代謝、炎症、および心血管障害の処置における浮腫を回避するための方法
浮腫非誘発性PPARγ調節物質またはフェノキシ酢酸誘導体を用いて被験体における浮腫、炎症障害、前炎症状態を処置もしくは予防する、またはCRPレベルを低下させる、化合物、組成物、および方法が提供される。方法は、前炎症状態に関するマーカー（CRP、IL-6）の上昇を有する被験体の処置においても有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
浮腫非誘発性（edema-sparing）PPARγ調節物質の治療的有効量を被験体に投与する段階を含む、被験体における炎症を処置または予防するための方法。
【請求項２】
被験体が、浮腫を引き起こすPPARγ調節物質の投与に禁忌を示す状態を有する、請求項1記載の方法。
【請求項３】
被験体が浮腫または過剰な体液貯留を有する、請求項1記載の方法。
【請求項４】
被験体が心機能不全を有する、請求項1記載の方法。
【請求項５】
投与が長期的である、請求項1記載の方法。
【請求項６】
被験体がヒトである、請求項1記載の方法。
【請求項７】
浮腫を引き起こす物質が禁忌である適応を有する被験体を最初に同定する段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項８】
調節物質が式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の方法：
式中、Rは、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、低級アラルコキシ、ジ-低級アルキルアミノ-低級アルコキシ、低級アルカンアミド低級アルコキシ、ベンズアミド-低級アルコキシ、ウレイド-低級アルコキシ、N'-低級アルキル-ウレイド-低級アルコキシ、カルバモイル-低級アルコキシ、ハロフェノキシ置換低級アルコキシ、カルバモイル置換フェノキシ、カルボニル-低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノ-低級アルキルアミノ、ハロ置換低級アルキルアミノ、ヒドロキシ置換低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシ置換低級アルキルアミノ、ウレイド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、および低級アルコキシカルボニルアミノからなる群より選択されるメンバーであり；ならびにそれぞれのXは独立してハロゲンである。
【請求項９】
調節物質が式IIの化合物である、請求項1記載の方法：
式中、
Xはそれぞれ独立してハロゲンであり、
R2は、一つまたは複数のハロゲン原子によって置換されてもよいC1-C5アルキル、C1-C8-環状アルキル、C2-C5アルケニル、およびC2-C5アルキニル基；ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよいフェニル、ナフチル、およびピリジル基；-(CHR3)R4；-R7OR3；-R7O2CR8NR3R4、-(CH2)oCH(R3)(CH2)qO2CR9；-(CH2)oCH(R3)(CH2)qNR4COR9；-(CH2)oCH(R3)(CH2)qNR4CONR3R4；-(CH2)oCH(R3)(CH2)qNR4COOR10；-(CH2)oCH(R3)(CH2)qNR4SO2R11；-(CHR3)pCO2R12；-(CHR3)pNR3R4；-(CHR3)SCONR13R14；
からなる群より選択されるメンバーであり、mは0〜2であり、oおよびqは0〜5であり、 p は1〜5であり、sは1〜3であり、tは1〜5であり、uは0〜1であり、vは1〜3であり、およびwは1〜(2v + 1)であり；R3およびR4は、独立してH、C1-C5アルキル、フェニルまたはベンジルであり；R5は、H、C1-C5アルキル、またはNR3R4であり；R6はハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、イミダゾリル、インドキシル、インドリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリミジル、または1-ピラゾリルであり；R7は、ハロ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシル、アシル、アリール、アロイル、アラルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、およびアリールカルボニルオキシから選択される一つまたは複数の基によって置換されてもよい、C1-C8飽和または不飽和の、直鎖、分岐、または環状アルキレンまたはアルキリデン基であり；R8は、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシル、チオール、メチルチオール、カルボキシルおよびフェニルから選択される一つまたは複数の基によって置換されてもよい、C1-C8直鎖または分岐アルキレンまたはアルキリデンであり；R9およびR10は独立して、アリールが、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよいフェニルまたはナフチルであり、およびヘテロアリールが、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよいピリジルである、C1-C5アルコキシアリールおよびヘテロアリールからなる一つまたは複数の基によって置換されてもよい、H、C1-C5アルキルであり；R11は、メチル、またはメチルおよび/または-NO2によって置換されてもよいフェニルであり；R12は、H、C1-C5アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル、またはピリジルであり、ここでC1-C5アルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、およびピリジルが、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよく；R13およびR14は独立して、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、-CH2NR3R4、OOCR18、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよい、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはシクロアルキル基であり；ならびにR13およびR14が、-(CHR3)CONR13R14として含まれる場合、NR13R14は
