動物の皮膚病を処置するための皮膚投与可能な製剤
本発明は、動物の皮膚病の皮膚処置用の、三環式化合物を含む医薬製剤に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子を含む、動物の皮膚病を皮膚処置するための医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚病および他の疾患の処置に適するタクロリムスなどの免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子は、ＥＰ−Ａ０１８４１６２に開示され、ＥＰ−Ａ４４４６５９、ＥＰ−Ａ−４７４１２６およびＷＯ０２／０９６４１９にも特定の医薬製剤に関して記載されている。ピメクロリムス（ＥＰ−Ａ−４２７６８０参照）、シロリムス（ラパマイシンとも呼ばれる、ＵＳ−Ｐ−３９２９９９２参照）およびアスクロリムス（ascrolimus）（ＷＯ９３／０４６８０参照）などの他の免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子は、原則として知られている。
【０００３】
皮膚処置に適するこれらの三環式大環状分子の製剤は、同様に原則として知られている。例えば、出願ＥＰ−Ａ−０３１５９７８は、タクロリムス含有エタノール性製剤を記載している。出願ＥＰ−Ａ−０４７４１２６によると、吸収促進剤、溶媒および結合剤を含有する粘性の高い軟膏基剤中で、これらの化合物を製剤化することが可能である。加えて、出願ＷＯ９９／５５３３２およびＷＯ９４／２８８９４は、上述の成分に加えて乳化剤および／または増粘剤も含む、様々な粘性の高いペースト状製剤を記載している。出願ＷＯ０２／０９６４１９は、三環式活性化合物、炭酸プロピレンなどの炭酸塩、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチレングリコールなどの脂肪性エーテル類、ミリスチン酸イソプロピルなどの長鎖脂肪酸モノエステル類、およびアジピン酸ジエチルなどのジエステル類、およびカルボキシビニルポリマーなどの重合性増粘剤を含有する、粘性の高いペースト剤を開示している。
【０００４】
動物における皮膚使用のための、タクロリムスまたは他の免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子のスポットオン（spot-on）製剤は、今までに記載されていない。皮膚使用のための既知製剤は、動物の外被上で広がらず、従って大きい面積にわたって擦り込まなければならない場合があり、軟膏の残渣を残し、適用部位の動物の外被を粘つかせ、結果的に動物を便利かつ効果的に処置するのに適さないという欠点を有する。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、従って、タクロリムスなどの免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子を含み、動物における簡潔かつ効果的な皮膚適用を可能にする医薬を提供するという目的に基づく。
この目的は、免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子を含むスポットオン製剤を利用して達成される。
【０００６】
本願の意味では、免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子は、特に、式（Ｉ）
【化１】
［式中、隣接するＲ１とＲ２、Ｒ３とＲ４およびＲ５とＲ６の対は、独立して、
（ａ）２個の隣接する水素原子（ここで、Ｒ２はアルキル基であってもよい）、
（ｂ）それらが結合している炭素原子間のさらなる結合；
であり、
Ｒ７は、水素原子、ヒドロキシル基、保護ヒドロキシル基またはアルコキシ基であるか、または、
Ｒ７は、Ｒ１と一体となって、オキソ基であり；
Ｒ８およびＲ９は、相互に独立して、水素原子またはヒドロキシル基であり；
Ｒ１０は、水素原子、アルキル基、１個またはそれ以上のヒドロキシル基により置換されているアルキル基、アルケニル基、１個またはそれ以上のヒドロキシル基により置換されているアルケニル基、または、オキソ基により置換されているアルキル基であり；
Ｘは、オキソ基、２個の水素原子、水素原子とヒドロキシル基、または式−ＣＨ２Ｏ−の基であり；
Ｙは、オキソ基、水素原子とヒドロキシル基、２個の水素原子、または、式Ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２もしくはＮ−ＯＲ１３の基であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、相互に独立して、水素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２およびＲ２３は、相互に独立して、水素原子またはアルキル基であり；
Ｒ２４は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていることもある環系であり；
ｎは、１または２であり、そして、
Ｙ、Ｒ１０およびＲ２３は、上記の定義に加えて、それらが結合している炭素原子と一体となって、飽和または不飽和の５員または６員の窒素−、硫黄−および／または酸素−含有複素環式環であり、それは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ベンジル、式−ＣＨ２Ｓｅ（Ｃ６Ｈ５）の基、および、１個またはそれ以上のヒドロキシル基により置換されているアルキルから選択される１個またはそれ以上の基により置換されていることもある］
の化合物である。
【０００７】
本願の意味では、アルキル基およびアルコキシ基のアルキル部分は、特に、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルである。
【０００８】
アルケニル基の好ましい例は、特に、１個ないし６個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素ラジカル、例えば、ビニル、プロペニル（アリル基とも呼ばれる）、ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニルおよびヘキセニルである。
【０００９】
アリール基の好ましい例は、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、メシチルおよびナフチルである。
【００１０】
ヒドロキシルおよびアミノ基に好ましい保護基は：１−（Ｃ１−６アルキルチオ）Ｃ１−６−アルキル基、例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチルなどのＣ１−６アルキルチオメチル基である。
メチルチオメチル基は、ことさら特に好ましい。
【００１１】
トリＣ１−６アルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルシリルなど）またはＣ１−６アルキルジアリールシリル（例えば、メチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、プロピルジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルなど）などの三置換シリル基にさらに言及し得る。好ましいのは、トリ−Ｃ１−４−アルキルシリル基およびＣ１−４−アルキルジフェニルシリル基、特にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基である。
【００１２】
好ましいのは、さらに、カルボン酸、スルホン酸またはカルバミン酸から誘導される、脂肪族、芳香族性アシル基、または芳香族性の基により置換されている脂肪族アシル基などのアシル基である。
【００１３】
脂肪族アシル基の例は、必要に応じてカルボキシルラジカルなどの１個またはそれ以上の置換基を有するＣ１−６アルカノイル基（かかる基の例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カルボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブチリル、カルボキシヘキサノイルなどである）；必要に応じてＣ１−６アルキルなどの１個またはそれ以上の置換基を有するシクロ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルカノイル基（例は、シクロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シクロヘプチルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイルなどである）；カルボキシルまたは保護カルボキシルなどの１個またはそれ以上の置換基を有するカンファースルホニル基またはＣ１−６−アルキルカルバモイル基｛例は、カルボキシ−Ｃ１−６−アルキルカルバモイル（例えば、カルボキシメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カルボキシヘキシルカルバモイルなど）、トリ−Ｃ１−６−アルキルシリル−Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキルカルバモイル基（例えば、トリメチルシリルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリエチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキシカルボニルブチルカルバモイルなど）である｝である。
