含水固体ファントム用の硬化剤および含水固体ファントム
【課題】 大型の成型品が室温で容易に形成でき、透明性が高く熱安定性が高い含水固体ファントム用の硬化剤および含水固体ファントムを提供する。
【解決手段】 エチレン性不飽和化合物と無水マレイン酸との共重合体のアンモニア反応物（Ａ）とゼラチン（Ｂ）との反応物（Ｃ）からなる、含水固体ファントム用の硬化剤；水を前記反応物（Ｃ）でゲル化させてなる含水固体ファントム用の硬化物；前記硬化物を成型させてなる含水固体ファントムであり、透明性が高く熱安定性が高い。
【解決手段】 エチレン性不飽和化合物と無水マレイン酸との共重合体のアンモニア反応物（Ａ）とゼラチン（Ｂ）との反応物（Ｃ）からなる、含水固体ファントム用の硬化剤；水を前記反応物（Ｃ）でゲル化させてなる含水固体ファントム用の硬化物；前記硬化物を成型させてなる含水固体ファントムであり、透明性が高く熱安定性が高い。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、含水固体ファントム用の硬化剤および含水固体ファントムに関する。さらに詳しくは室温で水をゲル化する含水固体ファントム用硬化剤および含水固体ファントムに関する。
【背景技術】
【０００２】
放射線によるガン治療は、外科手術や抗ガン剤投与と共に、ガン療法の中で重要な役割を果たしている。放射線療法は、外科療法と同様に、ガン組織とその周辺のみを治療する局所治療である点で有利なだけでなく、外科療法のような臓器摘出が不要であり、臓器を温存することができる点で優れている。しかしながら、放射線治療においては、Ｘ線検査において画像を得るために照射する量とは比較にならないほどの大量の放射線を病巣に照射する必要があるので、副作用を軽減ないし防止するために、ガン組織に対して最適な放射線量を照射してダメージを与え、一方では周囲の正常組織に対しては照射する放射線量をできる限り少なくして損傷を抑えることが求められる。
【０００３】
たとえば、放射線療法の１つである強度変調療法（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ Ｍｏｄｕｌａｔｅｄ Ｒａｄｉｏ Ｔｈｅｒａｐｙ：ＩＭＲＴ）では、治療対象となっている患者のガン組織の位置や形状に適合させて、放射線の照射野の形状や放射線の入射方向を調整して患者のガン組織に放射線を照射し、これらの放射線照射による積算吸収線量を最適化している。したがって、放射線を患部に正確に集中させて、有効に放射線治療を実施することができる。このようなＩＭＲＴを実施する際には、まず治療計画を作成し、患部に対して所定の吸収線量分布の放射線照射を正確に行うことができる照射条件を設定する必要があり、更に、このような治療計画の妥当性を、実験的に検証する必要がある。
この場合、人体内部に線量計を挿入して試験的な線量測定を行うことはできないので、人体等価物質から構成される人体模型、すなわち、ファントム（ｐｈａｎｔｏｍ）内に線量計を挿入する。人体等価物質としては、人体の主要組織である筋肉と等価な水を使用した水ファントムや、水と等価な固体ファントムが使用されている（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】日本医学放射線学会物理部会「放射線治療における高エネルギーＸ線および電子線の吸収線量の標準測定法」８０−８２，１９８９，通商産業研究社
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、従来の固体ファンタムは、透明性が十分でなかったり、大型の成型品が容易に形成できなかったり、出来たファントムの熱安定性も不十分であるため、満足のいくファントムはできていない。
【０００６】
本発明の目的は、大型の成型品が室温で容易に形成でき、透明性が高く熱安定性が高い含水固体ファントム用の硬化剤および含水固体ファントムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記の課題に鑑み、鋭意研究の結果、特定の材料を用いれば上記の課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
本発明は、本発明は、エチレン性不飽和化合物と無水マレイン酸との共重合体のアンモニア反応物（Ａ）とゼラチン（Ｂ）との反応物（Ｃ）からなる、含水固体ファントム用の硬化剤である。
また本発明は、上記硬化剤で水をゲル化させてなる含水固体ファントム用の硬化物である。
また本発明は、上記硬化物を成型させてなる含水固体ファントムである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、エチレン性不飽和化合物と無水マレイン酸との共重合体のアンモニア反応物（Ａ）とゼラチン（Ｂ）との反応物（Ｃ）からなる、含水固体ファントム用の硬化剤は、水を室温で硬化させることができる。この硬化物は透明性が高く、熱安定性がよい。この硬化物は上記の性質の他に水を多く含むので優れたファントムとなる。このファントムは透明性が高いので可視光線の透過率が高く線量測定に有利であると共に、熱安定性が高いので取り扱い易く品質管理が容易である。また、容易に硬化物となるので、大型のファントムが形成できる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明の実施の形態につき、説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態に限定されるものではない。本発明と同一および均等の範囲内において、以下の実施の形態に対して種々の変更を加えることが可能である。
【００１１】