であり；R15は、CvFwまたはC1-C5アルキルであり、ここでC1-C5アルキルは以下の置換基によって置換されてもよく：C1-C5アルコキシ；ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよいフェニル；ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよいベンジル；R16は、H、C1-C5アルキル、またはベンジルであり；R17は、C1-C5アルキル、C3-C8環状アルキル、フェニルまたはベンジルであり；R18は、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよい、H、アルキル、アリール、アラルキルまたはシクロアルキル基である。
【請求項１０】
調節物質が以下からなる群より選択される式を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の方法：
式中、
Xは、O、S、SO、SO2、およびNRからなる群より選択されるメンバーであり、式中RはH、(C1-C8)アルキル、CORa、COORaおよびCONRaRbであり、RaおよびRbはそれぞれ、Hおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立して選択され；
Yは、CH2ORc、CO2Rc、CHO、CONRcRm、CH(=NRc)、CH(=NORc)、およびカルボン酸サロゲートからなる群より選択されるメンバーであり、式中Rcは、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)アルケニル、(C3-C8)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、アリール、アリール(C1-C8)アルキル、および(C1-C8)アルキレン-Zからなる群より選択されるメンバーであり、式中Zは、CORd、COORd、NRdRe、NRdCONReRf、NRdCORe、NRdCOORe、およびCONRdReからなる群より選択され、式中、Rd、Re、およびRfはそれぞれ、H、(C1-C8)アルキル、およびフェニルからなる群より独立して選択されるか、または任意でRd、Re、およびRfの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、一緒に5員環もしくは6員環を形成し；ならびにRmは、H、(C1-C8)アルキル、アリール、OH、およびSO2Rnからなる群より選択され、式中Rnは、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1-C8)アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロアルキルアミノ、およびジ(ハロアルキル)アミノからなる群より選択され、RmおよびRcは、それぞれが結合する窒素原子と任意で一緒に、5員環または6員環を形成し；
HArは、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C8)アルキル、アリール(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、(C2-C5)ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ置換(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロアルキル置換(C3-C7)シクロアルキル、(C1-C8)ハロアルキル、O(C1-C8)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、CO2Rg、CORg、NRgRh、S(O)qRg、SO2NRgRh、NRgCONRhRi、NRgCORh、NRgCOORh、およびCONRgRhからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよいヘテロアリール部分であり、式中、Rg、Rh、およびRiはそれぞれ、Hおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立して選択されるか、または任意でRg、Rh、およびRiの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、一緒に5員環もしくは6員環を形成し、下付文字qは0〜2の整数であり；
