代謝障害の処置のための化合物
インスリン抵抗性症候群、糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症などの様々な代謝障害の処置に有用な薬剤、すなわち式（Ｉ）の化合物を開示する。式中、ｎは１または２であり；ｍは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；ｑは０または１であり；ｔは０または１であり；Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ２は水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、Ｒ３とＲ４とが一緒になって２または３個の炭素原子を有するアルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、お互いに同一であり、それぞれメチルもしくはエチルであり、Ｒ５は水素、または１から６個の炭素原子を有するアルキルである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
糖尿病は、罹患率および死亡率のおもな原因となる。慢性的な血中グルコース上昇が以下の消耗性合併症につながる：多くの場合、透析または腎移植を必要とする腎症；末梢神経障害；失明につながる網膜症；切断につながる下肢の潰瘍形成；時には肝硬変に進行する脂肪肝疾患；ならびに冠動脈疾患および心筋梗塞に対する脆弱性。
【０００２】
おもに２つ型の糖尿病がある。Ｉ型、つまりインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、膵島のインスリン産生β細胞の自己免疫破壊によるものである。通常、この疾患の発症は、小児期または青年期である。過剰なインスリンが低血糖症を生じ、その結果、脳および他の機能障害を生じ得るため、処置はおもに、インスリン用量の調節を誘導するための頻繁な血中グルコース濃度の測定と組み合わせた、１日に複数回のインスリン注射からなる。
【０００３】
ＩＩ型、つまり非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、典型的に成人期に発症する。ＮＩＤＤＭは、インスリン作用に対する脂肪組織、筋および肝臓等のグルコース利用組織の低抗性に関連する。最初、膵島β細胞が過剰なインスリンを分泌することにより代償する。最終的に膵島不全が代償不全および慢性的な高血糖を生じる。逆に、末梢インスリン抵抗性より先に、または同時に、中等度の膵島の機能不全が発生し得る。ＮＩＤＤＭの処置に有用ないくつかのクラスの薬物がある：１）インスリン放出剤、これは、インスリン放出を直接刺激し、低血糖症の危険がある、２）食事性のインスリン放出剤、これは、グルコース誘導性インスリン分泌を強化し、各食事の前に服用しなければならない、３）メトホルミンを含めたビグアナイド、これは肝臓の糖新生を減弱する（逆に言えば、糖尿病では上昇する）、４）インスリン抵抗性改善剤、例えば、チアゾリジンジオン誘導体であるロシグリタゾンおよびピオグリタゾン、これらはインスリンに対する末梢の反応性を改善するが、体重増加、浮腫および偶発的な肝毒性等の副作用を有する、５）インスリン注射、これは多くの場合、膵島が慢性的な過刺激下において機能しなくなった場合のＮＩＤＤＭ後期に必要となる。
【０００４】
また、インスリン抵抗性は、顕著な高血糖を伴うことなく生じる場合があり、一般に、アテローム性動脈硬化症、肥満、高脂血症および本態性高血圧に関連する。この異常群は、「メタボリックシンドローム」または「インスリン抵抗性症候群」を構成する。また、インスリン抵抗性は、脂肪肝と関連し、これは、慢性的な炎症（ＮＡＳＨ；「非アルコール性脂肪肝炎」）、線維症および肝硬変に進行し得る。累積的に、４０歳以上の人々の罹患率および死亡率のおもな原因の多くに、糖尿病を含むがそれだけに限定されないインスリン抵抗性症候群が根底にある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
このような薬剤の存在にも関わらず、糖尿病は、依然として、主要な、かつ増大する公衆衛生問題である。糖尿病後期の合併症により、国の医療財源の大部分が消費される。既存の薬剤に比べ副作用がより少ないかまたは軽減される、インスリン抵抗性および膵島不全の原発性欠損に効果的に対処する新規の経口活性治療剤が必要である。
【０００６】
現在、脂肪肝疾患の安全で効果的な処置はない。それゆえ、このような処置は、この病気を処置する場合に価値のあるものになるだろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、以下に記載の生物学的に活性な薬剤を提供する。本発明は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、悪液質、高脂血症、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化症または動脈硬化症の処置のための医薬品の製造において以下に記載の生物学的に活性な薬剤の使用を提供する。本発明は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、悪液質、高脂血症、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化症または動脈硬化症を有する哺乳類被験体を処置する方法であって、以下に記載の生物学的に活性な薬剤の有効量を被験体に投与することを含む方法を提供する。本発明は、以下に記載の生物学的に活性な薬剤を含む医薬組成物および薬学的に許容される担体を提供する。
【０００８】
本発明による生物学的に活性な薬剤は式Ｉの化合物である。
【０００９】
【化５】
式中、ｎは１または２であり；ｍは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；ｑは０または１であり；ｔは０または１であり；Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有するアルキルである。Ｒ２は水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、または、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシである。Ｒ３とＲ４とが一緒になって２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、お互いに同一であり、それぞれメチルもしくはエチルである。Ｒ５は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルである。Ａは、非置換の、またはハロ、ヒドロキシ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択した１もしくは２個の基により置換されたフェニルであるか、あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、非置換であるか、または１もしくは２個の環炭素が独立にメチルもしくはエチルによって一置換されているシクロアルキルであるか、あるいは、Ｎ、ＳおよびＯから選択された１または２個の環へテロ原子を有する５員または６員のヘテロ芳香族環であって、環炭素により式Ｉの化合物の残部と共有結合しているヘテロ芳香族環である。あるいは、生物学的に活性な薬剤は、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩でもよい。
【００１０】
本発明の生物学的に活性な薬剤は、以下に記載の１つ以上の生物学的活性アッセイにおいて活性を有すると考えられ、これは、ヒト糖尿病およびインスリン抵抗性症候群の動物モデルにより確立される。それゆえ、このような薬剤は、糖尿病およびインスリン抵抗性症候群の処置に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
（定義）
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。特定の炭素原子数を有すると同定されるアルキル基は、その指定した炭素数を有する任意のアルキル基を意味する。例えば、炭素原子３個を有するアルキルは、プロピルまたはイソプロピルであってよく、炭素原子４個を有するアルキルは、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたはｔ−ブチルであってよい。
【００１２】
本明細書において使用される「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのうちの１個以上を指す。
【００１３】
本明細書において使用される、ペルフルオロメチルまたはペルフルオロメトキシにおいてのような「ペルフルオロ」という用語は、当該基が、全ての水素原子に代わりフッ素原子を有することを意味する。
【００１４】
本明細書において使用される「Ａｃ」は、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００１５】
特定の化合物は、本明細書において、それぞれの化学名または以下に示される２文字のコードにより表される。対応する構造は、その名称を下に示す。化合物ＢＰ、ＢＱ、ＢＲおよびＢＳは、上記に示される式Ｉの範囲内に含まれる。
【００１６】
【化６】
本明細書で用いる場合、移行語「含む」には制限がない。この用語を用いた請求項は、その請求項中に記載された要素に加えて他の要素を含み得る。
【００１７】
本発明の化合物
上の式Ｉに記載したアスタリスクは、キラル中心の可能性を示しており、Ｒ３とＲ４とが一緒になってイソプロピルである場合、その炭素はキラルである。そのような場合、本発明は、式Ｉの化合物のラセミ化合物、（Ｒ）光学異性体および（Ｓ）光学異性体を提供し、それらすべてが活性であると考えられる。これらの光学異性体の混合物は、例えばＣｈｉｒａｌｉｔｙ １１：４２０〜４２５頁（１９９９年）に記載されているように、ＨＰＬＣを用いることによって分離することができる。
【００１８】
上の要旨に記載の薬剤、用途、方法または医薬組成物の実施形態において、ｍは０、２または４である。本発明のより特定の実施形態において、ｎは１であり；ｑは０であり；ｔは０であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ５は水素、メチルまたはエチルであり；ｍは０、２または４であり；そしてＡは、非置換の、またはハロ、ヒドロキシ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択した１または２個の基により置換されたフェニルである。本発明のなおより特定の実施形態では、Ａは２，６−ジメチルフェニルである。
【００１９】
上述の薬剤、用途、方法または医薬組成物の実施形態において、Ｒ３およびＲ４はお互いに同一であり、それぞれメチルまたはエチルである。そのような化合物の例には、化合物ＢＰおよびＢＱが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ３とＲ４とが一緒になって２または３個の炭素原子を有するアルキルである。そのような化合物の例としては、化合物ＢＲおよびＢＳが挙げられる。
【００２０】
本発明の生物学的に活性な薬剤の実施形態において、この薬剤は実質的に（少なくとも９８％）純粋な形である。
【００２１】
反応スキーム
ｍは０〜８であり、ｑは０または１であり、ｔは０または１であり、およびｎは１または２であり、Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ２は水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ３とＲ４とが一緒になって２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであるか、またはＲ３およびＲ４はお互いに同一であり、かつそれぞれがメチルもしくはエチルであり、そしてＲ５は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物、すなわち式：
【００２２】
【化７】
の化合物（式中Ａが上記のように記載される）は、スキーム１の反応を介して調製することができる。
【００２３】
スキーム１の反応において、Ａ、ｔ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記のとおりである。Ｒ６は１〜２個の炭素原子を有するアルキルである。Ｒ７は３〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ｏは２または３である。
【００２４】
式ＩＩの化合物は、トリアルキルオルトギ酸エステル、および、乾燥メタノールもしくはエタノール中の触媒量の乾燥塩酸またはテトラブチルアンモニウム三臭化物の存在下で式ＩＩの化合物を反応させることによりステップ（ａ）の反応を介して、Ｒ３およびＲ４がお互いに同一であり、それぞれがメチルまたはエチルであるＩＩＩの化合物へと変換することができる。一般に、該反応は０℃〜２５℃の温度で行われる。ステップ（ａ）の反応を実行するために、そのような反応における従来の任意の条件を活用することができる。生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶などの技法によって単離および精製することができる。
【００２５】
式ＩＩＩの化合物は、Ｒ５が１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｉの化合物である。
【００２６】
式ＩＩＩの化合物は、エステル加水分解によるステップ（ｂ）の反応を介して、式ＩＶの化合物へと変換することができる。エステル加水分解の従来の任意の方法が、Ｒ５がＨである式ＩＶの化合物を生成する。
【００２７】
式ＩＶの化合物は、Ｒ５がＨである式Ｉの化合物である。
【００２８】
式ＩＶの化合物は、式Ｖの化合物とのエステル化反応によるステップ（ｃ）の反応を介して、式ＶＩの化合物へと変換することができる。この反応は、触媒、例えばＨ２ＳＯ４、ＴｓＯＨ等を用いるか、または脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドなどを用いるかのいずれかで実行することができる。一般に、該反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中で行われる。一般に該反応は、０℃〜１００℃の温度で行われる。ステップ（ｃ）の反応を行うために、エステル化反応に従来用いられていたどの条件も利用することができる。生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶などの技法によって単離および精製することができる。
【００２９】
式ＶＩの化合物は、Ｒ５が３〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｉの化合物である。
【００３０】
式ＩＩの化合物は、酸触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸、塩酸などの存在下で式ＶＩＩの化合物と反応することによって、Ｒ３とＲ４とが一緒になって２または３個の炭素原子を有するアルキルである式ＶＩＩＩの化合物へと変換することができる。生成する水は、共沸蒸留によって、または酸化アルミニウム、分子篩等の乾燥剤を使用することによって除去することができる。一般に反応は、ベンゼン、トルエン等の溶媒中で行われる。一般に反応は、２５℃から還流までの温度で行われる。反応ステップ（ｄ）を行うために、このような反応に従来用いられていたどの条件も、利用することができる。生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶などの技法によって単離および精製することができる。
【００３１】
式ＶＩＩＩの化合物は、Ｒ５が１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｉの化合物である。
【００３２】
式ＶＩＩＩの化合物は、エステル加水分解によるステップ（ｅ）の反応を介して式ＩＸの化合物へ変換することができる。エステル加水分解の従来のどの方法でも、Ｒ５がＨである式ＩＸの化合物が生成される。
【００３３】
式ＩＸの化合物は、Ｒ５がＨである式Ｉの化合物である。
【００３４】
式ＩＸの化合物は、式Ｖの化合物とエステル化反応によるステップ（ｆ）の反応を介して、式Ｘの化合物へ変換することができる。この反応は、ステップ（ｃ）に関して上記で記載されたのと同じ様式で実行される。生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶などの技法によって単離および精製することができる。
【００３５】
式Ｘの化合物は、Ｒ５が３〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｉの化合物である。
【００３６】
Ａが１または２個のヒドロキシ基で置換されたフェニルである場合、式ＩＩの化合物のヒドロキシル基を保護することが一般に好ましい。適切な保護基は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ中にて記載することができる。
【００３７】
保護基は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ中に記載されているような適切な脱保護剤を用いて脱保護することができる。
【００３８】
【化８】
ｍは２〜８であり、ｑは０であり、ｔは０または１であり、ｎは１または２であり、Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ２は水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてＲ６は１〜２個の炭素原子を有するアルキルである式ＩＩの化合物、すなわち式
【００３９】
【化９】
の化合物（式中Ａが上記のように記載される）は、スキーム２の反応を介して調製することができる。
【００４０】
スキーム２の反応において、Ａ、ｔ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は上記のとおりである。Ｙはハロゲン化物または脱離基であり、ｐは１〜７である。
【００４１】
式ＸＩの化合物は、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを用いて、ＸＩＩとＸＩとの光延縮合を用いたステップ（ｇ）の反応を介して、式ＸＩＶの化合物へ変換することができる。この反応は適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で行われる。ステップ（ｇ）の反応を行うために、光延反応に従来用いられたどの条件も利用することができる。
【００４２】
式ＸＩＶの化合物は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の適切な塩基を用いることによりステップ（ｈ）の反応を介して、式ＸＩの化合物を式ＸＩＩＩの化合物でエーテル化するまたはアルキル化することにより調製できる。式ＸＩＩＩの化合物において、Ｙとしては、メシルオキシ、トシルオキシ、クロロ、ブロモ、ヨード等が挙げられるがこれらに限定されない。ステップ（ｈ）の反応を実行するために、ヒドロキシル基をハロゲン化物または脱離基でアルキル化するための従来のどの条件も利用することができる。式ＸＩＩＩの化合物が容易に利用可能な場合、ステップ（ｈ）の反応の方が、ステップ（ｇ）より好ましい。
【００４３】
式ＸＩＶの化合物は、式ＸＶの化合物で式ＸＩＶの化合物をアルキル化することによるステップ（ｉ）の反応を介して、式ＩＩの化合物へと変換することができる。この反応は、アセトフェノンを３−ケトエステル（すなわちγ−ケトエステル）へと変換する従来の塩基約１モル当量の存在下で行われる。この反応を行う場合、限定されないが、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミド等のヘキサメチルジシランのアルカリ金属塩を利用することが一般に好まれる。一般にこの反応は、テトラヒドロフラン：１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン等の不活性溶媒中で行われる。一般にこの反応は、−６５℃〜２５℃の温度で行われる。ステップ（ｉ）の反応を実行するために、そのようなアルキル化反応における従来のどの条件も利用することができる。
【００４４】
Ａが１または２個のヒドロキシル基で置換されたフェニルである場合、式ＸＩＩの化合物または式ＸＩＩＩの化合物のヒドロキシル基を保護することが一般に好ましい。適した保護基は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ中にて記載され得る。
【００４５】
保護基は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されている脱保護試薬のような適切な脱保護試薬を利用して脱保護することができる。
【００４６】
【化１０】
ｍは２〜８であり、ｑは１であり、ｔは０または１であり、ｎは１または２であり、Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ２は水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてＲ６は１〜２個の炭素原子を有するアルキルである式ＩＩの化合物、すなわち式
【００４７】
【化１１】
の化合物は（式中Ａが上記のように記載される）は、スキーム３の反応を介して調製することができる。
【００４８】
スキーム３の反応において、Ａ、ｔ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は上記のとおりである。Ｙはハロゲン化物または脱離基であり、ｐは１〜７である。Ｙ’はクロロまたはブロモである。
【００４９】
式ＸＶＩの化合物は、ステップ（ｊ）の反応を介してメシル化されて、式ＸＶＩＩの化合物を供給することができる。ステップ（ｊ）を実行するために、ヒドロキシル基のメシル化反応を行うための従来のどの条件も利用することができる。次いで式ＸＶＩＩの化合物は、式ＸＶＩＩＩの化合物と共に加熱されて、式ＸＩＸの化合物を生成する。ステップ（ｋ）の反応を行うために、アミノアルコールを生成するための従来のどの条件も利用することができる。
【００５０】
式ＸＩＸの化合物において、塩化チオニル、塩化オキサリル、臭素、三臭化リン、四臭化炭素等で式ＸＩＸの化合物を処理することにより、アルコールをクロロまたはブロモに置き換えて、式ＸＸの化合物を生成することができる。ステップ（ｌ）の反応を実行するために、アルコールをクロロまたはブロモで置き換える従来のどの方法をも利用することができる。
【００５１】
式ＸＸの化合物は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の適切な塩基の存在下で、ステップ（ｍ）の反応を介して式ＸＩの化合物と反応させることができる。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の従来の溶媒中で行われて、対応する式ＸＸＩの化合物を生成する。ステップ（ｍ）の反応を実行するために、塩基（好ましい塩基は炭酸カリウムである）存在下でヒドロキシル基をエーテル化する従来のどの方法も利用することができる。
【００５２】