本発明において、固体ファントム用硬化剤におけるエチレン性不飽和化合物と無水マレイン酸との共重合体のアンモニア反応物（Ａ）は、エチレン性不飽和化合物と無水マレイン酸との共重合体を作成した後にアンモニアと反応させたものでもよいし、無水マレイン酸とアンモニアとの反応物をエチレン性不飽和化合物と共重合したものでもよい。前者はエチレン性不飽和化合物と無水マレイン酸とを溶媒中で共重合して得られる共重合体にアンモニアを反応させることによって得られるものであり、後者は溶剤の存在下または不存在下に無水マレイン酸とアンモニアを反応させたものをエチレン性不飽和化合物と共重合して得られる。好ましくは前者である。ここで使用されるエチレン性不飽和化合物は無水マレイン酸を共重合しうる不飽和化合物なら特に限定はなく、具体的にはたとえば、
【００１２】
（１）オレフィン系不飽和化合物
（ａ）直鎖状または分岐状の炭素数２〜２４のオレフィン類［エチレン、プロピレン、ブテン−１，ブテン−２、イソブチレン、ｎ−ペンテン、イソプレン、２−メチル−１−ブテン、ｎ−ヘキサン、２−メチル−１−ペンテン、３−メチル−１−ペンテン、４−メチル−ペンテン、２−エチル−１−ブテン、ジイソブチレン、２−メチル−４−ジメチル−１−ペンテン、２−メチル−４−ジメチル−２−ペンテン、ドデセン、テトラデセン、ヘキサデセン、オクタデセン、ビニリデン（塩化ビニリデン、フッ化ビニリデンなど）など］；
（ｂ）芳香族系オレフィン（スチレン、α−メチルスチレン、α−メチルスチレンスルホン酸など）；
（ｃ）ハロゲン含有オレフィン（塩化ビニル、フッ化ビニル、四フッ化エチレンなど）；
（ｄ）窒素含有オレフィン（ニトロエチレン、アクリロニトリルなど）；
（ｅ）その他オレフィン（アリルアミン、ビニルスルホン酸など）；
【００１３】
（２）非オレフィン系不飽和化合物
（ａ）ビニルエーテル［メチルビニルエーテル、ポリオキシアルキレン（ｎ＝２〜２００）モノアリルモノアルキル（炭素数１〜２４）エーテルなど］；
（ｂ）アルキル基、ヒドロキシアルキル基の炭素数が１〜２２の（メタ）アクリル酸アルキルエステル又はヒドロキシアルキルエステル（アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、アクリル酸ｎ−ブチル、アクリル酸２−ヒドロキシエチル、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸ベヘニルなど）；
（ｃ）カルボキシル基含有（メタ）アクリル酸エステル［（メタ）アクリル酸、マレイン酸モノアルキルエステル、フマル酸、イタコン酸、イタコン酸グリコールモノエーテルなど］；
（ｄ）スルホン酸基含有不飽和化合物［３−スルホプロピル（メタ）アクリレートなど］；
（ｅ）燐酸基含有不飽和化合物［（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキル燐酸モノエステル、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリロイルホスフェートなど］；
【００１４】
（ｆ）アクリルアミド［（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミドなど］；
（ｇ）３級アミン又は第４級アンモニウム塩基含有不飽和化合物［ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、その４級化物（メチルクロライド、ジメチル硫酸、ベンジルクロライド、ジメチルカーボネートなどの４級化剤を用いて４級化したもの）など］：
（ｈ）エポキシ基含有不飽和化合物［グリシジル（メタ）アクリレートな
（ｉ）その他（Ｎ−ビニルピロリドン、プロピオン酸ビニル、酢酸ビニルをケン化して得られるビニルアルコールなど）；
などである。これらの内好ましくは、直鎖状又は分岐状の炭素数２〜２４のオレフィン類およびビニルエーテルであり、好ましくはイソブチレン、メチルビニルエーテルおよびポリオキシアルキレンモノアリルモノアルキルエーテルであり、特に好ましくはイソブチレンおよびメチルビニルエーテルである。これらの単量体を単独で用いても良いし、また２種類以上を組み合わせても良い。
【００１５】
重合は上記エチレン性不飽和化合物と無水マレイン酸とを溶媒の存在下又は不存在下熱ラジカル重合、光ラジカル重合、アニオン重合等の公知の方法で重合出来る。重合は例えば０〜２００℃で常圧下または加圧下にて行われる。熱ラジカル重合の場合はアゾ系化合物（アゾビスイソブチロニトリルなど）、過酸化物（ｔ−ブチルパーオキシベンゾエートなど）などの重合触媒が、光ラジカル重合の場合は光ラジカル開始剤（ベンゾインアルキルエーテルなど）、増感剤（アントラキノンなど）が、アニオン重合の場合はチーグラーナッタ系触媒、メタロセン系触媒などが併用される。得られた共重合物は溶媒を脱溶媒して使用してもよいし溶媒が存在したままでも使用しても良い。好ましくは脱溶媒したものである。重合体中におけるエチレン性不飽和化合物と無水マレイン酸との組成比は、生成した共重合体のアンモニア反応物が水に溶解するものであればどの程度であっても差し支えない。無水マレイン酸とエチレン性不飽和化合物との組成比はモル比で通常１００：１〜１：１００であり、好ましくは１０：１〜１：１０であり、特に好ましくは５：１〜１：５である。また生成した共重合体の分子量は、通常２，０００〜５，０００，０００であり、好ましくは３，０００〜３，０００，０００である。
【００１６】
共重合体とアンモニアとの反応は種々の方法を採用することができるが、共重合体の固体粉末を溶剤中にスラリー状に分散させてアンモニアガスを溶媒中にバブリングしながら接触させる方法あるいは共重合体粉末をアンモニア水に溶解する方法などが好ましく採用される。共重合体とアンモニアとの反応比は共重合体に含まれる無水マレイン酸基１モルに対してアンモニア０．５〜２モル、好ましくは０．８〜２モルである。反応生成物の水溶液（５重量％の濃度）の２５℃における粘度は、通常５〜１００，０００ｃｐｓであり、好ましくは１０〜１０，０００ｃｐｓであり、特に好ましくは１５〜５，０００である。