R1およびR3はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C8)アルコキシ、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、(C2-C5)ヘテロシクリル、ヘテロ置換(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロアルキル置換(C3-C7)シクロアルキル、O(C1-C8)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、O-フェニル、NRj-フェニル、S(O)r-フェニル、CORj、COORj、NRjRk、S(O)rRj、SO2NRjRk、NRjCONRkRl、NRjCORk、NRjCOORk、およびCONRjRkからなる群より独立して選択されるメンバーであり、式中、フェニル環は置換されてもよく、Rj、Rk、およびRlはそれぞれ、H、(C1-C8)アルキル、および(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立して選択されるか、または任意でRj、Rk、およびRlの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、一緒に5員環もしくは6員環を形成し、下付文字rは、0〜2の整数であり；
R2は、H、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル、および(C1-C4)アルキレン-Zからなる群より選択されるメンバーであり、Zは先に定義したとおりであり；
下付文字mは0〜4の整数であり；
下付文字pは0〜3の整数である。
【請求項１１】
調節物質が、以下の式を有する化合物ならびにその全ての薬学的に許容される塩およびプロドラッグである、請求項1記載の方法：
式中、
Xは、O、S、SO、SO2、CHRおよびNRからなる群より選択されるメンバーであり、式中RはH、(C1-C8)アルキル、CORa、COORaおよびCONRaRbであり、RaおよびRbは、Hおよび(C1-C8)アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Yは、CH2ORc、CO2Rc、テトラゾール、CHO、CONRcRm、CH(=NRc)、およびCH(=NORc)からなる群より選択されるメンバーであり、式中Rcは、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)アルケニル、(C3-C8)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、アリール、アリール(C1-C8)アルキル、および(C1-C8)アルキレン-Zからなる群より選択されるメンバーであり、式中Zは、CORd、COORd、NRdRe、NRdCONReRf、NRdCORe、NRdCOORe、およびCONRdReからなる群より選択され、式中、Rd、Re、およびRfはそれぞれ、H、(C1-C8)アルキル、およびフェニルからなる群より独立して選択されるか、または任意でRd、Re、およびRfの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、一緒に5員環もしくは6員環を形成し；Rmは、H、(C1-C8)アルキル、アリール、およびOHからなる群より選択され、RmおよびRcは、それぞれが結合する窒素原子と任意で一緒に、5員環または6員環を形成し；
R1およびR3のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C8)アルコキシ、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、(C2-C5)ヘテロシクリル、ヘテロ置換(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロアルキル置換(C3-C7)シクロアルキル、O(C1-C8)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、O-フェニル、NRj-フェニル、S(O)r-フェニル、CORj、COORj、NRjRk、S(O)rRj、SO2NRjRk、NRjCONRkRl、NRjCORk、NRjCOORk、およびCONRjRkからなる群より独立して選択されるメンバーであり、式中、フェニル環は置換されてもよく、Rj、Rk、およびRlはそれぞれ、Hおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはRj、Rk、およびRlの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、任意で一緒に5員環もしくは6員環を形成し、下付文字rは、0〜2の整数であり；
R2は、Hおよび(C1-C8)アルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
Qは、CHまたはNであり；
下付文字mは0〜3の整数であり；ならびに
下付文字pは0〜2の整数である。
【請求項１２】
調節物質が以下からなる群より選択される式を有する、請求項1記載の方法：
【請求項１３】
式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物の治療的有効量を被験体に投与する段階を含む、上昇したCRPレベルを有することが既知であるヒト被験体を処置する方法。
【請求項１４】
被験体が浮腫または過剰な体液貯留を有する、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
上昇したCRPレベルが少なくとも3 mg/lである、請求項13記載の方法。
【請求項１６】
投与が長期的である、請求項13記載の方法。
【請求項１７】
治療的有効量が経口経路によって100〜800 mg/日である、請求項13記載の方法。
【請求項１８】
治療的有効量が経口経路によって約200 mg〜約600 mg/日である、請求項13記載の方法。
【請求項１９】
患者から血液試料を得て、その中の前炎症状態マーカーのレベルを決定する段階、および
式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物の治療的有効量を投与する段階
を含む、ヒト患者における脳血管または心血管障害を処置または予防する方法。
【請求項２０】
