ｎ'−（６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）尿素
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその塩。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその生理的に許容し得る塩を有効成分として含む、医薬。
【請求項１０】
１種またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤をさらに含む、請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
該式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその生理的に許容し得る塩がＶＲ１アンタゴニストである、請求項９に記載の医薬。
【請求項１２】
泌尿器系障害または疾患の処置および／または予防のための、請求項９に記載の医薬。
【請求項１３】
該泌尿器系障害または疾患が、急性尿失禁または過活動膀胱である、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
疼痛の処置および／または予防のための、請求項９に記載の医薬。
【請求項１５】
該疼痛が、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛または関節リウマチ痛である、請求項１４に記載の医薬。
【請求項１６】
疼痛に関連する障害または疾患の処置および／または予防のための、請求項９に記載の医薬。
【請求項１７】
該疼痛に関連する障害または疾患が、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性または卒中である、請求項１６に記載の医薬。
【請求項１８】
炎症性障害または疾患の処置および／または予防のための、請求項９に記載の医薬。
【請求項１９】
該炎症性障害または疾患が、喘息またはＣＯＰＤである、請求項１８に記載の医薬。
【請求項２０】
泌尿器系障害または疾患の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
疼痛の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
炎症性障害または疾患の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
ＶＲ１アンタゴニスト的に有効な量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を投与することによる、ヒトおよび動物における泌尿器系障害または疾患の制御方法。
【請求項２４】
ＶＲ１アンタゴニスト的に有効な量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を投与することによる、ヒトおよび動物における疼痛の制御方法。
【請求項２５】
ＶＲ１アンタゴニスト的に有効な量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を投与することによる、ヒトおよび動物における炎症性障害または疾患の制御方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
式中、
Ａは、
【化２】
を表し
［Ｑ１およびＱ４は、独立して直接結合またはメチレンを表し；
Ｑ２は、ＣＨＲ２またはＣＯを表し、
Ｑ３は、ＣＨＲ３またはＣＯを表し
｛ここで、Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、またはＣ１−６アルキル（ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表し；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはＣ１−６アルキル（ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す｝；
但し、
Ｑ１およびＱ４が同時に直接結合であることはできず；
Ｒ２およびＲ３が同時に水素であることはできず；
Ｑ１が直接結合を表すとき、Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルオキシを表し；
Ｑ５は、ＣＨまたはＣＲ５を表し
｛ここで、Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはＣ１−６アルキル（ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す｝；
Ｑ６は、ＣＨまたはＣＲ６を表し
｛ここで、Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、
または、Ｃ１−６アルキル（ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す｝；
但し、Ｑ５およびＱ６が同時にＣＨであることはできない］；
ｍは、０ないし３の整数を表し；
ｐは、０または１の整数を表し；
−Ｘ−は、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表す｝、
但し、ｍが０であるとき、−Ｘ−は結合を表し；そして、
−Ｙ−は、ＣＨ２、ＯまたはＮＨを表し；そして、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールを表す
［ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、複素環、
Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキルは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルキルチオ｛ここで、該アルキルチオは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
フェニル、ベンジルおよびフェノキシ｛ここで、該フェニル、該ベンジルのフェニル部分または該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルにより置換されていることもある｝
からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある］、
の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその塩。
【請求項２】
式中；
Ａが、
【化３】
を表し
［Ｑ１およびＱ４は、メチレンを表し；
Ｑ２は、ＣＨＲ２またはＣＯを表し
｛ここで、Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはＣ１−６アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す｝；
Ｑ３は、ＣＨＲ３またはＣＯを表し
｛ここで、Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはＣ１−６アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す｝；
Ｑ５は、ＣＨを表し；
Ｑ６は、ＣＲ６を表す
｛ここで、Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはＣ１−６アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す｝］；
ｍが、０ないし３の整数を表し；
ｐが、０または１の整数を表し；
−Ｘ−が、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−を表し
｛ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルを表す｝、
但し、ｍが０であるとき、−Ｘ−は結合を表し；
−Ｙ−は、ＣＨ２、ＯまたはＮＨを表し；そして、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルを表す
［ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、複素環、
Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキルは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルキルチオ｛ここで、該アルキルチオは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
フェニル、ベンジルおよびフェノキシ｛ここで、該フェニル、該ベンジルのフェニル部分または該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルにより置換されていることもある｝
からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある］、
請求項１に記載の式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその塩。
【請求項３】
式中；
Ａが、
【化４】
を表し
［Ｑ１は、メチレンを表し；
Ｑ４は、直接結合を表し；
Ｑ２は、ＣＨＲ２またはＣＯを表し
｛ここで、Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルオキシを表す｝；
Ｑ３は、ＣＨＲ３を表す
｛ここで、Ｒ３は、水素を表す｝］；
ｍが、０ないし３の整数を表し；
ｐが、０または１の整数を表し；
−Ｘ−が、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表す｝、
但し、ｍが０であるとき、−Ｘ−は結合を表し；
−Ｙ−が、ＣＨ２、ＯまたはＮＨを表し；そして、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルを表す
［ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、複素環、
Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキルは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルキルチオ｛ここで、該アルキルチオは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
フェニル、ベンジルおよびフェノキシ｛ここで、該フェニル、該ベンジルのフェニル部分または該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルにより置換されていることもある｝
からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある］、
請求項１に記載の式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその塩。
【請求項４】
式中；
Ａが、
【化５】
を表し
［Ｑ１およびＱ４は、メチレンを表し；
Ｑ２は、ＣＨＲ２を表し
｛ここで、Ｒ２は水素を表す｝；
Ｑ３は、ＣＨＲ３を表す
｛ここで、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルオキシを表す｝］；
ｍが、０ないし３の整数を表し；
ｐが、０または１の整数を表し；
−Ｘ−が、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表す｝、
但し、ｍが０であるとき、−Ｘ−は結合を表し；
−Ｙ−が、ＣＨ２、ＯまたはＮＨを表し；そして、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルを表す
［ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、複素環、
Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキルは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルキルチオ｛ここで、該アルキルチオは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
フェニル、ベンジルおよびフェノキシ｛ここで、該フェニル、該ベンジルのフェニル部分または該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルにより置換されていることもある｝
からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある］、
請求項１に記載の式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその塩。
【請求項５】
式中；
Ａが、
【化６】
を表し
［Ｑ１およびＱ４は、メチレンを表し；
Ｑ２は、ＣＨＲ２を表し
｛ここで、Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルオキシを表す｝；
Ｑ３は、ＣＨＲ３を表す
｛ここで、Ｒ３は水素を表す｝］；
ｍが、１ないし３の整数を表し；
ｐが、０または１の整数を表し；
−Ｘ−が、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表す｝、
但し、ｍが０であるとき、−Ｘ−は結合を表し；
−Ｙ−が、ＣＨ２、ＯまたはＮＨを表し；そして、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルを表す
［ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルカノイル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、複素環、
Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキルは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルコキシ｛ここで、該アルコキシは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
Ｃ１−６アルキルチオ｛ここで、該アルキルチオは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある｝、
フェニル、ベンジルおよびフェノキシ｛ここで、該フェニル、該ベンジルのフェニル部分または該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルにより置換されていることもある｝
からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある］、
請求項１に記載の式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその塩。
【請求項６】
式中；
Ａが、
【化７】
を表し
［Ｑ５は、ＣＨを表し；
Ｑ６は、ＣＲ６を表す
｛ここで、Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、またはＣ１−６アルキル（ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルオキシにより置換されていることもある）を表す｝］；
ｍが、０ないし３の整数を表し；
ｐが、０または１の整数を表し；
−Ｘ−が、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表す｝、
但し、ｍが０であるとき、−Ｘ−は結合を表し；
−Ｙ−が、ＮＨ、ＯまたはＣＨ２を表し；そして、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ピリジル、またはピリミジルを表す
［ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジル、またはピリミジルは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロＣ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルカノイルアミノからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていることもある］、