式ＸＸＩの化合物は、式ＸＶの化合物で式ＸＸＩの化合物をアルキル化することによりステップ（ｎ）の反応を介して式ＩＩの化合物へと変換することができる。リチウムヘキサメチルジシラン等の適切な塩基の約１モル当量の存在下で、この反応は行われる。この反応は、ステップ（ｉ）の反応に関して上記で記載されたのと同じ様式で実行される。生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶などの技法によって単離および精製することができる。
【００５３】
Ａが１または２個のヒドロキシル基で置換されたフェニルである場合、式ＸＶＩの化合物のヒドロキシル基を保護することが一般に好ましい。適切な保護基は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ中にて記載され得る。
【００５４】
保護基は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ中に記載されている脱保護試薬のような適切な脱保護試薬を用いて脱保護することができる。
【００５５】
【化１２】
ｍは１であり、ｑは０または１であり、ｔは０または１であり、ｎは１または２であり、Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ２は水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてＲ６は１〜２個の炭素原子を有するアルキルである式ＩＩの化合物、すなわち式
【００５６】
【化１３】
の化合物は（式中Ａが上記のように記載される）は、スキーム４の反応を介して調製することができる。
【００５７】
スキーム４の反応において、Ａ、ｔ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は上記のとおりである。
【００５８】
式ＸＩＶの化合物（スキーム２の反応に記載したのと同じ様式で調製される）または式ＸＸＩの化合物（スキーム３の反応に記載したのと同じ様式で調製される）は、水素化ナトリウム等の適切な塩基の存在下で、ステップ（ｏ）の反応を介して炭酸ジアルキルと反応させることができる。該反応を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の従来の溶媒中で行ってから、炭酸ジメチルまたは炭酸ジエチル等の炭酸ジアルキルを添加して、対応する式ＩＩの化合物を生成することができる。ステップ（ｏ）の反応を実行するために、そのようなアルキル化反応における従来のどの条件も利用することができる。
【００５９】
Ａが１または２個のヒドロキシル基で置換されたフェニルである場合、式ＸＩＶの化合物または式ＸＸＩの化合物のヒドロキシル基を保護することが一般に好ましい。適切な保護基は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ中にて記載され得る。
【００６０】
保護基は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ中に記載されている脱保護試薬のような適切な脱保護試薬を用いて脱保護することができる。
【００６１】
【化１４】
ｍは０であり、ｑは０または１であり、ｔは０または１であり、ｎは１または２であり、Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ２は水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてＲ６は１〜２個の炭素原子を有するアルキルである式ＩＩの化合物、すなわち式
【００６２】
【化１５】
の化合物（式中、Ａが上記のように記載される）は、スキーム５の反応を介して調製することができる。
【００６３】
スキーム５の反応において、Ａ、ｔ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は上記のとおりである。式ＸＩＶの化合物（スキーム２の反応に記載したのと同じ様式で調製される）または式ＸＸＩの化合物（スキーム３の反応に記載したのと同じ様式で調製される）は、ピリジン存在下でメチル基を二酸化セレンで酸化することによるステップ（ｐ）の反応を介して、式ＸＸＩＩの化合物へと変換することができる。一般に反応は、２５℃〜１００℃の温度でおこわなれる。ステップ（ｐ）の反応を実行するために、そのような酸化反応における従来のどの条件も利用することができる。
【００６４】
式ＸＸＩＩの化合物は、メタノールまたはエタノールを用いたエステル化によるステップ（ｑ）の反応を介して、式ＩＩの化合物へと変換することができる。反応は、触媒、例えばＨ２ＳＯ４、ＴｓＯＨ等を用いるか、または脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等を用いるかのいずれかで、行われる。一般に反応は、Ｎ，Ｎ’− ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどの溶媒中で行われる。一般に反応は、０℃〜１００℃の温度で行われる。生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶などの技法によって単離および精製することができる。
【００６５】
Ａが１または２個のヒドロキシル基で置換されたフェニルである場合、式ＸＩＶの化合物または式ＸＸＩの化合物のヒドロキシル基は保護することが一般に好ましい。適切な保護基は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ中にて記載され得る。
【００６６】
保護基は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ中に記載されている脱保護試薬のような適切な脱保護試薬を用いて脱保護することができる。
【００６７】
【化１６】
ｔは０または１であり、ｎは１または２である式ＸＩＩの化合物、すなわち式
Ａ−（ＣＨ２）ｔ＋ｎ−ＯＨ
の化合物、およびｔは０または１であり、ｎは１または２である式ＸＩＩＩの化合物、すなわち式
Ａ−（ＣＨ２）ｔ＋ｎ−Ｙ
の化合物は、スキーム６の反応スキームを介して調製することができる。
【００６８】
スキーム６の反応において、Ａは上記のように記載される。Ｙは脱離基である。
【００６９】
式ＸＸＩＩＩの化合物は、ステップ（ｒ）の反応を介して、式ＸＸＩＶの化合物へと還元することができる。反応は、従来の還元剤、例えば、リチウムアルミニウム水素化物等のアルカリ金属水素化物を利用して行われる。反応は、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中で行われる。ステップ（ｒ）の反応を実行するために、そのような還元反応における従来のどの条件も利用することができる。
【００７０】
式ＸＸＩＶの化合物は、ｔが０であり、ｎが１である式ＸＩＩの化合物である。
【００７１】
式ＸＸＩＶの化合物は、ハロゲン基（好ましいハロゲンは、ブロモまたはクロロである）でヒドロキシル基を置き換えることによって、式ＸＸＶの化合物へと変換することができる。適切なハロゲン化試薬としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、臭素、三臭化リン、四臭化炭素等が挙げられるがこれらに限定されない。ステップ（ｓ）の反応を実行するために、そのようなハロゲン化反応中の従来のどの条件も利用することができる。
【００７２】
式ＸＸＶの化合物は、ｔが０であり、ｎが１である式ＸＩＩＩの化合物である。
【００７３】
式ＸＸＶの化合物は、アルカリ金属シアン化物、例えばシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムとＸＸＶを反応させることにより、式ＸＸＶＩの化合物へと変換することができる。反応は、エタノール、ジメチルスルホキシド等の適切な溶媒中で行われる。ステップ（ｔ）の反応を行うために、ニトリルの調製に従来用いられるどの条件も利用することができる。
【００７４】
式ＸＸＶＩの化合物は、酸または塩基加水分解による反応ステップ（ｕ）を介して、式ＸＸＶＩＩの化合物へと変換することができる。この反応を実行する際、塩基加水分解、例えば水性水酸化ナトリウムを利用することが一般に好ましい。ステップ（ｕ）の反応を行うために、ニトリルの加水分解に従来用いられていたどの条件も利用することができる。
【００７５】
式ＸＸＶＩＩの化合物は、ステップ（ｖ）の反応を介して還元されて式ＸＸＶＩＩＩの化合物を得ることができる。この反応は、ステップ（ｒ）の反応における前記と同じ方式で実行することができる。
【００７６】
式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、ｔが１であり、ｎが１である式ＸＩＩの化合物である。
【００７７】
式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、ステップ（ｓ）の反応に関して上記で記載されたのと同じ様式で、ステップ（ｗ）の反応を介して式ＸＸＩＸの化合物へと変換することができる。
【００７８】
式ＸＸＩＸの化合物は、ｔが１であり、ｎが１である式ＸＩＩＩの化合物である。
【００７９】
式ＸＸＶの化合物を、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムを利用してマロン酸ジエチルと反応させて、式ＸＸＸの化合物を得ることができる。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中で行われる。ステップ（ｘ）の反応を行うために、そのようなアルキル化反応における従来のどの条件も利用することができる。
【００８０】
式ＸＸＸの化合物は、エタノール−水等の適切な溶媒中で、水酸化ナトリウムを利用した加水分解および脱カルボキシ化をし、式ＸＸＸＩの化合物を得ることができる。ステップ（ｙ）の反応を行うために、そのような反応における従来のどの条件も利用することができる。
【００８１】
式ＸＸＸＩの化合物は、ステップ（ｒ）の反応に関して上記に記載されるのと同じ様式でステップ（ｚ）の反応を介して、式ＸＸＸＩＩの化合物へ変換することができる。
【００８２】
式ＸＸＸＩＩの化合物は、ｔが１であり、ｎが２である式ＸＩＩの化合物である。
【００８３】
式ＸＸＸＩＩの化合物は、ステップ（ｓ）の反応に関して上記に記載されるのと同じ様式でステップ（ａ’）の反応を介して、式ＸＸＸＩＩＩの化合物へと変換することができる。
【００８４】
式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、ｔが１であり、ｎが２である式ＸＩＩＩの化合物である。
【００８５】
生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶などの技法によって単離および精製することができる。
【００８６】
Ａが１または２個のヒドロキシ基で置換されたフェニルである場合、式ＸＸＩＩＩの化合物のヒドロキシル基を保護することが一般に好ましい。適切な保護基は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ中にて記載され得る。
【００８７】
【化１７】
Ｒ２がハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、または１〜３個の炭素原子を有するアルキルである式ＸＩの化合物、すなわち式
【００８８】
【化１８】
の化合物は、スキーム７の反応を介して調製することができる。
【００８９】
スキーム７の反応において、Ｒ２は上述のとおりである。
【００９０】
式ＸＩの化合物は、Ｇｅｏｒｇｅ Ｍ Ｒｕｂｏｔｔｏｍら、 Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８３年、４８巻、１５５０〜１５５２頁の方法に従って合成することができる。
【００９１】
【化１９】
Ｒ２がハロである式ＸＸＸＩＶの化合物、すなわち式
【００９２】
【化２０】
の化合物は、市販されているか、または以下の文献中に記載された方法に従って調製することができる。
【００９３】
【表１】
Ｒ２が１〜３個の炭素原子を有するアルコキシである式ＸＸＸＩＶの化合物、すなわち式
【００９４】
【化２１】
の化合物は、スキーム８の反応を介して調製することができる。
【００９５】
スキーム８の反応において、Ｒ２は上述と同様であり、Ｒ６は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である。
【００９６】
式ＸＸＸＶの化合物は、アルデヒドを還元して第一級アルコールにすることによって、式ＸＸＸＶＩの化合物へと変換することができる。この反応を行う際に、還元試薬として水素化ホウ化ナトリウムを使用することが好ましいが、これに限定されない。ステップ（ｃ’）の反応を行うために、そのような還元反応における適切などの条件も利用することができる。
【００９７】
式ＸＸＸＶＩの化合物は、１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサンを用いて１−３ジオールを保護することにより、ステップ（ｄ’）の反応を介して、式ＸＸＸＶＩＩの化合物へと変換することができる。この保護基に対する適切な条件は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載され得る。
【００９８】
式ＸＸＸＶＩＩの化合物は、臭化ベンジルを用いてフェノール基を保護することにより、ステップ（ｅ’）の反応を介して、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物へと変換することができる。この保護基に対する適切な条件は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載され得る。
【００９９】
式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物は、ステップ（ｆ’）の反応を介して、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いた脱保護により、式ＸＸＸＩＸの化合物へと変換することができる。脱保護に対する適切な条件は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載され得る。
【０１００】
式ＸＸＸＩＸの化合物は、酸化することにより、ステップ（ｇ’）の反応を介して、式ＸＬの化合物へと変換することができる。ステップ（ｇ’）の反応を実行するために、第一級アルコールを酸に変換する従来の任意の酸化基、例えば酸化クロムなども利用することができる。
【０１０１】
式ＸＬの化合物は、メタノールまたはエタノールで式ＸＬの化合物をエステル化することにより、式ＸＬＩの化合物へと変換することができる。その反応は、触媒、例えばＨ２ＳＯ４、ＴｓＯＨ等を用いるか、または脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等を用いるかのいずれかにより行うことができる。ステップ（ｈ’）の反応を行うために、そのようなエステル化反応における従来のどの条件も利用することができる。
【０１０２】
式ＸＬＩの化合物は、適切な塩基、例えば炭酸カリウム、水素化ナトリウム等を用いることによって、ハロゲン化メチルまたはハロゲン化エチルまたはハロゲン化プロピルで式ＸＬＩの化合物をエーテル化またはアルキル化することにより、式ＸＬＩＩの化合物へと変換することができる。この反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等の従来の溶媒中で行われる。この反応は０℃〜４０℃の温度で一般に行われる。ステップ（ｉ’）の反応を行うために、そのようなアルキル化反応における適切などの条件も、利用することができる。
【０１０３】
式ＸＬＩＩの化合物は、エステルおよびベンジル基の脱保護によるステップ（ｊ’）の反応を介して、式ＸＸＸＩＶの化合物へと変換することができる。適切な脱保護条件は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ中にて記載され得る。
【０１０４】
【化２２】
Ｒ２が１〜３個の炭素原子を有するアルコキシである式ＸＸＸＩＶの化合物、すなわち式
【０１０５】
【化２３】
の化合物は、市販されているか、または以下の文献中に記載された方法に従って調製することができる。
【０１０６】
【表２】
Ｒ２が１〜３個の炭素原子を有するアルキルである式ＸＸＸＩＶの化合物、すなわち式
【０１０７】
【化２４】
の化合物は、市販されているか、または以下の文献中に記載された方法に従って調製することができる。
【０１０８】
【表３】
（処置方法における使用）
本発明は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病（Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病等の一次性本態性糖尿病および二次性非本態性糖尿病の両方）および多嚢胞性卵巣症候群からなる群から選択される病気を有する哺乳類被験体を処置するための方法であって、被験体にこの病気の処置に有効な本明細書に記載の生物学的に活性な薬剤の量を投与することを含む方法を提供する。本発明の方法によれば、糖尿病の症状または糖尿病の症状を進行させる可能性、例えば、各症状が糖尿病に関連する、アテローム性動脈硬化症、肥満、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、腎症、神経障害、網膜症、足の潰瘍形成および白内障等を軽減することができる。また、本発明は、高脂血症を処置するための方法であって、被験体にこの病気の処置に有効な本明細書に記載の生物学的に活性な薬剤の量を投与することを含む方法を提供する。高脂血症動物において、化合物は、血清トリグリセライドおよび遊離脂肪酸を減少させる。また、本発明は、悪質液を処置するための方法であって、被験体に悪質液の処置に有効な本明細書に記載の生物学的に活性な薬剤の量を投与することを含む方法を提供する。また、本発明は、肥満を処置するための方法であって、被験体にこの病気の処置に有効な本明細書に記載の生物学的に活性な薬剤の量を投与することを含む方法を提供する。また、本発明は、アテローム性動脈硬化症または動脈硬化症から選択される病気を処置するための方法であって、被験体にこの病気の処置に有効な本明細書に記載の生物学的に活性な薬剤の量を投与することを含む方法を提供する。被験体が糖尿病またはインスリン抵抗性症候群を有するに関わらず、本発明の活性な薬剤は、高脂血症、脂肪肝疾患、悪質液、肥満、アテローム性動脈硬化症または動脈硬化症の処置に有効である。本薬剤を任意の従来の全身投与経路により投与することができる。好ましくは、本薬剤を経口投与する。従って、医薬品を経口投与のために配合することが好ましい。本発明によれば、使用することができる他の投与経路は、経腸、非経口、注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または腹腔内注射）または経鼻を含む。
【０１０９】
本発明の処置の使用および方法の各々のさらなる実施形態は、上記の生物学的に活性な薬剤の実施形態のいずれか１つを投与することを含む。不必要な冗長を避ける目的において、このような薬剤および薬剤群をそれぞれ繰り返さないが、繰り返した場合と同じく、処置の使用および方法を本明細書に組み込む。
【０１１０】
本発明の化合物により対処される疾患または障害の多くは、インスリン抵抗性症候群および慢性高血糖の結果の２つに大きく分類される。燃料代謝の調節異常、特にインスリン抵抗性は、糖尿病（持続性高血糖）自体の非存在下において生じうるが、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、肥満、本態性高血圧、脂肪肝疾患（ＮＡＳＨ；非アルコール性脂肪肝炎）を含めた種々の症状、および特に癌または全身炎症性疾患である悪質液の場合において関連する。また、悪質液は、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病後期に関連して生じ得る。組織燃料代謝を改善することにより、本発明の活性な薬剤は、インスリン抵抗性に関連する疾患および症状の予防または改善に有用である。インスリン抵抗性に関連する一群の兆候および症状が、個々の患者において共存している可能性があるが、多くの場合、インスリン抵抗性に罹患した多くの生理系の脆弱性に個体差があるため、一症状のみが強く出る可能性がある。それにも関わらず、インスリン抵抗性が多くの疾患状態に対する主要な寄与因子であるため、この細胞欠陥および分子欠陥に対処する薬剤は、インスリン抵抗性により生じ得るかまたは悪化させられ得る任意の器官系の事実上任意の症状の予防または改善に有用である。
【０１１１】
インスリン抵抗性および膵島による同時の不適切なインスリン産生がかなり顕著である場合、慢性高血糖が生じ、ＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の発症が明確となる。上記に示されたインスリン抵抗性に関連する代謝障害に加えて、ＮＩＤＤＭ患者において、高血糖に対する二次的な疾患の症状も生じる。これらは、腎症、末梢神経障害、網膜症、微小血管疾患、四肢の潰瘍形成およびタンパク質の非酵素的グリコシル化の結果、例えば、コラーゲンおよび他の結合組織への損傷を含む。高血糖の減弱が、これらの糖尿病の結果の発症速度および重症度を軽減する。なぜなら、本発明の活性な薬剤および組成物は、糖尿病の高血糖を低下させることに役立つため、これらは、慢性高血糖の合併症の予防および改善に有用である。
【０１１２】
ヒトおよび非ヒト哺乳類被験体はともに、本発明の処置方法に従い処置することができる。特定の被験体のための本発明の特定の活性な薬剤の最適用量を、熟練の臨床医による臨床設定において決定することができる。インスリン抵抗性、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、悪質液または肥満に関連する障害の処置においてヒトに経口投与する場合、一般に、本薬剤を、１日に１ｍｇ〜４００ｍｇの用量において、１回または２回投与する。マウスに経口投与する場合、一般に、本薬剤を１日に１〜３００ｍｇ／体重ｋｇの用量で投与する。本発明の活性な薬剤を、糖尿病もしくはインスリン抵抗性症候群の単剤療法として、または、これらのタイプの疾患に利用される１つまたは複数の他の薬剤、例えば、インスリン放出剤、食事性インスリン放出剤、ビグアナイドまたはインスリン自体と組み合わせて使用する。このような追加の薬物を標準的な臨床診療を踏まえて投与する。いくつかの場合、本発明の薬剤は、他のクラスの薬物の有効性を改善し、このような薬剤の低用量（およびそれゆえ、低毒性）を患者に投与し、十分な治療結果を得られるだろう。代表的な化合物においてヒトで確立された安全および有効な用量範囲は、メトホルミン５００〜２５５０ｍｇ／日；グリブリド１．２５〜２０ｍｇ／日；グルコバンス（ＧＬＵＣＯＶＡＮＣＥ）（メトホルミンおよびグリブリドの混合製剤）グリブリド１．２５〜２０ｍｇ／日およびメトホルミン２５０〜２０００ｍｇ／日；アトルバスタチン１０〜８０ｍｇ／日；ロバスタチン１０〜８０ｍｇ／日；プラバスタチン１０〜４０ｍｇ／日およびシンバスタチン５〜８０ｍｇ／日；クロフィブラート２０００ｍｇ／日；ジェムフィブロジル１２００〜２４００ｍｇ／日；ロシグリタゾン４〜８ｍｇ／日；ピオグリタゾン１５〜４５ｍｇ／日；アカルボース７５〜３００ｍｇ／日；レパグリニド０．５〜１６ｍｇ／日である。
【０１１３】
