光学的に純粋な４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドの製造方法
【課題】光学的に純粋なキラル４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの製造方法の提供。
【解決手段】（ａ）キラルエピクロロヒドリン溶液にシアン化ナトリウムをくえん酸と共に添加して、前記キラルエピクロロヒドリンの開環反応によりキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを得て、（ｂ）得られた生成物を塩酸ガスの含まれたＣ１−Ｃ４のアルコールと反応させて、キラル４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸エステルを得て、（ｃ）得られた生成物を塩基の存在下でグリシンアミド又はグリシンエステルと反応させた後、アンモノリシスを行うことにより、前記キラル４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを得るステップを含む方法。この方法は、光学的に純粋な４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを高収率及び高純度で製造することができ、大量生産に適している。
（＊はキラルセンター）
【解決手段】（ａ）キラルエピクロロヒドリン溶液にシアン化ナトリウムをくえん酸と共に添加して、前記キラルエピクロロヒドリンの開環反応によりキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを得て、（ｂ）得られた生成物を塩酸ガスの含まれたＣ１−Ｃ４のアルコールと反応させて、キラル４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸エステルを得て、（ｃ）得られた生成物を塩基の存在下でグリシンアミド又はグリシンエステルと反応させた後、アンモノリシスを行うことにより、前記キラル４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを得るステップを含む方法。この方法は、光学的に純粋な４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを高収率及び高純度で製造することができ、大量生産に適している。
（＊はキラルセンター）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学的に純粋なキラル４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドの製造方法に関する。さらに詳細には、本発明は、キラルエピクロロヒドリンのエポキシ開環反応により３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを效率的に得て、これを塩酸ガスを含有するアルコールと反応させて４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸エステルを得た後、これをグリシンアミド、又はグリシンエステルとアンモニアと順次反応させることによって、４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを高収率及び高純度で製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
化学式１を有する４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミド（通常、オキシラセタムと呼ばれる）は、脳機能改善剤、アルツハイマー病、多発性梗塞痴呆などの心血管系医薬である。
【０００３】
〔化学式１〕
【化３】
（前記化学式１において、＊はキラルセンターを意味する。）
【０００４】
前記化合物が効果を発揮する適応群において、未だにこの医薬物より良い効果を発揮する医薬物質は開発されていないのが実情である。このような理由により、前記化合物のラセミ体は、既に市場で広く用いられている。
【０００５】
同化合物のラセミ体が本医薬分野の適応群において広く用いられているのは、ラセミ体を構成する（Ｓ）体と（Ｒ）体が同等に医薬の効果を発揮するためではなく、光学的に純粋なキラル化合物を高純度で製造する方法が商用化されていないためであると考えられる。
【０００６】
前記化学式１で示される４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドの公知された製造方法は、次の通りである。
【０００７】
ロンザ社所有の下記の特許文献１〜特許文献３は、オキシラセタム及びこの中間体の製造方法を開示している。前記特許に開示された方法は、４−（Ｃ１−Ｃ２）−アルコキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−酢酸（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルエステルをトリクロロメチルシランと反応させてヒドロキシ基を保護し、得られた生成物を水素化した後、アミン化するステップを含む。前記方法によれば、水素化による二重結合の還元により、ラセミオキシラセタムが得られる。
【０００８】
したがって、前記方法は４−（Ｃ１−Ｃ２）−アルコキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−酢酸（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルエステルの製造が容易ではないだけでなく、光学的に純粋なオキシラセタムの製造には適用されることができないという問題点を抱いている。
【０００９】
Ｉ．Ｓ．Ｆ．Ｓｐａ社所有の下記の特許文献４〜６は、光学的に純粋なオキシラセタムの製造方法を開示している。前記特許に開示された方法は、光学活性を有する（Ｓ）−γ−アミノ−β−ヒドロキシブチル酸をシリル化剤と反応させてヒドロキシ基を保護し、得られた生成物を酸受容体の存在下で脂肪酸エステルのハロゲン化合物であるＨａｌ（ＣＨ２ＣＯＯＲ）（ここで、Ｈａｌはハロゲンを意味する）と反応させ、環化反応を行った後に得られた生成物を加水分解した後、アンモニアと反応させて所望の光学的に純粋なオキシラセタムを得るステップを含む。
【００１０】
前記方法は、光学的に純粋なオキシラセタムを提供するが、出発物質が極めて高価であり、多段階の合成方法を行うため、収率が低く、製造費用が多くかかるという短所がある。
【００１１】
さらに他のオキシラセタムの製造方法は、下記の特許文献７、特許文献８に開示されている。前記特許文献に係る方法は、キラルβ−ヒドロキシブチロラクトンを出発物質として利用して、キラルアルキル３，４−エポキシブタノエートを得て、これをＮ−保護されたグリシンアミドと反応させ、得られた生成物を脱保護化した後に環化して、光学的に純粋なオキシラセタムを製造するステップを含む。
【００１２】
この方法は、上記の特許文献４（ＵＳ４，１２４，５９４）及びこれと関連した特許に開示された方法より短いステップで構成されるが、主な中間体であるキラルアルキル３，４−エポキシブタノエートの合成ステップにおいて収率が顕著に落ちるため、製造費用の面において効果的な方法であるとは言えない。
【００１３】
日本の電気化学工業株式会社所有の下記の特許文献９は、ハロヒドロキシブチレート又はエポキシブチレート化合物をグリシンアミドと反応させて、ワンステップで光学的に純粋な（Ｓ）−オキシラセタムを製造する方法を開示している。
【００１４】
本方法においても、合成競争力の鍵は、出発物質であるキラル４−ハロ−３−ヒドロキシブチレート化合物をどのように確保するのかが製造方法の鍵となる。
【００１５】
三星化学により出願された下記の特許文献１０は、光学活性を有する（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトンを出発物質として利用して、中間体として水溶液条件下で（Ｓ）−３，４−エポキシブチル酸塩を合成し、この中間体化合物をグリシンアミドと水溶液条件下でアミン化反応をさせた後に環化反応を行って、（Ｓ）−オキシラセタムを得るステップを含む方法を開示している。
【００１６】
この特許技術の場合、合成方法において収率や純度面では上記報告された方法よりは商業的生産において有利であると見られるが、実際には、原料として用いられる（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトンの純度が高くないため、不純物が多く生成され、商業的に高純度の（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトンの製造技術はまだ開発されていないため、本方法では、医薬用に適した純度の所望の化合物を得ることは困難である。
【００１７】
これら以外の方法には、Ｂｉｎｅｘ、Ｈｗａｉｌ薬品、韓国化学研究所の製造方法が公知されている（下記の特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３参照）。前記文献に開示された方法は、オキシラセタムラセミ体を製造する方法にその目的があり、この方法に基づいてキラル目的化合物を製造するとしても、原料の購入が難しかったり、又は極めて高価であり、商業的に適用するには製造価格の競争力が極めて低いという限界がある。
【００１８】
【特許文献１】ＵＳ４，８２４，９６６
【特許文献２】ＵＳ４，８４３，１６６
【特許文献３】ＵＳ５，２７６，１６４
【特許文献４】ＵＳ４，１２４，５９４
【特許文献５】ＵＳ４，１７３，５６９
【特許文献６】ＵＳ４，６２９，７９７
【特許文献７】ＵＳ４，７９７，４９６
【特許文献８】ＷＯ９３／０６８２６
【特許文献９】ＵＳ４，６８６，２９６
【特許文献１０】韓国公開特許公報第２０００−９４６５号
【特許文献１１】韓国公開特許公報第２００３−８３４６６号
【特許文献１２】韓国公開特許公報第２００３−４８７４６号
【特許文献１３】韓国公開特許公報第 ２００３−４２８８３号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明者らは、上述した従来の技術の問題点を解決するために、鋭意研究を重ねた結果、前記化学式１で示されるキラル４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを効果的に製造するためには、キラル核心原料物質の製造技術が本製造工程において鍵となることを把握するに至った。
【００２０】