【００１４】
芳香族性アシル基の例は、なかんずく、必要に応じて、ニトロなどの１個またはそれ以上の置換基を有するアロイル基（例は、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイルなどである）；必要に応じてハロゲンなどの１個またはそれ以上の置換基を有するアレーンスルホニル基（例は、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニルなどである）である；
【００１５】
芳香族性の基により置換されている脂肪族アシル基の例は、なかんずく、必要に応じてＣ１−６アルコキシまたはトリハロゲノ−Ｃ１−６−アルキルなどの１個またはそれ以上の置換基を有するアリール−Ｃ１−６−アルカノイル基である。例は、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフルオロメチル−２−フェニルアセチル、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチルなどである。
【００１６】
上述のアシル基の中で、特に好ましいのは、必要に応じてカルボキシル置換基を有するＣ１−４−アルカノイル基、２個のＣ１−４アルキル置換基をシクロアルキルユニットに有するシクロ−Ｃ５−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−４−アルカノイル基、カンファースルホニル基、カルボキシ−Ｃ１−４−アルキルカルバモイル基、トリ−Ｃ１−４−アルキルシリル−Ｃ１−４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−４−アルキルカルバモイル基、必要に応じて１個または２個のニトロ基を有するベンゾイル基、ハロゲン置換されていることもあるベンゼンスルホニル基、または、Ｃ１−４−アルコキシ置換基により置換されていることもあるフェニル−Ｃ１−４−アルカノイル基、および、トリハロゲノ−Ｃ１−４−アルキル基である。ことさら特に好ましいのは、アセチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシアセチル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニルおよび２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチルである。
【００１７】
「５員または６員の窒素−、硫黄−および／または酸素含有複素環式環」の好ましい例は、ピロリル基およびテトラヒドロフリル基を含む。
【００１８】
Ｒ２４は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていることもある環系である。Ｒ２４は、好ましくは、必要に応じて適する置換基を有するシクロ−Ｃ５−７−アルキル基である。好ましい例を以下に示す：
（ａ）３,４−ジオキソシクロヘキシル基
（ｂ）３−Ｒ２０−４−Ｒ２１−シクロヘキシル基
｛式中、Ｒ２０は、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ基または基−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、そして、Ｒ２１は、ヒドロキシル、−ＯＣＮ、アルコキシ基、置換されていることもあるヘテロアリールオキシ、１−または２−テトラゾリル、基−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、保護ヒドロキシル基、塩素、臭素、ヨウ素、アミノオキサリルオキシ、アジド基、ｐ−トリルオキシチオカルボニルオキシまたはＲ２５Ｒ２６ＣＨＣＯＯ−（式中、Ｒ２５は、保護されていることもあるヒドロキシルまたは保護アミノであり、そして、Ｒ２６は、水素またはメチルである）であるか、または、Ｒ２０およびＲ２１は、一体となってエポキシド環中の酸素原子を形成している｝、または、
（ｃ）メトキシメチル、保護されていることもあるヒドロキシメチル、アシルオキシメチル（ここで、アシルユニットは、四級化されていることもあるジメチルアミノ基またはエステル化されていることもあるカルボキシル基を含有する）により、１個またはそれ以上の保護されていることもあるアミノおよび／またはヒドロキシル基により、または、アミノオキサリルオキシメチルにより置換されているシクロペンチル基。好ましい例は、２−ホルミルシクロペンチル基である。
【００１９】
置換されていることもあるヘテロアリールオキシの置換されていることもあるヘテロアリールユニットは、ＥＰ−Ａ−５３２,０８８からの化合物のＲ１で特定されるものの１つであり得る。この文書を、出典明示により本明細書の一部とする；１−ヒドロキシエチルインドール−５−イルが好ましい。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬的に許容され得る塩は、ＷＯ０２／０９６４１９およびそこで引用されている文書で原則として開示されている。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の代表例は、以下の式のタクロリムス（ＳＫ５０６）である。
【化２】
化学名：
１７−アリル−１,１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３,２５−ジメトキシ−１３,１９,２１,２７−テトラメチル−１１,２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ−［２２.３.１.０４,９］オクタコス−１８−エン−２,３,１０,１６−テトラオン
【００２２】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
隣接する対の、Ｒ３とＲ４またはＲ５とＲ６が、相互に独立して、それらが結合している炭素原子間のさらなる結合であり；
Ｒ８およびＲ２３が、独立して水素原子であり；
Ｒ９がヒドロキシル基であり；
Ｒ１０が、メチル基、エチル基、プロピル基またはアリル基であり；
Ｘが、２個の水素原子またはオキソ基であり；
Ｙがオキソ基であり；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２２は、各場合でメチル基であり、
Ｒ２４は、３−Ｒ２０−４−Ｒ２１−シクロヘキシル基｛式中、Ｒ２０は、ヒドロキシル、アルコキシ基、オキソ基または基−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、そして、Ｒ２１は、ヒドロキシル、−ＯＣＮ、アルコキシ基、置換されていることもあるヘテロアリールオキシ、１−または２−テトラゾリル、基−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、保護ヒドロキシル基、塩素、臭素、ヨウ素、アミノオキサリルオキシ、アジド基、パラトリルオキシチオカルボニルオキシまたはＲ２５−Ｒ２６−ＣＨＣＯＯ−（式中、Ｒ２５は、保護されていることもあるヒドロキシルまたは保護アミノであり、そして、Ｒ２６は、水素またはメチルである）であるか、または、Ｒ２０およびＲ２１は、一体となってエポキシド環中の酸素原子を形成している｝であり、そして、
ｎが、１または２の整数である、
ものである。
【００２３】
タクロリムスは別として、他の特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、ハロゲン化アスコマイシン類、例えば、ＥＰ−Ａ４２７６８０で実施例６６として開示されている、ピメクロリムスと呼ばれる３３−エピクロロ−３３−デオキシアスコマイシンなどのアスコマイシン化合物である。
【００２４】
ピメクロリムスは、以下の式を有する。
【化３】
【００２５】
他の特に好ましい免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子は、式
【化４】
を有する化合物シロリムス（ラパマイシンとも呼ばれる、ＵＳ−Ｐ−３,９２９,９９２参照）および、式
【化５】
を有する化合物アスクロリムス（ＷＯ９３／０４６８０）である。
【００２６】
免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子は、それらの非毒性の医薬的に許容し得る塩の形態でも使用できる。適する塩は、有機および無機塩基との塩、特に、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、およびトリエチルアンモニウム塩およびＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩などのアンモニウム塩である。
