免疫応答の増強
本発明は、ＩＲＭ化合物により誘導される免疫応答を増強する方法を提供する。概して、本方法は、ＩＲＭ化合物を細胞集団に投与する前に、サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーを投与することを含む。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
背景
免疫系のある主要な側面を刺激することにより作用するほかに、他のある側面を抑制することにより作用する新しい薬剤化合物を発見するために、近年多大な努力が払われ、目覚しい成功を収めた（たとえば、米国特許第６，０３９，９６９号明細書および米国特許第６，２００，５９２号明細書参照）。免疫応答調整物質（ＩＲＭ）として本明細書で言及されているこれらの化合物は、トール様受容体として知られる基本的免疫系機構を介して、選択されたサイトカイン生合成を誘導するように作用すると思われる。それらは、多種多様な疾患および病気を治療するのに有用な可能性がある。たとえば、ある種のＩＲＭは、ウイルス性疾患（たとえば、ヒト乳頭腫ウイルス、肝炎、ヘルペス）、腫瘍形成（たとえば、基底細胞癌、扁平上皮癌、光線性角化症、黒色腫）、およびＴH２介在性疾患（たとえば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、）の治療に有用な可能性があり、また、ワクチンアジュバントとしても有用である。
【０００２】
ＩＲＭ化合物の多くは、小さい有機分子イミダゾキノリンアミン誘導体である（たとえば、米国特許第４，６８９，３３８号明細書参照）が、多数の他の化合物類も知られており（たとえば、米国特許第５，４４６，１５３号明細書、米国特許第６，１９４，４２５号明細書、および米国特許第６，１１０，９２９号明細書参照）、またそれ以上のものが今もまだ発見されている。他のＩＲＭは、ＣｐＧを含む、オリゴヌクレオチドのような、より大きい分子量を有する（たとえば、米国特許第６，１９９４，３８８号明細書参照）。
【０００３】
既に行われた重要な研究にもかかわらず、ＩＲＭの治療可能性を考慮すれば、それらの使用および治療効果を拡大する、かなりの継続的必要性がある。
【発明の開示】
【０００４】
概要
ある小分子ＩＲＭにより誘導される免疫応答は、細胞をサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーで処理してからＩＲＭ化合物で処理することにより増強できることが分かっている。したがって、本発明は、細胞をサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーで処理し、続いて該細胞をＩＲＭ化合物で処理することにより、該免疫応答を増強する方法を提供する。
【０００５】
幾つかの実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンであってもよい。
【０００６】
幾つかの実施形態では、該サイトカイン受容体作用物質は、ＴH１−促進サイトカインであってもよい。ある実施形態では、該サイトカインは、Ｉ型インターフェロン（たとえば、インターフェロン−α、ＩＦＮ−α）であってもよい。他の実施形態では、該サイトカインは、ＩＩ型インターフェロン（たとえば、ＩＦＮ−γ）であってもよい。また他の実施形態では、該サイトカインは、顆粒球−マクロファージコロニー−刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）であってもよい。ある実施形態では、該サイトカイン受容体作用物質は、組換え型であってもよい。
【０００７】
幾つかの実施形態では、本方法は、抗原を該細胞に投与することをさらに含んでもよい。
【０００８】
別の態様において、本発明は、細胞をサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーで処理し、続いて該細胞をＩＲＭ化合物で処理することにより、免疫応答を増強する方法を提供する。
【０００９】
別の態様では、本発明は、細胞をサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーで処理し、次いで該細胞をＩＲＭ化合物で処理することによって、免疫応答調整物質を投与することにより治療できる対象の病気を治療する方法を提供する。該細胞は、ｉｎ ｖｉｖｏで処理することもｉｎ ｖｉｔｒｏで処理することも可能である。
【００１０】
以下の詳細な説明、実施例、特許請求の範囲および添付の図面を参照すれば、本発明の様々な他の特徴および利点は、容易に明白になるはずである。本明細書を通してあちこちに、例のリストを介して指針が提供されている。どの場合にも、列挙されたリストは、代表グループの役割を果たすに過ぎず、排他的リストとして解釈すべきではない。
【００１１】
発明の例証的実施態様の詳細な説明
本発明は、ＩＲＭ化合物により誘導される免疫応答を変更するための、ある種のサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーの使用に関する。したがって、本発明は、細胞をサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーで処理してから該細胞をＩＲＭ化合物で処理することにより免疫応答を増強する方法を提供する。
【００１２】
本発明の方法を使用して対象の免疫応答を高めることは、様々な方法で利益を提供することができる。一部の対象では、たとえば、ＩＲＭ化合物の投与により誘導される免疫応答は、ほとんどの他の対象で誘発される免疫応答より低い。こうした対象に、たとえば、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）等のサイトカイン受容体作用物質、またはサイトカインインデューサーを予備投与することにより、該ＩＲＭ化合物により誘導される免疫応答を増強することができる。本発明の方法により、これらの対象が、ほとんどの他の対象で認められるのと同じ免疫応答を達成できるようにすることが可能である。本発明の方法を使用して対象の免疫応答を高めることはまた、たとえば、別の状況では比較的低い免疫原力価を有するワクチン等の免疫学的治療に対する免疫応答、したがって該免疫学的治療の効果を、高めることもできる。また、本発明の方法は、少ない抗原を使用しても、抗原に対して所望のレベルの免疫学的応答を達成できるようにすることが可能である。該抗原が、たとえば、高価である、希少である、あるいは得ることが困難である場合、このことは、特に望ましい。
【００１３】
本明細書で使用されるとき、以下の用語は指示された意味を有するものとする。
【００１４】
「作用物質」およびその変形は、受容体（たとえば、サイトカイン受容体）と結合して、細胞応答（たとえば、サイトカインの産生）を引き起こすことができる、化合物を指す。作用物質は、たとえば、ＩＦＮ−α受容体に直接結合できる、ＩＦＮ−α等の受容体に直接結合するリガンドであってもよい。あるいは、作用物質は、たとえば、（ａ）受容体に直接結合する別の分子と錯体を形成することによって、または（ｂ）別の方法で、他の化合物が該受容体に直接結合するように、別の化合物の修飾を生じさせることによって、細胞応答を間接的に引き起こしてもよい。
【００１５】
「抗原」およびその変形は、物質を投与された対象で、免疫応答を引き起こすことができる物質を指す。様々な実施形態で、抗原は、細胞介在性免疫応答、体液性免疫応答、または両者を引き起こすことが可能である。適当な抗原は、合成であっても天然であってもよく、天然の場合、内因性（たとえば、自己抗原）であっても外因性であってもよい。適当な抗原性物質は、ペプチドまたはポリペプチド（少なくとも一部が該ペプチドまたはポリペプチドをコードする核酸を含む）；脂質；糖脂質；多糖類；炭水化物；ポリヌクレオチド；プリオン；生きたまたは不活化した細菌、ウイルス、真菌、または寄生虫；ならびに細菌、ウイルス、真菌、原性動物、腫瘍由来、または生物由来の免疫原、毒素またはトキソイドを含むがその限りではない。
【００１６】
「サイトカインインデューサー」およびその変形は、サイトカインの合成を誘導することができる化合物を指す。このような化合物は、該化合物(たとえば、インターフェロンインデューサー)により誘導される１つまたは複数の特定のサイトカイン類に関して同定することが可能である。場合によっては、該サイトカインインデューサーは、受容体(たとえ、トール様受容体)に結合し、細胞シグナル伝達系を介して、最終的にサイトカインの合成および分泌をもたらす化合物であってもよい。
【００１７】
「サイトカイン受容体作用物質」およびその変形は、サイトカイン受容体に対して、上述のような、作用物質の役割を果たし、それによって該サイトカインと関連した１つまたは複数の生物学的作用をもたらす化合物を指す。サイトカイン受容体作用物質は、該サイトカイン受容体の天然リガンド（すなわちサイトカイン）であってもよいが、場合によっては、サイトカインの合成（たとえば、組換え）形であってもよく、またはサイトカイン受容体に結合して細胞応答を引き起こすことができる非サイトカイン分子（たとえば抗体）であってもよい。
【００１８】
また、別途指示がなければ、化合物（ＩＲＭ化合物、サイトカイン、サイトカイン受容体作用物質、抗原等であろうとなかろうと）への言及は、異性体（たとえば、ジアステレオマーまたは鏡像異性体）、塩、溶媒和物、多形体等を含む、あらゆる薬学的に許容される形態の化合物を包含することができる。特に、化合物が光学活性である場合、該化合物への言及は、該化合物の鏡像異性体のそれぞれならびに該鏡像異性体のラセミ混合物を包含することができる。
【００１９】
また本明細書では、端点による数値域の詳述は、その範囲内に含まれるの全ての数を包含する（たとえば、１〜５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５、等を包含する）。
【００２０】
免疫応答調整物質（「ＩＲＭ」）は、抗ウイルス活性および抗腫瘍活性を含むがその限りではない、強力な免疫調節活性を有する化合物を含む。ある種のＩＲＭは、サイトカイン類の産生および分泌を調節する。たとえば、ある種のＩＲＭ化合物は、たとえば、Ｉ型インターフェロン、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＭＩＰ−１、および／またはＭＣＰ−１等のサイトカイン類の産生および分泌を誘導する。別の例として、ある種のＩＲＭ化合物は、ある種のＴH２サイトカイン類、たとえばＩＬ−４およびＩＬ−５の、産生および分泌を阻害することができる。さらに、幾つかのＩＲＭ化合物は、ＩＬ−１およびＴＮＦを抑制すると言われる（米国特許第６，５１８，２６５号明細書）。
【００２１】
ある種のＩＲＭ化合物は、たとえば、米国特許第４，６８９，３３８号明細書；米国特許第４，９２９，６２４号明細書；米国特許第５，２６６，５７５号明細書；米国特許第５，２６８，３７６号明細書；米国特許第５，３４６，９０５号明細書；米国特許第５，３５２，７８４号明細書；米国特許第５，３８９，６４０号明細書；米国特許第５，４４６，１５３号明細書；米国特許第５，４８２，９３６号明細書；米国特許第５，７５６，７４７号明細書；米国特許第６，１１０，９２９号明細書；米国特許第６，１９４，４２５号明細書；米国特許第６，３３１，５３９号明細書；米国特許第６，３７６，６６９号明細書；米国特許第６，４５１，８１０号明細書；米国特許第６，５２５，０６４号明細書；米国特許第６，５４１，４８５号明細書；米国特許第６，５４５，０１６号明細書；米国特許第６，５４５，０１７号明細書；米国特許第６，５７３，２７３号明細書；米国特許第６，６５６，９３８号明細書；米国特許第６，６６０，７３５号明細書；米国特許第６，６６０，７４７号明細書；米国特許第６，６６４，２６０号明細書；米国特許第６，６６４，２６４号明細書；米国特許第６，６６４，２６５号明細書；米国特許第６，６６７，３１２号明細書；米国特許第６，６７０，３７２号明細書；米国特許第６，６７７，３４７号明細書；米国特許第６，６７７，３４８号明細書；米国特許第６，６７７，３４９号明細書；米国特許第６，６８３，０８８号明細書；米国特許第６，７５６，３８２号明細書；米国特許第６，７９７，７１８号明細書；および米国特許第６，８１８，６５０号明細書；ならびに米国特許出願公開第２００４／００９１４９１号明細書；米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号明細書；および米国特許出願公開第２００４／０１７６３６７号明細書に開示されているもの等の、小さい有機分子（タンパク質、ペプチド類等の大きい生体分子とは対照的に、たとえば、約１０００ダルトン未満、好ましくは約５００ダルトン未満の分子量）である。
【００２２】
小分子ＩＲＭ化合物のさらなる例は、ある種のプリン誘導体（米国特許第６，３７６，５０１号明細書、および米国特許第６，０２８，０７６号明細書に記載のもの等）、ある種のイミダゾキノリンアミド誘導体（米国特許第６，０６９，１４９号明細書に記載のもの等）、ある種のイミダゾピリジン誘導体（米国特許第６，５１８，２６５号明細書に記載のもの等）、ある種のベンズイミダゾール誘導体（米国特許第６，３８７，９３８号明細書に記載のもの等）、ある種の、窒素含有５員複素環に縮合した４−アミノピリミジン誘導体（米国特許第６，３７６，５０１号明細書；米国特許第６，０２８，０７６号明細書および米国特許第６，３２９，３８１号明細書；ならびに国際公開第０２/０８９０５号パンフレットに記載のアデニン誘導体等）、およびある種の３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体（米国特許出願公開第２００３/０１９９４６１号明細書に記載のもの等）を包含する。
【００２３】
他のＩＲＭ化合物は、オリゴヌクレオチド配列等の大きい生体分子を含む。幾つかのＩＲＭオリゴヌクレオチド配列は、シトシン−グアニンジヌクレオチド（ＣｐＧ）を含み、たとえば、米国特許第６，１９４，３８８号明細書；米国特許第６，２０７，６４６号明細書；米国特許第６，２３９，１１６号明細書；米国特許第６，３３９，０６８号明細書；および米国特許第６，４０６，７０５号に記載されている。一部のＣｐＧ含有オリゴヌクレオチドは、たとえば、米国特許第６，４２６，３３４号明細書および米国特許第６，４７６，０００号明細書に記載のもの等の、合成の免疫調節性構造モチーフを含むことができる。他のＩＲＭヌクレオチド配列は、ＣｐＧ配列を欠き、たとえば、国際公開第００／７５３０４号パンフレットに記載されている。
【００２４】
他のＩＲＭ化合物は、リン酸アミノアルキルグルコサミニド（ＡＧＰ）等の生体分子を含み、また、たとえば、米国特許第６，１１３，９１８号明細書；米国特許第６，３０３，３４７号明細書；米国特許第６，５２５，０２８号明細書；および米国特許第６，６４９，１７２号明細書に記載されている。
【００２５】
本発明の方法は、サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーを細胞集団に投与することを含む。ある実施形態では、該サイトカイン受容体作用物質は、該サイトカイン受容体の天然リガンドであってもよい。幾つかの実施形態では、本発明の方法は、ＴH１−促進サイトカインを細胞集団に投与することを含む。適当なサイトカイン類としては、たとえば、Ｉ型インターフェロン（たとえば、ＩＦＮ−α）、ＩＩ型インターフェロン（たとえば、ＩＦＮ−γ）、および顆粒球−マクロファージコロニー−刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）などがある。
【００２６】
代替実施形態では、該サイトカイン受容体作用物質は、サイトカイン受容体の、天然のサイトカインリガンド以外の分子であってもよいが、それでもなお該細胞集団の該細胞から細胞応答を誘導することができる。ある実施形態では、たとえば、組換えＩＦＮ−αまたは組換えＩＦＮ−γ等の、合成サイトカインまたは組換えサイトカインを該細胞に投与してもよい。別の例として、サイトカイン受容体に特異的な作動性抗体（たとえば、抗Ｉ型インターフェロン抗体）を該細胞に投与してもよい。