よって、本発明では、本製造方法において重要な核心中間体であるキラル３’−ヒドロキシプロピオニトリルを大量生産する際、安全かつ経済的に製造し得る製造方法を開発し、さらに詳細には、キラルエピクロロヒドリンを出発物質として使用して、キラル３’−ヒドロキシプロピオニトリルを製造するのにおいて、従来の方法よりは安全かつ高純度と収率で製造することができる方法である、くえん酸とシアン化ナトリウムを使用して、キラルエピクロロヒドリンから３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを製造する新しい方法を開発したし、これからキラル４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸エステルを得て、この化合物をグリシンアミド、又はグリシンエステルとアンモニアと順次反応させることによって、高光学純度及び高化学純度のキラルオキシラセタムを製造する新しい製造技術を開発することによって、本発明を完成するに至った。
【００２１】
したがって、本発明の目的は、商業的に生産する際に、工程上安全であり、かつ大量生産が容易であるのみならず、製造価格が低廉であり、純度の高いキラルオキシラセタムの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
上記の目的を達成すべく、本発明に係る光学的に純粋な化学式１を有するキラル４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドの製造方法は、（ａ）化学式２を有するキラルエピクロロヒドリン溶液にシアン化ナトリウムをくえん酸と共に添加して、前記キラルエピクロロヒドリンの開環反応により化学式３を有するキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを得て、（ｂ）得られた生成物を塩酸ガスの含まれたアルコールと反応させて、化学式４を有するキラル４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸エステルを得て、（ｃ）得られた生成物を塩基の存在下でグリシンアミドと反応させたり、又はグリシンエステルと反応させた後、アンモニア水を使用してアンモノリシスを行うことにより、所望の前記キラル４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを得るステップを含む。
【００２３】
〔化学式２〕
【化４】
【００２４】
〔化学式３〕
【化５】
【００２５】
〔化学式４〕
【化６】
（前記化学式２〜４において、＊はキラルセンターを意味し、Ｒ１はアルキル基を意味する。）
【００２６】
本発明の方法は、以下の反応式１で整理されることができる。
〔反応式１〕
【化７】
（前記反応式１において、Ｒ１はアルキル基を意味し、＊はキラルセンターを意味する。）
【００２７】
前記反応式１に示すように、本発明は、キラルエポキシ化合物、具体的には、化学式２を有するキラルエピクロロヒドリンを出発物質として使用する。前記キラルエピクロロヒドリンは、ラセミ体の光学分割（ｃｈｉｒａｌ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）により得ることができる。具体的には、前記化合物は、キラル触媒の存在下でエピクロロヒドリンのラセミ体を求核体と反応させた後、未反応産物を得るステップにより得られることができる。好ましくは、キラル触媒の存在下でエピクロロヒドリンのラセミ体を加水分解反応に適用させ、加水分解されない異性体を得るステップにより、前記化合物を得ることである。
【００２８】
さらに詳細な事項は、ＫＲ３１９０４５、ＫＲ３４２６５９、ＫＲ３６８００２、ＵＳ６，７２０，４３４、ＥＰ１，２９２，６０２、ＵＳ５，６６５，８９０、ＵＳ５，９２９，２３２及びＵＳ６，２６２，２７８を参照すればよい。
【００２９】
化学式２を有するキラルエピクロロヒドリンは、シアン基により環開環反応を経験する。シアン基を利用したキラルエポキシ化合物の開環反応は、広く公知されている：ＨＣＮを使用する方法［Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．３，１３８（１９３６），Ｂｕｌｌ．Ａｃａｄ．Ｒ．Ｂｅｌｇ．２９，２５６（１９４３），Ｂｅｒ．，１２，２３（１８７９）、日本公開特許平１１−３９５５９号］、物溶媒においてシアン塩と酢酸を使用してｐＨ８．０〜１０．０の条件で開環反応する方法［日本特許公開昭６３−３１６７５８号］、シアン塩と無機酸を使用してｐＨ８．０〜１０．０の条件で開環反応する方法［日本特許公開平５−３１０６７１号］。しかしながら、上記の方法らは、作業環境、収率及び光学純度の面において１つ以上の短所を有している。
【００３０】
したがって、上記の工業的生産に適用するには問題を内包する。反応式１で示されるように、本発明は、キラルエポキシ化合物をシアン化ナトリウムをくえん酸と共に供給することによって、上記の問題を克服した（韓国特許出願番号第２００２−７４３０８号）。くえん酸は、３個のカルボキシル基を有する３価酸であって、物溶媒に対する溶解度が良好であるから、濃度の濃い状態で使用するのに無理がないため、工業的に有利であるのみならず、開環反応の結果として生成される本発明の目的化合物との反応性がないため、不純物が生成されないという長所を有する。本発明の好ましい具体例によれば、水溶媒下でシアン化ナトリウムをくえん酸と共に添加して、ｐＨを７．８〜８．３の範囲内に保持させる条件で、前記化学式２で示されるエピクロロヒドリンの開環反応を行った。
【００３１】
前記化学式２で示されるエピクロロヒドリンの開環反応の結果、前記化学式３を有するキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルが、温和な条件下で高収率及び高光学純度で生成される。その後、前記生成物は、塩酸ガスを含有するアルコールと反応して、化学式４を有するキラル４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸エステルを提供する。
【００３２】
前記化学式３及び４の化合物は、エポキシ化合物から得られる中間体であって、医薬品の原料として多様に応用され得る。なお、この製造方法は、温和な条件で高収率及び高光学純度で行われることによって、工業的生産に適している。結果的に、上記の化学式３及び４、そしてこれらの製造方法は、所望の化合物をより容易に商業的に製造できるのみならず、製造費用の側面でもより低廉に製造し得る基盤を提供する。
【００３３】
前記塩素ガスを含有するアルコールの好ましい具体例は、Ｃ１〜Ｃ４を有するアルコールである。具体的に、メタノール、エタノール、プロパンオール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールが用いられることができる。毒性、取扱の便宜性、収率などを考慮するとき、エタノールが最も好ましい。
【００３４】
化学式４を有するキラル４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸エステルは、塩基の存在下でグリシンアミドとの反応により、又はグリシンエステルとの反応と後続するアンモノリシスにより、化学式１を有する目的化合物、キラル４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを提供し、これは、下記の反応式２に要約されている。
【００３５】
〔反応式２〕
【化８】
（前記反応式２において、Ｒ１及びＲ２はアルキル基を意味し、＊はキラルセンターを意味する。）
【００３６】
化学式４を有するキラル４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸エステルとグリシンアミドとの反応は、グリシンアミドのアミノ基による化学式４を有するキラル４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸エステルの塩素元素の置換と後続するカルボニル基との縮合による環化で構成される。このとき、前記反応は、塩基と極性溶媒の存在下で行われる。
【００３７】
塩基の例には、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを例に挙げることができる。極性溶媒の例には、メタノール、エタノール、アセトニトリル及びテトラヒドロフランを例に挙げることができる。グリシンアミドは、通常の塩の形態（好ましくは、塩酸塩の形態）で提供される。反応温度は、０〜１００℃の間の温度から適切に選択され、攪拌時間は、１〜２０時間の範囲である。
【００３８】
グリシンアミドの代りに、グリシンエステルを使用する場合にも、同じ反応経路で行われる。具体的に、グリシンエステルのアミノ基により、化学式４を有するキラル４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸エステルの塩素元素が置換され、続けてカルボニル基との縮合により環化が行われて、化学式５を有するキラル４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジン酢酸エステルが提供される。
【００３９】
前記反応は、塩基と極性溶媒の存在下で行われ、使用可能な塩基及び溶媒は、上述した通りである。グリシンエステルの好ましい具体例には、グリシン（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルエステルを例に挙げることができる。グリシンエチルエステル又はグリシンメチルエステルが特に好ましい。得られた生成物は、アンモニア水を利用したアンモノリシスにより所望の化学式１の化合物、キラル４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを提供する。
【００４０】
本発明の方法により、（Ｒ）−オキシラセタム又は（Ｓ）−オキシラセタムが光学的に純粋に製造され得る。好ましくは、（Ｓ）−オキシラセタムである。従来の方法では、キラルオキシラセタムを製造するために、商業的に製造し難いか、或いは、価格の高いキラル化合物を原料として使用することに対し、本発明では、高い光学純度で低廉に大量生産可能なキラルエピクロロヒドリンを出発物質として、大量生産に応用可能なシアン化ナトリウムとくえん酸を利用した環開環反応により、化学式３を有するキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを経済的かつ效率的に生産する。その後、得られた生成物を塩酸ガスを含有するアルコールと反応させて、化学式４を有する４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸エステルを製造し、これを反応式２に示したように、グリシンアミド又はグリシンエステルと反応させて、所望の化合物（１）を製造する。
【００４１】
本発明に係る方法は、製造工程がより単純であり、製造工程や製品の純度面においてより優れたものであるため、従来の方法に比べて差別性があるものである。
【発明の効果】
【００４２】