Ｉ型糖尿病：Ｉ型糖尿病患者は、おもにインスリン投与の用量およびタイミングを適宜、調節するために頻繁に血中グルコースをモニターしながら、１日に１〜複数回の用量のインスリンを自己投与することにより、疾患を管理する。慢性的高血糖は、腎症、神経障害、網膜症、足の潰瘍形成および早期死亡等の合併症につながり、過剰インスリン投与による低血糖は、認知機能障害または意識消失を生じ得る。Ｉ型糖尿病患者を、本発明の活性な薬剤１〜４００ｍｇ／日、錠剤またはカプセル形態において単回または分割投与のどちらかで処置する。期待される効果は、十分な範囲の血中グルコースを維持するために必要なインスリン投与の用量または頻度の低下ならびに低血糖発作の発症率および重症度の低下である。血中グルコース糖およびグリコシル化ヘモグロビン（数か月間にわたり集積された血糖コントロールの妥当性の指標）の測定ならびに糖尿病の典型的な合併症の発症率および重症度の低下により、臨床転帰をモニターする。膵島移植と併用して、本発明の生物学的に活性な薬剤を投与し、膵島移植片の抗糖尿病の有効性の維持に役立てることができる。
【０１１４】
ＩＩ型糖尿病：典型的なＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）患者は、食事および運動のプログラムおよびメトホルミン、グリブリド、レパグリニド、ロシグリタゾンまたはアカルボース等の医薬品を服用することにより疾患を管理し、これら医薬品は全て、一部の患者の血糖コントールをいくぶん改善するが、これらは全て、副作用があり、または疾患の進行により最終的な処置に失敗することがある。ＮＩＤＤＭ患者において、膵島不全は長期間に生じ、大部分の患者にインスリン注射が必要になる。（追加のクラスの抗糖尿病療法の有無に関わらず）本発明の活性な薬剤を用いた毎日の処置は、血糖コントロールを改善し、膵島不全の割合を低下させ、糖尿病の典型的な症状の発症率および重症度を低下させることが期待される。さらに、本発明の活性な薬剤は、上昇した血清トリグリセライドおよび脂肪酸を低下させ、それにより、糖尿病患者のおもな死亡原因である心血管系疾患の危険を減少させる。他の糖尿病の治療剤全ての場合と同じように、用量の最適化は、必要性、臨床効果および副作用に対する感受性に従い、個々の患者において行われる。
【０１１５】
高脂血症：かなり多くの人々が血中のトリグリセライドおよび遊離脂肪酸濃度上昇に罹患し、これは、アテローム性動脈硬化症および心筋梗塞の重大な危険因子となる。本発明の活性な薬剤は、高脂血症患者の循環するトリグリセライドおよび遊離脂肪酸を減少させることに有用である。多くの場合、高脂血症患者はまた、血中コレステロール濃度が上昇し、これはまた、心血管系疾患の危険を増加させる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（「スタチン」）等のコレステロール低下薬を本発明の薬剤に加えて高脂血症患者に投与し、場合により、同じ医薬組成物に組み込むことができる。
【０１１６】
脂肪肝疾患：かなり多くの人々が、脂肪肝疾患に罹患し、これはまた、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）として知られており、多くの場合、ＮＡＳＨは、肥満および糖尿病に関連する。肝細胞とともにトリグリセライドが点在する、肝脂肪症は、肝臓が慢性炎症になりやすく（生検試料において炎症性白血球の浸潤として検出される）、これは、線維症および肝硬変につながる恐れがある。一般に、脂肪肝疾患は、肝細胞傷害の指標として使用するトランスアミナーゼであるＡＬＴおよびＡＳＴ等の肝特異的酵素の血清濃度の上昇が認められることにより、および多くの場合、明確な診断に生検を必要とするが、肝領域の疲労および疼痛を含む症状の提示により検出される。期待される利点は、肝炎症および脂肪含量の低下であり、これは、ＮＡＳＨが線維症および肝硬変に進行することを減弱、停止または回復させる結果となる。
【０１１７】
（医薬組成物）
本発明は、本明細書に記載の生物学的に活性な薬剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬生成物のさらなる実施形態は、上記の生物学的に活性な薬剤の実施形態のいずれか１つを含む。不必要な冗長を避ける目的において、このような薬剤および薬剤群をそれぞれ繰り返さないが、繰り返した場合と同じく、医薬組成物の本説明に組み込む。
【０１１８】
好ましくは、組成物は、経口投与、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、溶液、乳液または懸濁液の形態で適応される。一般に、経口組成物は、このような薬剤１ｍｇ〜４００ｍｇを含むだろう。被験体にとって１日当たり１つまたは２つの錠剤、被覆錠剤、糖衣錠またはゼラチンカプセルの服用が便利である。しかし、組成物はまた、経腸、例えば、坐剤の形態、非経口、例えば、注射溶液の形態または経鼻を含めた他の任意の従来の全身投与手段による投与に適応することができる。
【０１１９】
生物学的活性化合物は、医薬組成物の生成に薬学的に不活性な、無機または有機の担体を用いて加工することができる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠およびハードゼラチンカプセルのような担体として使用することができる。ソフトゼラチンカプセルに適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。しかし、有効成分の性質に応じて、ソフトゼラチンカプセルの場合、通常、ソフトゼラチンそのもの以外の担体を必要としない。溶液およびシロップの生成に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適切な担体は、例えば、天然油または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。
【０１２０】
さらに、医薬組成物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、被覆剤または抗酸化剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療的価値のある物質、特に抗糖尿病剤または脂質低下剤を含有することができ、これは、本発明の化合物の効果の基礎となる機序以外の機序を通して作用する。単一製剤において、本発明の化合物と有利に合わせることができる薬剤は、メトホルミン等のビグアナイド、スルホニルウレアインスリン放出剤グリブリドおよび他のスルホニルウレアインスリン放出剤等のインスリン放出剤、アトロバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチン等の「スタチン」ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等のコレステロール低下薬、クロフィブラートおよびゲムフィブロジル等のＰＰＡＲ−α作用薬、チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）等のＰＰＡＲ−γ作用薬、アカルボース（デンプン消化を阻害）等のα−グルコシダーゼ阻害剤およびレパグリニド等の食事性インスリン放出剤を含むがそれらに限定されない。単一製剤において、本発明の化合物と合わされる相補剤（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ ａｇｅｎｔ）の量は、標準的な臨床診療において使用される用量に一致する。代表的な特定の化合物に確立された安全および有効用量の範囲は、上記に記載されている。
【０１２１】
本発明は、以下の実施例を参照としてよりよく理解され、この実施例は、本明細書に記載される本発明を説明するがそれらを限定しない。
【実施例】
【０１２２】
（実施例Ａ．インスリン依存性糖尿病の代謝異常の改善）
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）は、インスリン産生膵臓β細胞を選択的に破壊する毒素であり、実験動物において、インスリン依存性糖尿病を誘発するために広く使用されている。
【０１２３】
雌Ｂａｌｂ／Ｃマウス（８週齢；体重１８〜２０ｇ）をストレプトゾトシン（ＳＴＺ）（連続５日間それぞれ５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）で処置する。ＳＴＺを最後に投与してから１４日後、血中グルコースを測定し、動物が糖尿病であることを確認し、マウスを各群５匹の動物の２群に分け、１群には、強制的に本発明の化合物（２５０ｍｇ／ｋｇ）を毎日経口投与し、もう一方の群には、ベヒクル（水中０．７５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、懸濁剤）を投与する。ＳＴＺを投与しなかった同コホート由来の非糖尿病マウスの群もモニターする。血液試料を血中グルコース濃度測定のために定期的に採取し、体重も記録する。
【０１２４】
数週間の処置の後、本発明の化合物を経口処置したマウスおよびベヒクル処置した対照動物の血中グルコース濃度を測定する。ベースラインの方へ低下し始める血中グルコース濃度を正の結果と考え、一方、ベヒクル処置対照動物の血中グルコースは、上昇し続けることが予想される。薬物処置開始１４週間後の体重および血中グルコース、トリグリセライドおよびコレステロール濃度を測定する。
【０１２５】
（実施例Ｂ：致死性インスリン依存性糖尿病マウスの生存率の改善）
雌Ｂａｌｂ／Ｃマウス（１４週齢）をストレプトゾトシン（１７５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）で単回投与により処置し、重度のインスリン依存性糖尿病を誘発する。７日後、マウスを３つの処置群：本発明の化合物、ピオグリタゾンおよびベヒクルに分ける。マウスに毎日強制的に経口処置し、長時間にわたり生存率をモニターする。
【０１２６】
（実施例Ｃ：重度のインスリン依存性糖尿病の致死率の低下）
雌ｂａｌｂ／Ｃマウス（実験開始時１９週齢）を複数回の高用量のＳＴＺ（連続５日間７５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）で惹起する。次いで、動物を糖尿病の重症度に合わせて２群（２０匹のマウス／群）に分ける。ＳＴＺを最後に投与してから４日後、処置を開始する。１群にはベヒクル（０．７５％ＨＰＭＣ０．４ｍｌ ｐ．ｏ．）を投与し、もう一方の群には本発明の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ／日）を経口投与する。３週間の毎日の処置の後、２群の累積致死率を記録する。
【０１２７】
（実施例Ｄ：ＮＯＤマウスの自然発症糖尿病の発生率および致死率の低下）
かなりの割合のＮＯＤ（「非肥満糖尿病」）マウスが膵島細胞の自然発生的な自己免疫破壊の結果としてインスリン依存性糖尿病を発症する。ＮＯＤマウス２０匹（６週齢）の２群に経口ベヒクル（水中０．７５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ＨＰＭＣ０．４ｍｌ）またはＨＰＭＣに懸濁した本発明の化合物（２００ｍｇ／ｋｇ／日）のどちらかで毎日処置する。自然発症の重度のインスリン依存性糖尿病による致死率の発生率を７ヵ月間の期間にわたりモニターする。
【０１２８】
（実施例Ｅ．ｏｂ／ｏｂ肥満糖尿病マウスにおける高血糖および高脂血症の減少ならびに脂肪肝疾患の改善）
ｏｂ／ｏｂマウスは、食事調節およびエネルギー代謝に関与するタンパク質であるレプチン遺伝子の欠損を有し、過食、肥満およびインスリン抵抗性である。これらは、高血糖および脂肪肝を発症する。
【０１２９】
雄痩せ型（ｏｂ／＋ヘテロ接合体）および肥満型（ｏｂ／ｏｂホモ接合体）のＣ５７ＢＬ／６マウス、およそ８週齢をＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ（メイン州バーハーバー）から入手し、体重および血中グルコース濃度が群間で同様となるように５匹の動物の群に無作為に割り当てる。動物は全て、温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）および光（７：００〜１９：００）の制御下で維持し、水および実験飼料（Ｆｏｒｍｕｌａｂ Ｄｉｅｔ５００８、Ｑｕａｌｉｔｙ Ｌａｂ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、メリーランド州エルクリッジ）を自由に摂取させた。血中グルコースは、グルコース試験ストリップおよびＧｌｕｃｏｍｅｔｅｒ Ｅｌｉｔｅ ＸＬデバイス（Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）で慣用的に測定する。血清化学分析用に、選択した時点にて、後眼窩洞よりヘパリン処理した毛細管チューブに血液試料（約１００μｌ）を採取する。血清化学（グルコース、トリグリセライド、コレステロール、ＢＵＮ、クレアチニン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＳＤＨ、ＣＰＫおよび遊離脂肪酸）分析をＨｉｔａｃｈｉ ７１７ Ａｎａｌｙｚｅｒで行い、血漿インスリンおよび膵臓インスリンを電気化学発光免疫測定法（Ｏｒｉｇｅｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｉｇｅｎ， Ｉｎｃ．，メリーランド州ゲーサーズバーグ）により測定する。
【０１３０】
ｏｂ／ｏｂマウス群を以下に示す処置コホートに分け、本発明の化合物（１０、３０、１００、１５０または３００ｍｇ）、ロシグリタゾン（１、３、１０または３０ｍｇ）またはピオグリタゾン（３０または１００ｍｇ）を毎日経口投与する。後者２つの化合物は、非インスリン依存性糖尿病のヒト患者の処置に使用されるインスリン抵抗性増感剤であり、本発明の化合物の有効性および安全性の比較物質として使用する。本実験の化合物の用量範囲は、最適下および潜在的に最適上の（ｓｕｐｒａｏｐｔｉｍａｌ）用量をともに含むよう選択される。
【０１３１】
ｏｂ／ｏｂマウスは、慢性炎症性脂肪肝疾患を発症し、進行性肝硬変および肝機能不全につながり得る非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）の動物モデルであると考えられる。ＮＡＳＨにおいて、脂肪蓄積が炎症性損傷に対する肝臓の感受性を増加させる。患者のＮＡＳＨの１つの特徴的な兆候は、ウィルス感染またはアルコール中毒症の非存在下において、損傷した肝細胞により放出される酵素、例えばアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびソルビトール脱水素酵素（ＳＤＨ）の血清濃度の上昇である。ｏｂ／ｏｂマウスにおいて、これらの酵素は、脂肪肝および二次炎症の結果として上昇する。
【０１３２】
（実施例Ｆ：糖尿病マウスにおける本発明の化合物の急性低血糖効果：実験１）
本発明の化合物は、非インスリン依存性糖尿病動物の急性抗高血糖活性を示す。
【０１３３】
雄ｏｂ／ｏｂ糖尿病マウスを各群５匹の動物に無作為に分ける。体重は約５０〜５５ｇであり、血中グルコースは、摂食状態でおよそ３００ｍｇ／ｄＬである。０．５％カルボキシメチルセルロースベヒクルに懸濁した試験物質を強制的に（ｂｙ ｇａｖａｇｅ）単回経口投与する。血糖計試験ストリップおよびＧｌｕｃｏｍｅｔｅｒ Ｅｌｉｔｅ ＸＬデバイス（Ｂａｙｅｒ）を使用して、かみそりの刃で尾静脈を切ることにより得られた血液滴で、投与開始０、０．５、２、４、６および１８時間後の血中グルコースを測定する。経口ベヒクルに対する血中グルコースの低下１０％が正のスクリーニング結果と考える。一般に、血中グルコース低下は、薬物投与６時間後に最大となることが予想される。
【０１３４】
（実施例Ｇ：糖尿病マウスにおける本発明の化合物の急性低血糖効果：実験２）
本発明の化合物は、非インスリン依存性糖尿病動物の急性抗高血糖活性を示す。
【０１３５】
雄ｏｂ／ｏｂマウス（５０〜５５ｇ；血中グルコース約３００ｍｇ／ｄＬ）を各群５匹の動物に分け、０．５％カルボキシメチルセルロースベヒクルに懸濁した試験薬（２５０ｍｇ／ｋｇ）を単回経口投与し、対照群は、ベヒクルのみを経口投与する。試験薬またはベヒクル（対照）の経口投与６時間後、血液試料を尾静脈から採取し、グルコース含量を血糖計で測定する。
【０１３６】
（実施例Ｈ：ｄｂ／ｄｂマウスにおける本発明の化合物の抗糖尿病効果）
ｄｂ／ｄｂマウスは、過食、肥満および糖尿病につながるレプチン信号伝達欠損を有する。さらに、相対的に丈夫な膵島を有するｏｂ／ｏｂマウスと異なり、これらのインスリン産生膵島細胞は、慢性高血糖中に機能不全となり、そのため、これらは高インスリン血症（末梢のインスリン抵抗性に関連する）から低インスリン血症性糖尿病に変わる。
【０１３７】
雄ｄｂ／ｄｂマウスにベヒクル（０．７５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、本発明の化合物（１５０ｍｇ／ｋｇ）またはピオグリタゾン（１００ｍｇ／ｋｇ）で毎日経口処置する。血清化学分析のために後眼窩洞より、または試験ストリップおよび血糖計を用いたグルコース測定のために尾静脈より、血液試料を採取する。本実験において使用されるピオグリタゾンの用量は、ｄｂ／ｄｂマウスの処置において最大有効用量であることが参考文献に報告された（Ｓｈｉｍａｙａ ｅｔ ａｌ．（２０００），Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ４９：４１１−７）。
【０１３８】
ｄｂ／ｄｂマウスにおける第２の実験において、本発明の化合物（１５０ｍｇ／ｋｇ）の抗糖尿病活性をロシグリタゾン（２０ｍｇ／ｋｇ）のものと比較する。処置８週間後、血中グルコースおよびトリグリセライドを測定する。ベヒクル処置された対照に比べ、化合物ＢＩまたはロシグリタゾンのどちらかで処置した動物では有意に低下する。本試験において使用されたロシグリタゾンの用量は、後期ｄｂ／ｄｂマウスの最適用量として既刊文献に報告された（Ｌｅｎｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９９９）Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ４２：５４５−５４）。各群は、６〜８匹のマウスからなる。
【０１３９】
（実施例Ｉ：ｄｂ／ｄｂマウスにおける本発明の化合物の抗糖尿病効果）
ｄｂ／ｄｂマウスは、過食、肥満および糖尿病につながるレプチン信号伝達欠損を有する。さらに、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ背景のｏｂ／ｏｂマウスと異なり、Ｃ５７ＢＬ／ＫＳ背景のｄｂ／ｄｂマウスは、インスリン産生膵島β細胞の機能不全となり、その結果、高インスリン血症（末梢インスリン抵抗性に関連する）から低インスリン血症性糖尿病に進行する。
【０１４０】
雄肥満型（ｄｂ／ｄｂホモ接合体）Ｃ５７ＢＬ／Ｋｓｏｌａマウス、およそ８週齢をＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ（メイン州バーハーバー）から入手し、体重（５０〜５５ｇ）および血清グルコース濃度（摂食状態で、≧３００ｍｇ／ｄｌ）が群間で同様となるように各群５〜７匹の動物に無作為に割り当て、雄痩せ型（ｄｂ／＋ヘテロ接合体）マウスをコホート対照として使用する。到着後最短７日間馴化させる。動物は全て、制御された温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）および光（７：００〜１９：００）下において維持し、標準的な試料（Ｆｏｒｍｕｌａｂ Ｄｉｅｔ５００８，Ｑｕａｌｉｔｙ Ｌａｂ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，メリーランド州エルクリッジ）および水を自由に摂取させる。
【０１４１】
処置コホートは、ベヒクル（１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）または本発明の化合物（１００ｍｇ／ｋｇ）を２週間、毎日経口投与する。処置期間の終わりに、血清化学分析のために、静脈血１００μｌをｄｂ／ｄｂマウスの後眼窩洞からヘパリン処理した毛細管に採取する。
【０１４２】
非空腹時の血中グルコースと血清トリグリセライドおよび遊離脂肪酸に対する本発明の化合物の効果を測定する。
【０１４３】
（実施例Ｊ：ズッカー糖尿病肥満（ＺＤＦ）ラットにおける本発明の化合物の白内障発生の減弱）
白内障は、加齢および糖尿病に関連する進行性の視力低下および失明のおもな原因の１つであり、ズッカー糖尿病肥満（Ｚｕｃｋｅｒ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｆａｔｔｙ；ＺＤＦ）モデルは、水晶体の生化学的変化および酸化ストレスを含めたヒト白内障発生と多くの類似性を有する。しかし、これらのラットは、典型的に１４〜１６週齢で白内障形成を経験する。
【０１４４】
雄ＺＤＦラットおよびこれらの週齢適合ズッカー痩せ型（ＺＬ）対照物（ｆａ／＋または＋／＋）は、Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｍｏｄｅｌｓ，Ｉｎｃ．（インディアナ州インディアナポリス）から１２週齢を入手し、試験前に１週間馴化させる。動物は全て、制御された温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）および光（７：００〜１９：００）下において維持し、標準的な飼料（Ｆｏｒｍｕｌａｂ Ｄｉｅｔ５００８，Ｑｕａｌｉｔｙ Ｌａｂ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，メリーランド州エルクリッジ）および水道水を自由に摂取させる。処置コホートは、ベヒクルおよび本発明の化合物１００ｍｇ／ｋｇを１０週間、毎日経口投与する。体重および血中グルコースは、グルコース試験ストリップおよびＧｌｕｃｏｍｅｔｅｒ Ｅｌｉｔｅ ＸＬデバイス（Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて、尾血から定期的に測定する（週１回、通常、朝１０時頃）。処置期間の終わりに、血清化学分析（Ａｎｉｌｙｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，メリーランド州ゲーサーズバーグ）において、静脈血１００μｌを尾静脈からヘパリン処理したチューブに収集する（通常、朝１０時）。血清化学（グルコース（ＧＬ）、トリグリセライド（ＴＧ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、ソルビトール脱水素酵素（ＳＤＨ）および遊離脂肪酸（ＦＦＡ））分析をＨｉｔａｃｈｉ ７１７ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｎｉｌｙｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，メリーランド州ゲーサーズバーグ）で行う。電気化学発光免疫測定法であるＥＣＬ（Ｏｒｉｇｅｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｉｇｅｎ，Ｉｎｃ．，メリーランド州ゲーサーズバーグ）により、血漿インスリンを測定する。動物を屠殺し、組織および／または器官（水晶体および肝臓）を摘出し、計量し（湿重量）および生化学分析のために処理する。水晶体において、脂質過酸化のおもな産物であるマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）をＯｈｋａｗａ ｅｔ ａｌ（１９７９），Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ９５，３５１−３５８）に従いアッセイする。
【０１４５】
（実施例Ｋ：高脂肪食飼育Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスにおける循環するトリグリセライド、遊離脂肪酸、インスリンおよびレプチンの低下）
