吸収性生物適合性材料
向上した治療因子の送達のための生物適合性キャリア材料が、本明細書中に記載されている。実施形態は、医療デバイスの表面の少なくとも一部分上に生分解性層を形成することによる、医療デバイスの表面上へ生分解性コーティングを作製するための材料および方法を包含し、この層は、コポリマー、および患者へのこのデバイスの埋め込み後に患者の中に放出可能な治療因子を含んでおり、このコポリマーは、約１４〜約５，０００の分子量を有する疎水性炭化水素側鎖を有するように誘導体化されたポリアミノ酸である。１つの実施形態は、疎水性側鎖を含むように修飾されている少なくとも１つのアミノ酸を含むポリペプチドである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に対する相互参照）
本出願は、２００４年５月２５日に出願された米国仮特許出願第６０／５７４，２５０号の利益を主張し、この出願は、本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明の分野は一般に、治療因子の送達のための生物吸収性生物適合性コーティングに関しており、疎水性側鎖で修飾されたポリペプチドを用いて作製されたコーティングを包含し得る。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
いくつかの医療デバイスは、患者へのこのデバイスの導入後、治療因子を放出する。例えば血管ステントは、脈管構造中への配置後、治療因子を放出し得る。この治療因子は、吸収性および／または分解性でない、ビヒクルとも呼ばれるキャリア材料中に配置されてもよい。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
治療因子の向上した送達のための生物適合性キャリア材料が、本明細書中に記載されている。１つの実施形態は、疎水性側鎖を含むように修飾されている少なくとも１つのアミノ酸を含む分解性材料である。アミノ酸および疎水性側鎖の数および型は、この材料の特性を調節するように修飾されてもよい。そして親水性基もまた、この材料の特性を調節するためのさらなる手段として導入されてもよい。
【０００５】
いくつかの実施形態は、医療デバイスの表面の少なくとも一部分上に（必要に応じて生分解性の）層を形成する工程によって、例えば、医療デバイスの表面上のコーティングおよびその表面上にコーティングを作製する方法に関し、この層は、コポリマー、および患者へのこのデバイスの埋め込み後に患者の中に放出可能な治療因子を含み、このコポリマーは、第一モノマー単位および第二モノマー単位を含み、第一モノマー単位がアミノ酸を含み、第二モノマー単位が、約１４〜約５，０００の分子量を有する疎水性炭化水素側鎖を有するように誘導体化されたアミノ酸を含む。
【０００６】
ほかの実施形態は、コーティング、および医療デバイスを用いた治療因子の送達方法に関し、この方法は、治療因子および水溶性ポリアミノ酸を含んでいる層を、この医療デバイスの表面の少なくとも一部分へ適用する工程、およびこれらのポリアミノ酸を互いに架橋して、この層を安定させる工程を包含し、この治療因子は、この医療デバイスが患者に埋め込まれたときに放出可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
疎水性部分を有するように修飾された側鎖を有するアミノ酸を含む材料は、薬物を送達するための医療デバイス上のコーティングとして用いられてもよく、これらの材料は、キャリア材料と呼ばれることが特定の実施形態において、ポリアミノ酸は、有機溶媒中のポリアミノ酸の溶解性を変更するために疎水性基で装飾されている。誘導体化ポリアミノ酸の疎水性の程度は、溶媒との適合性、およびこのポリアミノ酸に関連した薬物の放出率に影響を与えるように制御されてもよい。さらに、溶解性および放出プロフィールをさらに制御するために、これらのポリアミノ酸中に親水性基が導入されてもよい。この材料の利点は、この材料が放出する治療因子の特徴に適合するように、その特性を調整することができるということである。例えば、ポリアミノ酸は、特定の治療因子に対して所望される溶媒中に、このポリアミノ酸を可溶化するために、必要に応じて、疎水性基で装飾されてもよい。ついでこのポリアミノ酸および因子のどちらも、医療デバイスの表面上に１つの層として沈着され得る組成物を形成するために、同じ溶媒中に可溶化されてもよい。
【０００８】
医療デバイス、例えばステント、カテーテル、ガイドワイヤ、血管グラフト、創傷閉鎖デバイスなどが、多くの臨床手順において絶えず用いられている。これらのデバイスの性能は、患者の内部の部位特異的領域への、治療因子、診断因子、またはほかの因子の送達によって向上させることができる。そして分解性および生物適合性ビヒクルからの送達を提供することが望ましい。
【０００９】
これらのキャリア材料は、生物適合性、および／または分解性、および／または吸収性、および／または除去性であってもよい。分解性とは、より小さい断片に分解するプロセスのことを言う。加水分解的分解は、水への暴露によって容易にされる分解プロセスである。生物活性的分解は、細胞または細胞生成物によって仲介される分解のプロセスであり、プロテアーゼ、酵素、およびマクロファージによる遊離基攻撃の作用を包含する。吸収性とは、身体の生物学的プロセスによって利用されるか、再循環されるか、または完全に破壊され得る成分に分解する材料を示すために、本明細書において用いられている用語である。例えばアミノ酸、ポリペプチド、および脂肪酸は、体内へのこれらの導入後に吸収されると考えられ、代謝プロセスの中に直接統合されてもよく、または例えばリソソーム中で破壊されてもよい。除去性材料は、例えば尿または汗を介して、体内から除去される材料である。
【００１０】
現在、宿主と非吸収性送達ビヒクルとの間の長期間毒性反応の可能性がある場合、非吸収性かつ非分解性ビヒクルを利用するステントからの薬物送達の有意な商業的利益が存在する。これらの問題に対処するために、生物適合性かつ生物吸収性であるポリペプチド誘導体を含む実施形態が、本明細書中に記載される。これらの調製、特徴付け、および使用法も記載される。
【００１１】
アミノ酸とは、遊離アミノ酸のみならず、互いに、または連結基と反応したアミノ酸のことも言うために、本明細書において用いられている用語である。より大きい分子を形成するために反応される場合、このアミノ酸のアミン末端基、およびカルボン酸末端基は、より大きい構造中で認識することができ、したがってこのアミノ酸の存在を同定することができる。アミノ酸は、天然または合成のアミノ酸であってもよい。天然とは、自然の中に見出されるアミノ酸のことであり、一方、合成とは、自然の中に見出されないアミノ酸のことを言う。アミノ酸は、Ｄ型またはＬ型、および誘導体化された主鎖を有するアミノ酸を包含する。特定の実施形態は、誘導体化されたアミノ酸に関し、これは、基、すなわちアミノ酸のＮ−末端、Ｃ−末端、側鎖、または３つすべてを付加するか、または置換することによって得ることができる化学構造を意味する。いくつかの場合、１つの分子は、装飾されていると言われ、これは、１つの基が、通常は少なくとも１つのほかの基の置換によって、１つの分子へ付加されたことを意味する。
【００１２】
アミノ酸は、天然アミノ酸に由来する部分、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンであってもよい。天然アミノ酸は、一般式Ｈ２ＮＣＨ［Ｒ］−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ（式１）を有し、ここで、Ｒは、アミノ酸側鎖であり、例えばリシンについては、Ｒは−（ＣＨ２）４−ＮＨ２（Ｒ１と呼ばれる）であり、グルタメートの場合、Ｒは、−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ（Ｒ２と呼ばれる）である。アラニンの場合、Ｒは、−（ＣＨ３）（Ｒ３と呼ばれる）である。従って、−［ＨＮ−ＣＨ［Ｒ１］−Ｃ（＝Ｏ）］ｎは、ｎが反復単位の数であるポリリシンについての式である。記載されているように、ポリリシンは、ホモアミノ酸配列であり、このことは、これがすべて同じ型のアミノ酸を有することを意味する。ヘテロアミノ酸配列は、少なくとも２つの型のアミノ酸、例えば−［ＨＮ−ＣＨ［Ｒ１］−Ｃ（＝Ｏ）］ｎ−［ＨＮ−ＣＨ［Ｒ２］−Ｃ（＝Ｏ）］ｍ−［ＨＮ−ＣＨ［Ｒ３］−Ｃ（＝Ｏ）］ｑ−（式２）を含み、ｎ、ｍ、およびｑは、反復単位の数を示している。天然アミノ酸についてのＲの式は、周知である。Ｒへ結合したＣは、α炭素と呼ばれる。
【００１３】
ポリアミノ酸は、Ｈ２Ｎ−｛ＣＨ［Ｒ］−Ｌ｝ｎ−ＣＯＯＨ（式３）の式を有してもよく、ここで、Ｒは側鎖基であり、Ｌは、α炭素間の連結基である。Ｌの構造は、これらのα炭素間の連結を形成するために反応するアミノ酸のα炭素上の基に依存する。天然アミノ酸の場合、カルボキシル基とアミノ基とが反応してアミド結合を形成し、したがってＬは、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨである。ほかの連結基は、別の主鎖を有するポリペプチドに適用可能である。あるいはまた、ポリアミノ酸は、例えばアミノ酸のＮ−末端が、別のアミノ酸の側鎖のカルボン酸と反応して結合を形成する、アミノ酸γ炭素を介して形成されたγポリアミノ酸であってもよい。γポリアミノ酸は、γ炭素を介して連結された、その中のアミノ酸のいくつかまたはすべてを有してもよい。
【００１４】
ポリペプチド（ポリアミノ酸と相互変換可能に用いられる用語）のＮ−末端およびＣ−末端は、当業者に公知の化学を用いて、ポリペプチドが、Ｙｎ−｛ＣＨ［Ｒ］−Ｌ｝ｎ−Ｙｃ（ＹｎおよびＹｃは独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、またはアルキニル基であるように選択される）として表わされるように修飾されてもよい。あるいは、Ｙｎおよび／またはＹｃは、下の式４に関連して示されているように、Ｘ＊であるように選択されてもよい。
【００１５】
１つの実施形態は、Ａ−Ｚ−Ｔの式（式４）を有する化学物質を含む材料であり、ここで、Ａは、ＺおよびＴで誘導体化された天然または合成のアミノ酸であり；Ｚは、結合であるか、または示されている基ＡとＴとを、１または複数の共有結合によって連結する連結基であり、脂肪族基および少なくとも１つのヘテロ原子、例えばＰ、Ｏ、Ｓ、およびＮを含んでいてもよく、この脂肪族基は、例えばアルカン、アルケン、アルキン、またはこれらの組合わせであってもよく、この連結基Ｚは、例えば約１個と約１００個との間の原子を含んでいてもよく；Ｔは、Ｈまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ＊基の式を有し、ここで、Ｘ＊は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、またはアルキニル基であり、−（ＣＨ２）ｎは、ｎが１と約１００との間の整数である基であり、これらのメチレン基の１またはそれ以上は、必要に応じてＯ、Ｓ、Ｎ、Ｃ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲａ基、ＣＲｂ基、ＣＲｃＲｄ基、またはＳｉＲｅＲｆによって置換されており、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、各々独立して、結合、ｐｉ結合、Ｈ、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、カルバメート基、オキソカーボン基、アミノ基、アミド（ａｍｉｄｏ）基、アミド（ａｍｉｄｅ）基、ホスフェート基、スルホネート基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シロキサン、または官能基である。