本発明に係る製造方法は、工程上取り扱いやすく、危険性の少ないくえん酸とシアン化ナトリウムを使用して、キラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを製造し、これを所望の化合物である４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを上記の方法のように製造することによって、純度及び収率の高いという長所を有する経済的かつ商業的な製造方法である。よって、本発明の製造方法は、脳血管系の医薬として有用に用いられるキラル４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを製造するのに有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
以上で説明した本発明は、下記の実施例を通じてさらに詳細に説明されるが、本発明は、下記の実施例により限定されるものではない。
【実施例】
【００４４】
〔実施例１：（Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルの製造〕
温度計、ｐＨ測定機及び攪拌機の付着された５Ｌの３口の丸底フラスコに（Ｒ）−エピクロロヒドリン（４００ｇ）を４００ｇの水に溶かした後、常温で攪拌する。この反応溶液に２７５ｇのシアン化ナトリウムを水３４７ｇに溶かした水溶液と、４２７ｇのくえん酸を水３４７ｇに溶かした水溶液を同時に滴加し、かつ、反応溶液のｐＨは、７．８〜８．３を保持するようにし、反応温度は２５℃〜８．３℃を保持する。
【００４５】
滴加を完了した後に、常温で１０時間攪拌した後、反応溶液を２Ｌのエチルアセテートで２回取り出した後、有機層を無水マグネシウムスルフェートで乾燥させる。乾燥された有機層をろ過した後、ろ液を減圧濃縮して、４５８ｇの所望の化合物であるキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを得た。
【００４６】
〔実施例２：（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルの製造〕
温度計、ｐＨ測定機及び攪拌機の付着された５Ｌの３口の丸底フラスコに（Ｓ）−エピクロロヒドリン（４００ｇ）を４００ｇの水に溶かした後、常温で攪拌する。この反応溶液に２７５ｇのシアン化ナトリウムを水３４７ｇに溶かした水溶液と、４２７ｇのくえん酸を水３４７ｇに溶かした水溶液を同時に滴加し、かつ、反応溶液のｐＨは、７．８〜８．３を保持するようにし、反応温度は２５℃〜８．３℃を保持する。
【００４７】
滴加を完了した後に、常温で１０時間攪拌し、２００ｇの塩を入れて溶かす。ここに、５Ｌのエチルアセテートを利用して取り出し、層を分離する。エチルアセテート層に５０ｇの無水ナトリウムスルフェートを加え、３０分間攪拌した後にろ過する。エチルアセテートを減圧蒸発させて除去した後、濃縮液を薄膜蒸留器（１１０℃／１ｍｂａｒ）で蒸留して、４５６ｇの所望の化合物である（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを得た。
【００４８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ ａｓ ａｎ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｓｔａｎｄａｒｄ）δ２．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．２〜３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０８〜４．２２（ｍ，１Ｈ）。
【００４９】
〔実施例３：メチル−（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸の製造〕
温度計、環流冷却器及び攪拌機の付着された３Ｌの３口の丸底フラスコに４３９ｇのメチルアルコールを添加した後、外部温度を−２０℃に冷却する。この反応溶液に３７２ｇの塩酸ガスを導入した後、反応温度を−５℃〜０℃に保持しながら４５８ｇの（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを滴加する。
【００５０】
滴加を完了した後に、反応温度を２０℃〜２５℃まで上げながら１２時間攪拌し、この反応溶液を減圧蒸留してメチルアルコールを除去する。残余物に６６４ｇの水を添加して、１時間の間に攪拌した後、１．５Ｌのエチルアセテートで２回取り出す。収集された有機層を無水マグネシウムスルフェートで乾燥し、ろ過した後に減圧濃縮する。得られた残余物を分別蒸溜して、３４２ｇのメチル−（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸を得た。
【００５１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ ａｓ ａｎ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｓｔａｎｄａｒｄ）δ２．３５〜２．４２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５１〜３．５７（ｍ，２Ｈ），４．２０〜４．３０（ｍ，１Ｈ）。
【００５２】
〔実施例４：エチル−（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸の製造〕
温度計、環流冷却器及び攪拌機の付着された３Ｌの３口の丸底フラスコに６３１ｇのエチルアルコールを添加した後、外部温度を−２０℃に冷却する。この反応溶液に３７２ｇの塩酸ガスを導入した後、反応温度を−５℃〜０℃に保持しながら４５８ｇの（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを滴加する。滴加を完了した後に、２０℃〜２５℃まで上げながら１２時間攪拌して、４９０ｇのエチル−（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸を得た。
【００５３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ ａｓ ａｎ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｓｔａｎｄａｒｄ）δ１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．５５〜２．７０（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．５５〜３．６５（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１７〜４．２０（ｍ，１Ｈ）。
【００５４】
〔実施例５：プロピル−（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸の製造〕
温度計、環流冷却器及び攪拌機の付着された３Ｌの３口の丸底フラスコに８２３ｇのプロピルアルコールを添加した後、外部温度を−２０℃に冷却する。この反応溶液に３７２ｇの塩酸ガスを導入した後、反応温度を−５℃〜０℃に保持しながら４５８ｇの（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを滴加する。滴加を完了した後に、２０℃〜２５℃で１２時間攪拌して、６２０ｇのプロピル−（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸を得た。
【００５５】
〔実施例６：イソプロフィル−（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸の製造〕
温度計、環流冷却器及び攪拌機の付着された３Ｌの３口の丸底フラスコに８２３ｇのイソプロフィルアルコールを添加した後、外部温度を−２０℃に冷却する。この反応溶液に３７２ｇの塩酸ガスを導入した後、反応温度を−５℃〜０℃に保持しながら４５８ｇの（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを滴加する。滴加を完了した後に、２０℃〜２５℃で１２時間攪拌して、６１１ｇのイソプロフィル−（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸を得た。
【００５６】
〔実施例７：（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドの製造〕
１Ｌの３口の丸底フラスコに温度計、環流冷却器及び攪拌機を設置した後、６４．８ｇのグリシンアミド塩酸塩と１２４．３ｇの炭酸ナトリウムを投入した後、５００ｍＬのエチルアルコールを添加し、１時間の間、常温で攪拌した後、前記で製造した９７．７ｇのエチル−（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸を滴加した。
【００５７】
この反応混合物を８０℃で２０時間攪拌した後、沈殿物を高温でろ過し、熱い５０ｍＬのエチルアルコールで洗浄した後、ろ過物を減圧濃縮した。残余物を１２０ｇの水に溶解させた後、１２０ｇのジクロロメタンを使用して洗浄し、水溶液層を減圧濃縮した後、３０ｍＬのメチルアルコールを使用して残余物を溶かした後、２０ｇのシリカゲルが、２０％メチルアルコールを含有するジクロロメタン混合溶液で充填されているカラムクロマトグラフィーを通過させた。
【００５８】
収集された溶液を減圧濃縮し、メチルアルコールとアセトンを使用した再結晶により、６０．３ｇの所望の化合物である高純度の（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを得た。
【００５９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ２．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），２．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），３．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），２．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），４．３１（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）。
【００６０】
〔実施例８：（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドの製造〕
上記の実施例７と同じ方法で、８９．５ｇのメチル−（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸を使用して、５７．８ｇの所望の化合物（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを得た。
【００６１】
〔実施例９：（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドの製造〕