高脂肪食飼育マウスは、肥満、糖尿病、心血管系疾患および他の障害の危険がある人々およびこれらを有する人々に認められる高トリグリセライド血症および循環脂肪酸の高濃度ならびにインスリンおよびレプチン抵抗性のモデルである。雄Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウス、およそ８週齢を６匹の動物の群に無作為に割り当てる。これらを、制御された温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）および光（７：００〜１９：００）下において維持し、自由に飼料および水を摂取させる。マウスに高脂肪食（飼料番号Ｄ１２４５１、カロリーの４５％を脂肪として含有（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ，ニュージャージー州ニューブランスウィック）を６週間与える。６週間後、マウス群に高脂肪食を続けながら、ベヒクル（ヒドロキシメチルセルロース）、本発明の化合物（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇ）、Ｗｙ１４，６４３（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇ）またはロシグリタゾン（１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇ）のいずれかをさらに４週間、強制的に経口投与する。血漿化学（Ａｎｉｌｙｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，メリーランド州ゲーサーズバーグ）を２週間の薬物処置後にアッセイする。電気化学発光免疫測定法（Ｏｒｉｇｅｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｉｇｅｎ，Ｉｎｃ．，メリーランド州ゲーサーズバーグ）により、血漿血清インスリンおよびレプチンを４週間の薬物処置後に測定する。
【０１４６】
（実施例Ｌ：高脂肪食飼育Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおける循環するトリグリセライド、遊離脂肪酸、インスリンおよびレプチンの低下）
高脂肪食飼育ラットは、インスリンおよびレプチン抵抗性のモデルである。Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットは、完全なレプチン系を有し、肝臓、脂肪組織および筋等の末梢組織の正常なインスリン反応の下方制御により、高インスリン血症を伴う高脂肪食に反応する。
【０１４７】
雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット、およそ１７週齢は、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ（メイン州バーハーバー）から入手し、５〜７匹の動物の、体重は群間で同様である群に無作為に割り当てる。動物は全て、厳密な１２時間明／暗サイクルの温度調整された（２５℃）施設で維持し、水および飼料を自由に摂取させる。ラットに、高脂肪食（飼料番号Ｄ１２４５１、カロリーの４５％を脂肪として含有（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ，ニュージャージー州ニューブランスウィック）を薬物処置前に１ヵ月間与える。
【０１４８】
１群６匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット群を高脂肪食で維持しながらベヒクル（ヒドロキシメチルセルロース）、本発明の化合物（１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇ）またはロシグリタゾン（３ｍｇ／ｋｇ）を６週間、毎日単回投与で処置する。血清化学分析のために、血液試料（約１００μｌ）を尾静脈より採取する。
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
糖尿病は、罹患率および死亡率のおもな原因となる。慢性的な血中グルコース上昇が以下の消耗性合併症につながる：多くの場合、透析または腎移植を必要とする腎症；末梢神経障害；失明につながる網膜症；切断につながる下肢の潰瘍形成；時には肝硬変に進行する脂肪肝疾患；ならびに冠動脈疾患および心筋梗塞に対する脆弱性。
【０００２】
おもに２つ型の糖尿病がある。Ｉ型、つまりインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、膵島のインスリン産生β細胞の自己免疫破壊によるものである。通常、この疾患の発症は、小児期または青年期である。過剰なインスリンが低血糖症を生じ、その結果、脳および他の機能障害を生じ得るため、処置はおもに、インスリン用量の調節を誘導するための頻繁な血中グルコース濃度の測定と組み合わせた、１日に複数回のインスリン注射からなる。
【０００３】
ＩＩ型、つまり非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、典型的に成人期に発症する。ＮＩＤＤＭは、インスリン作用に対する脂肪組織、筋および肝臓等のグルコース利用組織の低抗性に関連する。最初、膵島β細胞が過剰なインスリンを分泌することにより代償する。最終的に膵島不全が代償不全および慢性的な高血糖を生じる。逆に、末梢インスリン抵抗性より先に、または同時に、中等度の膵島の機能不全が発生し得る。ＮＩＤＤＭの処置に有用ないくつかのクラスの薬物がある：１）インスリン放出剤、これは、インスリン放出を直接刺激し、低血糖症の危険がある、２）食事性のインスリン放出剤、これは、グルコース誘導性インスリン分泌を強化し、各食事の前に服用しなければならない、３）メトホルミンを含めたビグアナイド、これは肝臓の糖新生を減弱する（逆に言えば、糖尿病では上昇する）、４）インスリン抵抗性改善剤、例えば、チアゾリジンジオン誘導体であるロシグリタゾンおよびピオグリタゾン、これらはインスリンに対する末梢の反応性を改善するが、体重増加、浮腫および偶発的な肝毒性等の副作用を有する、５）インスリン注射、これは多くの場合、膵島が慢性的な過刺激下において機能しなくなった場合のＮＩＤＤＭ後期に必要となる。
【０００４】
また、インスリン抵抗性は、顕著な高血糖を伴うことなく生じる場合があり、一般に、アテローム性動脈硬化症、肥満、高脂血症および本態性高血圧に関連する。この異常群は、「メタボリックシンドローム」または「インスリン抵抗性症候群」を構成する。また、インスリン抵抗性は、脂肪肝と関連し、これは、慢性的な炎症（ＮＡＳＨ；「非アルコール性脂肪肝炎」）、線維症および肝硬変に進行し得る。累積的に、４０歳以上の人々の罹患率および死亡率のおもな原因の多くに、糖尿病を含むがそれだけに限定されないインスリン抵抗性症候群が根底にある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
このような薬剤の存在にも関わらず、糖尿病は、依然として、主要な、かつ増大する公衆衛生問題である。糖尿病後期の合併症により、国の医療財源の大部分が消費される。既存の薬剤に比べ副作用がより少ないかまたは軽減される、インスリン抵抗性および膵島不全の原発性欠損に効果的に対処する新規の経口活性治療剤が必要である。
【０００６】
現在、脂肪肝疾患の安全で効果的な処置はない。それゆえ、このような処置は、この病気を処置する場合に価値のあるものになるだろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、以下に記載の生物学的に活性な薬剤を提供する。本発明は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、悪液質、高脂血症、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化症または動脈硬化症の処置のための医薬品の製造において以下に記載の生物学的に活性な薬剤の使用を提供する。本発明は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、悪液質、高脂血症、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化症または動脈硬化症を有する哺乳類被験体を処置する方法であって、以下に記載の生物学的に活性な薬剤の有効量を被験体に投与することを含む方法を提供する。本発明は、以下に記載の生物学的に活性な薬剤を含む医薬組成物および薬学的に許容される担体を提供する。
【０００８】
本発明による生物学的に活性な薬剤は式Ｉの化合物である。
【０００９】
【化５】
式中、ｎは１または２であり；ｍは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；ｑは０または１であり；ｔは０または１であり；Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有するアルキルである。Ｒ２は水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、または、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシである。Ｒ３とＲ４とが一緒になって２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、お互いに同一であり、それぞれメチルもしくはエチルである。Ｒ５は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルである。Ａは、非置換の、またはハロ、ヒドロキシ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択した１もしくは２個の基により置換されたフェニルであるか、あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、非置換であるか、または１もしくは２個の環炭素が独立にメチルもしくはエチルによって一置換されているシクロアルキルであるか、あるいは、Ｎ、ＳおよびＯから選択された１または２個の環へテロ原子を有する５員または６員のヘテロ芳香族環であって、環炭素により式Ｉの化合物の残部と共有結合しているヘテロ芳香族環である。あるいは、生物学的に活性な薬剤は、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩でもよい。
【００１０】
本発明の生物学的に活性な薬剤は、以下に記載の１つ以上の生物学的活性アッセイにおいて活性を有すると考えられ、これは、ヒト糖尿病およびインスリン抵抗性症候群の動物モデルにより確立される。それゆえ、このような薬剤は、糖尿病およびインスリン抵抗性症候群の処置に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
（定義）
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。特定の炭素原子数を有すると同定されるアルキル基は、その指定した炭素数を有する任意のアルキル基を意味する。例えば、炭素原子３個を有するアルキルは、プロピルまたはイソプロピルであってよく、炭素原子４個を有するアルキルは、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたはｔ−ブチルであってよい。
【００１２】
本明細書において使用される「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのうちの１個以上を指す。
【００１３】
本明細書において使用される、ペルフルオロメチルまたはペルフルオロメトキシにおいてのような「ペルフルオロ」という用語は、当該基が、全ての水素原子に代わりフッ素原子を有することを意味する。
【００１４】
本明細書において使用される「Ａｃ」は、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００１５】
特定の化合物は、本明細書において、それぞれの化学名または以下に示される２文字のコードにより表される。対応する構造は、その名称を下に示す。化合物ＢＰ、ＢＱ、ＢＲおよびＢＳは、上記に示される式Ｉの範囲内に含まれる。
【００１６】
【化６】
本明細書で用いる場合、移行語「含む」には制限がない。この用語を用いた請求項は、その請求項中に記載された要素に加えて他の要素を含み得る。
【００１７】
本発明の化合物
上の式Ｉに記載したアスタリスクは、キラル中心の可能性を示しており、Ｒ３とＲ４とが一緒になってイソプロピルである場合、その炭素はキラルである。そのような場合、本発明は、式Ｉの化合物のラセミ化合物、（Ｒ）光学異性体および（Ｓ）光学異性体を提供し、それらすべてが活性であると考えられる。これらの光学異性体の混合物は、例えばＣｈｉｒａｌｉｔｙ １１：４２０〜４２５頁（１９９９年）に記載されているように、ＨＰＬＣを用いることによって分離することができる。
【００１８】
上の要旨に記載の薬剤、用途、方法または医薬組成物の実施形態において、ｍは０、２または４である。本発明のより特定の実施形態において、ｎは１であり；ｑは０であり；ｔは０であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ５は水素、メチルまたはエチルであり；ｍは０、２または４であり；そしてＡは、非置換の、またはハロ、ヒドロキシ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択した１または２個の基により置換されたフェニルである。本発明のなおより特定の実施形態では、Ａは２，６−ジメチルフェニルである。
【００１９】
上述の薬剤、用途、方法または医薬組成物の実施形態において、Ｒ３およびＲ４はお互いに同一であり、それぞれメチルまたはエチルである。そのような化合物の例には、化合物ＢＰおよびＢＱが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ３とＲ４とが一緒になって２または３個の炭素原子を有するアルキルである。そのような化合物の例としては、化合物ＢＲおよびＢＳが挙げられる。
【００２０】
本発明の生物学的に活性な薬剤の実施形態において、この薬剤は実質的に（少なくとも９８％）純粋な形である。
【００２１】
反応スキーム
ｍは０〜８であり、ｑは０または１であり、ｔは０または１であり、およびｎは１または２であり、Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ２は水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ３とＲ４とが一緒になって２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであるか、またはＲ３およびＲ４はお互いに同一であり、かつそれぞれがメチルもしくはエチルであり、そしてＲ５は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物、すなわち式：
【００２２】
【化７】
の化合物（式中Ａが上記のように記載される）は、スキーム１の反応を介して調製することができる。
【００２３】
スキーム１の反応において、Ａ、ｔ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記のとおりである。Ｒ６は１〜２個の炭素原子を有するアルキルである。Ｒ７は３〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ｏは２または３である。
【００２４】
式ＩＩの化合物は、トリアルキルオルトギ酸エステル、および、乾燥メタノールもしくはエタノール中の触媒量の乾燥塩酸またはテトラブチルアンモニウム三臭化物の存在下で式ＩＩの化合物を反応させることによりステップ（ａ）の反応を介して、Ｒ３およびＲ４がお互いに同一であり、それぞれがメチルまたはエチルであるＩＩＩの化合物へと変換することができる。一般に、該反応は０℃〜２５℃の温度で行われる。ステップ（ａ）の反応を実行するために、そのような反応における従来の任意の条件を活用することができる。生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶などの技法によって単離および精製することができる。
【００２５】
式ＩＩＩの化合物は、Ｒ５が１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｉの化合物である。
【００２６】
式ＩＩＩの化合物は、エステル加水分解によるステップ（ｂ）の反応を介して、式ＩＶの化合物へと変換することができる。エステル加水分解の従来の任意の方法が、Ｒ５がＨである式ＩＶの化合物を生成する。
【００２７】
式ＩＶの化合物は、Ｒ５がＨである式Ｉの化合物である。
【００２８】
式ＩＶの化合物は、式Ｖの化合物とのエステル化反応によるステップ（ｃ）の反応を介して、式ＶＩの化合物へと変換することができる。この反応は、触媒、例えばＨ２ＳＯ４、ＴｓＯＨ等を用いるか、または脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドなどを用いるかのいずれかで実行することができる。一般に、該反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中で行われる。一般に該反応は、０℃〜１００℃の温度で行われる。ステップ（ｃ）の反応を行うために、エステル化反応に従来用いられていたどの条件も利用することができる。生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶などの技法によって単離および精製することができる。
【００２９】
式ＶＩの化合物は、Ｒ５が３〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｉの化合物である。
【００３０】
式ＩＩの化合物は、酸触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸、塩酸などの存在下で式ＶＩＩの化合物と反応することによって、Ｒ３とＲ４とが一緒になって２または３個の炭素原子を有するアルキルである式ＶＩＩＩの化合物へと変換することができる。生成する水は、共沸蒸留によって、または酸化アルミニウム、分子篩等の乾燥剤を使用することによって除去することができる。一般に反応は、ベンゼン、トルエン等の溶媒中で行われる。一般に反応は、２５℃から還流までの温度で行われる。反応ステップ（ｄ）を行うために、このような反応に従来用いられていたどの条件も、利用することができる。生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶などの技法によって単離および精製することができる。
【００３１】
式ＶＩＩＩの化合物は、Ｒ５が１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｉの化合物である。
【００３２】
式ＶＩＩＩの化合物は、エステル加水分解によるステップ（ｅ）の反応を介して式ＩＸの化合物へ変換することができる。エステル加水分解の従来のどの方法でも、Ｒ５がＨである式ＩＸの化合物が生成される。
【００３３】
式ＩＸの化合物は、Ｒ５がＨである式Ｉの化合物である。
【００３４】
式ＩＸの化合物は、式Ｖの化合物とエステル化反応によるステップ（ｆ）の反応を介して、式Ｘの化合物へ変換することができる。この反応は、ステップ（ｃ）に関して上記で記載されたのと同じ様式で実行される。生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶などの技法によって単離および精製することができる。
【００３５】
式Ｘの化合物は、Ｒ５が３〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｉの化合物である。
【００３６】
Ａが１または２個のヒドロキシ基で置換されたフェニルである場合、式ＩＩの化合物のヒドロキシル基を保護することが一般に好ましい。適切な保護基は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ中にて記載することができる。
【００３７】
保護基は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ中に記載されているような適切な脱保護剤を用いて脱保護することができる。
【００３８】
【化８】
ｍは２〜８であり、ｑは０であり、ｔは０または１であり、ｎは１または２であり、Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ２は水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてＲ６は１〜２個の炭素原子を有するアルキルである式ＩＩの化合物、すなわち式
【００３９】
【化９】
の化合物（式中Ａが上記のように記載される）は、スキーム２の反応を介して調製することができる。
【００４０】
スキーム２の反応において、Ａ、ｔ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は上記のとおりである。Ｙはハロゲン化物または脱離基であり、ｐは１〜７である。
【００４１】
式ＸＩの化合物は、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを用いて、ＸＩＩとＸＩとの光延縮合を用いたステップ（ｇ）の反応を介して、式ＸＩＶの化合物へ変換することができる。この反応は適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で行われる。ステップ（ｇ）の反応を行うために、光延反応に従来用いられたどの条件も利用することができる。
【００４２】
式ＸＩＶの化合物は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の適切な塩基を用いることによりステップ（ｈ）の反応を介して、式ＸＩの化合物を式ＸＩＩＩの化合物でエーテル化するまたはアルキル化することにより調製できる。式ＸＩＩＩの化合物において、Ｙとしては、メシルオキシ、トシルオキシ、クロロ、ブロモ、ヨード等が挙げられるがこれらに限定されない。ステップ（ｈ）の反応を実行するために、ヒドロキシル基をハロゲン化物または脱離基でアルキル化するための従来のどの条件も利用することができる。式ＸＩＩＩの化合物が容易に利用可能な場合、ステップ（ｈ）の反応の方が、ステップ（ｇ）より好ましい。
【００４３】
式ＸＩＶの化合物は、式ＸＶの化合物で式ＸＩＶの化合物をアルキル化することによるステップ（ｉ）の反応を介して、式ＩＩの化合物へと変換することができる。この反応は、アセトフェノンを３−ケトエステル（すなわちγ−ケトエステル）へと変換する従来の塩基約１モル当量の存在下で行われる。この反応を行う場合、限定されないが、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミド等のヘキサメチルジシランのアルカリ金属塩を利用することが一般に好まれる。一般にこの反応は、テトラヒドロフラン：１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン等の不活性溶媒中で行われる。一般にこの反応は、−６５℃〜２５℃の温度で行われる。ステップ（ｉ）の反応を実行するために、そのようなアルキル化反応における従来のどの条件も利用することができる。
【００４４】
Ａが１または２個のヒドロキシル基で置換されたフェニルである場合、式ＸＩＩの化合物または式ＸＩＩＩの化合物のヒドロキシル基を保護することが一般に好ましい。適した保護基は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ中にて記載され得る。
【００４５】
