本発明は、キナーゼ、さらに具体的には、ｐ７０Ｓ６キナーゼ、さらに好ましくは、ｐ７０Ｓ６、Ａｋｔ−１およびＡｋｔ−２キナーゼを阻害する式Ｉの化合物および方法を提供する。本発明は、細胞の活動（例えば、増殖、分化、プログラム化細胞死、移動、化学侵襲および代謝）を調節するためのプロテインキナーゼ酵素活性を調節する化合物を提供する。本発明の化合物は、上で言及した細胞活動の変化に関連したキナーゼレセプター信号伝達経路を阻害、規制および／または調節し、そして本発明は、これらの化合物を含有する組成物、およびそれらを使用してキナーゼ依存性疾患および病態を治療する方法を包含する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、増殖、分化、プログラム細胞死、移動（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）、化学的侵襲（ｃｈｅｍｏｉｎｖａｓｉｏｎ）および代謝のような細胞活性を調節するためのプロテインキナーゼ酵素活性を調節するための化合物に関連する。より具体的には、本発明は、上記のような細胞活性における変化に関連したキナーゼレセプターシグナル伝達経路を阻害、制御および／または調節する化合物、これらの化合物を含有する組成物、およびそれらを使用してキナーゼ依存性の疾患および状態を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術の要旨）
癌を処置するために使用される薬剤の特異性についての改良は、これらの薬剤の投与に関係する副作用が減少されるか否かが確認されるという治療的利益に起因して、相当に興味深い。伝統的に、癌の処置における劇的な改良は、新規の機構を通じて作用する治療因子の同定に関連する。
【０００３】
プロテインキナーゼは、タンパク質のチロシン残基、セリン残基およびスレオニン残基のヒドロキシ基におけるタンパク質のリン酸化を触媒する酵素である。ヒトゲノムのキナーゼ補体は、５１８個の推定プロテインキナーゼ遺伝子を含有する［非特許文献１］。この活性の結果には、細胞の分化、増殖、転写、翻訳、代謝、細胞周期の進行、アポトーシス、代謝細胞骨格再配列および移動に対する効果が挙げられる；すなわち、プロテインキナーゼは、真核細胞における信号伝達の大部分を媒介する。さらに、異常なプロテインキナーゼ活性は、疾患のホストに関連しており、これは、比較的に生命にかかわらない疾患（例えば、乾癬）から癌にまで及ぶ。染色体のマッピングにより、２００を超えるキナーゼが疾患遺伝子座（癌、炎症および代謝疾患を含めて）を染色体上に置くことが明らかとなった。
【０００４】
チロシンキナーゼは、レセプター型または非レセプター型に分類され得る。レセプター型チロシンキナーゼは、細胞外部分、膜貫通部分および細胞内部分を有するが、非レセプター型チロシンキナーゼは、全体的に細胞内にある。
【０００５】
レセプター型チロシンキナーゼは、多様な細胞学的活性を有する多数の膜貫通型レセプターを含む。事実、レセプター型チロシンキナーゼの約２０個の異なるサブファミリーが同定されている。１つのチロシンキナーゼサブファミリー（ＨＥＲサブファミリーと命名されている）は、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４から構成される。今までに同定されている、このレセプターのサブファミリーのリガンドとしては、上皮成長因子、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン（ａｍｐｈｉｒｅｇｕｌｉｎ）、ＨＢ−ＥＧＦ、βセルリンおよびヘレグリン（ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ）が挙げられる。これらのレセプター型チロシンキナーゼの別のサブファミリーは、インスリンサブファミリー（ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、およびＩＲ−Ｒを含む）である。ＰＤＧＦサブファミリーとしては、ＰＤＧＦ−αレセプターならびにＰＤＧＦ−βレセプター、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびＦＬＫ−ＩＩが挙げられる。次に、キナーゼ挿入ドメインレセプター（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（Ｆｌｔ−１）から構成される、ＦＬＫファミリーがある。上記ＰＤＧＦファミリーおよびＦＬＫファミリーは、通常、２つの基の類似性のために、同様にみなされる。上記レセプター型チロシンキナーゼの詳細な説明については、非特許文献２を参照のこと。これは、本明細書中に参考として援用される。
【０００６】
非レセプター型のチロシンキナーゼもまた、多数のサブファミリー（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｓｙｋ／Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、およびＡｃｋを含む）から構成される。これらのサブファミリーの各々は、多様なレセプター（ｖａｒｙｉｎｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）へとさらに細かく分類（ｓｕｂ−ｄｉｖｉｄｅ）される。例えば、上記Ｓｒｃサブファミリーは、もっとも大きなサブファミリーの１つであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、およびＹｒｋを含む。酵素の上記Ｓｒｃサブファミリーは、腫瘍形成と関連している。非レセプター型のチロシンキナーゼのより詳細な説明は、非特許文献３を参照のこと。これは、本明細書中に参考として援用される。
【０００７】
セリン−トレオニンキナーゼは、細胞内シグナル伝達において重要な役割を果たし、これは複数のファミリー（ＳＴＥ、ＣＫＩ、ＡＧＣ、ＣＡＭＫおよびＣＭＧＣが挙げられる）を含む。重要なサブファミリーとしては、ＭＡＰキナーゼである、ｐ３８、ＪＮＫおよびＥＲＫ（これらは、マイトジェン経路（ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ ｐａｔｈｗａｙ）、ストレス経路（ｓｔｒｅｓｓ ｐａｔｈｗａｙ）、前炎症性経路（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｔｈｗａｙ）および抗アポトーシス経路（ａｎｔｉａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｐａｔｈｗａｙ）のような多様な刺激に起因するシグナル伝達を調整する）が挙げられる。ＭＡＰキナーゼサブファミリーのメンバー（ｐ３８ａ、ＪＮＫアイソザイムおよびＲａｆが挙げられる）は、治療的介入のために標的とされてきた。
【０００８】
プロテインキナーゼおよびそれらのリガンドは、種々の細胞の活性において重要な役割を果たしているので、プロテインキナーゼの酵素活性の脱制御（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）は、細胞の特性の改変（例えば、癌に付随する、制御されない細胞増殖）を導き得る。腫瘍学的な指標に加えて、キナーゼシグナリングの改変は、多くの他の病理学的疾患に関与する。これらとしては、免疫学的疾患、心血管疾患、炎症性疾患および変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、レセプター型プロテインキナーゼおよび非レセプター型プロテインキナーゼの両方が、低分子薬物の発見のための魅力的な標的である。
【０００９】
キナーゼ調節を治療的に使用することに関して、特に魅力的な目的の一つは、腫瘍学的な指標に関する。例えば、癌を処置するためのプロテインキナーゼ活性の調節は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および消化管間質腫瘍の処置用のＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシレート、Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ，ＮＪのＮｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製造）についてのＦＤＡの認可により首尾よく示されている。Ｇｌｅｅｖｅｃは、選択的Ａｂｌキナーゼインヒビターである。
【００１０】
細胞増殖および新脈管形成（腫瘍の増殖および生存に必要とされる、２つの重要な細胞のプロセス（非特許文献４））の調節（特に、阻害）は、低分子薬物の開発に関して、魅力的な目標である。抗脈管形成治療は、固形腫瘍および制御不全の（ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｅｄ）血管形成に関連する他の疾患（虚血性冠状動脈疾患、糖尿病性網膜症、乾癬および慢性関節リウマチが挙げられる）を処置するための、潜在的に重要なアプローチを代表する。さらに、抗細胞増殖性薬剤（ｃｅｌｌ ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）は、腫瘍の増殖を遅滞させるか、停止させるのに望ましい。
【００１１】
酵素ｐ７０Ｓ６キナーゼ（ｐ７０Ｓ６Ｋ）は、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔキナーゼ経路の構成要素であるセリン−スレオニンキナーゼである。Ａｋｔおよびｐ７０Ｓ６Ｋの両方は、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の下流であり、ＩＧＦ−１、ＥＧＦ、ＴＧＦ−αおよびＨＧＦのような増殖因子に応答して、リン酸化および活性化を受ける。酵素ｐ７０Ｓ６Ｋは、翻訳を促進するＳ６リボソームタンパク質のリン酸化により、タンパク質合成を調節する。腫瘍細胞の増殖およびアポトーシスからの細胞の保護におけるｐ７０Ｓ６Ｋの役割は、増殖因子レセプターシグナル伝達へのそれらの関与、腫瘍組織における過剰発現および活性化に基づいて支持される［非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７］。ｐ７０Ｓ６Ｋ活性化の臨床的な阻害は、ＣＣＩ−７７９（ラパマイシンエステル）（上流の活性化させるキナーゼ、ｍＴＯＲのインヒビター）で処置した腎癌腫患者で観察されている。疾患の進行とｐ７０Ｓ６Ｋ活性の阻害との間での、有意な線形の関連性が報告されている［非特許文献８］。
【００１２】
最近、酵素ｐ７０Ｓ６Ｋは、代謝疾患および代謝障害に関与することが見出されている。Ｐ７０Ｓ６Ｋが存在しないことは、インスリン感受性が増大する一方で、加齢誘発性の肥満および食事誘発性の肥満から保護することが報告されている［非特許文献９および非特許文献１０］。代謝疾患および代謝障害（例えば、肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、高血糖、高アミノ酸尿および高脂血症）におけるｐ７０Ｓ６Ｋの役割は、上記の知見に基づいて支持される。
【００１３】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（すなわち、ＰＩ３Ｋ）は、細胞の成長（ｇｒｏｗｔｈ）、増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）、生存、分化、代謝および細胞骨格の変化の制御に関与する、特定のイノシトール脂質を生じる。ＰＩ３Ｋ脂質産物の最もよく特徴付けられた標的の一つは、セリンスレオニンプロテインキナーゼＡＫＴ、すなわち、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）である。静止細胞（ｑｕｉｅｓｃｅｎｔ ｃｅｌｌ）において、ＡＫＴは細胞質ゾルに、低活性のコンフォメーションで存在する。細胞の刺激時に、ＡＫＴは、ＰＩ３Ｋ脂質産物による細胞膜へのリクルートメント（ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ）および３’ホスホイノシチド−依存性キナーゼ−１（ＰＤＰＫ１）によるリン酸化によって活性化され、一連の下流の標的（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３β（ＧＳＫ−３β）、ラパマイシンの哺乳動物の標的（ｍａｍｍａｌｉａｎ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｒａｐａｍｙｃｉｎ）（ｍＴＯＲ）、ｐ７０Ｓ６キナーゼ、内皮一酸化窒素シンターゼ（ｅＮＯＳ）および数種の抗アポトーシス性エフェクター）の活性化を介して下流の効果のカスケードをもたらす［非特許文献１１；非特許文献１２］。現在までに、３つのＡＫＴのアイソフォーム（すなわち、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２およびＡＫＴ３）が同定されている。
【００１４】
ＡＫＴ１は、神経細胞の生存および一般的な細胞の生存、ならびにアポトーシスへの耐性において重要な役割を果たす［非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５］。ＡＫＴ１は、広範な種類の癌（乳癌および甲状腺癌が挙げられる）に関与している［非特許文献１６；非特許文献１７］。ＡＫＴ１はまた、膵臓β細胞の増殖および生存の制御を介して、代謝においても一定の役割を果たす［非特許文献１８］。
【００１５】
ＡＫＴ２は、インスリン応答性の組織において富化され、ホルモンの代謝作用（例えば、糖尿病）に関与している［非特許文献１９］。ＡＫＴ２は、卵巣癌において増幅および過剰発現され、ＡＫＴ２の過剰発現は、一部のヒト膵臓腺管癌（ｄｕｃｔａｌ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ）についての悪性の表現型に寄与する［非特許文献２０；非特許文献２１］。
【非特許文献１】Ｍａｎｎｉｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，（２００２），２９８，１９１２
【非特許文献２】Ｐｌｏｗｍａｎら、ＤＮ＆Ｐ（１９９４）７（６）：３３４−３３９
【非特許文献３】Ｂｏｌｅｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９３）８：２０２５−２０３１
【非特許文献４】Ｍａｔｔｅｒ Ａ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ Ｔｅｃｈｎｏｌ（２００１）６，１００５−１０２４
【非特許文献５】Ｐｅｎｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００２）２１，６５８７
【非特許文献６】Ｍｉｙａｋａｗａら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎ Ｊ．（２００３）５０，７７，８３
【非特許文献７】Ｌｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００３）２２，４８４
【非特許文献８】Ｐｅｒａｌｂａら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００３）９，２８８７
【非特許文献９】Ｕｍら、Ｎａｔｕｒｅ（２００４）４３１，２００−２０５
【非特許文献１０】Ｐｅｎｄｅら、Ｎａｔｕｒｅ（２０００）４０８，９９４−９９７
【非特許文献１１】Ｈａｊｄｕｃｈ，Ｅら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．（２００１）４９２：１９９−２０３
【非特許文献１２】Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ，Ｂ．およびＡｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（２０００）３４６：５６１−５７６
【非特許文献１３】Ｄｕｄｅｋ Ｈ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７）２７５：６６１−６６３
【非特許文献１４】Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈ Ａ，ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９７）３８５：５４４−５４８
【非特許文献１５】Ｓｏｎｇｙａｎｇ Ｚ．ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ（１９９７）９４：１１３４５−１１３５０
【非特許文献１６】Ｌｉａｎｇ Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．（２００２）８：１１５３−１１６０
【非特許文献１７】Ｖａｓｃｏ Ｖら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．（２００４）４１：１６１−１７０
【非特許文献１８】Ｄｉｃｋｓｏｎ ＬＭおよびＲｈｏｄｅｓ ＣＪ、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．（２００４）２８７：Ｅ１９２−８
【非特許文献１９】Ｇｅｏｒｇｅ Ｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４）３０４：１３２５−１３２８
【非特許文献２０】Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９９２）８９：９２６７−９２７１
【非特許文献２１】Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９９６）９３：３６３６−３６４１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
従って、キナーゼ（特に、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＡＫＴ１またはＡＫＴ２キナーゼ）の上記シグナル伝達を特異的に阻害、制御および／または調節する低分子化合物の同定は、異常な細胞増殖および代謝に関連した疾患状態の処置または予防の手段として所望され、それは本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
（発明の要旨）
１局面では、本発明は、キナーゼ（好ましくは、ｐ７０Ｓ６、Ａｋｔ−１またはＡｋｔ−２キナーゼ）の活性を調節する化合物、これらの化合物およびそれらの医薬組成物を使用してキナーゼ（好ましくは、ｐ７０Ｓ６、Ａｋｔ−１またはＡｋｔ−２キナーゼ）の活性により媒介される疾患を治療する方法を提供する。ｐ７０Ｓ６活性、Ａｋｔ−１活性および／またはＡｋｔ−２キナーゼ活性により媒介される疾患には、侵襲性細胞増殖および代謝に関連した移動、侵入、増殖および他の生物活性で一部特徴付けられる疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
別の局面では、本発明は、キナーゼ活性（好ましくは、ｐ７０Ｓ６、Ａｋｔ−１および／またはＡｋｔ−２活性）のモジュレーターをスクリーニングする方法を提供する。これらの方法は、本発明の組成物（典型的には、キナーゼ、好ましくは、ｐ７０Ｓ６、Ａｋｔ−１および／またはＡｋｔ−２キナーゼ）と少なくとも１種の候補薬剤とを混ぜ合わせる工程、および該キナーゼ活性に対する該候補薬剤の効果を決定する工程を包含する。
【００１９】
さらに別の局面では、本発明はまた、本発明の医薬化合物および／または組成物の成分（本明細書中で記述したキナーゼ酵素活性モジュレーター（好ましくは、ｐ７０Ｓ６、Ａｋｔ−１および／またはＡｋｔ−２キナーゼ酵素活性モジュレーター）の１種またはそれ以上で満たされた１個またはそれ以上の容器を含むキットを提供する。このようなキットはまた、例えば、他の化合物および／または組成物（例えば、希釈剤、浸透向上剤、潤滑剤など）、これらの化合物および／または組成物を投与する装置、医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関により規定された形態の説明書（この説明書は、この機関によるヒトへの投与のための製造、使用または販売の認可を反映し得る）を含む。
【００２０】
さらに別の局面では、本発明はまた、本発明の化合物と、必要に応じて、薬学的に受容可能なアジュバントおよび賦形剤とを含有する診断薬を提供する。
【００２１】
本発明のこれらの特徴および他の特徴および利点は、関連した図面に対する参照とともに、以下により詳細に記載される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
（発明の詳細な説明）
本発明の組成物は、異常な細胞活性、および、または、制御されていない細胞活性に関連した疾患を処置するために、使用される。本明細書中で提供される方法および組成物によって処置され得る疾患状態としては、癌（以下でさらに議論される）、免疫学的障害（例えば、慢性関節リウマチ、移植片−宿主疾患、多発性硬化症、乾癬）；心臓血管疾患（例えば、動脈硬化症（ａｒｔｈｅｒｏｓｃｒｏｓｉｓ）、心筋梗塞（ｍｙｏｃａｒｄｉｏｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）、虚血、発作および．再狭窄）；代謝障害および疾患（例えば、糖尿病、肥満および高コレステロール血症）；ならびに他の炎症性疾患および変性疾患（例えば、腸間疾患（ｉｎｔｅｒｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、変形性関節症（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｕｓ）、黄斑変性、糖尿病性網膜症）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
いくつかの症例において、その細胞は、過剰なまたは低下した、増殖性状態および／または移動性状態（異常な状態）でないかもしれず、そして処置をさらに必要とすると理解されている。例えば、創傷治癒の間、その細胞は「正常に」増殖しているかもしれないが、しかし増殖亢進および移動亢進が所望されるかもしれない。代替的に、「正常な」細胞増殖速度および／または「正常な」細胞移動速度における低下が所望され得る。
【００２４】
本発明は、キナーゼ活性、好ましくは、ｐ７０Ｓ６、Ａｋｔ−１および／またはＡｋｔ−２キナーゼ活性を調節する式Ｉに従った化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物またはプロドラッグを包含する：
【００２５】
【化２】