【００２７】
幾つかの実施形態では、該サイトカインインデューサーは、１つまたは複数のＴＬＲの作用物質であってもよい。たとえば、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）および合成の類似物、ポリ（Ｉ：Ｃ）は、インターフェロン合成の誘導を引き起こすことができる公知のＴＬＲ３作用物質である。
【００２８】
様々な実施形態で、本発明は、細胞介在性免疫応答、体液性免疫応答、または両者を変更することが可能である。幾つかの実施形態では、本発明は、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球、樹状細胞、単球、マクロファージ、好中球、好酸球、好塩基球、マスト細胞、または末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を含むがその限りではない特異的免疫細胞の応答を変更することが可能である。一実施形態では、本発明を使用して、たとえば、ＰＢＭＣの応答を変更することが可能である。別の実施形態では、本方法を使用して、樹状細胞の応答を変更することが可能である。別の実施形態では、本方法を使用して、Ｔリンパ球の応答を変更することが可能である。別の実施形態では、本方法を使用して、好中球の応答を変更することが可能である。また別の実施形態では、本方法を使用して、２つ以上のタイプの免疫細胞の応答を変更することが可能である。
【００２９】
本発明の方法を使用することによって変更される個々の免疫応答は、本方法を使用した結果としてその活性が変わる個々の免疫細胞に、少なくともある程度左右される可能性がある。幾つかのタイプの免疫細胞（たとえば、Ｔリンパ球）では、本発明の方法を使用して、免疫細胞により分泌されるサイトカイン類またはケモカイン類のレベルを高めることができる。別の例として、本発明の方法は、たとえば、細胞移動増加または抗原提示機能亢進（たとえば、樹状細胞）を引き起こすことが可能である。また別の例として、本方法は、Ｂリンパ球により産生され分泌される免疫グロブリン（たとえば、ＩｇＭ、ＩｇＧ、またはＩｇＡ）のレベル上昇を誘導することが可能である。また別の例として、本方法は、ある種のアトピー性疾患を悪化させることが分かっているある種のサイトカイン類、たとえば、ＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１３等の、より顕著な減少を誘導することが可能である。
【００３０】
幾つかの実施形態では、ある特定の抗原に対する免疫応答を増強することが可能である。たとえば、サイトカイン受容体作用物質および／またはＩＲＭ化合物と一緒に適当な抗原を投与して、該投与された抗原に対する免疫応答を増強することが可能である。
【００３１】
一実施形態では、本発明は、細胞にサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーを予備処理することによって、ＩＲＭ化合物により誘導される免疫応答を増強する方法を提供する。概して、本方法は、サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーの投与後に、ＩＲＭ化合物を投与することを含む。本明細書で使用されるとき、「サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーの投与後に、ＩＲＭ化合物を投与すること」は、同時投与とは対照的に、該サイトカイン受容体作用物質（または、場合によっては、サイトカインインデューサー）および該ＩＲＭ化合物を、時間的に異なる時に投与することを指す。たとえば、該細胞を、サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーで、約１２時間〜約２４時間、処理し、次いで、ＩＲＭ化合物で処理してもよいが、本発明の方法は、該細胞を、サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーで、この範囲外の期間、処理してから、該細胞をＩＲＭ化合物で処理することにより実行することができる。他の実施形態では、該サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーを投与した後、１２時間未満に、該ＩＲＭ化合物を投与することが可能である。たとえば、該細胞を、サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーで処理し、次いで、少なくとも１５分後に、ＩＲＭ化合物で処理してもよい。別の実施形態では、該細胞を、サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーで処理した少なくとも３０分後に、ＩＲＭ化合物で処理してもよい。別の実施形態では、該サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーを投与した少なくとも４時間後に、該ＩＲＭ化合物を投与してもよい。別の実施形態では、該サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーの投与後約３６時間後まで、該ＩＲＭ化合物を投与してもよい。また別の実施形態では、該サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーの投与後約４８時間後まで、該ＩＲＭ化合物を投与してもよい。
【００３２】
幾つかの実施形態では、本発明の方法は、ｉｎ ｖｉｖｏで実施することができる。たとえば、対象をサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーで治療し、次いでＩＲＭ化合物で治療してもよい。ある実施形態では、該サイトカイン受容体作用物質治療（または、場合によってはサイトカインインデューサー治療）を、全身投与または局所投与により実行することが可能である。たとえば、サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーを、全身に、たとえば、静脈内に、投与することによって、対象を治療することが可能である。あるいは、サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーを局所に（すなわち、対象のある特定の部位に）投与することよって、対象を治療することが可能である。
【００３３】
該ＩＲＭ化合物は、該サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーを投与するために使用されるのと同じ方法で投与してもよく、異なる方法で投与してもよい。たとえば、該サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーは全身投与し、該ＩＲＭ化合物は局所投与してもよい。ある特定の実施形態では、たとえば、組換えＩＦＮ−αを全身投与し、次いでＩＲＭ化合物を局所投与、たとえば、局部に投与してもよい。
【００３４】
代替実施形態で、本発明の方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで実行することが可能である。たとえば、対象から細胞を単離し、次いでサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーで処理し、次いでＩＲＭ化合物で処理してもよい。幾つかの実施形態では、本発明の方法で処理された細胞を、対象に投与してもよい。該対象は、処理細胞の元のドナーであってもなくてもよい。たとえば、該細胞を、対象から単離し、本発明の方法にしたがってｉｎ ｖｉｔｒｏで処理し、次いで対象に投与し戻してもよい。あるいは、該細胞をドナーから採取し、ｉｎ ｖｉｔｒｏで処理し、次いで処理細胞を対象に投与してもよい。
【００３５】
本発明で使用するのに適するある種のＩＲＭ化合物は、窒素含有５員複素環に縮合した２−アミノピリジンを有する化合物を含む。このような化合物としては、置換イミダゾキノリンアミン類、たとえば、アミド置換イミダゾキノリンアミン類、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン類、尿素置換イミダゾキノリンアミン類、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン類、複素環式エーテル置換イミダゾキノリンアミン類、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン類、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン類、尿素置換イミダゾキノリンエーテル類、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン類、および６−、７−、８−、または９−アリール、ヘテロアリール、アリールオキシまたはアリールアルキレンオキシ置換イミダゾキノリンアミン類、およびイミダゾキノリンジアミン類を含むがその限りではないイミダゾキノリンアミン類；アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン類、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン類、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン類、アリールエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン類、複素環式エーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン類、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン類、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン類、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル類、およびチオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン類、およびテトラヒドロイミダゾキノリンジアミンを含むがその限りではないテトラヒドロイミダゾキノリンアミン類；アミド置換イミダゾピリジンアミン類、スルホンアミド置換イミダゾピリジンアミン類、尿素置換イミダゾピリジンアミン類、アリールエーテル置換イミダゾピリジンアミン類、複素環式エーテル置換イミダゾピリジンアミン類、アミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン類、スルホンアミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン類、尿素置換イミダゾピリジンエーテル類、およびチオエーテル置換イミダゾピリジンアミン類を含むがその限りではないイミダゾピリジンアミン類；１，２−架橋イミダゾキノリンアミン類；６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン類；イミダゾナフチリジンアミン類；テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン類；オキサゾロキノリンアミン類；チアゾロキノリンアミン類；オキサゾロピリジンアミン類；チアゾロピリジンアミン類；オキサゾロナフチリジンアミン類；チアゾロナフチリジンアミン類；およびピリジンアミン類、キノリンアミン類、テトラヒドロキノリンアミン類、ナフチリジンアミン類、またはテトラヒドロナフチリジンアミン類に縮合した１Ｈ−イミダゾダイマー等を包含する。
【００３６】
具体的な一実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、４−アミノ−α，α，２−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールである。別の実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンである。別の実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、４−アミノ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールである。別の実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールである。
【００３７】
ある実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンであってもよい。
【００３８】
ある実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、置換イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンであってもよい。
【００３９】
本明細書で使用されるとき、置換イミダゾキノリンアミンは、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環式エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、６−、７−、８−、または９−アリール、ヘテロアリール、アリールオキシまたはアリールアルキレンオキシ置換イミダゾキノリンアミン、またはイミダゾキノリンジアミンを指す。本明細書で使用されるとき、置換イミダゾキノリンアミン類は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンおよび４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールを具体的かつ明確に除外する。
【００４０】
幾つかの実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、たとえば、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンまたは１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン等の、ナフチリジンアミンであってもよい。
【００４１】
他の実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、たとえば、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン等の、チアゾロキノリンアミンであってもよい。
【００４２】
さらに他の実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、たとえば、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドまたはＮ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１、１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド等の、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミンであってもよい。
【００４３】
適当なＩＲＭ化合物はまた、プリン誘導体、イミダゾキノリンアミド誘導体、ベンズイミダゾール誘導体、アデニン誘導体、および上述のオリゴヌクレオチド配列も含んでもよい。
【００４４】
本発明の幾つかの実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、小分子免疫応答調整物質（たとえば、約１０００ダルトン未満の分子量）であってもよい。
【００４５】