保護基は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されている脱保護試薬のような適切な脱保護試薬を利用して脱保護することができる。
【００４６】
【化１０】
ｍは２〜８であり、ｑは１であり、ｔは０または１であり、ｎは１または２であり、Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ２は水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてＲ６は１〜２個の炭素原子を有するアルキルである式ＩＩの化合物、すなわち式
【００４７】
【化１１】
の化合物は（式中Ａが上記のように記載される）は、スキーム３の反応を介して調製することができる。
【００４８】
スキーム３の反応において、Ａ、ｔ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は上記のとおりである。Ｙはハロゲン化物または脱離基であり、ｐは１〜７である。Ｙ’はクロロまたはブロモである。
【００４９】
式ＸＶＩの化合物は、ステップ（ｊ）の反応を介してメシル化されて、式ＸＶＩＩの化合物を供給することができる。ステップ（ｊ）を実行するために、ヒドロキシル基のメシル化反応を行うための従来のどの条件も利用することができる。次いで式ＸＶＩＩの化合物は、式ＸＶＩＩＩの化合物と共に加熱されて、式ＸＩＸの化合物を生成する。ステップ（ｋ）の反応を行うために、アミノアルコールを生成するための従来のどの条件も利用することができる。
【００５０】
式ＸＩＸの化合物において、塩化チオニル、塩化オキサリル、臭素、三臭化リン、四臭化炭素等で式ＸＩＸの化合物を処理することにより、アルコールをクロロまたはブロモに置き換えて、式ＸＸの化合物を生成することができる。ステップ（ｌ）の反応を実行するために、アルコールをクロロまたはブロモで置き換える従来のどの方法をも利用することができる。
【００５１】
式ＸＸの化合物は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の適切な塩基の存在下で、ステップ（ｍ）の反応を介して式ＸＩの化合物と反応させることができる。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の従来の溶媒中で行われて、対応する式ＸＸＩの化合物を生成する。ステップ（ｍ）の反応を実行するために、塩基（好ましい塩基は炭酸カリウムである）存在下でヒドロキシル基をエーテル化する従来のどの方法も利用することができる。
【００５２】
式ＸＸＩの化合物は、式ＸＶの化合物で式ＸＸＩの化合物をアルキル化することによりステップ（ｎ）の反応を介して式ＩＩの化合物へと変換することができる。リチウムヘキサメチルジシラン等の適切な塩基の約１モル当量の存在下で、この反応は行われる。この反応は、ステップ（ｉ）の反応に関して上記で記載されたのと同じ様式で実行される。生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶などの技法によって単離および精製することができる。
【００５３】
Ａが１または２個のヒドロキシル基で置換されたフェニルである場合、式ＸＶＩの化合物のヒドロキシル基を保護することが一般に好ましい。適切な保護基は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ中にて記載され得る。
【００５４】
保護基は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ中に記載されている脱保護試薬のような適切な脱保護試薬を用いて脱保護することができる。
【００５５】
【化１２】
ｍは１であり、ｑは０または１であり、ｔは０または１であり、ｎは１または２であり、Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ２は水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてＲ６は１〜２個の炭素原子を有するアルキルである式ＩＩの化合物、すなわち式
【００５６】
【化１３】
の化合物は（式中Ａが上記のように記載される）は、スキーム４の反応を介して調製することができる。
【００５７】
スキーム４の反応において、Ａ、ｔ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は上記のとおりである。
【００５８】
式ＸＩＶの化合物（スキーム２の反応に記載したのと同じ様式で調製される）または式ＸＸＩの化合物（スキーム３の反応に記載したのと同じ様式で調製される）は、水素化ナトリウム等の適切な塩基の存在下で、ステップ（ｏ）の反応を介して炭酸ジアルキルと反応させることができる。該反応を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の従来の溶媒中で行ってから、炭酸ジメチルまたは炭酸ジエチル等の炭酸ジアルキルを添加して、対応する式ＩＩの化合物を生成することができる。ステップ（ｏ）の反応を実行するために、そのようなアルキル化反応における従来のどの条件も利用することができる。
【００５９】
Ａが１または２個のヒドロキシル基で置換されたフェニルである場合、式ＸＩＶの化合物または式ＸＸＩの化合物のヒドロキシル基を保護することが一般に好ましい。適切な保護基は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ中にて記載され得る。
【００６０】
保護基は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ中に記載されている脱保護試薬のような適切な脱保護試薬を用いて脱保護することができる。
【００６１】
【化１４】
ｍは０であり、ｑは０または１であり、ｔは０または１であり、ｎは１または２であり、Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ２は水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてＲ６は１〜２個の炭素原子を有するアルキルである式ＩＩの化合物、すなわち式
【００６２】
【化１５】
の化合物（式中、Ａが上記のように記載される）は、スキーム５の反応を介して調製することができる。
【００６３】
スキーム５の反応において、Ａ、ｔ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は上記のとおりである。式ＸＩＶの化合物（スキーム２の反応に記載したのと同じ様式で調製される）または式ＸＸＩの化合物（スキーム３の反応に記載したのと同じ様式で調製される）は、ピリジン存在下でメチル基を二酸化セレンで酸化することによるステップ（ｐ）の反応を介して、式ＸＸＩＩの化合物へと変換することができる。一般に反応は、２５℃〜１００℃の温度でおこわなれる。ステップ（ｐ）の反応を実行するために、そのような酸化反応における従来のどの条件も利用することができる。
【００６４】
式ＸＸＩＩの化合物は、メタノールまたはエタノールを用いたエステル化によるステップ（ｑ）の反応を介して、式ＩＩの化合物へと変換することができる。反応は、触媒、例えばＨ２ＳＯ４、ＴｓＯＨ等を用いるか、または脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等を用いるかのいずれかで、行われる。一般に反応は、Ｎ，Ｎ’− ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどの溶媒中で行われる。一般に反応は、０℃〜１００℃の温度で行われる。生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶などの技法によって単離および精製することができる。
【００６５】
Ａが１または２個のヒドロキシル基で置換されたフェニルである場合、式ＸＩＶの化合物または式ＸＸＩの化合物のヒドロキシル基は保護することが一般に好ましい。適切な保護基は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ中にて記載され得る。
【００６６】
保護基は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ中に記載されている脱保護試薬のような適切な脱保護試薬を用いて脱保護することができる。
【００６７】
【化１６】
ｔは０または１であり、ｎは１または２である式ＸＩＩの化合物、すなわち式
Ａ−（ＣＨ２）ｔ＋ｎ−ＯＨ
の化合物、およびｔは０または１であり、ｎは１または２である式ＸＩＩＩの化合物、すなわち式
Ａ−（ＣＨ２）ｔ＋ｎ−Ｙ
の化合物は、スキーム６の反応スキームを介して調製することができる。
【００６８】
スキーム６の反応において、Ａは上記のように記載される。Ｙは脱離基である。
【００６９】
式ＸＸＩＩＩの化合物は、ステップ（ｒ）の反応を介して、式ＸＸＩＶの化合物へと還元することができる。反応は、従来の還元剤、例えば、リチウムアルミニウム水素化物等のアルカリ金属水素化物を利用して行われる。反応は、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中で行われる。ステップ（ｒ）の反応を実行するために、そのような還元反応における従来のどの条件も利用することができる。
【００７０】
式ＸＸＩＶの化合物は、ｔが０であり、ｎが１である式ＸＩＩの化合物である。
【００７１】
式ＸＸＩＶの化合物は、ハロゲン基（好ましいハロゲンは、ブロモまたはクロロである）でヒドロキシル基を置き換えることによって、式ＸＸＶの化合物へと変換することができる。適切なハロゲン化試薬としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、臭素、三臭化リン、四臭化炭素等が挙げられるがこれらに限定されない。ステップ（ｓ）の反応を実行するために、そのようなハロゲン化反応中の従来のどの条件も利用することができる。
【００７２】
式ＸＸＶの化合物は、ｔが０であり、ｎが１である式ＸＩＩＩの化合物である。
【００７３】
式ＸＸＶの化合物は、アルカリ金属シアン化物、例えばシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムとＸＸＶを反応させることにより、式ＸＸＶＩの化合物へと変換することができる。反応は、エタノール、ジメチルスルホキシド等の適切な溶媒中で行われる。ステップ（ｔ）の反応を行うために、ニトリルの調製に従来用いられるどの条件も利用することができる。
【００７４】
式ＸＸＶＩの化合物は、酸または塩基加水分解による反応ステップ（ｕ）を介して、式ＸＸＶＩＩの化合物へと変換することができる。この反応を実行する際、塩基加水分解、例えば水性水酸化ナトリウムを利用することが一般に好ましい。ステップ（ｕ）の反応を行うために、ニトリルの加水分解に従来用いられていたどの条件も利用することができる。
【００７５】
式ＸＸＶＩＩの化合物は、ステップ（ｖ）の反応を介して還元されて式ＸＸＶＩＩＩの化合物を得ることができる。この反応は、ステップ（ｒ）の反応における前記と同じ方式で実行することができる。
【００７６】
式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、ｔが１であり、ｎが１である式ＸＩＩの化合物である。
【００７７】
式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、ステップ（ｓ）の反応に関して上記で記載されたのと同じ様式で、ステップ（ｗ）の反応を介して式ＸＸＩＸの化合物へと変換することができる。
【００７８】
式ＸＸＩＸの化合物は、ｔが１であり、ｎが１である式ＸＩＩＩの化合物である。
【００７９】
式ＸＸＶの化合物を、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムを利用してマロン酸ジエチルと反応させて、式ＸＸＸの化合物を得ることができる。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中で行われる。ステップ（ｘ）の反応を行うために、そのようなアルキル化反応における従来のどの条件も利用することができる。
【００８０】
式ＸＸＸの化合物は、エタノール−水等の適切な溶媒中で、水酸化ナトリウムを利用した加水分解および脱カルボキシ化をし、式ＸＸＸＩの化合物を得ることができる。ステップ（ｙ）の反応を行うために、そのような反応における従来のどの条件も利用することができる。
【００８１】
式ＸＸＸＩの化合物は、ステップ（ｒ）の反応に関して上記に記載されるのと同じ様式でステップ（ｚ）の反応を介して、式ＸＸＸＩＩの化合物へ変換することができる。
【００８２】
式ＸＸＸＩＩの化合物は、ｔが１であり、ｎが２である式ＸＩＩの化合物である。
【００８３】
式ＸＸＸＩＩの化合物は、ステップ（ｓ）の反応に関して上記に記載されるのと同じ様式でステップ（ａ’）の反応を介して、式ＸＸＸＩＩＩの化合物へと変換することができる。
【００８４】
式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、ｔが１であり、ｎが２である式ＸＩＩＩの化合物である。
【００８５】
生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶などの技法によって単離および精製することができる。
【００８６】
Ａが１または２個のヒドロキシ基で置換されたフェニルである場合、式ＸＸＩＩＩの化合物のヒドロキシル基を保護することが一般に好ましい。適切な保護基は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ中にて記載され得る。
【００８７】
【化１７】
Ｒ２がハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、または１〜３個の炭素原子を有するアルキルである式ＸＩの化合物、すなわち式
【００８８】
【化１８】
の化合物は、スキーム７の反応を介して調製することができる。
【００８９】
スキーム７の反応において、Ｒ２は上述のとおりである。
【００９０】
式ＸＩの化合物は、Ｇｅｏｒｇｅ Ｍ Ｒｕｂｏｔｔｏｍら、 Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８３年、４８巻、１５５０〜１５５２頁の方法に従って合成することができる。
【００９１】
【化１９】
Ｒ２がハロである式ＸＸＸＩＶの化合物、すなわち式
【００９２】
【化２０】
の化合物は、市販されているか、または以下の文献中に記載された方法に従って調製することができる。
【００９３】
【表１】
Ｒ２が１〜３個の炭素原子を有するアルコキシである式ＸＸＸＩＶの化合物、すなわち式
【００９４】
【化２１】
の化合物は、スキーム８の反応を介して調製することができる。
【００９５】
スキーム８の反応において、Ｒ２は上述と同様であり、Ｒ６は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である。
【００９６】
式ＸＸＸＶの化合物は、アルデヒドを還元して第一級アルコールにすることによって、式ＸＸＸＶＩの化合物へと変換することができる。この反応を行う際に、還元試薬として水素化ホウ化ナトリウムを使用することが好ましいが、これに限定されない。ステップ（ｃ’）の反応を行うために、そのような還元反応における適切などの条件も利用することができる。
【００９７】
式ＸＸＸＶＩの化合物は、１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサンを用いて１−３ジオールを保護することにより、ステップ（ｄ’）の反応を介して、式ＸＸＸＶＩＩの化合物へと変換することができる。この保護基に対する適切な条件は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載され得る。
【００９８】
式ＸＸＸＶＩＩの化合物は、臭化ベンジルを用いてフェノール基を保護することにより、ステップ（ｅ’）の反応を介して、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物へと変換することができる。この保護基に対する適切な条件は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載され得る。
【００９９】
式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物は、ステップ（ｆ’）の反応を介して、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いた脱保護により、式ＸＸＸＩＸの化合物へと変換することができる。脱保護に対する適切な条件は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載され得る。
【０１００】
式ＸＸＸＩＸの化合物は、酸化することにより、ステップ（ｇ’）の反応を介して、式ＸＬの化合物へと変換することができる。ステップ（ｇ’）の反応を実行するために、第一級アルコールを酸に変換する従来の任意の酸化基、例えば酸化クロムなども利用することができる。
【０１０１】
式ＸＬの化合物は、メタノールまたはエタノールで式ＸＬの化合物をエステル化することにより、式ＸＬＩの化合物へと変換することができる。その反応は、触媒、例えばＨ２ＳＯ４、ＴｓＯＨ等を用いるか、または脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等を用いるかのいずれかにより行うことができる。ステップ（ｈ’）の反応を行うために、そのようなエステル化反応における従来のどの条件も利用することができる。
【０１０２】
式ＸＬＩの化合物は、適切な塩基、例えば炭酸カリウム、水素化ナトリウム等を用いることによって、ハロゲン化メチルまたはハロゲン化エチルまたはハロゲン化プロピルで式ＸＬＩの化合物をエーテル化またはアルキル化することにより、式ＸＬＩＩの化合物へと変換することができる。この反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等の従来の溶媒中で行われる。この反応は０℃〜４０℃の温度で一般に行われる。ステップ（ｉ’）の反応を行うために、そのようなアルキル化反応における適切などの条件も、利用することができる。
【０１０３】
式ＸＬＩＩの化合物は、エステルおよびベンジル基の脱保護によるステップ（ｊ’）の反応を介して、式ＸＸＸＩＶの化合物へと変換することができる。適切な脱保護条件は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ中にて記載され得る。
【０１０４】
【化２２】
Ｒ２が１〜３個の炭素原子を有するアルコキシである式ＸＸＸＩＶの化合物、すなわち式
【０１０５】
【化２３】
の化合物は、市販されているか、または以下の文献中に記載された方法に従って調製することができる。
【０１０６】
【表２】
Ｒ２が１〜３個の炭素原子を有するアルキルである式ＸＸＸＩＶの化合物、すなわち式
【０１０７】
【化２４】
の化合物は、市販されているか、または以下の文献中に記載された方法に従って調製することができる。
【０１０８】
【表３】
（処置方法における使用）
本発明は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病（Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病等の一次性本態性糖尿病および二次性非本態性糖尿病の両方）および多嚢胞性卵巣症候群からなる群から選択される病気を有する哺乳類被験体を処置するための方法であって、被験体にこの病気の処置に有効な本明細書に記載の生物学的に活性な薬剤の量を投与することを含む方法を提供する。本発明の方法によれば、糖尿病の症状または糖尿病の症状を進行させる可能性、例えば、各症状が糖尿病に関連する、アテローム性動脈硬化症、肥満、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、腎症、神経障害、網膜症、足の潰瘍形成および白内障等を軽減することができる。また、本発明は、高脂血症を処置するための方法であって、被験体にこの病気の処置に有効な本明細書に記載の生物学的に活性な薬剤の量を投与することを含む方法を提供する。高脂血症動物において、化合物は、血清トリグリセライドおよび遊離脂肪酸を減少させる。また、本発明は、悪質液を処置するための方法であって、被験体に悪質液の処置に有効な本明細書に記載の生物学的に活性な薬剤の量を投与することを含む方法を提供する。また、本発明は、肥満を処置するための方法であって、被験体にこの病気の処置に有効な本明細書に記載の生物学的に活性な薬剤の量を投与することを含む方法を提供する。また、本発明は、アテローム性動脈硬化症または動脈硬化症から選択される病気を処置するための方法であって、被験体にこの病気の処置に有効な本明細書に記載の生物学的に活性な薬剤の量を投与することを含む方法を提供する。被験体が糖尿病またはインスリン抵抗性症候群を有するに関わらず、本発明の活性な薬剤は、高脂血症、脂肪肝疾患、悪質液、肥満、アテローム性動脈硬化症または動脈硬化症の処置に有効である。本薬剤を任意の従来の全身投与経路により投与することができる。好ましくは、本薬剤を経口投与する。従って、医薬品を経口投与のために配合することが好ましい。本発明によれば、使用することができる他の投与経路は、経腸、非経口、注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または腹腔内注射）または経鼻を含む。
【０１０９】
本発明の処置の使用および方法の各々のさらなる実施形態は、上記の生物学的に活性な薬剤の実施形態のいずれか１つを投与することを含む。不必要な冗長を避ける目的において、このような薬剤および薬剤群をそれぞれ繰り返さないが、繰り返した場合と同じく、処置の使用および方法を本明細書に組み込む。
【０１１０】
本発明の化合物により対処される疾患または障害の多くは、インスリン抵抗性症候群および慢性高血糖の結果の２つに大きく分類される。燃料代謝の調節異常、特にインスリン抵抗性は、糖尿病（持続性高血糖）自体の非存在下において生じうるが、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、肥満、本態性高血圧、脂肪肝疾患（ＮＡＳＨ；非アルコール性脂肪肝炎）を含めた種々の症状、および特に癌または全身炎症性疾患である悪質液の場合において関連する。また、悪質液は、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病後期に関連して生じ得る。組織燃料代謝を改善することにより、本発明の活性な薬剤は、インスリン抵抗性に関連する疾患および症状の予防または改善に有用である。インスリン抵抗性に関連する一群の兆候および症状が、個々の患者において共存している可能性があるが、多くの場合、インスリン抵抗性に罹患した多くの生理系の脆弱性に個体差があるため、一症状のみが強く出る可能性がある。それにも関わらず、インスリン抵抗性が多くの疾患状態に対する主要な寄与因子であるため、この細胞欠陥および分子欠陥に対処する薬剤は、インスリン抵抗性により生じ得るかまたは悪化させられ得る任意の器官系の事実上任意の症状の予防または改善に有用である。
【０１１１】
インスリン抵抗性および膵島による同時の不適切なインスリン産生がかなり顕著である場合、慢性高血糖が生じ、ＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の発症が明確となる。上記に示されたインスリン抵抗性に関連する代謝障害に加えて、ＮＩＤＤＭ患者において、高血糖に対する二次的な疾患の症状も生じる。これらは、腎症、末梢神経障害、網膜症、微小血管疾患、四肢の潰瘍形成およびタンパク質の非酵素的グリコシル化の結果、例えば、コラーゲンおよび他の結合組織への損傷を含む。高血糖の減弱が、これらの糖尿病の結果の発症速度および重症度を軽減する。なぜなら、本発明の活性な薬剤および組成物は、糖尿病の高血糖を低下させることに役立つため、これらは、慢性高血糖の合併症の予防および改善に有用である。