【００１６】
１つの実施形態において、Ｔは、ｎが約２と約１００との間である疎水性脂肪族基を含み、脂肪族基および少なくとも１つのヘテロ原子、例えばＰ、Ｏ、Ｓ、およびＮを含んでいてもよい。この脂肪族基は、例えばアルカン、アルケン、アルキン、またはこれらの組合わせであってもよい。この脂肪族鎖はさらに、少なくとも１つの、または約１と約５０との間の疎水性脂肪族基を有してもよく、当業者は、１〜５０の明確に表現された範囲内のすべての値および範囲が企図されていることを、直ちに理解するであろう。ＺおよびＴはしたがって、アミノ酸のあらゆる側鎖であるように選択されてもよいことが注目される。さらに、Ｚは結合であるように選択されてもよく、そしてＴは、ＣＨ２基が主鎖上に形成されるように、Ｈであるように選択されてもよいことが注目される。
【００１７】
１つの実施形態は、
【００１８】
【化３】
式５の式を有する化学物質を含んでいる材料であるか、または
【００１９】
【化４】
式６の式を有する化学物質を含んでいる材料であり、
ここで、
ｐは、ポリマーのモノマー単位を示す整数であり；
ｎは、約１と約５００，０００との間の整数であり；
Ｔ１．．．Ｔｎは独立して、Ｈまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ＊基の式を有するように選択され、ここで、Ｘ＊は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基であり、−（ＣＨ２）ｎは、ｎが１と約１００との間の整数である基であり、メチレン基の１またはそれ以上が場合により、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｃ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲａ基、ＣＲｂ基、ＣＲｃＲｄ基、またはＳｉＲｅＲｆによって置換され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、各々独立して、結合、ｐｉ結合、Ｈ、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、カルバメート基、オキソカーボン基、アミノ基、アミド（ａｍｉｄｏ）基、アミド（ａｍｉｄｅ）基、ホスフェート基、スルホネート基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シロキサン、または官能基であり、Ｌ１．．．Ｌｎは独立して、結合、または示されている炭素を、１または複数の共有結合によって連結する連結基であるように選択され、脂肪族基および少なくとも１つのヘテロ原子、例えばＰ、Ｏ、Ｓ、およびＮを含んでいてもよく、この脂肪族基は、例えばアルカン、アルケン、アルキン、またはこれらの組合わせであってもよく、Ｌは、例えば約１個と約１００個との間の原子を含んでいてもよく；Ｚ１．．．Ｚｎは独立して、結合、または示されているＣをＴへ、１または複数の共有結合によって連結する連結基であるように選択され、脂肪族基および少なくとも１つのヘテロ原子、例えばＰ、Ｏ、Ｓ、およびＮを含んでいてもよく、この脂肪族基は、例えばアルカン、アルケン、アルキン、またはこれらの組合わせであってもよく、連結基Ｚは、例えば約１個と約１００個との間の原子を含んでいてもよく；そしてＹｃおよびＹｎは各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シロキサン、または官能基であるように選択される。あるいは、Ｙｎおよび／またはＸ＊は、上の式４に関連して示されているようにＸ＊として規定されてもよい。
【００２０】
例として、ｎ＝３である式６は、以下：
【００２１】
【化５】
（式６ａ）の式を有し、
ここで、Ｔ１、Ｔ２、およびＴ３は各々独立して、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３であるように選択される。
【００２２】
特定の実施形態において、式５〜８を参照すると、Ｔｎ、またはＴｎおよびＺｎはともに（ＴｎはＨもしくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ＊基の式を有する）、疎水性脂肪族基を含み、ｎは約１と約１００との間であり、そして脂肪族基および少なくとも１つのヘテロ原子、例えばＰ、Ｏ、Ｓ、およびＮを含んでいてもよい。この脂肪族基は、例えばアルカン、アルケン、アルキン、またはこれらの組合わせであってもよい。当業者は、明確に表現されている範囲内のすべての値および範囲が、この説明のすぐ前にある範囲のみならず、本明細書に示されているほかの範囲が企図されることを即座に理解するであろう。
【００２３】
特定の実施形態において、Ｔｎは、約４個と約１００個との間の（ＣＨ２）を含み、約１個と約５０個との間の（ＣＨ２）が、少なくとも１つのヘテロ原子、例えばＰ、Ｏ、Ｓ、およびＮを有する少なくとも一つの基で置換されている。
【００２４】
特定の実施形態において、式５〜８の化合物のＴｎは、例えば式７に示されているような、別の官能基と共有結合を形成するために官能基ＦＧを含んでいる：
【００２５】
【化６】
式７、ここで、ＦＧｎは、任意の官能基ＦＧ１．．．ＦＧｎを表わす。ＦＧの例は、重合可能な基（例えばビニリックス（ｖｉｎｙｌｉｃｓ）基、フリーラジカル重合、付加重合、縮合重合によって重合可能な基）、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、または酸塩化物、無水物、イソシアネート、チオシアネート、アジド、アルデヒド、ケトン、チオール、アリル、アクリレート、メタクリレート、エポキシド、アジリジン、アセタール、ケタール、アルキン、アシルハロゲン化物、アルキルハロゲン化物、ヒドロキシアルデヒドおよびケトン、アレン、アミド、ビスアミド、およびエステル、アミノカルボニル化合物、メルカプタン、アミノメルカプタン、無水物、アジン、アゾ化合物、アゾキシ化合物、ボラン、カルバメート、カルボジミド、カルボネート、ジアゾ化合物、イソチオネート、ヒドロキサミン酸、ヒドロキシ酸、ヒドロキシアミン、およびアミド、ヒドロキシルアミン、イミン、ラクタム、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホン酸、およびチオシアネートである。
【００２６】
従って、式５〜８は、ポリマー、ブロックポリマー、またはランダムポリマーである化合物を説明するために用いられてもよい。一例として、ポリペプチド主鎖は、Ｒ１が、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２であるリシンからなってもよく、従って、このアミンは、酸塩化物、酸無水物、イソシアネートと、およびほかの官能基と化学的に反応し得る。自然の中に見出されるポリペプチド主鎖は、式８の実施形態に示されているように、アミド連結基を有する：
【００２７】
【化７】
式８、ここで、ＹｎおよびＹｃは、上記の式５および６に関連して示されているように規定される。いくつかの実施形態において、Ｔｎは、式５および６に関連して示されているように規定される；あるいは、Ｔｎは、Ｈまたは直鎖脂肪族基または分岐脂肪族基、例えばＣ１−Ｃ５０、またはＣ４−Ｃ２５を含むようにのみ選択されてもよい。あるいは、ヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｐ、およびＮ）の脂肪族への置換もまた、用いられてもよい。いくつかの実施形態において、Ｚｎは、式５および６に関連して示されているように規定される；あるいは、Ｚｎは、２と５、１０、１５、または２０との間の原子を含み、ＴｎとＣとの間に共有結合を形成する結合またはリンカーとして選択されてもよい。あるいは、Ｚｎは、誘導体化されて側鎖とＴｎとの間に結合を形成する、結合またはアミノ酸側鎖であるように選択されてもよい。
【００２８】
ポリペプチド、ポリペプチド主鎖、またはポリペプチドを含んでいる分子は、ホモアミノ酸配列またはヘテロアミノ酸配列であってもよい。例えばポリペプチドは、ブロックコポリマー、交互コポリマー、またはランダムポリマーであってもよい。ブロックコポリマーについては、各ブロックは、一組の同じアミノ酸型、例えばＫＫＫＡＡＡ、ＫＫＫＡＡＡＫＫＫまたはＫＫＫＫＫＡＡＡＫＫＡＡＡＫＫＫＫＡＡＡＡを有してもよく、ここで、ＫおよびＡは、それぞれリシンおよびアラニンである。交互コポリマーについては、このポリマーは、特異的な規則正しい構造、例えばＫＡＫＡＫＡＫＡＫＡＫ、ＫＫＡＫＫＡＫＫＡＫＫＡＫＫＡまたはＫＫＡＡＫＫＡＡＫＫＡＡＫＫＡＡを有してもよい。これらのブロックコポリマーおよび交互コポリマーは、所望の場合２以上の型のアミノ酸を有してもよい。またはポリペプチドは、ランダム、例えばＡＫＲＣＫＫＲＡＣＫＲＡＡＫ（ここで、Ａ、Ｋ、Ｃ、およびＲはアミノ酸である）であってもよい。または主鎖は、アミノ酸間に連結基を含んでもよく、例えばＡＫＲ−Ｚ−ＡＫＲ−Ｚ−ＫＫＡ−Ｚ−Ｃ−Ｚ−ＡＡ−であり、ここで、Ａ、Ｋ、Ｒ、およびＣはアミノ酸であり、Ｚは、例えば式５および６に関連して、本明細書に規定されているような連結基である。アミノ酸の側鎖は、保護されていてもよく、保護されていなくてもよく、または、例えばＣ２−Ｃ５０の脂肪族鎖で誘導体化されていてもよい。１つの実施形態は、以下：
【００２９】
【化８】
（式９）の式を有するポリペプチドであり、
ここで、ｐ１、ｐ２、．．．ｐｎは、ポリペプチド配列における単位であり、誘導体化側鎖をともなう／ともなわないアミノ酸であってもよい。Ｙｎ、Ｔｎ、Ｚｎおよび、Ｙｃは、本明細書におけるほかの実施形態、例えば式５〜８について規定されているように規定されてもよい。従って、式９の実施形態は、ヘテロアミノ酸、ホモアミノ酸である主鎖を有してもよく、ブロック配列またはランダム配列を有してもよい。
【００３０】
いくつかの実施形態において、ポリペプチド中のアミノ酸の側鎖は、炭化水素鎖で誘導体化されてもよく、例えば飽和もしくは一不飽和もしくはポリ不飽和であってもよい。このような長鎖炭化水素は、非限定的に、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エルカ酸、リノール酸、（α）−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、１−エイコサノール、ウンデシルアミン、ドデシルアミン、ドデシルイソシアネート、ドデセニル無水コハク酸、ドデカノール、ドデカナール、ドデカンチオール、ドデカノラクトン、２−ドデセンジオン酸、シス−５−ドデセン酸、シス−７−ドデセン−１−オール、ヘキサデシルアミン、シス−９−ヘキサデセナール、シス−１１−ヘキサデセン−１−オール、ヘキサデセニルイソシアネート、ヘキサデカンチオール、ヘキサデカノール、ヘキサデカンスルホニルクロライド、無水ヘキサデカン酸、ヘキサデシルイソシアネート、ヘプタデカノール、１−ノナデカノール、１−オクタデカノール、１−オクタデカンチオール、オクタデシルアミン（ｏｃｔａｄｅｃｙａｍｉｎｅ）、オクタデシルアミド、オクタデシルイソシアネート、ペンタデシルアミン、ペンタデカンチオール、パルミトレイン酸、トリデシルアミン、トリデカナール、トリデカノール、テトラデシルアミン、テトラデシルアルデヒド、シス−１１−テトラデセン−１−オール、テトラデシルイソシアネートである。従って例えば、Ｔｎは、例えばＣ１−Ｃ５０の炭化水素鎖として選択されてもよい。そして例えば、このようなポリペプチドは、約４と約１００，０００との間、または約６と約１０，０００との間のアミノ酸長、または約１，０００と４百万との間のアミノ酸の分子量を有してもよい。