幾つかの実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、１つまたは複数のＴＬＲの作用物質として同定された化合物であってもよい。幾つかの実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、またはＴＬＲ８の１つまたは複数の作用物質の役割をすることができる。該ＩＲＭはまた、場合により、ＴＬＲ９の作用物質であってもよい。幾つかの実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、たとえば、ＴＬＲ７選択的作用物質等の、ＴＬＲ７の作用物質であってもよい。他の実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、たとえば、ＴＬＲ８選択的作用物質等の、ＴＬＲ８作用物質であってもよい。さらに他の実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、ＴＬＲ７／８作用物質であってもよい。
【００４６】
本明細書で使用されるとき、用語「ＴＬＲ８選択的作用物質」は、ＴＬＲ８の作用物質の役割を果たすが、ＴＬＲ７の作用物質の役割は果たさない化合物を指す。「ＴＬＲ７選択的作用物質」は、ＴＬＲ７の作用物質の役割を果たすが、ＴＬＲ８の作用物質の役割は果たさない化合物を指す。「ＴＬＲ７／８作用物質」は、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８の両者の作用物質の役割を果たす化合物を指す。
【００４７】
ＴＬＲ８選択的作用物質またはＴＬＲ７選択的作用物質は、表示のＴＬＲおよびＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ９、またはＴＬＲ１０の１つまたは複数の作用物質の役割を果たす可能性がある。したがって、「ＴＬＲ８選択的作用物質」は、ＴＬＲ８の作用物質の役割を果たし、そのほかのＴＬＲの役割を果たさない化合物を指すこともあり、あるいはＴＬＲ８および、たとえば、ＴＬＲ６の作用物質の役割を果たす化合物を指すこともある。同様に、「ＴＬＲ７選択的作用物質」は、ＴＬＲ７の作用物質の役割を果たし、そのほかのＴＬＲの役割を果たさない化合物を指すこともあるが、ＴＬＲ７および、たとえば、ＴＬＲ６の作用物質の役割を果たす化合物を指すこともある。
【００４８】
ある特定の化合物のＴＬＲアゴニズムは、適当な方法で評価することが可能である。たとえば、試験化合物のＴＬＲアゴニズムを検出するためのアッセイは、たとえば、米国特許出願公開第２００４／０１３２０７９号明細書に記載されており、またこのようなアッセイで使用するのに適した組換え細胞株は、たとえば、国際公開第０４／０５３０５７号パンフレットに記載されている。
【００４９】
使用する特定のアッセイにかかわらず、ある化合物を用いるアッセイの実施が、少なくとも、特定のＴＬＲにより仲介される生物活性の閾値上昇をもたらす場合には、該化合物を、該特定のＴＬＲの作用物質として同定することができる。逆に、特定されたＴＬＲにより仲介される生物活性を検出するために考案されたアッセイを実施するために使用されるとき、化合物が、生物活性の閾値上昇を引き出すことができなければ、特定されたＴＬＲの作用物質の役割を果たさないとして、化合物を同定することが可能である。特に指示がない限り、生物活性の上昇は、好適なコントロールで確認されたものを上回る、同一生物活性の上昇を指す。アッセイは、好適なコントロールと一緒に実施してもよく、しなくてもよい。ある特定のアッセイで化合物のＴＬＲアゴニズムを決定するために、コントロールの実施を常に必要とするとは限らないある特定のアッセイ（たとえば、特定のアッセイ条件で、好適なコントロールで確認される値の範囲）を、経験とともに、当業者は十分に熟知することが可能である。
【００５０】
所定のアッセイで、ある特定の化合物が、ある特定のＴＬＲの作用物質であるかないかを決定するためのＴＬＲ介在性生物活性の正確な閾値上昇は、アッセイのエンドポイントとして観測される生物活性、アッセイのエンドポイントを測定または検出するために使用される方法、該アッセイの信号対雑音比、該アッセイの正確さ、および両ＴＬＲに対する化合物のアゴニズムを決定するために同じアッセイが使用されるかどうかを含むがその限りではない、当該技術分野で公知の因子によって、左右される可能性がある。したがって、可能性がある全てのアッセイについて、化合物をある特定のＴＬＲの作用物質または非作用物質であると同定するために必要なＴＬＲ介在性生物活性の閾値上昇を全般的に述べることは、実用的ではない。しかし、当業者は、このような因子を十分に考慮して、適切な閾値を容易に決定することができる。
【００５１】
発現可能なＴＬＲ構造遺伝子を形質移入されたＨＥＫ２９３細胞を使用するアッセイは、化合物を、細胞に形質移入されたＴＬＲの作用物質として同定するために、たとえば、約１μＭ〜約１０μＭの濃度で該化合物が提供されるとき、たとえば、ＴＬＲ介在性生物活性（たとえば、ＮＦκＢ活性化）の少なくとも３倍上昇という閾値を使用することが可能である。しかし、ある状況では、異なる閾値および／または異なる濃度範囲が適当なこともある。また、異なるアッセイには異なる閾値が適切なこともある。
【００５２】
場合により、本発明の方法を実行することによって、あるＩＲＭ化合物により誘導される生物学的活性を、幾らか異なるＴＬＲアゴニズムのＩＲＭ化合物により誘導される生物学的活性に変えることができる。したがって、本方法を使用して、ある特定の症状を治療するために有用な可能性がある臨床的に有効なＩＲＭ化合物のスペクトルを広げることが可能である。
【００５３】
たとえば、１つのＴＬＲ７介在性生物学的活性は、たとえば、ウイルス感染症等の、ある種の症状を治療するために有益な可能性がある、ＩＦＮ−αの産生を含むことができる。一方、ＴＬＲ８介在性生物学的活性は、たとえば、関節リウマチ等の炎症性疾患等のある種の症状を悪化させる可能性がある、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を含むことができる。ある特定のＴＬＲ７／８作用物質 ＩＲＭ化合物は、たぶん、該化合物により誘導されるＴＬＲ７介在性生物学的活性の効果および／または範囲のため、もしかすると、たとえば、低毒性、製剤化および送達が容易なこと（製剤化可能性）、価格、安定性（たとえば、有効期限）、バイオアベイラビリティ、代謝半減期等の他の望ましい性質のため、ウイルス感染症の治療に適しているとして同定される可能性がある。しかし、関節リウマチを有する対象に投与する場合、ＴＬＲ７／８作用物質 ＩＲＭ化合物により誘導されるＴＬＲ８介在性生物学的活性（ＴＮＦ産生）は、関節リウマチも有する患者におけるウイルス感染症の治療法として、ＴＬＲ７／８作用物質 ＩＲＭ化合物を考えることを避ける程度まで、関節リウマチを悪化させる可能性がある。
【００５４】
本発明を実行することによって、このような対象が、第２の症状（たとえば、関節リウマチ）を耐えられない程度まで悪化させずに、１つの症状（たとえば、該ウイルス感染症）をＴＬＲ７／８作用物質 ＩＲＭ化合物で治療する恩恵を享受できるようにすることが可能である。該ＴＬＲ７／８作用物質 ＩＲＭ化合物を投与する前に、該対象をサイトカイン受容体作用物質で予備治療することによって、ウイルス感染症の治療法を提供するのに十分なＴＬＲ７介在性生物学的活性をＴＬＲ７／８作用物質 ＩＲＭ化合物により誘導し、同時にＴＬＲ７／８作用物質 ＩＲＭ化合物により誘導されるＴＬＲ８介在性生物学的活性を許容し得るレベルに制限することが可能であり、場合によっては、ＴＬＲ８介在性生物学的活性を完全に排除することさえ可能である。したがって、上記の例で、ＴＬＲ７／８作用物質を投与する前に、該対象をサイトカイン受容体作用物質で予備治療することは、他の状況ではＴＬＲ７／８作用物質 ＩＲＭ化合物を投与することに起因するであろう関節リウマチの悪化を制限−または排除さえ−しながら、ウイルス感染症の治療を続行できるように、該ウイルス感染症を治療するのに十分なＩＦＮ−αを誘導し、ＴＬＲ７／８作用物質 ＩＲＭ化合物により誘導されるＴＮＦの量を十分に減らすことが可能である。
【００５５】
該ＩＲＭ化合物および該サイトカイン受容体作用物質（または、場合によっては、サイトカインインデューサー）のそれぞれは、対象への投与に適する任意の製剤で提供することが可能である。好適なタイプの製剤は、たとえば、米国特許第５，７３６，５５３号明細書；米国特許第５，２３８，９４４号明細書；米国特許第５，９３９，０９０号明細書；米国特許第６，３６５，１６６号明細書；米国特許第６，２４５，７７６号明細書；米国特許第６，４８６，１８６号明細書；欧州特許第０ ３９４ ０２６号明細書；および国際公開第０３／０４５３９１号パンフレットに記載されている。該ＩＲＭ化合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、または任意の形態の混合物を含むがその限りではない、適当な形態で提供することが可能である。該ＩＲＭ化合物は、薬学的に許容される賦形剤、担体、または媒体を含む製剤で投与することが可能である。たとえば、該製剤は、たとえば、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤、非エアゾールスプレー剤、ゲル剤、ローション剤等の、従来の局所剤形で投与することが可能である。該製剤は、アジュバント、皮膚浸透促進剤、着色料、香料、香味料、モイスチュアライザー、増粘剤等を含むがその限りではない、１つまたは複数の添加物をさらに含んでもよい。
【００５６】
対象の免疫応答を高めるために有効なＩＲＭ化合物の量は、たとえば、上述の生物学的活性等の、免疫応答の上昇と関連した少なくとも１つの生物学的活性を誘導または上昇させるのに十分な量である。対象の免疫応答を高めるためのＩＲＭ化合物の正確な量は、該ＩＲＭ化合物の物理的性質および化学的性質、該担体の性質、所期の投与方式、該対象の免疫系の状態（たとえば、抑制されている、低下している、刺激されている）、該ＩＲＭ化合物を投与する方法、および該製剤が投与される種を含むがその限りではない、当該技術分野で公知の因子によって変化するであろう。したがって、可能性のある全ての適用について、対象の免疫応答を高めるために有効なＩＲＭ化合物の量となる量を全般的に述べることは実用的ではない。しかし、当業者は、このような因子を十分に考慮して適切な量を容易に決定することができる。
【００５７】
幾つかの実施形態では、本発明の方法は、該対象に、たとえば、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量を提供するのに十分なＩＲＭ化合物を投与することを含むが、幾つかの実施形態では、この範囲外の濃度でＩＲＭ化合物を投与することにより、本方法を実施することが可能である。これらの実施形態の一部では、本方法は、該対象に、約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量、たとえば、約１００μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの用量を、提供するのに十分なＩＲＭ化合物を投与することを含む。
【００５８】
本発明の幾つかの実施形態では、該ＩＲＭ化合物を一度に投与してもよいが、幾つかの実施形態では、該ＩＲＭ化合物を２回以上投与することにより、本発明を実行することが可能である。
【００５９】
該サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーは、溶液、懸濁液、エマルジョンまたは任意の混合物の形態を含むがその限りではない、任意の適当な形態で提供することが可能である。該サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーは、任意の薬学的に許容される賦形剤、担体、または媒体を含む製剤で送達することが可能である。該サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーは、適当な経路で、たとえば、皮下投与、静脈内投与、経皮的投与、または経粘膜的投与により、投与することが可能である。
【００６０】
対象の免疫応答を高めるために有効なサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーの量は、たとえば、上述の生物学的活性等の、免疫応答の上昇と関連した少なくとも１つの生物学的活性を誘導または上昇させるのに十分な量である。対象の免疫応答を高めるためのサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーの正確な量は、該サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーの物理的性質および化学的性質、該担体の性質、所期の投与方式、該対象の免疫系の状態（たとえば、抑制されている、低下している、刺激されている）、該サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーを投与する方法、および該製剤が投与される種を含むがその限りではない、当該技術分野で公知の因子によって変化するであろう。したがって、可能性のある全ての適用について、対象の免疫応答を高めるために有効なサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーの量となる量を全般的に述べることは実用的ではない。しかし、当業者は、このような因子を十分に考慮して適切な量を容易に決定することができる。
【００６１】
幾つかの実施形態では、サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーの十分な量は、たとえば、該対象が約１ｐｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬの血清濃度を得るために必要な量であってもよいが、幾つかの実施形態では、この範囲外の濃度を得るのに十分な量のサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーを投与することにより、本発明を実行することが可能である。これらの実施形態の一部では、該対象に、約５ｐｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬの用量、たとえば、約１０ｐｇ／ｍＬ〜約１００ｐｇ／ｍＬの用量を、提供するために十分なサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーを投与することにより、本発明を実行することが可能である。
【００６２】
本発明の幾つかの実施形態では、該サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーは、一度に投与してもよいが、幾つかの実施形態では、該サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーを２回以上投与することにより、本発明を実行することが可能である。
【００６３】
本明細書に記載の方法を治療法として使用することが可能な病気は、下記のものを含むがその限りではない。
（ａ）ウイルス性疾患、たとえば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（たとえば、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ、またはＶＺＶ）、ポックスウイルス（たとえば、天然痘またはワクシニア等のオルトポックスウイルス、または伝染性軟属腫）、ピコルナウイルス（たとえば、ライノウイルスまたはエンテロウイルス）、オルトミクソウイルス（たとえば、インフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス（たとえば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、および呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ））、コロナウイルス（たとえば、ＳＡＲＳ）、パポバウイルス（たとえば、パピローマウイルス、たとえば生殖器疣、尋常性疣贅、または足底疣贅を引き起こすもの）、ヘパドナウイルス（たとえば、Ｂ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（たとえば、Ｃ型肝炎ウイルスまたはデングウイルス）、またはレトロウイルス（たとえば、ＨＩＶ等のレンチウイルス）による感染に起因する疾患等；