上記の実施例７と同じ方法で、１０５．９ｇのプロピル−（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸を使用して、５０．３ｇの所望の化合物（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを得た。
【００６２】
〔実施例１０：（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドの製造〕
上記の実施例７と同じ方法で、１０５．９ｇのイソプロフィル（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸を使用して、４７．９ｇの所望の化合物（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを得た。
【００６３】
〔実施例１１：（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドの製造〕
１Ｌの３口の丸底フラスコに温度計、環流冷却器及び攪拌機を設置した後、６４．８ｇのグリシンアミド塩酸塩と９８．５ｇの重炭酸ナトリウムを投入した後、５００ｍＬのエチルアルコールを添加し、１時間の間に常温で攪拌した後、前記で製造した９７．７ｇのエチル−（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸を滴加した後、８０℃で２０時間攪拌して、５２．５ｇの（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを得た。
【００６４】
〔実施例１２：（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドの製造〕
１Ｌの３口の丸底フラスコに温度計、環流冷却器及び攪拌機を設置した後、６４．８ｇのグリシンアミド塩酸塩と１６２ｇの炭酸カリウムを投入した後、５００ｍＬのエチルアルコールを添加し、１時間の間に常温で攪拌した後、９７．７ｇのエチル−（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸を滴加した後、８０℃で２０時間攪拌して、５８．３ｇの（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを得た。
【００６５】
〔実施例１３：（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトエチルエステルの製造〕
１Ｌの３口の丸底フラスコに温度計、環流冷却器及び攪拌機を設置した後、８１．８ｇのグリシンエチルエステルと１２４．３ｇの炭酸ナトリウムを投入した後、５００ｍＬのエチルアルコールを添加し、１時間の間に常温で攪拌した後、９７．７ｇのエチル−（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸を滴加し、８０℃で２０時間攪拌した。
【００６６】
沈殿物をろ過し、減圧濃縮した後、３０ｍＬのメチルアルコールを使用して残余物を溶かした後、２０ｇのシリカゲルが２０％メチルアルコールを含有するジクロロメタン混合溶液で充填されているカラムクロマトグラフィーを通過させて、６８．４ｇの所望の化合物（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトエチルエステルを得た。
【００６７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ ａｓ ａｎ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｓｔａｎｄａｒｄ）δ１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５，Ｊ＝２．５Ｈｚ），２．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，Ｊ＝１．９Ｈｚ），３．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），４．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３０（ｂｓ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ）。
【００６８】
〔実施例１４：（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドの製造〕
１Ｌの１口の丸底フラスコに前記で製造された７３ｇの（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトエチルエステルを添加し、０℃で７３ｍＬの３０％アンモニア水を添加した後、２０℃で２０時間攪拌した。この反応溶液を減圧濃縮し、１００ｍＬのエチルアルコールを使用して共沸で水分を除去し、残った残余物をメチルアルコールとアセトンを使用した再結晶方法により、５１．２ｇの所望の化合物である高純度の（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学的に純粋なキラル４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドの製造方法に関する。さらに詳細には、本発明は、キラルエピクロロヒドリンのエポキシ開環反応により３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを效率的に得て、これを塩酸ガスを含有するアルコールと反応させて４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸エステルを得た後、これをグリシンアミド、又はグリシンエステルとアンモニアと順次反応させることによって、４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを高収率及び高純度で製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
化学式１を有する４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミド（通常、オキシラセタムと呼ばれる）は、脳機能改善剤、アルツハイマー病、多発性梗塞痴呆などの心血管系医薬である。
【０００３】
〔化学式１〕
【化３】
（前記化学式１において、＊はキラルセンターを意味する。）
【０００４】
前記化合物が効果を発揮する適応群において、未だにこの医薬物より良い効果を発揮する医薬物質は開発されていないのが実情である。このような理由により、前記化合物のラセミ体は、既に市場で広く用いられている。
【０００５】
同化合物のラセミ体が本医薬分野の適応群において広く用いられているのは、ラセミ体を構成する（Ｓ）体と（Ｒ）体が同等に医薬の効果を発揮するためではなく、光学的に純粋なキラル化合物を高純度で製造する方法が商用化されていないためであると考えられる。
【０００６】
前記化学式１で示される４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドの公知された製造方法は、次の通りである。
【０００７】
ロンザ社所有の下記の特許文献１〜特許文献３は、オキシラセタム及びこの中間体の製造方法を開示している。前記特許に開示された方法は、４−（Ｃ１−Ｃ２）−アルコキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−酢酸（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルエステルをトリクロロメチルシランと反応させてヒドロキシ基を保護し、得られた生成物を水素化した後、アミン化するステップを含む。前記方法によれば、水素化による二重結合の還元により、ラセミオキシラセタムが得られる。
【０００８】
したがって、前記方法は４−（Ｃ１−Ｃ２）−アルコキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−酢酸（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルエステルの製造が容易ではないだけでなく、光学的に純粋なオキシラセタムの製造には適用されることができないという問題点を抱いている。
【０００９】
Ｉ．Ｓ．Ｆ．Ｓｐａ社所有の下記の特許文献４〜６は、光学的に純粋なオキシラセタムの製造方法を開示している。前記特許に開示された方法は、光学活性を有する（Ｓ）−γ−アミノ−β−ヒドロキシブチル酸をシリル化剤と反応させてヒドロキシ基を保護し、得られた生成物を酸受容体の存在下で脂肪酸エステルのハロゲン化合物であるＨａｌ（ＣＨ２ＣＯＯＲ）（ここで、Ｈａｌはハロゲンを意味する）と反応させ、環化反応を行った後に得られた生成物を加水分解した後、アンモニアと反応させて所望の光学的に純粋なオキシラセタムを得るステップを含む。
【００１０】
前記方法は、光学的に純粋なオキシラセタムを提供するが、出発物質が極めて高価であり、多段階の合成方法を行うため、収率が低く、製造費用が多くかかるという短所がある。
【００１１】
さらに他のオキシラセタムの製造方法は、下記の特許文献７、特許文献８に開示されている。前記特許文献に係る方法は、キラルβ−ヒドロキシブチロラクトンを出発物質として利用して、キラルアルキル３，４−エポキシブタノエートを得て、これをＮ−保護されたグリシンアミドと反応させ、得られた生成物を脱保護化した後に環化して、光学的に純粋なオキシラセタムを製造するステップを含む。
【００１２】
この方法は、上記の特許文献４（ＵＳ４，１２４，５９４）及びこれと関連した特許に開示された方法より短いステップで構成されるが、主な中間体であるキラルアルキル３，４−エポキシブタノエートの合成ステップにおいて収率が顕著に落ちるため、製造費用の面において効果的な方法であるとは言えない。
【００１３】
日本の電気化学工業株式会社所有の下記の特許文献９は、ハロヒドロキシブチレート又はエポキシブチレート化合物をグリシンアミドと反応させて、ワンステップで光学的に純粋な（Ｓ）−オキシラセタムを製造する方法を開示している。
【００１４】
本方法においても、合成競争力の鍵は、出発物質であるキラル４−ハロ−３−ヒドロキシブチレート化合物をどのように確保するのかが製造方法の鍵となる。
【００１５】
三星化学により出願された下記の特許文献１０は、光学活性を有する（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトンを出発物質として利用して、中間体として水溶液条件下で（Ｓ）−３，４−エポキシブチル酸塩を合成し、この中間体化合物をグリシンアミドと水溶液条件下でアミン化反応をさせた後に環化反応を行って、（Ｓ）−オキシラセタムを得るステップを含む方法を開示している。
【００１６】