マーカーがhsCRPまたはIL-6である、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
マーカーがhsCRPであって、決定されたレベルが少なくとも3 mg/lである、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
患者が浮腫を有する、請求項19記載の方法。
【請求項２３】
投与する段階が長期的である、請求項19記載の方法。
【請求項２４】
患者が高血糖症または2型糖尿病をさらに有する、請求項19記載の方法。
【請求項２５】
患者が代謝症候群をさらに有する、請求項19記載の方法。
【請求項２６】
患者がインスリン抵抗性をさらに有する、請求項19記載の方法。
【請求項２７】
心血管障害が高血圧症、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管アテローム性動脈硬化症、およびうっ血性心不全からなる群より選択される、請求項19記載の方法。
【請求項２８】
治療的有効量が、経口経路によって100〜800 mg/日である、請求項19記載の方法。
【請求項２９】
治療的有効量が、経口経路によって約200 mg〜約600 mg/日である、請求項19記載の方法。
【請求項３０】
以下の段階を含む、それを必要とする被験体におけるCRPレベルを低下させる方法であって：
被験体から体液試料を得て、その中のCRPレベルを決定する段階、および
式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの浮腫非誘発性PPARγ調節物質の治療的有効量を投与する段階、
ここで、CRPレベルが低下する、方法。
【請求項３１】
被験体が肥満で高血圧症であり、年齢50歳を超えている、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
治療的有効量が、経口経路によって100〜800 mg/日である、請求項30記載の方法。
【請求項３３】
治療的有効量が、経口経路によって約200 mg〜約600 mg/日である、請求項30記載の方法。
【請求項３４】
体液が血液である、請求項30記載の方法。
【請求項３５】
患者が浮腫を有するか否かを評価する段階、および
式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物を投与する段階
を含む、PPARγ調節物質により治療を必要とする患者を処置する方法。
【請求項３６】
式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIからなる群より選択されるPPARγ調節化合物の有効量を患者に投与する段階を含む、浮腫を有する患者、または浮腫および代謝障害を有するリスクを有する患者、もしくは浮腫および心血管障害を有するリスクを有する患者を処置するための方法。
【請求項３７】
心血管障害が高血圧症、卒中、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管アテローム性動脈硬化症、およびうっ血性心不全からなる群より選択される、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
代謝障害がインスリン抵抗性、代謝症候群、空腹時血糖障害、耐糖能障害、多嚢胞卵巣疾患、もしくは「前糖尿病」、または任意の程度のインスリン抵抗性を特徴とする任意の状態である、請求項36記載の方法。
【請求項３９】
患者が浮腫を有するか否かを第一に評価する段階、および次いで
式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物を投与する段階
を含む、浮腫を有し、かつPPARγ調節物質による治療を必要とする患者を処置する方法。
【請求項４０】
第一のPPARγ調節物質の投与を中止する段階、および式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物である第二のPPARγ調節物質を投与する段階を含む、第一のPPARγ調節物質によって処置した場合に体重増加または浮腫を経験した患者を処置する方法。
【請求項４１】
第一のPPARγ調節物質がトログリタゾン、ピオグリタゾン、またはロシグリタゾンである、請求項40記載の方法。
【請求項４２】
患者からの血液試料を得て、その中の前炎症状態のマーカーレベルを決定する段階、および
式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物の治療的有効量を投与する段階
を含む、ヒト患者における代謝障害を処置または予防する方法。
【請求項４３】
マーカーがhsCRPまたはIL-6である、請求項42記載の方法。
【請求項４４】
マーカーがhsCRPであって、決定されたレベルが少なくとも3 mg/lである、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
患者が浮腫を有する、請求項42記載の方法。
【請求項４６】
投与する段階が長期的である、請求項42記載の方法。
【請求項４７】
患者が高血糖症または2型糖尿病を有する、請求項42記載の方法。
【請求項４８】
被験体が代謝症候群を有する、請求項42記載の方法。
【請求項４９】
被験体がインスリン抵抗性を有する、請求項42記載の方法。
【請求項１】
浮腫非誘発性（edema-sparing）PPARγ調節物質の治療的有効量を被験体に投与する段階を含む、被験体における炎症を処置または予防するための方法。
【請求項２】
被験体が、浮腫を引き起こすPPARγ調節物質の投与に禁忌を示す状態を有する、請求項1記載の方法。
【請求項３】
被験体が浮腫または過剰な体液貯留を有する、請求項1記載の方法。
【請求項４】
被験体が心機能不全を有する、請求項1記載の方法。
【請求項５】
投与が長期的である、請求項1記載の方法。
【請求項６】
被験体がヒトである、請求項1記載の方法。