（ｂ）細菌性疾患、たとえば、大腸菌属、エンテロバクター属、サルモネラ属、ストレプトコッカス属、シゲラ属、リステリア属、エアロバクター属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、プロテウス属、シュードモナス属、連鎖球菌属、クラミジア属、マイコプラズマ属、肺炎球菌、ナイセリア属、クロストリジウム属、桿菌、コリネバクテリウム属、マイコバクテリウム属、カンピロバクター属、ビブリオ属、セラチア属、プロビデンシア属、クロモバクテリウム属、ブルセラ属、エルシニア属、ヘモフィルス属、またはボルデテラ属の細菌による感染に起因する疾患等；
（ｃ）その他の感染症、たとえばクラミジア、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコッカス髄膜炎を含むがその限りではない真菌病、またはマラリア、ニューモシスティスカリニ肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、およびトリパノソーマ感染症を含むがその限りではない寄生虫病等；
（ｄ）新生物疾患、たとえば上皮内新生物、子宮頚部異形成、光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、黒色腫、ならびに骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ−細胞リンパ腫、および毛様細胞白血病を含むがその限りではない白血病、および他の癌；
（ｅ）ＴH２介在性アトピー性疾患、たとえばアトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増多、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、およびオーメン（Ｏｍｍｅｎ’ｓ）症候群等；
（ｆ）ある種の自己免疫疾患、たとえば、全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、円板状ループス、円形脱毛症等；および
（ｇ）創傷修復に随伴する疾患、たとえば、ケロイド形成および他の型の瘢痕化の抑制（たとえば、慢性創傷を含む、創傷治癒増進）。
【００６４】
ある実施形態では、たとえば、上記の病気の１つと関係がある抗原等の、ある特定の抗原に対する免疫応答が求められる可能性がある。このような実施形態では、該抗原（または該抗原の少なくとも免疫原性エピトープ）を該対象に投与してもよい。該抗原は、該サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサー、該ＩＲＭ化合物、またはその両者と共投与してもよい。あるいは、該抗原は、該サイトカイン受容体作用物質（または、場合によっては、サイトカインインデューサー）および／またはＩＲＭ化合物と別々に投与してもよい。該抗原を別に投与する場合、該抗原は、該サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーを投与する前に投与してもよく、該ＩＲＭ化合物を投与した後に投与してもよく、または該サイトカイン受容体作用物質（またはサイトカインインデューサー）の投与と該ＩＲＭ化合物の投与との間に投与してもよい。
【００６５】
本発明のある実施形態で使用するのに有効な抗原の量は、免疫応答の上昇と関連した少なくとも１つの生物学的活性、たとえば、上述の生物学的活性等を、誘導または上昇させるのに十分な量である。対象の免疫応答を高めるための抗原の正確な量は、該抗原の物理的性質および化学的性質、該担体の性質、所期の投与方式、該対象の免疫系の状態（たとえば、抑制されている、低下している、刺激されている）、該サイトカイン受容体作用物質（またはサイトカインインデューサー）および該ＩＲＭ化合物の投与により提供される免疫応答の可能な増強、および該製剤が投与される種を含むがその限りではない、当該技術分野で公知の因子によって変化するであろう。したがって、可能性のある全ての適用について、対象の免疫応答を高めるために有効な抗原の量となる量を全般的に述べることは実用的ではない。しかし、当業者は、このような因子を十分に考慮して適切な量を容易に決定することができる。
【００６６】
幾つかの実施形態では、本発明の方法は、該対象に、たとえば、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量を提供するのに十分な抗原を投与することを含むが、幾つかの実施形態では、この範囲外の濃度で抗原を投与することにより、該方法を実施することが可能である。これらの実施形態の一部では、該方法は、該対象に、約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量、たとえば、約１００μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの用量を、提供するのに十分な抗原を投与することを含む。
【００６７】
本発明の方法は、任意の適当な対象に実施することが可能である。適当な対象は、ヒト、非ヒト霊長類、齧歯類、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、またはウシに限定されない動物を含むがその限りではない。
【実施例】
【００６８】
以下の実施例は、本発明の特徴、利点、および他の詳細をさらに説明するために選択されたに過ぎない。しかし、該実施例はこの目的に役立つが、使用した個々の材料および量ならびに他の条件および詳細は、本発明の範囲を不当に制限する要素と解釈してはならないことは、明確に理解されるべきである。
【００６９】
実施例で使用したＩＲＭ化合物を表１に示す。
【００７０】
【表１】
【００７１】
実施例１
単離したヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）由来の接着細胞を、表１にまとめた通りに処理した。処理に応答して該細胞により産生されたＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）および腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の量も、表Ｉに記録する。
【００７２】
【表２】
【００７３】
簡単に記載すると、ヒトＰＢＭＣ由来の接着細胞を、１〜１００Ｕ／ｍＬの組換えＩＦＮ−α（カリフォルニア州サンディエゴのリー・バイオモレキュラー（Ｌｅｅ ＢｉｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ））で２４時間処理し、洗浄し、次いでＩＲＭ（表Ｉに示す最終濃度に達するように、濃縮したＩＲＭの細胞培地溶液を加えた）でさらに２４時間処理した。別のコントロール細胞群は、ＩＲＭで２４時間処理しただけであった。次いで、無細胞上澄みを全培養から分離し、Ｉ型ＩＦＮまたはＴＮＦ−αについて分析した。
【００７４】
Ｉ型ＩＦＮ産生は、脳心筋炎を負荷したＡ５４９ヒト肺癌細胞を使用するウイルス中和バイオアッセイを使用して分析した。該バイオアッセイ法の詳細は、Ｇ．Ｌ．ブレナン（Ｂｒｅｎｎａｎ）およびＬ．Ｈ．クローネンベルグ（Ｋｒｏｎｅｎｂｅｒｇ）により、「Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｂｉｏａｓｓａｙ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｒｏ−ｔｅｓｔ Ｐｌａｔｅｓ」、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、１９８３年６月／７月、７８（参照により本明細書に援用する）に記載されている。簡単に記載すると、該方法は、以下の通りである。Ａ５４９細胞を、サンプルの希釈液または標準インターフェロンとともに、３７℃で２４時間、インキュベートする。次いで、インキュベートした細胞を、脳心筋炎ウイルス接種源に感染させる。感染した細胞を、３７℃でさらに２４時間インキュベートしてから、ウイルスの細胞変性作用について評価する。該ウイルスの細胞変性作用は、クリスタルバイオレット染色後、プレートを視覚的に採点することによって定量化する。結果は、ＮＩＨヒト白血球ＩＦＮ標準に関して得られた値を基準にして、ＩＦＮ−αレファレンス単位／ｍＬとして表す。ＴＮＦ−α産生は、エリサ（ＥＬＩＳＡ）（カリフォルニア州カマリロのバイオソース・インターナショナル・インコーポレーテッド（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ））で決定した。結果を表１に示す。
【００７５】
実施例２
接着細胞を入手し、実施例１に記載の通りに調製する。該細胞は、ポリ（Ｉ：Ｃ）、組換えＩＦＮ−γ、組換えＩＦＮ−αのいずれかで実施例１に記載の通りに前処理するか、または前処理を受けない。該細胞を実施例１に記載の通りに洗浄し、次いで、実施例１に記載の通りに、ＩＲＭ１、ＩＲＭ２、ＩＲＭ３、ＩＲＭ４、ＩＲＭ５、ＩＲＭ６、ＩＲＭ７、ＩＲＭ８、またはＩＲＭ９のいずれかで２４時間、処理する。
【００７６】
無細胞上澄みを、全培養から分離し、Ｉ型ＩＦＮまたはＴＮＦ−αについて分析する。サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーで前処理するとき、該細胞は、非処理細胞と比べて、より多いＩ型インターフェロンおよびより少ないＴＮＦを産生することが結果から分かるであろう。
【００７７】
本書に引用した、特許の全開示内容、特許文献および出版物は、それぞれが個々に組み込まれたかのように、その全体を参照により本書に援用する。係争の場合には、定義を含む本明細書が、調整するであろう。
【００７８】
本発明に対する様々な修飾および変更は、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、当業者に明白になるであろう。説明に役立つ実施形態および実施例は、例として提供されているに過ぎず、本発明の限定を意図するものではない。本発明の範囲は、以下の通りに記載されている特許請求の範囲によって限定されるだけである。
【背景技術】
【０００１】
背景
免疫系のある主要な側面を刺激することにより作用するほかに、他のある側面を抑制することにより作用する新しい薬剤化合物を発見するために、近年多大な努力が払われ、目覚しい成功を収めた（たとえば、米国特許第６，０３９，９６９号明細書および米国特許第６，２００，５９２号明細書参照）。免疫応答調整物質（ＩＲＭ）として本明細書で言及されているこれらの化合物は、トール様受容体として知られる基本的免疫系機構を介して、選択されたサイトカイン生合成を誘導するように作用すると思われる。それらは、多種多様な疾患および病気を治療するのに有用な可能性がある。たとえば、ある種のＩＲＭは、ウイルス性疾患（たとえば、ヒト乳頭腫ウイルス、肝炎、ヘルペス）、腫瘍形成（たとえば、基底細胞癌、扁平上皮癌、光線性角化症、黒色腫）、およびＴH２介在性疾患（たとえば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、）の治療に有用な可能性があり、また、ワクチンアジュバントとしても有用である。
【０００２】
ＩＲＭ化合物の多くは、小さい有機分子イミダゾキノリンアミン誘導体である（たとえば、米国特許第４，６８９，３３８号明細書参照）が、多数の他の化合物類も知られており（たとえば、米国特許第５，４４６，１５３号明細書、米国特許第６，１９４，４２５号明細書、および米国特許第６，１１０，９２９号明細書参照）、またそれ以上のものが今もまだ発見されている。他のＩＲＭは、ＣｐＧを含む、オリゴヌクレオチドのような、より大きい分子量を有する（たとえば、米国特許第６，１９９４，３８８号明細書参照）。
【０００３】
既に行われた重要な研究にもかかわらず、ＩＲＭの治療可能性を考慮すれば、それらの使用および治療効果を拡大する、かなりの継続的必要性がある。
【発明の開示】
【０００４】
概要
ある小分子ＩＲＭにより誘導される免疫応答は、細胞をサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーで処理してからＩＲＭ化合物で処理することにより増強できることが分かっている。したがって、本発明は、細胞をサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーで処理し、続いて該細胞をＩＲＭ化合物で処理することにより、該免疫応答を増強する方法を提供する。
【０００５】
幾つかの実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンであってもよい。
【０００６】
幾つかの実施形態では、該サイトカイン受容体作用物質は、ＴH１−促進サイトカインであってもよい。ある実施形態では、該サイトカインは、Ｉ型インターフェロン（たとえば、インターフェロン−α、ＩＦＮ−α）であってもよい。他の実施形態では、該サイトカインは、ＩＩ型インターフェロン（たとえば、ＩＦＮ−γ）であってもよい。また他の実施形態では、該サイトカインは、顆粒球−マクロファージコロニー−刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）であってもよい。ある実施形態では、該サイトカイン受容体作用物質は、組換え型であってもよい。
【０００７】
幾つかの実施形態では、本方法は、抗原を該細胞に投与することをさらに含んでもよい。
【０００８】
別の態様において、本発明は、細胞をサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーで処理し、続いて該細胞をＩＲＭ化合物で処理することにより、免疫応答を増強する方法を提供する。
【０００９】
別の態様では、本発明は、細胞をサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーで処理し、次いで該細胞をＩＲＭ化合物で処理することによって、免疫応答調整物質を投与することにより治療できる対象の病気を治療する方法を提供する。該細胞は、ｉｎ ｖｉｖｏで処理することもｉｎ ｖｉｔｒｏで処理することも可能である。
【００１０】
以下の詳細な説明、実施例、特許請求の範囲および添付の図面を参照すれば、本発明の様々な他の特徴および利点は、容易に明白になるはずである。本明細書を通してあちこちに、例のリストを介して指針が提供されている。どの場合にも、列挙されたリストは、代表グループの役割を果たすに過ぎず、排他的リストとして解釈すべきではない。
【００１１】
発明の例証的実施態様の詳細な説明
本発明は、ＩＲＭ化合物により誘導される免疫応答を変更するための、ある種のサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーの使用に関する。したがって、本発明は、細胞をサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーで処理してから該細胞をＩＲＭ化合物で処理することにより免疫応答を増強する方法を提供する。
【００１２】