Ｒ_１は、Ｈ、ハロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_６アルキニルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、必要に応じて、１個または２個の基で置換されており、該基は、別個に、ＣＯ_２Ｒ_１０、ＣＯＮＲ_１０Ｒ_１１、ＯＲ_１０、およびＮＲ_１０Ｒ_１１から選択される；
Ｒ_２は、Ｈ、ＮＨ_２、ＳＨ、ＯＨ、またはＣ_１〜Ｃ_２アルキルである；
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、それぞれ別個に、Ｈ、オキソ、ＣＯ_２Ｒ_１０、ＣＯＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで、各基内の該Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルは、別個に、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ＣＯ_２Ｒ_１０、ＣＯＮＲ_１０Ｒ_１１、ＯＲ_１０、およびＮＲ_１０Ｒ_１１から選択されるか、あるいは、
Ｒ_３およびＲ_５は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_７炭素環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、またはアミノで置換されているか、
Ｒ_４およびＲ_６は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_７炭素環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、またはアミノで置換されているか、Ｒ_３およびＲ_６は、それらが結合する炭素と一緒になって、架橋されたＣ_５〜Ｃ_７炭素環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、またはアミノで置換されているか、あるいは
Ｒ_４およびＲ_５は、それらが結合する炭素と一緒になって、架橋されたＣ_５〜Ｃ_７炭素環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、またはアミノで置換されている；
Ｌは、Ｃ_０〜４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、−Ｎ（Ｒ_１２）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１２）−、−Ｎ（Ｒ_１２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、または−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−であり、ここで、ｎは、１〜４である；
Ｑ_１は、ＮまたはＣＲ_１３であり、ここで、Ｒ_１３は、ＨまたはＣ（Ｏ）ＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１である；
Ｑ_２は、結合、ＣＲ_１４、ＯまたはＮであり、ここで、Ｒ_１４は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＮＲ_１５Ｒ_１５であり、ここで、Ｒ_１５は、ＨまたはＣ_１〜４アルキルであるか、あるいはＱ_２およびＶは、一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）を形成する；
Ｑ_２が結合であるとき、Ｖは、存在せず、そしてＲ_１３は、Ｈではない；
Ｑ_１がＣＲ_１３であり、そしてＱ_２がＣＨであるとき、
Ｖは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、４員〜７員ヘテロシクリルのＣまたはＮに結合されたＯ（ＣＨ_２）_ｎ、ＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、ＮＲ_１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、ＮＲ_１２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、（ＣＨ_２）_ｍＣＨＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ_１〜４アルキルであって、該Ｃ_１〜４アルキルは、必要に応じて、ＯＨまたはＮＲ_１０Ｒ_１１で置換されているか、あるいは、
Ｖは、４員〜７員不飽和環であり、該不飽和環は、ＯまたはＮの１個〜３個の原子を含有するか、あるいは
Ｖは、二環式可溶化基である；
Ｑ_１がＮであり、そしてＱ_２がＣＨであるとき、あるいはＱ_１がＣＲ_１３であり、そしてＱ_２がＯまたはＮであるとき、
Ｖは、Ｈ、（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、（ＣＨ_２）_ｍＣＨＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、またはＣ_１〜４アルキルであり、該Ｃ_１〜４アルキルは、必要に応じて、ＯＨまたＮＲ_１０Ｒ_１１で置換されているか、あるいは
Ｖは、４員〜７員飽和または不飽和環または複素環であり、該不飽和環または複素環は、ＯまたはＮの１個〜３個の原子を含有し、必要に応じて、１個または２個のＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ基で置換されているか、あるいは
Ｖは、「二環式可溶化基」である；
ｍは、１〜３であり、
ｎは、１〜４であり、
Ｗは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＲ_１０Ｒ_１１であるか、あるいはＷは、
アリール、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、あるいは５員〜１２員縮合二環式または三環式飽和、部分飽和または不飽和環系であり、該環系は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、０個〜４個の環原子を含有し、ここで、各アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および縮合二環式または三環式環系は、必要に応じて、１個、２個または３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、ＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−ヘテロシクリル、アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ_２−アリール、Ｎ−アリールから選択され、ここで、各アリール置換基は、必要に応じて、ハロでさらに置換されているか、あるいは
Ｖ、Ｑ_２、ＬおよびＷは、一緒になって、アリール環、ヘテロアリール環、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル環、ヘテロシクリル環、あるいは５員〜１２員縮合二環式または三環式飽和、部分飽和または不飽和環系を形成し、該環系は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、０個〜４個の環原子を含有し、ここで、各環または環系は、必要に応じて、１個、２個または３個の基で置換されており、該基は、別個に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、ＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−ヘテロシクリル、アリール、Ｏ−アリール、ＮＨ−アリールから選択され、ここで、各アリール置換基は、必要に応じて、ハロでさらに置換されている；そして
Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ_１〜６アルキルであり、該Ｃ_１〜６アルキルは、必要に応じて、アリールまたはヘテロアリールで置換されている。
【００２６】
好ましい実施態様では、以下の化合物は、式Ｉの化合物として除外される：
４−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸エチル；
４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチル；そして
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド。
【００２７】
式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ_１が水素ではない式Ｉの化合物である式ＩＩに従った化合物が挙げられる。
【００２８】
式ＩＩの好ましい化合物には、Ｒ_１が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、シアノ、またはアミノである化合物が挙げられる。
【００２９】
式ＩＩの好ましい化合物には、Ｒ_１が、ハロである化合物が挙げられる。
【００３０】
式ＩＩの好ましい化合物には、Ｒ_１が、ブロモである化合物が挙げられる。
【００３１】
式ＩＩの好ましい化合物には、Ｒ_２が、Ｈである化合物が挙げられる。
【００３２】
式ＩＩの好ましい化合物には、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６が、それぞれ、Ｈである化合物が挙げられる。
【００３３】
式Ｉおよび式ＩＩの好ましい化合物には、Ｑ_１が、ＣＨであり、そしてＱ_２が、ＣＨである式Ｉまたは式ＩＩの化合物である式ＩＩＩに従った化合物が挙げられる。
【００３４】
式ＩＩＩの好ましい化合物には、Ｌが、結合である化合物が挙げられる。
【００３５】
式ＩＩＩの好ましい化合物には、Ｗが、アリールであり、該アリールが、必要に応じて、１個、２個または３個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、ＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−ヘテロシクリル、アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ_２−アリール、ＮＨ−アリールから選択され、ここで、各アリール置換基が、必要に応じて、ハロでさらに置換されている化合物が挙げられる。
【００３６】
式ＩＩＩの好ましい化合物には、Ｗが、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、１個、２個または３個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、ＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−ヘテロシクリル、アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ_２−アリール、Ｎ−アリールから選択され、ここで、各アリール置換基が、必要に応じて、ハロでさらに置換されている化合物が挙げられる。
【００３７】
式ＩＩＩの好ましい化合物には、Ｗが、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシから選択される化合物が挙げられる。
【００３８】
式ＩＩＩの好ましい化合物には、Ｗが、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される化合物が挙げられる。
【００３９】
式ＩＩＩの好ましい化合物には、Ｖが、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、ＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、ＮＲ_１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、またはＮＲ_１２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１である化合物が挙げられる。
【００４０】
式ＩＩＩの好ましい化合物には、Ｖが、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、ＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、ＮＲ_１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、またはＮＲ_１２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１であり、そしてＲ_１０およびＲ_１１が、それぞれ、ＣＨ_３である化合物が挙げられる。
【００４１】
式ＩＩＩの好ましい化合物には、Ｒ_１が、Ｈ、ハロまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキルであり、そしてＲ_２が、Ｈである化合物が挙げられる。
【００４２】
式ＩＩＩの好ましい化合物には、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６が、それぞれ、Ｈである化合物が挙げられる。
【００４３】
式Ｉおよび式ＩＩの好ましい化合物には、Ｑ_１が、Ｎであり、そしてＱ_２が、ＣＨである式Ｉまたは式ＩＩの化合物である式ＩＶの化合物が挙げられる。
【００４４】
式ＩＶの好ましい化合物には、Ｌが、結合である化合物が挙げられる。
【００４５】
式ＩＶの好ましい化合物には、Ｗが、アリールであり、該アリールが、必要に応じて、１個、２個または３個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、ＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−ヘテロシクリル、アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ_２−アリール、Ｎ−アリールから選択され、ここで、各アリール置換基が、必要に応じて、ハロでさらに置換されている化合物が挙げられる。
【００４６】
式ＩＶの好ましい化合物には、Ｗが、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、１個、２個または３個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、ＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−ヘテロシクリル、アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ_２−アリール、Ｎ−アリールから選択され、ここで、各アリール置換基が、必要に応じて、ハロでさらに置換されている化合物が挙げられる。
【００４７】
式ＩＶの好ましい化合物には、Ｗが、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシから選択される化合物が挙げられる。
【００４８】
式ＩＶの好ましい化合物には、Ｗが、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される化合物が挙げられる。
【００４９】
式ＩＶの好ましい化合物には、Ｖが、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、またはＣ_１〜４アルキルである化合物が挙げられる。
【００５０】
式ＩＶの好ましい化合物には、Ｖが、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、またはＣ_１〜４アルキルであり、そしてＲ_１０およびＲ_１１が、それぞれ、ＣＨ_３である化合物が挙げられる。
【００５１】
式ＩＶの好ましい化合物には、Ｖが、Ｈである化合物が挙げられる。
【００５２】
式ＩＶの好ましい化合物には、Ｒ_１が、ハロであり、そしてＲ_２が、Ｈである化合物が挙げられる。
【００５３】
式ＩＶの好ましい化合物には、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６が、それぞれ、Ｈである化合物が挙げられる。
【００５４】
式Ｉおよび式ＩＩの好ましい化合物には、Ｑ_１がＣＨであり、そしてＱ_２がＮである式Ｉまたは式ＩＩの化合物である式Ｖの化合物が挙げられる。
【００５５】
式Ｖの好ましい化合物には、Ｌが、結合である化合物が挙げられる。
【００５６】
式Ｖの好ましい化合物には、Ｗが、アリールであり、該アリールが、必要に応じて、１個、２個または３個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、ＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−ヘテロシクリル、アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ_２−アリール、Ｎ−アリールから選択され、ここで、各アリール置換基が、必要に応じて、ハロでさらに置換されている化合物が挙げられる。
【００５７】
式Ｖの好ましい化合物には、Ｗが、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、１個、２個または３個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、ＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−ヘテロシクリル、アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ_２−アリール、Ｎ−アリールから選択され、ここで、各アリール置換基が、必要に応じて、ハロでさらに置換されている化合物が挙げられる。
【００５８】
式Ｖの好ましい化合物には、Ｗが、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシから選択される化合物が挙げられる。
【００５９】
式Ｖの好ましい化合物には、Ｗが、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される化合物が挙げられる。
【００６０】
式Ｖの好ましい化合物には、Ｖが、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、またはＣ_１〜４アルキルであり、該Ｃ_１〜４アルキルが、必要に応じて、ＮＲ_１０Ｒ_１１で置換されている化合物が挙げられる。
【００６１】
式Ｖの好ましい化合物には、Ｖが、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、またはＣ_１〜４アルキルであり、該Ｃ_１〜４アルキルが、必要に応じて、ＮＲ_１０Ｒ_１１で置換されており、そしてＲ_１０およびＲ_１１が、それぞれ、ＣＨ_３である化合物が挙げられる。
【００６２】
式Ｖの好ましい化合物には、Ｒ_１が、ハロであり、そしてＲ_２が、Ｈである化合物が挙げられる。
【００６３】
式Ｖの好ましい化合物には、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６が、それぞれ、Ｈである化合物が挙げられる。
【００６４】
式Ｉおよび式ＩＩの好ましい化合物には、Ｑ_１が、ＣＨまたはＮであり、そしてＱ_２およびＶが、一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）を形成する式Ｉまたは式ＩＩの化合物である式ＶＩの化合物が挙げられる。
【００６５】
式ＶＩの好ましい化合物には、Ｌが、結合である化合物が挙げられる。
【００６６】
式ＶＩの好ましい化合物には、Ｗが、アリールであり、該アリールが、必要に応じて、１個、２個または３個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、ＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−ヘテロシクリル、アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ_２−アリール、Ｎ−アリールから選択され、ここで、各アリール置換基が、必要に応じて、ハロでさらに置換されている化合物が挙げられる。
【００６７】
式ＶＩの好ましい化合物には、Ｗが、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、１個、２個または３個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、ＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−ヘテロシクリル、アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ_２−アリール、Ｎ−アリールから選択され、ここで、各アリール置換基が、必要に応じて、ハロでさらに置換されている化合物が挙げられる。
【００６８】
式ＶＩの好ましい化合物には、Ｗが、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシから選択される化合物が挙げられる。
【００６９】
式ＶＩの好ましい化合物には、Ｗが、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される化合物が挙げられる。
【００７０】
式ＶＩの好ましい化合物には、Ｒ_１が、ハロであり、そしてＲ_２が、Ｈである化合物が挙げられる。
【００７１】
式ＶＩの好ましい化合物には、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６が、それぞれ、Ｈである化合物が挙げられる。
【００７２】
別の例では、この化合物は、国際公開公報段落［００２４］に従い、以下から選択される：
（表１）
【００７３】
【表１−１】

【００７４】
【表１−２】

【００７５】
【表１−３】

【００７６】
【表１−４】

【００７７】
【表１−５】

【００７８】
【表１−６】

【００７９】
【表１−７】

【００８０】
【表１−８】

【００８１】
【表１−９】

【００８２】
【表１−１０】

【００８３】
【表１−１１】

【００８４】
【表１−１２】

【００８５】
【表１−１３】

【００８６】
【表１−１４】

【００８７】
【表１−１５】

【００８８】
【表１−１６】

【００８９】
【表１−１７】

【００９０】
【表１−１８】

【００９１】
【表１−１９】

【００９２】
【表１−２０】

【００９３】
【表１−２１】

【００９４】
【表１−２２】

【００９５】
【表１−２３】

【００９６】
【表１−２４】

【００９７】
【表１−２５】

【００９８】
【表１−２６】

【００９９】
【表１−２７】

【０１００】
【表１−２８】

【０１０１】
【表１−２９】

【０１０２】
【表１−３０】

【０１０３】
【表１−３１】

【０１０４】
【表１−３２】

【０１０５】
【表１−３３】

本発明の別の局面は、国際公開公報段落［００２４］〜［００７１］のいずれか１つに従った化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物である。
【０１０６】
本発明の別の局面は、国際公開公報段落［００２４］〜［００７２］のいずれか１つに従った化合物または薬学的組成物の代謝物である。
【０１０７】
本発明の別の局面は、キナーゼのインビボ活性を調節する方法であって、該方法は、被験体に、以下の少なくとも１種を含有する組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法であり：国際公開公報段落［００２４］〜［００７１］のいずれかに従った化合物、国際公開公報段落［００７２］に従った薬学的組成物、その組成が国際公開公報段落［００２５］において明白に除外されている化合物、および国際公開公報段落［００２５］において明白に除外されている化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物。
【０１０８】
本発明の別の局面は、国際公開公報段落［００７４］に従った方法であって、ここで、前記キナーゼは、ｐ７０Ｓ６、Ａｋｔ−１および／またはＡｋｔ−２キナーゼから選択される。
【０１０９】
本発明の別の局面は、国際公開公報段落［００７５］に従った方法であって、ここで、前記キナーゼのインビボ活性を調節する工程は、該キナーゼの阻害を包含する。
【０１１０】
本発明の別の局面は、制御できない異常および／または不要な細胞活性に関連した疾患または障害を処置する方法であって、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、以下の少なくとも１種を含有する組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法であり：国際公開公報段落［００２４］〜［００７１］のいずれかに従った化合物、国際公開公報段落［００７２］に従った薬学的組成物、その組成が国際公開公報段落［００２５］において明白に除外されている化合物、および国際公開公報段落［００２５］において明白に除外されている化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物。
【０１１１】
本発明の別の局面は、キナーゼ（好ましくは、ｐ７０Ｓ６、Ａｋｔ−１および／またはＡｋｔ−２キナーゼ）のモジュレーターをスクリーニングする方法であって、該方法は、国際公開公報段落［００２４］〜［００７１］のいずれか１つに従った化合物、国際公開公報段落［００７２］に従った薬学的組成物、その組成が国際公開公報段落［００２５］において明白に除外されている化合物、および国際公開公報段落［００２５］において明白に除外されている化合物と薬学的に受容可能なキャリアと少なくとも１種の候補薬剤とキナーゼとを含有する薬学的組成物の少なくとも１種を混ぜ合わせる工程および該キナーゼの活性に対する該候補薬剤の効果を決定する工程を包含する。
【０１１２】
本発明の他の局面は、細胞における増殖活性を阻害する方法であって、この方法は、以下の有効量を投与する工程を包含する：国際公開公報段落［００２４］〜［００７１］のいずれか１つに従った化合物、国際公開公報段落［００７２］に従った薬学的組成物、その組成が国際公開公報段落［００２５］において明白に除外されている化合物、および国際公開公報段落［００２２］において明白に除外されている化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物。
【０１１３】
本発明の他の局面は、細胞における異常な代謝活性を阻害する方法であって、該細胞または該複数の細胞に、以下の有効量を投与する工程を包含する：国際公開公報段落［００２４］〜［００７１］のいずれか１つに従った化合物、国際公開公報段落［００７２］に従った薬学的組成物、その組成が国際公開公報段落［００２５］において明白に除外されている化合物、および国際公開公報段落［００２５］において明白に除外されている化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物。
【０１１４】
（定義）
本明細書中で使用する以下の用語および語句は、一般に、それらが使用される文脈がそれ以外の意味を指示しているか異なる何かを意味すると明白に定義されている場合を除いて、以下で述べる意味を有すると解釈される。
【０１１５】
記号「−」は、単結合を意味し、「＝」は、二重結合を意味し、「≡」は、三重結合を意味する。記号
【０１１６】
【化２−１】