請求項１に記載の式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその塩。
【請求項７】
式中；
Ａが、
【化８】
を表し
［Ｑ１およびＱ４は、メチレンを表し；
Ｑ２は、ＣＨＲ２を表し
｛ここで、Ｒ２は、水素を表す｝；
Ｑ３は、ＣＨＲ３を表し
｛ここで、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルオキシを表す｝；
Ｑ５は、ＣＨを表し；
Ｑ６は、ＣＲ６を表す
｛ここで、Ｒ６はヒドロキシを表す｝］；
ｍが、整数２を表し；
ｐが、整数０を表し；
−Ｘ−が、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−を表し
｛ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルである｝
但し、ｍが０であるとき、−Ｘ−は結合を表し；
−Ｙ−が、ＮＨまたはＯを表し；そして、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルを表す
［ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルは、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、アセトアミドおよびプロピオニルアミノからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていることもある］、
請求項１に記載の式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその塩。
【請求項８】
該二環式アミド、カルバメートまたは式（Ｉ）の尿素誘導体が、
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ'−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
４−（トリフルオロメチル）ベンジル（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ'−（２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝エチル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ'−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝尿素；
２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝エチル（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート；
２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート；および
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）尿素；
Ｎ−（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝エチル）−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）尿素；
Ｎ−（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝エチル）−Ｎ'−（６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）尿素；および
Ｎ−｛２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−Ｎ'−（６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）尿素
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその塩。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその生理的に許容し得る塩を有効成分として含む、医薬。
【請求項１０】
１種またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤をさらに含む、請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
該式（Ｉ）の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその生理的に許容し得る塩がＶＲ１アンタゴニストである、請求項９に記載の医薬。
【請求項１２】
泌尿器系障害または疾患の処置および／または予防のための、請求項９に記載の医薬。
【請求項１３】
該泌尿器系障害または疾患が、急性尿失禁または過活動膀胱である、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
疼痛の処置および／または予防のための、請求項９に記載の医薬。
【請求項１５】
該疼痛が、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛または関節リウマチ痛である、請求項１４に記載の医薬。
【請求項１６】
疼痛に関連する障害または疾患の処置および／または予防のための、請求項９に記載の医薬。
【請求項１７】
該疼痛に関連する障害または疾患が、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性または卒中である、請求項１６に記載の医薬。
【請求項１８】
炎症性障害または疾患の処置および／または予防のための、請求項９に記載の医薬。
【請求項１９】
該炎症性障害または疾患が、喘息またはＣＯＰＤである、請求項１８に記載の医薬。
【請求項２０】
泌尿器系障害または疾患の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
疼痛の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
炎症性障害または疾患の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
ＶＲ１アンタゴニスト的に有効な量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を投与することによる、ヒトおよび動物における泌尿器系障害または疾患の制御方法。
【請求項２４】
ＶＲ１アンタゴニスト的に有効な量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を投与することによる、ヒトおよび動物における疼痛の制御方法。
【請求項２５】
ＶＲ１アンタゴニスト的に有効な量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を投与することによる、ヒトおよび動物における炎症性障害または疾患の制御方法。
【公表番号】特表２００７−５１１４７９（Ｐ２００７−５１１４７９Ａ）
【公表日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３８６９０（Ｐ２００６−５３８６９０）
【出願日】平成１６年１０月２６日（２００４．１０．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１２０５０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４４７８６
【国際公開日】平成１７年５月１９日（２００５．５．１９）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月２６日（２００４．１０．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１２０５０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４４７８６
【国際公開日】平成１７年５月１９日（２００５．５．１９）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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