【請求項７】
浮腫を引き起こす物質が禁忌である適応を有する被験体を最初に同定する段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項８】
調節物質が式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の方法：
式中、Rは、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、低級アラルコキシ、ジ-低級アルキルアミノ-低級アルコキシ、低級アルカンアミド低級アルコキシ、ベンズアミド-低級アルコキシ、ウレイド-低級アルコキシ、N'-低級アルキル-ウレイド-低級アルコキシ、カルバモイル-低級アルコキシ、ハロフェノキシ置換低級アルコキシ、カルバモイル置換フェノキシ、カルボニル-低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノ-低級アルキルアミノ、ハロ置換低級アルキルアミノ、ヒドロキシ置換低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシ置換低級アルキルアミノ、ウレイド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、および低級アルコキシカルボニルアミノからなる群より選択されるメンバーであり；ならびにそれぞれのXは独立してハロゲンである。
【請求項９】
調節物質が式IIの化合物である、請求項1記載の方法：
式中、
Xはそれぞれ独立してハロゲンであり、
R2は、一つまたは複数のハロゲン原子によって置換されてもよいC1-C5アルキル、C1-C8-環状アルキル、C2-C5アルケニル、およびC2-C5アルキニル基；ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよいフェニル、ナフチル、およびピリジル基；-(CHR3)R4；-R7OR3；-R7O2CR8NR3R4、-(CH2)oCH(R3)(CH2)qO2CR9；-(CH2)oCH(R3)(CH2)qNR4COR9；-(CH2)oCH(R3)(CH2)qNR4CONR3R4；-(CH2)oCH(R3)(CH2)qNR4COOR10；-(CH2)oCH(R3)(CH2)qNR4SO2R11；-(CHR3)pCO2R12；-(CHR3)pNR3R4；-(CHR3)SCONR13R14；
からなる群より選択されるメンバーであり、mは0〜2であり、oおよびqは0〜5であり、 p は1〜5であり、sは1〜3であり、tは1〜5であり、uは0〜1であり、vは1〜3であり、およびwは1〜(2v + 1)であり；R3およびR4は、独立してH、C1-C5アルキル、フェニルまたはベンジルであり；R5は、H、C1-C5アルキル、またはNR3R4であり；R6はハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、イミダゾリル、インドキシル、インドリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリミジル、または1-ピラゾリルであり；R7は、ハロ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシル、アシル、アリール、アロイル、アラルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、およびアリールカルボニルオキシから選択される一つまたは複数の基によって置換されてもよい、C1-C8飽和または不飽和の、直鎖、分岐、または環状アルキレンまたはアルキリデン基であり；R8は、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシル、チオール、メチルチオール、カルボキシルおよびフェニルから選択される一つまたは複数の基によって置換されてもよい、C1-C8直鎖または分岐アルキレンまたはアルキリデンであり；R9およびR10は独立して、アリールが、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよいフェニルまたはナフチルであり、およびヘテロアリールが、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよいピリジルである、C1-C5アルコキシアリールおよびヘテロアリールからなる一つまたは複数の基によって置換されてもよい、H、C1-C5アルキルであり；R11は、メチル、またはメチルおよび/または-NO2によって置換されてもよいフェニルであり；R12は、H、C1-C5アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル、またはピリジルであり、ここでC1-C5アルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、およびピリジルが、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよく；R13およびR14は独立して、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、-CH2NR3R4、OOCR18、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよい、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはシクロアルキル基であり；ならびにR13およびR14が、-(CHR3)CONR13R14として含まれる場合、NR13R14は