【０１１２】
ヒトおよび非ヒト哺乳類被験体はともに、本発明の処置方法に従い処置することができる。特定の被験体のための本発明の特定の活性な薬剤の最適用量を、熟練の臨床医による臨床設定において決定することができる。インスリン抵抗性、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、悪質液または肥満に関連する障害の処置においてヒトに経口投与する場合、一般に、本薬剤を、１日に１ｍｇ〜４００ｍｇの用量において、１回または２回投与する。マウスに経口投与する場合、一般に、本薬剤を１日に１〜３００ｍｇ／体重ｋｇの用量で投与する。本発明の活性な薬剤を、糖尿病もしくはインスリン抵抗性症候群の単剤療法として、または、これらのタイプの疾患に利用される１つまたは複数の他の薬剤、例えば、インスリン放出剤、食事性インスリン放出剤、ビグアナイドまたはインスリン自体と組み合わせて使用する。このような追加の薬物を標準的な臨床診療を踏まえて投与する。いくつかの場合、本発明の薬剤は、他のクラスの薬物の有効性を改善し、このような薬剤の低用量（およびそれゆえ、低毒性）を患者に投与し、十分な治療結果を得られるだろう。代表的な化合物においてヒトで確立された安全および有効な用量範囲は、メトホルミン５００〜２５５０ｍｇ／日；グリブリド１．２５〜２０ｍｇ／日；グルコバンス（ＧＬＵＣＯＶＡＮＣＥ）（メトホルミンおよびグリブリドの混合製剤）グリブリド１．２５〜２０ｍｇ／日およびメトホルミン２５０〜２０００ｍｇ／日；アトルバスタチン１０〜８０ｍｇ／日；ロバスタチン１０〜８０ｍｇ／日；プラバスタチン１０〜４０ｍｇ／日およびシンバスタチン５〜８０ｍｇ／日；クロフィブラート２０００ｍｇ／日；ジェムフィブロジル１２００〜２４００ｍｇ／日；ロシグリタゾン４〜８ｍｇ／日；ピオグリタゾン１５〜４５ｍｇ／日；アカルボース７５〜３００ｍｇ／日；レパグリニド０．５〜１６ｍｇ／日である。
【０１１３】
Ｉ型糖尿病：Ｉ型糖尿病患者は、おもにインスリン投与の用量およびタイミングを適宜、調節するために頻繁に血中グルコースをモニターしながら、１日に１〜複数回の用量のインスリンを自己投与することにより、疾患を管理する。慢性的高血糖は、腎症、神経障害、網膜症、足の潰瘍形成および早期死亡等の合併症につながり、過剰インスリン投与による低血糖は、認知機能障害または意識消失を生じ得る。Ｉ型糖尿病患者を、本発明の活性な薬剤１〜４００ｍｇ／日、錠剤またはカプセル形態において単回または分割投与のどちらかで処置する。期待される効果は、十分な範囲の血中グルコースを維持するために必要なインスリン投与の用量または頻度の低下ならびに低血糖発作の発症率および重症度の低下である。血中グルコース糖およびグリコシル化ヘモグロビン（数か月間にわたり集積された血糖コントロールの妥当性の指標）の測定ならびに糖尿病の典型的な合併症の発症率および重症度の低下により、臨床転帰をモニターする。膵島移植と併用して、本発明の生物学的に活性な薬剤を投与し、膵島移植片の抗糖尿病の有効性の維持に役立てることができる。
【０１１４】
ＩＩ型糖尿病：典型的なＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）患者は、食事および運動のプログラムおよびメトホルミン、グリブリド、レパグリニド、ロシグリタゾンまたはアカルボース等の医薬品を服用することにより疾患を管理し、これら医薬品は全て、一部の患者の血糖コントールをいくぶん改善するが、これらは全て、副作用があり、または疾患の進行により最終的な処置に失敗することがある。ＮＩＤＤＭ患者において、膵島不全は長期間に生じ、大部分の患者にインスリン注射が必要になる。（追加のクラスの抗糖尿病療法の有無に関わらず）本発明の活性な薬剤を用いた毎日の処置は、血糖コントロールを改善し、膵島不全の割合を低下させ、糖尿病の典型的な症状の発症率および重症度を低下させることが期待される。さらに、本発明の活性な薬剤は、上昇した血清トリグリセライドおよび脂肪酸を低下させ、それにより、糖尿病患者のおもな死亡原因である心血管系疾患の危険を減少させる。他の糖尿病の治療剤全ての場合と同じように、用量の最適化は、必要性、臨床効果および副作用に対する感受性に従い、個々の患者において行われる。
【０１１５】
高脂血症：かなり多くの人々が血中のトリグリセライドおよび遊離脂肪酸濃度上昇に罹患し、これは、アテローム性動脈硬化症および心筋梗塞の重大な危険因子となる。本発明の活性な薬剤は、高脂血症患者の循環するトリグリセライドおよび遊離脂肪酸を減少させることに有用である。多くの場合、高脂血症患者はまた、血中コレステロール濃度が上昇し、これはまた、心血管系疾患の危険を増加させる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（「スタチン」）等のコレステロール低下薬を本発明の薬剤に加えて高脂血症患者に投与し、場合により、同じ医薬組成物に組み込むことができる。
【０１１６】
脂肪肝疾患：かなり多くの人々が、脂肪肝疾患に罹患し、これはまた、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）として知られており、多くの場合、ＮＡＳＨは、肥満および糖尿病に関連する。肝細胞とともにトリグリセライドが点在する、肝脂肪症は、肝臓が慢性炎症になりやすく（生検試料において炎症性白血球の浸潤として検出される）、これは、線維症および肝硬変につながる恐れがある。一般に、脂肪肝疾患は、肝細胞傷害の指標として使用するトランスアミナーゼであるＡＬＴおよびＡＳＴ等の肝特異的酵素の血清濃度の上昇が認められることにより、および多くの場合、明確な診断に生検を必要とするが、肝領域の疲労および疼痛を含む症状の提示により検出される。期待される利点は、肝炎症および脂肪含量の低下であり、これは、ＮＡＳＨが線維症および肝硬変に進行することを減弱、停止または回復させる結果となる。
【０１１７】
（医薬組成物）
本発明は、本明細書に記載の生物学的に活性な薬剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬生成物のさらなる実施形態は、上記の生物学的に活性な薬剤の実施形態のいずれか１つを含む。不必要な冗長を避ける目的において、このような薬剤および薬剤群をそれぞれ繰り返さないが、繰り返した場合と同じく、医薬組成物の本説明に組み込む。
【０１１８】
好ましくは、組成物は、経口投与、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、溶液、乳液または懸濁液の形態で適応される。一般に、経口組成物は、このような薬剤１ｍｇ〜４００ｍｇを含むだろう。被験体にとって１日当たり１つまたは２つの錠剤、被覆錠剤、糖衣錠またはゼラチンカプセルの服用が便利である。しかし、組成物はまた、経腸、例えば、坐剤の形態、非経口、例えば、注射溶液の形態または経鼻を含めた他の任意の従来の全身投与手段による投与に適応することができる。
【０１１９】
生物学的活性化合物は、医薬組成物の生成に薬学的に不活性な、無機または有機の担体を用いて加工することができる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠およびハードゼラチンカプセルのような担体として使用することができる。ソフトゼラチンカプセルに適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。しかし、有効成分の性質に応じて、ソフトゼラチンカプセルの場合、通常、ソフトゼラチンそのもの以外の担体を必要としない。溶液およびシロップの生成に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適切な担体は、例えば、天然油または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。
【０１２０】
さらに、医薬組成物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、被覆剤または抗酸化剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療的価値のある物質、特に抗糖尿病剤または脂質低下剤を含有することができ、これは、本発明の化合物の効果の基礎となる機序以外の機序を通して作用する。単一製剤において、本発明の化合物と有利に合わせることができる薬剤は、メトホルミン等のビグアナイド、スルホニルウレアインスリン放出剤グリブリドおよび他のスルホニルウレアインスリン放出剤等のインスリン放出剤、アトロバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチン等の「スタチン」ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等のコレステロール低下薬、クロフィブラートおよびゲムフィブロジル等のＰＰＡＲ−α作用薬、チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）等のＰＰＡＲ−γ作用薬、アカルボース（デンプン消化を阻害）等のα−グルコシダーゼ阻害剤およびレパグリニド等の食事性インスリン放出剤を含むがそれらに限定されない。単一製剤において、本発明の化合物と合わされる相補剤（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ ａｇｅｎｔ）の量は、標準的な臨床診療において使用される用量に一致する。代表的な特定の化合物に確立された安全および有効用量の範囲は、上記に記載されている。
【０１２１】
本発明は、以下の実施例を参照としてよりよく理解され、この実施例は、本明細書に記載される本発明を説明するがそれらを限定しない。
【実施例】
【０１２２】
（実施例Ａ．インスリン依存性糖尿病の代謝異常の改善）
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）は、インスリン産生膵臓β細胞を選択的に破壊する毒素であり、実験動物において、インスリン依存性糖尿病を誘発するために広く使用されている。
【０１２３】
雌Ｂａｌｂ／Ｃマウス（８週齢；体重１８〜２０ｇ）をストレプトゾトシン（ＳＴＺ）（連続５日間それぞれ５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）で処置する。ＳＴＺを最後に投与してから１４日後、血中グルコースを測定し、動物が糖尿病であることを確認し、マウスを各群５匹の動物の２群に分け、１群には、強制的に本発明の化合物（２５０ｍｇ／ｋｇ）を毎日経口投与し、もう一方の群には、ベヒクル（水中０．７５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、懸濁剤）を投与する。ＳＴＺを投与しなかった同コホート由来の非糖尿病マウスの群もモニターする。血液試料を血中グルコース濃度測定のために定期的に採取し、体重も記録する。
【０１２４】
数週間の処置の後、本発明の化合物を経口処置したマウスおよびベヒクル処置した対照動物の血中グルコース濃度を測定する。ベースラインの方へ低下し始める血中グルコース濃度を正の結果と考え、一方、ベヒクル処置対照動物の血中グルコースは、上昇し続けることが予想される。薬物処置開始１４週間後の体重および血中グルコース、トリグリセライドおよびコレステロール濃度を測定する。
【０１２５】
（実施例Ｂ：致死性インスリン依存性糖尿病マウスの生存率の改善）
雌Ｂａｌｂ／Ｃマウス（１４週齢）をストレプトゾトシン（１７５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）で単回投与により処置し、重度のインスリン依存性糖尿病を誘発する。７日後、マウスを３つの処置群：本発明の化合物、ピオグリタゾンおよびベヒクルに分ける。マウスに毎日強制的に経口処置し、長時間にわたり生存率をモニターする。
【０１２６】
（実施例Ｃ：重度のインスリン依存性糖尿病の致死率の低下）
雌ｂａｌｂ／Ｃマウス（実験開始時１９週齢）を複数回の高用量のＳＴＺ（連続５日間７５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）で惹起する。次いで、動物を糖尿病の重症度に合わせて２群（２０匹のマウス／群）に分ける。ＳＴＺを最後に投与してから４日後、処置を開始する。１群にはベヒクル（０．７５％ＨＰＭＣ０．４ｍｌ ｐ．ｏ．）を投与し、もう一方の群には本発明の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ／日）を経口投与する。３週間の毎日の処置の後、２群の累積致死率を記録する。
【０１２７】
（実施例Ｄ：ＮＯＤマウスの自然発症糖尿病の発生率および致死率の低下）
かなりの割合のＮＯＤ（「非肥満糖尿病」）マウスが膵島細胞の自然発生的な自己免疫破壊の結果としてインスリン依存性糖尿病を発症する。ＮＯＤマウス２０匹（６週齢）の２群に経口ベヒクル（水中０．７５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ＨＰＭＣ０．４ｍｌ）またはＨＰＭＣに懸濁した本発明の化合物（２００ｍｇ／ｋｇ／日）のどちらかで毎日処置する。自然発症の重度のインスリン依存性糖尿病による致死率の発生率を７ヵ月間の期間にわたりモニターする。
【０１２８】
（実施例Ｅ．ｏｂ／ｏｂ肥満糖尿病マウスにおける高血糖および高脂血症の減少ならびに脂肪肝疾患の改善）
ｏｂ／ｏｂマウスは、食事調節およびエネルギー代謝に関与するタンパク質であるレプチン遺伝子の欠損を有し、過食、肥満およびインスリン抵抗性である。これらは、高血糖および脂肪肝を発症する。
【０１２９】
雄痩せ型（ｏｂ／＋ヘテロ接合体）および肥満型（ｏｂ／ｏｂホモ接合体）のＣ５７ＢＬ／６マウス、およそ８週齢をＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ（メイン州バーハーバー）から入手し、体重および血中グルコース濃度が群間で同様となるように５匹の動物の群に無作為に割り当てる。動物は全て、温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）および光（７：００〜１９：００）の制御下で維持し、水および実験飼料（Ｆｏｒｍｕｌａｂ Ｄｉｅｔ５００８、Ｑｕａｌｉｔｙ Ｌａｂ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、メリーランド州エルクリッジ）を自由に摂取させた。血中グルコースは、グルコース試験ストリップおよびＧｌｕｃｏｍｅｔｅｒ Ｅｌｉｔｅ ＸＬデバイス（Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）で慣用的に測定する。血清化学分析用に、選択した時点にて、後眼窩洞よりヘパリン処理した毛細管チューブに血液試料（約１００μｌ）を採取する。血清化学（グルコース、トリグリセライド、コレステロール、ＢＵＮ、クレアチニン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＳＤＨ、ＣＰＫおよび遊離脂肪酸）分析をＨｉｔａｃｈｉ ７１７ Ａｎａｌｙｚｅｒで行い、血漿インスリンおよび膵臓インスリンを電気化学発光免疫測定法（Ｏｒｉｇｅｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｉｇｅｎ， Ｉｎｃ．，メリーランド州ゲーサーズバーグ）により測定する。
【０１３０】
ｏｂ／ｏｂマウス群を以下に示す処置コホートに分け、本発明の化合物（１０、３０、１００、１５０または３００ｍｇ）、ロシグリタゾン（１、３、１０または３０ｍｇ）またはピオグリタゾン（３０または１００ｍｇ）を毎日経口投与する。後者２つの化合物は、非インスリン依存性糖尿病のヒト患者の処置に使用されるインスリン抵抗性増感剤であり、本発明の化合物の有効性および安全性の比較物質として使用する。本実験の化合物の用量範囲は、最適下および潜在的に最適上の（ｓｕｐｒａｏｐｔｉｍａｌ）用量をともに含むよう選択される。
【０１３１】
ｏｂ／ｏｂマウスは、慢性炎症性脂肪肝疾患を発症し、進行性肝硬変および肝機能不全につながり得る非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）の動物モデルであると考えられる。ＮＡＳＨにおいて、脂肪蓄積が炎症性損傷に対する肝臓の感受性を増加させる。患者のＮＡＳＨの１つの特徴的な兆候は、ウィルス感染またはアルコール中毒症の非存在下において、損傷した肝細胞により放出される酵素、例えばアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびソルビトール脱水素酵素（ＳＤＨ）の血清濃度の上昇である。ｏｂ／ｏｂマウスにおいて、これらの酵素は、脂肪肝および二次炎症の結果として上昇する。
【０１３２】
（実施例Ｆ：糖尿病マウスにおける本発明の化合物の急性低血糖効果：実験１）
本発明の化合物は、非インスリン依存性糖尿病動物の急性抗高血糖活性を示す。
【０１３３】
雄ｏｂ／ｏｂ糖尿病マウスを各群５匹の動物に無作為に分ける。体重は約５０〜５５ｇであり、血中グルコースは、摂食状態でおよそ３００ｍｇ／ｄＬである。０．５％カルボキシメチルセルロースベヒクルに懸濁した試験物質を強制的に（ｂｙ ｇａｖａｇｅ）単回経口投与する。血糖計試験ストリップおよびＧｌｕｃｏｍｅｔｅｒ Ｅｌｉｔｅ ＸＬデバイス（Ｂａｙｅｒ）を使用して、かみそりの刃で尾静脈を切ることにより得られた血液滴で、投与開始０、０．５、２、４、６および１８時間後の血中グルコースを測定する。経口ベヒクルに対する血中グルコースの低下１０％が正のスクリーニング結果と考える。一般に、血中グルコース低下は、薬物投与６時間後に最大となることが予想される。
【０１３４】
（実施例Ｇ：糖尿病マウスにおける本発明の化合物の急性低血糖効果：実験２）
本発明の化合物は、非インスリン依存性糖尿病動物の急性抗高血糖活性を示す。
【０１３５】
雄ｏｂ／ｏｂマウス（５０〜５５ｇ；血中グルコース約３００ｍｇ／ｄＬ）を各群５匹の動物に分け、０．５％カルボキシメチルセルロースベヒクルに懸濁した試験薬（２５０ｍｇ／ｋｇ）を単回経口投与し、対照群は、ベヒクルのみを経口投与する。試験薬またはベヒクル（対照）の経口投与６時間後、血液試料を尾静脈から採取し、グルコース含量を血糖計で測定する。
【０１３６】
（実施例Ｈ：ｄｂ／ｄｂマウスにおける本発明の化合物の抗糖尿病効果）
ｄｂ／ｄｂマウスは、過食、肥満および糖尿病につながるレプチン信号伝達欠損を有する。さらに、相対的に丈夫な膵島を有するｏｂ／ｏｂマウスと異なり、これらのインスリン産生膵島細胞は、慢性高血糖中に機能不全となり、そのため、これらは高インスリン血症（末梢のインスリン抵抗性に関連する）から低インスリン血症性糖尿病に変わる。
【０１３７】
雄ｄｂ／ｄｂマウスにベヒクル（０．７５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、本発明の化合物（１５０ｍｇ／ｋｇ）またはピオグリタゾン（１００ｍｇ／ｋｇ）で毎日経口処置する。血清化学分析のために後眼窩洞より、または試験ストリップおよび血糖計を用いたグルコース測定のために尾静脈より、血液試料を採取する。本実験において使用されるピオグリタゾンの用量は、ｄｂ／ｄｂマウスの処置において最大有効用量であることが参考文献に報告された（Ｓｈｉｍａｙａ ｅｔ ａｌ．（２０００），Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ４９：４１１−７）。
【０１３８】
ｄｂ／ｄｂマウスにおける第２の実験において、本発明の化合物（１５０ｍｇ／ｋｇ）の抗糖尿病活性をロシグリタゾン（２０ｍｇ／ｋｇ）のものと比較する。処置８週間後、血中グルコースおよびトリグリセライドを測定する。ベヒクル処置された対照に比べ、化合物ＢＩまたはロシグリタゾンのどちらかで処置した動物では有意に低下する。本試験において使用されたロシグリタゾンの用量は、後期ｄｂ／ｄｂマウスの最適用量として既刊文献に報告された（Ｌｅｎｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９９９）Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ４２：５４５−５４）。各群は、６〜８匹のマウスからなる。
【０１３９】
（実施例Ｉ：ｄｂ／ｄｂマウスにおける本発明の化合物の抗糖尿病効果）
ｄｂ／ｄｂマウスは、過食、肥満および糖尿病につながるレプチン信号伝達欠損を有する。さらに、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ背景のｏｂ／ｏｂマウスと異なり、Ｃ５７ＢＬ／ＫＳ背景のｄｂ／ｄｂマウスは、インスリン産生膵島β細胞の機能不全となり、その結果、高インスリン血症（末梢インスリン抵抗性に関連する）から低インスリン血症性糖尿病に進行する。
【０１４０】
雄肥満型（ｄｂ／ｄｂホモ接合体）Ｃ５７ＢＬ／Ｋｓｏｌａマウス、およそ８週齢をＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ（メイン州バーハーバー）から入手し、体重（５０〜５５ｇ）および血清グルコース濃度（摂食状態で、≧３００ｍｇ／ｄｌ）が群間で同様となるように各群５〜７匹の動物に無作為に割り当て、雄痩せ型（ｄｂ／＋ヘテロ接合体）マウスをコホート対照として使用する。到着後最短７日間馴化させる。動物は全て、制御された温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）および光（７：００〜１９：００）下において維持し、標準的な試料（Ｆｏｒｍｕｌａｂ Ｄｉｅｔ５００８，Ｑｕａｌｉｔｙ Ｌａｂ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，メリーランド州エルクリッジ）および水を自由に摂取させる。
【０１４１】
処置コホートは、ベヒクル（１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）または本発明の化合物（１００ｍｇ／ｋｇ）を２週間、毎日経口投与する。処置期間の終わりに、血清化学分析のために、静脈血１００μｌをｄｂ／ｄｂマウスの後眼窩洞からヘパリン処理した毛細管に採取する。
【０１４２】
非空腹時の血中グルコースと血清トリグリセライドおよび遊離脂肪酸に対する本発明の化合物の効果を測定する。
【０１４３】
（実施例Ｊ：ズッカー糖尿病肥満（ＺＤＦ）ラットにおける本発明の化合物の白内障発生の減弱）
白内障は、加齢および糖尿病に関連する進行性の視力低下および失明のおもな原因の１つであり、ズッカー糖尿病肥満（Ｚｕｃｋｅｒ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｆａｔｔｙ；ＺＤＦ）モデルは、水晶体の生化学的変化および酸化ストレスを含めたヒト白内障発生と多くの類似性を有する。しかし、これらのラットは、典型的に１４〜１６週齢で白内障形成を経験する。
【０１４４】
