光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸の製造方法
【課題】医薬として有用な（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸に代表される光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸類を、安全で効率的にかつ工業規模で有利な方法により製造する方法を提供する。
【解決手段】β−ニトロスチレン類の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、マロン酸ジアルキルと反応させて、（Ｒ）又は（Ｓ）−２−（１−（置換フェニル）−２−ニトロエチル）マロン酸ジアルキルを単離せずに溶液またはスラリー状態で得、これを還元反応および環化反応に供して、（Ｒ）又は（Ｓ）−３、４−置換−２−オキソピロリジンを得、これを溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、化合物（Ｒ）又は（Ｓ）−４−アミノ−３−（置換フェニル）ブタン酸。
【解決手段】β−ニトロスチレン類の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、マロン酸ジアルキルと反応させて、（Ｒ）又は（Ｓ）−２−（１−（置換フェニル）−２−ニトロエチル）マロン酸ジアルキルを単離せずに溶液またはスラリー状態で得、これを還元反応および環化反応に供して、（Ｒ）又は（Ｓ）−３、４−置換−２−オキソピロリジンを得、これを溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、化合物（Ｒ）又は（Ｓ）−４−アミノ−３−（置換フェニル）ブタン酸。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸またはその塩の製造方法、並びにその合成中間体として有用な化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸（（Ｒ）−（−）−バクロフェン）は、逆流性食道炎治療薬や鎮痙剤として有用な化合物である。当該化合物を合成する方法は幾つか知られており、例えば、非特許文献１には、以下に示す方法が開示されている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
また、非特許文献２〜４および特許文献１には、種々の不斉触媒を使用して、４−クロロ−β−ニトロスチレン（３）に代表されるβ−ニトロスチレン類にマロン酸ジエステルを不斉マイケル付加させることにより、（Ｒ）−２−（１−（４−クロロフェニル）−２−ニトロエチル）マロン酸ジエチル（４）に代表される光学活性な２−（１−置換フェニル−２−ニトロエチル）マロン酸ジエステル類を製造することが開示されている。
【０００５】
これらのβ−ニトロスチレン類や２−（１−置換フェニル−２−ニトロエチル）マロン酸ジエステルはニトロ基を有するため、爆発性の恐れがある危険な化合物である。特に、β−ニトロスチレン類はニトロ基と共役する二重結合を有するため、爆発性の可能性が高い化合物である。従って、単離したこれらの化合物を乾燥することは安全性の面で大きな問題があり、特に工業的規模の製造においては危険を伴うこととなる。
【０００６】
非特許文献５には、β−ニトロスチレン類の製造方法が開示されており、ここでは、ベンズアルデヒド類を酢酸中で酢酸アンモニウムおよびニトロメタンと反応させた後、析出した結晶をろ過、水洗、乾燥することにより、β−ニトロスチレン類を得ている。この方法は、ベンズアルデヒド類から直接β−ニトロスチレン類を得ているため、非特許文献１の方法のような、４−クロロベンズアルデヒド（１）から４−クロロ−α−ニトロメチルベンジルアルコール（２）を経て４−クロロ−β−ニトロスチレン（３）を得る方法と比べて工程が短く、また、溶媒抽出等がないため有利な方法である。しかし、当該方法では、得られたβ−ニトロスチレン類の結晶は、最終的に水洗したものであるため、得られた結晶はかなりの水分を含有しており、次の工程に供する前には当該結晶を十分に乾燥させる必要がある。しかし、その場合、上述したように、爆発の危険性が高く、特に工業的規模の製造にはその安全上の問題から適用し難い障害となりかねない。
【０００７】
また、非特許文献１〜４および特許文献１では、２−（１−置換フェニル−２−ニトロエチル）マロン酸ジエステル類を結晶として単離し乾燥しているが、上述した理由から、当該化合物の乾燥も安全上の問題が避けられない。
【０００８】
特許文献２には、４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチル（５）に代表される４−置換フェニル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エステル類を塩酸等の鉱酸に加えて加熱還流することにより、４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸（７）に代表される４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸類を得る方法が開示されている。この方法は、非特許文献１のように、４−（４−クロロフェニル）−ピロリジン−２−オン（６）に代表される４−置換フェニルピロリジン−２−オン類を経由しないので、工程が少なくなり有利な方法である。この方法では、二酸化炭素が発生するが、特許文献２のような４−置換フェニル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エステル類をそのまま鉱酸に加える手法では、発生する二酸化炭素のコントロールが困難であり、場合によっては一度に発生する可能性があり、工業的規模では非常に危険である。
【０００９】
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・ザ・アメリカンケミカルソサイアティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、２００５年、第１２７巻、ｐ１１９−１２５
【非特許文献２】ジャーナル・オブ・ザ・アメリカンケミカルソサイアティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、２００５年、第１２７巻、ｐ９９５８−９９５９
【非特許文献３】ジャーナル・オブ・ザ・アメリカンケミカルソサイアティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、２００４年、第１２６巻、ｐ１１１４８−１１１４９
【非特許文献４】ジャーナル・オブ・ザ・アメリカンケミカルソサイアティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、２００４年、第１２６巻、ｐ９９０６−９９０７
【非特許文献５】ジャーナル・オブ・ザ・アメリカンケミカルソサイアティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、２００２年、第１２４巻、ｐ１３０９７−１３１０５
【特許文献１】欧州特許出願公開第１５１２６７８号
【特許文献２】特公昭４５−１６６９２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、医薬として有用な（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸に代表される光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸類を、従来の製造方法における問題点を解決し、安全で効率的にかつ工業規模で有利な方法により製造する方法、並びに当該方法における中間体及びその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記の課題を解決するために、含水結晶として単離されるニトロオレフィン類や結晶等として単離される２−（１−置換フェニル−２−ニトロエチル）マロン酸ジエステル類について、危険な乾燥操作に代わる方法を鋭意検討した。その結果、ニトロオレフィン類の含水結晶については、マロン酸ジエステルの不斉マイケル付加反応を行う前に、乾燥操作を行わず、その代替として、溶媒に溶解または分散させ、次いで分液または減圧濃縮あるいは両方の操作を行うことにより、ニトロオレフィン類に含有される水分を除去することを見出した。また、不斉マイケル付加反応によりニトロオレフィン類から導かれる２−（１−置換フェニル−２−ニトロエチル）マロン酸ジエステル類は、結晶等として単離せずに溶液またはスラリー状態として得、そのまま次の還元反応および環化反応に供することも合わせて見出し、本発明を完成するに至った。
また、４−置換フェニル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エステル類と鉱酸との反応で発生する二酸化炭素のコントロールについて鋭意検討した結果、４−置換フェニル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エステル類を一旦溶媒に溶解または分散させて、これを鉱酸に加える（好ましく滴下）ことにより、二酸化炭素の発生をコントロールできることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下の通りである。
【００１２】
(１) 一般式（Ｉ）：
【００１３】
【化２】
【００１４】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう）の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ’）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ’）ともいう）と反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩａ）：
【００１５】
【化３】
【００１６】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩａ）ともいう）、または一般式（ＩＩｂ）：
【００１７】
【化４】
【００１８】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩｂ）ともいう）の製造方法。
(２) 化合物（Ｉ）の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【００１９】
【化５】
【００２０】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩａ）ともいう）、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【００２１】
【化６】
【００２２】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩｂ）ともいう）を得る工程；
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を加水分解反応および脱炭酸反応に供して、一般式（ＩＶａ）：
【００２３】
【化７】
【００２４】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物（以下、化合物（ＩＶａ）ともいう）、または一般式（ＩＶｂ）：
【００２５】
【化８】
【００２６】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物（以下、化合物（ＩＶｂ）ともいう）を得る工程；および
化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を開環して、一般式（Ｖａ）：
【００２７】
【化９】
【００２８】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｖａ）ともいう）、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【００２９】
【化１０】
【００３０】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｖｂ）ともいう）を得る工程：
を包含する、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の製造方法。
【００３１】
(３) 化合物（Ｉ）を不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；および
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を単離せずに溶液またはスラリー状態で還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を得る工程；
を包含することを特徴とする、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）の製造方法。
(４) 化合物（Ｉ）を不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を単離せずに溶液またはスラリー状態で還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を加水分解反応および脱炭酸反応に供して、化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を得る工程；および
化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を開環して、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）を得る工程：
を包含する、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の製造方法。
【００３２】
(５) 化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を溶媒に溶解または分散させて、酸に加えることを特徴とする、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の製造方法。
(６) 化合物（Ｉ）を不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を得る工程；および
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）を得る工程；
を包含する、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の製造方法。
【００３３】
(７) 化合物（Ｉ）の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を単離せずに溶液またはスラリー状態で還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を加水分解反応および脱炭酸反応に供して、化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を得る工程；および
化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を開環して、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）を得る工程；
を包含する、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の製造方法。
【００３４】
(８) 化合物（Ｉ）の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を得る工程；および
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）を得る工程；
を包含する、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の製造方法。
【００３５】
(９) 化合物（Ｉ）を不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を単離せずに溶液またはスラリー状態で還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を得る工程；および
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）を得る工程；
を包含する、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の製造方法。
【００３６】
(１０) 化合物（Ｉ）の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を単離せずに溶液またはスラリー状態で還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を得る工程；および
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）を得る工程；
を包含する、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の製造方法。
【００３７】
（１１） 化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供することを特徴とする、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）の製造方法。
（１２） 化合物（Ｉ）を不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ'）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；および
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を単離せずに溶液またはスラリー状態で、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を得る工程；
を包含することを特徴とする、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）の製造方法。
【００３８】
（１３） 化合物（Ｉ）の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を加水分解反応および脱炭酸反応に供して、化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を得る工程；および
化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を開環して、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）を得る工程：
を包含する、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の製造方法。
【００３９】
（１４） 化合物（Ｉ）を不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を単離せずに溶液またはスラリー状態で、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を加水分解反応および脱炭酸反応に供して、化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を得る工程；および
化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を開環して、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）を得る工程；
を包含する、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の製造方法。
【００４０】
（１５） 化合物（Ｉ）を不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を得る工程；および
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）を得る工程；
を包含する、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の製造方法。
【００４１】
（１６） 化合物（Ｉ）の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を単離せずに溶液またはスラリー状態で、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を加水分解反応および脱炭酸反応に供して、化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を得る工程；および
化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を開環して、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）を得る工程；
を包含する、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の製造方法。
【００４２】
（１７） 化合物（Ｉ）の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を得る工程；および
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）を得る工程；
を包含する、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の製造方法。
【００４３】
（１８） 化合物（Ｉ）を不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を単離せずに溶液またはスラリー状態で、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を得る工程；および
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）を得る工程；
を包含する、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の製造方法。
【００４４】
（１９） 化合物（Ｉ）の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ'）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を単離せずに溶液またはスラリー状態で、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を得る工程；および
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）を得る工程；
を包含する、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の製造方法。
【００４５】
（２０） 不斉触媒が、１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）チオウレア、１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）チオウレア、ニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミドおよびニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミドから選ばれる、上記（１）〜（４）、（６）〜（１０）および（１２）〜（１９）のいずれかに記載の製造方法。
（２１） 不斉触媒が、ニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミドまたはニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミドである、上記（１）〜（４）、（６）〜（１０）および（１２）〜（１９）のいずれかに記載の製造方法。
【００４６】
（２２） 化合物（Ｉ）を、ニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミドの存在下、化合物（Ｉ'）と反応させて、化合物（ＩＩａ）化合物を得る工程；
化合物（ＩＩａ）を還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）を得る工程；および
化合物（ＩＩＩａ）で表される化合物を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、化合物（Ｖａ）を得る工程：
を包含する、化合物（Ｖａ）の製造方法。
【００４７】
（２３） 鉄を含有する展開ニッケルにおける鉄含有量が０．１〜５０重量％である、上記(１１)〜(１９)のいずれかに記載の製造方法。
（２４） 化合物（Ｉ）が、一般式（Ｉａ）：
【００４８】
【化１１】
【００４９】
（式中の各記号は上記（１）と同義である）で表される化合物（以下、化合物（Ｉａ）ともいう）を、酢酸中、ニトロメタンおよび酢酸アンモニウムと反応させることにより製造される、上記（１）、（２）、（７）、（８）、（１０）、（１３）、（１６）、（１７）および（１９）のいずれかに記載の製造方法。
【００５０】
（２５） 化合物（Ｉ）の含水結晶が、化合物（Ｉ）１重量部に対し、０．０５〜３重量部の水を含有する、上記（１）、（２）、（７）、（８）、（１０）、（１３）、（１６）、（１７）および（１９）のいずれかに記載の製造方法。
（２６） 化合物（Ｉ）の結晶の溶解または分散に使用される溶媒が、芳香族炭化水素である、上記（１）、（２）、（７）、（８）、（１０）、（１３）、（１６）、（１７）および（１９）のいずれかに記載の製造方法。
（２７） 化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）の溶液またはスラリーに使用される溶媒が、芳香族炭化水素である、上記（３）、（４）、（７）、（９）、（１０）、（１２）、（１４）、（１６）、（１８）および（１９）のいずれかに記載の製造方法。
（２８） 化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）の溶解または分散に使用する溶媒が、芳香族ハロゲン化物である、上記（５）、（６）、（８）〜（１０）、（１５）、（１７）〜（１９）および（２２）のいずれかに記載の製造方法。
（２９） Ｒ１がハロゲン原子である、上記（１）〜（２８）のいずれかに記載の製造方法。
（３０） ｎが１である、上記（１）〜（２８）のいずれかに記載の製造方法。
（３１） Ｒ１がベンゼン環の４位に置換している、上記（１）〜（２８）のいずれかに記載の製造方法。
（３２） ｎが１であり、Ｒ１がベンゼン環の４位に置換している塩素原子である、上記（１）〜（２８）のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【００５１】
本発明の製造方法によれば、ニトロオレフィン類や２−（１−置換フェニル−２−ニトロエチル）マロン酸ジエステル類について、乾燥操作を行う必要がないので、工業的規模においても安全にこれらの化合物を取り扱うことができる。また、４−置換フェニル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エステル類と鉱酸との反応で発生する二酸化炭素を容易にコントロールできるので、工業的規模においても４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸類を安全に製造することができる。このように、目的とする光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸類を安全で効率的にかつ工業規模で有利な方法により製造することができるのである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