は、その記号が結合する二重結合の末端におけるいずれかの位置を占めるように、二重結合上の基を意味する；すなわち、二重結合の相対位置Ｅ−またはＺ−は、あいまいである。ある基がその親式から除去されて描写されているとき、「〜」の記号は、その親構造式から基を分離するために理論的に開裂された結合の末端で使用される。
【０１１７】
化学構造が描写または記述されているとき、特に明記しない限り、全ての炭素は、４つの原子価を満たすために、水素置換を有すると仮定される。例えば、以下の概略図の左側にある構造では、９個の水素を含む。これらの９個の水素は、右側の構造で描写されている。時には、構造内の特定の原子は、置換基として水素（明白に規定された水素）を有するように（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、そのままの式で記述される。前記描写方法は、複雑な構造の描写を簡潔かつ単純にするために化学の分野において一般的であることが、当業者により理解される。
【０１１８】
【化３】

本願では、いくつかの環構造は、一般的に描写されており、そのまま記述されている。例えば、以下のスキームでは、もし、左側の構造において、環Ａが「スピロシクリル」を記述するのに使用されており、もし、環Ａがシクロプロピルであるなら、環Ａには、せいぜい４個の水素が存在する（このとき、「Ｒ」もまた、−Ｈであり得る）。他の例では、以下のスキームの右側で描写されているように、もし環Ｂが「フェニレン」を記述するのに使用されているなら、環Ｂには、せいぜい４個の水素が存在し得る（描写された開裂した結合は、Ｃ−Ｈ結合ではないと仮定して）。
【０１１９】
【化４】

もし、「Ｒ」基が、例えば、次式のように、環系において「浮遊している」と描写されているなら、
【０１２０】
【化５】

特に明記しない限り、置換基「Ｒ」は、安定な構造が形成される限り、それらの環原子の１個から、描写された水素、暗示された水素または明白に規定された水素を置換すると仮定して、その環系の任意の原子上に存在し得る。
【０１２１】
もし、「Ｒ」基が、例えば、次式のように、縮合環系において浮遊して描写されているなら、
【０１２２】
【化６】

特に明記しない限り、置換基「Ｒ」は、安定な構造が形成される限り、それらの環原子の１個から、描写された水素（例えば、上式における−ＮＨ−）、暗示された水素（例えば、上式におけるように、水素は、示されていないが、存在していると理解される）、または明白に規定された水素（例えば、ここで、上式において、「Ｘ」は、＝ＣＨ−に等しい）を置換すると仮定して、その縮合環系の任意の原子上に存在し得る。描写した例では、「Ｒ」基は、この縮合環系の５員環または６員環のいずれかに存在し得る。上で描写した式では、例えば、ｙが２であるとき、２個の「Ｒ」は、再度、各々が環上の描写された水素、暗示され水素または明白に規定された水素を置換すると仮定して、その環系上の任意の２個の原子上に存在し得る。
【０１２３】
「Ｒ」基が、例えば、次式におけるように、飽和炭素を含有する環系に存在していると描写されるとき、
【０１２４】
【化７】

（ここで、この例では、「ｙ」は、各々が環状にある現在描写された水素、暗示された水素または明白に規定された水素を置き換えると仮定して、１より大きくなり得る）、特に明記しない限り、得られた構造が安定である場合、２個の「Ｒ」は、同じ炭素上に存在し得る。簡単な例は、Ｒがメチル基であるときである；描写された環の炭素には、双性ジメチルが存在し得る（「環状」炭素）。他の例では、同じ炭素上の２個のＲは、その炭素を含めて、環を形成し得、それゆえ、例えば、次式におけるように、描写された環と共に、スピロ環（「スピロシクリル」基）構造を作る：
【０１２５】
【化８】

「アルキル」とは、直鎖、分枝または環状炭化水素構造およびそれらの組み合わせを（包括的に）含むと解釈される。例えば、「Ｃ_８アルキル」は、ｎ−オクチル、イソオクチル、シクロヘキシルエチルなどを意味し得る。低級アルキルとは、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。高級アルキルとは、８個より多い炭素原子を含有するアルキル基を意味する。代表的なアルキル基には、Ｃ_２０以下のものがある。シクロアルキルとは、アルキルの下位集合であり、そして３個〜１３個の炭素原子を有する環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例には、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。本願では、アルキルとは、アルカニル、アルケニルおよびアルキニル残基（およびそれらの組み合わせ）を意味する；それは、シクロヘキシルメチル、ビニル、アリル、イソプレニルなどを含むと解釈される。それゆえ、特定数の炭素を有するアルキル残基の名前を付けるとき、その数の炭素を有する全ての幾何異性体が含まれると解釈される；それゆえ、例えば、「ブチル」または「Ｃ_４アルキル」のいずれかは、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソブテニルおよびブタ−２−イン（ｙｎｅ）ラジカルを含むことを意味する；そして、例えば、「プロピル」または「Ｃ_３アルキル」は、それぞれ、ｎ−プロピル、プロペニルおよびイソプロピルを含む。そうでなければ、基の特定の定義において、もし、アルケニルおよび／またはアルキニル記述子を使用するなら（例えば、「Ｃ_４アルケニル」と共に「Ｃ_４アルキル」）、Ｃ_４アルケニルの幾何異性体は、「Ｃ_４アルキル」を含むことを意味せず、他の４炭素異性体は、例えば、Ｃ_４アルキニルである。例えば、さらに一般的な記述は、全体として本発明を包含すると意図して、「Ｃ_１〜８アルキル」のような特定の基を記述し得るのに対して、好ましい種は、「Ｃ_１〜８アルキル」、「Ｃ_１〜６アルケニル」および「Ｃ_１〜５アルキニル」を含めて、同じ基を記述し得る。
【０１２６】
「アルキレン」とは、炭素原子および水素原子だけからなる直鎖または分枝鎖二価ラジカルを意味し、これは、不飽和を含まず、そして１個〜１０個の炭素原子を有する（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなど）。アルキレンは、アルキルの下位集合であり、２個の結合点を有していて具体的には完全に飽和されていること以外は、アルキルと同じ残基を意味する。アルキレンの例には、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、ジメチルプロピレン（−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２−）およびシクロヘキシルプロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_６Ｈ_１３））が挙げられる。
【０１２７】
「アルキリデン」とは、炭素原子および水素原子だけからなる直鎖または分枝鎖不飽和二価ラジカルを意味し、これは、２個〜１０個の炭素原子を有する（例えば、エチリデン、プロピリデン、ｎ−ブチリデンなど）。アルキリデンは、アルキルの下位集合であり、２個の結合点および具体的には二重結合不飽和を有すること以外は、アルキルと同じ残基を意味する。存在している不飽和は、少なくとも１個の二重結合を含む。
【０１２８】
「アルキリジン」とは、炭素原子および水素原子だけからなる直鎖または分枝鎖不飽和二価ラジカルを意味し、これは、２個〜１０個の炭素原子を有する（例えば、プロピリド−２−イニル、ｎ−ブチリド−１−イニルなど）。アルキリジンは、アルキルの下位集合であり、２個の結合点および具体的には三重結合を有すること以外は、アルキルと同じ残基を意味する。存在している不飽和は、少なくとも１個の三重結合を含む。
【０１２９】
上記ラジカル「アルキレン」、「アルキリデン」および「アルキリジン」のいずれかは、必要に応じて置換されているとき、それ自体不飽和を含むアルキル置換を含有し得る。例えば、２−（２−フェニルエチニル−ブタ−３−エニル）−ナフタレン（ＩＵＰＡＣ名）は、該ラジカルの２位置で、ビニル置換基と共に、ｎ−ブチリド−３−イニルラジカルを含有する。
【０１３０】
「アルコキシ」または「アルコキシル」とは、−Ｏ−アルキル基（これは、例えば、酸素原子を介して親構造に結合した直鎖、分枝、環状構成、不飽和鎖、およびそれらの組み合わせの１個〜８個の炭素原子を含む）を意味する。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。低級アルコキシとは、１個〜６個の炭素を含有する基を意味する。
【０１３１】
「置換アルコキシ」とは、−Ｏ−（置換アルキル）基を意味し、そのアルキル基上の置換基は、一般に、（アルコキシで定義されるように）、炭素のみ以外のものを含む。１つの代表的な置換アルコキシ基には、「ポリアルコキシ」、すなわち、−Ｏ−必要に応じて置換したアルキレン−必要に応じて置換したアルコキシ（例えば、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）およびグリコールエーテル（例えば、ポリエチレングリコールおよび−Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｘＣＨ_３であって、ここで、ｘは、約２と約２０の間の整数、他の例では、約２と約１０の間の整数、さらに他の例では、約２と約５の間の整数である）がある。他の代表的な置換アルコキシ基には、ヒドロキシアルコキシ、すなわち、−ＯＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＯＨがあり、ここで、ｙは、例えば、約１と約１０の間の整数、他の例では、ｙは、約１と約４の間の整数である。
【０１３２】
「アシル」とは、カルボニル官能基を介して親構造に結合した直鎖、分枝、環状構成、不飽和鎖、およびそれらの組み合わせの１個〜１０個の炭素原子を有する基を意味する。このアシル残基中の１個またはそれ以上の炭素は、親部分への結合点がカルボニルにとどまる限り、窒素、酸素または硫黄で置換され得る。例には、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。低級アシルとは、１個〜６個の炭素を含有する基を意味する。
【０１３３】
「α−アミノ酸」とは、天然に存在しているアミノ酸および市販のアミノ酸およびそれらの光学異性体を意味する。典型的な天然および市販のα−アミノ酸には、グリシン、アラニン、セリン、ホモセリン、スレオニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、オミチン（ｏｍｉｔｈｉｎｅ）、ヒスチジン、アルギニン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、オルトチロシン、メタチロシン、パラチロシン、トリプトファン、グルタミン、アスパラギン、プロリンおよびヒドロキシプロリンがある。「α−アミノ酸の側鎖」とは、上で定義したα−アミノ酸のα炭素上に存在しているラジカル（例えば、水素（グリシンについて）、メチル（アラニンについて）、ベンジル（フェニルアラニンについて）など）を意味する。
【０１３４】
「アミノ」とは、−ＮＨ_２基を意味する。「置換アミノ」とは、−Ｎ（Ｈ）Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）Ｒ基を意味し、ここで、各Ｒは、別個に、以下からなる群から選択される：必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロシクリル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルファニル、スルフィニルおよびスルホニル（例えば、ジエチルアミノ、メチルスルホニルアミノおよびフラニル−オキシ−スルホンアミノ）。
【０１３５】
「アリール」とは、６員〜１４員環状炭素（例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、フルオレンなど、一価ラジカル）を意味する。一価ラジカルとしては、前記環の例には、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラニリルおよびフルオレニルがある。
【０１３６】
「アリーレン」とは、一般的に、少なくとも２個の基をそこに結合した任意のアリールを意味する。さらに特定の例としては、「フェニレン」は、二価フェニル環ラジカルを意味する。フェニレンには、それゆえ、２個より多い基が結合し得るが、最低で２個の非水素基がそこに結合していることにより、定義される。
【０１３７】
「アリールアルキル」とは、アルキレン、アルキリデンまたはアルキリジンラジカルの１つを介してアリール部分が親構造に結合した残基を意味する。例には、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリルなどが挙げられる。アリールアルキル基のアリールと、対応するアルキレン、アルキリデンまたはアルキリジンラジカル部分との両方は、必要に応じて置換され得る。「低級アリールアルキル」とは、その「アルキル」部分が１個〜６個の炭素を有するアリールアルキルを意味する；これはまた、Ｃ_１〜６アリールアルキルとも呼ぶことができる。
【０１３８】
「エキソ−アルケニル」とは、環状炭素から発出する二重結合であって、環系内にはないものを意味し、例えば、その二重結合は、以下の式で描写される。
【０１３９】
【化９】

いくつかの例では、当業者が理解するように、芳香族系にある２個の隣接基は、一緒に縮合して、環構造を形成し得る。この縮合環構造は、ヘテロ原子を含有し得、そして必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換され得る。さらに、このような縮合基（すなわち、飽和環構造）の飽和炭素は、２個の置換基を含有できることに注目すべきである。
【０１４０】
「縮合−多環式」または「縮合環系」とは、架橋環または縮合環を含有する多環式環系を意味する；すなわち、ここで、２個の環は、それらの構造内において、１個より多い共有原子を有する。本願では、縮合−多環式化合物および縮合環系は、必ずしも、全て、芳香環系ではない。代表的には、必ずしもそうではないが、縮合−多環式化合物は、近接した原子のセットを共有する（例えば、ナフタレンまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン）。スピロ環系は、この定義では、縮合−多環式化合物ではないが、本発明の縮合多環式環系は、縮合−多環式化合物の単一環原子を介して、それ自体、スピロ環がそこに結合し得る。
【０１４１】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。「ハロアルキル」および「ハロアリール」とは、一般的に、それぞれ、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されたアルキルおよびアリールラジカルを意味する。それゆえ、「ジハロアリール」、「ジハロアルキル」、「トリハロアリール」などは、複数のハロゲンで置換されたアリールおよびアルキルを意味するが、必ずしも、複数の同じハロゲンでなくてもよい；それゆえ、４−クロロ−３−フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内に入る。
【０１４２】
「ヘテロアリーレン」とは、一般的に、そこに少なくとも２個の基が結合した任意のヘテロアリールを意味する。さらに特定の例としては、「ピリジレン」は、二価ピリジル環ラジカルを意味する。ピリジレンには、それゆえ、２個より多い基が結合し得るが、最低で２個の非水素基がそこに結合していることにより、定義される。
【０１４３】
「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＰを意味する。
【０１４４】
「ヘテロシクリル」とは、安定な３員〜５員環ラジカルであって、炭素原子と１個〜５個のヘテロ原子とからなるものを意味し、このヘテロ原子は、窒素、リン、酸素および硫黄からなる群から選択される。本発明の目的のために、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式または三環式環系であり得、これは、縮合または架橋環系だけでなく、スピロ環式環系も含み得る；ヘテロシクリルラジカル内の窒素、リン、酸素および硫黄原子は、必要に応じて、種々の酸化状態に酸化され得る。特定の例では、−Ｓ（Ｏ）_０〜２−基は、−Ｓ−（スルフィド）、−Ｓ（Ｏ）−（スルホキシド）および−ＳＯ_２−（スルホン）を意味する。便宜上、窒素（特に、環状芳香族窒素として定義されるものであるが、それに限定されない）は、それらの対応するＮ−オキシド形状を含むことを意味するが、特定の例では、そのような明白には定義されていない。それゆえ、例えば、ピリジル環を有する本発明の化合物について；対応するピリジル−Ｎ−オキシドは、本発明の別の化合物を含むことを意味する。それに加えて、環状窒素原子は、必要に応じて、四級化され得る；その環ラジカルは、部分的または完全に、飽和または芳香族であり得る。ヘテロシクリルラジカルの例には、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニルおよびオキサジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４５】
「ヘテロ脂環族」とは、具体的には、非芳香族ヘテロシクリルラジカルを意味する。ヘテロ脂環族は、不飽和を含有し得るが、芳香族ではない。
【０１４６】
「ヘテロアリール」は、具体的には、芳香族ヘテロシクリルラジカルを意味する。
【０１４７】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキレン、アルキリデンまたはアルキリジンラジカルを介してヘテロシクリルが親構造に結合した残基を意味する。例には、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、（モルホリン−４−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、２−（オキサゾリン−２−イル）エチル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ブテニルなどが挙げられる。ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリルと、対応するアルキレン、アルキリデンまたはアルキリジンラジカル部分との両方は、必要に応じて置換され得る。「低級ヘテロシクリルアルキル」とは、その基の「アルキル」部分が１個〜６個の炭素を有するヘテロシクリルアルキルを意味する。「ヘテロ脂環族アルキル」とは、具体的には、その基のヘテロシクリル部分が非芳香族であるヘテロシクリルアルキルを意味する；そして「ヘテロアリールアルキル」とは、その基のヘテロシクリル部分が芳香族であるヘテロシクリルアルキルを意味する。このような用語は、１つより多い様式で記述され得、例えば、「低級ヘテロシクリルアルキル」および「ヘテロシクリルＣ_１〜６アルキル」は、同等の用語である。
【０１４８】
「任意の」または「必要に応じて」とは、引き続いて記述された事象または状況が起こり得るかまたは起こり得ないこと、およびこの記述が、該事象が起こる場合および該事象が起こらない場合を含むことを意味する。当業者は、任意の分子が１個またはそれ以上の任意の置換基を含有するとして記述されていることに関して、立体的に実行可能および／または合成的に実現可能な化合物だけを含むことを意味することを理解する。「必要に応じて置換した」とは、用語内の全ての引き続いた修飾語句を意味し、例えば、「必要に応じて置換したアリールＣ_１〜８アルキル」では、任意の置換は、その分子の「Ｃ_１〜８アルキル」部分および「アリール」部分の一方または両方で起こり得る。代表的な任意の置換基のリストは、「置換した」との定義において、以下で含める。
【０１４９】
「飽和架橋環系」とは、芳香族ではない二環式または多環式環系を意味する。このような系は、孤立したまたは共役した不飽和を含み得るが、その核構造内に芳香環またはヘテロ芳香環を含み得ない（しかし、そこには、芳香族置換を有し得る）。例えば、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフタレンは、全て、「飽和架橋環系」類に含まれる。
【０１５０】
「スピロシクリル」または「スピロ環式環」とは、他の環の環状炭素から作られる環を意味する。例えば、以下で描写するように、飽和架橋環系（環ＢおよびＢ’）の環原子（しかし、橋頭（ｂｒｉｄｇｅｈｅａｄ）原子ではない）は、飽和架橋環系とそこに結合されたスピロシクリル（環Ａ）との間で共有される原子であり得る。スピロシクリルは、炭素環式またはヘテロ脂環式であり得る。
【０１５１】
【化１０】