であり；R15は、CvFwまたはC1-C5アルキルであり、ここでC1-C5アルキルは以下の置換基によって置換されてもよく：C1-C5アルコキシ；ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよいフェニル；ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよいベンジル；R16は、H、C1-C5アルキル、またはベンジルであり；R17は、C1-C5アルキル、C3-C8環状アルキル、フェニルまたはベンジルであり；R18は、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよい、H、アルキル、アリール、アラルキルまたはシクロアルキル基である。
【請求項１０】
調節物質が以下からなる群より選択される式を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の方法：
式中、
Xは、O、S、SO、SO2、およびNRからなる群より選択されるメンバーであり、式中RはH、(C1-C8)アルキル、CORa、COORaおよびCONRaRbであり、RaおよびRbはそれぞれ、Hおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立して選択され；
Yは、CH2ORc、CO2Rc、CHO、CONRcRm、CH(=NRc)、CH(=NORc)、およびカルボン酸サロゲートからなる群より選択されるメンバーであり、式中Rcは、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)アルケニル、(C3-C8)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、アリール、アリール(C1-C8)アルキル、および(C1-C8)アルキレン-Zからなる群より選択されるメンバーであり、式中Zは、CORd、COORd、NRdRe、NRdCONReRf、NRdCORe、NRdCOORe、およびCONRdReからなる群より選択され、式中、Rd、Re、およびRfはそれぞれ、H、(C1-C8)アルキル、およびフェニルからなる群より独立して選択されるか、または任意でRd、Re、およびRfの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、一緒に5員環もしくは6員環を形成し；ならびにRmは、H、(C1-C8)アルキル、アリール、OH、およびSO2Rnからなる群より選択され、式中Rnは、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1-C8)アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロアルキルアミノ、およびジ(ハロアルキル)アミノからなる群より選択され、RmおよびRcは、それぞれが結合する窒素原子と任意で一緒に、5員環または6員環を形成し；
HArは、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C8)アルキル、アリール(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、(C2-C5)ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ置換(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロアルキル置換(C3-C7)シクロアルキル、(C1-C8)ハロアルキル、O(C1-C8)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、CO2Rg、CORg、NRgRh、S(O)qRg、SO2NRgRh、NRgCONRhRi、NRgCORh、NRgCOORh、およびCONRgRhからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよいヘテロアリール部分であり、式中、Rg、Rh、およびRiはそれぞれ、Hおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立して選択されるか、または任意でRg、Rh、およびRiの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、一緒に5員環もしくは6員環を形成し、下付文字qは0〜2の整数であり；
R1およびR3はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C8)アルコキシ、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、(C2-C5)ヘテロシクリル、ヘテロ置換(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロアルキル置換(C3-C7)シクロアルキル、O(C1-C8)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、O-フェニル、NRj-フェニル、S(O)r-フェニル、CORj、COORj、NRjRk、S(O)rRj、SO2NRjRk、NRjCONRkRl、NRjCORk、NRjCOORk、およびCONRjRkからなる群より独立して選択されるメンバーであり、式中、フェニル環は置換されてもよく、Rj、Rk、およびRlはそれぞれ、H、(C1-C8)アルキル、および(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立して選択されるか、または任意でRj、Rk、およびRlの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、一緒に5員環もしくは6員環を形成し、下付文字rは、0〜2の整数であり；
R2は、H、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル、および(C1-C4)アルキレン-Zからなる群より選択されるメンバーであり、Zは先に定義したとおりであり；