この特許技術の場合、合成方法において収率や純度面では上記報告された方法よりは商業的生産において有利であると見られるが、実際には、原料として用いられる（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトンの純度が高くないため、不純物が多く生成され、商業的に高純度の（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトンの製造技術はまだ開発されていないため、本方法では、医薬用に適した純度の所望の化合物を得ることは困難である。
【００１７】
これら以外の方法には、Ｂｉｎｅｘ、Ｈｗａｉｌ薬品、韓国化学研究所の製造方法が公知されている（下記の特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３参照）。前記文献に開示された方法は、オキシラセタムラセミ体を製造する方法にその目的があり、この方法に基づいてキラル目的化合物を製造するとしても、原料の購入が難しかったり、又は極めて高価であり、商業的に適用するには製造価格の競争力が極めて低いという限界がある。
【００１８】
【特許文献１】ＵＳ４，８２４，９６６
【特許文献２】ＵＳ４，８４３，１６６
【特許文献３】ＵＳ５，２７６，１６４
【特許文献４】ＵＳ４，１２４，５９４
【特許文献５】ＵＳ４，１７３，５６９
【特許文献６】ＵＳ４，６２９，７９７
【特許文献７】ＵＳ４，７９７，４９６
【特許文献８】ＷＯ９３／０６８２６
【特許文献９】ＵＳ４，６８６，２９６
【特許文献１０】韓国公開特許公報第２０００−９４６５号
【特許文献１１】韓国公開特許公報第２００３−８３４６６号
【特許文献１２】韓国公開特許公報第２００３−４８７４６号
【特許文献１３】韓国公開特許公報第 ２００３−４２８８３号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明者らは、上述した従来の技術の問題点を解決するために、鋭意研究を重ねた結果、前記化学式１で示されるキラル４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを効果的に製造するためには、キラル核心原料物質の製造技術が本製造工程において鍵となることを把握するに至った。
【００２０】
よって、本発明では、本製造方法において重要な核心中間体であるキラル３’−ヒドロキシプロピオニトリルを大量生産する際、安全かつ経済的に製造し得る製造方法を開発し、さらに詳細には、キラルエピクロロヒドリンを出発物質として使用して、キラル３’−ヒドロキシプロピオニトリルを製造するのにおいて、従来の方法よりは安全かつ高純度と収率で製造することができる方法である、くえん酸とシアン化ナトリウムを使用して、キラルエピクロロヒドリンから３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを製造する新しい方法を開発したし、これからキラル４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸エステルを得て、この化合物をグリシンアミド、又はグリシンエステルとアンモニアと順次反応させることによって、高光学純度及び高化学純度のキラルオキシラセタムを製造する新しい製造技術を開発することによって、本発明を完成するに至った。
【００２１】
したがって、本発明の目的は、商業的に生産する際に、工程上安全であり、かつ大量生産が容易であるのみならず、製造価格が低廉であり、純度の高いキラルオキシラセタムの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
上記の目的を達成すべく、本発明に係る光学的に純粋な化学式１を有するキラル４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドの製造方法は、（ａ）化学式２を有するキラルエピクロロヒドリン溶液にシアン化ナトリウムをくえん酸と共に添加して、前記キラルエピクロロヒドリンの開環反応により化学式３を有するキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを得て、（ｂ）得られた生成物を塩酸ガスの含まれたアルコールと反応させて、化学式４を有するキラル４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸エステルを得て、（ｃ）得られた生成物を塩基の存在下でグリシンアミドと反応させたり、又はグリシンエステルと反応させた後、アンモニア水を使用してアンモノリシスを行うことにより、所望の前記キラル４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを得るステップを含む。
【００２３】
〔化学式２〕
【化４】
【００２４】
〔化学式３〕
【化５】
【００２５】
〔化学式４〕
【化６】
（前記化学式２〜４において、＊はキラルセンターを意味し、Ｒ１はアルキル基を意味する。）
【００２６】
本発明の方法は、以下の反応式１で整理されることができる。
〔反応式１〕
【化７】
（前記反応式１において、Ｒ１はアルキル基を意味し、＊はキラルセンターを意味する。）
【００２７】
前記反応式１に示すように、本発明は、キラルエポキシ化合物、具体的には、化学式２を有するキラルエピクロロヒドリンを出発物質として使用する。前記キラルエピクロロヒドリンは、ラセミ体の光学分割（ｃｈｉｒａｌ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）により得ることができる。具体的には、前記化合物は、キラル触媒の存在下でエピクロロヒドリンのラセミ体を求核体と反応させた後、未反応産物を得るステップにより得られることができる。好ましくは、キラル触媒の存在下でエピクロロヒドリンのラセミ体を加水分解反応に適用させ、加水分解されない異性体を得るステップにより、前記化合物を得ることである。
【００２８】
さらに詳細な事項は、ＫＲ３１９０４５、ＫＲ３４２６５９、ＫＲ３６８００２、ＵＳ６，７２０，４３４、ＥＰ１，２９２，６０２、ＵＳ５，６６５，８９０、ＵＳ５，９２９，２３２及びＵＳ６，２６２，２７８を参照すればよい。
【００２９】
化学式２を有するキラルエピクロロヒドリンは、シアン基により環開環反応を経験する。シアン基を利用したキラルエポキシ化合物の開環反応は、広く公知されている：ＨＣＮを使用する方法［Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．３，１３８（１９３６），Ｂｕｌｌ．Ａｃａｄ．Ｒ．Ｂｅｌｇ．２９，２５６（１９４３），Ｂｅｒ．，１２，２３（１８７９）、日本公開特許平１１−３９５５９号］、物溶媒においてシアン塩と酢酸を使用してｐＨ８．０〜１０．０の条件で開環反応する方法［日本特許公開昭６３−３１６７５８号］、シアン塩と無機酸を使用してｐＨ８．０〜１０．０の条件で開環反応する方法［日本特許公開平５−３１０６７１号］。しかしながら、上記の方法らは、作業環境、収率及び光学純度の面において１つ以上の短所を有している。
【００３０】
したがって、上記の工業的生産に適用するには問題を内包する。反応式１で示されるように、本発明は、キラルエポキシ化合物をシアン化ナトリウムをくえん酸と共に供給することによって、上記の問題を克服した（韓国特許出願番号第２００２−７４３０８号）。くえん酸は、３個のカルボキシル基を有する３価酸であって、物溶媒に対する溶解度が良好であるから、濃度の濃い状態で使用するのに無理がないため、工業的に有利であるのみならず、開環反応の結果として生成される本発明の目的化合物との反応性がないため、不純物が生成されないという長所を有する。本発明の好ましい具体例によれば、水溶媒下でシアン化ナトリウムをくえん酸と共に添加して、ｐＨを７．８〜８．３の範囲内に保持させる条件で、前記化学式２で示されるエピクロロヒドリンの開環反応を行った。
【００３１】
前記化学式２で示されるエピクロロヒドリンの開環反応の結果、前記化学式３を有するキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルが、温和な条件下で高収率及び高光学純度で生成される。その後、前記生成物は、塩酸ガスを含有するアルコールと反応して、化学式４を有するキラル４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸エステルを提供する。
【００３２】
前記化学式３及び４の化合物は、エポキシ化合物から得られる中間体であって、医薬品の原料として多様に応用され得る。なお、この製造方法は、温和な条件で高収率及び高光学純度で行われることによって、工業的生産に適している。結果的に、上記の化学式３及び４、そしてこれらの製造方法は、所望の化合物をより容易に商業的に製造できるのみならず、製造費用の側面でもより低廉に製造し得る基盤を提供する。
【００３３】
前記塩素ガスを含有するアルコールの好ましい具体例は、Ｃ１〜Ｃ４を有するアルコールである。具体的に、メタノール、エタノール、プロパンオール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールが用いられることができる。毒性、取扱の便宜性、収率などを考慮するとき、エタノールが最も好ましい。
【００３４】
化学式４を有するキラル４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸エステルは、塩基の存在下でグリシンアミドとの反応により、又はグリシンエステルとの反応と後続するアンモノリシスにより、化学式１を有する目的化合物、キラル４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを提供し、これは、下記の反応式２に要約されている。
【００３５】
〔反応式２〕
【化８】
（前記反応式２において、Ｒ１及びＲ２はアルキル基を意味し、＊はキラルセンターを意味する。）
【００３６】
化学式４を有するキラル４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸エステルとグリシンアミドとの反応は、グリシンアミドのアミノ基による化学式４を有するキラル４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸エステルの塩素元素の置換と後続するカルボニル基との縮合による環化で構成される。このとき、前記反応は、塩基と極性溶媒の存在下で行われる。
【００３７】
塩基の例には、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを例に挙げることができる。極性溶媒の例には、メタノール、エタノール、アセトニトリル及びテトラヒドロフランを例に挙げることができる。グリシンアミドは、通常の塩の形態（好ましくは、塩酸塩の形態）で提供される。反応温度は、０〜１００℃の間の温度から適切に選択され、攪拌時間は、１〜２０時間の範囲である。
【００３８】
グリシンアミドの代りに、グリシンエステルを使用する場合にも、同じ反応経路で行われる。具体的に、グリシンエステルのアミノ基により、化学式４を有するキラル４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸エステルの塩素元素が置換され、続けてカルボニル基との縮合により環化が行われて、化学式５を有するキラル４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジン酢酸エステルが提供される。