「置換」アルキル、アリールおよびヘテロシクリルとは、それぞれ、１個またはそれ以上（例えば、約５個まで、他の例では、約３個までの）水素原子を置換基で置き換えたアルキル、アリールおよびヘテロシクリルを意味し、この置換基は、別個に、以下から選択される：アルキル（例えば、フルオロメチル、ヒドロキシプロピル、ニトロメチル、アミノエチルなど）、アリール（例えば、４−ヒドロキシフェニル、２，３−ジフルオロフェニルなど）、アリールアルキル（例えば、１−フェニル−エチル、パラ−メトキシフェニルエチルなど）、ヘテロシクリルアルキル（例えば、１−ピリジン−３−イル−エチル、Ｎ−エチルモルホリノなど）、ヘテロシクリル（例えば、５−クロロ−ピリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イルなど）、アルコキシ（例えば、メトキシエトキシ、ヒドロキシプロピルオキシ、メチレンジオキシなど）、アミノ（例えば、メチルアミノ、ジエチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノなど）、アミジノ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ、パラ−クロロフェノキシ、メタ−アミノフェノキシ、パラ−フェノキシフェノキシなど）、アリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ、３−クロロベンジルオキシ、メタ−フェノキシベンジルオキシなど）、カルボキシ（−ＣＯ_２Ｈ）、カルボアルコキシ（すなわち、アシルオキシまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）、カルボキシアルキル（すなわち、エステルまたは−ＣＯ_２Ｒ）、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ（ＣＢＺ−アミノ）、シアノ、アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、チオール、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、およびスルホンアミド。
【０１５２】
「スルファニル」とは、以下の基を意味する：−Ｓ−（必要に応じて置換したアルキル）、−Ｓ−（必要に応じて置換したアリール）、および−Ｓ−（必要に応じて置換したヘテロシクリル）。
【０１５３】
「スルフィニル」とは、以下の基を意味する：−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換したアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−必要に応じて置換したアリール）、および−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換したヘテロシクリル）。
【０１５４】
「スルホニル」とは、以下の基を意味する：−Ｓ（Ｏ_２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ_２）−（必要に応じて置換したアルキル）、−Ｓ（Ｏ_２）−必要に応じて置換したアリール）、−Ｓ（Ｏ_２）−（必要に応じて置換したヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ_２）−（必要に応じて置換したアルコキシ）、−Ｓ（Ｏ_２）−必要に応じて置換したアリールオキシ）、および−Ｓ（Ｏ_２）−（必要に応じて置換したヘテロシクリルオキシ）。
【０１５５】
本明細書中で記述した反応の各々について「収率」とは、理論収率の百分率として、表現される。
【０１５６】
本発明の化合物のいくつかは、芳香族ヘテロシクリル系から離れたイミノ、アミノ、オキソまたはヒドロキシ置換基を有し得る。本開示の目的のために、このようなイミノ、アミノ、オキソまたはヒドロキシ置換基は、それらの対応する互変異性形状（すなわち、それぞれ、アミノ、イミノ、ヒドロキシまたはオキソ）で存在し得ることが分かる。
【０１５７】
本発明の化合物は、ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ），Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＩＵＢＭＢ）、およびｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）により認められた命名法規則の系統的な適用に従って、命名される。
【０１５８】
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、それらの構造内に、不斉炭素原子、酸化された硫黄原子または四級化窒素原子を有し得る。
【０１５９】
本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、単一の立体異性体、ラセミ化合物、および鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物として、存在し得る。これらの化合物はまた、幾何異性体として、存在し得る。このような単一の立体異性体、ラセミ化合物およびそれらの混合物、および幾何異性体の全ては、本発明の範囲内であると解釈される。
【０１６０】
化合物を構成する目的のために、本発明の化合物の一般的な記述を考慮するとき、このような構成により、安定な構造が作成されると想定される。すなわち、当業者は、安定な化合物とは通常見なされないいくつかの構成（すなわち、立体的に実行可能および／または合成的に実現可能な（上記））が理論的に存在できることを認識する。
【０１６１】
その結合構造を有する特定の基が２個のパートナーに結合するように表示されているとき；すなわち、二価ラジカル（例えば、−ＯＣＨ_２−）、特に明記しない限り、これらの２個のパートナーのいずれかは、一端において、特定の基に結合され得、そして他のパートナーは、必ず、この特定の基の他端に結合されることが分かる。言い換えれば、二価ラジカルは、描写された配向に限定されるとは解釈されず、例えば、「−ＯＣＨ_２−」は、描写された「−ＯＣＨ_２−」だけでなく、「−ＣＨ_２Ｏ−」も意味する。
【０１６２】
立体異性体のラセミ混合物または非ラセミ混合物から単一の立体異性体を調製および／または分離し単離する方法は、当該技術分野で周知である。例えば、光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得るか、または通常の技術を使用して分割され得る。鏡像異性体（Ｒ−およびＳ−異性体）は、当業者に公知の方法、例えば、以下により、分割され得る：例えば、結晶化により分離され得るジアステレオマー塩または錯体の形成；例えば、結晶化により分離され得るジアステレオマー誘導体の形成、１つの鏡像異性体と鏡像異性体特異的な試薬との選択的な反応（例えば、酵素酸化または還元）に続いて、変性および非変性鏡像異性体の分離；またはキラル環境（例えば、キラル支持体（例えば、キラル配位子を結合して、またはキラル溶媒の存在下にて、シリカ））での気液または液体クロマトグラフィー。上記分離手順により、所望の鏡像異性体を他の化学要素に変換する場合、所望の鏡像異性体形状を遊離するのに、さらに別の工程が必要であり得ることが理解できる。あるいは、特定の鏡像異性体は、光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成により、または不斉変換によって鏡像異性体を他のものに変換することにより、合成され得る。特定の鏡像異性体に富んだ鏡像異性体の混合物については、主要成分の鏡像異性体は、再結晶により、（同時に生じる収率の低下を伴って）、さらに濃縮され得る。
【０１６３】
本発明の目的のための「患者」としては、ヒトならびに他の動物（特に、哺乳動物）、および他の生物が挙げられる。したがって、上記方法は、ヒト治療および獣医学的適用の両方に対して適用可能である。好ましい実施形態において、上記患者は哺乳動物であり、そしてもっとも好ましい実施形態において、上記患者はヒトである。
【０１６４】
「キナーゼ依存性の疾患または状態」とは、１種以上のプロテインキナーゼの活性に依存する病理的状態をいう。キナーゼは、種々の細胞活性（増殖、接着、移動、分化および浸潤を含む）のシグナル伝達経路において、直接的かまたは間接的に関与する。キナーゼ活性に関連する疾患としては、腫瘍成長、固形腫瘍成長を補助する病的新血管形成、および過剰な局所的血管新生に関係する他の疾患に関連した疾患（例えば、眼球の疾患（糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性など）および炎症（乾癬、慢性関節リウマチなど））が挙げられる。
【０１６５】
理論通りになることを望むわけではないが、ホスファターゼもまた、「キナーゼ依存性の疾患または状態」においてキナーゼの同族としての役割を果たす；すなわち、例えば、タンパク質基質を、キナーゼはリン酸化し、そしてホスファターゼは脱リンする。したがって、本明細書中に記載される場合、本発明の化合物はキナーゼ活性を調節する一方、ホスファターゼ活性をまた、直接的か、または間接的に調節し得る。このさらなる調節は、もし存在するならば、関連したキナーゼまたはキナーゼファミリーに関して、またはそうでなければ、相互依存的性のキナーゼまたはキナーゼファミリーに関して、本発明の化合物の活性に対して相乗的（または非相乗的）であり得る。いずれにせよ、前述のように、本発明の化合物は、異常なレベルの細胞の代謝、増殖（すなわち、腫瘍成長）、プログラム細胞死（アポトーシス）、細胞移動、ならびに腫瘍成長に関連した浸潤および新脈管形成によって部分的に特徴付けられる疾患を処置するために有用である。
【０１６６】
「治療的に有効な量」は、患者へ投与する場合、その疾患の症状を改善させる本発明の化合物の量である。「治療的に有効な量」を構成する本発明の化合物の量は、上記化合物、疾患の状態およびその重症度、処置される患者の年齢などに依存して変化する。上記治療的に有効な量は、当業者が自身の知見および本開示を考慮することにより、日常的に決定され得る。
【０１６７】
「癌」とは、細胞増殖性の疾患状態をいい、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：心臓性：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌腫（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支の）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍａｔｏｕｓ ｈａｎｌａｒｔｏｍａ）、中皮腫（ｉｎｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ）；胃腸性：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌，リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌（ｄｕｃｔａｌ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、インシュリノーナ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、類癌腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖器路：腎（腺癌、ウィルムス腫［腎芽細胞腫（ｎｅｐｌｒｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌，移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、胆管癌、胚芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ ｃｈｏｒｄｏｍａ）、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨外骨腫症）、良性軟骨種、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎（ｏｓｔｅｉｔｉｓ ｄｅｆｏｒｎｉａｎｓ）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽細胞腫、．希突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科性：子宮（子宮内膜癌腫）、頚（頚部癌腫（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、前腫瘍（ｐｒｅ−ｔｕｍｏｒ）子宮頚部形成異常）、卵巣（卵巣癌腫［漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類の癌腫（ｕｎｃｌａｓｓｉｆｉｅｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）］、顆粒膜細胞−包膜細胞腫、セルトーリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、表皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫］、ファローピウス管（癌腫）；血液性：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、モールディスプラスティックニーバス（ｍｏｌｅ ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎部：神経芽腫。したがって、本明細書中で提供される場合、用語「癌（性）細胞」は、上記の認められる状態のいずれか１つに罹患した細胞を含む。
【０１６８】
「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性を保持する塩をいい、そしてそれらは生物学的にも他の局面でも望ましくないものではなく、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、ならびに有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）とともに形成される。
【０１６９】
「薬学的に受容可能な塩基付加塩」としては、無機塩基（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩など）に由来するものが挙げられる。代表的な塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に受容可能な有機無毒性塩基に由来する塩としては、第一級アミンの塩、第二級アミンの塩、ならびに第三級アミンの塩、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）の塩、環状アミンの塩および塩基性硫黄ン交換樹脂の塩（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン（ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｃａｍｉｎｅ）、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペラジン、ポリアミン樹脂など）、が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７；６６：１−１９を参照のこと。これは、参考として本明細書中に援用される）。
【０１７０】
「プロドラッグ」とは、上記処方物の親化合物（ｐａｒｅｎｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を得るために、インビボにおいて（代表的には急速に）形質転換（例えば、血液中における加水分解）された化合物をいう。一般的な例としては、カルボン酸部分を生じる活性形態を有する化合物のエステル形態およびアミド形態が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルの例としては、アルキルエステル（例えば、約１個と約６個との間の炭素を有する）（ここで、このアルキル基は、直鎖もしくは分枝鎖である）が挙げられるが、これに限定されない。受容可能なエステルとしてはまた、シクロアルキルアステルおよびアリールアルキルエステル（例えば、限定されるわけではないが、ベンジル）が挙げられる。本発明の化合物の薬学的に受容可能なアミドの例としては、第一級アミド、および第二級アルキルアミド、ならびに第三級アルキルアミド（例えば、約１個と約６個との間の炭素を有する）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来の方法に従って調製され得る。プロドラッグについての考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，」Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、編者Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７において提供され、これらの両方は、本明細書中にすべての目的のために参考として援用される。
【０１７１】
「代謝生成物」とは、動物またはヒトの体内で、代謝または生体内変化によって生産された化合物またはその塩の分解（ｂｒｅａｋ−ｄｏｗｎ）生成物または最終生成物をいう；例えば、（例えば、酸化による、還元による、または加水分解による）より極性な分子への生体内変化、または抱合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）への生体内変化（生体内変化の考察については、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」第８補遺版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｇｉｌｍａｎら（編）、１９９０を参照のこと）。本明細書中で使用する場合、本発明の化合物またはその塩の代謝生成物は、体内において上記化合物の生物学的活性形態であり得る。１つの例において、プロドラッグはその生物学的に活性な形態（代謝生成物）がインビボにおいて放出されるように使用され得る。別の例において、生物学的に活性な代謝生成物は予期せず発見される。すなわち、それ自体のプロドラッグ設計は行われない。本発明の化合物の代謝生成物の活性に関するアッセイは、本開示を考慮に入れ、当業者において既知である。
【０１７２】
さらに、本発明の化合物は、溶媒和されていない形態ならびに、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）と溶媒和された形態で存在し得る。一般に、本発明の目的に関して、上記溶媒和物化形態は非溶媒和物化形態と等価であるとみなされる。
【０１７３】
さらに、本発明は、標準の有機合成技術（コンビナトリアルケミストリーを含む）を使用するか、または生物学的方法（例えば、細菌性消化、代謝、酵素的変換など）によるかのいずかによって作られる化合物をカバーすることが意図される。
【０１７４】
本明細書で使用する場合、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、ヒトにおける疾患状態の処置をカバーし、この疾患状態は、異常な細胞増殖および／または異常な細胞浸襲あるいは代謝によって特徴付けられ、そして以下のうちの少なくとも１つを含む：（ｉ）ヒトにおいて疾患状態を発症することを防ぐことであって、特に、このようなヒトは、上記疾患状態に対して罹患し易いが、疾患状態であるとはまだ診断されていない場合）；（ｉｉ）上記疾患状態の抑制すること（すなわち、その発達の阻止）；および（ｉｉｉ）上記疾患状態の軽減すること（すなわち、上記疾患状態の退行を引き起こすこと）。当該分野において公知であるように、全身送達対局所送達、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食餌、投与の時間、薬物相互作用および状態の重症度に関する調整は必要であり得、そして、当業者によって日常的な実験法で確かめられる。
【０１７５】
当業者は、特定の結晶化したタンパク質−リガンド複合体（特に、ｐ７０Ｓ６Ｋリガンド複合体）およびそれらの対応するＸ線構造座標（ｘ−ｒａｙ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ）は、本明細書中に記載されるようなキナーゼの生物学的活性を理解するために有用な新しい構造情報を明らかにするために使用され得ると理解する。同様に、上述のタンパク質の重要な構造的特徴（特に、リガンド結合部位の形状）は、キナーゼの選択的調節因子の設計または同定のための方法において有用であり、かつ同様の特徴を有する他のタンパク質の構造の解明において有用である。このようなタンパク質−リガンド複合体（それらのリガンド成分としての本発明の化合物を有する）は、本発明の一局面である。
【０１７６】
同様に、当業者は、このような適切なＸ線特性結晶（ｘ−ｒａｙ ｑｕａｌｉｔｙ ｃｒｙｓｔａｌ）は、結合してキナーゼの活性を調節し得る候補因子の同定方法の一部として使用され得ると理解する。このような方法は、以下の局面によって特徴付けされ得る：ａ）適切なコンピュータープログラムに導入する局面、立体配座におけるキナーゼのリガンド結合ドメインを規定する情報を導入する局面（例えば、上述のような適切なＸ線特性結晶から得られたＸ線構造座標によって規定する場合）であって、ここで、上記コンピュータープログラムは、リガンド結合ドメインの三次元構造のモデルを創造する、ｂ）上記コンピュータープログラムにおいて、候補因子の三次元構造のモデルを導入する局面、ｃ）上記リガンド結合ドメインのモデル上に、この候補因子モデルを重ね合わせる局面、およびｄ）上記候補因子モデルが、リガンド結合ドメインに対して空間的に適合するかどうかを評価する局面。局面ａ）〜局面ｄ）は、上述の順序で必ず行われるわけではない。このような方法は、三次元構造のモデルを用いた合理的な薬物設計を実施する局面、およびコンピューターモデリングとの組み合わせにおいて強力な候補因子を選択する局面をさらに伴い得る。
【０１７７】
さらに、当業者は、このような方法はさらに以下を必要とし得ると理解する：キナーゼ調節に関する生物学的活性アッセイにおいて、リガンド結合ドメインに対して空間的に適合させるためにこの方法で決定された候補因子の使用、およびこの候補因子が上記アッセイにおいてキナーゼ活性を調節するかどうかの測定。このような方法はまた、キナーゼ調節によって（例えば、上述のような）処置可能な状態を罹患した哺乳動物に、キナーゼ活性を調節すると決定された候補因子を投与することを含み得る。
【０１７８】
また、本発明の化合物は、試験因子の（キナーゼのリガンド結合ドメインを含む）分子または分子複合体と会合する能力を評価する方法において使用され得ると、当業者は理解する。このような方法は、以下の局面によって特徴付けられ得る：ａ）キナーゼの適切なＸ線特性結晶法から得られた構造座標を使用して、キナーゼ結合ポケットのコンピュータモデルを創造する局面、ｂ）上記試験因子と上記結合ポケットのコンピューターモデルとの間の適合操作（ｆｉｔｔｉｎｇ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ）を実施するために計算的アルゴリズムを利用する局面、およびｃ）上記試験因子と上記結合ポケットのコンピューターモデルとの間の会合を数量化するために、上記適合操作の結果を分析する局面。
【０１７９】
（一般的投与）
純粋形態かまたは適切な薬学的組成物での、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の投与は、任意の容認された投与の様式、または同様の有用性を与える薬剤を介して行われ得る。したがって、投与は、例えば、経口的、経鼻的、非経口的（静脈内、筋内、または皮下）、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、槽内、または直腸内への、固体投薬形態、半固体投薬形態、凍結乾燥粉末投薬形態、または液体投薬形態の形状（例えば、錠剤、坐剤、丸剤、柔らかな弾性材料および硬いゼラチンのカプセル剤、粉剤、液剤、懸濁液、またはエーロゾル剤など）であり得、好ましくは、正確な投薬量の単回投与のために適切な単位投薬形態である。