【００１７】
本発明において、ゼラチン（Ｂ）としては、アルカリ処理ゼラチンのほか、酸処理ゼラチンを用いてもよく、またゼラチン加水分解物も用いることができ、少なくとも１個の遊離のアミノ基を持っていればよい。たとえば、牛骨の無機物をとり除いてオセインとした後、消石灰の懸濁液中に漬けておき、牛皮は適当な大きさに切断し、水洗してから石灰液中に通常２〜３ケ月間漬ける。このような石灰液による前処理を行って得られるゼラチンをアルカリ処理ゼラチンという。これに対して豚皮を希塩酸又は希硫酸に数十時間漬けて処理して得られるゼラチンを酸処理ゼラチンという。ゼラチンの形状としては、粒状、粉末、シート状のものが使用でき、分子量としては３，０００〜３０，０００が好ましく、特にゲル（以下、硬化物ということがある）の透明性かつ保形性を得るためには、分子量５，０００〜２０，０００が好ましい。
【００１８】
エチレン性不飽和化合物と無水マレイン酸との共重合体のアンモニア反応物（Ａ）とゼラチン（Ｂ）との反応は、下記の様に反応してゲル形成が進行するものと推定される。エチレン性不飽和化合物と無水マレイン酸との共重合体にアンモニアを反応させると、まず共重合体中の無水マレイン酸部分が開裂し、部分的なアミドとアンモニウム塩との混合物が生成される。このアミド基とゼラチン（Ｂ）のリジン残基のアミノ基とが反応し、ＮＨ３が脱離し、新たにアミド結合が形成され、その結果として三次元構造（ゲル化）が形成されると推定される。
【００１９】
エチレン性不飽和化合物と無水マレイン酸との共重合体のアンモニア反応物（Ａ）とゼラチン（Ｂ）との反応において、使用比率はゼラチンの遊離アミノ基の数により一概に特定できないが、透明性かつ保形性を得るには（Ｂ）１００質量部に対して（Ａ）を好ましくは３〜５０質量部、より好ましくは５〜４０質量部で反応させるのがよい。
（Ａ）と（Ｂ）の反応方法としては、たとえば、（ｉ）（Ａ）の水溶液に（Ｂ）を混合する方法、（ｉｉ）（Ｂ）の水溶液に（Ａ）を混合する方法、（ｉｉｉ）（Ａ）（Ｂ）それぞれの水溶液を予め調整した後両者を混合する方法があるが、均一なゲルを得やすく、好ましい方法は（ｉｉｉ）である。
【００２０】
（Ａ）と（Ｂ）との反応が進むと系の粘度が上昇してくる。更に進むとゲル化する。反応の終点はゲル強度によって確認出来る。ゲル強度の測定法は下記に記載する。（Ａ）と（Ｂ）とを反応する際の温度は特に限定はないが、たとえば４０〜６０℃で行う場合には数時間で反応が完結し、室温で反応する場合には１昼夜を要する。（Ａ）と（Ｂ）との反応物のゲル強度は、好ましくは３〜１，０００ｇであり、より好ましくは５〜６００であり、特に好ましくは１０〜５００である。
（ゲル強度測定法）
ゲルを２５℃に温調した後、直径１５．７ｍｍの金属球を取り付けた棒を島津オートグラフ（島津製作所社製、ＡＧＳ−５００Ｂ）に接続した。金属球を５ｃｍ／分の速度でゲル中に押し込み、金属球がゲル中に完全に入った直後の応力（ｇ）を測定した。これがゲル強度（ｇ）である。
【００２１】
このようにして（Ａ）と（Ｂ）の反応物（Ｃ）が得られるが、反応物（Ｃ）は水中で形成されると水をゲル化することになる。すなわち、上記の様に水中で（Ａ）と（Ｂ）を反応させると水がゲル化する。
水中における（Ｃ）の濃度は特に限定はないが、（Ｃ）の濃度が小さい程硬化物中の水の量が多くなるのでファントム用としては好ましいが、ゲル強度は弱くなるので、それとの関係で決めるのがよい。たとえば、（Ｃ）の濃度が３〜２０重量％が好ましく、５〜１０重量％が特に好ましい。３重量％以上であると水全体をゲル化させることができる。２０重量％以下であれば経済的である。５〜１０重量％であると透明性、熱安定性、ゲル強度などのバランスに優れ固体ファントムとして好適に使用できる。固体ファントムは上記硬化物（ゲル化物）形成の後成型してもよいが、金型中で形成してもよい。硬化は室温でも容易に行われるので大型ファントムの形成に有利である。
【００２２】
本発明の硬化物（ゲル化物）は透明性が高い。透明性は透過率（％）で測定が出来る。硬化物の透過率（％）は、好ましくは８０〜１００、特に好ましくは９０〜１００である。硬化物の透明度が高い程ファントムの線量が有利に測定できる。
（透過率の測定法）１０ｍｍ厚のガラス製セル中に室温で１日放置してゲルを作成し２５℃に温調した後、分光光度計（島津製作所製、ＵＶ−１２００）にて可視光（７００ｎｍ）の透過率を測定した。
【００２３】
また、ここで用いられる水性の液としては（Ａ）（Ｂ）の他に他の添加剤等を混合することが出来る。混合出来るものとしては水溶性又は水不溶性であれ特に制限はないが、例えば溶剤（アルコール、アセトンなど）、顔料、染料、老化防止剤、紫外線吸収剤、界面活性剤、防腐剤等が挙げられる。目的に応じこれらの配合物の任意の濃度のものが使用出来る。しかし、水不溶性の添加物を配合すれば透過率が低下するので水溶性添加剤が好ましい。
【００２４】
本発明の硬化物は、ある程度の強度を有し、従来の固体ファントム用の水系ゲルに比較しても熱安定性が高いので取り扱い易く、そのまま成型して固体ファントムとすることができるが、容器に充填してファントムとしてもよい。容器はＭＲＩに感応せず、放射線を透過し、耐溶剤性、気密性などを有していれば特に制限はなく、ガラス、石英、アクリル樹脂、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリルナイトリルが好ましい。また、容器に充填した後、窒素ガス等で置換してもよい。
【００２５】