以下、本発明を詳細に説明する。
まず、本発明の各式中の定義について説明する。
【００５３】
Ｒ１で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子、臭素原子であり、特に好ましくは塩素原子である。
【００５４】
Ｒ１で示される「アルキル基」は、直鎖状または分岐鎖状の、好ましくは炭素数１〜２０、より好ましくは１〜６のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ノニル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられ、好ましくは、メチル、エチルである。
【００５５】
Ｒ１で示される「アルコキシ基」は、上記定義の「アルキル基」で置換されたヒドロキシ基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられ、好ましくは、メトキシである。
【００５６】
Ｒ１で示される「ハロアルキル基」としては、上記定義の「ハロゲン原子」で置換された上記定義の「アルキル基」であり、当該ハロゲン原子の置換数は特に限定されず、アルキル基の全ての水素原子を置換してしてもよい。「ハロアルキル基」の具体例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロプロピル、１−フルオロブチル、１−フルオロペンチル、１−フルオロヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、２，２−ジクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１−クロロプロピル、１−クロロブチル、１−クロロペンチル、１−クロロヘキシル、ブロモメチル、１−ブロモエチル、２−ブロモエチル、１−ブロモプロピル、ヨードメチル、１−ヨードエチル、２−ヨードエチル、１−ヨードプロピル等が挙げられ、好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルである。
【００５７】
Ｒ１で示される「シクロアルキルオキシ基」は、好ましくは炭素数３〜８、より好ましくは３〜６の環状アルキル基で置換されたヒドロキシ基であり、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられ、好ましくはシクロペンチルオキシである。
【００５８】
２つのＲ１が一緒になって形成する「アルキレンジオキシ基」としては、直鎖状または分岐鎖状の、好ましくは炭素数１〜５、より好ましくは１〜２のアルキレンジオキシ基であり、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、テトラメチレンジオキシ等が挙げられ、好ましくはメチレンジオキシ、エチレンジオキシである。
【００５９】
Ｒ１は、好ましくはハロゲン原子であり、特に好ましくは塩素原子である。
ｎは、好ましくは１〜３であり、特に好ましくは１である。この時、ベンゼン環上のＲ１の位置は４位であることが好ましい。
【００６０】
Ｒ２で示される「アルキル基」としては、直鎖状または分岐鎖状の、好ましくは炭素数１〜８、より好ましくは１〜４のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、２−（２−メチル）プロピルである。
【００６１】
以下、各工程について説明する。
【００６２】
【化１２】
【００６３】
（式中の各記号は前記と同義である）
【００６４】
工程ａ
この工程では、化合物（Ｉ）を不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）（マロン酸ジエステル）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を製造する（不斉マイケル付加反応）。
【００６５】
ここで、原料となる化合物（Ｉ）はどのような方法で製造したものもよいが、工業的規模での実施を考慮すると、溶媒抽出等の必要がない点から、化合物（Ｉａ）（ベンズアルデヒド）から以下に示す非特許文献５に記載の方法またはそれと類似する方法にて製造することが好ましい。化合物（Ｉ）は、通常、結晶として単離されるが、特に、非特許文献５に記載の方法により化合物（Ｉ）を製造した場合、結晶を水洗しているため、含水結晶として単離される。そこで、本発明の好適態様としては、工程ａの反応を行う前に、この化合物（Ｉ）の含水結晶に対しては、乾燥操作を行わずに、その代替として、溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行うことにより、化合物（Ｉ）に含有される水分を除去する。このような方法を採用することにより、結晶の乾燥操作を行わないので、工業的規模であっても爆発等の危険がほとんどなく、安全に化合物（Ｉ）を取り扱うことができるのである。
【００６６】
化合物（Ｉ）の含水結晶は、化合物（Ｉ）１重量に対して、通常０．０５〜３重量部、好ましくは０．２〜０．８重量部、更に好ましくは０．３〜０．７重量部の水を含む。
【００６７】
【化１３】
【００６８】
（式中の各記号は前記と同義である）
【００６９】
上記の溶解または分散に使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；メチルｔ−ブチルエーテル等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル類等が挙げられ、中でも、芳香族炭化水素類が好ましく、トルエンがより好ましい。操作性を考慮すると、この溶媒は、引き続いて行うマロン酸ジエステルの不斉マイケル付加反応で使用される溶媒と同じであることが好ましい。
【００７０】
溶媒の使用量は、抽出効率、抽出後の溶媒留去効率等の点から、化合物（Ｉ）１ｋｇに対して、通常１〜５０リットル、好ましくは２〜１０リットルである。
【００７１】
化合物（Ｉ）の溶液または分散液の、(i)分液操作および(ii)減圧濃縮による溶媒との共沸操作から選ばれる少なくとも１つの操作により、化合物（Ｉ）の含水結晶中に含有される水を除去することができるが、水をより完全に除去できる点から、(i)および(ii)の両方の操作を行うことが好ましい。なお、減圧濃縮を採用する場合には、水と共沸できる溶媒を適宜選択することが必要である。
【００７２】
このような方法により、化合物（Ｉ）に含有される水を除去した後、化合物（Ｉ）を不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を製造する。不斉触媒を使用することにより、化合物（Ｉ’）が、化合物（Ｉ）のα位の炭素原子に立体選択的に付加され、α位の炭素原子における立体配置がＲ配置である化合物（化合物（ＩＩａ））か、あるいはα位の炭素原子における立体配置がＳ配置である化合物（化合物（ＩＩｂ））のいずれかが優先的に得られる。
【００７３】
この工程は、通常、溶媒中、不斉触媒の存在下で行われる。化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ’）および不斉触媒の添加順序は特に限定されないが、操作性の点から、溶媒中、化合物（Ｉ）に化合物（Ｉ’）および不斉触媒を添加することが好ましい。
【００７４】
化合物（Ｉ’）の使用量は、収率及び反応後の原料除去の煩雑さ防止の点から、化合物（Ｉ）１モルに対して、通常０．８〜５モル、好ましくは１．１〜２モルである。
【００７５】
不斉触媒としては、不斉マイケル付加反応により得られる目的とする化合物(即ち、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）)が優先的に得られる触媒であれば、特に限定されない。化合物（ＩＩａ）が優先的に得られる触媒としては、具体的には、非特許文献２に記載の方法に準じて調製できるニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミド、非特許文献１に記載の１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）チオウレア等が挙げられる。化合物（ＩＩｂ）が優先的に得られる触媒としては、具体的には、非特許文献２に記載の方法に準じて調製できるニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミド、非特許文献１に記載の１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）チオウレア等が挙げられる。本発明の最終目的化合物は、逆流性食道炎治療薬や鎮痙剤として有用である（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸（（Ｒ）−（−）−バクロフェン）に代表される化合物（Ｖａ）であることが好ましく、従って、上記不斉触媒としては、化合物（ＩＩａ）が優先的に得られる触媒が好ましく、特に、ニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミドが好ましい。
【００７６】
不斉触媒の使用量は、収率及び経済性の点から、化合物（Ｉ）１モルに対して、通常０．００１〜０．２モル、好ましくは０．００５〜０．１モルである。
【００７７】
この工程で使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジグリム等のエーテル類；メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル類等が挙げられ、中でも、芳香族炭化水素類が好ましく、トルエンがより好ましい。なお、化合物（Ｉ）を溶液または分散液とし、分液操作および／または減圧濃縮の操作を行った場合には、この工程で使用される溶媒は、操作性を考慮すると、当該溶液または分散液に使用された溶媒と同じであることが好ましい。この場合、必要により同一または異なった上記の溶媒を追加してもよい。
【００７８】
溶媒の使用量は、撹拌効率、反応遅延防止の点から、化合物（Ｉ）１ｋｇに対して、通常０．５〜５０リットル、好ましくは２〜５リットルである。
【００７９】
反応温度は、通常０〜１１０℃であり、好ましくは１５〜８０℃である。反応時間は、反応温度、試薬の使用量等にもよるが、通常３０分〜７２時間であり、好ましくは１〜２４時間である。
【００８０】
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）の単離は、反応液を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を再結晶、抽出精製、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法により精製することができるが、特に精製を加えずそのまま、例えば、抽出溶液をそのまま、あるいは溶媒留去後の残渣をそのまま、次工程に付すことができる。
【００８１】
しかし、上述したように、化合物（ＩＩａ）および化合物（ＩＩｂ）もニトロ基を有する化合物であるため、それを結晶等として単離して乾燥することは、特に工業的規模においては危険である。そこで、本発明の好適態様としては、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を結晶等として単離せずに溶液またはスラリー状態として得、そのまま次の工程ｂ、即ち還元反応および環化反応に供する。ここで、該溶液またはスラリーにおける化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）の濃度を、１０％以上、８０重量％以下に維持することが好ましく、２０％以上、７０％以下に維持することがより好ましい。
【００８２】
ここで、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を最終的に結晶等の形態としない限り、どのような処理を行ってもよいが、反応終了後、反応液に通常の後処理(中和、分液、抽出等)を行うことが好ましい。
【００８３】
溶液またはスラリーに使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジグリム等のエーテル類；メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル類；水等が挙げられ、中でも、芳香族炭化水素類、アルコール類が好ましく、トルエン、メタノールがより好ましい。操作性を考慮すると、この溶媒は、次の工程ｂで使用される溶媒と同じであることが好ましい。
【００８４】
溶液またはスラリーに使用される溶媒の量は、抽出効率、溶媒留去効率等の点から、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）１ｋｇに対して、通常１〜５０リットル、好ましくは２〜１０リットルである。
【００８５】
なお、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）は、目的とする立体配置の化合物に加えて、当該化合物とは逆の立体配置の化合物を含んで得られる場合があり（即ち、目的とする化合物が化合物（ＩＩａ）のときは、化合物（ＩＩｂ）を含んで得られる場合があり、目的とする化合物が化合物（ＩＩｂ）のときは、化合物（ＩＩａ）を含んで得られる場合がある）、そのような場合は精製が必要となるが、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得た時点で精製を行ってもよいが、精製の容易さ等の点から、次の工程ｃで化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）に導いた後に精製を行うことが好ましい。
【００８６】
工程ｂ
この工程では、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を製造する。ここで、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を還元すると、引き続いて環化も進行して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）が製造される。
【００８７】
還元は、通常、溶媒中、還元剤を用いて行うか、あるいは溶媒中、金属触媒存在下での接触水素還元にて行うことができる。
【００８８】
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）の反応系への添加は、通常、工程ａから引き続いて濃度１０％以上、８０％以下、好ましくは２０％、７０％以下に維持された溶液またはスラリー状態で行われ、本工程の反応においても通常、反応系における化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）の濃度は１０％以上、８０％以下、好ましくは２０％以上、７０％以下に維持される。
【００８９】
還元剤による還元の場合、溶媒中、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）と還元剤を溶媒中で混合することにより行われる。
【００９０】
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等の金属水素化物；当該金属水素化物と三フッ化ホウ素等のルイス酸、硫酸等のブレンステッド酸との組み合わせ；ボラン−ＴＨＦ錯体；ボラン−ジメチルスルフィド錯体等が挙げられ、中でも、水素化ホウ素ナトリウムと２価のニッケル塩の組み合わせ、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムが好ましく、水素化ホウ素ナトリウムと２価のニッケル塩の組み合わせが特に好ましい。
【００９１】
還元剤の使用量は、副生物多量生成の防止、収率低下の防止等の点から、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）１モルに対して、通常０．５モル〜２０モル、好ましくは１モル〜１２モルである。
【００９２】
溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジグリム等のエーテル類等が挙げられ、中でも、メタノール、テトラヒドロフランがより好ましい。なお、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を溶液またはスラリー状態として得た場合には、この還元で使用される溶媒は、操作性を考慮すると、当該溶液またはスラリーに使用された溶媒と同じであることが好ましい。この場合、必要により同一または異なった上記の溶媒を追加してもよい。
【００９３】
溶媒の使用量は、攪拌効率、反応遅延防止の点から、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）１ｋｇに対して、通常０．５〜５０リットル、好ましくは２〜５リットルである。
【００９４】
反応温度は、通常−７８〜５０℃であり、好ましくは−１０〜３０℃である。反応時間は、反応温度、試薬の使用量等にもよるが、通常３０分〜２４時間であり、好ましくは１〜１０時間である。
【００９５】
接触水素還元による場合、溶媒中、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）および金属触媒に水素を導入することにより行われる。
【００９６】
金属触媒としては、例えば、パラジウム−炭素、ロジウム−炭素、白金−炭素、展開コバルト、展開ニッケル等が挙げられ、中でも、展開コバルト、展開ニッケルが好ましく、展開ニッケルがより好ましい。なお、Ｒ１がハロゲン原子である化合物においては、還元によりハロゲン原子が脱離する場合がある。このハロゲン原子の脱離がなく当該化合物を還元するには、鉄を含有する展開ニッケルの使用が好ましい。鉄を含有する展開ニッケルにおいては、鉄の含有量は、０．１〜５０重量％、特に１０〜３０重量％であることが好ましい。
【００９７】
金属触媒の使用量は、反応遅延または未完結による収率低下防止、副生物増加防止等の点から、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）１ｋｇに対して、通常０．００１〜１ｋｇ、好ましくは０．０１〜０．５ｋｇである。
【００９８】
接触水素還元に使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジグリム等のエーテル類；メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル類；酢酸、プロピオン酸等の有機酸；水；これらの混合溶媒が挙げられ、中でも、アルコール類が好ましく、メタノール、エタノールが特に好ましい。なお、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を溶液またはスラリー状態として得た場合には、この還元で使用される溶媒は、操作性を考慮すると、当該溶液またはスラリーに使用された溶媒と同じであることが好ましい。この場合、必要により同一または異なった上記の溶媒を追加してもよい。
【００９９】
接触水素還元に使用される溶媒の使用量は、攪拌効率、反応遅延防止等の点から、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）１ｋｇに対して、通常０．５〜５０リットル、好ましくは２〜１０リットルである。
【０１００】
接触水素還元における反応温度は、通常０〜１１０℃であり、好ましくは１５〜６０℃である。接触水素還元における反応時間は、反応温度、試薬の使用量等にもよるが、通常３０分〜４８時間であり、好ましくは１〜２４時間である。
【０１０１】
この工程における還元反応は接触水素還元反応であることが好ましく、特に、Ｒ１がハロゲン原子である化合物の場合には、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応であることが好ましい。
【０１０２】
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）の単離は、反応液を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を再結晶、抽出精製、蒸留、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法により精製することができるが、特に精製を加えずそのまま、例えば、抽出溶液をそのまま、あるいは溶媒留去後の残渣をそのまま、次工程に付すことができる。
再結晶にて精製する場合は、再結晶溶媒中に、塩基を添加しておくことにより、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）のそれぞれの立体異性体が晶析溶媒中で、晶析中に異性化しながら結晶化するため、結果的に、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）の収率をアップさせることも可能である。
【０１０３】
再結晶溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル等のエステル溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、クロロベンゼン、フルオロベンゼン等のハロゲン化置換芳香族炭化水素溶媒、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒等や、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、中でも、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒が好ましく、２−プロパノールが特に好ましい。
添加する塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン、ナトリウムメチラート、カリウムメチラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコキシド、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム等の無機塩基等が挙げられ、中でも、トリエチルアミン、ナトリウムメチラートが好ましい。塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）に対して、０．０１モル％〜１００モル％、好ましくは、０．１モル％〜１０モル％である。
【０１０４】
工程ｃ
この工程では、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を加水分解反応および脱炭酸反応に供して、化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を製造する。化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）の加水分解は、通常、溶媒中、塩基で処理することにより行われる。
【０１０５】
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられ、中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。
【０１０６】
塩基の使用量は、反応未完結による収率低下の防止、副生物増加の防止等の点から、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）１モルに対して、通常０．５〜５モル、好ましくは１〜１．５モルである。
【０１０７】
溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジグリム等のエーテル類；水等が挙げられ、中でも、アルコール類が好ましく、メタノールがより好ましい。
【０１０８】
溶媒の使用量は、攪拌効率、反応遅延の防止の点から、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）１ｋｇに対して、通常０．５〜５０リットル、好ましくは２〜１０リットルである。
【０１０９】
反応温度は、通常−３０〜５０℃であり、好ましくは０〜３０℃である。反応時間は、反応温度、試薬の使用量等にもよるが、通常１０分〜２４時間であり、好ましくは１〜１０時間である。
【０１１０】
反応終了後、反応液を常法による後処理（例えば、中和、抽出等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、再結晶、抽出精製、蒸留、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法により精製することができるが、特に精製を加えずそのまま、例えば、抽出溶液をそのまま、あるいは溶媒留去後の残渣をそのまま、次工程に付すことができる。
【０１１１】
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を加水分解した後、脱炭酸することにより、化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を製造することができる。ここで、脱炭酸は、通常、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）の加水分解物を加熱することにより行われ、具体的には、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）の加水分解物の溶液を溶媒に添加（好ましくは滴下）し、加熱することにより行われる。
【０１１２】
脱炭酸に使用される溶媒としては、加熱に適した溶媒であれば特に限定はなく、例えば、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロベンゼン、ジブロモベンゼン等の芳香族ハロゲン化物等が挙げられ、中でも、芳香族炭化水素類が好ましく、キシレンが特に好ましい。
【０１１３】
脱炭酸に使用される溶媒の量は、攪拌効率、反応遅延の防止の点から、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）１ｋｇに対して通常０．５〜５０リットル、好ましくは２〜１０リットルである。
【０１１４】
脱炭酸における反応温度は、通常２５〜２００℃であり、好ましくは９０〜１５０℃である。なお、溶媒は、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）の加水分解物の溶液を添加する前に、予め、反応温度に加熱しておくことが好ましい。脱炭酸における反応時間は、反応温度、試薬の使用量等にもよるが、通常３０分〜２４時間であり、好ましくは１〜１０時間である。
【０１１５】
なお、必要により、上記の添加は、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）の加水分解物の溶液中の溶媒を反応系から留去しながら行ってもよい。
【０１１６】
化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）の単離は、反応液を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を再結晶、抽出精製、蒸留、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法により精製することができるが、特に精製を加えずそのまま、例えば、抽出溶液をそのまま、あるいは溶媒留去後の残渣をそのまま、次工程に付すことができる。
【０１１７】
工程ｄ
この工程では、化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を開環して、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）を製造する。具体的には、化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を酸で処理することにより行われる。この工程は、通常、無溶媒で行われる。
【０１１８】
酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸；メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸等が挙げられ、中でも、塩酸が好ましい。
【０１１９】