【０１８０】
上記組成物は、慣習的な薬学的キャリアまたは賦形剤および活性因子としての本発明の化合物を含み、そしてさらに、他の医薬因子、薬学的因子、薬学的キャリア、薬学的アジュバントなどを含み得る。本発明の組成物は、癌を処置するために患者に一般的に投与される制癌性因子または他の因子と組み合わせて使用され得る。アジュバントとしては、保存剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、乳化剤、および調剤が挙げられる。微生物の作用の阻止は、種々の制菌性因子および抗真菌性因子（例えば、パラベン（ｐａｒａｂｅｎ）、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など）によって保証され得る。等張性因子（例えば、糖、塩化ナトリウムなど）を含むこともまた、所望され得る。注入可能な薬学的形態の持続した吸収は、吸収を遅延させる因子（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の使用によってもたらされ得る。
【０１８１】
所望する場合、本発明の薬学的組成物はまた、少量の助剤（例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化物質など（例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなどのような））を含み得る。
【０１８２】
非経口的注入のために適切な組成物は、生理的に受容可能な滅菌水もしくは非水系溶液、分散剤、懸濁剤または乳化剤、および滅菌注入可能な溶液もしくは分散剤に再構成するための滅菌粉剤を含み得る。適切な水性キャリアおよび非水系キャリア、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの適切な混合物、植物性油脂（例えば、オリーブオイル）、および注入可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのような被覆物の使用によって、分散剤の場合には必要な粒子サイズの維持によって、そして界面活性剤の使用によって維持され得る。
【０１８３】
投与の１つの好ましい経路は、都合よい毎日の投薬レジメンを使用する経口であり、それは、処置される疾患状態の重症度の程度に従って調整され得る。
【０１８４】
経口投与のための固形投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固形投薬形態において、上記活性化合物は、少なくとも１つの不活性な慣習的賦形剤（またはキャリア）（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）、または、（ａ）充填剤（ｆｉｌｌｅｒ）もしくは増量剤（例としては、デンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、およびケイ酸）、（ｂ）結合剤（例としては、セルロース誘導体、デンプン、アリグネート（ａｌｉｇｎａｔｅｓ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、およびアラビアゴム）、（ｃ）湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例としては、グリセロール）、（ｄ）崩壊剤（例としては、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸（ｃｏｍｐｌｅｘ ｓｉｌｉｃａｔｅ）、および炭酸ナトリウム）、（ｅ）溶液凝固遅延剤（例としては、パラフィン）、（ｆ）吸収促進剤（例としては、四級アンモニウム化合物）、（ｇ）湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例としては、セチルアルコール、およびグリセロールモノステアレート、ステアリン酸マグネシウムなど）、（ｈ）吸着剤（例としては、カオリンおよびベントナイト）および（ｉ）滑沢剤（例としては、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物）と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合は、その投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。
【０１８５】
上記のような固形投薬形態は、被覆物および外皮（例えば、腸溶被覆物および当該分野において周知である他の物）とともに調製され得る。これらは、制圧剤（ｐａｃｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含み得、そしてまた、遅れた様式で腸管のある部位において活性化合物を放出するような組成物であり得る。使用され得る包埋した組成物の例は、重合体基質およびろうである。上記活性化合物はまた、適切な場合、１種以上の上述した賦形剤とともにマイクロカプセル化形態になり得る。
【０１８６】
経口投与のための液状投薬形態としては、薬学的に受容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、糖ミツ、およびエリキシルが挙げられる。このような投薬形態は、例えば、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、およびキャリア（例えば、水、生理食塩水、水溶性ブドウ糖、グリセロール、エタノールなど）中の任意の薬学的アジュバント；可溶化剤および乳化剤（例としては、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）；油状物（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル；またはこれらの基質の混合物などの溶解、分散などによって調製され、その結果、溶液または懸濁液が形成される。
【０１８７】
上記活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤（例としては、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天ならびにトラガカント、またはこれらの基質の混合物など）を含み得る。
【０１８８】
直腸投与のための組成物は、例えば坐剤であり、それは本発明の化合物と、例えば、適切な刺激の無い賦形剤またはキャリア（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ ｗａｘ））とを混合することによって調製され得る。これらは常温で固体であるが、体温では液体であり、そしてその結果、適切な体腔において融解しながら、その中で活性化合物を放出する。
【０１８９】
本発明の化合物の局所投与のための投薬形態としては、軟膏剤、粉剤、スプレー、および吸入剤が挙げられる。上記活性成分は、必要とされる場合、生理的に受容可能なキャリアおよび任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と滅菌条件下で混合される。眼病用の処方物、眼軟膏、粉剤、および溶液もまた、本発明の範囲内にあることが企図される。
【０１９０】
一般に、投与の意図された態様に応じて、上記薬学的に受容可能な組成物は、約１重量％〜約９９重量％の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および９９重量％〜１重量％の適切な薬学的賦形剤を含む。１つの例において、上記組成物は、約５重量％と約７５重量％との間の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、その残りは適切な薬学的賦形剤である。
【０１９１】
このような投薬形態の調製の実際の方法は、当業者にとって公知であるか、または明らかである；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９９０）を参照のこと。投与される組成物は、いずれの場合にも、本発明の教示に従った疾患状態の処置のための、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０１９２】
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、種々の要因（使用する特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食餌、投与の様式および時期、排出の速度、薬物の組み合わせ、特定の疾患状態の重症度、および宿主の受けている治療を含む）に依存して変動する、治療的に有効な量で投与される。本発明の化合物は、１日あたり約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの範囲の投薬レベルで患者へ投与され得る。一例としては、約７０ｋｇの体重を有する正常なヒトの成人は、１日あたり体重について１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内の投薬量である。しかしながら、使用される特定の投薬量は、変動し得る。例えば、投薬量は、多くの要因（患者の必要とする量、処置される状態の重症度、および使用される化合物の薬理学的活性を含む）に依存し得る。特定の患者のための最適な投薬量の決定は、当業者において周知である。
【０１９３】
（スクリーニング因子としての本発明の化合物の有用性）
例えば、ｐ７０Ｓ６Ｋレセプターキナーゼに結合する候補因子に関するスクリーニングの方法において本発明の化合物を使用するために、タンパク質は支持体に結合され、そして本発明の化合物がアッセイのために添加される。代替的に、本発明の化合物は上記支持体に結合され、そしてタンパク質が添加される。探求され得る新規の結合因子の中で候補因子の分類は、特異的抗体、化学的ライブラリーのスクリーニングにおいて同定された非天然結合因子、ペプチドアナログなどが挙げられる。特に関心があるものは、ヒト細胞に対して低い毒性を有する候補因子に関するスクリーニングアッセイである。広範な種々のアッセイは、この目的のために使用され得る。このアッセイとしては、標識化インビトロタンパク質−タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動度変化アッセイ、タンパク質結合に関する免疫学的アッセイ、機能的アッセイ（リン酸化アッセイなど）などが挙げられる。
【０１９４】
上記候補因子の、例えば、ｐ７０Ｓ６Ｋタンパク質への結合の測定は、種々の方法において実施され得る。１つの例において、上記候補因子（本発明の化合物）は、例えば蛍光性部分または放射活性部分で標識され、そして直接的に結合が測定される。例えば、上記ｐ７０Ｓ６Ｋタンパク質のすべてまたは一部分を固体支持体に付着させ、標識された因子（例えば、少なくとも１個の原子が検出可能な同位体で置換された、本発明の化合物）を添加し、過剰な試薬を洗い流し、そしてどれくらいの量の標識がこの固体支持体上に存在するか決定することによって、実施され得る。種々のブロッキング工程および洗浄工程は、当該分野において周知のように利用され得る。
【０１９５】
本明細書中において「標識された」は、化合物が、検出可能なシグナルを提供する標識（例えば、ラジオアイソトープ、蛍光タグ、酵素、抗体、粒子（例えば、磁性粒子）、化学発光タグ、または特異的に結合する分子など）を用いて直接的かまたは間接的に標識されることを意味する。特異的に結合する分子としては、対となるのもの（例えば、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンと抗ジゴキシンなど）が挙げられる。特異的結合メンバーに関して、上記相補的メンバーは、上述の公知の手順に従って検出を提供する分子で正常に標識される。この標識は、検出可能なシグナルを直接的かまたは間接的に提供し得る。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、上記成分のただ１つが標識される。例えば、ｐ７０Ｓ６Ｋタンパク質は、チロシン位で^１２５Ｉを用いて標識され得るか、または蛍光体で標識され得る。代替的に、１つより多い成分は、異なる標識で（例えば、タンパク質に関しては^１２５Ｉを使用して、そして候補因子に関してはフルオロフォアを使用して）標識され得る。
【０１９７】
本発明の化合物はまた、さらなる薬物候補のためのスクリーニングのための競合相手として使用され得る。本明細書中で使用する場合、「候補生理活性因子」もしくは「薬物候補」または文法的同義語は、生物活性に関して試験するための任意の分子（例えば、タンパク質、オリゴペプチド、低有機分子、多糖類、ポリヌクレオチドなど）を表す。これらは、細胞増殖または代謝表現型、または、細胞増殖性または代謝配列（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）（核酸配列およびタンパク質配列の両方を含む）の発現を、直接的かまたは間接的に変化させ得る。他の場合では、細胞増殖性または代謝タンパク質の結合および／または活性の変化はスクリーニングされる。いくつかの実施形態は、タンパク質の結合またはタンパク質の活性がスクリーニングされた場合は、その特定のタンパク質に結合することが既に知られている分子を除外する。本明細書中に記載されるアッセイの代表的な実施形態としては、その内因性の天然状態において標的タンパク質に結合しない候補因子が挙げられ、本明細書中において「外因性」因子と名付けられた。１つの例において、外因性因子は、ｐ７０Ｓ６Ｋに対する抗体をさらに除外する。
【０１９８】
候補因子は、多数の化学的分類を含み得、しかしながら代表的には、それらは約１００ダルトンより大きく、かつ約２，５００ダルトンより小さい分子量を有する有機分子である。候補因子は、タンパク質との構造的相互作用（特に水素結合および親油性結合）のために必要な官能基を含み、そして代表的には、少なくともアミン基、カルボニル基、ヒドロキシル基、エーテル基、またはカルボキシル基を含む（例えば、上記官能基の少なくとも２つ）。上記候補因子は、しばしば、１つ以上の上記官能基で置換された、環状の炭素構造もしくは複素環構造および／または芳香族構造もしくはポリ芳香族構造を含む。候補因子はまた、生体分子（ペプチド、サッカリド、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、その誘導体、その構造アナログ、またはその組み合わせを含む）の中で見出される。
【０１９９】
候補因子は、合成化合物または天然化合物のライブラリーを含む、広範な種々の供給源から獲得される。例えば、広範な種々の有機化合物および生体分子の無作為かつ直接的な合成のために、多数の手段（無作為化したオリゴヌクレオチドの発現を含む）が利用可能である。代替的に、細菌抽出物、真菌抽出物、植物抽出物および動物抽出物の形態の天然化合物のライブラリーが、利用可能であるか、または容易に作製される。さらに、天然または合成的に生成されたライブラリーおよび化合物は、慣習的な化学的手段、物理学的手段および生化学的手段を介して容易に改変される。公知の薬理学的因子は、直接的または無作為の化学修飾（例えば、構造アナログを生成するためのアシル化、アルキル化、エステル化、アミジン化（ａｍｉｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ））に供され得る。
【０２００】
１つの例において、上記候補因子の結合は、競合結合アッセイの使用を通じて決定される。この例において、その競合相手は、ｐ７０Ｓ６Ｋと結合することが知られている結合成分（例えば、抗体、ペプチド、結合パートナー、リガンドなど）である。ある環境下において、上記候補因子と上記結合部分との間には競合結合が存在し得、ここでは、上記結合成分が候補因子に置換されている。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、上記候補因子は標識される。この候補因子または上記競合相手またはその両方は、存在する場合、結合を可能にするに十分な時間にわたり、ｐ７０Ｓ６Ｋタンパク質に最初に添加される。インキュベーションは、最適な活性を促進する任意の温度で実施され得、代表的には、４℃と４０℃との間である。
【０２０２】
インキュベーション時間は、最適な活性のために選択されるだけではなく、また迅速なハイスループットスクリーニング（ｒａｐｉｄ ｈｉｇｈ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）を容易にするためにも最適化され得る。代表的には、０．１時間と１時間との間で十分である。過剰な試薬は、一般に、取り除かれるかまたは洗い流される。次いで、第二の成分が添加され、標識化成分の存在または非存在は追跡することにより結合を示す。
【０２０３】
１つの例において、最初に上記競合相手が添加され、続いて上記候補因子が添加される。競合相手の置換は、この候補因子がｐ７０Ｓ６Ｋに結合し、そしてｐ７０Ｓ６Ｋに対する結合、およびｐ７０Ｓ６Ｋの活性の強力な調節を可能にする指標である。この実施形態において、一方の成分は標識され得る。したがって、例えば、競合相手が標識された場合、洗浄溶液中の標識の存在は、上記因子による置換を示す。あるいは、上記候補因子が標識される場合、支持体上の標識の存在は置換を示す。
【０２０４】
代替的な実施形態において、候補因子が最初に添加され、インキュベーションおよび洗浄をともない、続いて競合相手が添加される。この競合相手による結合の非存在は、上記候補因子がｐ７０Ｓ６Ｋに対して高い親和性で結合することを示し得る。したがって、上記候補因子が標識された場合、支持体上のこの標識の存在は、競合相手の結合の欠如と結びつけて、上記候補因子がｐ７０Ｓ６Ｋに対する結合が可能であることを示し得る。
【０２０５】
ｐ７０Ｓ６Ｋの結合部位を同定することは、価値あることとなり得る。これは、種々の方法において実施され得る。１つの実施形態において、一旦ｐ７０Ｓ６Ｋが候補因子に結合することが同定されると、上記ｐ７０Ｓ６Ｋは、フラグメント化されるかまたは改変される。そしてこのアッセイは、結合のために必要な成分が同定されるまで繰り返される。
【０２０６】
調節は、ｐ７０Ｓ６Ｋの活性の調節を可能にする候補因子についてのスクリーニングによって試験され、このスクリーニングは、上記のように、候補因子とｐ７０Ｓ６Ｋを合わせる工程、および上記ｐ７０Ｓ６Ｋの生物学的活性における変化を測定する工程を包含する。したがって、この実施形態において、上記候補因子は、本明細書中で定義される場合、結合（とはいえ、これは必要ではない場合もある）、および生物学的活性または生化学的活性の変化の両方をなすべきである。この方法は、細胞バイアビリティー、形態学などにおける変化に関する、細胞のインビトロにおけるスクリーニング方法およびインビボスクリーニングの両方を含む。
【０２０７】
代替的に、ディファレンシャルスクリーニングは、ネイティブなｐ７０Ｓ６Ｋに結合するが、改変されたｐ７０Ｓ６Ｋには結合し得ない薬物候補を同定するために使用され得る。
【０２０８】
陽性対照および陰性対照は、上記アッセイにおいて使用され得る。例えば、全対照および全試験試料は、統計学的に有意な結果を得るために、少なくとも３回実施される。試料のインキュベーションは、タンパク質に対する上記因子の結合に関して十分な時間である。インキュベーションに続き、試料は、非特異的な結合物質の遊離物が洗浄され、そして結合の量（通常、標識された因子）が測定される。例えば、放射標識が用いられた場合、結合化合物の量を測定するために、上記試料はシンチレーション計数器において計数され得る。
【０２０９】
種々の他の試薬は、スクリーニングアッセイにおいて含まれ得る。これらの含まれる試薬（塩、中性タンパク質（例えば、アルブミン）、界面活性剤などのようなもの）は、最適なタンパク質−タンパク質結合を促進させるため、および／あるいは非特異的またはバックグラウンド相互作用を減少させるために使用され得る。別の方法で上記アッセイの効率を改善する試薬（例えば、プロテアーゼインヒビター、ヌクレアーゼインヒビター、抗菌剤など）もまた、使用され得る。上記成分の混合物は、要求性の結合を提供するように、任意の順序で添加され得る。
【０２１０】
当業者は、特定の結晶化したタンパク質−リガンド複合体（特に、ｐ７０Ｓ６Ｋリガンド複合体）およびそれらの対応するＸ線構造座標（ｘ−ｒａｙ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ）は、本明細書中に記載されるようなｐ７０Ｓ６キナーゼの生物学的活性を理解するために有用な新しい構造情報を明らかにするために使用され得ると理解する。同様に、上述のタンパク質の重要な構造的特徴（特に、リガンド結合部位の形状）は、ｐ７０Ｓ６キナーゼの選択的調節因子の設計または同定のための方法において有用であり、かつ同様の特徴を有する他のタンパク質の構造の解明において有用である。このような複合体のリガンドには、本明細書中で記述した本発明の化合物が挙げられ得る。
【０２１１】
同様に、当業者は、このような適切なＸ線特性結晶（ｘ−ｒａｙ ｑｕａｌｉｔｙ ｃｒｙｓｔａｌ）は、結合してｐ７０Ｓ６キナーゼの活性を調節し得る候補因子の同定方法の一部として使用され得ると理解する。このような方法は、以下の局面によって特徴付けされ得る：ａ）適切なコンピュータープログラムに導入する局面、立体配座におけるｐ７０Ｓ６キナーゼのリガンド結合ドメインを規定する情報を導入する局面（例えば、上述のような適切なＸ線特性結晶から得られたＸ線構造座標によって規定する場合）であって、ここで、上記コンピュータープログラムは、リガンド結合ドメインの三次元構造のモデルを創造する、ｂ）上記コンピュータープログラムにおいて、候補因子の三次元構造のモデルを導入する局面、ｃ）上記リガンド結合ドメインのモデル上に、この候補因子モデルを重ね合わせる局面、およびｄ）上記候補因子モデルが、リガンド結合ドメインに対して空間的に適合するかどうかを評価する局面。局面ａ）〜局面ｄ）は、上述の順序で必ず行われるわけではない。このような方法は、三次元構造のモデルを用いた合理的な薬物設計を実施する局面、およびコンピューターモデリングとの組み合わせにおいて強力な候補因子を選択する局面をさらに伴い得る。
【０２１２】
さらに、当業者は、このような方法はさらに以下を必要とし得ると理解する：ｐ７０Ｓ６キナーゼ調節に関する生物学的活性アッセイにおいて、リガンド結合ドメインに対して空間的に適合させるためにこの方法で決定された候補因子の使用、およびこの候補因子が上記アッセイにおいてｐ７０Ｓ６キナーゼ活性を調節するかどうかの測定。このような方法はまた、ｐ７０Ｓ６キナーゼ調節によって（例えば、上述のような）処置可能な状態を罹患した哺乳動物に、ｐ７０Ｓ６キナーゼ活性を調節すると決定された候補因子を投与することを含み得る。
【０２１３】
また、本発明の化合物は、試験因子の（ｐ７０Ｓ６キナーゼのリガンド結合ドメインを含む）分子または分子複合体と会合する能力を評価する方法において使用され得ると、当業者は理解する。このような方法は、以下の局面によって特徴付けられ得る：ａ）ｐ７０Ｓ６キナーゼの適切なＸ線特性結晶法から得られた構造座標を使用して、ｐ７０Ｓ６キナーゼ結合ポケットのコンピュータモデルを創造する局面、ｂ）上記試験因子と上記結合ポケットのコンピューターモデルとの間の適合操作（ｆｉｔｔｉｎｇ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ）を実施するために計算的アルゴリズムを利用する局面、およびｃ）上記試験因子と上記結合ポケットのコンピューターモデルとの間の会合を数量化するために、上記適合操作の結果を分析する局面。
【０２１４】
（略語およびそれらの定義）
以下の略語および用語は、本明細書全体を通じて、以下で指定した意味を有する：
【０２１５】
【化１１】