硬化物をファントムに成型した後使用に供するが、ファントム中の放射線照射の線量測定法は特に限定はない。本発明における含水固体ファントムは、透明性が高いので、特に放射線照射により励起されて発光する蛍光を測定するのが好ましい。含水固体ファントム中には、銀活性リン酸塩ガラス、蛍光染料などの蛍光発光基材を含有させるのが、蛍光発光強度が大きくなるので特に好ましい。蛍光発光基材は硬化物を形成する前の上記（Ａ）および／もしくは（Ｂ）またはそれらの水溶液に任意の濃度で溶解させておけば均一に溶解させることができる。
【００２６】
励起光を照射することによって発光する蛍光から、従来公知の任意の測定手段によって蛍光強度を測定することができる。測定手段としては、たとえば、ＣＣＤカメラ、又はフォトマルチプライヤーを用いることができる。高感度ＣＣＤカメラを用いると、蛍光強度を電気信号に変えることができ、その電気信号をコンピュータで処理することができる。
【００２７】
一般に、人体への放射線照射は、約２００ｃＧｙ〜３００ｃＧｙの範囲で実施されるので、検量線は、少なくとも２００ｃＧｙ〜３００ｃＧｙの範囲の照射量を正確に測定することができるように作成することが好ましく、具体的には、たとえば、１５ｃＧｙ程度から４２０ｃＧｙ程度までの範囲を、好ましくは１５ｃＧｙ単位〜３０ｃＧｙ単位（最も好ましくは１ｃＧｙ単位）で作成する。
【実施例】
【００２８】
（実施例１）
（１）溶液Ａの調整
「ゼラチンＳＥ−１」（アルカリ処理ゼラチン、ニッピゼラチン工業社製）（５０部）にイオン交換水（９５０部）を加え６０〜７０℃に加温して均一に溶解した。
（２）溶液Ｂの調整
「ＧａｎｔｅｒｚＡＮ １１９」（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体、重量平均分子量２．１３×１０６、アイエスピー・ジャパン社製）（１０部）にイオン交換水（８４部）とアンモニア含有量２９％のアンモニア水溶液（６部）とを加え室温下で攪拌すると１時間で均一に溶解した。アンモニア中和率８０％の均一に溶解した「ＧａｎｔｅｒｚＡＮ １１９」の水溶液を得た。
（３）硬化物の作成
溶液Ａ（５００部）に溶液Ｂ（１００部）を加えて混合し均一で透明な水溶液を調整した。このようにして得られた水溶液を室温で１日放置して、ゲル化反応を行わしめ、水含量約９４％の均一で透明な水系ゲル（硬化物）を得た。
【００２９】
（実施例２）
（１）溶液Ｃの調整
「イソバン−０４」（イソブチレン／無水マレイン酸共重合体、分子量６×１０４、クラレ社製）（１０部）にイオン交換水（８４部）とアンモニア含有量２９％のアンモニア水溶液（６部）とを加え室温下で攪拌すると１時間で均一に溶解した。アンモニア中和率８０％の均一に溶解した「イソバン−０４」の水溶液を得た。
（２）硬化物の作成
実施例１で作成した溶液Ａ（５００部）に溶液Ｃ（１００部）を加えて混合して均一で透明な水溶液を調整した。このようにして得られた水溶液を室温で１日放置して、ゲル化反応を行わしめ、水含量約９４％の均一で透明な水系ゲル（硬化物）を得た。
【００３０】
（比較例１）
１３０ｇのゼラチン・パウダーと蒸留水３５０ｍｌとをビーカーに入れて、８０±５℃までゆっくり加熱した。この温度で２０分以上維持して、ゼラチン・パウダーが完全に溶解したゼラチン溶液を得た。次に、５００ｇの市販の蜂蜜（純粋な蜂蜜２５０ｇ、オリゴ糖１５０ｇ、及び果糖（フルクトース）及びぶどう糖（グルコース）１００ｇを含んでいる）を、ゼラチン溶液にゆっくり加えた。蜂蜜が溶けた後、溶液を十分混合しながら、さらに２０ｇの食塩を加えた。この間、水の温度は８０±５℃に保った。加熱された溶液をプラスチック容器（耐熱容器）へ注ぎ、室温で冷却し、水系ゲルを得た。
【００３１】
上記のゲル（硬化物）について、ゲルの外観、透過率、高温安定性、ゲル強度を測定した結果を表１に示す。
【００３２】
【表１】
【００３３】
評価方法は、以下の通りである。
（１）ゲルの外観
室温で１日放置して作成したゲルの外観を目視判定し、次のように評価した。
○…透明 △…わずかに白濁 ×…白濁
（２）透過率上記に記載した評価法に準じて行った。
（３）高温安定性
ゲルの外観で使用したゲルを７０℃恒温槽中に２４時間放置して、ゲルが破壊されて液状になるかどうかを調べた。
○…変化なし △…わずかに破壊され、液状になる ×…液状になる
（４）ゲル強度上記に記載した測定法に準じて行った。
【００３４】
《試験例》
（１）ファントムとして、上記実施例１で作成した硬化物を約３０ｃｍ×約３０ｃｍ×約３０ｃｍに切り取り、線量測定手段として銀活性リン酸塩ガラス製の線量計（１２０ｍｍ×１２０ｍｍの平板）を使用し、及び基準線量測定として電離箱（０．６ｃｃ）を用いて強度変調療法（ＩＭＲＴ）の治療計画の実証実験を行った。
このときの基準線量測定として電離箱を用いて計測した吸収線量は、１７６．９９ｃＧｙ（測定室温度２４．２℃；大気圧１０１．５ｋＰａ）が得られ、この値を真の吸収線量とした。
前記の固体ファントム内に装着し、前記治療計画データに沿って照射を行ったガラス線量計に対し、紫外線（約４３０ｎｍ）によって励起して発生した蛍光の蛍光強度をＣＣＤカメラで測定すると、明確な蛍光強度データが得られた。
【００３５】
（２）また、銀活性リン酸塩ガラス製の線量計の代りに実施例１に準じて水溶性蛍光染料を含有させたファントムを作成して、同様に放射線照射をして発生する蛍光を測定したところ、明確な蛍光強度データが得られた。
（３）比較例１で合成したゲルにてファントムを作成し、上記（１）と同様にして蛍光強度を測定したが、（１）程明確な蛍光強度データが得られなかった。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明の硬化剤を用いて得られた硬化物はファントムとして好適である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、含水固体ファントム用の硬化剤および含水固体ファントムに関する。さらに詳しくは室温で水をゲル化する含水固体ファントム用硬化剤および含水固体ファントムに関する。
【背景技術】
【０００２】