雄ＺＤＦラットおよびこれらの週齢適合ズッカー痩せ型（ＺＬ）対照物（ｆａ／＋または＋／＋）は、Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｍｏｄｅｌｓ，Ｉｎｃ．（インディアナ州インディアナポリス）から１２週齢を入手し、試験前に１週間馴化させる。動物は全て、制御された温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）および光（７：００〜１９：００）下において維持し、標準的な飼料（Ｆｏｒｍｕｌａｂ Ｄｉｅｔ５００８，Ｑｕａｌｉｔｙ Ｌａｂ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，メリーランド州エルクリッジ）および水道水を自由に摂取させる。処置コホートは、ベヒクルおよび本発明の化合物１００ｍｇ／ｋｇを１０週間、毎日経口投与する。体重および血中グルコースは、グルコース試験ストリップおよびＧｌｕｃｏｍｅｔｅｒ Ｅｌｉｔｅ ＸＬデバイス（Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて、尾血から定期的に測定する（週１回、通常、朝１０時頃）。処置期間の終わりに、血清化学分析（Ａｎｉｌｙｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，メリーランド州ゲーサーズバーグ）において、静脈血１００μｌを尾静脈からヘパリン処理したチューブに収集する（通常、朝１０時）。血清化学（グルコース（ＧＬ）、トリグリセライド（ＴＧ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、ソルビトール脱水素酵素（ＳＤＨ）および遊離脂肪酸（ＦＦＡ））分析をＨｉｔａｃｈｉ ７１７ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｎｉｌｙｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，メリーランド州ゲーサーズバーグ）で行う。電気化学発光免疫測定法であるＥＣＬ（Ｏｒｉｇｅｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｉｇｅｎ，Ｉｎｃ．，メリーランド州ゲーサーズバーグ）により、血漿インスリンを測定する。動物を屠殺し、組織および／または器官（水晶体および肝臓）を摘出し、計量し（湿重量）および生化学分析のために処理する。水晶体において、脂質過酸化のおもな産物であるマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）をＯｈｋａｗａ ｅｔ ａｌ（１９７９），Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ９５，３５１−３５８）に従いアッセイする。
【０１４５】
（実施例Ｋ：高脂肪食飼育Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスにおける循環するトリグリセライド、遊離脂肪酸、インスリンおよびレプチンの低下）
高脂肪食飼育マウスは、肥満、糖尿病、心血管系疾患および他の障害の危険がある人々およびこれらを有する人々に認められる高トリグリセライド血症および循環脂肪酸の高濃度ならびにインスリンおよびレプチン抵抗性のモデルである。雄Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウス、およそ８週齢を６匹の動物の群に無作為に割り当てる。これらを、制御された温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）および光（７：００〜１９：００）下において維持し、自由に飼料および水を摂取させる。マウスに高脂肪食（飼料番号Ｄ１２４５１、カロリーの４５％を脂肪として含有（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ，ニュージャージー州ニューブランスウィック）を６週間与える。６週間後、マウス群に高脂肪食を続けながら、ベヒクル（ヒドロキシメチルセルロース）、本発明の化合物（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇ）、Ｗｙ１４，６４３（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇ）またはロシグリタゾン（１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇ）のいずれかをさらに４週間、強制的に経口投与する。血漿化学（Ａｎｉｌｙｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，メリーランド州ゲーサーズバーグ）を２週間の薬物処置後にアッセイする。電気化学発光免疫測定法（Ｏｒｉｇｅｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｉｇｅｎ，Ｉｎｃ．，メリーランド州ゲーサーズバーグ）により、血漿血清インスリンおよびレプチンを４週間の薬物処置後に測定する。
【０１４６】
（実施例Ｌ：高脂肪食飼育Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおける循環するトリグリセライド、遊離脂肪酸、インスリンおよびレプチンの低下）
高脂肪食飼育ラットは、インスリンおよびレプチン抵抗性のモデルである。Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットは、完全なレプチン系を有し、肝臓、脂肪組織および筋等の末梢組織の正常なインスリン反応の下方制御により、高インスリン血症を伴う高脂肪食に反応する。
【０１４７】
雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット、およそ１７週齢は、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ（メイン州バーハーバー）から入手し、５〜７匹の動物の、体重は群間で同様である群に無作為に割り当てる。動物は全て、厳密な１２時間明／暗サイクルの温度調整された（２５℃）施設で維持し、水および飼料を自由に摂取させる。ラットに、高脂肪食（飼料番号Ｄ１２４５１、カロリーの４５％を脂肪として含有（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ，ニュージャージー州ニューブランスウィック）を薬物処置前に１ヵ月間与える。
【０１４８】
１群６匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット群を高脂肪食で維持しながらベヒクル（ヒドロキシメチルセルロース）、本発明の化合物（１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇ）またはロシグリタゾン（３ｍｇ／ｋｇ）を６週間、毎日単回投与で処置する。血清化学分析のために、血液試料（約１００μｌ）を尾静脈より採取する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
の化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩であって、式中、
ｎは１または２であり；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｑは０または１であり；
ｔは０または１であり；
Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
Ｒ３とＲ４とが一緒になって２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、お互いに同一であり、それぞれメチルもしくはエチルであり；
Ｒ５は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ａは、非置換の、またはハロ、ヒドロキシ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択した１もしくは２個の基により置換されたフェニルであるか、あるいは、
３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、非置換の、または１もしくは２個の環炭素が独立にメチルもしくはエチルによって一置換されているシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｎ、ＳおよびＯから選択された１または２個の環ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロ芳香族環であって、環炭素により式Ｉの化合物の残部と共有結合しているヘテロ芳香族環である、
化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ｎが１であり、ｑが０であり、ｔが０であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ５が水素、メチルまたはエチルであり、ｍが０、２または４であり、
Ａが、非置換の、またはハロ、ヒドロキシ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択した１もしくは２個の基により置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ａが２，６−ジメチルフェニルである、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４が、お互いに同一であり、それぞれメチルまたはエチルである、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項５】
前記化合物が、４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４，４−ジメトキシブタン酸である、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項６】
前記化合物が、２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２，２−ジメトキシ酢酸である、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ３とＲ４とが一緒になって２または３個の炭素原子を有するアルキルである、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項８】
前記化合物が、４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４，４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタン酸である、請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項９】
前記化合物が、４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４，４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ブタン酸である、請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
インスリン抵抗性症候群、Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病を含む糖尿病、ならびに多嚢胞性卵巣症候群からなる群から選択された病気を処置するため、または糖尿病に関連する、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肥満、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、腎症、神経障害、網膜症、足の潰瘍形成もしくは白内障を処置するためかまたはこれらを発症する可能性を減少させるため、または高脂血症、悪液質および肥満からなる群から選択される病気を処置するための医薬品の製造における生物学的に活性な薬剤の使用であって、
該薬剤が式
【化２】
の化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩であり、式中、
ｎは１または２であり；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｑは０または１であり；
ｔは０または１であり；
Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、または、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
Ｒ３とＲ４とが一緒になって２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、お互いに同一であり、それぞれメチルもしくはエチルであり；
Ｒ５は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ａは、非置換の、またはハロ、ヒドロキシ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択した１もしくは２個の基により置換されたフェニル、あるいは、
３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、非置換の、または１もしくは２個の環炭素が独立にメチルもしくはエチルによって一置換されているシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｎ、ＳおよびＯから選択された１または２個の環へテロ原子を有する５員または６員のヘテロ芳香族環であって、環炭素により式Ｉの化合物の残部と共有結合しているヘテロ芳香族環である、使用。
【請求項１１】
ｎが１であり、ｑが０であり、ｔが０であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ５が水素、メチルまたはエチルであり、ｍが０、２または４であり、
Ａが、非置換の、またはハロ、ヒドロキシ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択した１もしくは２個の基により置換されたフェニルである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
Ａが２，６−ジメチルフェニルである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
Ｒ３およびＲ４が、お互いに同一であり、それぞれメチルまたはエチルである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記化合物が４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４，４−ジメトキシブタン酸である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記化合物が２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２，２−ジメトキシ酢酸である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
Ｒ３とＲ４とが一緒になって２または３個の炭素原子を有するアルキルである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１７】
前記化合物が４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４，４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタン酸である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記化合物が４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４，４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ブタン酸である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記医薬品が経口投与のために配合される、請求項１０〜１８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
インスリン抵抗性症候群、糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、脂質異常症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症からなる群から選択される病気の哺乳類被験体を処置するための方法であって、該被験体にある量の生物学的に活性な薬剤を投与することを含み、該薬剤が式
【化３】
の化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩であり、式中、
ｎは１または２であり；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｑは０または１であり；
ｔは０または１であり；
Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、または、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
Ｒ３とＲ４とが一緒になって２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、お互いに同一であり、それぞれメチルもしくはエチルであり；
Ｒ５は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ａは非置換の、またはハロ、ヒドロキシ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択した１もしくは２個の基により置換されたフェニルであるか、あるいは、
３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、非置換の、または１もしくは２個の環炭素が独立にメチルもしくはエチルによって一置換されているシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｎ、ＳおよびＯから選択された１もしくは２個の環へテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であって、環炭素により式Ｉの化合物の残部と共有結合しているヘテロ芳香族環である、方法。
【請求項２１】
ｎが１であり、ｑが０であり、ｔが０であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ５が水素、メチルまたはエチルであり、ｍが０、２または４であり、
Ａが、非置換の、またはハロ、ヒドロキシ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択した１もしくは２個の基により置換されたフェニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
Ａが２，６−ジメチルフェニルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ３およびＲ４が、お互いに同一であり、それぞれメチルまたはエチルである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４，４−ジメトキシブタン酸である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２，２−ジメトキシ酢酸である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ３とＲ４とが一緒になって２または３個の炭素原子を有するアルキルである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４，４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタン酸である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４，４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ブタン酸である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記被験体がヒトである、請求項２０〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
１日あたり１ミリグラム〜４００ミリグラムの量で前記薬剤を経口投与する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記病気がインスリン抵抗性症候群またはＩＩ型糖尿病である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３２】
前記処置が糖尿病の症状を減らすか、または糖尿病の症状の発症の可能性を減らすことであって、該症状が、糖尿病に関連する、アテローム性動脈硬化症、肥満、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、腎症、神経障害、網膜症、足の潰瘍形成もしくは白内障からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項３３】
インスリン抵抗性症候群、糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症からなる群から選択される病気の処置に使用するための医薬組成物であって、経口投与に適合し、薬学的に許容可能な担体および１ミリグラムから４００ミリグラムの生物学的に活性な薬剤を含む、医薬組成物であって、該薬剤が式
【化４】
の化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩であり、式中、
ｎは１または２であり；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｑは０または１であり；
ｔは０または１であり；
Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、または、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
Ｒ３とＲ４とが一緒になって２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、お互いに同一であり、それぞれメチルもしくはエチルであり；
Ｒ５は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ａは、非置換の、またはハロ、ヒドロキシ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択した１もしくは２個の基により置換されたフェニルであるか、あるいは、
３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、非置換の、または１もしくは２個の環炭素が独立にメチルまたはエチルによって一置換されているシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｎ、ＳおよびＯから選択された１もしくは２個の環へテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ芳香族環であって、環炭素により式Ｉの化合物の残部と共有結合しているヘテロ芳香族環である、医薬組成物。
【請求項３４】
ｎが１であり、ｑが０であり、ｔが０であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ５が水素、メチルまたはエチルであり、ｍが０、２または４であり、