【０２１６】
【化１２】

【０２１７】
【化１３】

（化合物の合成）
スキーム１は、式Ｉに従った本発明の代表的な化合物の一般的な合成経路を描写しているが、これに限定されるとは解釈されない。特定の例は、この一般的な合成経路に引き続いて、記述されている。これらの一般的な経路および後の特定の実施例の記述に関して、当業者は、発明の詳細な説明および請求項で記述されているように、本発明の化合物を製造できる。
【０２１８】
スキーム１は、一般に、式Ｉに従った化合物が、例えば、式Ｘの化合物（これは、Ｂｏｃ保護基とＱ_２からの適切な脱離基とを有する）と基Ｖの試薬試薬とを反応させることにより、線形経路を介して、製造できる。次いで、得られた化合物は、適切な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）に溶解され、その溶液は、Ｅｔ_３Ｎおよび３−Ｒ_１−４−クロロ−１Ｒ_２−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンと反応されて、式Ｉの化合物に到達する。式Ｉでは、Ｒ_１〜Ｒ_６、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｌ、ＶおよびＷは、上記のとおりである。
【０２１９】
（スキーム１）
【０２２０】
【化１５】

当業者は、スキーム１に関連した記述が一般化であること、また、本発明の化合物を製造するのに使用できる工程およびアプローチの他の組み合わせが存在することを理解する。以下の実施例は、本発明の代表的な化合物を製造するさらに詳細な説明を提供する。
【実施例】
【０２２１】
以下の実施例は、上記の本発明を使用する様式をさらに詳細に記述するだけでなく、本発明の種々の局面を実行するために考慮される最良の形態を示すのに役立つ。これらの実施例は、決して、本発明の真の範囲を限定するために供されているのではなく、むしろ、例示の目的のために提供されていることが分かる。本明細書中で引用された全ての参考文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。一般に、必ずしもではないが、以下で示す各実施例は、上で概説した多段階合成を記述する。
【０２２２】
（実施例１）
【０２２３】
【化１６】

Ｎ’−［［１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エタン−１，２−ジアミン（３）：
Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および２−（ジエチルアミノ）エチルアミン（２１５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、Ｔｉ（Ｏ^ｉＰｒ）_４（１．０５ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１２時間継続した。次いで、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加えた。続いて、ＮａＢＨ_４（７０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を少しずつ慎重に加えた。次いで、その反応混合物をさらに１時間撹拌し、そしてセライトで濾過した。セライトパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。そのＥｔＯＡｃ溶液を、５％ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去すると、粗生成物（２００ｍｇ、５０％）を得、これを、次の工程で使用した。
【０２２４】
上で得た粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中にて、３０分間にわたって、過剰のＴＦＡで処理した。その混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．３３ｍｌ、２．３５ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（８７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を７０℃まで加熱し、そして撹拌を１時間継続した。調製用ＨＰＬＣで精製すると、３（１２７ｍｇ、５２％）が得られた。この遊離塩基化生成物をＨＣｌ塩に変換した。
【０２２５】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５２２．５（１００％）、５２０．５（８０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １４．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， １０．０５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．５４−４．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６０−３．４０ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．２０−２．９０
【０２２６】
【化１７】

（ｍ， ８ Ｈ）， ２．２４−２．２１ （ｍ， １ Ｈ）， １．５０−１．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２４−１．１５ （ｍ， ６ Ｈ）。
【０２２７】
Ｎ’−［［１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エタン−Ｎ”−メチル−１，２−ジアミン
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５３６．５（１００％）、５３４．５（８０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．２０−３．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５０−２．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．４０−２．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２５−２．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１８−２．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４０−１．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１８−１．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６ Ｈ）．
【０２２８】
【化１８】

Ｎ−［［１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−３−ジエチルアミノ−プロピオンアミド：
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５５０．４（１００％）、５４８．４（８０％）．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１０−２．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７０−２．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４５−２．３８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３０−２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．００−１．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４０−１．３０ （ｍ， ３ Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ６ Ｈ）．
【０２２９】
【化１９】

Ｎ−［１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ’−（２−ジメチルアミノ−エチル）−オキサロアミド：
観察されたＭ＋、臭素同位体：５４９．１、５５１．１（１：１）
^１ＨＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： ９．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｂｒ ｔ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， ２ｈ）， ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６ （ｄ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｄ， ６Ｈ）， １．９４ （ｄ， ２Ｈ）， １．５ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【０２３０】
【化２０】

１−［［１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−尿素（６）：
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５３６ｍｇ、７．７２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（６３３ｍｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、還流下にて、３時間撹拌した。ＥｔＯＨを除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。ＥｔＯＡｃを除去すると、所望のオキシムの混合物（１．０ｇ、９６％）が得られた。
【０２３１】
ＴｉＣｌ_３水溶液（４．８ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、２Ｎ ＨＣｌ中で３０％）に、撹拌しながら、ＮａＯＡｃ（７７４ｍｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を加えた。均一な溶液に到達するまで、この撹拌を継続した。次いで、その溶液を０℃まで冷却し、そしてＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液として、オキシム（８００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この撹拌をさらに１時間継続し、続いて、ＮａＢＨ_３ＣＮ（２９７ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間撹拌した後、それをＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過後、ＥｔＯＡｃの容量を約４０ｍＬまで減らした。次いで、それを、１Ｎ ＨＣｌ／エーテル４．７ｍＬで処理した。固形物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。室温で、真空下にて、所望の第一級アミンＨＣｌ塩を乾燥した。
【０２３２】
第一級アミン塩酸塩（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に、２−クロロエチルイソシアネート（１１３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で、１時間撹拌した。減圧下にてピリジンを除去した。残渣を圧力容器（これは、２Ｍ Ｍｅ_２ＮＨ／ＴＨＦ（４ｍＬ）を含有する）に移した。その混合物を１００℃まで加熱し、そして５時間撹拌した。次いで、それを室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中にて、過剰のＴＦＡで処理した。粗生成物を遊離塩基化し、そして次の反応で使用した。
【０２３３】
次いで、この粗生成物（約０．３４ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ_３Ｎ（１７２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）存在下にて、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中で、７０℃で、１時間にわたって、３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と反応させた。次いで、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をエーテルですりつぶし、そしてカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１００：１０）でさらに精製した。
【０２３４】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５３７．５（１００％）、５３５．４（８０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５５−４．４７ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．２０−２．８０ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ６ Ｈ）， １．８０−１．７０ （ｍ， １ Ｈ）， １．４８−１．３０ （ｍ， ３ Ｈ）．
【０２３５】
【化２１】

２−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセトアミド（９）：
ＣＣｌ_４中の（４−クロロフェニル）−酢酸メチルエステル（２．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（２．５２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）から、２−ブロモ−（ｐ−クロロフェニル）−酢酸メチルエステルを調製した。
【０２３６】
２−ブロモ−（ｐ−クロロフェニル）−酢酸メチルエステル（１．０ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．６ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（７０５ｍｇ、３．７９ｍｇ）を加えた。その混合物を、室温で、このブロモエステルが消費されるまで撹拌した。反応の進行は、^１Ｈ ＮＭＲでモニターした。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去すると、粗生成物が得られた。
【０２３７】
上で得た粗生成物（４１４ｍｇ）を、１：１のＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２時間撹拌し、そして濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、そしてエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄した。水相に、ＰＨ＝８まで、ＡｃＯＨを加えた。次いで、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。ＥｔＯＡｃを除去すると、粗カルボン酸が得られ、これを、次の工程で使用した。
【０２３８】
この粗カルボン酸（７６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）エチルアミン（７５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２時間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を、５％ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去するとすぐに、残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の過剰のＴＦＡで処理した。次いで、粗生成物を、Ｅｔ_３Ｎ（１０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の存在下にて、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中で、７０℃で、１時間にわたって、３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、その混合物を濃縮した。調製用ＨＰＬＣで精製すると、６（２５ｍｇ、３４％）が得られた。
【０２３９】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５２３．４（１００％）、５２１．４（８０％）．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．３１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４５−７．４０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８１ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．６０−２．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５０−２．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ６ Ｈ）．
【０２４０】
【化２２】

４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−２−オン：
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２３．３（１００％）、４２１．３（８０％）．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １３．２０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）．
【０２４１】
【化２３】

３−ブロモ−４−［４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：
観察されたＭ＋、臭素同位体：４０６．９、４０８．９（１：１）
^１ＨＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： １０．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｑ， ４Ｈ）， ４．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６−３．２０ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
【０２４２】
【化２４】

２−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセトアミド（１２）：
４−Ｂｏｃピペラジノン（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、鉱油中で６０％）を加えた。得られた溶液を、室温で、３０分間撹拌した。次いで、２−ブロモ−（ｐ−クロロフェニル）−酢酸メチルエステル（３１５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、さらに３時間撹拌した。それをＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。ＥｔＯＡｃを除去すると、所望生成物が得られ、次いで、これを、３時間にわたって、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（１０２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）で処理した。減圧下にてＭｅＯＨを除去した。残渣をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、そしてエーテルで洗浄した。水相を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。固形物を濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、そして真空乾燥した。粗カルボン酸（１６５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−（ジメチルアミノ）エチルアミン（１５７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６８０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２３１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）と混合した。この撹拌を２時間継続した。その混合物を濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。溶媒を除去すると、粗カップリング生成物が得られた。
【０２４３】
上で得た粗生成物を、ＤＣＭ中で、３０分間にわたって、過剰のＴＦＡで処理した。過剰のＴＦＡおよびＤＣＭを除去するとすぐに、残渣（約０．４ｍｍｏｌ）を遊離塩基化し、次いで、Ｅｔ_３Ｎ（１２６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の存在下にて、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中で、７０℃で、１時間にわたって、３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と反応させた。その混合物を濃縮した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣで精製した。
【０２４４】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５３７．４（１００％）、５３５．４（８０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．３３−８．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ４．５５−４．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０５−４．００ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７４−３．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３２−３．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２０−３．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０８−３．００ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ６ Ｈ）．
【０２４５】
【化２５】

１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−ジエチルアミノ−プロピル）−アミド（１５）：
１−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）の−７８℃ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、１２ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。この撹拌を４５分間継続した。次いで、ＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液として、塩化４−クロロベンジル（１．５９ｇ、９．８６）を加えた。その混合物を、室温までゆっくりと温めつつ、５時間撹拌した。Ｈ_２Ｏを加えて、この反応をクエンチした。次いで、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。ＥｔＯＡｃを除去すると、粗生成物が得られた。
【０２４６】
粗メチルエステル（１．０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中にて、ＫＯＨ（４４０ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）と混合した。その混合物を、８０℃で、１０時間撹拌した。ＭｅＯＨを除去した；残渣をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。その水溶液をエーテルで洗浄し、そして４Ｎ ＨＣｌで酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。ＥｔＯＡｃを除去すると、９０％より高い純度で、所望のカルボン酸が得られた。このカルボン酸（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中で、２−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（２７５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５３５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３６１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）と混合した。この撹拌を２時間継続した。ＣＨ_２Ｃｌ_２を除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。溶媒を除去すると、粗生成物が得られた。
【０２４７】
上で得た粗生成物（約０．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中で、３０分間にわたって、過剰のＴＦＡで処理した。過剰のＴＦＡおよびＤＣＭを除去するとすぐに、残渣を遊離塩基化し、次いで、Ｅｔ_３Ｎ（３５４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の存在下にて、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中で、７０℃で、１時間にわたって、３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（９８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と反応させた。その混合物を濃縮した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣで精製した。
【０２４８】
ＨＣＬ塩：
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５６４．４（１００％）、５６２．４（８０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １４．１７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １０．３４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．２７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２８−３．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２０−３．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１０−３．００ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．００−２．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．１７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．８２ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， １．６４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， １．２１−１．１８ （ｍ， ６ Ｈ）．
【０２４９】
【化２６】

１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−ジエチルアミノ−プロピル）−アミド（１８）：
Ｎ−Ｂｏｃ−４−（ｐ−クロロフェニル）−ピペリジン−４−カルバミド（１３５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中で６０％、２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この撹拌を３０分間継続した。次いで、塩化３−（ジエチルアミノ）プロピル（９０ｍｇ、０．６０）を加えた。次いで、その混合物を９０℃まで温めた。この撹拌をさらに３時間継続した。冷却した混合物に、Ｈ_２Ｏを加えた。次いで、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。ＥｔＯＡｃを除去すると、粗生成物が得られた。
【０２５０】
上で得た粗生成物（約０．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中で、３０分間にわたって、過剰のＴＦＡで処理した。過剰のＴＦＡおよびＤＣＭを除去するとすぐに、残渣を遊離塩基化し、次いで、Ｅｔ_３Ｎ（１５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の存在下にて、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中で、７０℃で、１時間にわたって、３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と反応させた。その混合物を濃縮した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣで精製した。
【０２５１】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５５０．４（１００％）、５４８．４（８０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．３１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｓ， ４ Ｈ）， ４．２５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３７ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．６３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．２３−２．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９９−１．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４９−１．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６ Ｈ）．
【０２５２】
【化２７】

ピペリド−クロロアニリン（３）。２００ｍＬ回収フラスコに、４−クロロアニリン１（２．００ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン２（３．４４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．１当量）、１，２−ジクロロエタン（３５ｍＬ）および酢酸（３ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、２０分間撹拌し、それから、１０分間にわたって、３回に分けて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５．００ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、３時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消費を示した。その反応混合物を濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色がかった油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２〜５％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、無色油状物が得られ、これは、後に、灰白色固形物（２．８７ｇ、５９％）に固化した。
【０２５３】
尿素（５）。１００ｍＬ回収フラスコに、アニリン３（１．００ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（４５ｍＬ）およびピリジン（２７４μＬ、３．３８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。トリホスゲン（５７４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、０．６当量）を加え、その反応混合物（これは、淡黄色に変わった）を室温で撹拌した。４５分間のＴＬＣ分析により、出発物質が消費されたことが明らかとなった。ウンシム（Ｕｎｓｙｍ）−ジメチルエチレンジアミン４（１．７８ｍｌ、１６．１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、それから、その反応混合物は濁った。数分間撹拌した後、この反応混合物は、均一になった。２．５時間の反応時間の後、ＴＬＣ分析により、低いＲｆスポットが明らかとなった。この反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、１００ｍＬ）で希釈した。この有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色がかった油状物を得、これは、一晩で固化して、灰白色固形物が得られ、これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。（１．４０ｇ、１００％）。
【０２５４】
ピペリジン二塩酸塩（６）。２５ｍＬ回収フラスコに、尿素５（２５０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣＨ_３ＯＨ（５ｍＬ）を加えた。４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（７ｍＬ）を加え、その反応混合物を、室温で、２撹拌した。この反応混合物を濃縮して、青銅色薄膜を得、これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０２５５】
ブロモピラゾロピリミジン（８）。２５ｍＬ回収フラスコに、６（２３０ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｅｔ_３Ｎ（４７０μＬ、３．３７ｍｍｏｌ、５．０当量）およびクロロピラゾロピリミジン７（１５７ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、１．５時間撹拌した。この反応物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、５０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、淡褐色油状物を得、これは、白色固形物（３０８ｍｇの粗製物）にゆっくりと固化した。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（１０％〜２０％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、無色油状物（２０５ｍｇ、５８％）を得た。
【０２５６】
観察されたＭ＋Ｈ：５２３．１（Ｂｒ同位体）
ＮＭＲ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ＨＣｌ ｓａｌｔ ： δ １０．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， ２Ｈ）， ４．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｏｂｓ ｍ， ２Ｈ）， ３．３４−３．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７−３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ６Ｈ）， １．９４ （ｄ， ２Ｈ）， １．３８−１．３４ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【０２５７】
【化２８】