【００２７】
上述の免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子は、不斉炭素原子または二重結合をベースとする光学および幾何異性体などの、異なる配座異性体および立体異性体の形態で存在できる。これらの配座異性体および異性体も、本発明に関して使用できる。免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子は、さらに、水和物またはエタノラート（ethanolate）などの、それらの溶媒和物の形態でも存在できる。これらの後者も、本発明に関して使用できる。
【００２８】
必要に応じて、本発明による医薬は、免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子に加えて、さらなる適する医薬活性化合物も含み得る。
【００２９】
動物の皮膚適用に適する製剤は、特に、均質かつ低粘性であるべきであり、良好に広がるべきである。自発的拡展性（spontaneous spreading behaviour）に加えて、かかる製剤は、非常に良好な活性、標的動物による耐容、恒温動物に対する低毒性および格別な長期安定性（例えば、スポットオン製剤に通例であり、０.５ないし６.０ｍｌの容積を有する単回用量のプラスチックチューブ内で）も示すべきである。
【００３０】
本発明による製剤の平均粘度は、３ないし１２ｍＰａ.ｓ、好ましくは４ないし７.５ｍＰａ.ｓ、特に好ましくは４.５ないし６.５ｍＰａ.ｓである。
【００３１】
原則として、全ての常套のスポットオン溶媒は、新規スポットオン製剤を製造するのに適する。言及し得る常套のスポットオン溶媒は、特に：イソプロパノール、エタノール、メタノール、オクタノールおよびベンジルアルコールなどの脂肪族および芳香族性アルコール類；炭酸プロピレンまたは炭酸エチレンなどの有機炭酸塩、Ｎ−メチルピロリドン、２−ピロリドンまたはオクチルピロリドンなどのピロリドン類、脂肪族エーテル類、特にジエチレングリコールモノメチルエーテルおよびジプロピレングリコールモノメチルエーテルなどのグリコールエーテル類、エステル類、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、およびソルケタール（solketal）などのケタール類である。当然、該溶媒に、常套の安定化剤、ＵＶ吸収剤、酸性化剤並びにオリゴマーおよびポリマーの拡展剤（spreading agent）を提供することができる。
【００３２】
本発明は、さらに、特に、
（ａ）０.０１ないし１０重量％（全質量をベースとする）の免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子、
（ｂ）５ないし３２重量％（全質量をベースとする）の、環状炭酸塩、ベンジルアルコールおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはこれらの溶媒の混合物から選択される溶媒、
（ｃ）５０ないし７５重量％（全質量をベースとする）のグリコールエーテル、
（ｄ）０.０１ないし０.７５重量％（全質量をベースとする）のフェノール性抗酸化剤、
（ｅ）０ないし７.５重量％（全質量をベースとする）のトリグリセリド類または二価アルコールのエステル類、
（ｆ）０ないし７.５重量％の、水分誘引性、水分結合性の短鎖グリコール類
を含む医薬に関する。
【００３３】
本発明による製剤は、０.０１ないし１０重量％、好ましくは０.１ないし５重量％、特に好ましくは、０.２ないし３.０重量％の、免疫抑制性三環式活性化合物を含む。必要に応じて、本発明による製剤は、さらなる活性化合物も含むことができる。
【００３４】
（ｂ）で挙げられる溶媒は、本発明による医薬中に５ないし３２重量％、好ましくは７.５ないし２５重量％、特に好ましくは１５ないし２５重量％の割合で存在する。
ある実施態様によると、関係している溶媒は、環状炭酸塩、特に炭酸プロピレンまたは炭酸エチレンである。
他の実施態様によると、用いる溶媒はベンジルアルコールである。
他の実施態様によると、用いる溶媒はジメチルスルホキシドである。
【００３５】
他の実施態様によると、上述の溶媒の混合物、例えば、炭酸エチレン／ベンジルアルコールまたは炭酸プロピレン／ベンジルアルコールも、溶媒（ｂ）として用いることができる。
溶媒混合物の場合、混合比は、通例、９０：１０ないし１０：９０、好ましくは８０：２０ないし２０：８０の範囲にある。
【００３６】
（ｃ）で挙げられる脂肪族エーテルは、通常、グリコールモノアルキルエーテル類またはグリコールジアルキルエーテル類である。グリコール部分は、エチレングリコールまたはプロピレングリコールから誘導できる；アルキルラジカルは、通常、１個ないし４個の炭素原子を含有する。言及し得る好ましい例は：ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびジプロピレングリコールモノメチルエーテルである。脂肪族エーテルは、通例、５０ないし７５重量％、好ましくは少なくとも６０重量％、特に好ましくは少なくとも６７.５重量％の量で医薬中に存在する。
【００３７】
フェノール性抗酸化剤は、好ましくは、ＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール）および／または、ＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン）である。本発明による医薬で好ましいＢＨＴおよび／またはＢＨＡの量は、０.０１ないし０.７５重量％、特に好ましくは０.０５ないし０.２５重量％、ことさら特に好ましくは約０.１％である。
【００３８】
（ｅ）で挙げられるトリグリセリド類または二価アルコールのエステル類は、原則として、医薬補助物質として知られている。それらは、アルコール成分として、３個までの炭素原子を含有する二価または三価のアルコール、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、または、トリグリセリド類の場合、グリセロールを含有する。エステルの酸成分は、６個ないし１８個の炭素原子を含有し、直鎖または分枝鎖であり得、また一不飽和または多不飽和であり得る脂肪酸を含む。通例、６個ないし１２個の炭素原子を含有する中鎖脂肪酸が好ましい。混合エステル類または他の異なるエステルタイプの混合物を使用することが可能である。適するトリグリセリド類の例は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド類、またはカプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド類である。
【００３９】
プロピレングリコールのカプリル酸および／またはカプリン酸（プロピレングリコールオクタノエートデカノエート）とのエステル類は、同様に好ましい。これらのエステル類は、Sasol Germany GmbH/Witten から、商品名 Miglyol 840（プロピレングリコールオクタノエートデカノエート、ＣＡＳ Ｎｏ.６８５８３−５１−７）および Miglyol 812（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ＣＡＳ Ｎｏ.７３３９８−６１−５）で入手できる。それらのポリエチレンオキシド修飾、ポリプロピレンオキシド修飾および／または炭酸プロピレン修飾誘導体を使用することも可能である。
【００４０】
８ないし４０ｍＰａ.ｓ、特に好ましくは２６ないし３５ｍＰａ.ｓの粘度（２０℃）を有する低粘度エステル類を、本発明による医薬において好ましく用いる。
【００４１】
（ｅ）で挙げられるエステル類は、本発明による医薬中に、０ないし１０重量％、好ましくは２.５ないし７.５重量％、特に好ましくは２.５ないし５重量％の量で存在する。
【００４２】
数々の場合で、水分誘引性、水分結合性の短鎖グリコール類を、０−７.５重量％、好ましくは２.５ないし５重量％の量で、本発明による製剤に添加するのが望ましい。エチレングリコールおよびプロピレングリコールは、これらのグリコール類の例として用い得る。
【００４３】
加えて、テルペン類、オレイン酸などの吸収促進剤、即ち、浸透増強剤と呼ばれるものを、本発明による製剤と混合し得る。吸収促進剤は、それ自体知られている。適する吸収促進剤の例は、例えば、教科書 R.C. Scott, R.H. Guy and J. Hadgraft Prediction of Percutaneous Penetration Methods, Measurements, Modelling Associate Editor SM Tittensor (1989）の１９９−２３０頁に載っており、これを出典明示により本明細書の一部とする。
【００４４】
原則として、該新規製剤は、家庭用動物および生産用動物などの全動物の処置に適する。それらは、好ましくは、哺乳動物、特にネコおよびイヌなどの家庭用動物に使用する。ウマへの使用も好ましい。
【００４５】
好ましく適用する新規製剤の量は、処置しようとする動物の体重に対し、０.０２５ないし０.２５ｍｌ／ｋｇ、特に好ましくは０.０５ないし０.１ｍｌ／ｋｇである。