酸の使用量は、収率、後処理の効率性等の点から、化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）１モルに対して、通常０．５〜５０モル、好ましくは２〜２０モルである。
【０１２０】
反応温度は、通常２５〜１８０℃であり、好ましくは６０〜１２０℃である。反応時間は、反応温度、試薬の使用量等にもよるが、通常３０分〜４８時間であり、好ましくは１〜２４時間である。
【０１２１】
化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の単離は、反応液を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）を再結晶、抽出精製、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法により精製することができる。
【０１２２】
工程ｅ
化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）は、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を酸で処理することにより、直接製造することもできる。
【０１２３】
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を酸で処理すると、上述したように二酸化炭素が発生するが、特許文献２のように、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）をそのまま酸に加える手法では、発生する二酸化炭素のコントロールが困難であり、場合によっては一度に発生する可能性があり、工業的規模では非常に危険である。そこで、本発明の好適態様では、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を一旦溶媒に溶解または分散させ、これを酸に加える（好ましく滴下）ことにより、二酸化炭素の発生をコントロールする。
【０１２４】
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を溶解または分散させる溶媒としては、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化物；トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類等が挙げられ、中でも、芳香族ハロゲン化物が好ましく、１，２−ジクロロベンゼンが特に好ましい。
【０１２５】
溶媒の使用量は、溶液または分散液の安定性、反応遅延の防止等の点から、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）１ｋｇに対して、通常０．５〜５０リットル、好ましくは２〜１０リットルである。
【０１２６】
酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸；メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸等が挙げられ、中でも、塩酸が好ましい。
【０１２７】
酸の使用量は、収率、後処理の効率性等の点から、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）１モルに対して、通常０．５〜５０モル、好ましくは２〜２０モルである。
【０１２８】
反応温度は、通常２５〜１８０℃であり、好ましくは６０〜１２０℃である。なお、酸は、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）の溶液または分散液を添加する前に、予め、反応温度に加熱してもよく、あるいは、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）の溶液または分散液の添加後に混合物を加熱してもよい。反応時間は、反応温度、試薬の使用量等にもよるが、通常３０分〜４８時間であり、好ましくは１〜２４時間である。
【０１２９】
なお、本発明の一連の工程では、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）のα位における立体配置は、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）までそのまま保持される。
【０１３０】
化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）は、塩の形態としてもよい。塩としては、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）、有機塩基塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等）等の塩基の塩；無機酸付加塩（例えば、塩酸付加塩、臭化水素酸付加塩、硝酸付加塩、硫酸付加塩、リン酸付加塩等）、有機酸付加塩（例えば、ギ酸付加塩、酢酸付加塩、シュウ酸付加塩、マロン酸付加塩、クエン酸付加塩、フマル酸付加塩、乳酸付加塩、リンゴ酸付加塩、コハク酸付加塩、酒石酸付加塩、トリフルオロ酢酸付加塩等）等の酸付加塩等が挙げられる。
【０１３１】
このようにして得られた化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）、特に化合物（Ｖａ）、中でも（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸（（Ｒ）−（−）−バクロフェン）は、逆流性食道炎治療薬や鎮痙剤として有用な化合物である。
【実施例】
【０１３２】
以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【０１３３】
実施例１ （Ｒ）−２−（１−（４−クロロフェニル）−２−ニトロエチル）マロン酸ジメチルの合成
窒素雰囲気下、４−クロロベンズアルデヒド（２．５ｇ，１８ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（２．５ｇ，３２ｍｍｏｌ）を酢酸（１９ｍｌ）に溶解し、９０℃に昇温した。ニトロメタン（５．４ｇ，８９ｍｍｏｌ）を９０℃で１時間かけて滴下し、同温度で４時間撹拌した。５０℃に冷却し、同温度で水（１９ｍｌ）を１時間かけて滴下し、４−クロロ−β−ニトロスチレンの粗結晶を析出した。滴下終了後、室温で１時間さらに１０℃に冷却し、同温度で１時間撹拌した後、結晶をろ過、水（１９ｍｌ）で洗浄し４−クロロ−β−ニトロスチレンの含水粗結晶４．３２ｇを得た（水分量は１．７１ｇ（含水率４０％）、４−クロロ−β−ニトロスチレンの含量は２．６１ｇであった。）。
この４−クロロ−β−ニトロスチレンの含水粗結晶をトルエン（１９ｍｌ）に溶解し、水層を分液操作により分離し、有機層を減圧下で共沸脱水し、９．５ｍｌを留去した。非特許文献２に記載の方法に準じて調製した触媒（ニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミド）（５８ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）とマロン酸ジメチル（２．３ｇ，１７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、同温度で７時間撹拌した。反応終了後、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で各1回分液洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、トルエン／ヘプタン溶媒中で晶析し、表題化合物を（４．２ｇ，１３ｍｍｏｌ）得た（収率７５％）。スペクトルデータは非特許文献３の値と一致した。得られた表題化合物の光学純度をＨＰＬＣにより測定したところ、９４％ｅｅであった。
ＨＰＬＣ分析条件；
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ
移動相 Ａ：ヘキサン，Ｂ：２−プロパノール，Ａ／Ｂ＝８０／２０
流量：０．６ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２０ｎｍ
【０１３４】
実施例２ （３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルの合成
メタノール（２１０ｍｌ）に、（Ｒ）−２−（１−（４−クロロフェニル）−２−ニトロエチル）マロン酸ジメチル（４２．０ｇ，１３３ｍｍｏｌ）、展開ニッケル（２１ｇ）を加え、０．５ＭＰａ（ゲージ圧）の水素圧下、３５℃で８時間反応させた。反応終了後、ニッケル触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。酢酸エチルと水を加え分液し、有機層を減圧濃縮して、ヘプタン／酢酸エチルから晶析した。得られた結晶をろ取し、減圧下に乾燥することにより、表題化合物（２８．８ｇ，１１４ｍｍｏｌ）を得た（収率８５％）。ｍｐ １６６℃
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.34-7.31 (2H, m) 7.22-7.18 (2H, m) 4.09 (1H, dd, J=8.0Hz, 8.4Hz) 3.84-3.81 (1H, m) 3.79 (3H, s) 3.54 (1H, d, J=10.0Hz), 3.40 (1H, dd, J=8.0Hz, 8.4Hz)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 172.3, 169.2, 138.0, 133.4, 129.1, 128.3, 55.1, 52.9, 47.6, 43.7
得られた表題化合物の光学純度をＨＰＬＣにより測定したところ、９９％ｅｅであった。
ＨＰＬＣ分析条件；
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ
移動相 Ａ：ヘキサン，Ｂ：２−プロパノール，Ａ／Ｂ＝８０／２０
流量：０．６ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２０ｎｍ
【０１３５】
実施例３ （Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−オンの合成
窒素雰囲気下、メタノール（２２０ｍｌ）に（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル（２８．０ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を加え、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６６ｍｌ）を１時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに１時間撹拌し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（７１ｍｌ）で中和し、減圧下でメタノールを留去した。酢酸エチルで抽出し（１５０ｍｌ×２）、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸を含む酢酸エチル溶液を得た。この溶液を１３０〜１４０℃に加熱したキシレン（１５０ｍｌ）中に酢酸エチルを留去しながら４時間かけて滴下した。反応終了後、キシレン（１００ｍｌ）を加え、ろ過し、減圧下で濃縮した。キシレン／ヘプタンにより晶析し、表題化合物（１９．３ｇ，９８．６ｍｍｏｌ）を得た（収率９０％）。スペクトルデータは非特許文献１の値と一致した。得られた表題化合物の光学純度をＨＰＬＣにより測定したところ、９９％ｅｅであった。
ＨＰＬＣ分析条件；
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ
移動相 Ａ：ヘキサン，Ｂ：２−プロパノール，Ａ／Ｂ＝８０／２０
流量：０．６ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２０ｎｍ
【０１３６】
実施例４ （Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩の合成
窒素雰囲気下、（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−オン（５．０ｇ，２６ｍｍｏｌ）に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１８ｇ）を加え、１００℃に昇温した。同温度で１０時間撹拌した後、減圧下で濃縮すると表題化合物の結晶が析出し、２−プロパノール（１５ｍｌ）を加え、再度濃縮した後、２−プロパノール（３０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。結晶をろ過し、２−プロパノール（５ｍｌ）で洗浄し、表題化合物（４．９ｇ，２０ｍｍｏｌ）を得た（収率７７％）。スペクトルデータは非特許文献１の値と一致した。得られた表題化合物の光学純度をＨＰＬＣにより測定したところ、９９．９％ｅｅ以上であった。
ＨＰＬＣ分析条件；
カラム：ＣＲＯＷＮＰＡＫ ＣＲ（＋） ４．６×２５０ｍｍ
移動相 ＨＣｌＯ４でｐＨを２に調整した水
流量：２．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２０ｎｍ
【０１３７】
実施例５ （３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルの合成
窒素雰囲気下、４−クロロベンズアルデヒド（２０ｇ，１４２ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（１９．８ｇ，２５７ｍｍｏｌ）を酢酸（１５０ｍｌ）に溶解し、９０℃に昇温した。ニトロメタン（４３．４ｇ，７１１ｍｍｏｌ）を９０℃で１時間かけて滴下し、４時間撹拌した。５０℃に冷却し、水（１５０ｍｌ）を１時間かけて滴下し、４−クロロ−β−ニトロスチレンの粗結晶を析出した。滴下終了後、室温で１時間さらに１０℃に冷却し、同温度で１時間撹拌した後、結晶をろ過、水（１５０ｍｌ）で洗浄し、４−クロロ−β−ニトロスチレンの含水粗結晶４０．１ｇを得た（４−クロロ−β−ニトロスチレン含有量２０．９ｇ，含水率４７．９％）。
この４−クロロ−β−ニトロスチレンの含水粗結晶をトルエン（１５０ｍｌ）に溶解し、水層を分液操作により分離し、有機層を減圧下で共沸脱水し、約８０ｍｌを留去した。非特許文献２に記載の方法により調製した触媒（ニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミド）（４６０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）とマロン酸ジメチル（１８．１ｇ，１３７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、同温度で７時間撹拌した。反応終了後、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で各１回分液洗浄した。得られた有機層は１２１．９ｇであった。
このうち２６．０ｇを分取し、減圧下で溶媒の一部を留去した後（化合物ＩＩａの含量：５５重量％）、メタノール（２５ｍｌ）、展開ニッケル（２．４ｇ）を加えた。０．５ＭＰａ（ゲージ圧）の水素圧下、３５℃で６時間反応させた。反応終了後、ニッケル触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。酢酸エチルと水を加え分液し、有機層を減圧濃縮して、ヘプタン／酢酸エチルから晶析した。得られた結晶をろ取し、減圧下に乾燥することにより、表題化合物（４．６０ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）を得た（収率６０％，４−クロロベンズアルデヒドからの収率）、物性値は実施例２の値と一致した。得られた表題化合物の光学純度をＨＰＬＣにより測定したところ、９９％ｅｅであった。
ＨＰＬＣ分析条件；
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ
移動相 Ａ：ヘキサン，Ｂ：２−プロパノール，Ａ／Ｂ＝８０／２０
流量：０．６ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２０ｎｍ
【０１３８】
実施例６ （Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩の合成
窒素雰囲気下、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル（５．００ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロベンゼン（２５ｍｌ）に懸濁させ、１００℃に昇温した６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｇ）に約３時間かけて滴下した。１０時間反応させた後、８０℃まで冷却し有機層を分液操作で分離した。水層を減圧下で濃縮し、アセトニトリル（１５ｍｌ）を加え、再度濃縮した後、アセトニトリル（３０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。結晶をろ過し、アセトニトリル（５ｍｌ）で洗浄し、表題化合物（４．００ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を得た（収率８１％）。スペクトルデータは実施例４の値と一致した。得られた表題化合物の光学純度をＨＰＬＣにより測定したところ、９９．９％ｅｅ以上であった。
ＨＰＬＣ分析条件；
カラム：ＣＲＯＷＮＰＡＫ ＣＲ（＋） ４．６×２５０ｍｍ
移動相 ＨＣｌＯ４でｐＨを２に調整した水
流量：２．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２０ｎｍ
【０１３９】
実施例７ （３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルの合成
（Ｒ）−２−（１−（４−クロロフェニル）−２−ニトロエチル）マロン酸ジメチル（７０．０ｇ，２２２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様に反応を行い、表題化合物を得た（収率８０％）。スペクトルデータは実施例２の値と一致した。得られた化合物の化学純度をＨＰＬＣにより測定したところ、９４．８６％であった。塩素原子が脱離した副生物は０．９４％であった（条件を以下に示す）。
ＨＰＬＣ分析条件；
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ８ ＤＤ ４．６×１５０ｍｍ
移動相 Ａ：０．１％リン酸水溶液，Ｂ：アセトニトリル
グラジエント：Ｂ（１０％，０分）→Ｂ（６０％，２０分）
流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２１０ｎｍ
得られた表題化合物の光学純度をＨＰＬＣにより測定したところ、９９．９％ｅｅ以上であった（条件を以下に示す）。
ＨＰＬＣ分析条件；
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ
移動相 Ａ：ヘキサン，Ｂ：２−プロパノール，Ａ／Ｂ＝８０／２０
流量：０．６ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２０ｎｍ
【０１４０】
実施例８ （３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルの合成
２−プロパノール（２５０ｍｌ）に、（Ｒ）−２−（１−（４−クロロフェニル）−２−ニトロエチル）マロン酸ジメチル（５０．０ｇ，１５８ｍｍｏｌ）、鉄含有展開ニッケル（５．０ｇ，鉄１６．６％，アルミニウム６．１％含有、川研ファインケミカル株式会社製）を加え、０．５ＭＰａ（ゲージ圧）の水素圧下、６５℃で３時間反応させた。反応終了後、テトラヒドロフラン（１７５ｍｌ）を加え、ニッケル触媒をろ別した。ニッケル触媒をテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）で洗浄し、ろ液と洗液を合わせ、酸性活性アルミナ（５．０ｇ）を加えて５０〜６０℃で保温した。活性アルミナをろ別した後、ろ液を減圧濃縮した。８℃まで冷却した後、得られた結晶をろ取し、減圧下に乾燥することにより、表題化合物（３１．４ｇ，１２４ｍｍｏｌ）を得た（収率７８％）。スペクトルデータは実施例２の値と一致した。得られた化合物の化学純度をＨＰＬＣにより測定したところ、９９．７３％であった。塩素原子が脱離した副生物は０．０６％であった（条件を以下に示す）。
ＨＰＬＣ分析条件；
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ８ ＤＤ ４．６×１５０ｍｍ
移動相 Ａ：０．１％リン酸水溶液，Ｂ：アセトニトリル
グラジエント：Ｂ（１０％、０分）→Ｂ（６０％、２０分）
流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２１０ｎｍ
得られた表題化合物の光学純度をＨＰＬＣにより測定したところ、９９．９％ｅｅ以上であった（条件を以下に示す）。
ＨＰＬＣ分析条件；
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ
移動相 Ａ：ヘキサン，Ｂ：２−プロパノール，Ａ／Ｂ＝８０／２０
流量：０．６ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２０ｎｍ
【０１４１】
実施例９ （Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の合成
窒素雰囲気下、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル（３．８０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロベンゼン（２５ｍｌ）に懸濁させ、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１５．２ｇ）に流入した。１０５℃で９時間反応させた後、８０℃まで冷却し有機層を分液操作で分離した。水層を１，２−ジクロロベンゼン（１１ｍｌ）で洗浄した後、２０％水酸化ナトリウム水溶液で中和しｐＨ７に調整した。１５℃まで冷却し１時間保温した後、晶出した結晶をろ取し、減圧下に乾燥することにより、表題化合物（２．６９ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を得た（収率８４％）。得られた表題化合物の光学純度をＨＰＬＣにより測定したところ、９９．９％ｅｅ以上であった（条件を以下に示す）。
ＨＰＬＣ分析条件；
カラム：ＣＲＯＷＮＰＡＫ ＣＲ（＋） ４．６×２５０ｍｍ
移動相 ＨＣｌＯ４でｐＨを２に調整した水
流量：２．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２０ｎｍ
【０１４２】
実施例１０ （Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の合成
窒素雰囲気下、（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩（４．０ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を水（１２ｍｌ）に溶解した。そこに１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、ｐＨ６．５に調整した。晶出した結晶をろ取し、減圧下に乾燥することにより、表題化合物（３．１３ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）を得た（収率９１％）。得られた表題化合物の光学純度をＨＰＬＣにより測定したところ、９９．９％ｅｅ以上であった（条件を以下に示す）。
ＨＰＬＣ分析条件；
カラム：ＣＲＯＷＮＰＡＫ ＣＲ（＋） ４．６×２５０ｍｍ
移動相 ＨＣｌＯ４でｐＨを２に調整した水
流量：２．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２０ｎｍ
【産業上の利用可能性】
【０１４３】
本発明の製造方法によれば、ニトロオレフィン類や２−（１−置換フェニル−２−ニトロエチル）マロン酸ジエステル類について、乾燥操作を行う必要がないので、工業的規模においても安全にこれらの化合物を取り扱うことができる。また、４−置換フェニル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エステル類と鉱酸との反応で発生する二酸化炭素を容易にコントロールできるので、工業的規模においても４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸類を安全に製造することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸またはその塩の製造方法、並びにその合成中間体として有用な化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸（（Ｒ）−（−）−バクロフェン）は、逆流性食道炎治療薬や鎮痙剤として有用な化合物である。当該化合物を合成する方法は幾つか知られており、例えば、非特許文献１には、以下に示す方法が開示されている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
また、非特許文献２〜４および特許文献１には、種々の不斉触媒を使用して、４−クロロ−β−ニトロスチレン（３）に代表されるβ−ニトロスチレン類にマロン酸ジエステルを不斉マイケル付加させることにより、（Ｒ）−２−（１−（４−クロロフェニル）−２−ニトロエチル）マロン酸ジエチル（４）に代表される光学活性な２−（１−置換フェニル−２−ニトロエチル）マロン酸ジエステル類を製造することが開示されている。
【０００５】
これらのβ−ニトロスチレン類や２−（１−置換フェニル−２−ニトロエチル）マロン酸ジエステルはニトロ基を有するため、爆発性の恐れがある危険な化合物である。特に、β−ニトロスチレン類はニトロ基と共役する二重結合を有するため、爆発性の可能性が高い化合物である。従って、単離したこれらの化合物を乾燥することは安全性の面で大きな問題があり、特に工業的規模の製造においては危険を伴うこととなる。
【０００６】
非特許文献５には、β−ニトロスチレン類の製造方法が開示されており、ここでは、ベンズアルデヒド類を酢酸中で酢酸アンモニウムおよびニトロメタンと反応させた後、析出した結晶をろ過、水洗、乾燥することにより、β−ニトロスチレン類を得ている。この方法は、ベンズアルデヒド類から直接β−ニトロスチレン類を得ているため、非特許文献１の方法のような、４−クロロベンズアルデヒド（１）から４−クロロ−α−ニトロメチルベンジルアルコール（２）を経て４−クロロ−β−ニトロスチレン（３）を得る方法と比べて工程が短く、また、溶媒抽出等がないため有利な方法である。しかし、当該方法では、得られたβ−ニトロスチレン類の結晶は、最終的に水洗したものであるため、得られた結晶はかなりの水分を含有しており、次の工程に供する前には当該結晶を十分に乾燥させる必要がある。しかし、その場合、上述したように、爆発の危険性が高く、特に工業的規模の製造にはその安全上の問題から適用し難い障害となりかねない。
【０００７】
また、非特許文献１〜４および特許文献１では、２−（１−置換フェニル−２−ニトロエチル）マロン酸ジエステル類を結晶として単離し乾燥しているが、上述した理由から、当該化合物の乾燥も安全上の問題が避けられない。
【０００８】