下付文字mは0〜4の整数であり；
下付文字pは0〜3の整数である。
【請求項１１】
調節物質が、以下の式を有する化合物ならびにその全ての薬学的に許容される塩およびプロドラッグである、請求項1記載の方法：
式中、
Xは、O、S、SO、SO2、CHRおよびNRからなる群より選択されるメンバーであり、式中RはH、(C1-C8)アルキル、CORa、COORaおよびCONRaRbであり、RaおよびRbは、Hおよび(C1-C8)アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Yは、CH2ORc、CO2Rc、テトラゾール、CHO、CONRcRm、CH(=NRc)、およびCH(=NORc)からなる群より選択されるメンバーであり、式中Rcは、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)アルケニル、(C3-C8)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、アリール、アリール(C1-C8)アルキル、および(C1-C8)アルキレン-Zからなる群より選択されるメンバーであり、式中Zは、CORd、COORd、NRdRe、NRdCONReRf、NRdCORe、NRdCOORe、およびCONRdReからなる群より選択され、式中、Rd、Re、およびRfはそれぞれ、H、(C1-C8)アルキル、およびフェニルからなる群より独立して選択されるか、または任意でRd、Re、およびRfの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、一緒に5員環もしくは6員環を形成し；Rmは、H、(C1-C8)アルキル、アリール、およびOHからなる群より選択され、RmおよびRcは、それぞれが結合する窒素原子と任意で一緒に、5員環または6員環を形成し；
R1およびR3のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C8)アルコキシ、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、(C2-C5)ヘテロシクリル、ヘテロ置換(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロアルキル置換(C3-C7)シクロアルキル、O(C1-C8)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、O-フェニル、NRj-フェニル、S(O)r-フェニル、CORj、COORj、NRjRk、S(O)rRj、SO2NRjRk、NRjCONRkRl、NRjCORk、NRjCOORk、およびCONRjRkからなる群より独立して選択されるメンバーであり、式中、フェニル環は置換されてもよく、Rj、Rk、およびRlはそれぞれ、Hおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはRj、Rk、およびRlの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、任意で一緒に5員環もしくは6員環を形成し、下付文字rは、0〜2の整数であり；
R2は、Hおよび(C1-C8)アルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
Qは、CHまたはNであり；
下付文字mは0〜3の整数であり；ならびに
下付文字pは0〜2の整数である。
【請求項１２】
調節物質が以下からなる群より選択される式を有する、請求項1記載の方法：
【請求項１３】
式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物の治療的有効量を被験体に投与する段階を含む、上昇したCRPレベルを有することが既知であるヒト被験体を処置する方法。
【請求項１４】
被験体が浮腫または過剰な体液貯留を有する、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
上昇したCRPレベルが少なくとも3 mg/lである、請求項13記載の方法。
【請求項１６】
投与が長期的である、請求項13記載の方法。
【請求項１７】
治療的有効量が経口経路によって100〜800 mg/日である、請求項13記載の方法。
【請求項１８】
治療的有効量が経口経路によって約200 mg〜約600 mg/日である、請求項13記載の方法。
【請求項１９】
患者から血液試料を得て、その中の前炎症状態マーカーのレベルを決定する段階、および
式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物の治療的有効量を投与する段階
を含む、ヒト患者における脳血管または心血管障害を処置または予防する方法。
【請求項２０】
マーカーがhsCRPまたはIL-6である、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
マーカーがhsCRPであって、決定されたレベルが少なくとも3 mg/lである、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
患者が浮腫を有する、請求項19記載の方法。
【請求項２３】
投与する段階が長期的である、請求項19記載の方法。
【請求項２４】
患者が高血糖症または2型糖尿病をさらに有する、請求項19記載の方法。
【請求項２５】
患者が代謝症候群をさらに有する、請求項19記載の方法。
【請求項２６】
患者がインスリン抵抗性をさらに有する、請求項19記載の方法。
【請求項２７】
心血管障害が高血圧症、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管アテローム性動脈硬化症、およびうっ血性心不全からなる群より選択される、請求項19記載の方法。
【請求項２８】
