この発明は、式Ｉの化合物；又は前記化合物のプロドラッグ、製薬学的に許容される塩、又は溶媒和物に及ぶ。更にこの発明は、医薬的に有効な量の式Ｉの化合物と、製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物を対象とする。更にこの発明は、この化合物を、トリプターゼを含む組成物に導入することを含んでなる、トリプターゼの阻害剤としての式Ｉの化合物の使用を対象とする。これに加えて、この発明は、トリプターゼの阻害による改善を必要とする生理学的状態に罹患しているか、又は曝されている患者を処置するための式Ｉの化合物の使用であって、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含んでなる、上記使用を対象とする。この発明はまた、式Ｉの化合物の製造を対象とする。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】

［式中、それぞれの置換基、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、各場合ごとに、独立して、これらの置換基のうちで正確に２個が水素であるように、水素、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、及びトリフルオロメトキシから成る群より選択され；
Ｘは、結合、ＣＨ₂及びＯから成る群より選択され；
Ｙは、ＣＨ₃及びＣＦ₃から成る群より選択され；
但し、Ｒ₁がＦであり、Ｒ₂及びＲ₃がＨであり、Ｒ₄がトリフルオロメトキシであり、かつＸがＯであるときは、ＹはＣＨ₃であることはできないということを条件とする］
の化合物、又はそのプロドラッグ、製薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
【請求項２】
ＸがＯであり、かつＹがＣＨ₃であるか；
ＸがＣＨ₂であり、かつＹがＣＨ₃であるか；
Ｘが結合であり、かつＹがＣＨ₃であるか；
又は
ＸがＯであり、かつＹがＣＦ₃である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ₁がＣＨ₃であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＣｌであり、かつＲ₄がＨであるか；
Ｒ₁がＣＨ₃であり、Ｒ₂がＦであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＨであるか；
Ｒ₁がＣＨ₃であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＦであり、かつＲ₄がＨであるか；
Ｒ₁がＣＨ₃であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がでＦあるか；
Ｒ₁がＯＣＦ₃であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＦであるか；
Ｒ₁がＣＨ₃であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＣｌであるか；
Ｒ₁がＦであり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＯＣＦ₃であるか；
Ｒ₁及びＲ⁴が、Ｃｌであり、かつＲ₂及びＲ₃が、Ｈであるか；
Ｒ₁がＣｌであり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＦであるか；
Ｒ₁がＣｌであり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＯＣＦ₃であるか；
Ｒ₁がＯＣＦ₃であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＣｌであるか；
Ｒ₁がＦであり、Ｒ₂がＨであり、かつＲ₃がＨであり、かつＲ₄がＣＦ₃であるか；
Ｒ₁がＯＣＨ₃であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＣＦ₃であるか；
Ｒ₁がＦであり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＣＨ₃であるか；
Ｒ₁及びＲ₃が、Ｈであり、かつＲ₂及びＲ₄が、Ｃｌであるか；
Ｒ₁及びＲ₄が、Ｆであり、かつＲ₂及びＲ₃が、Ｈであるか；
Ｒ₁及びＲ₃が、Ｈであり、かつＲ₂及びＲ₄が、Ｆであるか；
Ｒ₁及びＲ₂が、Ｈであり、かつＲ₃及びＲ₄がＦであるか；又は
Ｒ₁及びＲ₄が、Ｈであり、かつＲ₂及びＲ₃がＯＣＨ₃である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ₁がＣＨ₃であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＣｌであり、かつＲ₄がＨであるか；
Ｒ₁がＣＨ₃であり、Ｒ₂がＦであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＨであるか；
Ｒ₁がＣＨ₃であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＦであり、かつＲ₄がＨであるか；
Ｒ₁がＣＨ₃であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＦであるか；
Ｒ₁がＯＣＦ₃であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＦであるか；
Ｒ₁がＣＨ₃であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＣｌであるか；
Ｒ₁がＦであり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＯＣＦ₃であるか；
Ｒ₁及びＲ₄が、Ｃｌであり、かつＲ₂及びＲ₃が、Ｈであるか；
Ｒ₁がＣｌであり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＦであるか；
Ｒ₁がＣｌであり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＯＣＦ₃であるか；
Ｒ₁がＯＣＦ₃であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＣｌであるか；
Ｒ₁がＦであり、Ｒ₂がＨであり、かつＲ₃がＨであり、かつＲ₄がＣＦ₃であるか；
Ｒ₁がＯＣＨ₃であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＣＦ₃であるか；
Ｒ₁がＦであり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＣＨ₃であるか；
Ｒ₁及びＲ₃が、Ｈであり、かつＲ₂及びＲ₄が、Ｃｌであるか；
Ｒ₁及びＲ₄が、Ｆであり、かつＲ₂及びＲ₃が、Ｈであるか；
Ｒ₁及びＲ₃が、Ｈであり、かつＲ₂及びＲ₄が、Ｆであるか；
Ｒ₁及びＲ₂が、Ｈであり、かつＲ₃及びＲ₄が、Ｆであるか；又は
Ｒ₁及びＲ₄が、Ｈであり、かつＲ₂及びＲ₃が、ＯＣＨ₃である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−ブチル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，７−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−クロロ−４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−プロピル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，６−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，７−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，５−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５，６−ジメトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；及び
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−フルオロ−７−メチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
トリプターゼの阻害による改善を必要とする生理学的状態に罹患しているか、又は罹患しやすい患者を処置する方法であって、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項７】
生理学的状態が、炎症性疾患、関節軟骨破壊疾患、眼結膜炎、春季結膜炎、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、間質性肺疾患、線維症、慢性閉塞性肺疾患、強皮症、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経腺維腫、肥厚性瘢痕、皮膚病変、アテローム硬化性プラーク破綻に関連する状態、歯周病、糖尿病性網膜症、腫瘍増殖、アナフィラキシー、多発性硬化症、消化性潰瘍及び合胞体ウイルス感染症から成る群より選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
生理学的状態が炎症性疾患である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
炎症性疾患が、関節炎症、炎症性腸疾患、関節炎、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、喘息、又は骨関節炎である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
炎症性疾患が炎症性腸疾患である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
生理学的状態がＣＯＰＤである、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
生理学的状態が喘息である、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
生理学的状態が皮膚病変である、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
皮膚病変が、アトピー性皮膚炎、乾癬及び湿疹から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
喘息に罹患している患者を処置する方法であって、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物、並びにβアドレナリン作動薬、抗コリン作動薬、抗炎症性コルチコステロイド、ロイコトリエン受容体拮抗薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、ホスホジエステラーゼ４阻害薬、及び抗炎症剤から成る群より選択される第二の化合物の組み合わせを患者に投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物が血漿に対して優先的に肺組織に分布するように投与を行なう、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物と、その製薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１８】
βアドレナリン作動薬、抗コリン作動薬、抗炎症性コルチコステロイド、ロイコトリエン受容体拮抗薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、ホスホジエステラーゼ４阻害薬、及び抗炎症剤から成る群より選択される治療的に有効な量の第二の化合物を更に含んでなる、請求項１７に記載の医薬組成物。

【公表番号】特表２０１３−５０２４２５（Ｐ２０１３−５０２４２５Ａ）
【公表日】平成２５年１月２４日（２０１３．１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２５６５５（Ｐ２０１２−５２５６５５）
【出願日】平成２２年８月１８日（２０１０．８．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４５８２８
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２２４４９
【国際公開日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】