［１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン：
観察されたＭＳ ４０８．９（Ｍ＋Ｈ），
（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， １Ｈ）， ３．３５ （ｔ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｄ， ２Ｈ）， １．５５ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【０２５８】
【化２９】

Ｎ−［１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−ジエチルアミノ−プロピオンアミド：
観察されたＭＳ ５３６．１（Ｍ＋Ｈ），
（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．５９ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｄ， ２Ｈ）， １．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ （ｔ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２５９】
【化３０】

Ｎ−［１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ’−ジ−エチル−プロパン−１，３−ジアミン
観察されたＭＳ ５２２．１（Ｍ＋Ｈ），
（ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， ２Ｈ）， ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｔ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２６０】
【化３１】

［１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−カルバミン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル：
観察されたＭ＋Ｈ：５２４．１
ＮＭＲ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ＨＣｌ ｓａｌｔ： δ １０．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， ２Ｈ）， ４．５１−４．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９−３．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７−２．４５ （ｏｂｓ ｓ， ６Ｈ）， ２．０１ （ｄ， ２Ｈ）， １．４７−１．４１ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【０２６１】
【化３２】

スルホンアミド（９）。２５０ｍＬ丸底フラスコに、４−クロロアニリン（２．００ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、トリエチルアミン（６．５５ｍｌ、４７．０ｍｍｏｌ、３．０当量）および塩化２−クロロ−１−エタンスルホニル（２ｍｌ、１８．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を順に加えた。室温で２時間撹拌している間、その反応物は、濁った。ジエチルアミン（８．１４ｍｌ、７８．３ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えると、この反応物は、直ちに、透明で均一になった。２時間撹拌した後、ＴＬＣ分析（１０％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、出発物質の消費が明らかとなった。その反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。この有機層を追加Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）で抽出した。この有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、青銅色油状物（５ｇの粗製物）を得た。カラムクロマトグラフィー（２％〜５％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、淡青銅色油状物（３．１５ｇ、６９％）として、９が生じる。
【０２６２】
ピペリジル−スルホンアミド（１０）。１００ｍＬ回収フラスコに、重合体を結合したＰＰｈ_３（３ｍｍｏｌ／ｇの装填、８４１ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４３４μＬ、２．１９ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。このフラスコを５分間振盪した。４−ヒドロキシ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（４４０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、このフラスコをさらに５分間振盪した。スルホンアミド９（４８８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を調製し、この反応混合物に加えた。その反応混合物を、室温で、１時間撹拌するとすぐに、ＬＣ／ＭＳ分析により、生成物の形成が明らかとなったが、多量の出発物質が存在していた。ＤＩＡＤ（１３４μＬ、０．６７３ｍｍｏｌ、０．４当量）およびアルコール（１３５ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ、０．４当量）を追加し、その反応混合物を、５０℃で、一晩加熱した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、そして濃縮して、黄色油状物（１．８６ｇの粗製物）を得た。カラムクロマトグラフィー（２％〜８％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、淡黄色油状物（５９７ｍｇ、７５％）として、１０が生じた。
【０２６３】
ピペリジン二塩酸塩（１１）。１００ｍＬ回収フラスコに、１０（５９７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣＨ_３ＯＨ（１５ｍＬ）を加えた。４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、その反応混合物を、室温で、２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、青銅色薄膜を得、これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０２６４】
ブロモピラゾロピリミジン（１２）。２５ｍＬ回収フラスコに、１１（５６３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）、Ｅｔ_３Ｎ（６６０μＬ、３．７８ｍｍｏｌ、６．０当量）およびクロロピラゾロピリミジン７（１４７ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、１．５時間撹拌した。この反応物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、５０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、淡褐色固形物を得、これを、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。所望生成物を含有する画分を集め、ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）で中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、灰白色固形物（５４ｍｇ、７．５％）を得た。
【０２６５】
観察されたＭ＋Ｈ：５７２．１
ＮＭＲ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ＨＣｌ ｓａｌｔ： δ １０．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， ２Ｈ）， ４．７８−４．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６−３．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１２ （ｄ， ２Ｈ）， １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４−１．１４ （ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２６６】
【化３３】

３−ブロモ−４−［４−（１−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：
観察されたＭＳ ３８７．０（Ｍ＋Ｈ），
（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．１８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０， （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｄ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
【０２６７】
【化３４】

ベンジルアルコール（２）。丸底フラスコに、ケトン１（１．２４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）をエタノール４０ｍＬに溶解した。この溶液に、ＮａＢＨ_４（１４５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、２時間撹拌した。粗反応物を真空中で濃縮した。酢酸エチルおよび水を加え、そして有機層をＨ_２Ｏ（２×）およびブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１．２５ｇ（３．８４ｍｍｏｌ）のアルコール２を得た。
【０２６８】
ジメチルアミノエチルエーテル（３）。丸底フラスコに、２（３００ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＮａＨ（６０％鉱油分散液）９２ｍｇ（２．３０）を加え、そして１０分間撹拌し、続いて、（２−クロロ−エチル）−ジメチル−アミン塩化水素１４６ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、７０℃で、１２時間撹拌し、続いて、室温まで冷却した。酢酸エチルおよび１０％ＬｉＣｌを加えた。有機層をこのＬｉＣｌ溶液で３回洗浄し、蒸留水およびブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、３８０ｍｇの粗生成物３を得、これを、さらに精製することなく、次に利用した。
【０２６９】
ジメチルアミノエチルエーテル二塩酸塩（４）。丸底フラスコにて、３（３８０ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍＬに溶解した。この溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（ジオキサン中）３ｍＬをゆっくりと加え、室温で、１時間撹拌し、そして濃縮して、定量的な量（３５４ｍｇ）の４を得た。
【０２７０】
ブロモピラゾロピリミジン（６）。丸底フラスコに、４（３５４ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＮＥｔ_３（０．８ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液に、５（２２３．４ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）を加え、そして６５℃で、３０分間撹拌した。粗反応物を濃縮した。酢酸エチルおよび蒸留水を加え、そして有機層を、水で２回、そしてブラインで１回洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣで精製して、５０．５ｍｇの６（０．１０２ｍｍｏｌ、１０．７％）を得た。
【０２７１】
観察されたＭ＋Ｈ：４９５．０
ＮＭＲ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ＨＣｌ ｓａｌｔ： δ ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄ， １Ｈ）， ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｄ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｄ， ３Ｈ）， ２．１３−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１−１．２３ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【０２７２】
【化３５】

｛３−［［１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−メトキシ］−プロピル｝−ジメチル−アミン
観察されたＭＳ ５０９．０ （Ｍ＋Ｈ），
（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｄｄ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｄ， １Ｈ）， ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０８ （ｄ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１−１．３２ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
【０２７３】
【化３６】

［１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノール：
観察されたＭ＋Ｈ、臭素同位体：４０６．１、４０８．１（１：１）
^１ＨＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｑ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄ， １Ｈ）， １．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．４０ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
【０２７４】
【化３７】

｛２−［［１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ］−エチル｝−ジメチル−アミン：
観察されたＭ＋Ｈ、臭素同位体：４７７．１、４７９．１（１：１）
^１ＨＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ１０．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｔ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， １Ｈ）， ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｄ， ６Ｈ）， ２．１０ （ｄ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
【０２７５】
【化３８】

［１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−メタノール：
観察されたＭ＋、臭素同位体：４２１．９、４２３．９（１：１）
^１ＨＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４０ （ｄ， １Ｈ）， ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３（ｔ，１Ｈ）， ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
【０２７６】
【化３９】

［１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−メタノン：
観察されたＭ＋、臭素同位体：４２０．４、４２２．４（１：１）
^１ＨＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｍ，２Ｈ）， １．９５ （ｄ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄｑ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【０２７７】
【化４０】

アリルアミン（３）。丸底フラスコにて、２（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン１０ｍＬに溶解した。この溶液に、ＤＩＥＡ（１．１２ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）および臭化アリル１．４ｍＬ（１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、８５℃で、１２時間撹拌し、そして室温まで冷却した。酢酸エチルおよび蒸留水を加え、そして有機層を、水で２回、そしてブラインで１回洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。この生成物をシリカ（これは、ヘキサン：酢酸エチル（２０：１）を使用する）でさらに精製して、５０４ｍｇの最終アルケン生成物３（８９％）を得た。
【０２７８】
アルデヒド（４）。丸底フラスコに、３（２１３．５ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、水およびジオキサンの１：１混合物８ｍＬを加えた。この懸濁液に、触媒量のＯｓＯ_４を加え、そして室温で、１０分間撹拌し、続いて、ＮａＩＯ_４（２６０．３ｍｇ）を加えた。その反応混合物を１２時間撹拌した。酢酸エチルおよび蒸留水を加え、そして有機層を、水で２回、そしてブラインで１回洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。この生成物をシリカ（これは、ヘキサン：酢酸エチル（７：３）を使用する）でさらに精製して、６０ｍｇの最終アルデヒド生成物４（２８％）を得た。
【０２７９】
ジエチルアミノエチルアニリン（５）。丸底フラスコにて、４（６０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）をジクロロエタン４ｍＬに溶解した。この溶液に、ジエチルアミン８８μＬ（０．８５０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＢ（ＯＡｃ）_３（７２．１ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を順次加え、そして室温で、２時間撹拌した。酢酸エチルおよび蒸留水を加え、そして有機層を、水で２回、そしてブラインで１回洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、６２．６ｍｇの粗生成物５を加え、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０２８０】
ジエチルアミノエチルアニリン二塩酸塩（６）。丸底フラスコに、５（６２．６ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍＬに溶解した。この溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（ジオキサン中）１ｍＬをゆっくりと加え、室温で、１時間撹拌し、そして濃縮して、定量的な量（５２．７ｍｇ）の６を得た。
【０２８１】
ブロモピラゾロピリミジン（８）。丸底フラスコに、６（５２．７ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＮＥｔ_３（８８．５μＬ、０．６３５ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液に、７（２９．８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を加え、そして６５℃で、３０分間撹拌した。その粗反応物を濃縮した。酢酸エチルおよび蒸留水を加え、有機層を、水で２回、そしてブラインで１回洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣで精製して、１６．４ｍｇの最終生成物８（２５％）を得た。
【０２８２】
観察されたＭ＋Ｈ：５０８．１
ＮＭＲ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ＨＣｌ ｓａｌｔ： δ １０．４３ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｄ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．１９ （ｔ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２８３】
【化４１】

［１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−カルバミン酸 ２−ジメチルアミノ−エチルエステル：
観察されたＭ＋Ｈ：５２４．１
ＮＭＲ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ＨＣｌ ｓａｌｔ： δ １０．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， ２Ｈ）， ４．５１−４．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９−３．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７−２．４５ （ｏｂｓ ｓ， ６Ｈ）， ２．０１ （ｄ， ２Ｈ）， １．４７−１．４１ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【０２８４】
【化４２】

４−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（８）。１００ｍＬ丸底フラスコに、ピペラジン７（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）、４−クロロベンズアルデヒド（６４４ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸（１．０ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その反応物を一晩撹拌し、室温で、ＥｔＯＡｃと水の間で分配し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、そして１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンでカラム精製して、５２５ｍｇの純粋な８（収率３３％）が得られた。
【０２８５】
観察されたＭ＋Ｈ：３４１．２
^１ＨＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： ７．３５ （ｄｄ， ４Ｈ）， ４．０ （ｄ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４ （ｄ， ４Ｈ）， ３．８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．６ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−２−イル］−メタノール（１０）。丸底フラスコに、８（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）、およびジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を加えた。その反応物を、室温で、１時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、そして１時間にわたって高真空に置いた。得られた脱ｂｏｃ化（ｄｅ−ｂｏｃ’ｅｄ）残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１ｍＬ）に溶解した後、３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．９当量）を加えた。その混合物を、３０分間にわたって、６５℃まで加熱し、ロータリーエバポレーションで濃縮し、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶解し、そして分取ＨＰＬＣ（これは、２０：８０％の勾配、１１分間の実行時間、４０ｍＬ／分を使用する）で精製した。凍結乾燥後、固形物として、６０ｍｇの８を回収した。
【０２８６】
観察されたＭ＋Ｈ、臭素同位体：４３７、４３９（１：１）
^１ＨＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ １０．０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
【０２８７】
【化４３】

３−ブロモ−４−［４−（４−クロロ−ベンジル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：
観察されたＭ＋Ｈ：４２２．９
ＮＭＲ， ＤＭＳＯ−ｄ_６， ＴＦＡ ｓａｌｔ： δ １０．２６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９−７．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６−４．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９−３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
（実施例２）
【０２８８】
【化４４】

上の実施例１で示した調製方法に照らして一般的合成経路に従って、Ｎ−アミノ−ピペラジン誘導体を調製する。式Ｉ（ここで、Ｒ_１〜Ｒ_６、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｌ、ＶおよびＷは、上記のとおりであり、そしてＱ_１＝Ｑ_２＝Ｎである）に従って、実施例２の化合物を調製する。
【０２８９】
（生化学アッセイ）
キナーゼアッセイを、固定化されたミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）へのγ−^３３Ｐ ＡＴＰの取り込みを測定することにより行った。高結合ホワイト３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）を、ウェルあたりＴｒｉｓ緩衝生理食塩水（ＴＢＳ；５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、１３８ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ）中、２０μｇ／ｍＬ ＭＢＰ（Ｓｉｇｍａ カタログ番号Ｍ−１８９１）を、４℃で２４時間インキュベーションすることによりＭＢＰでコートした。プレートを３回、１００μｌ ＴＢＳで洗浄した。キナーゼ反応を、全量３４μｌのキナーゼ緩衝液（５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．６、１５ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％ウシγグロブリン（Ｓｉｇｍａ カタログ番号Ｉ−５５０６）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％ ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）中で行った。化合物の希釈をＤＭＳＯで行い、１％の最終ＤＭＳＯ濃度でアッセイウェルに添加した。各データポイントは、二連で測定し、それぞれ個々の化合物の測定について少なくとも２回の二連アッセイを行った。酵素を、例えば最終濃度１０ｎＭまたは２０ｎＭで添加した。非標識ＡＴＰとγ−^３３Ｐ ＡＴＰとの混合物を、反応を開始するために添加した（代表的には、１ウェルあたり２×１０^６ｃｐｍのγ−^３３Ｐ ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）および１０μＭまたは３０μＭいずれかの非標識ＡＴＰ）。この反応を振盪しながら室温で１時間行った。プレートをＴＢＳで７回洗浄し、続いて５０μｌ／ウェルのシンチレーション溶液（Ｗａｌｌａｃ）を添加した。放射活性をＷａｌｌａｃ Ｔｒｉｌｕｘカウンターを使用して測定した。これはそのようなアッセイのほんの１つの形式であり、当業者に公知であるように、様々な他の形式が可能である。
【０２９０】
上記アッセイ手順は、阻害に関してＩＣ_５０および／または阻害定数（Ｋ_ｉ）を測定するために使用され得る。ＩＣ_５０は、アッセイ条件下、酵素活性を５０％減少させるのに必要とされる化合物の濃度として定義される。代表的な組成物は、例えば約１００μＭ未満、約１０μＭ未満、約１μＭ未満のＩＣ_５０を有し、例えばさらには約１００ｎＭ未満、例えばなおさらには約１０ｎＭ未満のＩＣ_５０を有する。化合物のＫ_ｉは、３つの前提をもとにＩＣ_５０から決定され得る。第１に、１つの化合物分子のみが酵素に結合し、協同性が存在しない。第２に、活性酵素の濃度および試験化合物がわかっている（すなわち、調製時に有意な量の不純物も不活性形態も存在しない）。第３に、酵素−インヒビター複合体の酵素速度が０である。速度（すなわち、化合物の濃度）データを以下の式（１）にあてはめた；ここでＶは観察された速度、Ｖ_ｍａｘは遊離酵素の速度、Ｉ_０はインヒビターの濃度、Ｅ_０は酵素の濃度、Ｋ_ｄは酵素−インヒビター複合体の解離定数である。
【０２９１】
【化４５】

（キナーゼ特異的アッセイ）
キナーゼ活性および化合物の阻害を、下記の３つのアッセイ形式のうちの１つ以上を使用して調べる。各々のアッセイのＡＴＰ濃度を、それぞれ個々のキナーゼについてミカエリス−メンテン定数（Ｋ_Ｍ）に近くなるように選択する。用量反応実験を、３８４−ウェルプレート形式中、１０個の異なるインヒビター濃度で行う。このデータを、下の４つのパラメーターの式（２）にあてはめる；ここでＹは観測されたシグナル、Ｘはインヒビター濃度、Ｍｉｎは酵素非存在でのシグナルのバックグラウンド（０％酵素活性）、Ｍａｘはインヒビター非存在でのシグナル（１００％酵素活性）、ＩＣ_５０は５０％酵素阻害でのインヒビター濃度、Ｈは協調性を測定するための経験的なヒル係数を示す。代表的にＨは１に近い。
【０２９２】
【化４６】