【００３１】
ポリペプチドという用語は、交互化学部分で装飾されている天然または合成のアミノ酸を含んでいる実施形態を包含するように、本明細書において用いられている。ポリペプチドおよび誘導体化ポリペプチドの調製は、当業者によって、この開示を読んだ後に実施されうる。参考として本明細書中に援用されるポリペプチド化学参考文献としては、例えば、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、「Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、１９８８：Ｎｏｒｂｅｒｔ Ｓｅｗａｌｄ、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｗｉｌｅｙ、Ｊｏｈｎ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、２００２年８月；Ｇｒｅｇｏｒｙ Ａ．Ｇｒａｎｔ、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａ Ｕｓｅｒ’ｓ Ｇｕｉｄｅ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、２００２年３月が挙げられる。ペプチドを誘導体化するための反応スキームについての追加の詳細を提供する源は、本明細書中に参考として援用され、これらは、以下：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９；Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８９；Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ、Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ（ｅｄｓ．−ｉｎ−ｃｈｉｅｆ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ ＆ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ Ｉｎｄｅｘｅｓ、第９巻である。
【００３２】
（置換および置換基）
置換は、この開示を読んだ後に当業者に公知であるように、これらの化合物の特性、例えば移動度、感受性、溶解性、適合性、安定性などに対する種々の物理的作用のために、化学基、および本明細書に記載されている式中の１つの位置を占めている原子に対して自由に許される。化学的置換基の説明において、当該分野に共通する特定の実施が存在し、これらは言語の使用に反映される。基という用語は、総称的に挙げられる化学物質（例えばアルキル基、アルケニル基、芳香族基、エポキシ基、アリールアミン基、芳香族へテロ環式基、アリール基、脂環式基、脂肪族基、ヘテロ環式非芳香族基など）が、この基の結合構造と一貫性があるあらゆる置換基をその上に有しうることを示している。例えば「アルキル基」という用語が用いられる場合、この用語は、非置換線状、分岐、および環状アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロへキシル、ドデシルなどを包含するのみならず、ヘテロ原子を有する置換基、例えば３−エトキシルプロピル、４−（Ｎ−エチルアミノ）ブチル、３−ヒドロキシペンチル、２−チオヘキシル、１，２，３−トリブロモオプロピルなども包含する。しかし、このような命名法と一貫して、基礎をなす基の基本的な結合構造を改変するような置換は、この用語の中に含まれない。例えば、フェニル基が挙げられる場合、置換、例えば１−アミノフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、１，３，５−トリチオフェニル、１，３，５−トリメトキシフェニルなどが、この用語の中で許容され得るが、一方、１，１，２，２，３，３−ヘキサメチルフェニルの置換は、許容されない。それは、この置換が、フェニル基の環結合構造が、この置換のために、非芳香族形態へ改変されることを要求するからである。
【００３３】
アルキルという用語は、ほかに特定されていなければ、飽和直鎖、分岐、もしくは環状炭化水素のことを言い、具体的には、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、および２，３−ジメチルブチルを包含する。このアルキル基は、必要に応じてあらゆる適切な基で置換されていてもよく、これは非限定的に、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、リン酸、ホスフェート、またはホスホネートから選択された１またはそれ以上の基を包含し、これらは当業者に公知であるように、非保護であるか、または必要に応じて保護されている。アルケニルという用語は、ほかに特定されていなければ、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖、分岐、または環状（Ｃ５−６の場合）炭化水素であり、上記のように置換されていてもよい。アルキニルという用語は、ほかに特定されていなければ、少なくとも１つの三重炭素−炭素結合を有する直鎖または分岐炭化水素であり、上記のように置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、これらの置換基のサイズを、例えば約１５０未満、約１００未満、約５０未満、または約２０未満の原子に限定することが有用である。
【００３４】
ほかの適切な置換基としては、これらおよびほかのＮ−含有化合物、例えばアミン、アミド、アミジウムイオン、アミンイミド、アミン酸化物、アミニウムイオン、アミノニトレン、ニトレン、アミノキシド、ニトリル、およびニトリルイミドが挙げられる。ほかの適切な置換基としては、これらおよびほかのＳ−含有化合物、例えばスルホン酸、スルフェート、スルホネート、スルファミン酸、スルファン、スルファチド、スルフェンアミド、スルフェン、スルフェン酸、スルフェニウムイオン、スルフェニル基、スルフェニリウムイオン、スルフェニルニトレン、スルフェニルラジカル、スルフィド、スルフィルイミン、スルフィミド、スルフィミン、スルフィンアミド、スルフィンアミジン、スルフィン、スルフィン酸、無水スルフィン酸、スルフィンイミン、スルフィニルアミン、スルホ脂質、スルホンアミド、スルホンアミジン、スルホンジイミン、スルホン、スルホン酸、無水スルホン酸、スルホンアミド、スルホニウム化合物、スルホンフタレイン、スルホニルアミン、スルホキシド、スルホキシミド、スルホキシミン、硫黄ジイミド、チオール、チオアセタール、チオアルデヒド、チオアルデヒドＳ−酸化物、チオ無水物、チオカルボン酸、チオシアネート、チオエーテル、チオヘミアセタール、チオケトン、チオケトンＳ−酸化物、チオレート、およびチオニルアミンが挙げられる。ほかの適切な置換基としては、例えば、ＲＯＨ（アルコール）、ＲＣＯＯＨ（カルボン酸）、ＲＣＨＯ（アルデヒド）、ＲＲ’Ｃ＝Ｏ（ケトン）、ＲＯＲ’（エーテル）、およびＲＣＯＯＲ’（エステル）形態（Ｒは、結合または原子を示す）を有する、これらおよびほかのＯ−含有化合物が挙げられる。ほかの適切な置換基としては、これらおよびほかのＰ−含有化合物、例えばホスファン、ホスファニリデン、ホスファチジン酸、ホスファゼン、ホスフィン酸化物、ホスフィン、ホスフィン酸、ホスフィニデン、亜ホスフィン酸、ホスホグリセリド、リン脂質、ホスホン酸、ホスホニトリル、ホスホニウム化合物、ホスホニウムイリド、ホスホノ、亜ホスホン酸、ホスホラミド、およびホスホランが挙げられる。炭素は、置換基を作るのに有用であり、ヘテロ原子構造中の炭素数は、２とｎとの間の原子が、例えばＯ、Ｐ、Ｓ、またはＮを有する置換基を形成するために用いられる場合、例えば１とｎ−１との間であってもよい。いくつかの実施形態において、これらの置換基のサイズを、例えば約１５０未満、約１００未満、約５０未満、または約２０未満の原子に限定することが有用である。
【００３５】
本明細書において示されている式は、種々の基を記載している。これらの種々の基のすべては、既に記載されているように、必要に応じて置換基で誘導体化されていてもよい。このような「置換された」基上に存在してもよい適切な置換基としては、例えばハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード；シアノ；Ｈ、ヒドロキシル基；エステル基；エーテル基；カルバメート、オキソ酸基、オキソ炭素基、オキソカルボン酸基、オキソ基、ケトン基；ニトロ；アジド；スルフヒドリル；アルカノイル、例えばＣ１−６アルカノイル基、例えばアセチルなど；カルボキサミド；１またはそれ以上の不飽和連結を有する基を含んでいるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基；１またはそれ以上の酸素結合を有するアルコキシ基；アリールオキシ、例えばフェノキシ；アルキルチオ基；アルキルスルフィニル基；アルキルスルホニル基；アミノアルキル基、例えば１またはそれ以上のＮ原子を有する基；炭素環式アリール；アリールオキシ、例えばフェノキシ；１〜３個の別々の環または縮合環を有するアラルキル；１〜３個の別々の環または縮合環を有するアラルコキシ；または例えば１またはそれ以上のＮ、Ｏ、またはＳ原子を有する、１〜４個の別々の環または縮合環を有するヘテロ芳香族、ヘテロ環式基、またはヘテロ脂環式基、例えばクマリニル、キノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、およびピロリジニルが挙げられる。ほかの置換基としては、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、Ｃを含み、かつ２個と約１５０個との間の原子を有する基が挙げられ得る。いくつかの実施形態において、あらゆる置換基のサイズを、例えば約１５０未満、約１００未満、約５０未満、または約２０未満の原子に限定することが有用である。官能基もまた、本明細書に記載された基上に自由に置換されてもよい。このような基の例は、式７に関連して、ＦＧとして記載されている。
【００３６】
（選択された特性のための疎水性基および親水性基）
いくつかの実施形態において、キャリア材料は、ホモアミノ酸配列および／またはヘテロアミノ酸配列を含んでいるポリペプチド主鎖を含む少なくとも一部分を有する分子を含んでおり、これによって親水性および疎水性バランスは、これらのアミノ酸の少なくとも１つの側鎖への化学連結によって調節される。疎水性基が疎水性を増すために加えられてもよく、親水性基が親水性を増すために加えられてもよい。疎水性基の例は、アルキル、アルケン、アルキン、芳香族基（例えばベンゼン）、多くの環構造（例えばシクロへキサン）、およびリン脂質である。
【００３７】
親水性基の例は、ポリエチレン酸化物、糖残基、多糖類、ポリビニルアルコール、ポリエチレンイミン、ポリアクリル酸、および双性イオン基、例えば双性イオンリン脂質の頭部）である。