治療的有効量が、経口経路によって100〜800 mg/日である、請求項19記載の方法。
【請求項２９】
治療的有効量が、経口経路によって約200 mg〜約600 mg/日である、請求項19記載の方法。
【請求項３０】
以下の段階を含む、それを必要とする被験体におけるCRPレベルを低下させる方法であって：
被験体から体液試料を得て、その中のCRPレベルを決定する段階、および
式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの浮腫非誘発性PPARγ調節物質の治療的有効量を投与する段階、
ここで、CRPレベルが低下する、方法。
【請求項３１】
被験体が肥満で高血圧症であり、年齢50歳を超えている、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
治療的有効量が、経口経路によって100〜800 mg/日である、請求項30記載の方法。
【請求項３３】
治療的有効量が、経口経路によって約200 mg〜約600 mg/日である、請求項30記載の方法。
【請求項３４】
体液が血液である、請求項30記載の方法。
【請求項３５】
患者が浮腫を有するか否かを評価する段階、および
式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物を投与する段階
を含む、PPARγ調節物質により治療を必要とする患者を処置する方法。
【請求項３６】
式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIからなる群より選択されるPPARγ調節化合物の有効量を患者に投与する段階を含む、浮腫を有する患者、または浮腫および代謝障害を有するリスクを有する患者、もしくは浮腫および心血管障害を有するリスクを有する患者を処置するための方法。
【請求項３７】
心血管障害が高血圧症、卒中、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管アテローム性動脈硬化症、およびうっ血性心不全からなる群より選択される、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
代謝障害がインスリン抵抗性、代謝症候群、空腹時血糖障害、耐糖能障害、多嚢胞卵巣疾患、もしくは「前糖尿病」、または任意の程度のインスリン抵抗性を特徴とする任意の状態である、請求項36記載の方法。
【請求項３９】
患者が浮腫を有するか否かを第一に評価する段階、および次いで
式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物を投与する段階
を含む、浮腫を有し、かつPPARγ調節物質による治療を必要とする患者を処置する方法。
【請求項４０】
第一のPPARγ調節物質の投与を中止する段階、および式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物である第二のPPARγ調節物質を投与する段階を含む、第一のPPARγ調節物質によって処置した場合に体重増加または浮腫を経験した患者を処置する方法。
【請求項４１】
第一のPPARγ調節物質がトログリタゾン、ピオグリタゾン、またはロシグリタゾンである、請求項40記載の方法。
【請求項４２】
患者からの血液試料を得て、その中の前炎症状態のマーカーレベルを決定する段階、および
式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物の治療的有効量を投与する段階
を含む、ヒト患者における代謝障害を処置または予防する方法。
【請求項４３】
マーカーがhsCRPまたはIL-6である、請求項42記載の方法。
【請求項４４】
マーカーがhsCRPであって、決定されたレベルが少なくとも3 mg/lである、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
患者が浮腫を有する、請求項42記載の方法。
【請求項４６】
投与する段階が長期的である、請求項42記載の方法。
【請求項４７】
患者が高血糖症または2型糖尿病を有する、請求項42記載の方法。
【請求項４８】
被験体が代謝症候群を有する、請求項42記載の方法。
【請求項４９】
被験体がインスリン抵抗性を有する、請求項42記載の方法。
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【公表番号】特表２００８−５３３２０６（Ｐ２００８−５３３２０６Ａ）
【公表日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０３１３５（Ｐ２００８−５０３１３５）
【出願日】平成１８年３月２１日（２００６．３．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１０４３０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０２４２６
【国際公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【出願人】（５０４２１４２８０）メタボレックス インコーポレーティッド (21)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月２１日（２００６．３．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１０４３０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０２４２６
【国際公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【出願人】（５０４２１４２８０）メタボレックス インコーポレーティッド (21)
【Ｆターム（参考）】
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