本発明の方法を使用して対象の免疫応答を高めることは、様々な方法で利益を提供することができる。一部の対象では、たとえば、ＩＲＭ化合物の投与により誘導される免疫応答は、ほとんどの他の対象で誘発される免疫応答より低い。こうした対象に、たとえば、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）等のサイトカイン受容体作用物質、またはサイトカインインデューサーを予備投与することにより、該ＩＲＭ化合物により誘導される免疫応答を増強することができる。本発明の方法により、これらの対象が、ほとんどの他の対象で認められるのと同じ免疫応答を達成できるようにすることが可能である。本発明の方法を使用して対象の免疫応答を高めることはまた、たとえば、別の状況では比較的低い免疫原力価を有するワクチン等の免疫学的治療に対する免疫応答、したがって該免疫学的治療の効果を、高めることもできる。また、本発明の方法は、少ない抗原を使用しても、抗原に対して所望のレベルの免疫学的応答を達成できるようにすることが可能である。該抗原が、たとえば、高価である、希少である、あるいは得ることが困難である場合、このことは、特に望ましい。
【００１３】
本明細書で使用されるとき、以下の用語は指示された意味を有するものとする。
【００１４】
「作用物質」およびその変形は、受容体（たとえば、サイトカイン受容体）と結合して、細胞応答（たとえば、サイトカインの産生）を引き起こすことができる、化合物を指す。作用物質は、たとえば、ＩＦＮ−α受容体に直接結合できる、ＩＦＮ−α等の受容体に直接結合するリガンドであってもよい。あるいは、作用物質は、たとえば、（ａ）受容体に直接結合する別の分子と錯体を形成することによって、または（ｂ）別の方法で、他の化合物が該受容体に直接結合するように、別の化合物の修飾を生じさせることによって、細胞応答を間接的に引き起こしてもよい。
【００１５】
「抗原」およびその変形は、物質を投与された対象で、免疫応答を引き起こすことができる物質を指す。様々な実施形態で、抗原は、細胞介在性免疫応答、体液性免疫応答、または両者を引き起こすことが可能である。適当な抗原は、合成であっても天然であってもよく、天然の場合、内因性（たとえば、自己抗原）であっても外因性であってもよい。適当な抗原性物質は、ペプチドまたはポリペプチド（少なくとも一部が該ペプチドまたはポリペプチドをコードする核酸を含む）；脂質；糖脂質；多糖類；炭水化物；ポリヌクレオチド；プリオン；生きたまたは不活化した細菌、ウイルス、真菌、または寄生虫；ならびに細菌、ウイルス、真菌、原性動物、腫瘍由来、または生物由来の免疫原、毒素またはトキソイドを含むがその限りではない。
【００１６】
「サイトカインインデューサー」およびその変形は、サイトカインの合成を誘導することができる化合物を指す。このような化合物は、該化合物(たとえば、インターフェロンインデューサー)により誘導される１つまたは複数の特定のサイトカイン類に関して同定することが可能である。場合によっては、該サイトカインインデューサーは、受容体(たとえ、トール様受容体)に結合し、細胞シグナル伝達系を介して、最終的にサイトカインの合成および分泌をもたらす化合物であってもよい。
【００１７】
「サイトカイン受容体作用物質」およびその変形は、サイトカイン受容体に対して、上述のような、作用物質の役割を果たし、それによって該サイトカインと関連した１つまたは複数の生物学的作用をもたらす化合物を指す。サイトカイン受容体作用物質は、該サイトカイン受容体の天然リガンド（すなわちサイトカイン）であってもよいが、場合によっては、サイトカインの合成（たとえば、組換え）形であってもよく、またはサイトカイン受容体に結合して細胞応答を引き起こすことができる非サイトカイン分子（たとえば抗体）であってもよい。
【００１８】
また、別途指示がなければ、化合物（ＩＲＭ化合物、サイトカイン、サイトカイン受容体作用物質、抗原等であろうとなかろうと）への言及は、異性体（たとえば、ジアステレオマーまたは鏡像異性体）、塩、溶媒和物、多形体等を含む、あらゆる薬学的に許容される形態の化合物を包含することができる。特に、化合物が光学活性である場合、該化合物への言及は、該化合物の鏡像異性体のそれぞれならびに該鏡像異性体のラセミ混合物を包含することができる。
【００１９】
また本明細書では、端点による数値域の詳述は、その範囲内に含まれるの全ての数を包含する（たとえば、１〜５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５、等を包含する）。
【００２０】
免疫応答調整物質（「ＩＲＭ」）は、抗ウイルス活性および抗腫瘍活性を含むがその限りではない、強力な免疫調節活性を有する化合物を含む。ある種のＩＲＭは、サイトカイン類の産生および分泌を調節する。たとえば、ある種のＩＲＭ化合物は、たとえば、Ｉ型インターフェロン、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＭＩＰ−１、および／またはＭＣＰ−１等のサイトカイン類の産生および分泌を誘導する。別の例として、ある種のＩＲＭ化合物は、ある種のＴH２サイトカイン類、たとえばＩＬ−４およびＩＬ−５の、産生および分泌を阻害することができる。さらに、幾つかのＩＲＭ化合物は、ＩＬ−１およびＴＮＦを抑制すると言われる（米国特許第６，５１８，２６５号明細書）。
【００２１】
ある種のＩＲＭ化合物は、たとえば、米国特許第４，６８９，３３８号明細書；米国特許第４，９２９，６２４号明細書；米国特許第５，２６６，５７５号明細書；米国特許第５，２６８，３７６号明細書；米国特許第５，３４６，９０５号明細書；米国特許第５，３５２，７８４号明細書；米国特許第５，３８９，６４０号明細書；米国特許第５，４４６，１５３号明細書；米国特許第５，４８２，９３６号明細書；米国特許第５，７５６，７４７号明細書；米国特許第６，１１０，９２９号明細書；米国特許第６，１９４，４２５号明細書；米国特許第６，３３１，５３９号明細書；米国特許第６，３７６，６６９号明細書；米国特許第６，４５１，８１０号明細書；米国特許第６，５２５，０６４号明細書；米国特許第６，５４１，４８５号明細書；米国特許第６，５４５，０１６号明細書；米国特許第６，５４５，０１７号明細書；米国特許第６，５７３，２７３号明細書；米国特許第６，６５６，９３８号明細書；米国特許第６，６６０，７３５号明細書；米国特許第６，６６０，７４７号明細書；米国特許第６，６６４，２６０号明細書；米国特許第６，６６４，２６４号明細書；米国特許第６，６６４，２６５号明細書；米国特許第６，６６７，３１２号明細書；米国特許第６，６７０，３７２号明細書；米国特許第６，６７７，３４７号明細書；米国特許第６，６７７，３４８号明細書；米国特許第６，６７７，３４９号明細書；米国特許第６，６８３，０８８号明細書；米国特許第６，７５６，３８２号明細書；米国特許第６，７９７，７１８号明細書；および米国特許第６，８１８，６５０号明細書；ならびに米国特許出願公開第２００４／００９１４９１号明細書；米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号明細書；および米国特許出願公開第２００４／０１７６３６７号明細書に開示されているもの等の、小さい有機分子（タンパク質、ペプチド類等の大きい生体分子とは対照的に、たとえば、約１０００ダルトン未満、好ましくは約５００ダルトン未満の分子量）である。
【００２２】
小分子ＩＲＭ化合物のさらなる例は、ある種のプリン誘導体（米国特許第６，３７６，５０１号明細書、および米国特許第６，０２８，０７６号明細書に記載のもの等）、ある種のイミダゾキノリンアミド誘導体（米国特許第６，０６９，１４９号明細書に記載のもの等）、ある種のイミダゾピリジン誘導体（米国特許第６，５１８，２６５号明細書に記載のもの等）、ある種のベンズイミダゾール誘導体（米国特許第６，３８７，９３８号明細書に記載のもの等）、ある種の、窒素含有５員複素環に縮合した４−アミノピリミジン誘導体（米国特許第６，３７６，５０１号明細書；米国特許第６，０２８，０７６号明細書および米国特許第６，３２９，３８１号明細書；ならびに国際公開第０２/０８９０５号パンフレットに記載のアデニン誘導体等）、およびある種の３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体（米国特許出願公開第２００３/０１９９４６１号明細書に記載のもの等）を包含する。
【００２３】
他のＩＲＭ化合物は、オリゴヌクレオチド配列等の大きい生体分子を含む。幾つかのＩＲＭオリゴヌクレオチド配列は、シトシン−グアニンジヌクレオチド（ＣｐＧ）を含み、たとえば、米国特許第６，１９４，３８８号明細書；米国特許第６，２０７，６４６号明細書；米国特許第６，２３９，１１６号明細書；米国特許第６，３３９，０６８号明細書；および米国特許第６，４０６，７０５号に記載されている。一部のＣｐＧ含有オリゴヌクレオチドは、たとえば、米国特許第６，４２６，３３４号明細書および米国特許第６，４７６，０００号明細書に記載のもの等の、合成の免疫調節性構造モチーフを含むことができる。他のＩＲＭヌクレオチド配列は、ＣｐＧ配列を欠き、たとえば、国際公開第００／７５３０４号パンフレットに記載されている。
【００２４】
他のＩＲＭ化合物は、リン酸アミノアルキルグルコサミニド（ＡＧＰ）等の生体分子を含み、また、たとえば、米国特許第６，１１３，９１８号明細書；米国特許第６，３０３，３４７号明細書；米国特許第６，５２５，０２８号明細書；および米国特許第６，６４９，１７２号明細書に記載されている。
【００２５】
本発明の方法は、サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーを細胞集団に投与することを含む。ある実施形態では、該サイトカイン受容体作用物質は、該サイトカイン受容体の天然リガンドであってもよい。幾つかの実施形態では、本発明の方法は、ＴH１−促進サイトカインを細胞集団に投与することを含む。適当なサイトカイン類としては、たとえば、Ｉ型インターフェロン（たとえば、ＩＦＮ−α）、ＩＩ型インターフェロン（たとえば、ＩＦＮ−γ）、および顆粒球−マクロファージコロニー−刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）などがある。
【００２６】
代替実施形態では、該サイトカイン受容体作用物質は、サイトカイン受容体の、天然のサイトカインリガンド以外の分子であってもよいが、それでもなお該細胞集団の該細胞から細胞応答を誘導することができる。ある実施形態では、たとえば、組換えＩＦＮ−αまたは組換えＩＦＮ−γ等の、合成サイトカインまたは組換えサイトカインを該細胞に投与してもよい。別の例として、サイトカイン受容体に特異的な作動性抗体（たとえば、抗Ｉ型インターフェロン抗体）を該細胞に投与してもよい。
【００２７】
幾つかの実施形態では、該サイトカインインデューサーは、１つまたは複数のＴＬＲの作用物質であってもよい。たとえば、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）および合成の類似物、ポリ（Ｉ：Ｃ）は、インターフェロン合成の誘導を引き起こすことができる公知のＴＬＲ３作用物質である。
【００２８】
様々な実施形態で、本発明は、細胞介在性免疫応答、体液性免疫応答、または両者を変更することが可能である。幾つかの実施形態では、本発明は、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球、樹状細胞、単球、マクロファージ、好中球、好酸球、好塩基球、マスト細胞、または末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を含むがその限りではない特異的免疫細胞の応答を変更することが可能である。一実施形態では、本発明を使用して、たとえば、ＰＢＭＣの応答を変更することが可能である。別の実施形態では、本方法を使用して、樹状細胞の応答を変更することが可能である。別の実施形態では、本方法を使用して、Ｔリンパ球の応答を変更することが可能である。別の実施形態では、本方法を使用して、好中球の応答を変更することが可能である。また別の実施形態では、本方法を使用して、２つ以上のタイプの免疫細胞の応答を変更することが可能である。
【００２９】
本発明の方法を使用することによって変更される個々の免疫応答は、本方法を使用した結果としてその活性が変わる個々の免疫細胞に、少なくともある程度左右される可能性がある。幾つかのタイプの免疫細胞（たとえば、Ｔリンパ球）では、本発明の方法を使用して、免疫細胞により分泌されるサイトカイン類またはケモカイン類のレベルを高めることができる。別の例として、本発明の方法は、たとえば、細胞移動増加または抗原提示機能亢進（たとえば、樹状細胞）を引き起こすことが可能である。また別の例として、本方法は、Ｂリンパ球により産生され分泌される免疫グロブリン（たとえば、ＩｇＭ、ＩｇＧ、またはＩｇＡ）のレベル上昇を誘導することが可能である。また別の例として、本方法は、ある種のアトピー性疾患を悪化させることが分かっているある種のサイトカイン類、たとえば、ＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１３等の、より顕著な減少を誘導することが可能である。
【００３０】
幾つかの実施形態では、ある特定の抗原に対する免疫応答を増強することが可能である。たとえば、サイトカイン受容体作用物質および／またはＩＲＭ化合物と一緒に適当な抗原を投与して、該投与された抗原に対する免疫応答を増強することが可能である。
【００３１】
一実施形態では、本発明は、細胞にサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーを予備処理することによって、ＩＲＭ化合物により誘導される免疫応答を増強する方法を提供する。概して、本方法は、サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーの投与後に、ＩＲＭ化合物を投与することを含む。本明細書で使用されるとき、「サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーの投与後に、ＩＲＭ化合物を投与すること」は、同時投与とは対照的に、該サイトカイン受容体作用物質（または、場合によっては、サイトカインインデューサー）および該ＩＲＭ化合物を、時間的に異なる時に投与することを指す。たとえば、該細胞を、サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーで、約１２時間〜約２４時間、処理し、次いで、ＩＲＭ化合物で処理してもよいが、本発明の方法は、該細胞を、サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーで、この範囲外の期間、処理してから、該細胞をＩＲＭ化合物で処理することにより実行することができる。他の実施形態では、該サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーを投与した後、１２時間未満に、該ＩＲＭ化合物を投与することが可能である。たとえば、該細胞を、サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーで処理し、次いで、少なくとも１５分後に、ＩＲＭ化合物で処理してもよい。別の実施形態では、該細胞を、サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーで処理した少なくとも３０分後に、ＩＲＭ化合物で処理してもよい。別の実施形態では、該サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーを投与した少なくとも４時間後に、該ＩＲＭ化合物を投与してもよい。別の実施形態では、該サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーの投与後約３６時間後まで、該ＩＲＭ化合物を投与してもよい。また別の実施形態では、該サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーの投与後約４８時間後まで、該ＩＲＭ化合物を投与してもよい。
【００３２】