【００３９】
前記反応は、塩基と極性溶媒の存在下で行われ、使用可能な塩基及び溶媒は、上述した通りである。グリシンエステルの好ましい具体例には、グリシン（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルエステルを例に挙げることができる。グリシンエチルエステル又はグリシンメチルエステルが特に好ましい。得られた生成物は、アンモニア水を利用したアンモノリシスにより所望の化学式１の化合物、キラル４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを提供する。
【００４０】
本発明の方法により、（Ｒ）−オキシラセタム又は（Ｓ）−オキシラセタムが光学的に純粋に製造され得る。好ましくは、（Ｓ）−オキシラセタムである。従来の方法では、キラルオキシラセタムを製造するために、商業的に製造し難いか、或いは、価格の高いキラル化合物を原料として使用することに対し、本発明では、高い光学純度で低廉に大量生産可能なキラルエピクロロヒドリンを出発物質として、大量生産に応用可能なシアン化ナトリウムとくえん酸を利用した環開環反応により、化学式３を有するキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを経済的かつ效率的に生産する。その後、得られた生成物を塩酸ガスを含有するアルコールと反応させて、化学式４を有する４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸エステルを製造し、これを反応式２に示したように、グリシンアミド又はグリシンエステルと反応させて、所望の化合物（１）を製造する。
【００４１】
本発明に係る方法は、製造工程がより単純であり、製造工程や製品の純度面においてより優れたものであるため、従来の方法に比べて差別性があるものである。
【発明の効果】
【００４２】
本発明に係る製造方法は、工程上取り扱いやすく、危険性の少ないくえん酸とシアン化ナトリウムを使用して、キラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを製造し、これを所望の化合物である４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを上記の方法のように製造することによって、純度及び収率の高いという長所を有する経済的かつ商業的な製造方法である。よって、本発明の製造方法は、脳血管系の医薬として有用に用いられるキラル４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを製造するのに有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
以上で説明した本発明は、下記の実施例を通じてさらに詳細に説明されるが、本発明は、下記の実施例により限定されるものではない。
【実施例】
【００４４】
〔実施例１：（Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルの製造〕
温度計、ｐＨ測定機及び攪拌機の付着された５Ｌの３口の丸底フラスコに（Ｒ）−エピクロロヒドリン（４００ｇ）を４００ｇの水に溶かした後、常温で攪拌する。この反応溶液に２７５ｇのシアン化ナトリウムを水３４７ｇに溶かした水溶液と、４２７ｇのくえん酸を水３４７ｇに溶かした水溶液を同時に滴加し、かつ、反応溶液のｐＨは、７．８〜８．３を保持するようにし、反応温度は２５℃〜８．３℃を保持する。
【００４５】
滴加を完了した後に、常温で１０時間攪拌した後、反応溶液を２Ｌのエチルアセテートで２回取り出した後、有機層を無水マグネシウムスルフェートで乾燥させる。乾燥された有機層をろ過した後、ろ液を減圧濃縮して、４５８ｇの所望の化合物であるキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを得た。
【００４６】
〔実施例２：（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルの製造〕
温度計、ｐＨ測定機及び攪拌機の付着された５Ｌの３口の丸底フラスコに（Ｓ）−エピクロロヒドリン（４００ｇ）を４００ｇの水に溶かした後、常温で攪拌する。この反応溶液に２７５ｇのシアン化ナトリウムを水３４７ｇに溶かした水溶液と、４２７ｇのくえん酸を水３４７ｇに溶かした水溶液を同時に滴加し、かつ、反応溶液のｐＨは、７．８〜８．３を保持するようにし、反応温度は２５℃〜８．３℃を保持する。
【００４７】
滴加を完了した後に、常温で１０時間攪拌し、２００ｇの塩を入れて溶かす。ここに、５Ｌのエチルアセテートを利用して取り出し、層を分離する。エチルアセテート層に５０ｇの無水ナトリウムスルフェートを加え、３０分間攪拌した後にろ過する。エチルアセテートを減圧蒸発させて除去した後、濃縮液を薄膜蒸留器（１１０℃／１ｍｂａｒ）で蒸留して、４５６ｇの所望の化合物である（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを得た。
【００４８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ ａｓ ａｎ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｓｔａｎｄａｒｄ）δ２．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．２〜３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０８〜４．２２（ｍ，１Ｈ）。
【００４９】
〔実施例３：メチル−（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸の製造〕
温度計、環流冷却器及び攪拌機の付着された３Ｌの３口の丸底フラスコに４３９ｇのメチルアルコールを添加した後、外部温度を−２０℃に冷却する。この反応溶液に３７２ｇの塩酸ガスを導入した後、反応温度を−５℃〜０℃に保持しながら４５８ｇの（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを滴加する。
【００５０】
滴加を完了した後に、反応温度を２０℃〜２５℃まで上げながら１２時間攪拌し、この反応溶液を減圧蒸留してメチルアルコールを除去する。残余物に６６４ｇの水を添加して、１時間の間に攪拌した後、１．５Ｌのエチルアセテートで２回取り出す。収集された有機層を無水マグネシウムスルフェートで乾燥し、ろ過した後に減圧濃縮する。得られた残余物を分別蒸溜して、３４２ｇのメチル−（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸を得た。
【００５１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ ａｓ ａｎ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｓｔａｎｄａｒｄ）δ２．３５〜２．４２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５１〜３．５７（ｍ，２Ｈ），４．２０〜４．３０（ｍ，１Ｈ）。
【００５２】
〔実施例４：エチル−（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸の製造〕
温度計、環流冷却器及び攪拌機の付着された３Ｌの３口の丸底フラスコに６３１ｇのエチルアルコールを添加した後、外部温度を−２０℃に冷却する。この反応溶液に３７２ｇの塩酸ガスを導入した後、反応温度を−５℃〜０℃に保持しながら４５８ｇの（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを滴加する。滴加を完了した後に、２０℃〜２５℃まで上げながら１２時間攪拌して、４９０ｇのエチル−（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸を得た。
【００５３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ ａｓ ａｎ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｓｔａｎｄａｒｄ）δ１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．５５〜２．７０（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．５５〜３．６５（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１７〜４．２０（ｍ，１Ｈ）。
【００５４】
〔実施例５：プロピル−（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸の製造〕
温度計、環流冷却器及び攪拌機の付着された３Ｌの３口の丸底フラスコに８２３ｇのプロピルアルコールを添加した後、外部温度を−２０℃に冷却する。この反応溶液に３７２ｇの塩酸ガスを導入した後、反応温度を−５℃〜０℃に保持しながら４５８ｇの（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを滴加する。滴加を完了した後に、２０℃〜２５℃で１２時間攪拌して、６２０ｇのプロピル−（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸を得た。
【００５５】
〔実施例６：イソプロフィル−（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸の製造〕
温度計、環流冷却器及び攪拌機の付着された３Ｌの３口の丸底フラスコに８２３ｇのイソプロフィルアルコールを添加した後、外部温度を−２０℃に冷却する。この反応溶液に３７２ｇの塩酸ガスを導入した後、反応温度を−５℃〜０℃に保持しながら４５８ｇの（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを滴加する。滴加を完了した後に、２０℃〜２５℃で１２時間攪拌して、６１１ｇのイソプロフィル−（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸を得た。
【００５６】
〔実施例７：（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドの製造〕
１Ｌの３口の丸底フラスコに温度計、環流冷却器及び攪拌機を設置した後、６４．８ｇのグリシンアミド塩酸塩と１２４．３ｇの炭酸ナトリウムを投入した後、５００ｍＬのエチルアルコールを添加し、１時間の間、常温で攪拌した後、前記で製造した９７．７ｇのエチル−（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸を滴加した。