【００４６】
該製剤は、皮膚病、特に、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、炎症性の皮膚病、外耳炎、中耳炎、天疱瘡、狼瘡および肛門周囲の瘻孔などの、原発的または二次的に免疫学的起源を有する皮膚病の処置に、非常に抜群に適している。
【００４７】
いかなる活性化合物も含有しない組成物（「プラセボ製剤」と呼ばれるもの）を使用する予備実験は、動物の外被上での抜群の自発拡展性、標的動物による非常に良好な耐容、恒温動物における低毒性、容易な適用性、および全気候帯における、スポットオン適用に使用される単回用量のポリプロピレンチューブ中での非常に良好な長期安定性を示す。適するポリプロピレンチューブは、通常、０.５ないし６.０ｍｌの容積および３００ないし５００μｍの壁厚を有する。
【００４８】
本発明による製剤を、常套の防爆性（non-explosion-proof）スポットオン充填装置で単回用量のプラスチックチューブに、困難なく分注することができると期待される。
【実施例】
【００４９】
実施例
以下の実施例は、本発明による製剤の製造法を提案する。原則として、これらの製剤は、活性化合物タクロリムスを、所定の成分中、ＲＴ（室温）で撹拌することにより製造できる。
【００５０】
実施例１
均質な製剤１００.０ｍｌは、以下のものからなる。
タクロリムス０.５ｇ
炭酸プロピレン２０.０ｇ
ジエチレングリコールモノエチルエーテル７６.８４ｇ
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（粘性の範囲（２０℃）２８ないし３２ｍＰａ.ｓ、商品名 Miglyol 812、Sasol Germany GmbH, D-58453 Witten より）５.４ｇ
ＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン）０.１ｇ
【００５１】
実施例２
均質な製剤１００.０ｍｌは、以下のものからなる。
タクロリムス０.５ｇ
ベンジルアルコール２０.０ｇ
ジエチレングリコールモノエチルエーテル７４.４８ｇ
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（粘性の範囲（２０℃）２８ないし３２ｍＰａ.ｓ、商品名 Miglyol 812、Sasol Germany GmbH, D-58453 Wittenより）５.４ｇ
ＢＨＴ０.１ｇ
【００５２】
実施例３
均質な製剤１００.０ｍｌは、以下のものからなる。
タクロリムス０.５ｇ
炭酸プロピレン２０.０ｇ
ジプロピレングリコールモノメチルエーテル７４.４８ｇ
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（粘性の範囲（２０℃）２８ないし３２ｍＰａ.ｓ、商品名 Miglyol 812、Sasol Germany GmbH, D-58453 Wittenより）５.４ｇ
ＢＨＡ０.１ｇ
【００５３】
実施例４
均質な製剤１００.０ｍｌは、以下のものからなる。
タクロリムス０.５ｍｌ
炭酸プロピレン／ベンジルアルコール（１：１）２０.０ｍｌ
ジエチレングリコールモノエチルエーテル７５.６２ｍｌ
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（粘性の範囲（２０℃）２８ないし３２Ｐａ.ｓ、モル質量約５２０、商品名 Miglyol 812、Sasol Germany GmbH, D-58453 Wittenより）５.４ｍｌ
ＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール）０.１ｍｌ
【００５４】
実施例５
均質な製剤１００.０ｍｌは、以下のものからなる。
タクロリムス０.５ｍｌ
炭酸プロピレン２０.０ｇ
ジエチレングリコールモノエチルエーテル７４.６４ｇ
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（粘性の範囲（２０℃）２７ないし３０ｍＰａ.ｓ、モル質量約５２０、商品名 Miglyol 810、Sasol Germany GmbH, D-58453 Wittenより）７.４ｇ
ＢＨＡ０.１ｇ
【００５５】
実施例６
均質な製剤１００.０ｍｌは、以下のものからなる。
タクロリムス０.５ｇ
ベンジルアルコール２０.０ｇ
ジエチレングリコールモノエチルエーテル７２.６４ｇ
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（粘性の範囲（２０℃）２７ないし３０ｍＰａ.ｓ、モル質量約５２０、商品名 Miglyol 810、Sasol Germany GmbH, D-58453 Wittenより）７.４ｇ
ＢＨＡ０.１ｇ
【００５６】
実施例７
均質な製剤１００.０ｍｌは、以下のものからなる。
タクロリムス１.５ｇ
炭酸エチレン１９.０ｇ
ジエチレングリコールモノエチルエーテル７７.６８ｇ
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（粘性の範囲（２０℃）２８ないし３２ｍＰａ.ｓ、商品名 Miglyol 812、Sasol Germany GmbH, D-58453 Witten より）５.４ｇ
ＢＨＴ０.１ｇ
【００５７】
実施例８
均質な製剤１００.０ｍｌは、以下のものからなる。
タクロリムス１.５ｇ
炭酸プロピレン１９.０ｇ
ジエチレングリコールモノエチルエーテル６９.６４ｇ
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（粘性の範囲（２０℃）２８ないし３２ｍＰａ.ｓ、商品名 Miglyol 812、Sasol Germany GmbH, D-58453 Witten より）５.４ｇ
プロピレングリコール５.０ｇ
ＢＨＴ０.１ｇ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子を含む、動物の皮膚病を皮膚処置するための医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚病および他の疾患の処置に適するタクロリムスなどの免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子は、ＥＰ−Ａ０１８４１６２に開示され、ＥＰ−Ａ４４４６５９、ＥＰ−Ａ−４７４１２６およびＷＯ０２／０９６４１９にも特定の医薬製剤に関して記載されている。ピメクロリムス（ＥＰ−Ａ−４２７６８０参照）、シロリムス（ラパマイシンとも呼ばれる、ＵＳ−Ｐ−３９２９９９２参照）およびアスクロリムス（ascrolimus）（ＷＯ９３／０４６８０参照）などの他の免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子は、原則として知られている。
【０００３】
皮膚処置に適するこれらの三環式大環状分子の製剤は、同様に原則として知られている。例えば、出願ＥＰ−Ａ−０３１５９７８は、タクロリムス含有エタノール性製剤を記載している。出願ＥＰ−Ａ−０４７４１２６によると、吸収促進剤、溶媒および結合剤を含有する粘性の高い軟膏基剤中で、これらの化合物を製剤化することが可能である。加えて、出願ＷＯ９９／５５３３２およびＷＯ９４／２８８９４は、上述の成分に加えて乳化剤および／または増粘剤も含む、様々な粘性の高いペースト状製剤を記載している。出願ＷＯ０２／０９６４１９は、三環式活性化合物、炭酸プロピレンなどの炭酸塩、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチレングリコールなどの脂肪性エーテル類、ミリスチン酸イソプロピルなどの長鎖脂肪酸モノエステル類、およびアジピン酸ジエチルなどのジエステル類、およびカルボキシビニルポリマーなどの重合性増粘剤を含有する、粘性の高いペースト剤を開示している。
【０００４】
動物における皮膚使用のための、タクロリムスまたは他の免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子のスポットオン（spot-on）製剤は、今までに記載されていない。皮膚使用のための既知製剤は、動物の外被上で広がらず、従って大きい面積にわたって擦り込まなければならない場合があり、軟膏の残渣を残し、適用部位の動物の外被を粘つかせ、結果的に動物を便利かつ効果的に処置するのに適さないという欠点を有する。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、従って、タクロリムスなどの免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子を含み、動物における簡潔かつ効果的な皮膚適用を可能にする医薬を提供するという目的に基づく。
この目的は、免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子を含むスポットオン製剤を利用して達成される。
【０００６】
本願の意味では、免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子は、特に、式（Ｉ）