【００３８】
あるいは、このポリマーのＴｇは、疎水性基または親水性基の付加によって選択されてもよい。このような場合、ポリマーが選択され、疎水性基または親水性基が、選択されたＴｇを得るために、必要に応じて付加される。あるいはまた、疎水性基または親水性基の付加は、選択された治療因子の選択された放出率を得るために調節されてもよい；このような場合、例えば図３〜４に示されているように、これらの側鎖の種々の誘導体化を有するポリペプチドの層からのこの因子の放出率が測定される。所望の放出プロフィールは、誘導体化側鎖の数、およびこれらの側鎖上の疎水性部分または親水性部分の長さを調節することによって得られる。
【００３９】
意外かつ驚くべき結果は、相対的により疎水性の材料が、より低い疎水性対親水性比を有する材料よりも急速に治療因子を放出したということであった。この傾向は、例えば図４において明白である。この図では、パクリタキセルは、相対的に最も疎水性の材料を用いて最も急速に放出された。特定の理論に結び付けられるわけではないが、ポリアミノ酸の相対的により長い疎水性部分によって形成されたドメインは、この材料を通るこの因子の移動により多くつながったかもしれない。放出のこの加速は驚くべきことであり、意外であるが、その理由は、側鎖の長さにおける比較的小さい変化が、放出の不均衡な増加率を引き起こしたからである。さらには、この結果は驚くべきことであるが、その理由は、放出率が、キャリア材料の水溶解性に高度に関連していると通常予想され、より溶解性の材料は、より迅速に水和されて、その中での因子の放出を加速させるであろうからである。したがって、いくつかの実施形態は、少なくとも約５０〜５００分子量の疎水性側鎖を有する、本明細書に記載されているようなポリマーに関する。
【００４０】
いくつかの実施形態において、本明細書においてポリアミノ酸とも呼ばれるポリペプチドは、約１，０００と約４，０００，０００との間の分子量を有する。あるいは、この分子量は、約２０，０００と約２５０，０００との間であってもよい。この分子量は、これらの材料を用いて作製されたコーティングに対してある影響を有する。ポリペプチドの側鎖は、側鎖の総数に関して、部分的に誘導体化または完全に誘導体化されてもよく、例えば側鎖の総数の約１％と約１００％との間、または約３％と約９５％との間が誘導体化される。当業者は、これらの明確に記載された分子量および誘導体化範囲内のすべての範囲および値が企図されることを、即座に理解するであろう。
【００４１】
一例はポリリシンであり、これは、長鎖炭化水素、例えばステアロイル基：−［ＨＮ−ＣＨ［Ｒ１］−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ］ｎ−［ＨＮ−ＣＨ［＊Ｒ１］−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ］（ｎ−ｑ）−（式１０）で化学的に修飾されており、ここで、＊Ｒ１は、−（ＣＨ２）４−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−［ＣＨ２］１６−ＣＨ３であり、（ｎ−ｑ）は化学修飾度である。あるいはポリリシンは、実施例１に示されているように例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルで、ヘキサンをその側鎖へ付着させることによって修飾されてもよい。このポリリシンは、修飾前には水性溶媒中に可溶であるが、ヘキサンで装飾された後は、水中に不溶である。この誘導体化ポリリシンは、アルコール、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に可溶である。ポリリシンの側鎖の約６０％は疎水性基で修飾され、側鎖のすべての約９４％を修飾するために、その後のプロセシングが用いられた。
【００４２】
種々の分子量およびモノマー単位を有する種々のポリアミノ酸は、誘導体化されてもよく、例えばポリリシン（実施例１）、ポリグルタメート（実施例４）、ポリアスパルテート（実施例５）、およびほかのアミノ酸を有するポリアミノ酸である。置換度は、利用可能な側鎖の約１％と約１００％との間の置換が得られるように、例えば実施例１（ｉｉ）および１（ｉｉｉ）においてのように、これらの反応を改変することによって制御することができる。疎水性基および親水性基の長さは、例えばポリエチレングリコールまたはＣ２−Ｃ５０を含んでいる側鎖が得られるように、例えば実施例１〜８においてのように、変えることができる。異なるアミノ酸を有するコポリマーが、例えば実施例７においてのように合成されてもよい。実施例７では、アスパルテートおよびグルタメートが共重合され、これらの側鎖が誘導体化された。
【００４３】
さらに、１つのポリマーの誘導体化部分は、これらをより疎水性またはより親水性にするために、さらに誘導体化されてもよい。例えば実施例８において、誘導体化ポリアミノ酸のエチル基は、トランスエステル化プロセスを用いて、ブチル基へ転化された。そして、例えば実施例９において、ｎ−アルキル基が、グルタミン酸側鎖を有するようにトランスエステル化された。
【００４４】
疎水性部分での化学修飾度が高ければ高いほど、親水性および疎水性バランスが、より疎水性になるシフトを生じる。化学修飾度は、生物吸収性率、したがって治療因子または診断因子の送達率に影響を与える。
【００４５】
別の例として、ポリペプチド主鎖は、グルタメートおよびアラニンからなり、グルタメート単位は、カルボニルジイマダゾール（ｄｉｉｍａｄａｚｏｌｅ）活性化ヒドロキシ長鎖炭化水素：
−［ＨＮ−ＣＨ［＊Ｒ２］−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ］（ｍ−ｐ）−［ＨＮ−ＣＨ［Ｒ３］−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ］ｑ−（式１１）
で化学修飾され、
ここで、
＊Ｒ２は、−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−［ＣＨ２］１６−ＣＨ３であり、（ｍ−ｐ）は化学修飾度であり、Ｒ３は、−（ＣＨ３）である。
【００４６】
同様に、化学修飾度が高ければ高いほど、親水性および疎水性バランスが、より疎水性になるシフトを生じる。化学修飾度は、生物吸収性率、したがって治療因子または診断因子の送達率に影響を与える。
【００４７】
参考として、ＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥは、ホモアミノ酸配列およびまたはヘテロアミノ酸配列からなるポリペプチド主鎖のことを言うものとし、これによって、このポリペプチド主鎖への化学的連結により、親水性および疎水性バランスを調節することが可能である。参考として、ＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥ−Ｌｙｓ３０−Ｌａｕｒｉｃ５０は、リシン配列を含むホモペプチド主鎖のことを言うものとし、３０は、ポリリシンの分子量範囲のことを言うものとし、主鎖は、ラウリン酸を組み込むために化学修飾され、５０は、ラウレート基の組み込み度を言うものとし、これは、対応酸塩化物またはほかの適切な官能基と、ポリペプチド主鎖上のアミンとの反応によって得ることができる。
【００４８】
別の実施形態において、ＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥ中への薬物負荷は、適切な共溶媒、例えばイソ−プロピルアルコール（ＩＰＡ）／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中へのこの薬物およびＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥの溶解性を利用することによって得られる。このような一例は、ＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥ−Ｌｙｓ３０−Ｌａｕｒｉｃ５０およびパクリタキセルである。これらは、ＩＰＡ／ＴＨＦ中に可溶であることが見出されている。医療デバイス、例えばステントは、ディップコーティングまたはスプレー技術によってコーティングすることができる。放出プロフィールおよび分解率は、実験室で測定されてもよい。
【００４９】
別の実施形態において、ＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥ−Ｌｙｓ１．５−Ｌａｕｒｉｃ５０は、ＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥ−Ｇｌｕ１．５−Ｄｏｄｅｃａｎ５０と化学的にカップリングされ、ＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥ（Ｌｙｓ１５−Ｌａｕｒｉｃ５０）−（Ｇｌｕ１５−Ｄｏｄｅｃａｎ５０）の最終ＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥ組成物を生じる。ＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥ−Ｇｌｕ１．５−Ｌａｕｒｉｃ５０は、ポリペプチド主鎖上の酸基とカルボニルジイマダゾール活性化１−ドデカノールとの反応によって調製される。同様に、ＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥ中への薬物負荷は、適切な共溶媒、例えばＩＰＡ／ＴＨＦ中へのこの薬物およびＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥの溶解性を利用することによって達成される。このような一例は、ＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥ（Ｌｙｓ１５−Ｌａｕｒｉｃ５０）−（Ｇｌｕ１５−Ｄｏｄｅｃａｎ５０）およびパクリタキセルであり、これらは、ＩＰＡ／ＴＨＦ中に可溶であることが見出されている。医療デバイス、例えばステントは、ディップコーティングまたはスプレー技術によってコーティングすることができる。放出プロフィールおよび分解率は、実験室で測定されてもよい。
【００５０】
別の実施形態において、個々のアミノ酸は、長鎖炭化水素によって化学修飾され、これらの修飾された個々のポリペプチドは、化学的に連結されて、ＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥを形成する。
【００５１】
一例として、アミノ酸リシンは、長鎖炭化水素、例えばステアロイルクロライドで化学修飾され、（Ｌｙｓ−Ｓｔｅａｒｉｃ）を生じる。このアミノ酸グルタメートは、カルボニルジイマダゾール活性化１−ドデカノールで化学修飾され、（Ｇｌｕ−Ｄｏｄｅｃａｎ）を生じ、この後に、化学的カップリングが行なわれ、ＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥ：［（Ｌｙｓ−Ｓｔｅａｒｉｃ）ｎ−（Ｇｌｕ−Ｄｏｄｅｃａｎ）ｍ］ｙ（式１２）を生じ、ここで、ｎ、ｍ、およびｙは、反復単位の数である。
【００５２】
参考として、この型のＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥは、ＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥ−［（ＬＳ）ｎ−（ＧＤ）ｍ］ｙと呼ばれる。