【００５７】
この反応混合物を８０℃で２０時間攪拌した後、沈殿物を高温でろ過し、熱い５０ｍＬのエチルアルコールで洗浄した後、ろ過物を減圧濃縮した。残余物を１２０ｇの水に溶解させた後、１２０ｇのジクロロメタンを使用して洗浄し、水溶液層を減圧濃縮した後、３０ｍＬのメチルアルコールを使用して残余物を溶かした後、２０ｇのシリカゲルが、２０％メチルアルコールを含有するジクロロメタン混合溶液で充填されているカラムクロマトグラフィーを通過させた。
【００５８】
収集された溶液を減圧濃縮し、メチルアルコールとアセトンを使用した再結晶により、６０．３ｇの所望の化合物である高純度の（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを得た。
【００５９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ２．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），２．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），３．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），２．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），４．３１（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）。
【００６０】
〔実施例８：（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドの製造〕
上記の実施例７と同じ方法で、８９．５ｇのメチル−（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸を使用して、５７．８ｇの所望の化合物（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを得た。
【００６１】
〔実施例９：（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドの製造〕
上記の実施例７と同じ方法で、１０５．９ｇのプロピル−（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸を使用して、５０．３ｇの所望の化合物（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを得た。
【００６２】
〔実施例１０：（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドの製造〕
上記の実施例７と同じ方法で、１０５．９ｇのイソプロフィル（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸を使用して、４７．９ｇの所望の化合物（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを得た。
【００６３】
〔実施例１１：（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドの製造〕
１Ｌの３口の丸底フラスコに温度計、環流冷却器及び攪拌機を設置した後、６４．８ｇのグリシンアミド塩酸塩と９８．５ｇの重炭酸ナトリウムを投入した後、５００ｍＬのエチルアルコールを添加し、１時間の間に常温で攪拌した後、前記で製造した９７．７ｇのエチル−（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸を滴加した後、８０℃で２０時間攪拌して、５２．５ｇの（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを得た。
【００６４】
〔実施例１２：（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドの製造〕
１Ｌの３口の丸底フラスコに温度計、環流冷却器及び攪拌機を設置した後、６４．８ｇのグリシンアミド塩酸塩と１６２ｇの炭酸カリウムを投入した後、５００ｍＬのエチルアルコールを添加し、１時間の間に常温で攪拌した後、９７．７ｇのエチル−（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸を滴加した後、８０℃で２０時間攪拌して、５８．３ｇの（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを得た。
【００６５】
〔実施例１３：（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトエチルエステルの製造〕
１Ｌの３口の丸底フラスコに温度計、環流冷却器及び攪拌機を設置した後、８１．８ｇのグリシンエチルエステルと１２４．３ｇの炭酸ナトリウムを投入した後、５００ｍＬのエチルアルコールを添加し、１時間の間に常温で攪拌した後、９７．７ｇのエチル−（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸を滴加し、８０℃で２０時間攪拌した。
【００６６】
沈殿物をろ過し、減圧濃縮した後、３０ｍＬのメチルアルコールを使用して残余物を溶かした後、２０ｇのシリカゲルが２０％メチルアルコールを含有するジクロロメタン混合溶液で充填されているカラムクロマトグラフィーを通過させて、６８．４ｇの所望の化合物（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトエチルエステルを得た。
【００６７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ ａｓ ａｎ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｓｔａｎｄａｒｄ）δ１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５，Ｊ＝２．５Ｈｚ），２．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，Ｊ＝１．９Ｈｚ），３．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），４．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３０（ｂｓ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ）。
【００６８】
〔実施例１４：（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドの製造〕
１Ｌの１口の丸底フラスコに前記で製造された７３ｇの（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトエチルエステルを添加し、０℃で７３ｍＬの３０％アンモニア水を添加した後、２０℃で２０時間攪拌した。この反応溶液を減圧濃縮し、１００ｍＬのエチルアルコールを使用して共沸で水分を除去し、残った残余物をメチルアルコールとアセトンを使用した再結晶方法により、５１．２ｇの所望の化合物である高純度の（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キラル４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドの製造方法において、
前記方法が（ａ）キラルエピクロロヒドリン溶液にシアン化ナトリウムをくえん酸と共に添加して、前記キラルエピクロロヒドリンの開環反応によりキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを得て、（ｂ）得られた生成物を塩酸ガスの含まれたＣ１−Ｃ４のアルコールと反応させて、キラル４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸エステルを得て、（ｃ）得られた生成物を塩基の存在下でグリシンアミドと反応させたり、又はグリシンエステルと反応させた後、アンモノリシスを行うことにより、所望の前記キラル４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを得るステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記ステップ（ａ）が、水溶液システムにおいて行われ、ｐＨが７．８〜８．３の範囲内に保持されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記キラルエピクロロヒドリンが、キラル触媒の存在下でラセミ体の加水分解反応による光学分割により得られることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記キラルエピクロロヒドリンが、ラセミ体を水と反応させて加水分解させ、加水分解されない異性体を得ることにより得られることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記キラル４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドが、ラセミ体ではないことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記キラル４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドが（Ｓ）体であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記方法が、反応式３に示すように、（ａ）化学式２のキラルエピクロロヒドリン溶液にシアン化ナトリウムをくえん酸と共に添加して、前記キラルエピクロロヒドリンの開環反応により化学式３のキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを得て、（ｂ）得られた生成物を塩酸ガスの含まれたアルコールと反応させて、化学式４のキラル４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸エステルを得て、（ｃ）得られた生成物を塩基の存在下でグリシンアミドと反応させて、化学式１の前記キラル４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを得るステップを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法：
〔反応式３〕
【化１】
（前記反応式３において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を意味し、＊はキラルセンターを意味する。）