Ａが、非置換の、またはハロ、ヒドロキシ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択した１もしくは２個の基により置換されたフェニルである、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
Ａが２，６−ジメチルフェニルである、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
Ｒ３およびＲ４が、お互いに同一であり、それぞれメチルまたはエチルである、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記化合物が４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４，４−ジメトキシブタン酸である、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記化合物が２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２，２−ジメトキシ酢酸である、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
Ｒ３とＲ４とが一緒になって２または３個の炭素原子を有するアルキルである、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記化合物が４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４，４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタン酸である、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記化合物が４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４，４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ブタン酸である、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
経口剤形である、請求項３３〜４１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１】
式
【化１】
の化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩であって、式中、
ｎは１または２であり；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｑは０または１であり；
ｔは０または１であり；
Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
Ｒ３とＲ４とが一緒になって２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、お互いに同一であり、それぞれメチルもしくはエチルであり；
Ｒ５は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ａは、非置換の、またはハロ、ヒドロキシ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択した１もしくは２個の基により置換されたフェニルであるか、あるいは、
３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、非置換の、または１もしくは２個の環炭素が独立にメチルもしくはエチルによって一置換されているシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｎ、ＳおよびＯから選択された１または２個の環ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロ芳香族環であって、環炭素により式Ｉの化合物の残部と共有結合しているヘテロ芳香族環である、
化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ｎが１であり、ｑが０であり、ｔが０であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ５が水素、メチルまたはエチルであり、ｍが０、２または４であり、
Ａが、非置換の、またはハロ、ヒドロキシ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択した１もしくは２個の基により置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ａが２，６−ジメチルフェニルである、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４が、お互いに同一であり、それぞれメチルまたはエチルである、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項５】
前記化合物が、４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４，４−ジメトキシブタン酸である、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項６】
前記化合物が、２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２，２−ジメトキシ酢酸である、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ３とＲ４とが一緒になって２または３個の炭素原子を有するアルキルである、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項８】
前記化合物が、４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４，４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタン酸である、請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項９】
前記化合物が、４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４，４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ブタン酸である、請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
インスリン抵抗性症候群、Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病を含む糖尿病、ならびに多嚢胞性卵巣症候群からなる群から選択された病気を処置するため、または糖尿病に関連する、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肥満、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、腎症、神経障害、網膜症、足の潰瘍形成もしくは白内障を処置するためかまたはこれらを発症する可能性を減少させるため、または高脂血症、悪液質および肥満からなる群から選択される病気を処置するための医薬品の製造における生物学的に活性な薬剤の使用であって、
該薬剤が式
【化２】
の化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩であり、式中、
ｎは１または２であり；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｑは０または１であり；
ｔは０または１であり；
Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、または、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
Ｒ３とＲ４とが一緒になって２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、お互いに同一であり、それぞれメチルもしくはエチルであり；
Ｒ５は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ａは、非置換の、またはハロ、ヒドロキシ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択した１もしくは２個の基により置換されたフェニル、あるいは、
３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、非置換の、または１もしくは２個の環炭素が独立にメチルもしくはエチルによって一置換されているシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｎ、ＳおよびＯから選択された１または２個の環へテロ原子を有する５員または６員のヘテロ芳香族環であって、環炭素により式Ｉの化合物の残部と共有結合しているヘテロ芳香族環である、使用。
【請求項１１】
ｎが１であり、ｑが０であり、ｔが０であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ５が水素、メチルまたはエチルであり、ｍが０、２または４であり、
Ａが、非置換の、またはハロ、ヒドロキシ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択した１もしくは２個の基により置換されたフェニルである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
Ａが２，６−ジメチルフェニルである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
Ｒ３およびＲ４が、お互いに同一であり、それぞれメチルまたはエチルである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記化合物が４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４，４−ジメトキシブタン酸である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記化合物が２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２，２−ジメトキシ酢酸である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
Ｒ３とＲ４とが一緒になって２または３個の炭素原子を有するアルキルである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１７】
前記化合物が４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４，４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタン酸である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記化合物が４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４，４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ブタン酸である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記医薬品が経口投与のために配合される、請求項１０〜１８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
インスリン抵抗性症候群、糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、脂質異常症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症からなる群から選択される病気の哺乳類被験体を処置するための方法であって、該被験体にある量の生物学的に活性な薬剤を投与することを含み、該薬剤が式
【化３】
の化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩であり、式中、
ｎは１または２であり；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｑは０または１であり；
ｔは０または１であり；
Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、または、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
Ｒ３とＲ４とが一緒になって２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、お互いに同一であり、それぞれメチルもしくはエチルであり；
Ｒ５は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ａは非置換の、またはハロ、ヒドロキシ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択した１もしくは２個の基により置換されたフェニルであるか、あるいは、
３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、非置換の、または１もしくは２個の環炭素が独立にメチルもしくはエチルによって一置換されているシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｎ、ＳおよびＯから選択された１もしくは２個の環へテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であって、環炭素により式Ｉの化合物の残部と共有結合しているヘテロ芳香族環である、方法。
【請求項２１】
ｎが１であり、ｑが０であり、ｔが０であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ５が水素、メチルまたはエチルであり、ｍが０、２または４であり、
Ａが、非置換の、またはハロ、ヒドロキシ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択した１もしくは２個の基により置換されたフェニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
Ａが２，６−ジメチルフェニルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ３およびＲ４が、お互いに同一であり、それぞれメチルまたはエチルである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４，４−ジメトキシブタン酸である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２，２−ジメトキシ酢酸である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ３とＲ４とが一緒になって２または３個の炭素原子を有するアルキルである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４，４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタン酸である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４，４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ブタン酸である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記被験体がヒトである、請求項２０〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
１日あたり１ミリグラム〜４００ミリグラムの量で前記薬剤を経口投与する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記病気がインスリン抵抗性症候群またはＩＩ型糖尿病である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３２】
前記処置が糖尿病の症状を減らすか、または糖尿病の症状の発症の可能性を減らすことであって、該症状が、糖尿病に関連する、アテローム性動脈硬化症、肥満、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、腎症、神経障害、網膜症、足の潰瘍形成もしくは白内障からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項３３】
インスリン抵抗性症候群、糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症からなる群から選択される病気の処置に使用するための医薬組成物であって、経口投与に適合し、薬学的に許容可能な担体および１ミリグラムから４００ミリグラムの生物学的に活性な薬剤を含む、医薬組成物であって、該薬剤が式
【化４】
の化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩であり、式中、
ｎは１または２であり；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｑは０または１であり；
ｔは０または１であり；
Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、または、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
Ｒ３とＲ４とが一緒になって２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、お互いに同一であり、それぞれメチルもしくはエチルであり；
Ｒ５は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ａは、非置換の、またはハロ、ヒドロキシ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択した１もしくは２個の基により置換されたフェニルであるか、あるいは、
３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、非置換の、または１もしくは２個の環炭素が独立にメチルまたはエチルによって一置換されているシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｎ、ＳおよびＯから選択された１もしくは２個の環へテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ芳香族環であって、環炭素により式Ｉの化合物の残部と共有結合しているヘテロ芳香族環である、医薬組成物。
【請求項３４】
ｎが１であり、ｑが０であり、ｔが０であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ５が水素、メチルまたはエチルであり、ｍが０、２または４であり、
Ａが、非置換の、またはハロ、ヒドロキシ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択した１もしくは２個の基により置換されたフェニルである、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
Ａが２，６−ジメチルフェニルである、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
Ｒ３およびＲ４が、お互いに同一であり、それぞれメチルまたはエチルである、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記化合物が４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４，４−ジメトキシブタン酸である、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記化合物が２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２，２−ジメトキシ酢酸である、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
Ｒ３とＲ４とが一緒になって２または３個の炭素原子を有するアルキルである、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記化合物が４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４，４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタン酸である、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記化合物が４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４，４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ブタン酸である、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
経口剤形である、請求項３３〜４１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【公表番号】特表２００９−５３７５５９（Ｐ２００９−５３７５５９Ａ）
【公表日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１１１８１（Ｐ２００９−５１１１８１）
【出願日】平成１９年５月１１日（２００７．５．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６８７４５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３７００８
【国際公開日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【出願人】（５０１０５６８２１）ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション (32)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月１１日（２００７．５．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６８７４５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３７００８
【国際公開日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【出願人】（５０１０５６８２１）ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション (32)
【Ｆターム（参考）】
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