幾つかの実施形態では、本発明の方法は、ｉｎ ｖｉｖｏで実施することができる。たとえば、対象をサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーで治療し、次いでＩＲＭ化合物で治療してもよい。ある実施形態では、該サイトカイン受容体作用物質治療（または、場合によってはサイトカインインデューサー治療）を、全身投与または局所投与により実行することが可能である。たとえば、サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーを、全身に、たとえば、静脈内に、投与することによって、対象を治療することが可能である。あるいは、サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーを局所に（すなわち、対象のある特定の部位に）投与することよって、対象を治療することが可能である。
【００３３】
該ＩＲＭ化合物は、該サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーを投与するために使用されるのと同じ方法で投与してもよく、異なる方法で投与してもよい。たとえば、該サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーは全身投与し、該ＩＲＭ化合物は局所投与してもよい。ある特定の実施形態では、たとえば、組換えＩＦＮ−αを全身投与し、次いでＩＲＭ化合物を局所投与、たとえば、局部に投与してもよい。
【００３４】
代替実施形態で、本発明の方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで実行することが可能である。たとえば、対象から細胞を単離し、次いでサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーで処理し、次いでＩＲＭ化合物で処理してもよい。幾つかの実施形態では、本発明の方法で処理された細胞を、対象に投与してもよい。該対象は、処理細胞の元のドナーであってもなくてもよい。たとえば、該細胞を、対象から単離し、本発明の方法にしたがってｉｎ ｖｉｔｒｏで処理し、次いで対象に投与し戻してもよい。あるいは、該細胞をドナーから採取し、ｉｎ ｖｉｔｒｏで処理し、次いで処理細胞を対象に投与してもよい。
【００３５】
本発明で使用するのに適するある種のＩＲＭ化合物は、窒素含有５員複素環に縮合した２−アミノピリジンを有する化合物を含む。このような化合物としては、置換イミダゾキノリンアミン類、たとえば、アミド置換イミダゾキノリンアミン類、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン類、尿素置換イミダゾキノリンアミン類、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン類、複素環式エーテル置換イミダゾキノリンアミン類、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン類、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン類、尿素置換イミダゾキノリンエーテル類、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン類、および６−、７−、８−、または９−アリール、ヘテロアリール、アリールオキシまたはアリールアルキレンオキシ置換イミダゾキノリンアミン類、およびイミダゾキノリンジアミン類を含むがその限りではないイミダゾキノリンアミン類；アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン類、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン類、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン類、アリールエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン類、複素環式エーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン類、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン類、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン類、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル類、およびチオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン類、およびテトラヒドロイミダゾキノリンジアミンを含むがその限りではないテトラヒドロイミダゾキノリンアミン類；アミド置換イミダゾピリジンアミン類、スルホンアミド置換イミダゾピリジンアミン類、尿素置換イミダゾピリジンアミン類、アリールエーテル置換イミダゾピリジンアミン類、複素環式エーテル置換イミダゾピリジンアミン類、アミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン類、スルホンアミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン類、尿素置換イミダゾピリジンエーテル類、およびチオエーテル置換イミダゾピリジンアミン類を含むがその限りではないイミダゾピリジンアミン類；１，２−架橋イミダゾキノリンアミン類；６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン類；イミダゾナフチリジンアミン類；テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン類；オキサゾロキノリンアミン類；チアゾロキノリンアミン類；オキサゾロピリジンアミン類；チアゾロピリジンアミン類；オキサゾロナフチリジンアミン類；チアゾロナフチリジンアミン類；およびピリジンアミン類、キノリンアミン類、テトラヒドロキノリンアミン類、ナフチリジンアミン類、またはテトラヒドロナフチリジンアミン類に縮合した１Ｈ−イミダゾダイマー等を包含する。
【００３６】
具体的な一実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、４−アミノ−α，α，２−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールである。別の実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンである。別の実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、４−アミノ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールである。別の実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールである。
【００３７】
ある実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンであってもよい。
【００３８】
ある実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、置換イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンであってもよい。
【００３９】
本明細書で使用されるとき、置換イミダゾキノリンアミンは、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環式エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、６−、７−、８−、または９−アリール、ヘテロアリール、アリールオキシまたはアリールアルキレンオキシ置換イミダゾキノリンアミン、またはイミダゾキノリンジアミンを指す。本明細書で使用されるとき、置換イミダゾキノリンアミン類は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンおよび４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールを具体的かつ明確に除外する。
【００４０】
幾つかの実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、たとえば、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンまたは１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン等の、ナフチリジンアミンであってもよい。
【００４１】
他の実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、たとえば、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン等の、チアゾロキノリンアミンであってもよい。
【００４２】
さらに他の実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、たとえば、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドまたはＮ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１、１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド等の、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミンであってもよい。
【００４３】
適当なＩＲＭ化合物はまた、プリン誘導体、イミダゾキノリンアミド誘導体、ベンズイミダゾール誘導体、アデニン誘導体、および上述のオリゴヌクレオチド配列も含んでもよい。
【００４４】
本発明の幾つかの実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、小分子免疫応答調整物質（たとえば、約１０００ダルトン未満の分子量）であってもよい。
【００４５】
幾つかの実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、１つまたは複数のＴＬＲの作用物質として同定された化合物であってもよい。幾つかの実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、またはＴＬＲ８の１つまたは複数の作用物質の役割をすることができる。該ＩＲＭはまた、場合により、ＴＬＲ９の作用物質であってもよい。幾つかの実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、たとえば、ＴＬＲ７選択的作用物質等の、ＴＬＲ７の作用物質であってもよい。他の実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、たとえば、ＴＬＲ８選択的作用物質等の、ＴＬＲ８作用物質であってもよい。さらに他の実施形態では、該ＩＲＭ化合物は、ＴＬＲ７／８作用物質であってもよい。
【００４６】
本明細書で使用されるとき、用語「ＴＬＲ８選択的作用物質」は、ＴＬＲ８の作用物質の役割を果たすが、ＴＬＲ７の作用物質の役割は果たさない化合物を指す。「ＴＬＲ７選択的作用物質」は、ＴＬＲ７の作用物質の役割を果たすが、ＴＬＲ８の作用物質の役割は果たさない化合物を指す。「ＴＬＲ７／８作用物質」は、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８の両者の作用物質の役割を果たす化合物を指す。
【００４７】
ＴＬＲ８選択的作用物質またはＴＬＲ７選択的作用物質は、表示のＴＬＲおよびＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ９、またはＴＬＲ１０の１つまたは複数の作用物質の役割を果たす可能性がある。したがって、「ＴＬＲ８選択的作用物質」は、ＴＬＲ８の作用物質の役割を果たし、そのほかのＴＬＲの役割を果たさない化合物を指すこともあり、あるいはＴＬＲ８および、たとえば、ＴＬＲ６の作用物質の役割を果たす化合物を指すこともある。同様に、「ＴＬＲ７選択的作用物質」は、ＴＬＲ７の作用物質の役割を果たし、そのほかのＴＬＲの役割を果たさない化合物を指すこともあるが、ＴＬＲ７および、たとえば、ＴＬＲ６の作用物質の役割を果たす化合物を指すこともある。
【００４８】
ある特定の化合物のＴＬＲアゴニズムは、適当な方法で評価することが可能である。たとえば、試験化合物のＴＬＲアゴニズムを検出するためのアッセイは、たとえば、米国特許出願公開第２００４／０１３２０７９号明細書に記載されており、またこのようなアッセイで使用するのに適した組換え細胞株は、たとえば、国際公開第０４／０５３０５７号パンフレットに記載されている。
【００４９】
使用する特定のアッセイにかかわらず、ある化合物を用いるアッセイの実施が、少なくとも、特定のＴＬＲにより仲介される生物活性の閾値上昇をもたらす場合には、該化合物を、該特定のＴＬＲの作用物質として同定することができる。逆に、特定されたＴＬＲにより仲介される生物活性を検出するために考案されたアッセイを実施するために使用されるとき、化合物が、生物活性の閾値上昇を引き出すことができなければ、特定されたＴＬＲの作用物質の役割を果たさないとして、化合物を同定することが可能である。特に指示がない限り、生物活性の上昇は、好適なコントロールで確認されたものを上回る、同一生物活性の上昇を指す。アッセイは、好適なコントロールと一緒に実施してもよく、しなくてもよい。ある特定のアッセイで化合物のＴＬＲアゴニズムを決定するために、コントロールの実施を常に必要とするとは限らないある特定のアッセイ（たとえば、特定のアッセイ条件で、好適なコントロールで確認される値の範囲）を、経験とともに、当業者は十分に熟知することが可能である。
【００５０】
所定のアッセイで、ある特定の化合物が、ある特定のＴＬＲの作用物質であるかないかを決定するためのＴＬＲ介在性生物活性の正確な閾値上昇は、アッセイのエンドポイントとして観測される生物活性、アッセイのエンドポイントを測定または検出するために使用される方法、該アッセイの信号対雑音比、該アッセイの正確さ、および両ＴＬＲに対する化合物のアゴニズムを決定するために同じアッセイが使用されるかどうかを含むがその限りではない、当該技術分野で公知の因子によって、左右される可能性がある。したがって、可能性がある全てのアッセイについて、化合物をある特定のＴＬＲの作用物質または非作用物質であると同定するために必要なＴＬＲ介在性生物活性の閾値上昇を全般的に述べることは、実用的ではない。しかし、当業者は、このような因子を十分に考慮して、適切な閾値を容易に決定することができる。
【００５１】
発現可能なＴＬＲ構造遺伝子を形質移入されたＨＥＫ２９３細胞を使用するアッセイは、化合物を、細胞に形質移入されたＴＬＲの作用物質として同定するために、たとえば、約１μＭ〜約１０μＭの濃度で該化合物が提供されるとき、たとえば、ＴＬＲ介在性生物活性（たとえば、ＮＦκＢ活性化）の少なくとも３倍上昇という閾値を使用することが可能である。しかし、ある状況では、異なる閾値および／または異なる濃度範囲が適当なこともある。また、異なるアッセイには異なる閾値が適切なこともある。
【００５２】
場合により、本発明の方法を実行することによって、あるＩＲＭ化合物により誘導される生物学的活性を、幾らか異なるＴＬＲアゴニズムのＩＲＭ化合物により誘導される生物学的活性に変えることができる。したがって、本方法を使用して、ある特定の症状を治療するために有用な可能性がある臨床的に有効なＩＲＭ化合物のスペクトルを広げることが可能である。
【００５３】