【００５３】
疎水性および／または親水性基および／または治療因子は、種々の方法でアミノ酸側鎖へ付着されてもよい。例えばこれらは、アミド、エステル、カルボネート、カルバメート、オキシムエステル、アセタール、ケタール、ウレタン、ウレア、エノールエステル、オキサゾリンディーズ（ｏｘａｚｏｌｉｎｄｉｅｓ）、無水物、またはオキシムエステルを介して付着されてもよい。一例として、カルバメート連結は、次のように用いられてもよい：
カルバメート
【００５４】
【化９】
またはカルボネート連結が用いられてもよい：
カルボネート連結
【００５５】
【化１０】
またはオキシムエステル連結が用いられてもよい：
オキシムエステル
【００５６】
【化１１】
（コーティング）
コーティングが１つの物体上に形成される。これに対して、ほかの構築物、例えばシース、スリーブ、膜、および成形物体は、特定のデバイスとは別個に製造することができる。その結果、コーティングは、ポリマー構築物のほかの型とは異なる。例えば、スリーブ、シース、または膜は、１つの物体と組合わされる前に、その同一性を維持するように、ある最小限の機械的堅牢性を必要とする。さらにコーティングプロセスは、このコーティングと多くの場合望ましいデバイスとの間の接触の緊密性を生じる。この理由から、いくつかのプロセスは、ほかの製造手順の代わりに、コーティングを包含する。さらに、物体のコーティングのいくつかのプロセス、例えばスプレーまたは浸漬は、ほかのプロセスにおいて利用可能でない物理的性質または加工処理の機会を生じる。さらに、デバイスの処理に関連したほかの教示は、これらの差に起因して、コーティングに適用可能でないことがある。
【００５７】
しかし、コーティングは可変の特徴を有し得ると認められる。このようにして、コーティングは、いくつかの地点において表面と不連続であってもよく、コーティングとしてのその特徴をなお保持し得る。コーティングはまた、単一層または複数の層から形成されてもよい。コーティングおよび層は、可変の厚さ、可変の組成、可変の化学的性質を有し得る。コーティングおよび層は、１つの表面のすべてまたは一部分をカバーし得る。層は例えば、コーティングを生じるように、ほかの層上に積み重ねられてもよい。
【００５８】
物体、例えば医療デバイス上に層を形成するためのプロセスは、スプレーによって、またはポリマー層を形成するための組成物中にこのデバイスを浸漬することによって、組成物をデバイスに適用する工程を含んでもよい。これらの方法およびほかの方法は一般に、当業者に公知である。本明細書において教示されている誘導体化ポリペプチドは、医療デバイス上に層として形成されてもよく、これは、デバイスのすべてを覆う層、このデバイスの一部分を覆う層、およびほかの層上の層を包含する。互いに接触している層は、例えばこれらの層中のポリマー間の共有架橋によって互いに架橋されてもよい。
【００５９】
層のいくつかの実施形態は、誘導体化ポリペプチドの組成物を調製し、これらを表面へ適用することによって形成される。ほかの実施形態は、官能基を有する反応性誘導体化ポリペプチドの組成物を、デバイスまたは層へ適用し、重合またはこれらの官能基のほかの反応を開始させて、層を形成することによって形成された層である。同様に、誘導体化ポリペプチドが、デバイスまたは層へ適用され、そこで反応して、層を形成してもよい。
【００６０】
層はまた、互いに架橋されてもよい。１つの方法は、反応性官能基の第一の組を有する第一層を適用すること、および官能基の第一の組と共有架橋を形成する反応性官能基の第二の組を有する第二層を適用することである。第一層および第二層は、どんな順序で適用されてもよい。例えば第一層から始め、次に第二層、またはその逆であってもよい。さらなる層が同様に形成されて、用いられてもよい。
【００６１】
層は、単一型の誘導体化ポリペプチド、複数の誘導体化ポリペプチド型から、別の化合物、例えばポリマーまたはこれらの組合わせと組合わせて作られてもよい。例えば単一型の誘導体化ポリペプチドが用いられてもよいし、または各々別々に調製された複数の誘導体化ポリペプチドが用いられてもよい。または、単一の反応性誘導体化ポリペプチドが、反応可能な、または反応不可能なポリマーと混合されてもよい。
【００６２】
デバイスと接触し、その後に適用された層を固定するのに役立つベース層を提供するために有用な層もある。例えば反応性官能基を有する第一層が、デバイスに適用されてもよく、その後の層が、ベース層へ架橋されてもよい。
【００６３】
例えば表面化学を用いて、ほかの層と化学的に反応させることによって形成される層もある。例えば層は、それへ反応させるための官能基を有するポリマーまたは非ポリマーの化学組成物に暴露された反応性官能基を有していてもよい。または例えば、層は、それへ反応可能な反応性官能基へ暴露されてもよい。例えば層は、光によって誘発されてその層と反応する、光活性化可能な分子の組成物へ暴露されてもよい。または求核基を有する層は、求核試薬と反応する求電子基を有する分子の組成物へ暴露されてもよい。
【００６４】
これらの層のどれも、治療因子と組合わされてもよく、治療因子の存在をともなって、またはともなわずに、医療デバイス上に形成されてもよい。治療因子は、デバイスへのその適用前、その間、またはその後に、この層の成分と組合わされてもよい。このようにして、層および治療因子は、本質的に同時にデバイスに適用される。このような適用は、例えば製造の容易さのために、いくつかの利点を有する。例えば誘導体化ポリペプチドは、治療因子と組合わされてもよく、コポリマー−治療因子の組合わせが、デバイスに適用されてもよい。または例えば、治療因子は、その後活性化されて新たなコポリマーを形成する表面に適用される組成物の一部であってもよい。上に示されているように、特定のコポリマーは有利には、治療因子の送達を達成するためにこの治療因子と組合わされてもよい。
【００６５】
治療因子は、誘導体化ポリペプチドがデバイスに適用される前に、誘導体化ポリペプチドと組合わされてもよい。誘導体化ポリペプチドが調製され、ついで、この因子用の溶媒を含有する溶液へ暴露されてもよい。この因子と誘導体化ポリペプチドとは相互作用させられ、この因子は、誘導体化ポリペプチドと組合わされることになる。
【００６６】
またはこの治療因子は、この因子およびコポリマーが本質的に同時にデバイスに適用されるのと本質的に同じ時に、誘導体化ポリペプチドへ暴露されてもよい。この因子およびコポリマーは、同一または異なる溶媒中にあってもよい。非溶媒および溶媒は、多少広く用いられている用語であり、これらの厳密な意味を包含し、同様にほかの物質で希釈された混合物を包含する。これらの用語は、特定の用途を考慮して適用され、時には、比較的良好な溶解力、または比較的低い溶解力を示す意味が与えられる。
【００６７】
治療因子はまた、この層がデバイスに適用された後で層と組合わされてもよい。例えば１つの適切な方法は、この層を、因子を含んでいる混合物へ暴露する工程を包含する。この混合物はさらに、この層が膨潤され、この因子はそこを通って移動するように、この因子およびこの層の両方のための比較的良好な溶媒を含んでいてもよい。この溶媒が除去される場合、この因子、またはこれの少なくとも一部分が、この層中に留まる。
【００６８】
このコーティングをデバイスへ組合わせるための上記方法論の組合わせは、単一治療因子または治療因子の組合わせの組み込みのために用いることができる。
【００６９】
コーティングの医療デバイスへの適用は、そのデバイスのための特定の環境へ適合させることができる。例えば厚さに関して、特定の適用は、適切なものを示しうる。例えばステントは、血管の曲がりくねった系を通り抜けて、患者の中のその送達点に達し得る。したがって、ステント上のコーティングは、適切な物理的性質および厚さを有すべきである。ポリマー層の厚さは、薬物の効果、および医療デバイスの性能を妨げることなく、治療用量が送達される範囲のものであり、例えばステントは、例えば約０．０１μｍ〜約１５０μｍ、または約１μｍと約３００μｍとの間の範囲内のポリマー層を有し得る。ほかの医療デバイスについてのほかの範囲は、広く異なっていてもよいが、約３ｍｍ未満、約１ｍｍ未満、約０．１ｍｍ未満、約０．０１ｍｍ未満、約１μｍ〜約１００μｍ、約１０μｍ〜約１，０００μｍ、約１μｍ〜約１０，０００μｍ、および約１０μｍ〜約５００μｍの範囲でもある。当業者は、これらの明確な範囲内のすべての値および範囲が企図され、ほかの範囲を、デバイスおよび／または用途に応じて適合させることができることを認識する。
【００７０】
膨張性層または可撓性層を必要とするデバイスおよび適用もある。実施例に示されているように、本明細書における実施形態は、可撓性および／または膨張性を与えることができる。ステントに関して、ステントの大部分の設計は、患者に配置した時に膨張工程を必要とする。ステントの配置に合わせるために膨張可能である層が有利である。医療用バルーンに関して、患者におけるその使用は、膨張工程を必要とし、したがってこのようなバルーン上のコーティングは、有利にはこの膨張に合わせるように作製されてもよい。
【００７１】
このようなコーティングの１つの局面は、このコーティングの疎水性バランスであってもよい。疎水性コーティング中に混合された疎水性治療因子の場合、このコーティングを通る因子の拡散は、このコーティングからの因子の放出率を制御し得る。このコーティングの疎水性度は、放出率に影響を与えるように調節されてもよい。本明細書において上の式に示されているような組成物の場合、存在する疎水性基の数は、これらの式の１つによって記載された化学物質から作製されたコーティングの疎水性と相関関係があり、より疎水性の基は、疎水性の増加を引起こす。
【００７２】
（医療デバイス）
ある所定の医療デバイス、例えばステントをコーティングすることができ；治療因子、例えば診断薬またはほかの材料を組み込むことができ；そして／または生物適合性であり、かつ非毒性である断片中に生物分解されうる誘導体化ポリペプチドを作製することができる。
【００７３】
医療デバイスは例えば、埋め込み可能であり、局所的に用いられるか、さもなければ少なくともいくらかの時間の間、生きた組織と接触するあらゆるデバイスを包含する。これらのデバイスは、例えばポリマーから製造することができ、例えばカテーテルは金属から製造することができ、例えばガイドワイヤ、ステント、塞栓形成コイルはポリマー繊維から製造することができ、例えば代用血管、ステントグラフトはセラミックから製造することができ、例えば機械的心臓弁であるか、またはこれらの材料の組合わせからできていてもよい。ほかのデバイスは例えば、心臓弁、埋め込み可能な心臓血管除細動器、ペースメーカー、外科用パッチ、パッチ、傷閉鎖具、ミクロスフェア、バイオセンサー、センサー（埋め込み可能な、エキソビボのものおよび分析器）、眼内移植物、およびコンタクトレンズ；セラミック、ガラスからできている医療デバイス；組織工学的足場を包含する。少なくとも一部分解可能な医療デバイスも含まれる。少なくとも一部分解可能な医療デバイスの例としては、ステント、例えば尿道ステント、腹部大動脈瘤ステント、血管ステント、心臓ステント、冠状動脈ステントを包含する。少なくとも一部生分解性医療デバイスのほかの例は、塞栓形成コイル、外科用パッチ、傷閉鎖具、眼内移植物、包帯、移植片、およびバルブである。医療デバイスはまた、例えば米国特許出願第５，４６４，６５０号；同第５，９００，２４６号；同第６，２１４，９０１号；同第６，５１７，８５８号；ＵＳ２００２／０００２３５３、および特許出願ＷＯ０１／８７３４２ Ａ２；ＷＯ０３／０２４５００号において考察されており、これらは参考として本明細書中に援用される。