放射線によるガン治療は、外科手術や抗ガン剤投与と共に、ガン療法の中で重要な役割を果たしている。放射線療法は、外科療法と同様に、ガン組織とその周辺のみを治療する局所治療である点で有利なだけでなく、外科療法のような臓器摘出が不要であり、臓器を温存することができる点で優れている。しかしながら、放射線治療においては、Ｘ線検査において画像を得るために照射する量とは比較にならないほどの大量の放射線を病巣に照射する必要があるので、副作用を軽減ないし防止するために、ガン組織に対して最適な放射線量を照射してダメージを与え、一方では周囲の正常組織に対しては照射する放射線量をできる限り少なくして損傷を抑えることが求められる。
【０００３】
たとえば、放射線療法の１つである強度変調療法（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ Ｍｏｄｕｌａｔｅｄ Ｒａｄｉｏ Ｔｈｅｒａｐｙ：ＩＭＲＴ）では、治療対象となっている患者のガン組織の位置や形状に適合させて、放射線の照射野の形状や放射線の入射方向を調整して患者のガン組織に放射線を照射し、これらの放射線照射による積算吸収線量を最適化している。したがって、放射線を患部に正確に集中させて、有効に放射線治療を実施することができる。このようなＩＭＲＴを実施する際には、まず治療計画を作成し、患部に対して所定の吸収線量分布の放射線照射を正確に行うことができる照射条件を設定する必要があり、更に、このような治療計画の妥当性を、実験的に検証する必要がある。
この場合、人体内部に線量計を挿入して試験的な線量測定を行うことはできないので、人体等価物質から構成される人体模型、すなわち、ファントム（ｐｈａｎｔｏｍ）内に線量計を挿入する。人体等価物質としては、人体の主要組織である筋肉と等価な水を使用した水ファントムや、水と等価な固体ファントムが使用されている（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】日本医学放射線学会物理部会「放射線治療における高エネルギーＸ線および電子線の吸収線量の標準測定法」８０−８２，１９８９，通商産業研究社
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、従来の固体ファンタムは、透明性が十分でなかったり、大型の成型品が容易に形成できなかったり、出来たファントムの熱安定性も不十分であるため、満足のいくファントムはできていない。
【０００６】
本発明の目的は、大型の成型品が室温で容易に形成でき、透明性が高く熱安定性が高い含水固体ファントム用の硬化剤および含水固体ファントムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記の課題に鑑み、鋭意研究の結果、特定の材料を用いれば上記の課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
本発明は、本発明は、エチレン性不飽和化合物と無水マレイン酸との共重合体のアンモニア反応物（Ａ）とゼラチン（Ｂ）との反応物（Ｃ）からなる、含水固体ファントム用の硬化剤である。
また本発明は、上記硬化剤で水をゲル化させてなる含水固体ファントム用の硬化物である。
また本発明は、上記硬化物を成型させてなる含水固体ファントムである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、エチレン性不飽和化合物と無水マレイン酸との共重合体のアンモニア反応物（Ａ）とゼラチン（Ｂ）との反応物（Ｃ）からなる、含水固体ファントム用の硬化剤は、水を室温で硬化させることができる。この硬化物は透明性が高く、熱安定性がよい。この硬化物は上記の性質の他に水を多く含むので優れたファントムとなる。このファントムは透明性が高いので可視光線の透過率が高く線量測定に有利であると共に、熱安定性が高いので取り扱い易く品質管理が容易である。また、容易に硬化物となるので、大型のファントムが形成できる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明の実施の形態につき、説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態に限定されるものではない。本発明と同一および均等の範囲内において、以下の実施の形態に対して種々の変更を加えることが可能である。
【００１１】
本発明において、固体ファントム用硬化剤におけるエチレン性不飽和化合物と無水マレイン酸との共重合体のアンモニア反応物（Ａ）は、エチレン性不飽和化合物と無水マレイン酸との共重合体を作成した後にアンモニアと反応させたものでもよいし、無水マレイン酸とアンモニアとの反応物をエチレン性不飽和化合物と共重合したものでもよい。前者はエチレン性不飽和化合物と無水マレイン酸とを溶媒中で共重合して得られる共重合体にアンモニアを反応させることによって得られるものであり、後者は溶剤の存在下または不存在下に無水マレイン酸とアンモニアを反応させたものをエチレン性不飽和化合物と共重合して得られる。好ましくは前者である。ここで使用されるエチレン性不飽和化合物は無水マレイン酸を共重合しうる不飽和化合物なら特に限定はなく、具体的にはたとえば、
【００１２】
（１）オレフィン系不飽和化合物
（ａ）直鎖状または分岐状の炭素数２〜２４のオレフィン類［エチレン、プロピレン、ブテン−１，ブテン−２、イソブチレン、ｎ−ペンテン、イソプレン、２−メチル−１−ブテン、ｎ−ヘキサン、２−メチル−１−ペンテン、３−メチル−１−ペンテン、４−メチル−ペンテン、２−エチル−１−ブテン、ジイソブチレン、２−メチル−４−ジメチル−１−ペンテン、２−メチル−４−ジメチル−２−ペンテン、ドデセン、テトラデセン、ヘキサデセン、オクタデセン、ビニリデン（塩化ビニリデン、フッ化ビニリデンなど）など］；