特許文献２には、４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチル（５）に代表される４−置換フェニル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エステル類を塩酸等の鉱酸に加えて加熱還流することにより、４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸（７）に代表される４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸類を得る方法が開示されている。この方法は、非特許文献１のように、４−（４−クロロフェニル）−ピロリジン−２−オン（６）に代表される４−置換フェニルピロリジン−２−オン類を経由しないので、工程が少なくなり有利な方法である。この方法では、二酸化炭素が発生するが、特許文献２のような４−置換フェニル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エステル類をそのまま鉱酸に加える手法では、発生する二酸化炭素のコントロールが困難であり、場合によっては一度に発生する可能性があり、工業的規模では非常に危険である。
【０００９】
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・ザ・アメリカンケミカルソサイアティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、２００５年、第１２７巻、ｐ１１９−１２５
【非特許文献２】ジャーナル・オブ・ザ・アメリカンケミカルソサイアティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、２００５年、第１２７巻、ｐ９９５８−９９５９
【非特許文献３】ジャーナル・オブ・ザ・アメリカンケミカルソサイアティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、２００４年、第１２６巻、ｐ１１１４８−１１１４９
【非特許文献４】ジャーナル・オブ・ザ・アメリカンケミカルソサイアティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、２００４年、第１２６巻、ｐ９９０６−９９０７
【非特許文献５】ジャーナル・オブ・ザ・アメリカンケミカルソサイアティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、２００２年、第１２４巻、ｐ１３０９７−１３１０５
【特許文献１】欧州特許出願公開第１５１２６７８号
【特許文献２】特公昭４５−１６６９２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、医薬として有用な（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸に代表される光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸類を、従来の製造方法における問題点を解決し、安全で効率的にかつ工業規模で有利な方法により製造する方法、並びに当該方法における中間体及びその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記の課題を解決するために、含水結晶として単離されるニトロオレフィン類や結晶等として単離される２−（１−置換フェニル−２−ニトロエチル）マロン酸ジエステル類について、危険な乾燥操作に代わる方法を鋭意検討した。その結果、ニトロオレフィン類の含水結晶については、マロン酸ジエステルの不斉マイケル付加反応を行う前に、乾燥操作を行わず、その代替として、溶媒に溶解または分散させ、次いで分液または減圧濃縮あるいは両方の操作を行うことにより、ニトロオレフィン類に含有される水分を除去することを見出した。また、不斉マイケル付加反応によりニトロオレフィン類から導かれる２−（１−置換フェニル−２−ニトロエチル）マロン酸ジエステル類は、結晶等として単離せずに溶液またはスラリー状態として得、そのまま次の還元反応および環化反応に供することも合わせて見出し、本発明を完成するに至った。
また、４−置換フェニル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エステル類と鉱酸との反応で発生する二酸化炭素のコントロールについて鋭意検討した結果、４−置換フェニル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エステル類を一旦溶媒に溶解または分散させて、これを鉱酸に加える（好ましく滴下）ことにより、二酸化炭素の発生をコントロールできることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下の通りである。
【００１２】
(１) 一般式（Ｉ）：
【００１３】
【化２】
【００１４】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう）の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ’）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ’）ともいう）と反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩａ）：
【００１５】
【化３】
【００１６】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩａ）ともいう）、または一般式（ＩＩｂ）：
【００１７】
【化４】
【００１８】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩｂ）ともいう）の製造方法。
(２) 化合物（Ｉ）の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【００１９】
【化５】
【００２０】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩａ）ともいう）、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【００２１】
【化６】
【００２２】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩｂ）ともいう）を得る工程；
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を加水分解反応および脱炭酸反応に供して、一般式（ＩＶａ）：
【００２３】
【化７】
【００２４】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物（以下、化合物（ＩＶａ）ともいう）、または一般式（ＩＶｂ）：
【００２５】
【化８】
【００２６】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物（以下、化合物（ＩＶｂ）ともいう）を得る工程；および
化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を開環して、一般式（Ｖａ）：
【００２７】
【化９】
【００２８】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｖａ）ともいう）、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【００２９】
【化１０】
【００３０】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｖｂ）ともいう）を得る工程：
を包含する、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の製造方法。
【００３１】
(３) 化合物（Ｉ）を不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；および
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を単離せずに溶液またはスラリー状態で還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を得る工程；
を包含することを特徴とする、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）の製造方法。
(４) 化合物（Ｉ）を不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を単離せずに溶液またはスラリー状態で還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を加水分解反応および脱炭酸反応に供して、化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を得る工程；および
化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を開環して、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）を得る工程：
を包含する、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の製造方法。
【００３２】
(５) 化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を溶媒に溶解または分散させて、酸に加えることを特徴とする、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の製造方法。
(６) 化合物（Ｉ）を不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を得る工程；および
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）を得る工程；
を包含する、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の製造方法。
【００３３】
(７) 化合物（Ｉ）の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を単離せずに溶液またはスラリー状態で還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を加水分解反応および脱炭酸反応に供して、化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を得る工程；および
化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を開環して、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）を得る工程；
を包含する、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の製造方法。
【００３４】
(８) 化合物（Ｉ）の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を得る工程；および
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）を得る工程；
を包含する、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の製造方法。
【００３５】
(９) 化合物（Ｉ）を不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を単離せずに溶液またはスラリー状態で還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を得る工程；および
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）を得る工程；
を包含する、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の製造方法。
【００３６】
(１０) 化合物（Ｉ）の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を単離せずに溶液またはスラリー状態で還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を得る工程；および
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）を得る工程；
を包含する、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の製造方法。
【００３７】
（１１） 化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供することを特徴とする、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）の製造方法。
（１２） 化合物（Ｉ）を不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ'）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；および
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を単離せずに溶液またはスラリー状態で、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を得る工程；
を包含することを特徴とする、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）の製造方法。
【００３８】
（１３） 化合物（Ｉ）の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を加水分解反応および脱炭酸反応に供して、化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を得る工程；および
化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を開環して、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）を得る工程：
を包含する、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の製造方法。
【００３９】
（１４） 化合物（Ｉ）を不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を単離せずに溶液またはスラリー状態で、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を加水分解反応および脱炭酸反応に供して、化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を得る工程；および
化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を開環して、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）を得る工程；
を包含する、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の製造方法。
【００４０】
（１５） 化合物（Ｉ）を不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を得る工程；および
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）を得る工程；
を包含する、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の製造方法。
【００４１】
（１６） 化合物（Ｉ）の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を単離せずに溶液またはスラリー状態で、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を加水分解反応および脱炭酸反応に供して、化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を得る工程；および
化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を開環して、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）を得る工程；
を包含する、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の製造方法。
【００４２】
（１７） 化合物（Ｉ）の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を得る工程；および
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）を得る工程；
を包含する、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の製造方法。
【００４３】
（１８） 化合物（Ｉ）を不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を単離せずに溶液またはスラリー状態で、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を得る工程；および
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）を得る工程；
を包含する、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の製造方法。
【００４４】
（１９） 化合物（Ｉ）の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ'）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得る工程；
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を単離せずに溶液またはスラリー状態で、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を得る工程；および
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）を得る工程；
を包含する、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の製造方法。
【００４５】
（２０） 不斉触媒が、１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）チオウレア、１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）チオウレア、ニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミドおよびニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミドから選ばれる、上記（１）〜（４）、（６）〜（１０）および（１２）〜（１９）のいずれかに記載の製造方法。
（２１） 不斉触媒が、ニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミドまたはニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミドである、上記（１）〜（４）、（６）〜（１０）および（１２）〜（１９）のいずれかに記載の製造方法。
【００４６】
（２２） 化合物（Ｉ）を、ニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミドの存在下、化合物（Ｉ'）と反応させて、化合物（ＩＩａ）化合物を得る工程；
化合物（ＩＩａ）を還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）を得る工程；および
化合物（ＩＩＩａ）で表される化合物を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、化合物（Ｖａ）を得る工程：
を包含する、化合物（Ｖａ）の製造方法。
【００４７】
（２３） 鉄を含有する展開ニッケルにおける鉄含有量が０．１〜５０重量％である、上記(１１)〜(１９)のいずれかに記載の製造方法。
（２４） 化合物（Ｉ）が、一般式（Ｉａ）：
【００４８】
【化１１】
【００４９】
（式中の各記号は上記（１）と同義である）で表される化合物（以下、化合物（Ｉａ）ともいう）を、酢酸中、ニトロメタンおよび酢酸アンモニウムと反応させることにより製造される、上記（１）、（２）、（７）、（８）、（１０）、（１３）、（１６）、（１７）および（１９）のいずれかに記載の製造方法。
【００５０】
（２５） 化合物（Ｉ）の含水結晶が、化合物（Ｉ）１重量部に対し、０．０５〜３重量部の水を含有する、上記（１）、（２）、（７）、（８）、（１０）、（１３）、（１６）、（１７）および（１９）のいずれかに記載の製造方法。
（２６） 化合物（Ｉ）の結晶の溶解または分散に使用される溶媒が、芳香族炭化水素である、上記（１）、（２）、（７）、（８）、（１０）、（１３）、（１６）、（１７）および（１９）のいずれかに記載の製造方法。
（２７） 化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）の溶液またはスラリーに使用される溶媒が、芳香族炭化水素である、上記（３）、（４）、（７）、（９）、（１０）、（１２）、（１４）、（１６）、（１８）および（１９）のいずれかに記載の製造方法。
（２８） 化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）の溶解または分散に使用する溶媒が、芳香族ハロゲン化物である、上記（５）、（６）、（８）〜（１０）、（１５）、（１７）〜（１９）および（２２）のいずれかに記載の製造方法。
（２９） Ｒ１がハロゲン原子である、上記（１）〜（２８）のいずれかに記載の製造方法。
（３０） ｎが１である、上記（１）〜（２８）のいずれかに記載の製造方法。
（３１） Ｒ１がベンゼン環の４位に置換している、上記（１）〜（２８）のいずれかに記載の製造方法。
（３２） ｎが１であり、Ｒ１がベンゼン環の４位に置換している塩素原子である、上記（１）〜（２８）のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【００５１】
本発明の製造方法によれば、ニトロオレフィン類や２−（１−置換フェニル−２−ニトロエチル）マロン酸ジエステル類について、乾燥操作を行う必要がないので、工業的規模においても安全にこれらの化合物を取り扱うことができる。また、４−置換フェニル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エステル類と鉱酸との反応で発生する二酸化炭素を容易にコントロールできるので、工業的規模においても４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸類を安全に製造することができる。このように、目的とする光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸類を安全で効率的にかつ工業規模で有利な方法により製造することができるのである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
以下、本発明を詳細に説明する。
まず、本発明の各式中の定義について説明する。
【００５３】
Ｒ１で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子、臭素原子であり、特に好ましくは塩素原子である。
【００５４】
Ｒ１で示される「アルキル基」は、直鎖状または分岐鎖状の、好ましくは炭素数１〜２０、より好ましくは１〜６のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ノニル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられ、好ましくは、メチル、エチルである。
【００５５】
Ｒ１で示される「アルコキシ基」は、上記定義の「アルキル基」で置換されたヒドロキシ基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられ、好ましくは、メトキシである。
【００５６】
Ｒ１で示される「ハロアルキル基」としては、上記定義の「ハロゲン原子」で置換された上記定義の「アルキル基」であり、当該ハロゲン原子の置換数は特に限定されず、アルキル基の全ての水素原子を置換してしてもよい。「ハロアルキル基」の具体例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロプロピル、１−フルオロブチル、１−フルオロペンチル、１−フルオロヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、２，２−ジクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１−クロロプロピル、１−クロロブチル、１−クロロペンチル、１−クロロヘキシル、ブロモメチル、１−ブロモエチル、２−ブロモエチル、１−ブロモプロピル、ヨードメチル、１−ヨードエチル、２−ヨードエチル、１−ヨードプロピル等が挙げられ、好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルである。
【００５７】
Ｒ１で示される「シクロアルキルオキシ基」は、好ましくは炭素数３〜８、より好ましくは３〜６の環状アルキル基で置換されたヒドロキシ基であり、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられ、好ましくはシクロペンチルオキシである。
【００５８】
２つのＲ１が一緒になって形成する「アルキレンジオキシ基」としては、直鎖状または分岐鎖状の、好ましくは炭素数１〜５、より好ましくは１〜２のアルキレンジオキシ基であり、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、テトラメチレンジオキシ等が挙げられ、好ましくはメチレンジオキシ、エチレンジオキシである。
【００５９】
Ｒ１は、好ましくはハロゲン原子であり、特に好ましくは塩素原子である。
ｎは、好ましくは１〜３であり、特に好ましくは１である。この時、ベンゼン環上のＲ１の位置は４位であることが好ましい。
【００６０】
Ｒ２で示される「アルキル基」としては、直鎖状または分岐鎖状の、好ましくは炭素数１〜８、より好ましくは１〜４のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、２−（２−メチル）プロピルである。
【００６１】
以下、各工程について説明する。
【００６２】
【化１２】
【００６３】
（式中の各記号は前記と同義である）
【００６４】
工程ａ
この工程では、化合物（Ｉ）を不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）（マロン酸ジエステル）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を製造する（不斉マイケル付加反応）。
【００６５】
ここで、原料となる化合物（Ｉ）はどのような方法で製造したものもよいが、工業的規模での実施を考慮すると、溶媒抽出等の必要がない点から、化合物（Ｉａ）（ベンズアルデヒド）から以下に示す非特許文献５に記載の方法またはそれと類似する方法にて製造することが好ましい。化合物（Ｉ）は、通常、結晶として単離されるが、特に、非特許文献５に記載の方法により化合物（Ｉ）を製造した場合、結晶を水洗しているため、含水結晶として単離される。そこで、本発明の好適態様としては、工程ａの反応を行う前に、この化合物（Ｉ）の含水結晶に対しては、乾燥操作を行わずに、その代替として、溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行うことにより、化合物（Ｉ）に含有される水分を除去する。このような方法を採用することにより、結晶の乾燥操作を行わないので、工業的規模であっても爆発等の危険がほとんどなく、安全に化合物（Ｉ）を取り扱うことができるのである。
【００６６】