【００７４】
さらなる実施形態は、本明細書に記載され、かつ少なくとも一部分解性である材料から少なくとも一部製造された医療デバイスを包含する。例えば医療デバイスは、第一モノマー単位および第二モノマー単位を含んでいるコポリマーから少なくとも一部できていてもよく、第一モノマー単位はアミノ酸を含み、第二モノマー単位は誘導体化されて、約１４〜約５，０００の分子量を有する疎水性炭化水素側鎖を含むアミノ酸を含んでいる。そして例えば、医療デバイスは、式５〜９に示されているようなポリマーから少なくとも一部できていてもよい。この医療デバイスは必要に応じて、このデバイスの患者への埋め込み後、患者の中に放出可能な治療因子を含んでいてもよい。医療デバイスおよび少なくとも一部分解性の医療デバイスの例は、上に記載されている。
【００７５】
（治療因子）
本明細書に示されている材料は、治療因子と組合わされてもよく、この治療因子としては例えば、薬物、造影剤、診断因子、予防因子、止血因子、組織工学因子、一酸化窒素放出因子、遺伝子治療因子、傷の治癒を向上させるための因子、および生物活性因子が挙げられる。治療因子は、溶液中にあるかまたは溶媒中に配置されたポリマー前駆物質と混合されてもよく、ポリマーが形成されてもよい。あるいはまた、治療因子は、このポリマーが形成された後、またはポリマー形成プロセスにおける中間時点で導入されてもよい。治療因子という用語は、例えば治療因子および／または診断因子、および／またはコーティングから放出される因子を包含するように用いられる。
【００７６】
治療因子の多くの例は、優先権書類番号第６０／５７４，２５０号に示されている。治療因子としては、例えば米国特許第６，２１４，９０１号に開示されたものが挙げられ；治療因子のさらなる実施形態、ならびにポリマーコーティング方法、反応性モノマー、溶媒などは、米国特許第５，４６４，６５０号、同第５，７８２，９０８号、同第５，９００，２４６号、同第５，９８０，９７２号、同第６，２３１，６００号、同第６，２５１，１３６号、同第６，３８７，３７９号、同第６，５０３，５５６号、および同第６，５１７，８５８号に示されており、これらの各々は、本明細書中に参考として援用される。
【００７７】
（ガラス転移温度およびポリマーの用語）
本明細書に記載されているコポリマーの特定の実施形態は、ガラス転移温度Ｔｇと呼ばれる特性に関する。Ｔｇは、非晶質ポリマー（または一部結晶質ポリマー中の非晶質領域）が、硬質かつ比較的脆性の状態から粘性またはゴム状状態へ変化する温度である。ガラス転移温度は、例えば示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）または示差熱分析などの方法によって測定されてもよい。ほかの方法論は、容積膨張率、ＮＭＲ分光法、および屈折率を包含する。Ｔｇは、ポリマーの１つの特性である。
【００７８】
ポリマーは、反復サブユニットから構成された分子である。各サブユニットは、本明細書において、モノマー単位と呼ばれている。２〜３個のみのモノマー単位のポリマーは、オリゴマーと呼ばれることがある。ポリマーという用語は例えば、ホモポリマー、コポリマー、ターポリマー、ブロックコポリマー、ランダムコポリマー、オリゴマーなどの意味を包含する。
【００７９】
本明細書におけるいくつかの実施形態は、特定のＴｇ値または平均を有するコポリマーに関する。ほかに特定されていなければ、平均Ｔｇ値は、直接測定されるか、またはモノマー単位の重量を基準にして推定されることになる。代替方法は、モル重量による平均を計算する方法である。本明細書において、モノマー単位を有する組成物について、平均Ｔｇ重量を計算する場合、以下の式が用いられる：
平均Ｔｇ＝（Ｗ１Ｔｇ１＋Ｗ２Ｔｇ２＋Ｗ３Ｔｇ３＋．．．ＷｎＴｇｎ）／（Ｗ１＋Ｗ２＋Ｗ３＋．．．Ｗｎ）
ここで、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗｎは、それぞれ第一、第二、第三、および第ｎモノマー単位の重量（例えばグラム）を示し、Ｔｇ１、Ｔｇ２、Ｔｇ３、およびＴｇｎは、それぞれ第一、第二、第三、および第ｎモノマー単位のホモポリマーについてのＴｇである。ホモポリマーについてのＴｇは、約２０，０００までＭＷとともに変わり、したがってホモポリマーについてのＴｇは、慣習的に約２０，０００ＭＷまたはそれ以上においてそのＴｇが考慮される。この手順は、コポリマー中に配置されているモノマー単位の組成物について平均Ｔｇを計算するために用いられてもよい。
【００８０】
通常用いられている合成方法は、ポリマー重量の分布を与えると理解される。したがって一組のポリマーは、平均重量、およびこれらの重量の平均分布を有する。したがって、いくつかの実施形態は、特定の平均、または特性もしくは組成物の分布を有する一組のポリマーまたはポリペプチドに関し、平均ポリマー重量の計算に関するポリマーの他の局面に関する。このような１つの方法は、重量平均分子量であり、これは次のように計算される。すなわち、多数のポリマー分子の重量を測り、これらの重量の二乗を加算し、ついでこれらの分子の総重量で割る。数平均分子量は、ポリマーの分子量を決定する別の方法である。これは、ｎポリマー分子の分子量を測定し、これらの重量を合計し、ｎで割ることによって決定される。ポリマーの数平均分子量は、例えば浸透圧法、末端基滴定、および束一性によって測定することができ、ポリマーの数平均または重量平均を推定するための種々のほかの方法が存在する。
【００８１】
ポリマーは、ブロックを含んでいてもよい。一緒に結合された一連の同一モノマー単位が、ブロックを形成する。ポリマーは、ブロックをまったく有していないか、または複数のブロックを有していてもよい。ポリマー群または１つのポリマーからのブロックは、互いに結合してドメインを形成し得る。熱力学的力は、これらのドメインの形成を駆動し得、これらのブロック間の化学的誘引力または反発力は、この駆動力に寄与する。例えば、いくつかのブロックは、イオン−イオン相互作用または疎水力−親水力に対して、結果として互いに組合わされる傾向がある。このようにして、いくつかの条件において、親水性ブロックおよび疎水性ブロックを有するポリマーの組成物は、疎水性ブロックを有するドメインおよび親水性ブロックを有するドメインを形成すると予想することができるであろう。コポリマーは、少なくとも２つの異なるモノマー単位を有するポリマーである。いくつかのコポリマーは、ブロックを有し、一方、他のものはランダム構造を有し、いくつかのコポリマーは、ブロック、およびランダムコポリマー結合の領域の両方を有する。コポリマーは、反応性モノマー、オリゴマー、ポリマー、またはほかのコポリマーから製造されてもよい。コポリマーは、少なくとも２つの異なるモノマー単位からできているオリゴマーを包含する用語である。
【００８２】
（ポリマー、Ｔｇ、および予め決定された、選択されたＴｇの差を有するモノマー単位を有するコポリマー）
本明細書中の特定の実施形態は、モノマー単位の間に選択された差を有するＴｇを有する、ホモポリマーを形成するモノマー単位から形成されたコポリマーに関する。モノマー単位は、本明細書においてＴｇを有すると言われることがあり、これによって、このモノマー単位から形成された、約２０，０００分子量のホモポリマーのＴｇを意味する。特定の操作の理論には束縛されないが、本明細書に示された、予め決定された差は、ドメイン形成に寄与すると考えられ、したがって特定の望ましいポリマー特性が向上される。１つのこのような特性は、治療因子とこれらのドメインとの向上された関連である。これらのドメイン−ドメイン相互作用は、治療因子用の小さい微小空隙を生じ得るか、または治療因子との化学的関連を形成しうる。これらは、結合的関連または静電的相互作用であってもよい。
【００８３】
モノマー単位間の適切な予め決定されたＴｇ差としては、少なくとも約３０℃、少なくとも約５０℃、および少なくとも約７０℃が挙げられる。モノマー単位Ｔｇにおけるほかの適切な差は、約３０℃〜約５００℃、約５０℃〜約３００℃、約７０℃〜約２００℃の範囲内にある。当業者は、この開示を読んだ後、これらの明確に記載された範囲内のすべての範囲および値が企図されることを理解する。
【００８４】
Ｔｇは、コポリマーの組成物のブロックまたはドメインの移動度の間接的かつおよその指標である。因子との非共有化学的または物理的関連を有するコポリマーについて、より大きい移動度またはより低いＴｇは、この因子のより急速な放出を生じると予想される。放出に影響を与えるほかの要因は、この因子のサイズ、その化学的特徴、およびその周りでのポリマーとのその関連の程度である。いくつかの化学的特徴は例えば、親水性、形状／サイズ、電荷の存在、および極性である。しかし因子の最も望ましい放出率は、用途に依存する。迅速な放出を必要とする状況もあり、徐放性を必要とする状況もあり、迅速な破裂、ついで徐放性を必要とする状況もある。さらには複数の因子が、ポリマー、または層、またはコーティングと組合わされてもよく、したがってＴｇは、これらの因子の化学的性質を反映するように調節される。
【００８５】
コポリマー中のモノマー単位についての予め決定されたＴｇ差の選択に加えて、ほかの実施形態は、モノマー単位の組の選択に関しており、特定のＴｇは、この組の平均Ｔｇに関している。いくつかの実施形態において、特定の平均Ｔｇを選択することが有利である。例えば、治療因子が負荷されたポリマー移植物は、生理学的温度に近いＴｇを有するポリマーまたはコポリマーを用いて作製することができる。ポリマー中のモノマー単位のＴｇは、その結果として生じるポリマーのＴｇの概算を与える。このようにして、モノマー単位の組成物の重さが測られたＴｇ平均は、所望の特性を有するコポリマーの製造のために選択され得る。あるいはまた、ほかの用途は、その用途のための温度における変化、例えば凍結保存から超加熱蒸気へ、ＣＯ２保存からオーブンへ、フリーザーから沸騰へ、冷却器から温水浴へなどの移動を得るのに適した平均Ｔｇを必要とする。本明細書に示されているようなコポリマーおよびポリマーについての重量が測られたＴｇ平均は、約−２００℃〜約５００℃、約−８０℃〜約２５０℃、約−２０℃〜約１００℃、約０℃〜約４０℃を包含する。当業者は、この開示を読んだ後、これらの明確に記載された範囲内のすべての範囲および値が企図されることを理解する。
【実施例】
【００８６】
材料：Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ヘキサン酸、Ｎ，Ｎ’’ジシクロヘキシルカルボジイミド、トリエチルアミン、２，４，６，トリニトロベンゼンスルホン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ポリＬ−リシンハイドロブロマイド（分子量７０，０００〜１５０，０００）、ナトリウムテトラボレート、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル（式量５５０）、１，１１−カルボニルジイミダゾール、ｎ−ブタノール、ｎ−ドデカノール、ｎ−テトラデカノール、ｎ−ヘキサデカノール、ｎ−オクタデカノール、ポリｎ−エチルＬ−グルタメート（分子量１００，０００）、ｐ−トルエンスルホン酸、ポリＬ−グルタミン酸ナトリウム塩（分子量５０，０００〜１００，０００）、１−ブロモブタン、重炭酸ナトリウム、および用いられたすべての溶媒は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。