たとえば、１つのＴＬＲ７介在性生物学的活性は、たとえば、ウイルス感染症等の、ある種の症状を治療するために有益な可能性がある、ＩＦＮ−αの産生を含むことができる。一方、ＴＬＲ８介在性生物学的活性は、たとえば、関節リウマチ等の炎症性疾患等のある種の症状を悪化させる可能性がある、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を含むことができる。ある特定のＴＬＲ７／８作用物質 ＩＲＭ化合物は、たぶん、該化合物により誘導されるＴＬＲ７介在性生物学的活性の効果および／または範囲のため、もしかすると、たとえば、低毒性、製剤化および送達が容易なこと（製剤化可能性）、価格、安定性（たとえば、有効期限）、バイオアベイラビリティ、代謝半減期等の他の望ましい性質のため、ウイルス感染症の治療に適しているとして同定される可能性がある。しかし、関節リウマチを有する対象に投与する場合、ＴＬＲ７／８作用物質 ＩＲＭ化合物により誘導されるＴＬＲ８介在性生物学的活性（ＴＮＦ産生）は、関節リウマチも有する患者におけるウイルス感染症の治療法として、ＴＬＲ７／８作用物質 ＩＲＭ化合物を考えることを避ける程度まで、関節リウマチを悪化させる可能性がある。
【００５４】
本発明を実行することによって、このような対象が、第２の症状（たとえば、関節リウマチ）を耐えられない程度まで悪化させずに、１つの症状（たとえば、該ウイルス感染症）をＴＬＲ７／８作用物質 ＩＲＭ化合物で治療する恩恵を享受できるようにすることが可能である。該ＴＬＲ７／８作用物質 ＩＲＭ化合物を投与する前に、該対象をサイトカイン受容体作用物質で予備治療することによって、ウイルス感染症の治療法を提供するのに十分なＴＬＲ７介在性生物学的活性をＴＬＲ７／８作用物質 ＩＲＭ化合物により誘導し、同時にＴＬＲ７／８作用物質 ＩＲＭ化合物により誘導されるＴＬＲ８介在性生物学的活性を許容し得るレベルに制限することが可能であり、場合によっては、ＴＬＲ８介在性生物学的活性を完全に排除することさえ可能である。したがって、上記の例で、ＴＬＲ７／８作用物質を投与する前に、該対象をサイトカイン受容体作用物質で予備治療することは、他の状況ではＴＬＲ７／８作用物質 ＩＲＭ化合物を投与することに起因するであろう関節リウマチの悪化を制限−または排除さえ−しながら、ウイルス感染症の治療を続行できるように、該ウイルス感染症を治療するのに十分なＩＦＮ−αを誘導し、ＴＬＲ７／８作用物質 ＩＲＭ化合物により誘導されるＴＮＦの量を十分に減らすことが可能である。
【００５５】
該ＩＲＭ化合物および該サイトカイン受容体作用物質（または、場合によっては、サイトカインインデューサー）のそれぞれは、対象への投与に適する任意の製剤で提供することが可能である。好適なタイプの製剤は、たとえば、米国特許第５，７３６，５５３号明細書；米国特許第５，２３８，９４４号明細書；米国特許第５，９３９，０９０号明細書；米国特許第６，３６５，１６６号明細書；米国特許第６，２４５，７７６号明細書；米国特許第６，４８６，１８６号明細書；欧州特許第０ ３９４ ０２６号明細書；および国際公開第０３／０４５３９１号パンフレットに記載されている。該ＩＲＭ化合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、または任意の形態の混合物を含むがその限りではない、適当な形態で提供することが可能である。該ＩＲＭ化合物は、薬学的に許容される賦形剤、担体、または媒体を含む製剤で投与することが可能である。たとえば、該製剤は、たとえば、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤、非エアゾールスプレー剤、ゲル剤、ローション剤等の、従来の局所剤形で投与することが可能である。該製剤は、アジュバント、皮膚浸透促進剤、着色料、香料、香味料、モイスチュアライザー、増粘剤等を含むがその限りではない、１つまたは複数の添加物をさらに含んでもよい。
【００５６】
対象の免疫応答を高めるために有効なＩＲＭ化合物の量は、たとえば、上述の生物学的活性等の、免疫応答の上昇と関連した少なくとも１つの生物学的活性を誘導または上昇させるのに十分な量である。対象の免疫応答を高めるためのＩＲＭ化合物の正確な量は、該ＩＲＭ化合物の物理的性質および化学的性質、該担体の性質、所期の投与方式、該対象の免疫系の状態（たとえば、抑制されている、低下している、刺激されている）、該ＩＲＭ化合物を投与する方法、および該製剤が投与される種を含むがその限りではない、当該技術分野で公知の因子によって変化するであろう。したがって、可能性のある全ての適用について、対象の免疫応答を高めるために有効なＩＲＭ化合物の量となる量を全般的に述べることは実用的ではない。しかし、当業者は、このような因子を十分に考慮して適切な量を容易に決定することができる。
【００５７】
幾つかの実施形態では、本発明の方法は、該対象に、たとえば、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量を提供するのに十分なＩＲＭ化合物を投与することを含むが、幾つかの実施形態では、この範囲外の濃度でＩＲＭ化合物を投与することにより、本方法を実施することが可能である。これらの実施形態の一部では、本方法は、該対象に、約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量、たとえば、約１００μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの用量を、提供するのに十分なＩＲＭ化合物を投与することを含む。
【００５８】
本発明の幾つかの実施形態では、該ＩＲＭ化合物を一度に投与してもよいが、幾つかの実施形態では、該ＩＲＭ化合物を２回以上投与することにより、本発明を実行することが可能である。
【００５９】
該サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーは、溶液、懸濁液、エマルジョンまたは任意の混合物の形態を含むがその限りではない、任意の適当な形態で提供することが可能である。該サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーは、任意の薬学的に許容される賦形剤、担体、または媒体を含む製剤で送達することが可能である。該サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーは、適当な経路で、たとえば、皮下投与、静脈内投与、経皮的投与、または経粘膜的投与により、投与することが可能である。
【００６０】
対象の免疫応答を高めるために有効なサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーの量は、たとえば、上述の生物学的活性等の、免疫応答の上昇と関連した少なくとも１つの生物学的活性を誘導または上昇させるのに十分な量である。対象の免疫応答を高めるためのサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーの正確な量は、該サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーの物理的性質および化学的性質、該担体の性質、所期の投与方式、該対象の免疫系の状態（たとえば、抑制されている、低下している、刺激されている）、該サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーを投与する方法、および該製剤が投与される種を含むがその限りではない、当該技術分野で公知の因子によって変化するであろう。したがって、可能性のある全ての適用について、対象の免疫応答を高めるために有効なサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーの量となる量を全般的に述べることは実用的ではない。しかし、当業者は、このような因子を十分に考慮して適切な量を容易に決定することができる。
【００６１】
幾つかの実施形態では、サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーの十分な量は、たとえば、該対象が約１ｐｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬの血清濃度を得るために必要な量であってもよいが、幾つかの実施形態では、この範囲外の濃度を得るのに十分な量のサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーを投与することにより、本発明を実行することが可能である。これらの実施形態の一部では、該対象に、約５ｐｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬの用量、たとえば、約１０ｐｇ／ｍＬ〜約１００ｐｇ／ｍＬの用量を、提供するために十分なサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーを投与することにより、本発明を実行することが可能である。
【００６２】
本発明の幾つかの実施形態では、該サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーは、一度に投与してもよいが、幾つかの実施形態では、該サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーを２回以上投与することにより、本発明を実行することが可能である。
【００６３】
本明細書に記載の方法を治療法として使用することが可能な病気は、下記のものを含むがその限りではない。
（ａ）ウイルス性疾患、たとえば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（たとえば、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ、またはＶＺＶ）、ポックスウイルス（たとえば、天然痘またはワクシニア等のオルトポックスウイルス、または伝染性軟属腫）、ピコルナウイルス（たとえば、ライノウイルスまたはエンテロウイルス）、オルトミクソウイルス（たとえば、インフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス（たとえば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、および呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ））、コロナウイルス（たとえば、ＳＡＲＳ）、パポバウイルス（たとえば、パピローマウイルス、たとえば生殖器疣、尋常性疣贅、または足底疣贅を引き起こすもの）、ヘパドナウイルス（たとえば、Ｂ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（たとえば、Ｃ型肝炎ウイルスまたはデングウイルス）、またはレトロウイルス（たとえば、ＨＩＶ等のレンチウイルス）による感染に起因する疾患等；
（ｂ）細菌性疾患、たとえば、大腸菌属、エンテロバクター属、サルモネラ属、ストレプトコッカス属、シゲラ属、リステリア属、エアロバクター属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、プロテウス属、シュードモナス属、連鎖球菌属、クラミジア属、マイコプラズマ属、肺炎球菌、ナイセリア属、クロストリジウム属、桿菌、コリネバクテリウム属、マイコバクテリウム属、カンピロバクター属、ビブリオ属、セラチア属、プロビデンシア属、クロモバクテリウム属、ブルセラ属、エルシニア属、ヘモフィルス属、またはボルデテラ属の細菌による感染に起因する疾患等；
（ｃ）その他の感染症、たとえばクラミジア、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコッカス髄膜炎を含むがその限りではない真菌病、またはマラリア、ニューモシスティスカリニ肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、およびトリパノソーマ感染症を含むがその限りではない寄生虫病等；
（ｄ）新生物疾患、たとえば上皮内新生物、子宮頚部異形成、光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、黒色腫、ならびに骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ−細胞リンパ腫、および毛様細胞白血病を含むがその限りではない白血病、および他の癌；
（ｅ）ＴH２介在性アトピー性疾患、たとえばアトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増多、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、およびオーメン（Ｏｍｍｅｎ’ｓ）症候群等；
（ｆ）ある種の自己免疫疾患、たとえば、全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、円板状ループス、円形脱毛症等；および
（ｇ）創傷修復に随伴する疾患、たとえば、ケロイド形成および他の型の瘢痕化の抑制（たとえば、慢性創傷を含む、創傷治癒増進）。
【００６４】
ある実施形態では、たとえば、上記の病気の１つと関係がある抗原等の、ある特定の抗原に対する免疫応答が求められる可能性がある。このような実施形態では、該抗原（または該抗原の少なくとも免疫原性エピトープ）を該対象に投与してもよい。該抗原は、該サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサー、該ＩＲＭ化合物、またはその両者と共投与してもよい。あるいは、該抗原は、該サイトカイン受容体作用物質（または、場合によっては、サイトカインインデューサー）および／またはＩＲＭ化合物と別々に投与してもよい。該抗原を別に投与する場合、該抗原は、該サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーを投与する前に投与してもよく、該ＩＲＭ化合物を投与した後に投与してもよく、または該サイトカイン受容体作用物質（またはサイトカインインデューサー）の投与と該ＩＲＭ化合物の投与との間に投与してもよい。
【００６５】
本発明のある実施形態で使用するのに有効な抗原の量は、免疫応答の上昇と関連した少なくとも１つの生物学的活性、たとえば、上述の生物学的活性等を、誘導または上昇させるのに十分な量である。対象の免疫応答を高めるための抗原の正確な量は、該抗原の物理的性質および化学的性質、該担体の性質、所期の投与方式、該対象の免疫系の状態（たとえば、抑制されている、低下している、刺激されている）、該サイトカイン受容体作用物質（またはサイトカインインデューサー）および該ＩＲＭ化合物の投与により提供される免疫応答の可能な増強、および該製剤が投与される種を含むがその限りではない、当該技術分野で公知の因子によって変化するであろう。したがって、可能性のある全ての適用について、対象の免疫応答を高めるために有効な抗原の量となる量を全般的に述べることは実用的ではない。しかし、当業者は、このような因子を十分に考慮して適切な量を容易に決定することができる。
【００６６】
幾つかの実施形態では、本発明の方法は、該対象に、たとえば、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量を提供するのに十分な抗原を投与することを含むが、幾つかの実施形態では、この範囲外の濃度で抗原を投与することにより、該方法を実施することが可能である。これらの実施形態の一部では、該方法は、該対象に、約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量、たとえば、約１００μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの用量を、提供するのに十分な抗原を投与することを含む。
【００６７】
本発明の方法は、任意の適当な対象に実施することが可能である。適当な対象は、ヒト、非ヒト霊長類、齧歯類、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、またはウシに限定されない動物を含むがその限りではない。
【実施例】
【００６８】
以下の実施例は、本発明の特徴、利点、および他の詳細をさらに説明するために選択されたに過ぎない。しかし、該実施例はこの目的に役立つが、使用した個々の材料および量ならびに他の条件および詳細は、本発明の範囲を不当に制限する要素と解釈してはならないことは、明確に理解されるべきである。