化合物（Ｉ）の含水結晶は、化合物（Ｉ）１重量に対して、通常０．０５〜３重量部、好ましくは０．２〜０．８重量部、更に好ましくは０．３〜０．７重量部の水を含む。
【００６７】
【化１３】
【００６８】
（式中の各記号は前記と同義である）
【００６９】
上記の溶解または分散に使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；メチルｔ−ブチルエーテル等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル類等が挙げられ、中でも、芳香族炭化水素類が好ましく、トルエンがより好ましい。操作性を考慮すると、この溶媒は、引き続いて行うマロン酸ジエステルの不斉マイケル付加反応で使用される溶媒と同じであることが好ましい。
【００７０】
溶媒の使用量は、抽出効率、抽出後の溶媒留去効率等の点から、化合物（Ｉ）１ｋｇに対して、通常１〜５０リットル、好ましくは２〜１０リットルである。
【００７１】
化合物（Ｉ）の溶液または分散液の、(i)分液操作および(ii)減圧濃縮による溶媒との共沸操作から選ばれる少なくとも１つの操作により、化合物（Ｉ）の含水結晶中に含有される水を除去することができるが、水をより完全に除去できる点から、(i)および(ii)の両方の操作を行うことが好ましい。なお、減圧濃縮を採用する場合には、水と共沸できる溶媒を適宜選択することが必要である。
【００７２】
このような方法により、化合物（Ｉ）に含有される水を除去した後、化合物（Ｉ）を不斉触媒の存在下、化合物（Ｉ’）と反応させて、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を製造する。不斉触媒を使用することにより、化合物（Ｉ’）が、化合物（Ｉ）のα位の炭素原子に立体選択的に付加され、α位の炭素原子における立体配置がＲ配置である化合物（化合物（ＩＩａ））か、あるいはα位の炭素原子における立体配置がＳ配置である化合物（化合物（ＩＩｂ））のいずれかが優先的に得られる。
【００７３】
この工程は、通常、溶媒中、不斉触媒の存在下で行われる。化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ’）および不斉触媒の添加順序は特に限定されないが、操作性の点から、溶媒中、化合物（Ｉ）に化合物（Ｉ’）および不斉触媒を添加することが好ましい。
【００７４】
化合物（Ｉ’）の使用量は、収率及び反応後の原料除去の煩雑さ防止の点から、化合物（Ｉ）１モルに対して、通常０．８〜５モル、好ましくは１．１〜２モルである。
【００７５】
不斉触媒としては、不斉マイケル付加反応により得られる目的とする化合物(即ち、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）)が優先的に得られる触媒であれば、特に限定されない。化合物（ＩＩａ）が優先的に得られる触媒としては、具体的には、非特許文献２に記載の方法に準じて調製できるニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミド、非特許文献１に記載の１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）チオウレア等が挙げられる。化合物（ＩＩｂ）が優先的に得られる触媒としては、具体的には、非特許文献２に記載の方法に準じて調製できるニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミド、非特許文献１に記載の１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）チオウレア等が挙げられる。本発明の最終目的化合物は、逆流性食道炎治療薬や鎮痙剤として有用である（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸（（Ｒ）−（−）−バクロフェン）に代表される化合物（Ｖａ）であることが好ましく、従って、上記不斉触媒としては、化合物（ＩＩａ）が優先的に得られる触媒が好ましく、特に、ニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミドが好ましい。
【００７６】
不斉触媒の使用量は、収率及び経済性の点から、化合物（Ｉ）１モルに対して、通常０．００１〜０．２モル、好ましくは０．００５〜０．１モルである。
【００７７】
この工程で使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジグリム等のエーテル類；メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル類等が挙げられ、中でも、芳香族炭化水素類が好ましく、トルエンがより好ましい。なお、化合物（Ｉ）を溶液または分散液とし、分液操作および／または減圧濃縮の操作を行った場合には、この工程で使用される溶媒は、操作性を考慮すると、当該溶液または分散液に使用された溶媒と同じであることが好ましい。この場合、必要により同一または異なった上記の溶媒を追加してもよい。
【００７８】
溶媒の使用量は、撹拌効率、反応遅延防止の点から、化合物（Ｉ）１ｋｇに対して、通常０．５〜５０リットル、好ましくは２〜５リットルである。
【００７９】
反応温度は、通常０〜１１０℃であり、好ましくは１５〜８０℃である。反応時間は、反応温度、試薬の使用量等にもよるが、通常３０分〜７２時間であり、好ましくは１〜２４時間である。
【００８０】
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）の単離は、反応液を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を再結晶、抽出精製、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法により精製することができるが、特に精製を加えずそのまま、例えば、抽出溶液をそのまま、あるいは溶媒留去後の残渣をそのまま、次工程に付すことができる。
【００８１】
しかし、上述したように、化合物（ＩＩａ）および化合物（ＩＩｂ）もニトロ基を有する化合物であるため、それを結晶等として単離して乾燥することは、特に工業的規模においては危険である。そこで、本発明の好適態様としては、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を結晶等として単離せずに溶液またはスラリー状態として得、そのまま次の工程ｂ、即ち還元反応および環化反応に供する。ここで、該溶液またはスラリーにおける化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）の濃度を、１０％以上、８０重量％以下に維持することが好ましく、２０％以上、７０％以下に維持することがより好ましい。
【００８２】
ここで、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を最終的に結晶等の形態としない限り、どのような処理を行ってもよいが、反応終了後、反応液に通常の後処理(中和、分液、抽出等)を行うことが好ましい。
【００８３】
溶液またはスラリーに使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジグリム等のエーテル類；メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル類；水等が挙げられ、中でも、芳香族炭化水素類、アルコール類が好ましく、トルエン、メタノールがより好ましい。操作性を考慮すると、この溶媒は、次の工程ｂで使用される溶媒と同じであることが好ましい。
【００８４】
溶液またはスラリーに使用される溶媒の量は、抽出効率、溶媒留去効率等の点から、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）１ｋｇに対して、通常１〜５０リットル、好ましくは２〜１０リットルである。
【００８５】
なお、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）は、目的とする立体配置の化合物に加えて、当該化合物とは逆の立体配置の化合物を含んで得られる場合があり（即ち、目的とする化合物が化合物（ＩＩａ）のときは、化合物（ＩＩｂ）を含んで得られる場合があり、目的とする化合物が化合物（ＩＩｂ）のときは、化合物（ＩＩａ）を含んで得られる場合がある）、そのような場合は精製が必要となるが、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を得た時点で精製を行ってもよいが、精製の容易さ等の点から、次の工程ｃで化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）に導いた後に精製を行うことが好ましい。
【００８６】
工程ｂ
この工程では、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を還元反応および環化反応に供して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を製造する。ここで、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を還元すると、引き続いて環化も進行して、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）が製造される。
【００８７】
還元は、通常、溶媒中、還元剤を用いて行うか、あるいは溶媒中、金属触媒存在下での接触水素還元にて行うことができる。
【００８８】
化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）の反応系への添加は、通常、工程ａから引き続いて濃度１０％以上、８０％以下、好ましくは２０％、７０％以下に維持された溶液またはスラリー状態で行われ、本工程の反応においても通常、反応系における化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）の濃度は１０％以上、８０％以下、好ましくは２０％以上、７０％以下に維持される。
【００８９】
還元剤による還元の場合、溶媒中、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）と還元剤を溶媒中で混合することにより行われる。
【００９０】
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等の金属水素化物；当該金属水素化物と三フッ化ホウ素等のルイス酸、硫酸等のブレンステッド酸との組み合わせ；ボラン−ＴＨＦ錯体；ボラン−ジメチルスルフィド錯体等が挙げられ、中でも、水素化ホウ素ナトリウムと２価のニッケル塩の組み合わせ、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムが好ましく、水素化ホウ素ナトリウムと２価のニッケル塩の組み合わせが特に好ましい。
【００９１】
還元剤の使用量は、副生物多量生成の防止、収率低下の防止等の点から、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）１モルに対して、通常０．５モル〜２０モル、好ましくは１モル〜１２モルである。
【００９２】
溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジグリム等のエーテル類等が挙げられ、中でも、メタノール、テトラヒドロフランがより好ましい。なお、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を溶液またはスラリー状態として得た場合には、この還元で使用される溶媒は、操作性を考慮すると、当該溶液またはスラリーに使用された溶媒と同じであることが好ましい。この場合、必要により同一または異なった上記の溶媒を追加してもよい。
【００９３】
溶媒の使用量は、攪拌効率、反応遅延防止の点から、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）１ｋｇに対して、通常０．５〜５０リットル、好ましくは２〜５リットルである。
【００９４】
反応温度は、通常−７８〜５０℃であり、好ましくは−１０〜３０℃である。反応時間は、反応温度、試薬の使用量等にもよるが、通常３０分〜２４時間であり、好ましくは１〜１０時間である。
【００９５】
接触水素還元による場合、溶媒中、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）および金属触媒に水素を導入することにより行われる。
【００９６】
金属触媒としては、例えば、パラジウム−炭素、ロジウム−炭素、白金−炭素、展開コバルト、展開ニッケル等が挙げられ、中でも、展開コバルト、展開ニッケルが好ましく、展開ニッケルがより好ましい。なお、Ｒ１がハロゲン原子である化合物においては、還元によりハロゲン原子が脱離する場合がある。このハロゲン原子の脱離がなく当該化合物を還元するには、鉄を含有する展開ニッケルの使用が好ましい。鉄を含有する展開ニッケルにおいては、鉄の含有量は、０．１〜５０重量％、特に１０〜３０重量％であることが好ましい。
【００９７】
金属触媒の使用量は、反応遅延または未完結による収率低下防止、副生物増加防止等の点から、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）１ｋｇに対して、通常０．００１〜１ｋｇ、好ましくは０．０１〜０．５ｋｇである。
【００９８】
接触水素還元に使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジグリム等のエーテル類；メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル類；酢酸、プロピオン酸等の有機酸；水；これらの混合溶媒が挙げられ、中でも、アルコール類が好ましく、メタノール、エタノールが特に好ましい。なお、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）を溶液またはスラリー状態として得た場合には、この還元で使用される溶媒は、操作性を考慮すると、当該溶液またはスラリーに使用された溶媒と同じであることが好ましい。この場合、必要により同一または異なった上記の溶媒を追加してもよい。
【００９９】
接触水素還元に使用される溶媒の使用量は、攪拌効率、反応遅延防止等の点から、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）１ｋｇに対して、通常０．５〜５０リットル、好ましくは２〜１０リットルである。
【０１００】
接触水素還元における反応温度は、通常０〜１１０℃であり、好ましくは１５〜６０℃である。接触水素還元における反応時間は、反応温度、試薬の使用量等にもよるが、通常３０分〜４８時間であり、好ましくは１〜２４時間である。
【０１０１】
この工程における還元反応は接触水素還元反応であることが好ましく、特に、Ｒ１がハロゲン原子である化合物の場合には、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応であることが好ましい。
【０１０２】
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）の単離は、反応液を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を再結晶、抽出精製、蒸留、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法により精製することができるが、特に精製を加えずそのまま、例えば、抽出溶液をそのまま、あるいは溶媒留去後の残渣をそのまま、次工程に付すことができる。
再結晶にて精製する場合は、再結晶溶媒中に、塩基を添加しておくことにより、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）のそれぞれの立体異性体が晶析溶媒中で、晶析中に異性化しながら結晶化するため、結果的に、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）の収率をアップさせることも可能である。
【０１０３】
再結晶溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル等のエステル溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、クロロベンゼン、フルオロベンゼン等のハロゲン化置換芳香族炭化水素溶媒、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒等や、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、中でも、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒が好ましく、２−プロパノールが特に好ましい。
添加する塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン、ナトリウムメチラート、カリウムメチラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコキシド、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム等の無機塩基等が挙げられ、中でも、トリエチルアミン、ナトリウムメチラートが好ましい。塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）に対して、０．０１モル％〜１００モル％、好ましくは、０．１モル％〜１０モル％である。
【０１０４】
工程ｃ
この工程では、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を加水分解反応および脱炭酸反応に供して、化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を製造する。化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）の加水分解は、通常、溶媒中、塩基で処理することにより行われる。
【０１０５】
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられ、中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。
【０１０６】
塩基の使用量は、反応未完結による収率低下の防止、副生物増加の防止等の点から、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）１モルに対して、通常０．５〜５モル、好ましくは１〜１．５モルである。
【０１０７】
溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジグリム等のエーテル類；水等が挙げられ、中でも、アルコール類が好ましく、メタノールがより好ましい。
【０１０８】
溶媒の使用量は、攪拌効率、反応遅延の防止の点から、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）１ｋｇに対して、通常０．５〜５０リットル、好ましくは２〜１０リットルである。
【０１０９】
反応温度は、通常−３０〜５０℃であり、好ましくは０〜３０℃である。反応時間は、反応温度、試薬の使用量等にもよるが、通常１０分〜２４時間であり、好ましくは１〜１０時間である。
【０１１０】
反応終了後、反応液を常法による後処理（例えば、中和、抽出等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、再結晶、抽出精製、蒸留、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法により精製することができるが、特に精製を加えずそのまま、例えば、抽出溶液をそのまま、あるいは溶媒留去後の残渣をそのまま、次工程に付すことができる。
【０１１１】
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を加水分解した後、脱炭酸することにより、化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を製造することができる。ここで、脱炭酸は、通常、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）の加水分解物を加熱することにより行われ、具体的には、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）の加水分解物の溶液を溶媒に添加（好ましくは滴下）し、加熱することにより行われる。
【０１１２】
脱炭酸に使用される溶媒としては、加熱に適した溶媒であれば特に限定はなく、例えば、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロベンゼン、ジブロモベンゼン等の芳香族ハロゲン化物等が挙げられ、中でも、芳香族炭化水素類が好ましく、キシレンが特に好ましい。
【０１１３】
脱炭酸に使用される溶媒の量は、攪拌効率、反応遅延の防止の点から、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）１ｋｇに対して通常０．５〜５０リットル、好ましくは２〜１０リットルである。
【０１１４】
脱炭酸における反応温度は、通常２５〜２００℃であり、好ましくは９０〜１５０℃である。なお、溶媒は、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）の加水分解物の溶液を添加する前に、予め、反応温度に加熱しておくことが好ましい。脱炭酸における反応時間は、反応温度、試薬の使用量等にもよるが、通常３０分〜２４時間であり、好ましくは１〜１０時間である。
【０１１５】
なお、必要により、上記の添加は、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）の加水分解物の溶液中の溶媒を反応系から留去しながら行ってもよい。
【０１１６】
化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）の単離は、反応液を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を再結晶、抽出精製、蒸留、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法により精製することができるが、特に精製を加えずそのまま、例えば、抽出溶液をそのまま、あるいは溶媒留去後の残渣をそのまま、次工程に付すことができる。
【０１１７】
工程ｄ
この工程では、化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を開環して、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）を製造する。具体的には、化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を酸で処理することにより行われる。この工程は、通常、無溶媒で行われる。
【０１１８】
酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸；メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸等が挙げられ、中でも、塩酸が好ましい。
【０１１９】
酸の使用量は、収率、後処理の効率性等の点から、化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）１モルに対して、通常０．５〜５０モル、好ましくは２〜２０モルである。
【０１２０】
反応温度は、通常２５〜１８０℃であり、好ましくは６０〜１２０℃である。反応時間は、反応温度、試薬の使用量等にもよるが、通常３０分〜４８時間であり、好ましくは１〜２４時間である。
【０１２１】
化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）の単離は、反応液を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）を再結晶、抽出精製、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法により精製することができる。
【０１２２】
工程ｅ
化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）は、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を酸で処理することにより、直接製造することもできる。
【０１２３】
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を酸で処理すると、上述したように二酸化炭素が発生するが、特許文献２のように、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）をそのまま酸に加える手法では、発生する二酸化炭素のコントロールが困難であり、場合によっては一度に発生する可能性があり、工業的規模では非常に危険である。そこで、本発明の好適態様では、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を一旦溶媒に溶解または分散させ、これを酸に加える（好ましく滴下）ことにより、二酸化炭素の発生をコントロールする。
【０１２４】
化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を溶解または分散させる溶媒としては、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化物；トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類等が挙げられ、中でも、芳香族ハロゲン化物が好ましく、１，２−ジクロロベンゼンが特に好ましい。
【０１２５】
溶媒の使用量は、溶液または分散液の安定性、反応遅延の防止等の点から、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）１ｋｇに対して、通常０．５〜５０リットル、好ましくは２〜１０リットルである。
【０１２６】
酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸；メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸等が挙げられ、中でも、塩酸が好ましい。
【０１２７】
酸の使用量は、収率、後処理の効率性等の点から、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）１モルに対して、通常０．５〜５０モル、好ましくは２〜２０モルである。
【０１２８】
反応温度は、通常２５〜１８０℃であり、好ましくは６０〜１２０℃である。なお、酸は、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）の溶液または分散液を添加する前に、予め、反応温度に加熱してもよく、あるいは、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）の溶液または分散液の添加後に混合物を加熱してもよい。反応時間は、反応温度、試薬の使用量等にもよるが、通常３０分〜４８時間であり、好ましくは１〜２４時間である。
【０１２９】
なお、本発明の一連の工程では、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩｂ）のα位における立体配置は、化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）までそのまま保持される。
【０１３０】