【化１】
［式中、隣接するＲ１とＲ２、Ｒ３とＲ４およびＲ５とＲ６の対は、独立して、
（ａ）２個の隣接する水素原子（ここで、Ｒ２はアルキル基であってもよい）、
（ｂ）それらが結合している炭素原子間のさらなる結合；
であり、
Ｒ７は、水素原子、ヒドロキシル基、保護ヒドロキシル基またはアルコキシ基であるか、または、
Ｒ７は、Ｒ１と一体となって、オキソ基であり；
Ｒ８およびＲ９は、相互に独立して、水素原子またはヒドロキシル基であり；
Ｒ１０は、水素原子、アルキル基、１個またはそれ以上のヒドロキシル基により置換されているアルキル基、アルケニル基、１個またはそれ以上のヒドロキシル基により置換されているアルケニル基、または、オキソ基により置換されているアルキル基であり；
Ｘは、オキソ基、２個の水素原子、水素原子とヒドロキシル基、または式−ＣＨ２Ｏ−の基であり；
Ｙは、オキソ基、水素原子とヒドロキシル基、２個の水素原子、または、式Ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２もしくはＮ−ＯＲ１３の基であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、相互に独立して、水素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２およびＲ２３は、相互に独立して、水素原子またはアルキル基であり；
Ｒ２４は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていることもある環系であり；
ｎは、１または２であり、そして、
Ｙ、Ｒ１０およびＲ２３は、上記の定義に加えて、それらが結合している炭素原子と一体となって、飽和または不飽和の５員または６員の窒素−、硫黄−および／または酸素−含有複素環式環であり、それは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ベンジル、式−ＣＨ２Ｓｅ（Ｃ６Ｈ５）の基、および、１個またはそれ以上のヒドロキシル基により置換されているアルキルから選択される１個またはそれ以上の基により置換されていることもある］
の化合物である。
【０００７】
本願の意味では、アルキル基およびアルコキシ基のアルキル部分は、特に、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルである。
【０００８】
アルケニル基の好ましい例は、特に、１個ないし６個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素ラジカル、例えば、ビニル、プロペニル（アリル基とも呼ばれる）、ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニルおよびヘキセニルである。
【０００９】
アリール基の好ましい例は、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、メシチルおよびナフチルである。
【００１０】
ヒドロキシルおよびアミノ基に好ましい保護基は：１−（Ｃ１−６アルキルチオ）Ｃ１−６−アルキル基、例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチルなどのＣ１−６アルキルチオメチル基である。
メチルチオメチル基は、ことさら特に好ましい。
【００１１】
トリＣ１−６アルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルシリルなど）またはＣ１−６アルキルジアリールシリル（例えば、メチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、プロピルジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルなど）などの三置換シリル基にさらに言及し得る。好ましいのは、トリ−Ｃ１−４−アルキルシリル基およびＣ１−４−アルキルジフェニルシリル基、特にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基である。
【００１２】
好ましいのは、さらに、カルボン酸、スルホン酸またはカルバミン酸から誘導される、脂肪族、芳香族性アシル基、または芳香族性の基により置換されている脂肪族アシル基などのアシル基である。
【００１３】
脂肪族アシル基の例は、必要に応じてカルボキシルラジカルなどの１個またはそれ以上の置換基を有するＣ１−６アルカノイル基（かかる基の例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カルボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブチリル、カルボキシヘキサノイルなどである）；必要に応じてＣ１−６アルキルなどの１個またはそれ以上の置換基を有するシクロ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルカノイル基（例は、シクロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シクロヘプチルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイルなどである）；カルボキシルまたは保護カルボキシルなどの１個またはそれ以上の置換基を有するカンファースルホニル基またはＣ１−６−アルキルカルバモイル基｛例は、カルボキシ−Ｃ１−６−アルキルカルバモイル（例えば、カルボキシメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カルボキシヘキシルカルバモイルなど）、トリ−Ｃ１−６−アルキルシリル−Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキルカルバモイル基（例えば、トリメチルシリルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリエチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキシカルボニルブチルカルバモイルなど）である｝である。
【００１４】
芳香族性アシル基の例は、なかんずく、必要に応じて、ニトロなどの１個またはそれ以上の置換基を有するアロイル基（例は、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイルなどである）；必要に応じてハロゲンなどの１個またはそれ以上の置換基を有するアレーンスルホニル基（例は、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニルなどである）である；
【００１５】
芳香族性の基により置換されている脂肪族アシル基の例は、なかんずく、必要に応じてＣ１−６アルコキシまたはトリハロゲノ−Ｃ１−６−アルキルなどの１個またはそれ以上の置換基を有するアリール−Ｃ１−６−アルカノイル基である。例は、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフルオロメチル−２−フェニルアセチル、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチルなどである。
【００１６】
上述のアシル基の中で、特に好ましいのは、必要に応じてカルボキシル置換基を有するＣ１−４−アルカノイル基、２個のＣ１−４アルキル置換基をシクロアルキルユニットに有するシクロ−Ｃ５−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−４−アルカノイル基、カンファースルホニル基、カルボキシ−Ｃ１−４−アルキルカルバモイル基、トリ−Ｃ１−４−アルキルシリル−Ｃ１−４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−４−アルキルカルバモイル基、必要に応じて１個または２個のニトロ基を有するベンゾイル基、ハロゲン置換されていることもあるベンゼンスルホニル基、または、Ｃ１−４−アルコキシ置換基により置換されていることもあるフェニル−Ｃ１−４−アルカノイル基、および、トリハロゲノ−Ｃ１−４−アルキル基である。ことさら特に好ましいのは、アセチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシアセチル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニルおよび２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチルである。
【００１７】
「５員または６員の窒素−、硫黄−および／または酸素含有複素環式環」の好ましい例は、ピロリル基およびテトラヒドロフリル基を含む。
【００１８】
Ｒ２４は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていることもある環系である。Ｒ２４は、好ましくは、必要に応じて適する置換基を有するシクロ−Ｃ５−７−アルキル基である。好ましい例を以下に示す：