【００６９】
実施例で使用したＩＲＭ化合物を表１に示す。
【００７０】
【表１】
【００７１】
実施例１
単離したヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）由来の接着細胞を、表１にまとめた通りに処理した。処理に応答して該細胞により産生されたＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）および腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の量も、表Ｉに記録する。
【００７２】
【表２】
【００７３】
簡単に記載すると、ヒトＰＢＭＣ由来の接着細胞を、１〜１００Ｕ／ｍＬの組換えＩＦＮ−α（カリフォルニア州サンディエゴのリー・バイオモレキュラー（Ｌｅｅ ＢｉｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ））で２４時間処理し、洗浄し、次いでＩＲＭ（表Ｉに示す最終濃度に達するように、濃縮したＩＲＭの細胞培地溶液を加えた）でさらに２４時間処理した。別のコントロール細胞群は、ＩＲＭで２４時間処理しただけであった。次いで、無細胞上澄みを全培養から分離し、Ｉ型ＩＦＮまたはＴＮＦ−αについて分析した。
【００７４】
Ｉ型ＩＦＮ産生は、脳心筋炎を負荷したＡ５４９ヒト肺癌細胞を使用するウイルス中和バイオアッセイを使用して分析した。該バイオアッセイ法の詳細は、Ｇ．Ｌ．ブレナン（Ｂｒｅｎｎａｎ）およびＬ．Ｈ．クローネンベルグ（Ｋｒｏｎｅｎｂｅｒｇ）により、「Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｂｉｏａｓｓａｙ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｒｏ−ｔｅｓｔ Ｐｌａｔｅｓ」、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、１９８３年６月／７月、７８（参照により本明細書に援用する）に記載されている。簡単に記載すると、該方法は、以下の通りである。Ａ５４９細胞を、サンプルの希釈液または標準インターフェロンとともに、３７℃で２４時間、インキュベートする。次いで、インキュベートした細胞を、脳心筋炎ウイルス接種源に感染させる。感染した細胞を、３７℃でさらに２４時間インキュベートしてから、ウイルスの細胞変性作用について評価する。該ウイルスの細胞変性作用は、クリスタルバイオレット染色後、プレートを視覚的に採点することによって定量化する。結果は、ＮＩＨヒト白血球ＩＦＮ標準に関して得られた値を基準にして、ＩＦＮ−αレファレンス単位／ｍＬとして表す。ＴＮＦ−α産生は、エリサ（ＥＬＩＳＡ）（カリフォルニア州カマリロのバイオソース・インターナショナル・インコーポレーテッド（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ））で決定した。結果を表１に示す。
【００７５】
実施例２
接着細胞を入手し、実施例１に記載の通りに調製する。該細胞は、ポリ（Ｉ：Ｃ）、組換えＩＦＮ−γ、組換えＩＦＮ−αのいずれかで実施例１に記載の通りに前処理するか、または前処理を受けない。該細胞を実施例１に記載の通りに洗浄し、次いで、実施例１に記載の通りに、ＩＲＭ１、ＩＲＭ２、ＩＲＭ３、ＩＲＭ４、ＩＲＭ５、ＩＲＭ６、ＩＲＭ７、ＩＲＭ８、またはＩＲＭ９のいずれかで２４時間、処理する。
【００７６】
無細胞上澄みを、全培養から分離し、Ｉ型ＩＦＮまたはＴＮＦ−αについて分析する。サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーで前処理するとき、該細胞は、非処理細胞と比べて、より多いＩ型インターフェロンおよびより少ないＴＮＦを産生することが結果から分かるであろう。
【００７７】
本書に引用した、特許の全開示内容、特許文献および出版物は、それぞれが個々に組み込まれたかのように、その全体を参照により本書に援用する。係争の場合には、定義を含む本明細書が、調整するであろう。
【００７８】
本発明に対する様々な修飾および変更は、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、当業者に明白になるであろう。説明に役立つ実施形態および実施例は、例として提供されているに過ぎず、本発明の限定を意図するものではない。本発明の範囲は、以下の通りに記載されている特許請求の範囲によって限定されるだけである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫応答を増強する方法であって、
細胞集団をサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーで処理すること；および次いで、
前記細胞集団をＩＲＭ化合物で処理すること
を含む、前記方法。
【請求項２】
前記ＩＲＭ化合物は、オリゴヌクレオチド配列を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＩＲＭ化合物は、プリン誘導体、イミダゾキノリンアミド誘導体、イミダゾピリジン誘導体、ベンズイミダゾール誘導体、または窒素含有５員複素環に縮合した４−アミノピリミジンの誘導体を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＩＲＭ化合物は、約１０００ダルトン以下の分子量を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＩＲＭ化合物は、置換イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＩＲＭ化合物は、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＩＲＭ化合物は、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ＩＲＭ化合物は、ナフチリジンアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ＩＲＭ化合物は、チアゾロキノリンアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記サイトカイン受容体作用物質は、サイトカインである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記サイトカイン受容体作用物質は、合成物質である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記サイトカインインデューサーは、トール様受容体の作用物質である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＩＲＭ化合物は、前記サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーの投与後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＩＲＭ化合物は、前記サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーが投与された少なくとも３０分後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＩＲＭ化合物は、前記サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーが投与された少なくとも４時間後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＩＲＭ化合物は、前記サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーが投与された少なくとも２４時間後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
抗原を前記細胞集団に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
免疫応答調整物質を投与することにより治療できる対象における症状を治療する方法であって、
細胞をサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーで処理すること；および次いで、
前記細胞を免疫応答調整物質で処理すること
を含む、前記方法。
【請求項１９】
前記細胞を、ｉｎ ｖｉｖｏで、前記サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーおよび前記免疫応答調整物質で処理する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記細胞を、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、前記サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーおよび前記免疫応答調整物質で処理する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記処理細胞を対象に投与する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記細胞は、前記対象ではないドナーから採取される、請求項２１に記載の方法。
【請求項１】
免疫応答を増強する方法であって、
細胞集団をサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーで処理すること；および次いで、
前記細胞集団をＩＲＭ化合物で処理すること
を含む、前記方法。
【請求項２】
前記ＩＲＭ化合物は、オリゴヌクレオチド配列を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＩＲＭ化合物は、プリン誘導体、イミダゾキノリンアミド誘導体、イミダゾピリジン誘導体、ベンズイミダゾール誘導体、または窒素含有５員複素環に縮合した４−アミノピリミジンの誘導体を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＩＲＭ化合物は、約１０００ダルトン以下の分子量を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＩＲＭ化合物は、置換イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＩＲＭ化合物は、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＩＲＭ化合物は、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ＩＲＭ化合物は、ナフチリジンアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ＩＲＭ化合物は、チアゾロキノリンアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記サイトカイン受容体作用物質は、サイトカインである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記サイトカイン受容体作用物質は、合成物質である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記サイトカインインデューサーは、トール様受容体の作用物質である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＩＲＭ化合物は、前記サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーの投与後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＩＲＭ化合物は、前記サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーが投与された少なくとも３０分後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＩＲＭ化合物は、前記サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーが投与された少なくとも４時間後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＩＲＭ化合物は、前記サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーが投与された少なくとも２４時間後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
抗原を前記細胞集団に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
免疫応答調整物質を投与することにより治療できる対象における症状を治療する方法であって、
細胞をサイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーで処理すること；および次いで、
前記細胞を免疫応答調整物質で処理すること
を含む、前記方法。
【請求項１９】
前記細胞を、ｉｎ ｖｉｖｏで、前記サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーおよび前記免疫応答調整物質で処理する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記細胞を、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、前記サイトカイン受容体作用物質またはサイトカインインデューサーおよび前記免疫応答調整物質で処理する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記処理細胞を対象に投与する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記細胞は、前記対象ではないドナーから採取される、請求項２１に記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５１７０５５（Ｐ２００７−５１７０５５Ａ）
【公表日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４７５００（Ｐ２００６−５４７５００）
【出願日】平成１６年１２月３０日（２００４．１２．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４３７０５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６７５００
【国際公開日】平成１７年７月２８日（２００５．７．２８）
【出願人】（５９９０５６４３７）スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー (1,802)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月３０日（２００４．１２．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４３７０５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６７５００
【国際公開日】平成１７年７月２８日（２００５．７．２８）
【出願人】（５９９０５６４３７）スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー (1,802)
【Ｆターム（参考）】
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