（ｂ）芳香族系オレフィン（スチレン、α−メチルスチレン、α−メチルスチレンスルホン酸など）；
（ｃ）ハロゲン含有オレフィン（塩化ビニル、フッ化ビニル、四フッ化エチレンなど）；
（ｄ）窒素含有オレフィン（ニトロエチレン、アクリロニトリルなど）；
（ｅ）その他オレフィン（アリルアミン、ビニルスルホン酸など）；
【００１３】
（２）非オレフィン系不飽和化合物
（ａ）ビニルエーテル［メチルビニルエーテル、ポリオキシアルキレン（ｎ＝２〜２００）モノアリルモノアルキル（炭素数１〜２４）エーテルなど］；
（ｂ）アルキル基、ヒドロキシアルキル基の炭素数が１〜２２の（メタ）アクリル酸アルキルエステル又はヒドロキシアルキルエステル（アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、アクリル酸ｎ−ブチル、アクリル酸２−ヒドロキシエチル、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸ベヘニルなど）；
（ｃ）カルボキシル基含有（メタ）アクリル酸エステル［（メタ）アクリル酸、マレイン酸モノアルキルエステル、フマル酸、イタコン酸、イタコン酸グリコールモノエーテルなど］；
（ｄ）スルホン酸基含有不飽和化合物［３−スルホプロピル（メタ）アクリレートなど］；
（ｅ）燐酸基含有不飽和化合物［（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキル燐酸モノエステル、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリロイルホスフェートなど］；
【００１４】
（ｆ）アクリルアミド［（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミドなど］；
（ｇ）３級アミン又は第４級アンモニウム塩基含有不飽和化合物［ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、その４級化物（メチルクロライド、ジメチル硫酸、ベンジルクロライド、ジメチルカーボネートなどの４級化剤を用いて４級化したもの）など］：
（ｈ）エポキシ基含有不飽和化合物［グリシジル（メタ）アクリレートな
（ｉ）その他（Ｎ−ビニルピロリドン、プロピオン酸ビニル、酢酸ビニルをケン化して得られるビニルアルコールなど）；
などである。これらの内好ましくは、直鎖状又は分岐状の炭素数２〜２４のオレフィン類およびビニルエーテルであり、好ましくはイソブチレン、メチルビニルエーテルおよびポリオキシアルキレンモノアリルモノアルキルエーテルであり、特に好ましくはイソブチレンおよびメチルビニルエーテルである。これらの単量体を単独で用いても良いし、また２種類以上を組み合わせても良い。
【００１５】
重合は上記エチレン性不飽和化合物と無水マレイン酸とを溶媒の存在下又は不存在下熱ラジカル重合、光ラジカル重合、アニオン重合等の公知の方法で重合出来る。重合は例えば０〜２００℃で常圧下または加圧下にて行われる。熱ラジカル重合の場合はアゾ系化合物（アゾビスイソブチロニトリルなど）、過酸化物（ｔ−ブチルパーオキシベンゾエートなど）などの重合触媒が、光ラジカル重合の場合は光ラジカル開始剤（ベンゾインアルキルエーテルなど）、増感剤（アントラキノンなど）が、アニオン重合の場合はチーグラーナッタ系触媒、メタロセン系触媒などが併用される。得られた共重合物は溶媒を脱溶媒して使用してもよいし溶媒が存在したままでも使用しても良い。好ましくは脱溶媒したものである。重合体中におけるエチレン性不飽和化合物と無水マレイン酸との組成比は、生成した共重合体のアンモニア反応物が水に溶解するものであればどの程度であっても差し支えない。無水マレイン酸とエチレン性不飽和化合物との組成比はモル比で通常１００：１〜１：１００であり、好ましくは１０：１〜１：１０であり、特に好ましくは５：１〜１：５である。また生成した共重合体の分子量は、通常２，０００〜５，０００，０００であり、好ましくは３，０００〜３，０００，０００である。
【００１６】
共重合体とアンモニアとの反応は種々の方法を採用することができるが、共重合体の固体粉末を溶剤中にスラリー状に分散させてアンモニアガスを溶媒中にバブリングしながら接触させる方法あるいは共重合体粉末をアンモニア水に溶解する方法などが好ましく採用される。共重合体とアンモニアとの反応比は共重合体に含まれる無水マレイン酸基１モルに対してアンモニア０．５〜２モル、好ましくは０．８〜２モルである。反応生成物の水溶液（５重量％の濃度）の２５℃における粘度は、通常５〜１００，０００ｃｐｓであり、好ましくは１０〜１０，０００ｃｐｓであり、特に好ましくは１５〜５，０００である。
【００１７】
本発明において、ゼラチン（Ｂ）としては、アルカリ処理ゼラチンのほか、酸処理ゼラチンを用いてもよく、またゼラチン加水分解物も用いることができ、少なくとも１個の遊離のアミノ基を持っていればよい。たとえば、牛骨の無機物をとり除いてオセインとした後、消石灰の懸濁液中に漬けておき、牛皮は適当な大きさに切断し、水洗してから石灰液中に通常２〜３ケ月間漬ける。このような石灰液による前処理を行って得られるゼラチンをアルカリ処理ゼラチンという。これに対して豚皮を希塩酸又は希硫酸に数十時間漬けて処理して得られるゼラチンを酸処理ゼラチンという。ゼラチンの形状としては、粒状、粉末、シート状のものが使用でき、分子量としては３，０００〜３０，０００が好ましく、特にゲル（以下、硬化物ということがある）の透明性かつ保形性を得るためには、分子量５，０００〜２０，０００が好ましい。
【００１８】