（ａ）３,４−ジオキソシクロヘキシル基
（ｂ）３−Ｒ２０−４−Ｒ２１−シクロヘキシル基
｛式中、Ｒ２０は、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ基または基−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、そして、Ｒ２１は、ヒドロキシル、−ＯＣＮ、アルコキシ基、置換されていることもあるヘテロアリールオキシ、１−または２−テトラゾリル、基−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、保護ヒドロキシル基、塩素、臭素、ヨウ素、アミノオキサリルオキシ、アジド基、ｐ−トリルオキシチオカルボニルオキシまたはＲ２５Ｒ２６ＣＨＣＯＯ−（式中、Ｒ２５は、保護されていることもあるヒドロキシルまたは保護アミノであり、そして、Ｒ２６は、水素またはメチルである）であるか、または、Ｒ２０およびＲ２１は、一体となってエポキシド環中の酸素原子を形成している｝、または、
（ｃ）メトキシメチル、保護されていることもあるヒドロキシメチル、アシルオキシメチル（ここで、アシルユニットは、四級化されていることもあるジメチルアミノ基またはエステル化されていることもあるカルボキシル基を含有する）により、１個またはそれ以上の保護されていることもあるアミノおよび／またはヒドロキシル基により、または、アミノオキサリルオキシメチルにより置換されているシクロペンチル基。好ましい例は、２−ホルミルシクロペンチル基である。
【００１９】
置換されていることもあるヘテロアリールオキシの置換されていることもあるヘテロアリールユニットは、ＥＰ−Ａ−５３２,０８８からの化合物のＲ１で特定されるものの１つであり得る。この文書を、出典明示により本明細書の一部とする；１−ヒドロキシエチルインドール−５−イルが好ましい。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬的に許容され得る塩は、ＷＯ０２／０９６４１９およびそこで引用されている文書で原則として開示されている。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の代表例は、以下の式のタクロリムス（ＳＫ５０６）である。
【化２】
化学名：
１７−アリル−１,１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３,２５−ジメトキシ−１３,１９,２１,２７−テトラメチル−１１,２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ−［２２.３.１.０４,９］オクタコス−１８−エン−２,３,１０,１６−テトラオン
【００２２】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
隣接する対の、Ｒ３とＲ４またはＲ５とＲ６が、相互に独立して、それらが結合している炭素原子間のさらなる結合であり；
Ｒ８およびＲ２３が、独立して水素原子であり；
Ｒ９がヒドロキシル基であり；
Ｒ１０が、メチル基、エチル基、プロピル基またはアリル基であり；
Ｘが、２個の水素原子またはオキソ基であり；
Ｙがオキソ基であり；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２２は、各場合でメチル基であり、
Ｒ２４は、３−Ｒ２０−４−Ｒ２１−シクロヘキシル基｛式中、Ｒ２０は、ヒドロキシル、アルコキシ基、オキソ基または基−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、そして、Ｒ２１は、ヒドロキシル、−ＯＣＮ、アルコキシ基、置換されていることもあるヘテロアリールオキシ、１−または２−テトラゾリル、基−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、保護ヒドロキシル基、塩素、臭素、ヨウ素、アミノオキサリルオキシ、アジド基、パラトリルオキシチオカルボニルオキシまたはＲ２５−Ｒ２６−ＣＨＣＯＯ−（式中、Ｒ２５は、保護されていることもあるヒドロキシルまたは保護アミノであり、そして、Ｒ２６は、水素またはメチルである）であるか、または、Ｒ２０およびＲ２１は、一体となってエポキシド環中の酸素原子を形成している｝であり、そして、
ｎが、１または２の整数である、
ものである。
【００２３】
タクロリムスは別として、他の特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、ハロゲン化アスコマイシン類、例えば、ＥＰ−Ａ４２７６８０で実施例６６として開示されている、ピメクロリムスと呼ばれる３３−エピクロロ−３３−デオキシアスコマイシンなどのアスコマイシン化合物である。
【００２４】
ピメクロリムスは、以下の式を有する。
【化３】
【００２５】
他の特に好ましい免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子は、式
【化４】
を有する化合物シロリムス（ラパマイシンとも呼ばれる、ＵＳ−Ｐ−３,９２９,９９２参照）および、式
【化５】
を有する化合物アスクロリムス（ＷＯ９３／０４６８０）である。
【００２６】
免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子は、それらの非毒性の医薬的に許容し得る塩の形態でも使用できる。適する塩は、有機および無機塩基との塩、特に、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、およびトリエチルアンモニウム塩およびＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩などのアンモニウム塩である。
【００２７】
上述の免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子は、不斉炭素原子または二重結合をベースとする光学および幾何異性体などの、異なる配座異性体および立体異性体の形態で存在できる。これらの配座異性体および異性体も、本発明に関して使用できる。免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子は、さらに、水和物またはエタノラート（ethanolate）などの、それらの溶媒和物の形態でも存在できる。これらの後者も、本発明に関して使用できる。
【００２８】
必要に応じて、本発明による医薬は、免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子に加えて、さらなる適する医薬活性化合物も含み得る。
【００２９】
動物の皮膚適用に適する製剤は、特に、均質かつ低粘性であるべきであり、良好に広がるべきである。自発的拡展性（spontaneous spreading behaviour）に加えて、かかる製剤は、非常に良好な活性、標的動物による耐容、恒温動物に対する低毒性および格別な長期安定性（例えば、スポットオン製剤に通例であり、０.５ないし６.０ｍｌの容積を有する単回用量のプラスチックチューブ内で）も示すべきである。
【００３０】
本発明による製剤の平均粘度は、３ないし１２ｍＰａ.ｓ、好ましくは４ないし７.５ｍＰａ.ｓ、特に好ましくは４.５ないし６.５ｍＰａ.ｓである。
【００３１】
原則として、全ての常套のスポットオン溶媒は、新規スポットオン製剤を製造するのに適する。言及し得る常套のスポットオン溶媒は、特に：イソプロパノール、エタノール、メタノール、オクタノールおよびベンジルアルコールなどの脂肪族および芳香族性アルコール類；炭酸プロピレンまたは炭酸エチレンなどの有機炭酸塩、Ｎ−メチルピロリドン、２−ピロリドンまたはオクチルピロリドンなどのピロリドン類、脂肪族エーテル類、特にジエチレングリコールモノメチルエーテルおよびジプロピレングリコールモノメチルエーテルなどのグリコールエーテル類、エステル類、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、およびソルケタール（solketal）などのケタール類である。当然、該溶媒に、常套の安定化剤、ＵＶ吸収剤、酸性化剤並びにオリゴマーおよびポリマーの拡展剤（spreading agent）を提供することができる。
【００３２】
本発明は、さらに、特に、
（ａ）０.０１ないし１０重量％（全質量をベースとする）の免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子、
（ｂ）５ないし３２重量％（全質量をベースとする）の、環状炭酸塩、ベンジルアルコールおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはこれらの溶媒の混合物から選択される溶媒、
（ｃ）５０ないし７５重量％（全質量をベースとする）のグリコールエーテル、
（ｄ）０.０１ないし０.７５重量％（全質量をベースとする）のフェノール性抗酸化剤、
（ｅ）０ないし７.５重量％（全質量をベースとする）のトリグリセリド類または二価アルコールのエステル類、
（ｆ）０ないし７.５重量％の、水分誘引性、水分結合性の短鎖グリコール類