【００８７】
（実施例１）
（ポリ（Ｌ−リシン）グラフトｎ−ヘキシルコポリマーの合成）
（ｉ．へキサン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）
【００８８】
【化１２】
（反応スキーム４）
へキサン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを、Ｙ．Ｌａｐｉｄｏｔ、Ｓ．Ｒａｐｐｏｐｏｒｔ、およびＹ．Ｗｏｌｍａｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９６７）１４２−１４５．３に記載されている手順を用いて合成した。
【００８９】
へキサン酸（２０ｇ、０．１７２モル）を、無水酢酸エチル（７５０ｍｌ）中のＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２０ｇ、０．１７２モル）の溶液へ添加した。無水酢酸エチル（３５ｍｌ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（３５．４９ｇ、０．１７２モル）の溶液を添加し、この反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。ジシクロヘキシルウレアを、濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮すると、白色沈殿物を生じた。この沈殿物を、石油エーテルで数回洗浄して、ジシクロヘキシルカルボジイミド、微量の無水へキサン酸、およびへキサン酸を除去した。
【００９０】
この生成物を、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中に溶解し、１５℃で１６時間保存した。微量のアシルウレアが沈殿し、これを濾過によって除去した。ジエチルエーテルを、加圧下で除去すると、白色結晶を生じた（２０ｇ、収率５０％）。薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタンまたは石油エーテル（沸点４０〜６０℃）−ジエチルエーテル８：２）は、単一スポットを生じた。
【００９１】
（ｉｉ．へキサン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルのポリ（Ｌ−リシン）のアミノ官能基への部分的カップリング）
【００９２】
【化１３】
（反応スキーム５）
有機溶媒中に可溶であるが、親水性部分も有するポリ（Ｌ−リシン）グラフトコポリマーを得るために、利用可能なアミノ基のいくつかのみを、へキサン酸へカップリングした。
【００９３】
この合成は、（Ｄ．Ｄｅｒｒｉｅｕ、Ｐ．Ｍｉｄｏｕｘ、Ｃ．Ｐｅｔｉｔ、Ｅ．Ｎｅｇｒｅ、Ｒ．Ｍａｙｅｒ、Ｍ．ＭｏｎｓｉｇｎｙおよびＡ−Ｃ Ｒｏｃｈｅ．Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ６、（１９８９）２４１−２５５に）参照されているようにではあるが、修正をともなって実施した。ポリＬ−リシンハイドロブロマイド（分子量７０，０００〜１５０，０００）（２ｇ）を、無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（５０ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、ヘキサン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１．３３ｇ、６．２２８×１０−３モル）を、無水ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中に溶解し、一滴ずつ添加した。ついでＤＭＳＯ（８ｍｌ）とメタノール（２ｍｌ）との混合物中のトリエチルアミン（０．６２８ｇ、６．２１３×１０−３モル）を、上記のものに一滴ずつ添加し、１時間攪拌した。この溶液を、アセトン（６００ｍｌ）中に注ぎ入れ、１０分間攪拌した。沈殿物ポリ−Ｌ−リシン誘導体を濾過し、ついでアセトン中に再縣濁し、１０分間攪拌し、再び濾過し、真空オーブン中で２時間、４０℃で乾燥した。収量は、２ｇのポリ（Ｌ−リシン）グラフトｎ−ヘキシルコポリマーであった。
【００９４】
この生成物は、アルコール（メタノール、エタノール、および２−プロパノール）、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ中に可溶であったが、水中に不溶であった。ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）は、８０，０００〜１６０，０００の分子量範囲を生じた。
【００９５】
ヘキサン酸のポリＬ−リシンへのカップリングの程度は、６０％であることが見出された。これは、ポリＬ−リシン上の利用可能なアミノ基の６０％であり、アミド結合を介して、ヘキサン酸へ化学的に連結した（この手順の詳細は、下に示される）。
【００９６】
（ｉｉｉ．ヘキサン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの、ポリＬ−リシンのアミノ官能基へのより高度のカップリング）
実施例１（ｉｉ）からの生成物（２ｇ）を、メタノール（４０ｍｌ）中に溶解した。メタノール（２０ｍｌ）中の過剰のヘキサン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１ｇ、４．６９×１０−３モル）を、メタノール溶液へ添加した。メタノール（１０ｍｌ）中のトリエチルアミン（０．７２６ｇ）を、１５分間にわたって上記のものへ一滴ずつ添加した。その後、溶液を３０分間攪拌した。ついでこの溶液を、アセトン（６００ｍｌ）中に注ぎ入れ、生成物が沈殿した。この生成物を濾過し、ついでアセトン中に再縣濁し、再び濾過した。
【００９７】
この生成物を水（２Ｌ）中に縣濁し、１６時間攪拌し、ついで濾過してあらゆるトリエチルアミンハイドロブロマイドを除去した。この生成物を、減圧下（４０℃）で６時間乾燥した。収量は２．１ｇであった。ＧＰＣは、９０，０００〜１８０，０００の分子量範囲を生じた。ポリＬ−リシン中の遊離アミノ基の９４％を、遊離アミノ基についてのＴＮＢＳアッセイを用いてアッセイした時に、アミノ結合を介して、ヘキサン酸へカップリングした（手順の詳細は、下に示される）。
【００９８】
（ｉｖ．遊離アミノ基についてのＴＮＢＳアッセイ）
２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸を、遊離アミンの決定のために用いる（Ｓ．ＳｎｙｄｅｒおよびＰ．Ｓｏｂｏｃｉｎｓｋｉ、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ、６４、（１９７５）２８４−２８８）。このグラフト化ポリＬ−リシン中の遊離アミノ基の割合は、ＴＮＢＳを用いて、非修飾および修飾の両方のポリＬ−リシンにおける遊離アミノ基の比較滴定によって、測定されてもよい。ＴＮＢＳは、ポリＬ−リシングラフトｎ−ヘキシルコポリマー（５ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解することによって実施した。この溶液５ｍｌを、ナトリウムテトラボレート（０．１Ｍ）で１０ｍｌに希釈した。ＴＮＢＳ溶液（７．５μｌ、０．０３Ｍ）を、このメタノールナトリウムテトラボレート溶液の５ｍｌアリコートへ添加した。生じた溶液を完全に混合し、室温で３０分間インキュベーションした。吸光度を、４２０ｎｍで読み取り（ｌａｍｂｄａ２、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）、非修飾ポリマーの重量パーセントは、非修飾ポリＬ−リシンを用いて作成された標準曲線から補間した。
【００９９】
したがって、実施例１（ｉｉ）において、このパーセンテージは４０％であり、したがって６０％のヘキサン酸の組み込み度であった。同様に、実施例１（ｉｉｉ）については、６％が非修飾ポリマーであり、したがってポリＬ−リシン上へのヘキサン酸の組み込みは９４％であった。
【０１００】
（実施例２）
（ポリ（Ｌ−リシン）グラフトｎ−ヘキシルグラフトポリエチレングリコールコポリマーの合成）
【０１０１】
【化１４】
（反応スキーム６）
疎水性／親水性バランスはさらに、ポリＬ−リシン上へ親水性ポリエチレングリコールをグラフト化することによって達成することができる。
【０１０２】
実施例１（ｉｉ）から、部分的カップリング方法を用いて、ＴＮＢＳ手順を用いてアッセイした場合、ポリＬ−リシン上の遊離アミノ基の８５％を、ヘキサン酸へカップリングした。
【０１０３】
ポリエチレングリコールモノメチルエーテル（式量５５０）（１０ｇ）を、無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解し、これへ、２０ｍｌジクロロメタン中に溶解されたカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（２．９５ｇ）を一滴ずつ添加した。この溶液を、３時間攪拌させておき、ついでジクロロメタンを減圧下で蒸発させ、生成物を石油エーテル（沸点４０〜６０℃）中に縣濁し、濾過した。生成物を石油エーテル中に再縣濁し、沸点に到達させておき、まだ温かいうちにこの生成物を濾過し、減圧下（４０℃）で２時間乾燥した。Ｉ．Ｒ．は、ヒドロキシル基吸収によって３，６００でピークの消失を示した。
【０１０４】
ポリＬ−リシングラフトｎ−ヘキシルコポリマー（上記からのもの）（２ｇ）を、メタノール（４０ｍｌ）中に溶解した。これへ、メタノール（２０ｍｌ）中のＣＤＩ−活性化ポリエチレングリコールモノメチルエーテル（１．５ｇ）を一滴ずつ添加した。トリエチルアミン（０．２ｍｌ；１．４４×１０−３モル）を、メタノール（５ｍｌ）中に溶解し、上記のこれへ一滴ずつ添加した。添加後、この溶液を４時間攪拌した。生成物を過剰ジエーテルエーテル中に沈殿させ、濾過し、ジエチルエーテル中に再縣濁し、濾過し、減圧下（４０℃）で２時間乾燥した。
【０１０５】
この生成物を水（２Ｌ）中に縣濁して、１６時間攪拌させておいた。この生成物を濾過し、水で洗浄し、減圧下（４０℃）で６時間乾燥した。収量２．２ｇ。
【０１０６】
ＴＮＢＳアッセイは、遊離アミノ基の５％だけがポリマー上に存在することを示した。したがって、これらのアミノ基の８５％が、アミド結合を介してヘキサン酸へカップリングされ、アミノ基の１０％が、カルバメート結合を介して、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル（５５０）へカップリングされた。
【０１０７】
（実施例３）
ヘキサン酸（１．５ｇ）の９４％組み込みを有するグラフトポリ（ヘキシル−Ｌ−リシン）（実施例２（ｉｉｉ））を、プロパン−２−オール（５０ｍｌ）中に溶解した。このポリマー溶液の１０ｍｌアリコートへ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ）中に溶解した活性剤パクリタキセル（０．０６ｇ）を添加した。ステンレス鋼冠状動脈ステント（１８ｍｍ）を、回転マンドレル上に取り付け、ポリマー＋パクリタキセルを含有するプロパン−２−オール／ＴＨＦの上記溶液でエアスプレーした。コーティングされたステントを、７０℃で１時間、減圧乾燥した。
【０１０８】