（ｐ７０Ｓ６キナーゼアッセイ）
ｐ７０Ｓ６キナーゼの生化学活性をルシフェラーゼ共役（ｃｏｕｐｌｅｄ）化学発光キナーゼアッセイ（ＬＣＣＡ）形式を使用して測定した。キナーゼ活性を、キナーゼ反応後に残存しているＡＴＰの割合として評価した。残存しているＡＴＰを、ルシフェラーゼ−ルシフェリン結合化学発光により検出した。具体的には、この反応を、２０μＬのアッセイ緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．０２％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１００ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ ＭｎＣｌ_２）中、試験化合物、５μＭ ＡＴＰ、５μＭ ＲＲＲＬＳＳＬＲＡペプチドおよび１２ｎＭ ｐ７０Ｓ６Ｋ（バキュロウイルスで発現させたＴ４１２Ｅ変異を含むヒトｐ７０Ｓ６キナーゼドメイン残基１−４２１）を混合することにより開始した。この混合物を、２０μＬのルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物を加えた後、２時間周囲温度でインキュベーションし、化学発光シグナルをＷａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ^２リーダーを使用して読み取る。このルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、８．５μｇ／ｍＬシュウ酸（ｐＨ７．８）、５（または５０）ｍＭ ＤＴＴ、０．４％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．２５ｍｇ／ｍＬ コエンザイムＡ、６３μＭ ＡＭＰ、２８μｇ／ｍＬルシフェリンおよび４０，０００ユニット／ｍＬルシフェラーゼからなる。
【０２９３】
（Ａｋｔ１キナーゼアッセイ）
Ａｋｔ１キナーゼの生化学アッセイを、ルシフェラーゼ結合化学発光キナーゼアッセイ（ＬＣＣＡ）形式を使用して評価した。キナーゼ活性を、キナーゼ反応後に残存しているＡＴＰの割合として評価した。残存しているＡＴＰを、ルシフェラーゼ−ルシフェリン結合化学発光により検出した。具体的には、この反応を、２０μＬのアッセイ緩衝液中（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭ ＤＴＴ、３ｍＭ ＭｎＣｌ_２）、試験化合物、１μＭ ＡＴＰ、５μＭクロスチド（ｃｒｏｓｓｔｉｄｅ）ペプチドおよび１．３ｎＭ Ａｋｔ１（バキュロウイルスで発現させたＰＤＫ１で活性化されるヒトＡｋｔ１キナーゼドメイン残基Ｒ１４４−Ａ４８０）の混合により開始した。この混合物を、２０μＬのルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物を加えた後、２時間周囲温度でインキュベーションし、化学発光シグナルをＷａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ^２リーダーを使用して読み取る。このルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、８．５μｇ／ｍＬシュウ酸（ｐＨ７．８）、５（または５０）ｍＭ ＤＴＴ、０．４％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．２５ｍｇ／ｍＬ コエンザイムＡ、６３μＭ ＡＭＰ、２８μｇ／ｍＬルシフェリンおよび４０，０００ユニット／ｍＬルシフェラーゼからなる。
【０２９４】
（Ａｋｔ２キナーゼアッセイ）
Ａｋｔ２の生化学アッセイを、ルシフェラーゼ結合化学発光キナーゼアッセイ（ＬＣＣＡ）形式を使用して評価した。キナーゼ活性を、キナーゼ反応後に残存しているＡＴＰの割合として評価した。残存しているＡＴＰを、ルシフェラーゼ−ルシフェリン結合化学発光により検出した。具体的には、この反応を、２０μＬのアッセイ緩衝液中（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．０３％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭ ＤＴＴ、３ｍＭ ＭｎＣｌ_２）、試験化合物、２μＭ ＡＴＰ、５μＭクロスチドペプチドおよび１０ｎＭ Ａｋｔ２（ヒトＡｋｔ２キナーゼドメイン残基Ｋ１４６−Ｒ４８０を発現させたバキュロウイルス）の混合により開始した。この混合物を、２０μＬのルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物を加えた後、２時間周囲温度でインキュベーションし、化学発光シグナルをＷａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ^２リーダーを使用して読み取る。このルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、８．５μｇ／ｍＬシュウ酸（ｐＨ７．８）、５（または５０）ｍＭ ＤＴＴ、０．４％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．２５ｍｇ／ｍＬ コエンザイムＡ、６３μＭ ＡＭＰ、２８μｇ／ｍＬルシフェリンおよび４０，０００ユニット／ｍＬルシフェラーゼからなる。
【０２９５】
（構造活性相関）
表２は、選択された本発明の化合物についての構造活性相関のデータを示す。阻害を、以下の略語を用いてＩＣ_５０として示す：Ａ＝５０ｎＭ未満のＩＣ_５０、Ｂ＝５０ｎＭより大きいが５００ｎＭ未満のＩＣ_５０、Ｃ＝５００ｎＭより大きいが２０００ｎＭ未満のＩＣ_５０、およびＤ＝２０００ｎＭに等しいかまたは２０００ｎＭより大きいＩＣ_５０。
【０２９６】
（表２）
【０２９７】
【表２−１】

【０２９８】
【表２−２】

【０２９９】
【表２−３】

【０３００】
【表２−４】

【０３０１】
【表２−５】

【０３０２】
【表２−６】

【０３０３】
【表２−７】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに従った化合物、
【化１】

ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物およびプロドラッグであって、ここで：
Ｒ_１は、Ｈ、ハロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_６アルキニルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、必要に応じて、１個または２個の基で置換されており、該基は、別個に、ＣＯ_２Ｒ_１０、ＣＯＮＲ_１０Ｒ_１１、ＯＲ_１０、およびＮＲ_１０Ｒ_１１から選択される；
Ｒ_２は、Ｈ、ＮＨ_２、ＳＨ、ＯＨ、またはＣ_１〜Ｃ_２アルキルである；
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、それぞれ別個に、Ｈ、オキソ、ＣＯ_２Ｒ_１０、ＣＯＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで、各基内の該Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルは、別個に、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ＣＯ_２Ｒ_１０、ＣＯＮＲ_１０Ｒ_１１、ＯＲ_１０、およびＮＲ_１０Ｒ_１１から選択されるか、あるいは、
Ｒ_３およびＲ_５は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_７炭素環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、またはアミノで置換されているか、
Ｒ_４およびＲ_６は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_７炭素環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、またはアミノで置換されているか、Ｒ_３およびＲ_６は、それらが結合する炭素と一緒になって、架橋されたＣ_５〜Ｃ_７炭素環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、またはアミノで置換されているか、あるいは
Ｒ_４およびＲ_５は、それらが結合する炭素と一緒になって、架橋されたＣ_５〜Ｃ_７炭素環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、またはアミノで置換されている；
Ｌは、Ｃ_０〜４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、−Ｎ（Ｒ_１２）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１２）−、−Ｎ（Ｒ_１２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、または−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−であり、ここで、ｎは、１〜４である；
Ｑ_１は、ＮまたはＣＲ_１３であり、ここで、Ｒ_１３は、ＨまたはＣ（Ｏ）ＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１である；
Ｑ_２は、結合、ＣＲ_１４、ＯまたはＮであり、ここで、Ｒ_１４は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＮＲ_１５Ｒ_１５であり、ここで、Ｒ_１５は、ＨまたはＣ_１〜４アルキルであるか、あるいはＱ_２およびＶは、一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）を形成する；
Ｑ_２が結合であるとき、Ｖは、存在せず、そしてＲ_１３は、Ｈではない；
Ｑ_１がＣＲ_１３であり、そしてＱ_２がＣＨであるとき、
Ｖは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、４員〜７員ヘテロシクリルのＣまたはＮに結合されたＯ（ＣＨ_２）_ｎ、ＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、ＮＲ_１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、ＮＲ_１２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、（ＣＨ_２）_ｍＣＨＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ_１〜４アルキルであって、該Ｃ_１〜４アルキルは、必要に応じて、ＯＨまたはＮＲ_１０Ｒ_１１で置換されているか、あるいは、
Ｖは、４員〜７員不飽和環であり、該不飽和環は、ＯまたはＮの１個〜３個の原子を含有するか、あるいは
Ｖは、二環式可溶化基である；
Ｑ_１がＮであり、そしてＱ_２がＣＨであるとき、あるいはＱ_１がＣＲ_１３であり、そしてＱ_２がＯまたはＮであるとき、
Ｖは、Ｈ、（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、（ＣＨ_２）_ｍＣＨＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、またはＣ_１〜４アルキルであり、該Ｃ_１〜４アルキルは、必要に応じて、ＯＨまたＮＲ_１０Ｒ_１１で置換されているか、あるいは
Ｖは、４員〜７員飽和または不飽和環または複素環であり、該不飽和環または複素環は、ＯまたはＮの１個〜３個の原子を含有し、必要に応じて、１個または２個のＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ基で置換されているか、あるいは
Ｖは、「二環式可溶化基」である；
ｍは、１〜３であり、
ｎは、１〜４であり、
Ｗは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＲ_１０Ｒ_１１であるか、あるいはＷは、
アリール、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、あるいは５員〜１２員縮合二環式または三環式飽和、部分飽和または不飽和環系であり、該環系は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、０個〜４個の環原子を含有し、ここで、各アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および縮合二環式または三環式環系は、必要に応じて、１個、２個または３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、ＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−ヘテロシクリル、アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ_２−アリール、Ｎ−アリールから選択され、ここで、各アリール置換基は、必要に応じて、ハロでさらに置換されているか、あるいは
Ｖ、Ｑ_２、ＬおよびＷは、一緒になって、アリール環、ヘテロアリール環、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル環、ヘテロシクリル環、あるいは５員〜１２員縮合二環式または三環式飽和、部分飽和または不飽和環系を形成し、該環系は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、０個〜４個の環原子を含有し、ここで、各環または環系は、必要に応じて、１個、２個または３個の基で置換されており、該基は、別個に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、ＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−ヘテロシクリル、アリール、Ｏ−アリール、ＮＨ−アリールから選択され、ここで、各アリール置換基は、必要に応じて、ハロでさらに置換されている；そして
Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ_１〜６アルキルであり、該Ｃ_１〜６アルキルは、必要に応じて、アリールまたはヘテロアリールで置換されている、
化合物。
【請求項２】
以下の化合物が、式Ｉの化合物として除外される、請求項１に記載の化合物：
４−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸エチル；
４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチル；そして
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド。
【請求項３】
Ｒ_１が、水素ではない式Ｉの化合物である、式ＩＩに従った化合物。
【請求項４】
Ｒ_１が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、シアノ、またはアミノである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ_１が、ハロである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ_１が、ブロモである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ_２が、Ｈである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６が、それぞれ、Ｈである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑ_１が、ＣＨであり、そしてＱ_２が、ＣＨである式Ｉまたは式ＩＩの化合物である、式ＩＩＩに従った化合物。
【請求項１０】
Ｌが、結合である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗが、アリールであり、該アリールが、必要に応じて、１個、２個または３個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、ＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−ヘテロシクリル、アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ_２−アリール、ＮＨ−アリールから選択され、ここで、各アリール置換基が、必要に応じて、ハロでさらに置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｗが、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、１個、２個または３個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、ＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−ヘテロシクリル、アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ_２−アリール、Ｎ−アリールから選択され、ここで、各アリール置換基が、必要に応じて、ハロでさらに置換されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗが、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシから選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗが、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｖが、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、ＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、ＮＲ_１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、またはＮＲ_１２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｖが、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、ＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、ＮＲ_１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、またはＮＲ_１２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１であり、そしてＲ_１０およびＲ_１１が、それぞれ、ＣＨ_３である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ_１が、Ｈ、ハロまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキルであり、そしてＲ_２が、Ｈである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６が、それぞれ、Ｈである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｑ_１が、Ｎであり、そしてＱ_２が、ＣＨである式Ｉまたは式ＩＩの化合物である、式ＩＶに従った化合物。
【請求項２０】
Ｌが、結合である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｗが、アリールであり、該アリールが、必要に応じて、１個、２個または３個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、ＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−ヘテロシクリル、アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ_２−アリール、Ｎ−アリールから選択され、ここで、各アリール置換基が、必要に応じて、ハロでさらに置換されている、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｗが、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、１個、２個または３個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、ＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−ヘテロシクリル、アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ_２−アリール、Ｎ−アリールから選択され、ここで、各アリール置換基が、必要に応じて、ハロでさらに置換されている、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｗが、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシから選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｗが、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｖが、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、またはＣ_１〜４アルキルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｖが、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、またはＣ_１〜４アルキルであり、そしてＲ_１０およびＲ_１１が、それぞれ、ＣＨ_３である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｖが、Ｈである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ_１が、ハロであり、そしてＲ_２が、Ｈである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６が、それぞれ、Ｈである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｑ_１がＣＨであり、そしてＱ_２がＮである式Ｉまたは式ＩＩの化合物である、式Ｖの化合物。
【請求項３１】
Ｌが、結合である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｗが、アリールであり、該アリールが、必要に応じて、１個、２個または３個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、ＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−ヘテロシクリル、アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ_２−アリール、Ｎ−アリールから選択され、ここで、各アリール置換基が、必要に応じて、ハロでさらに置換されている、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｗが、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、１個、２個または３個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、ＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−ヘテロシクリル、アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ_２−アリール、Ｎ−アリールから選択され、ここで、各アリール置換基が、必要に応じて、ハロでさらに置換されている、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｗが、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシから選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｗが、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｖが、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、またはＣ_１〜４アルキルであり、該Ｃ_１〜４アルキルが、必要に応じて、ＮＲ_１０Ｒ_１１で置換されている、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｖが、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、またはＣ_１〜４アルキルであり、該Ｃ_１〜４アルキルが、必要に応じて、ＮＲ_１０Ｒ_１１で置換されており、そしてＲ_１０およびＲ_１１が、それぞれ、ＣＨ_３である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ_１が、ハロであり、そしてＲ_２が、Ｈである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６が、それぞれ、Ｈである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｑ_１が、ＣＨまたはＮであり、そしてＱ_２およびＶが、一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）を形成する式Ｉまたは式ＩＩの化合物である、式ＶＩの化合物。
【請求項４１】
Ｌが、結合である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｗが、アリールであり、該アリールが、必要に応じて、１個、２個または３個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、ＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−ヘテロシクリル、アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ_２−アリール、Ｎ−アリールから選択され、ここで、各アリール置換基が、必要に応じて、ハロでさらに置換されている、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｗが、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、１個、２個または３個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、ＮＲ_１０Ｒ_１１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２−ヘテロシクリル、アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ_２−アリール、Ｎ−アリールから選択され、ここで、各アリール置換基が、必要に応じて、ハロでさらに置換されている、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｗが、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシから選択される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｗが、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ_１が、ハロであり、そしてＲ_２が、Ｈである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６が、それぞれ、Ｈである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
表３から選択される、請求項１に記載の化合物。
（表３）
【表３−１】

【表３−２】

【表３−３】

【表３−４】

【表３−５】

【表３−６】

【請求項４９】
請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物。
【請求項５０】
請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物または薬学的組成物の代謝物。
【請求項５１】
キナーゼのインビボ活性を調節する方法であって、被験体に、以下の少なくとも１種を含有する組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法：請求項１〜４８のいずれかに記載の化合物、請求項４９に記載の薬学的組成物、請求項２において明白に除外されている化合物、および請求項２において明白に除外されている化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物。
【請求項５２】
前記キナーゼが、ｐ７０Ｓ６Ｋである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
ｐ７０Ｓ６Ｋのインビボ活性を調節する工程が、該ｐ７０Ｓ６Ｋの阻害を包含する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
制御できない異常および／または不要な細胞活性に関連した疾患または障害を治療する方法であって、治療を必要とする哺乳動物に、以下の少なくとも１種を含有する組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法：請求項１〜４８のいずれかに記載の化合物、請求項４９に記載の薬学的組成物、請求項２において明白に除外されている化合物、および請求項２において明白に除外されている化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物。
【請求項５５】
ｐ７０Ｓ６、Ａｋｔ−１およびＡｋｔ−２キナーゼの少なくとも１種のモジュレーターをスクリーニングする方法であって、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその組成が請求項２において明白に除外されている化合物、および少なくとも１種の候補薬剤のいずれかを混ぜ合わせる工程、および該キナーゼの活性に対する該候補薬剤の効果を決定する工程を包含する、方法。
【請求項５６】
細胞内における増殖活性を阻害する方法であって、以下の有効量を投与する工程を包含する、方法：請求項１〜４８のいずれかに記載の化合物、請求項４９に記載の薬学的組成物、その組成が請求項２において明白に除外されている化合物、およびその組成が請求項２において明白に除外されている化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物。
【請求項５７】
細胞内における異常な代謝活性を阻害する方法であって、以下の有効量を投与する工程を包含する、方法：請求項１〜４８のいずれかに記載の化合物、請求項４９に記載の薬学的組成物、その組成が請求項２において明白に除外されている化合物、およびその組成が請求項２において明白に除外されている化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物。

【公表番号】特表２００８−５２５５２６（Ｐ２００８−５２５５２６Ａ）
【公表日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４９５３０（Ｐ２００７−５４９５３０）
【出願日】平成１７年１２月２７日（２００５．１２．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４６９３８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７１８１９
【国際公開日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【出願人】（５０６０２４４８９）エグゼリクシス，　インコーポレイテッド (50)
【Ｆターム（参考）】