エチレン性不飽和化合物と無水マレイン酸との共重合体のアンモニア反応物（Ａ）とゼラチン（Ｂ）との反応は、下記の様に反応してゲル形成が進行するものと推定される。エチレン性不飽和化合物と無水マレイン酸との共重合体にアンモニアを反応させると、まず共重合体中の無水マレイン酸部分が開裂し、部分的なアミドとアンモニウム塩との混合物が生成される。このアミド基とゼラチン（Ｂ）のリジン残基のアミノ基とが反応し、ＮＨ３が脱離し、新たにアミド結合が形成され、その結果として三次元構造（ゲル化）が形成されると推定される。
【００１９】
エチレン性不飽和化合物と無水マレイン酸との共重合体のアンモニア反応物（Ａ）とゼラチン（Ｂ）との反応において、使用比率はゼラチンの遊離アミノ基の数により一概に特定できないが、透明性かつ保形性を得るには（Ｂ）１００質量部に対して（Ａ）を好ましくは３〜５０質量部、より好ましくは５〜４０質量部で反応させるのがよい。
（Ａ）と（Ｂ）の反応方法としては、たとえば、（ｉ）（Ａ）の水溶液に（Ｂ）を混合する方法、（ｉｉ）（Ｂ）の水溶液に（Ａ）を混合する方法、（ｉｉｉ）（Ａ）（Ｂ）それぞれの水溶液を予め調整した後両者を混合する方法があるが、均一なゲルを得やすく、好ましい方法は（ｉｉｉ）である。
【００２０】
（Ａ）と（Ｂ）との反応が進むと系の粘度が上昇してくる。更に進むとゲル化する。反応の終点はゲル強度によって確認出来る。ゲル強度の測定法は下記に記載する。（Ａ）と（Ｂ）とを反応する際の温度は特に限定はないが、たとえば４０〜６０℃で行う場合には数時間で反応が完結し、室温で反応する場合には１昼夜を要する。（Ａ）と（Ｂ）との反応物のゲル強度は、好ましくは３〜１，０００ｇであり、より好ましくは５〜６００であり、特に好ましくは１０〜５００である。
（ゲル強度測定法）
ゲルを２５℃に温調した後、直径１５．７ｍｍの金属球を取り付けた棒を島津オートグラフ（島津製作所社製、ＡＧＳ−５００Ｂ）に接続した。金属球を５ｃｍ／分の速度でゲル中に押し込み、金属球がゲル中に完全に入った直後の応力（ｇ）を測定した。これがゲル強度（ｇ）である。
【００２１】
このようにして（Ａ）と（Ｂ）の反応物（Ｃ）が得られるが、反応物（Ｃ）は水中で形成されると水をゲル化することになる。すなわち、上記の様に水中で（Ａ）と（Ｂ）を反応させると水がゲル化する。
水中における（Ｃ）の濃度は特に限定はないが、（Ｃ）の濃度が小さい程硬化物中の水の量が多くなるのでファントム用としては好ましいが、ゲル強度は弱くなるので、それとの関係で決めるのがよい。たとえば、（Ｃ）の濃度が３〜２０重量％が好ましく、５〜１０重量％が特に好ましい。３重量％以上であると水全体をゲル化させることができる。２０重量％以下であれば経済的である。５〜１０重量％であると透明性、熱安定性、ゲル強度などのバランスに優れ固体ファントムとして好適に使用できる。固体ファントムは上記硬化物（ゲル化物）形成の後成型してもよいが、金型中で形成してもよい。硬化は室温でも容易に行われるので大型ファントムの形成に有利である。
【００２２】
本発明の硬化物（ゲル化物）は透明性が高い。透明性は透過率（％）で測定が出来る。硬化物の透過率（％）は、好ましくは８０〜１００、特に好ましくは９０〜１００である。硬化物の透明度が高い程ファントムの線量が有利に測定できる。
（透過率の測定法）１０ｍｍ厚のガラス製セル中に室温で１日放置してゲルを作成し２５℃に温調した後、分光光度計（島津製作所製、ＵＶ−１２００）にて可視光（７００ｎｍ）の透過率を測定した。
【００２３】
また、ここで用いられる水性の液としては（Ａ）（Ｂ）の他に他の添加剤等を混合することが出来る。混合出来るものとしては水溶性又は水不溶性であれ特に制限はないが、例えば溶剤（アルコール、アセトンなど）、顔料、染料、老化防止剤、紫外線吸収剤、界面活性剤、防腐剤等が挙げられる。目的に応じこれらの配合物の任意の濃度のものが使用出来る。しかし、水不溶性の添加物を配合すれば透過率が低下するので水溶性添加剤が好ましい。
【００２４】
本発明の硬化物は、ある程度の強度を有し、従来の固体ファントム用の水系ゲルに比較しても熱安定性が高いので取り扱い易く、そのまま成型して固体ファントムとすることができるが、容器に充填してファントムとしてもよい。容器はＭＲＩに感応せず、放射線を透過し、耐溶剤性、気密性などを有していれば特に制限はなく、ガラス、石英、アクリル樹脂、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリルナイトリルが好ましい。また、容器に充填した後、窒素ガス等で置換してもよい。
【００２５】
硬化物をファントムに成型した後使用に供するが、ファントム中の放射線照射の線量測定法は特に限定はない。本発明における含水固体ファントムは、透明性が高いので、特に放射線照射により励起されて発光する蛍光を測定するのが好ましい。含水固体ファントム中には、銀活性リン酸塩ガラス、蛍光染料などの蛍光発光基材を含有させるのが、蛍光発光強度が大きくなるので特に好ましい。蛍光発光基材は硬化物を形成する前の上記（Ａ）および／もしくは（Ｂ）またはそれらの水溶液に任意の濃度で溶解させておけば均一に溶解させることができる。
【００２６】
励起光を照射することによって発光する蛍光から、従来公知の任意の測定手段によって蛍光強度を測定することができる。測定手段としては、たとえば、ＣＣＤカメラ、又はフォトマルチプライヤーを用いることができる。高感度ＣＣＤカメラを用いると、蛍光強度を電気信号に変えることができ、その電気信号をコンピュータで処理することができる。
【００２７】
一般に、人体への放射線照射は、約２００ｃＧｙ〜３００ｃＧｙの範囲で実施されるので、検量線は、少なくとも２００ｃＧｙ〜３００ｃＧｙの範囲の照射量を正確に測定することができるように作成することが好ましく、具体的には、たとえば、１５ｃＧｙ程度から４２０ｃＧｙ程度までの範囲を、好ましくは１５ｃＧｙ単位〜３０ｃＧｙ単位（最も好ましくは１ｃＧｙ単位）で作成する。
【実施例】
【００２８】
（実施例１）
（１）溶液Ａの調整
「ゼラチンＳＥ−１」（アルカリ処理ゼラチン、ニッピゼラチン工業社製）（５０部）にイオン交換水（９５０部）を加え６０〜７０℃に加温して均一に溶解した。