化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）は、塩の形態としてもよい。塩としては、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）、有機塩基塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等）等の塩基の塩；無機酸付加塩（例えば、塩酸付加塩、臭化水素酸付加塩、硝酸付加塩、硫酸付加塩、リン酸付加塩等）、有機酸付加塩（例えば、ギ酸付加塩、酢酸付加塩、シュウ酸付加塩、マロン酸付加塩、クエン酸付加塩、フマル酸付加塩、乳酸付加塩、リンゴ酸付加塩、コハク酸付加塩、酒石酸付加塩、トリフルオロ酢酸付加塩等）等の酸付加塩等が挙げられる。
【０１３１】
このようにして得られた化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖｂ）、特に化合物（Ｖａ）、中でも（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸（（Ｒ）−（−）−バクロフェン）は、逆流性食道炎治療薬や鎮痙剤として有用な化合物である。
【実施例】
【０１３２】
以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【０１３３】
実施例１ （Ｒ）−２−（１−（４−クロロフェニル）−２−ニトロエチル）マロン酸ジメチルの合成
窒素雰囲気下、４−クロロベンズアルデヒド（２．５ｇ，１８ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（２．５ｇ，３２ｍｍｏｌ）を酢酸（１９ｍｌ）に溶解し、９０℃に昇温した。ニトロメタン（５．４ｇ，８９ｍｍｏｌ）を９０℃で１時間かけて滴下し、同温度で４時間撹拌した。５０℃に冷却し、同温度で水（１９ｍｌ）を１時間かけて滴下し、４−クロロ−β−ニトロスチレンの粗結晶を析出した。滴下終了後、室温で１時間さらに１０℃に冷却し、同温度で１時間撹拌した後、結晶をろ過、水（１９ｍｌ）で洗浄し４−クロロ−β−ニトロスチレンの含水粗結晶４．３２ｇを得た（水分量は１．７１ｇ（含水率４０％）、４−クロロ−β−ニトロスチレンの含量は２．６１ｇであった。）。
この４−クロロ−β−ニトロスチレンの含水粗結晶をトルエン（１９ｍｌ）に溶解し、水層を分液操作により分離し、有機層を減圧下で共沸脱水し、９．５ｍｌを留去した。非特許文献２に記載の方法に準じて調製した触媒（ニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミド）（５８ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）とマロン酸ジメチル（２．３ｇ，１７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、同温度で７時間撹拌した。反応終了後、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で各1回分液洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、トルエン／ヘプタン溶媒中で晶析し、表題化合物を（４．２ｇ，１３ｍｍｏｌ）得た（収率７５％）。スペクトルデータは非特許文献３の値と一致した。得られた表題化合物の光学純度をＨＰＬＣにより測定したところ、９４％ｅｅであった。
ＨＰＬＣ分析条件；
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ
移動相 Ａ：ヘキサン，Ｂ：２−プロパノール，Ａ／Ｂ＝８０／２０
流量：０．６ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２０ｎｍ
【０１３４】
実施例２ （３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルの合成
メタノール（２１０ｍｌ）に、（Ｒ）−２−（１−（４−クロロフェニル）−２−ニトロエチル）マロン酸ジメチル（４２．０ｇ，１３３ｍｍｏｌ）、展開ニッケル（２１ｇ）を加え、０．５ＭＰａ（ゲージ圧）の水素圧下、３５℃で８時間反応させた。反応終了後、ニッケル触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。酢酸エチルと水を加え分液し、有機層を減圧濃縮して、ヘプタン／酢酸エチルから晶析した。得られた結晶をろ取し、減圧下に乾燥することにより、表題化合物（２８．８ｇ，１１４ｍｍｏｌ）を得た（収率８５％）。ｍｐ １６６℃
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.34-7.31 (2H, m) 7.22-7.18 (2H, m) 4.09 (1H, dd, J=8.0Hz, 8.4Hz) 3.84-3.81 (1H, m) 3.79 (3H, s) 3.54 (1H, d, J=10.0Hz), 3.40 (1H, dd, J=8.0Hz, 8.4Hz)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 172.3, 169.2, 138.0, 133.4, 129.1, 128.3, 55.1, 52.9, 47.6, 43.7
得られた表題化合物の光学純度をＨＰＬＣにより測定したところ、９９％ｅｅであった。
ＨＰＬＣ分析条件；
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ
移動相 Ａ：ヘキサン，Ｂ：２−プロパノール，Ａ／Ｂ＝８０／２０
流量：０．６ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２０ｎｍ
【０１３５】
実施例３ （Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−オンの合成
窒素雰囲気下、メタノール（２２０ｍｌ）に（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル（２８．０ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を加え、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６６ｍｌ）を１時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに１時間撹拌し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（７１ｍｌ）で中和し、減圧下でメタノールを留去した。酢酸エチルで抽出し（１５０ｍｌ×２）、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸を含む酢酸エチル溶液を得た。この溶液を１３０〜１４０℃に加熱したキシレン（１５０ｍｌ）中に酢酸エチルを留去しながら４時間かけて滴下した。反応終了後、キシレン（１００ｍｌ）を加え、ろ過し、減圧下で濃縮した。キシレン／ヘプタンにより晶析し、表題化合物（１９．３ｇ，９８．６ｍｍｏｌ）を得た（収率９０％）。スペクトルデータは非特許文献１の値と一致した。得られた表題化合物の光学純度をＨＰＬＣにより測定したところ、９９％ｅｅであった。
ＨＰＬＣ分析条件；
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ
移動相 Ａ：ヘキサン，Ｂ：２−プロパノール，Ａ／Ｂ＝８０／２０
流量：０．６ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２０ｎｍ
【０１３６】
実施例４ （Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩の合成
窒素雰囲気下、（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−オン（５．０ｇ，２６ｍｍｏｌ）に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１８ｇ）を加え、１００℃に昇温した。同温度で１０時間撹拌した後、減圧下で濃縮すると表題化合物の結晶が析出し、２−プロパノール（１５ｍｌ）を加え、再度濃縮した後、２−プロパノール（３０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。結晶をろ過し、２−プロパノール（５ｍｌ）で洗浄し、表題化合物（４．９ｇ，２０ｍｍｏｌ）を得た（収率７７％）。スペクトルデータは非特許文献１の値と一致した。得られた表題化合物の光学純度をＨＰＬＣにより測定したところ、９９．９％ｅｅ以上であった。
ＨＰＬＣ分析条件；
カラム：ＣＲＯＷＮＰＡＫ ＣＲ（＋） ４．６×２５０ｍｍ
移動相 ＨＣｌＯ４でｐＨを２に調整した水
流量：２．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２０ｎｍ
【０１３７】
実施例５ （３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルの合成
窒素雰囲気下、４−クロロベンズアルデヒド（２０ｇ，１４２ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（１９．８ｇ，２５７ｍｍｏｌ）を酢酸（１５０ｍｌ）に溶解し、９０℃に昇温した。ニトロメタン（４３．４ｇ，７１１ｍｍｏｌ）を９０℃で１時間かけて滴下し、４時間撹拌した。５０℃に冷却し、水（１５０ｍｌ）を１時間かけて滴下し、４−クロロ−β−ニトロスチレンの粗結晶を析出した。滴下終了後、室温で１時間さらに１０℃に冷却し、同温度で１時間撹拌した後、結晶をろ過、水（１５０ｍｌ）で洗浄し、４−クロロ−β−ニトロスチレンの含水粗結晶４０．１ｇを得た（４−クロロ−β−ニトロスチレン含有量２０．９ｇ，含水率４７．９％）。
この４−クロロ−β−ニトロスチレンの含水粗結晶をトルエン（１５０ｍｌ）に溶解し、水層を分液操作により分離し、有機層を減圧下で共沸脱水し、約８０ｍｌを留去した。非特許文献２に記載の方法により調製した触媒（ニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミド）（４６０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）とマロン酸ジメチル（１８．１ｇ，１３７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、同温度で７時間撹拌した。反応終了後、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で各１回分液洗浄した。得られた有機層は１２１．９ｇであった。
このうち２６．０ｇを分取し、減圧下で溶媒の一部を留去した後（化合物ＩＩａの含量：５５重量％）、メタノール（２５ｍｌ）、展開ニッケル（２．４ｇ）を加えた。０．５ＭＰａ（ゲージ圧）の水素圧下、３５℃で６時間反応させた。反応終了後、ニッケル触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。酢酸エチルと水を加え分液し、有機層を減圧濃縮して、ヘプタン／酢酸エチルから晶析した。得られた結晶をろ取し、減圧下に乾燥することにより、表題化合物（４．６０ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）を得た（収率６０％，４−クロロベンズアルデヒドからの収率）、物性値は実施例２の値と一致した。得られた表題化合物の光学純度をＨＰＬＣにより測定したところ、９９％ｅｅであった。
ＨＰＬＣ分析条件；
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ
移動相 Ａ：ヘキサン，Ｂ：２−プロパノール，Ａ／Ｂ＝８０／２０
流量：０．６ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２０ｎｍ
【０１３８】
実施例６ （Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩の合成
窒素雰囲気下、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル（５．００ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロベンゼン（２５ｍｌ）に懸濁させ、１００℃に昇温した６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｇ）に約３時間かけて滴下した。１０時間反応させた後、８０℃まで冷却し有機層を分液操作で分離した。水層を減圧下で濃縮し、アセトニトリル（１５ｍｌ）を加え、再度濃縮した後、アセトニトリル（３０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。結晶をろ過し、アセトニトリル（５ｍｌ）で洗浄し、表題化合物（４．００ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を得た（収率８１％）。スペクトルデータは実施例４の値と一致した。得られた表題化合物の光学純度をＨＰＬＣにより測定したところ、９９．９％ｅｅ以上であった。
ＨＰＬＣ分析条件；
カラム：ＣＲＯＷＮＰＡＫ ＣＲ（＋） ４．６×２５０ｍｍ
移動相 ＨＣｌＯ４でｐＨを２に調整した水
流量：２．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２０ｎｍ
【０１３９】
実施例７ （３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルの合成
（Ｒ）−２−（１−（４−クロロフェニル）−２−ニトロエチル）マロン酸ジメチル（７０．０ｇ，２２２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様に反応を行い、表題化合物を得た（収率８０％）。スペクトルデータは実施例２の値と一致した。得られた化合物の化学純度をＨＰＬＣにより測定したところ、９４．８６％であった。塩素原子が脱離した副生物は０．９４％であった（条件を以下に示す）。
ＨＰＬＣ分析条件；
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ８ ＤＤ ４．６×１５０ｍｍ
移動相 Ａ：０．１％リン酸水溶液，Ｂ：アセトニトリル
グラジエント：Ｂ（１０％，０分）→Ｂ（６０％，２０分）
流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２１０ｎｍ
得られた表題化合物の光学純度をＨＰＬＣにより測定したところ、９９．９％ｅｅ以上であった（条件を以下に示す）。
ＨＰＬＣ分析条件；
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ
移動相 Ａ：ヘキサン，Ｂ：２−プロパノール，Ａ／Ｂ＝８０／２０
流量：０．６ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２０ｎｍ
【０１４０】
実施例８ （３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルの合成
２−プロパノール（２５０ｍｌ）に、（Ｒ）−２−（１−（４−クロロフェニル）−２−ニトロエチル）マロン酸ジメチル（５０．０ｇ，１５８ｍｍｏｌ）、鉄含有展開ニッケル（５．０ｇ，鉄１６．６％，アルミニウム６．１％含有、川研ファインケミカル株式会社製）を加え、０．５ＭＰａ（ゲージ圧）の水素圧下、６５℃で３時間反応させた。反応終了後、テトラヒドロフラン（１７５ｍｌ）を加え、ニッケル触媒をろ別した。ニッケル触媒をテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）で洗浄し、ろ液と洗液を合わせ、酸性活性アルミナ（５．０ｇ）を加えて５０〜６０℃で保温した。活性アルミナをろ別した後、ろ液を減圧濃縮した。８℃まで冷却した後、得られた結晶をろ取し、減圧下に乾燥することにより、表題化合物（３１．４ｇ，１２４ｍｍｏｌ）を得た（収率７８％）。スペクトルデータは実施例２の値と一致した。得られた化合物の化学純度をＨＰＬＣにより測定したところ、９９．７３％であった。塩素原子が脱離した副生物は０．０６％であった（条件を以下に示す）。
ＨＰＬＣ分析条件；
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ８ ＤＤ ４．６×１５０ｍｍ
移動相 Ａ：０．１％リン酸水溶液，Ｂ：アセトニトリル
グラジエント：Ｂ（１０％、０分）→Ｂ（６０％、２０分）
流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２１０ｎｍ
得られた表題化合物の光学純度をＨＰＬＣにより測定したところ、９９．９％ｅｅ以上であった（条件を以下に示す）。
ＨＰＬＣ分析条件；
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ
移動相 Ａ：ヘキサン，Ｂ：２−プロパノール，Ａ／Ｂ＝８０／２０
流量：０．６ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２０ｎｍ
【０１４１】
実施例９ （Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の合成
窒素雰囲気下、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル（３．８０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロベンゼン（２５ｍｌ）に懸濁させ、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１５．２ｇ）に流入した。１０５℃で９時間反応させた後、８０℃まで冷却し有機層を分液操作で分離した。水層を１，２−ジクロロベンゼン（１１ｍｌ）で洗浄した後、２０％水酸化ナトリウム水溶液で中和しｐＨ７に調整した。１５℃まで冷却し１時間保温した後、晶出した結晶をろ取し、減圧下に乾燥することにより、表題化合物（２．６９ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を得た（収率８４％）。得られた表題化合物の光学純度をＨＰＬＣにより測定したところ、９９．９％ｅｅ以上であった（条件を以下に示す）。
ＨＰＬＣ分析条件；
カラム：ＣＲＯＷＮＰＡＫ ＣＲ（＋） ４．６×２５０ｍｍ
移動相 ＨＣｌＯ４でｐＨを２に調整した水
流量：２．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２０ｎｍ
【０１４２】
実施例１０ （Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の合成
窒素雰囲気下、（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩（４．０ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を水（１２ｍｌ）に溶解した。そこに１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、ｐＨ６．５に調整した。晶出した結晶をろ取し、減圧下に乾燥することにより、表題化合物（３．１３ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）を得た（収率９１％）。得られた表題化合物の光学純度をＨＰＬＣにより測定したところ、９９．９％ｅｅ以上であった（条件を以下に示す）。
ＨＰＬＣ分析条件；
カラム：ＣＲＯＷＮＰＡＫ ＣＲ（＋） ４．６×２５０ｍｍ
移動相 ＨＣｌＯ４でｐＨを２に調整した水
流量：２．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２０ｎｍ
【産業上の利用可能性】
【０１４３】
本発明の製造方法によれば、ニトロオレフィン類や２−（１−置換フェニル−２−ニトロエチル）マロン酸ジエステル類について、乾燥操作を行う必要がないので、工業的規模においても安全にこれらの化合物を取り扱うことができる。また、４−置換フェニル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エステル類と鉱酸との反応で発生する二酸化炭素を容易にコントロールできるので、工業的規模においても４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸類を安全に製造することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ'）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩａ）：
【化２】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化３】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
一般式（Ｉ）：
【化４】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ'）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化５】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化６】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化７】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化８】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を加水分解反応および脱炭酸反応に供して、一般式（ＩＶａ）：
【化９】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＶｂ）：
【化１０】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＶａ）で表される化合物または一般式（ＩＶｂ）で表される化合物を開環して、一般式（Ｖａ）：
【化１１】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【化１２】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩を得る工程：
を包含する、一般式（Ｖａ）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項３】
一般式（Ｉ）：
【化１３】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物を、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ’）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化１４】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化１５】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を単離せずに溶液またはスラリー状態で還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化１６】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化１７】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
を包含することを特徴とする、一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物の製造方法。
【請求項４】
一般式（Ｉ）：
【化１８】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物を、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ’）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化１９】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化２０】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を単離せずに溶液またはスラリー状態で還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化２１】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化２２】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を加水分解反応および脱炭酸反応に供して、一般式（ＩＶａ）：
【化２３】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＶｂ）：
【化２４】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＶａ）で表される化合物または一般式（ＩＶｂ）で表される化合物を開環して、一般式（Ｖａ）：
【化２５】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【化２６】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩を得る工程：
を包含する、一般式（Ｖａ）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項５】
一般式（ＩＩＩａ）：
【化２７】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよく、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化２８】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を溶媒に溶解または分散させて、酸に加えることを特徴とする、一般式（Ｖａ）：
【化２９】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【化３０】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項６】
一般式（Ｉ）：
【化３１】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物を、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ'）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化３２】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化３３】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化３４】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化３５】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、一般式（Ｖａ）：
【化３６】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【化３７】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩を得る工程：
を包含する、一般式（Ｖａ）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項７】
一般式（Ｉ）：
【化３８】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ’）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化３９】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化４０】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を単離せずに溶液またはスラリー状態で還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化４１】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化４２】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を加水分解反応および脱炭酸反応に供して、一般式（ＩＶａ）：