を含む医薬に関する。
【００３３】
本発明による製剤は、０.０１ないし１０重量％、好ましくは０.１ないし５重量％、特に好ましくは、０.２ないし３.０重量％の、免疫抑制性三環式活性化合物を含む。必要に応じて、本発明による製剤は、さらなる活性化合物も含むことができる。
【００３４】
（ｂ）で挙げられる溶媒は、本発明による医薬中に５ないし３２重量％、好ましくは７.５ないし２５重量％、特に好ましくは１５ないし２５重量％の割合で存在する。
ある実施態様によると、関係している溶媒は、環状炭酸塩、特に炭酸プロピレンまたは炭酸エチレンである。
他の実施態様によると、用いる溶媒はベンジルアルコールである。
他の実施態様によると、用いる溶媒はジメチルスルホキシドである。
【００３５】
他の実施態様によると、上述の溶媒の混合物、例えば、炭酸エチレン／ベンジルアルコールまたは炭酸プロピレン／ベンジルアルコールも、溶媒（ｂ）として用いることができる。
溶媒混合物の場合、混合比は、通例、９０：１０ないし１０：９０、好ましくは８０：２０ないし２０：８０の範囲にある。
【００３６】
（ｃ）で挙げられる脂肪族エーテルは、通常、グリコールモノアルキルエーテル類またはグリコールジアルキルエーテル類である。グリコール部分は、エチレングリコールまたはプロピレングリコールから誘導できる；アルキルラジカルは、通常、１個ないし４個の炭素原子を含有する。言及し得る好ましい例は：ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびジプロピレングリコールモノメチルエーテルである。脂肪族エーテルは、通例、５０ないし７５重量％、好ましくは少なくとも６０重量％、特に好ましくは少なくとも６７.５重量％の量で医薬中に存在する。
【００３７】
フェノール性抗酸化剤は、好ましくは、ＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール）および／または、ＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン）である。本発明による医薬で好ましいＢＨＴおよび／またはＢＨＡの量は、０.０１ないし０.７５重量％、特に好ましくは０.０５ないし０.２５重量％、ことさら特に好ましくは約０.１％である。
【００３８】
（ｅ）で挙げられるトリグリセリド類または二価アルコールのエステル類は、原則として、医薬補助物質として知られている。それらは、アルコール成分として、３個までの炭素原子を含有する二価または三価のアルコール、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、または、トリグリセリド類の場合、グリセロールを含有する。エステルの酸成分は、６個ないし１８個の炭素原子を含有し、直鎖または分枝鎖であり得、また一不飽和または多不飽和であり得る脂肪酸を含む。通例、６個ないし１２個の炭素原子を含有する中鎖脂肪酸が好ましい。混合エステル類または他の異なるエステルタイプの混合物を使用することが可能である。適するトリグリセリド類の例は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド類、またはカプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド類である。
【００３９】
プロピレングリコールのカプリル酸および／またはカプリン酸（プロピレングリコールオクタノエートデカノエート）とのエステル類は、同様に好ましい。これらのエステル類は、Sasol Germany GmbH/Witten から、商品名 Miglyol 840（プロピレングリコールオクタノエートデカノエート、ＣＡＳ Ｎｏ.６８５８３−５１−７）および Miglyol 812（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ＣＡＳ Ｎｏ.７３３９８−６１−５）で入手できる。それらのポリエチレンオキシド修飾、ポリプロピレンオキシド修飾および／または炭酸プロピレン修飾誘導体を使用することも可能である。
【００４０】
８ないし４０ｍＰａ.ｓ、特に好ましくは２６ないし３５ｍＰａ.ｓの粘度（２０℃）を有する低粘度エステル類を、本発明による医薬において好ましく用いる。
【００４１】
（ｅ）で挙げられるエステル類は、本発明による医薬中に、０ないし１０重量％、好ましくは２.５ないし７.５重量％、特に好ましくは２.５ないし５重量％の量で存在する。
【００４２】
数々の場合で、水分誘引性、水分結合性の短鎖グリコール類を、０−７.５重量％、好ましくは２.５ないし５重量％の量で、本発明による製剤に添加するのが望ましい。エチレングリコールおよびプロピレングリコールは、これらのグリコール類の例として用い得る。
【００４３】
加えて、テルペン類、オレイン酸などの吸収促進剤、即ち、浸透増強剤と呼ばれるものを、本発明による製剤と混合し得る。吸収促進剤は、それ自体知られている。適する吸収促進剤の例は、例えば、教科書 R.C. Scott, R.H. Guy and J. Hadgraft Prediction of Percutaneous Penetration Methods, Measurements, Modelling Associate Editor SM Tittensor (1989）の１９９−２３０頁に載っており、これを出典明示により本明細書の一部とする。
【００４４】
原則として、該新規製剤は、家庭用動物および生産用動物などの全動物の処置に適する。それらは、好ましくは、哺乳動物、特にネコおよびイヌなどの家庭用動物に使用する。ウマへの使用も好ましい。
【００４５】
好ましく適用する新規製剤の量は、処置しようとする動物の体重に対し、０.０２５ないし０.２５ｍｌ／ｋｇ、特に好ましくは０.０５ないし０.１ｍｌ／ｋｇである。
【００４６】
該製剤は、皮膚病、特に、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、炎症性の皮膚病、外耳炎、中耳炎、天疱瘡、狼瘡および肛門周囲の瘻孔などの、原発的または二次的に免疫学的起源を有する皮膚病の処置に、非常に抜群に適している。
【００４７】
いかなる活性化合物も含有しない組成物（「プラセボ製剤」と呼ばれるもの）を使用する予備実験は、動物の外被上での抜群の自発拡展性、標的動物による非常に良好な耐容、恒温動物における低毒性、容易な適用性、および全気候帯における、スポットオン適用に使用される単回用量のポリプロピレンチューブ中での非常に良好な長期安定性を示す。適するポリプロピレンチューブは、通常、０.５ないし６.０ｍｌの容積および３００ないし５００μｍの壁厚を有する。
【００４８】
本発明による製剤を、常套の防爆性（non-explosion-proof）スポットオン充填装置で単回用量のプラスチックチューブに、困難なく分注することができると期待される。
【実施例】
【００４９】
実施例
以下の実施例は、本発明による製剤の製造法を提案する。原則として、これらの製剤は、活性化合物タクロリムスを、所定の成分中、ＲＴ（室温）で撹拌することにより製造できる。
【００５０】
実施例１
均質な製剤１００.０ｍｌは、以下のものからなる。
タクロリムス０.５ｇ
炭酸プロピレン２０.０ｇ
ジエチレングリコールモノエチルエーテル７６.８４ｇ
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（粘性の範囲（２０℃）２８ないし３２ｍＰａ.ｓ、商品名 Miglyol 812、Sasol Germany GmbH, D-58453 Witten より）５.４ｇ
ＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン）０.１ｇ
【００５１】
実施例２
均質な製剤１００.０ｍｌは、以下のものからなる。
タクロリムス０.５ｇ
ベンジルアルコール２０.０ｇ
ジエチレングリコールモノエチルエーテル７４.４８ｇ
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（粘性の範囲（２０℃）２８ないし３２ｍＰａ.ｓ、商品名 Miglyol 812、Sasol Germany GmbH, D-58453 Wittenより）５.４ｇ
ＢＨＴ０.１ｇ
【００５２】
実施例３
均質な製剤１００.０ｍｌは、以下のものからなる。
タクロリムス０.５ｇ
炭酸プロピレン２０.０ｇ
ジプロピレングリコールモノメチルエーテル７４.４８ｇ
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（粘性の範囲（２０℃）２８ないし３２ｍＰａ.ｓ、商品名 Miglyol 812、Sasol Germany GmbH, D-58453 Wittenより）５.４ｇ
ＢＨＡ０.１ｇ
【００５３】
実施例４
均質な製剤１００.０ｍｌは、以下のものからなる。
タクロリムス０.５ｍｌ
炭酸プロピレン／ベンジルアルコール（１：１）２０.０ｍｌ
ジエチレングリコールモノエチルエーテル７５.６２ｍｌ
