【課題】カンナビノイド受容体リガンド、特にＣＢ１受容体アンタゴニストである新規二環式ピラゾリルおよびイミダゾリル化合物の提供。
【解決手段】 式（I）の化合物はカンナビノイド受容体リガンドとして作用することが示され、したがって動物においてカンナビノイド受容体の仲介に関連する疾患特に、肥満症の処置に有用である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物：
【化１】

その医薬的に許容できる塩、該化合物もしくは塩のプロドラッグ、または該化合物、塩もしくはプロドラッグの溶媒和物もしくは水和物
［式中：
Aは窒素であり、かつBは炭素であるか、あるいはAは炭素であり、かつBは窒素であり；
R⁰は、場合により１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール、または場合により１個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R¹は、場合により１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール、場合により１個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、-CH=CH-R^1a、または-CH₂CH₂-R^1a
であり、これらにおいてR^1aは、水素であるか、あるいは(C₁-C₈)アルキル、3-〜8-員の部分飽和もしくは完全飽和炭素環式環、3-〜6-員の部分飽和もしくは完全飽和複素環、アリール、またはヘテロアリールから選択される化合物部分であり、この化合物部分は場合により１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Xは、O、S、SO、SO₂、-N(R^2a)-または-C(R^2b)(R^2c)-であり、これらにおいてR^2a、R^2b
およびR^2cはそれぞれ独立して水素、(C₁-C₄)アルキル、ハロ置換(C₁-C₄)アルキル、また
は(C₁-C₅)アシルであり；
R^3aおよびR^3bは、それぞれ独立して水素、(C₁-C₆)アルキル、またはハロ置換(C₁-C₆)アルキルであり；
あるいは、R^3aまたはR^3bはR⁴と一緒になって完全飽和または部分飽和5-〜6-員複素環式環を形成し、この複素環式環は場合により酸素、窒素または硫黄から選択される追加ヘテロ原子を含んでもよく、場合により１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R⁴は、(C₁-C₈)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C₁-C₄)アルキル、3-〜8-員の部分飽和もしくは完全飽和炭素環式環、ヘテロアリール(C₁-C₃)アルキル、5-〜6-
員ラクトン、5-〜6-員ラクタム、および3-〜8-員の部分飽和もしくは完全飽和複素環よりなる群から選択される化合物部分であり、この化合物部分は場合により１個以上の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R⁴はR^3aまたはR^3bと一緒になって完全飽和または部分飽和5-〜6-員複素環式環を形成し、この複素環式環は場合により酸素、窒素または硫黄から選択される追加ヘテロ原子を含んでもよく、場合により１個以上の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項２】
Aは窒素であり、Bは炭素である、請求項１の化合物、その医薬的に許容できる塩、または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３】
Aは炭素であり、Bは窒素である、請求項１の化合物、その医薬的に許容できる塩、または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項４】
Xは酸素である、請求項２または３の化合物、その医薬的に許容できる塩、または該化
合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項５】
Xは-C(R^2b)(R^2c)-である、請求項２または３の化合物、その医薬的に許容できる塩、または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項６】
Xは-Ｎ(R^2a)-である、請求項２または３の化合物、その医薬的に許容できる塩、または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項７】
XはS、SOまたはSO₂である、請求項２または３の化合物、その医薬的に許容できる塩、
または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項８】
R^3aおよびR^3bは、それぞれ独立して水素、(C₁-C₄)アルキル、またはフルオロ置換(C₁-C₄)アルキルである、前記請求項のいずれか１項の化合物、その医薬的に許容できる塩、または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項９】
R⁴は、(C₁-C₈)アルキル、アリール(C₁-C₄)アルキル、および3-〜8-員の部分飽和または完全飽和炭素環式環、および3-〜8-員の部分飽和または完全飽和複素環よりなる群から選択される化合物部分であり、この化合物部分は場合により１個以上の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R⁴はR^3aまたはR^3bと一緒になって完全飽和または部分飽和5-〜6-員複素環式環を形成し、この複素環式環は場合により１個以上の置換基で置換されていてもよい、
請求項８の化合物、その医薬的に許容できる塩、または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１０】
R⁰およびR¹はそれぞれ独立して、独立してハロ、(C₁-C₄)アルコキシ、(C₁-C₄)アルキル、ハロ置換(C₁-C₄)アルキル、およびシアノよりなる群から選択される1〜3個の置換基で
置換されたフェニルである、請求項９の化合物、その医薬的に許容できる塩、または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１１】
下記よりなる群から選択される化合物：
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジ
ヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒ
ドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-7-(2,2-ジフルオロブチル)-6,7-ジヒ
ドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-7-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
1-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-5,6,7,7a,8,9-ヘキサヒドロ-2H-2,3,4a,9-テトラ-アザシクロペンタ[f]アズレン-4-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
2-(2-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-2,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-2,3,4a,10-テトラ-アザベンゾ[f]アズレン-4-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4,6,6-トリメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
2-(2-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-9-メチル-5,6,7,7a,8,9-ヘキサヒドロ-2H-2,3,4a,9-テトラアザシクロペンタ[f]アズレン-4-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4-メチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジ
ヒドロ-2H,5H-4-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4-オキソ-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-4l⁴-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4,4-ジオキソ-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-4l⁴-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；および
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
または該化合物の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１２】
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒ
ドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オンである化合物。
【請求項１３】
下記よりなる群から選択される化合物：
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジ
ヒドロ-3H,5H-4-オキサ-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒ
ドロ-3H,5H-4-オキサ-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4-メチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4,6,6-トリメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジ
ヒドロ-3H,5H-4-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-4l⁴-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-4,4-ジオキソ-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-4l⁴-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン；および
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-3H,5H-4-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
または該化合物の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１４】
下記のものを含む医薬組成物：
(1)前記請求項のいずれか１項の化合物、その医薬的に許容できる塩、または該化合物も
しくは塩の溶媒和物もしくは水和物；ならびに
(2)医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、またはキャリヤー；ならびに
(3)場合により、下記よりなる群から選択される少なくとも１種類の追加医薬：ニコチン
受容体部分アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ドーパミン作動薬、注意欠陥障害薬、アポ-B/MTP阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1阻害薬、ペプチドYY_3-36 またはその類似体、MCR-4アゴニスト、CCK-Aアゴニスト、モノアミン再取込み阻害薬、交感神経様作用薬、β₃アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メ
ラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、5-HT2c受容体アゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ゲラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害薬、ボンベシンアゴニスト、神経ペプチド-Y受容体アンタゴニ
スト、甲状腺様作用薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質アンタゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン3受容体アンタゴニストまたはインバース
アゴニスト、およびニューロメジンU受容体アゴニスト。
【請求項１５】
動物においてカンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節される疾患、状態または障害を処置する方法であって、その処置を必要とする動物に、療法有効量の請求項１の化合物、その医薬的に許容できる塩、または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物を投与する工程を含む方法。
【請求項１６】
カンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節される疾患、状態または障害を処置する医薬の製造における、請求項１の化合物の使用。

【公開番号】特開２００７−３０２６８５（Ｐ２００７−３０２６８５Ａ）
【公開日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１８３１１７（Ｐ２００７−１８３１１７）
【出願日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【分割の表示】特願２００６−５３８９７４（Ｐ２００６−５３８９７４）の分割
【原出願日】平成１６年１０月２５日（２００４．１０．２５）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】