（２）溶液Ｂの調整
「ＧａｎｔｅｒｚＡＮ １１９」（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体、重量平均分子量２．１３×１０６、アイエスピー・ジャパン社製）（１０部）にイオン交換水（８４部）とアンモニア含有量２９％のアンモニア水溶液（６部）とを加え室温下で攪拌すると１時間で均一に溶解した。アンモニア中和率８０％の均一に溶解した「ＧａｎｔｅｒｚＡＮ １１９」の水溶液を得た。
（３）硬化物の作成
溶液Ａ（５００部）に溶液Ｂ（１００部）を加えて混合し均一で透明な水溶液を調整した。このようにして得られた水溶液を室温で１日放置して、ゲル化反応を行わしめ、水含量約９４％の均一で透明な水系ゲル（硬化物）を得た。
【００２９】
（実施例２）
（１）溶液Ｃの調整
「イソバン−０４」（イソブチレン／無水マレイン酸共重合体、分子量６×１０４、クラレ社製）（１０部）にイオン交換水（８４部）とアンモニア含有量２９％のアンモニア水溶液（６部）とを加え室温下で攪拌すると１時間で均一に溶解した。アンモニア中和率８０％の均一に溶解した「イソバン−０４」の水溶液を得た。
（２）硬化物の作成
実施例１で作成した溶液Ａ（５００部）に溶液Ｃ（１００部）を加えて混合して均一で透明な水溶液を調整した。このようにして得られた水溶液を室温で１日放置して、ゲル化反応を行わしめ、水含量約９４％の均一で透明な水系ゲル（硬化物）を得た。
【００３０】
（比較例１）
１３０ｇのゼラチン・パウダーと蒸留水３５０ｍｌとをビーカーに入れて、８０±５℃までゆっくり加熱した。この温度で２０分以上維持して、ゼラチン・パウダーが完全に溶解したゼラチン溶液を得た。次に、５００ｇの市販の蜂蜜（純粋な蜂蜜２５０ｇ、オリゴ糖１５０ｇ、及び果糖（フルクトース）及びぶどう糖（グルコース）１００ｇを含んでいる）を、ゼラチン溶液にゆっくり加えた。蜂蜜が溶けた後、溶液を十分混合しながら、さらに２０ｇの食塩を加えた。この間、水の温度は８０±５℃に保った。加熱された溶液をプラスチック容器（耐熱容器）へ注ぎ、室温で冷却し、水系ゲルを得た。
【００３１】
上記のゲル（硬化物）について、ゲルの外観、透過率、高温安定性、ゲル強度を測定した結果を表１に示す。
【００３２】
【表１】
【００３３】
評価方法は、以下の通りである。
（１）ゲルの外観
室温で１日放置して作成したゲルの外観を目視判定し、次のように評価した。
○…透明 △…わずかに白濁 ×…白濁
（２）透過率上記に記載した評価法に準じて行った。
（３）高温安定性
ゲルの外観で使用したゲルを７０℃恒温槽中に２４時間放置して、ゲルが破壊されて液状になるかどうかを調べた。
○…変化なし △…わずかに破壊され、液状になる ×…液状になる
（４）ゲル強度上記に記載した測定法に準じて行った。
【００３４】
《試験例》
（１）ファントムとして、上記実施例１で作成した硬化物を約３０ｃｍ×約３０ｃｍ×約３０ｃｍに切り取り、線量測定手段として銀活性リン酸塩ガラス製の線量計（１２０ｍｍ×１２０ｍｍの平板）を使用し、及び基準線量測定として電離箱（０．６ｃｃ）を用いて強度変調療法（ＩＭＲＴ）の治療計画の実証実験を行った。
このときの基準線量測定として電離箱を用いて計測した吸収線量は、１７６．９９ｃＧｙ（測定室温度２４．２℃；大気圧１０１．５ｋＰａ）が得られ、この値を真の吸収線量とした。
前記の固体ファントム内に装着し、前記治療計画データに沿って照射を行ったガラス線量計に対し、紫外線（約４３０ｎｍ）によって励起して発生した蛍光の蛍光強度をＣＣＤカメラで測定すると、明確な蛍光強度データが得られた。
【００３５】
（２）また、銀活性リン酸塩ガラス製の線量計の代りに実施例１に準じて水溶性蛍光染料を含有させたファントムを作成して、同様に放射線照射をして発生する蛍光を測定したところ、明確な蛍光強度データが得られた。
（３）比較例１で合成したゲルにてファントムを作成し、上記（１）と同様にして蛍光強度を測定したが、（１）程明確な蛍光強度データが得られなかった。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明の硬化剤を用いて得られた硬化物はファントムとして好適である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エチレン性不飽和化合物と無水マレイン酸との共重合体のアンモニア反応物（Ａ）とゼラチン（Ｂ）との反応物（Ｃ）からなる、含水固体ファントム用の硬化剤。
【請求項２】
請求項１記載の硬化剤で水をゲル化させてなる含水固体ファントム用の硬化物。
【請求項３】
請求項２記載の硬化物を成型させてなる含水固体ファントム。
【請求項１】
エチレン性不飽和化合物と無水マレイン酸との共重合体のアンモニア反応物（Ａ）とゼラチン（Ｂ）との反応物（Ｃ）からなる、含水固体ファントム用の硬化剤。
【請求項２】
請求項１記載の硬化剤で水をゲル化させてなる含水固体ファントム用の硬化物。
【請求項３】
請求項２記載の硬化物を成型させてなる含水固体ファントム。
【公開番号】特開２０１１−４５６９０（Ｐ２０１１−４５６９０Ａ）
【公開日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２１７９７９（Ｐ２００９−２１７９７９）
【出願日】平成２１年８月２８日（２００９．８．２８）
【出願人】（５０７２７７１０３）株式会社アイ・イー・ジェー (32)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月２８日（２００９．８．２８）
【出願人】（５０７２７７１０３）株式会社アイ・イー・ジェー (32)
【Ｆターム（参考）】
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