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（粘性の範囲（２０℃）２８ないし３２Ｐａ.ｓ、モル質量約５２０、商品名 Miglyol 812、Sasol Germany GmbH, D-58453 Wittenより）５.４ｍｌ
ＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール）０.１ｍｌ
【００５４】
実施例５
均質な製剤１００.０ｍｌは、以下のものからなる。
タクロリムス０.５ｍｌ
炭酸プロピレン２０.０ｇ
ジエチレングリコールモノエチルエーテル７４.６４ｇ
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（粘性の範囲（２０℃）２７ないし３０ｍＰａ.ｓ、モル質量約５２０、商品名 Miglyol 810、Sasol Germany GmbH, D-58453 Wittenより）７.４ｇ
ＢＨＡ０.１ｇ
【００５５】
実施例６
均質な製剤１００.０ｍｌは、以下のものからなる。
タクロリムス０.５ｇ
ベンジルアルコール２０.０ｇ
ジエチレングリコールモノエチルエーテル７２.６４ｇ
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（粘性の範囲（２０℃）２７ないし３０ｍＰａ.ｓ、モル質量約５２０、商品名 Miglyol 810、Sasol Germany GmbH, D-58453 Wittenより）７.４ｇ
ＢＨＡ０.１ｇ
【００５６】
実施例７
均質な製剤１００.０ｍｌは、以下のものからなる。
タクロリムス１.５ｇ
炭酸エチレン１９.０ｇ
ジエチレングリコールモノエチルエーテル７７.６８ｇ
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（粘性の範囲（２０℃）２８ないし３２ｍＰａ.ｓ、商品名 Miglyol 812、Sasol Germany GmbH, D-58453 Witten より）５.４ｇ
ＢＨＴ０.１ｇ
【００５７】
実施例８
均質な製剤１００.０ｍｌは、以下のものからなる。
タクロリムス１.５ｇ
炭酸プロピレン１９.０ｇ
ジエチレングリコールモノエチルエーテル６９.６４ｇ
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（粘性の範囲（２０℃）２８ないし３２ｍＰａ.ｓ、商品名 Miglyol 812、Sasol Germany GmbH, D-58453 Witten より）５.４ｇ
プロピレングリコール５.０ｇ
ＢＨＴ０.１ｇ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子を含む、スポットオン適用のための医薬。
【請求項２】
（ａ）０.０１ないし１０重量％（全質量をベースとする）の免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子、
（ｂ）５ないし３２重量％（全質量をベースとする）の、環状炭酸塩、ベンジルアルコールおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）並びにこれらの溶媒の混合物から選択される溶媒、
（ｃ）５０ないし７５重量％（全質量をベースとする）の脂肪族エーテル、
（ｄ）０.０１ないし０.７５重量％（全質量をベースとする）のフェノール性抗酸化剤、
（ｅ）０ないし７.５重量％（全質量をベースとする）のトリグリセリド類または二価アルコールのエステル類、
（ｆ）０ないし７.５重量％の、水分誘引性、水分結合性の短鎖グリコール類
を含む医薬。
【請求項３】
タクロリムス、ピメクロリムス、シロリムスおよびアスクロリムスから選択される免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子を含む、請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
タクロリムスを含む、請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
炭酸エチレンを含む、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の医薬。
【請求項６】
炭酸プロピレンを含む、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の医薬。
【請求項７】
ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の医薬。
【請求項８】
ジプロピレングリコールモノメチルエーテルを含む、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の医薬。
【請求項９】
動物の皮膚病を制御するための、請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の医薬の使用。
【請求項１０】
動物の皮膚病を制御するためのスポットオン医薬を製造するための、免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子の使用。
【請求項１】
免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子を含む、スポットオン適用のための医薬。
【請求項２】
（ａ）０.０１ないし１０重量％（全質量をベースとする）の免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子、
（ｂ）５ないし３２重量％（全質量をベースとする）の、環状炭酸塩、ベンジルアルコールおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）並びにこれらの溶媒の混合物から選択される溶媒、
（ｃ）５０ないし７５重量％（全質量をベースとする）の脂肪族エーテル、
（ｄ）０.０１ないし０.７５重量％（全質量をベースとする）のフェノール性抗酸化剤、
（ｅ）０ないし７.５重量％（全質量をベースとする）のトリグリセリド類または二価アルコールのエステル類、
（ｆ）０ないし７.５重量％の、水分誘引性、水分結合性の短鎖グリコール類
を含む医薬。
【請求項３】
タクロリムス、ピメクロリムス、シロリムスおよびアスクロリムスから選択される免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子を含む、請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
タクロリムスを含む、請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
炭酸エチレンを含む、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の医薬。
【請求項６】
炭酸プロピレンを含む、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の医薬。
【請求項７】
ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の医薬。
【請求項８】
ジプロピレングリコールモノメチルエーテルを含む、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の医薬。
【請求項９】
動物の皮膚病を制御するための、請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の医薬の使用。
【請求項１０】
動物の皮膚病を制御するためのスポットオン医薬を製造するための、免疫抑制性三環式ラクトン大環状分子の使用。
【公表番号】特表２００８−５１３３８８（Ｐ２００８−５１３３８８Ａ）
【公表日】平成２０年５月１日（２００８．５．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３１６３４（Ｐ２００７−５３１６３４）
【出願日】平成１７年９月２日（２００５．９．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００９４６８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２９７２６
【国際公開日】平成１８年３月２３日（２００６．３．２３）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月１日（２００８．５．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年９月２日（２００５．９．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００９４６８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２９７２６
【国際公開日】平成１８年３月２３日（２００６．３．２３）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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