【化４３】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＶｂ）：
【化４４】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＶａ）で表される化合物または一般式（ＩＶｂ）で表される化合物を開環して、一般式（Ｖａ）：
【化４５】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【化４６】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩を得る工程：
を包含する、一般式（Ｖａ）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項８】
一般式（Ｉ）：
【化４７】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ’）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化４８】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化４９】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化５０】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化５１】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、一般式（Ｖａ）：
【化５２】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【化５３】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩を得る工程：
を包含する、一般式（Ｖａ）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項９】
一般式（Ｉ）：
【化５４】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物を、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ’）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化５５】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化５６】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を単離せずに溶液またはスラリー状態で還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化５７】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化５８】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、一般式（Ｖａ）：
【化５９】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【化６０】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩を得る工程：
を包含する、一般式（Ｖａ）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）：
【化６１】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ’）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化６２】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化６３】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を単離せずに溶液またはスラリー状態で還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化６４】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化６５】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、一般式（Ｖａ）：
【化６６】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【化６７】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩を得る工程：
を包含する、一般式（Ｖａ）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１１】
一般式（ＩＩａ）：
【化６８】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよく、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化６９】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供することを特徴とする、一般式（ＩＩＩａ）：
【化７０】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化７１】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物の製造方法。
【請求項１２】
一般式（Ｉ）：
【化７２】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物を、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ’）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化７３】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化７４】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を単離せずに溶液またはスラリー状態で、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化７５】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化７６】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
を包含することを特徴とする、一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物の製造方法。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）：
【化７７】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ’）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化７８】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化７９】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化８０】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化８１】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を加水分解反応および脱炭酸反応に供して、一般式（ＩＶａ）：
【化８２】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＶｂ）：
【化８３】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＶａ）で表される化合物または一般式（ＩＶｂ）で表される化合物を開環して、一般式（Ｖａ）：
【化８４】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【化８５】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩を得る工程：
を包含する、一般式（Ｖａ）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）：
【化８６】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物を、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ’）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化８７】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化８８】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を単離せずに溶液またはスラリー状態で、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化８９】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化９０】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を加水分解反応および脱炭酸反応に供して、一般式（ＩＶａ）：
【化９１】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＶｂ）：
【化９２】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＶａ）で表される化合物または一般式（ＩＶｂ）で表される化合物を開環して、一般式（Ｖａ）：
【化９３】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【化９４】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩を得る工程：
を包含する、一般式（Ｖａ）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１５】
一般式（Ｉ）：
【化９５】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物を、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ’）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化９６】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化９７】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化９８】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化９９】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、一般式（Ｖａ）：
【化１００】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【化１０１】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩を得る工程：
を包含する、一般式（Ｖａ）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１６】
一般式（Ｉ）：
【化１０２】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ’）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化１０３】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化１０４】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を単離せずに溶液またはスラリー状態で、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化１０５】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化１０６】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を加水分解反応および脱炭酸反応に供して、一般式（ＩＶａ）：
【化１０７】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＶｂ）：
【化１０８】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＶａ）で表される化合物または一般式（ＩＶｂ）で表される化合物を開環して、一般式（Ｖａ）：
【化１０９】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【化１１０】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩を得る工程：
を包含する、一般式（Ｖａ）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１７】
一般式（Ｉ）：
【化１１１】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ'）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化１１２】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化１１３】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化１１４】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化１１５】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、一般式（Ｖａ）：
【化１１６】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【化１１７】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩を得る工程：
を包含する、一般式（Ｖａ）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１８】
一般式（Ｉ）：
【化１１８】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物を、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ’）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化１１９】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化１２０】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を単離せずに溶液またはスラリー状態で、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化１２１】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化１２２】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、一般式（Ｖａ）：
【化１２３】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【化１２４】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩を得る工程：
を包含する、一般式（Ｖａ）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１９】
一般式（Ｉ）：
【化１２５】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ'）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化１２６】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化１２７】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を単離せずに溶液またはスラリー状態で、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化１２８】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化１２９】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、一般式（Ｖａ）：
【化１３０】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【化１３１】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩を得る工程：
を包含する、一般式（Ｖａ）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２０】
不斉触媒が、１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）チオウレア、１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）チオウレア、ニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミドおよびニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミドから選ばれる、請求項１〜４、６〜１０および１２〜１９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２１】
不斉触媒が、ニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミドまたはニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミドである、請求項１〜４、６〜１０および１２〜１９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２２】
一般式（Ｉ）：
【化１３２】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物を、ニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミドの存在下、一般式（Ｉ’）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化１３３】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩａ）で表される化合物を還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化１３４】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、一般式（Ｖａ）：
【化１３５】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩を得る工程：
を包含する、一般式（Ｖａ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２３】
鉄を含有する展開ニッケルにおける鉄含有量が０．１〜５０重量％である、請求項１１〜１９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２４】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、一般式（Ｉａ）：
【化１３６】
（式中の各記号は請求項１と同義である）で表される化合物を、酢酸中、ニトロメタンおよび酢酸アンモニウムと反応させることにより製造される、請求項１、２、７、８、１０、１３、１６、１７および１９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２５】
一般式（Ｉ）で表される化合物の含水結晶が、一般式（Ｉ）で表される化合物１重量部に対し、０．０５〜３重量部の水を含有する、請求項１、２、７、８、１０、１３、１６、１７および１９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２６】
一般式（Ｉ）で表される化合物の含水結晶の溶解または分散に使用される溶媒が、芳香族炭化水素である、請求項１、２、７、８、１０、１３、１６、１７および１９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２７】
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物の溶液またはスラリーに使用される溶媒が、芳香族炭化水素である、請求項３、４、７、９、１０、１２、１４、１６、１８および１９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２８】
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物の溶解または分散に使用する溶媒が、芳香族ハロゲン化物である、請求項５、６、８〜１０、１５、１７〜１９および２２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２９】
Ｒ１がハロゲン原子である、請求項１〜２８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３０】
ｎが１である、請求項１〜２８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３１】
Ｒ１がベンゼン環の４位に置換している、請求項１〜２８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３２】
ｎが１であり、Ｒ１がベンゼン環の４位に置換している塩素原子である、請求項１〜２８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ'）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩａ）：
【化２】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化３】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
一般式（Ｉ）：
【化４】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ'）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化５】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化６】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化７】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化８】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を加水分解反応および脱炭酸反応に供して、一般式（ＩＶａ）：
【化９】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＶｂ）：
【化１０】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＶａ）で表される化合物または一般式（ＩＶｂ）で表される化合物を開環して、一般式（Ｖａ）：
【化１１】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【化１２】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩を得る工程：
を包含する、一般式（Ｖａ）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項３】
一般式（Ｉ）：
【化１３】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物を、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ’）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化１４】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化１５】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を単離せずに溶液またはスラリー状態で還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化１６】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化１７】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
を包含することを特徴とする、一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物の製造方法。
【請求項４】
一般式（Ｉ）：
【化１８】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物を、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ’）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化１９】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化２０】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を単離せずに溶液またはスラリー状態で還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化２１】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化２２】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を加水分解反応および脱炭酸反応に供して、一般式（ＩＶａ）：
【化２３】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＶｂ）：
【化２４】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＶａ）で表される化合物または一般式（ＩＶｂ）で表される化合物を開環して、一般式（Ｖａ）：