【請求項８】
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロフィル、ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルで構成される群から選択されることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１は、エチルであることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記方法が、反応式４に示すように、（ａ）化学式２のキラルエピクロロヒドリン溶液にシアン化ナトリウムをくえん酸と共に添加して、前記キラルエピクロロヒドリンの開環反応により化学式３のキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを得て、（ｂ）得られた生成物を塩酸ガスの含まれたアルコールと反応させて、化学式４のキラル４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸エステルを得て、（ｃ）得られた生成物を塩基の存在下でグリシンエステルと反応させた後、アンモノリシスを行うことにより、化学式１の前記キラル４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを得るステップを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
〔反応式４〕
【化２】
（前記反応式４において、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＣ１〜Ｃ４のアルキル基を意味し、＊は、キラルセンターを意味する。）
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロフィル、ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルで構成される群から選択されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はメチル又はエチルであることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１】
キラル４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドの製造方法において、
前記方法が（ａ）キラルエピクロロヒドリン溶液にシアン化ナトリウムをくえん酸と共に添加して、前記キラルエピクロロヒドリンの開環反応によりキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを得て、（ｂ）得られた生成物を塩酸ガスの含まれたＣ１−Ｃ４のアルコールと反応させて、キラル４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸エステルを得て、（ｃ）得られた生成物を塩基の存在下でグリシンアミドと反応させたり、又はグリシンエステルと反応させた後、アンモノリシスを行うことにより、所望の前記キラル４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを得るステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記ステップ（ａ）が、水溶液システムにおいて行われ、ｐＨが７．８〜８．３の範囲内に保持されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記キラルエピクロロヒドリンが、キラル触媒の存在下でラセミ体の加水分解反応による光学分割により得られることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記キラルエピクロロヒドリンが、ラセミ体を水と反応させて加水分解させ、加水分解されない異性体を得ることにより得られることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記キラル４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドが、ラセミ体ではないことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記キラル４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドが（Ｓ）体であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記方法が、反応式３に示すように、（ａ）化学式２のキラルエピクロロヒドリン溶液にシアン化ナトリウムをくえん酸と共に添加して、前記キラルエピクロロヒドリンの開環反応により化学式３のキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを得て、（ｂ）得られた生成物を塩酸ガスの含まれたアルコールと反応させて、化学式４のキラル４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸エステルを得て、（ｃ）得られた生成物を塩基の存在下でグリシンアミドと反応させて、化学式１の前記キラル４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを得るステップを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法：
〔反応式３〕
【化１】
（前記反応式３において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を意味し、＊はキラルセンターを意味する。）
【請求項８】
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロフィル、ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルで構成される群から選択されることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１は、エチルであることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記方法が、反応式４に示すように、（ａ）化学式２のキラルエピクロロヒドリン溶液にシアン化ナトリウムをくえん酸と共に添加して、前記キラルエピクロロヒドリンの開環反応により化学式３のキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを得て、（ｂ）得られた生成物を塩酸ガスの含まれたアルコールと反応させて、化学式４のキラル４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸エステルを得て、（ｃ）得られた生成物を塩基の存在下でグリシンエステルと反応させた後、アンモノリシスを行うことにより、化学式１の前記キラル４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドを得るステップを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
〔反応式４〕
【化２】
（前記反応式４において、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＣ１〜Ｃ４のアルキル基を意味し、＊は、キラルセンターを意味する。）
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロフィル、ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルで構成される群から選択されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はメチル又はエチルであることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【公開番号】特開２００８−１５６２４９（Ｐ２００８−１５６２４９Ａ）
【公開日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−３４４２６１（Ｐ２００６−３４４２６１）
【出願日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【出願人】（５０６４２３７３０）アンゴク ファーマシューティカル カンパニー リミテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＡＨＮ−ＧＯＯＫ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ
【住所又は居所原語表記】＃９９３−７５，Ｄａｅｌｉｍ−ｄｏｎｇ，Ｙｏｎｇｄｕｎｇｐｏ−ｋｕ，Ｓｅｏｕｌ，１５０−９５３，Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
【出願人】（５０６４２３７７４）アールエステック コーポレーション (1)
【氏名又は名称原語表記】ＲＳＴＥＣＨ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【住所又は居所原語表記】＃３０６，Ｖｅｎｔｕｒｅ Ｔｏｗｎ Ｊａｎｇｙｏｕｎｇｓｉｌｇｗａｎ，１６８８−５，Ｓｉｎｉｌ−ｄｏｎｇ，Ｄａｅｄｕｋ−ｇｕ，Ｄａｅｊｅｏｎ，３０６−２３０，Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【出願人】（５０６４２３７３０）アンゴク ファーマシューティカル カンパニー リミテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＡＨＮ−ＧＯＯＫ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ
【住所又は居所原語表記】＃９９３−７５，Ｄａｅｌｉｍ−ｄｏｎｇ，Ｙｏｎｇｄｕｎｇｐｏ−ｋｕ，Ｓｅｏｕｌ，１５０−９５３，Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
【出願人】（５０６４２３７７４）アールエステック コーポレーション (1)
【氏名又は名称原語表記】ＲＳＴＥＣＨ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【住所又は居所原語表記】＃３０６，Ｖｅｎｔｕｒｅ Ｔｏｗｎ Ｊａｎｇｙｏｕｎｇｓｉｌｇｗａｎ，１６８８−５，Ｓｉｎｉｌ−ｄｏｎｇ，Ｄａｅｄｕｋ−ｇｕ，Ｄａｅｊｅｏｎ，３０６−２３０，Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
【Ｆターム（参考）】
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