【化２５】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【化２６】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩を得る工程：
を包含する、一般式（Ｖａ）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項５】
一般式（ＩＩＩａ）：
【化２７】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよく、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化２８】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を溶媒に溶解または分散させて、酸に加えることを特徴とする、一般式（Ｖａ）：
【化２９】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【化３０】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項６】
一般式（Ｉ）：
【化３１】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物を、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ'）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化３２】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化３３】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化３４】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化３５】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、一般式（Ｖａ）：
【化３６】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【化３７】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩を得る工程：
を包含する、一般式（Ｖａ）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項７】
一般式（Ｉ）：
【化３８】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ’）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化３９】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化４０】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を単離せずに溶液またはスラリー状態で還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化４１】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化４２】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を加水分解反応および脱炭酸反応に供して、一般式（ＩＶａ）：
【化４３】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＶｂ）：
【化４４】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＶａ）で表される化合物または一般式（ＩＶｂ）で表される化合物を開環して、一般式（Ｖａ）：
【化４５】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【化４６】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩を得る工程：
を包含する、一般式（Ｖａ）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項８】
一般式（Ｉ）：
【化４７】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ’）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化４８】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化４９】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化５０】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化５１】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、一般式（Ｖａ）：
【化５２】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【化５３】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩を得る工程：
を包含する、一般式（Ｖａ）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項９】
一般式（Ｉ）：
【化５４】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物を、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ’）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化５５】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化５６】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を単離せずに溶液またはスラリー状態で還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化５７】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化５８】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、一般式（Ｖａ）：
【化５９】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【化６０】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩を得る工程：
を包含する、一般式（Ｖａ）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）：
【化６１】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ’）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化６２】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化６３】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を単離せずに溶液またはスラリー状態で還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化６４】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化６５】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、一般式（Ｖａ）：
【化６６】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【化６７】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩を得る工程：
を包含する、一般式（Ｖａ）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１１】
一般式（ＩＩａ）：
【化６８】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよく、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化６９】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供することを特徴とする、一般式（ＩＩＩａ）：
【化７０】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化７１】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物の製造方法。
【請求項１２】
一般式（Ｉ）：
【化７２】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物を、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ’）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化７３】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化７４】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を単離せずに溶液またはスラリー状態で、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化７５】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化７６】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
を包含することを特徴とする、一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物の製造方法。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）：
【化７７】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ’）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化７８】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化７９】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化８０】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化８１】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を加水分解反応および脱炭酸反応に供して、一般式（ＩＶａ）：
【化８２】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＶｂ）：
【化８３】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＶａ）で表される化合物または一般式（ＩＶｂ）で表される化合物を開環して、一般式（Ｖａ）：
【化８４】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【化８５】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩を得る工程：
を包含する、一般式（Ｖａ）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）：
【化８６】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物を、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ’）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化８７】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化８８】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を単離せずに溶液またはスラリー状態で、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化８９】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化９０】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を加水分解反応および脱炭酸反応に供して、一般式（ＩＶａ）：
【化９１】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＶｂ）：
【化９２】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＶａ）で表される化合物または一般式（ＩＶｂ）で表される化合物を開環して、一般式（Ｖａ）：
【化９３】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【化９４】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩を得る工程：
を包含する、一般式（Ｖａ）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１５】
一般式（Ｉ）：
【化９５】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物を、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ’）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化９６】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化９７】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化９８】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化９９】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、一般式（Ｖａ）：
【化１００】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【化１０１】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩を得る工程：
を包含する、一般式（Ｖａ）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１６】
一般式（Ｉ）：
【化１０２】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ’）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化１０３】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化１０４】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を単離せずに溶液またはスラリー状態で、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化１０５】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化１０６】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を加水分解反応および脱炭酸反応に供して、一般式（ＩＶａ）：
【化１０７】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＶｂ）：
【化１０８】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＶａ）で表される化合物または一般式（ＩＶｂ）で表される化合物を開環して、一般式（Ｖａ）：
【化１０９】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【化１１０】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩を得る工程：
を包含する、一般式（Ｖａ）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１７】
一般式（Ｉ）：
【化１１１】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ'）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化１１２】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化１１３】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化１１４】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化１１５】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、一般式（Ｖａ）：
【化１１６】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【化１１７】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩を得る工程：
を包含する、一般式（Ｖａ）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１８】
一般式（Ｉ）：
【化１１８】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物を、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ’）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化１１９】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化１２０】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を単離せずに溶液またはスラリー状態で、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化１２１】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化１２２】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、一般式（Ｖａ）：
【化１２３】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【化１２４】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩を得る工程：
を包含する、一般式（Ｖａ）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１９】
一般式（Ｉ）：
【化１２５】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物の含水結晶を溶媒に溶解または分散させ、分液または減圧濃縮あるいはその両方の操作を行った後、不斉触媒の存在下、一般式（Ｉ'）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化１２６】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩｂ）：
【化１２７】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を単離せずに溶液またはスラリー状態で、鉄を含有する展開ニッケルを用いた接触水素還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化１２８】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物、または一般式（ＩＩＩｂ）：
【化１２９】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、一般式（Ｖａ）：
【化１３０】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）：
【化１３１】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩を得る工程：
を包含する、一般式（Ｖａ）で表される化合物またはその塩、あるいは一般式（Ｖｂ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２０】
不斉触媒が、１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）チオウレア、１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）チオウレア、ニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミドおよびニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミドから選ばれる、請求項１〜４、６〜１０および１２〜１９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２１】
不斉触媒が、ニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミドまたはニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミドである、請求項１〜４、６〜１０および１２〜１９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２２】
一般式（Ｉ）：
【化１３２】
（式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲ１は、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を示すか、あるいはｎが２または３のとき、２つのＲ１が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい）で表される化合物を、ニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミドの存在下、一般式（Ｉ’）：ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ２）２（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩａ）：
【化１３３】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；
一般式（ＩＩａ）で表される化合物を還元反応および環化反応に供して、一般式（ＩＩＩａ）：
【化１３４】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物を得る工程；および
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物を溶媒に溶解または分散させ、酸に加えて、一般式（Ｖａ）：
【化１３５】
（式中の各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩を得る工程：
を包含する、一般式（Ｖａ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２３】
鉄を含有する展開ニッケルにおける鉄含有量が０．１〜５０重量％である、請求項１１〜１９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２４】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、一般式（Ｉａ）：
【化１３６】
（式中の各記号は請求項１と同義である）で表される化合物を、酢酸中、ニトロメタンおよび酢酸アンモニウムと反応させることにより製造される、請求項１、２、７、８、１０、１３、１６、１７および１９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２５】
一般式（Ｉ）で表される化合物の含水結晶が、一般式（Ｉ）で表される化合物１重量部に対し、０．０５〜３重量部の水を含有する、請求項１、２、７、８、１０、１３、１６、１７および１９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２６】
一般式（Ｉ）で表される化合物の含水結晶の溶解または分散に使用される溶媒が、芳香族炭化水素である、請求項１、２、７、８、１０、１３、１６、１７および１９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２７】
一般式（ＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩｂ）で表される化合物の溶液またはスラリーに使用される溶媒が、芳香族炭化水素である、請求項３、４、７、９、１０、１２、１４、１６、１８および１９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２８】
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物または一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物の溶解または分散に使用する溶媒が、芳香族ハロゲン化物である、請求項５、６、８〜１０、１５、１７〜１９および２２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２９】
Ｒ１がハロゲン原子である、請求項１〜２８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３０】
ｎが１である、請求項１〜２８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３１】
Ｒ１がベンゼン環の４位に置換している、請求項１〜２８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３２】
ｎが１であり、Ｒ１がベンゼン環の４位に置換している塩素原子である、請求項１〜２８のいずれかに記載の製造方法。
【公開番号】特開２００７−３３２１２９（Ｐ２００７−３３２１２９Ａ）
【公開日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−３３２４１３（Ｐ２００６−３３２４１３）
【出願日】平成１８年１２月８日（２００６．１２．８）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月８日（２００６．１２．８）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
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