ステント上のパクリタキセル負荷は、アセトニトリル（３ｍｌ）中に、コーティングされたステントをインキュベーションし、ボルテックスし（３０秒間）、ついで２２７ｎｍの波長で吸光度を測定することによって測定した。薬物負荷は、標準曲線から補間した。１ステントあたりの代表的な薬物負荷は、１００μｇ＋／−１０％であった。
【０１０９】
パクリタキセル放出プロフィールを、３７℃でリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（０．５ｍｌ、ｐＨ７．４）中で実施した。読み取りは、１時間、２４時間、または４８時間の間隔で行なった。パクリタキセルの定量化を、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ ＴＭ１００−５ＣＩＳカラム（Ｉ．Ｄ．１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）（Ｈｉｃｈｒｏｍ ＵＫ Ｌｔｄ）；移動相５０％水：５０％アセトニトリル；流速２．０ｍｌ／分；カラム温度５５℃；２２７ｎｍの検出吸光度を用いて、ＨＰＬＣ上で実施した。図１および２は、ヘキサン酸の９４％組み込みを有するグラフトポリ（ヘキシル−Ｌ−リシン）からの、３７℃でのパクリタキセル放出プロフィールを示している。
【０１１０】
（実施例４）
（ポリ（γｎ−テトラデシル−Ｌ−グルタメート）−（ＰＴＬＧ）の合成）
（γｎ−テトラデシル−Ｌ−グルタメート−（ＴＬＧ）の合成）
ＴＬＧを、Ｄ．Ｗａｓｓｅｒｍａｎ，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ｄ．Ｇａｒｂｅｒ，Ｆ．Ｍ．Ｍｅｉｇｓの米国特許第３，２８５，９５３号に詳細に記載されている手順を用いて合成した。
【０１１１】
【化１５】
（反応スキーム７）
攪拌器、温度計、および追加の漏斗が備えられた２リットルの３つ口フラスコに、Ｌ−グルタミン酸（２２ｇ、０．１５モル）、ｔ−ブチルアルコール（１５０ｍｌ）、およびｎ−テトラデカノール（１２８．４ｇ、０．５９９モル）を装填した。この混合物を攪拌し、５５℃に加熱し、ついで硫酸（９７％）（１２ｍｌ；０．２２５モル）を、漏斗を通してこれへ一滴ずつ添加した。ついで、この塊の温度を、この塊が透明溶液になるまで上昇させ、６５℃に維持した。この溶液を、１時間６５℃に維持した。加熱を停止し、トリエチルアミン（１０．４ｍｌ；０．０７５モル）をこれへ一滴ずつ添加し、遊離硫酸を中和した。この後に、４０ｍｌの水、ついで９５％エタノール５５０ｍｌのこれへの添加を行なった。攪拌しつつ、トリエチルアミン（２０．９ｍｌ；０．１５モル）をこれへ添加した。
【０１１２】
室温まで冷却した時、粗遊離グルタメートが沈殿し、これを濾過した。回収された沈殿物を、水（５００ｍｌ）で６５℃で３０分間スラリー化し、固体ケーキを回収した。このケーキを、メタノール（２００ｍｌ）、ついでジエチルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄し、ついで減圧オーブンで２時間、５０℃で乾燥した。
【０１１３】
粗沈殿物を、水／２−プロパノール（２．５：１）の混合物中に縣濁し、８０℃に加熱し、ついで４０℃で冷却および濾過した。回収した沈殿物を、冷水／２−プロパノール混合物で、ついでメタノール（１００ｍｌ）で、最後にジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、減圧オーブンで３０℃で一定重量まで乾燥した。この乾燥純粋ｗ−ｎ−テトラデシル−Ｌ−グルタメートは、１５ｇの重さであった（２７％収率）。
【０１１４】
（ポリ（γｎ−テトラデシル−Ｌ−グルタメート）−（ＰＴＬＧ）の合成）
ＰＴＬＧを、ＴＬＧから、ＴＬＧのカルボキシ無水物を介して合成した（Ｗ．Ｄ．Ｆｕｌｌｅｒ、Ｍ．Ｓ．Ｖｅｒｌａｎｄｅｒ、Ｍ．Ｇｏｏｄｍａｎ、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ １５（１９７６）１８６９−１８７１）。ＴＬＧ（１５ｇ、０．０４３モル）を無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に縣濁し、トルエン（２Ｍ、６５ｍｌ）中で６５℃で１時間ホスゲンと反応させた。溶液を過剰の石油エーテル（沸点４０〜６０℃）中に注ぎ入れ、−１５℃で２４時間保存した。沈殿物を濾過し、石油エーテルで数回洗浄すると、生成物γｎ−テトラデシル−Ｌ−グルタメートカルボキシ無水物（１５ｇ、９０％収率）を生じた。Ｉ．Ｒ．，１７６２および１８５５におけるＮＣＡ結合。
【０１１５】
γｎ−テトラデシル−Ｌ−グルタメートカルボキシ無水物（１５ｇ）を、凝縮器および乾燥管が取り付けられたフラスコにおいて、無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、トリブチルアミン（０．３ｇ）を添加し、この混合物を、水浴中で加熱し、１時間還流下に保持し、その後、反応混合物を、攪拌しつつ４８時間、室温に保持した。ジクロロメタンを減圧下で蒸発させ、ついでメタノール（１００ｍｌ）を添加した。生成物が沈殿し、これを濾過した。生成物をメタノール（１００ｍｌ）中に再縣濁し、沸騰に至るまで加熱し、ついで冷却し、ついで生成物を濾過し、メタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、ついで減圧オーブンにおいて３０℃で一定重量まで乾燥した。収量は１０ｇであった。ＧＰＣは、６０，０００〜９０，０００の分子量を生じた。
【０１１６】
（実施例５）
（ポリ（γｎ−テトラデシル−Ｌ−アスパルテート）−（ＰＴＬＡ）の合成）
ＰＴＬＡを、正確に、ＰＴＬＧの合成について実施例４に記載されているように合成した。中間体および生成物の収率は同様であったが、ＧＰＣによる分子量は、９０，０００〜１１０，０００であった。
【０１１７】
（実施例６）
（ポリ（γｎ−ドデシル（ＰＤＬＧ）、ヘキサデシル（ＰＨＬＧ）、およびオクタデシル−Ｌ−グルタメート）−（ＰＯＬＧ）の合成）
鎖長（ドデシルＣ１２；ヘキサデシルＣ１４；オクタデシルＣ１８）を有する上記ポリマーの合成を、実施例４に概略が示された手順にしたがって合成した。これらのポリマーは同様な収率を有し、分子量は、７５，０００〜１１５，０００の間であった。当該分野において訓練を受けた人も、同じポリマー主鎖上に３つの鎖長すべて、およびそれ以上を有するポリマーを生成しうる。
【０１１８】
（実施例７）
（ランダムコポリマー（γｎ−テトラデシル−Ｌ−アスパルテートおよびγｎ−テトラデシル−Ｌ−グルタメート）の合成）
Ｌ−アスパルテートおよびＬ−グルタメートと、疎水性鎖（ｎ−テトラデシル）を有する両方のアミノ酸とのランダムコポリマーの合成を、実施例４に記載された手順を用いて達成した。ＧＰＣは、３０，０００〜７０，０００の分子量分布を明らかにした。
【０１１９】
（実施例８）
（ポリ（γｎ−エチル−Ｌ−グルタメート）−（ＰＥＬＧ）からの、トランスエステル化を介したポリ（γｎ−ブチル−Ｌ−グルタメート）−（ＰＢＬＧ）の合成）
ＰＥＬＧ（１ｇ）を、加熱しつつ無水１，２，ジクロロエタン中に溶解した。この溶解されたＰＥＬＧは、濁った溶液を生じた。１−ブタノール（４ｇ）を、ｐ−トルエンスルホン酸（０．３ｇ）とともにこれへ添加した。この混合物を、８０℃で２４時間還流させた。この時点で、透明溶液が生じた。１，２，ジクロロエタンを、減圧下で蒸発させ、ついで生成物をメタノール（５０ｍｌ）中に縣濁した。白色沈殿物が生じ、これを濾過し、メタノール（５０ｍｌ）中に再縣濁し、再濾過し、メタノールで洗浄し、減圧オーブンにおいて３０℃で一定重量まで乾燥した。収量（１ｇ）。生成物ＰＢＬＧは、塩素化溶媒およびＴＨＦ中に可溶であるが、一方で、ＰＥＬＧのみが、塩素化溶媒中に濁った溶液を生じた。１ＨＮＭＲは、エチルの代わりのブチルの置換度が９６％であることを示した。ＧＰＣは、１１５，０００〜１３０，０００の分子量分布を生じた。
【０１２０】
（実施例９）
ポリ−ｎ−アルキルグルタメートの親水性の増加の一例は、ポリグルタミン酸上へｎ−アルキル基を部分的にエステル化することである。ナトリウム塩を有するポリグルタミン酸（分子量５０，０００〜１００，０００）（１ｇ）を、水（５０ｍｌ）中に溶解し、この溶液のｐＨが１．５になるまで、これへ塩酸（０．１Ｍ）を一滴ずつ添加した。これを、Ｃｅｌｌｕ Ｓｅｐ膜Ｍ．Ｗ．Ｃ．Ｏ．１２，０００〜１４，０００を用いて、２４時間水（１０Ｌ）に対して透析し、凍結乾燥した。収量０．７ｇ。ポリ−ｎ−アルキルグルタメートの部分合成を、Ｔ．Ｓｈｉｍｏｋｕｒｉ、Ｔ．Ｋａｎｅｋｏ、Ｔ．ＳｅｒｉｚａｗａおよびＭ．Ａｋａｓｈｉ、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ４（２００４）４０７−４１１６に記載されているように実施した。
【０１２１】
ポリグルタミン酸（０．７ｇ、５ミリモル）を、Ｎ−メチルピロリドン（５０ｍｌ）中に縣濁し、ついで重炭酸ナトリウム（０．８４ｇ、１０ミリモル）をこれへ添加し、６０℃で２時間攪拌した。１−ブロモブタン（１．０３ｇ、７．５ミリモル）を、ついで添加した。溶液を６０℃で２４時間攪拌した。沈殿した臭化ナトリウムを濾過により除去し、反応混合物をメタノール（４００ｍｌ）中に注ぎ入れた。濾過された生成物を再びメタノール（２００ｍｌ）中に縣濁し、濾過し、４０℃で２時間減圧乾燥した。乾燥生成物を、水（２Ｌ）中に縣濁し、１６時間攪拌した。生成物を濾過し、減圧オーブン（４０℃）で６時間乾燥した。
【０１２２】
エステル化を、１ＨＮＭＲによって確認した。１ＨＮＭＲ分光法によって測定されたエステル化度は、７５％であった。このポリマーは、水中に不溶であったが、クロロホルム、ベンゼン、ＤＭＦ、およびＤＭＳＯ中に可溶であった。当業者はまた、ポリアルキル−Ｌアスパルテートの部分エステル、またはポリアルキル−Ｌ−グルタメートおよびポリアルキル−Ｌ−アスパルテートの部分エステルの混合物を生成し得る。この公知手順は、ポリ−ｎ−アルキル−γグルタメートについても等しく良好に役立ち、この場合、用いられるブロモアルキルのモル比に応じて、部分エステル化または全エステル化を有し得る（Ｔ．Ｓｈｉｍｏｋｕｒｉ、Ｔ．Ｋａｎｅｋｏ、Ｔ．ＳｅｒｉｚａｗａおよびＭ．Ａｋａｓｈｉ、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ４（２００４）４０７−４１１）。
【０１２３】
（実施例１０）
ポリ（γｎ−ブチル Ｌ−グルタメート）（０．１５ｇ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解した。これへ、パクリタキセル（０．０４ｇ）を添加し、溶解するまで攪拌した。ステンレス鋼冠状動脈ステント（１２ｍｍ）を、回転マンドレル上に取り付け、上記溶液でエアスプレーした。このコーティングされたステントを、ついで７０℃で１時間減圧乾燥した。これを、ポリ（γｎ−テトラデシル−Ｌ−グルタメート）についても同様に実施した。しかしポリ（γｎ−エチル Ｌ−グルタメート）については、このポリマーを１，２ジクロロエタン中に溶解すると、濁った溶液を生じた。
【０１２４】
ステントへのパクリタキセル負荷を、アセトニトリル（３ｍｌ）中に、コーティングされたステントをインキュベーションし、ボルテックスし（３０秒間）、ついで２２７ｎｍ波長において吸光度を測定することによって測定した。薬物負荷を、標準曲線から補間した。１ステントあたりの代表的な薬物負荷は、１２０μｇ＋／−１０％であった。
【０１２５】
パクリタキセル放出プロフィールを、ＰＢＳ（０．５ｍｌ、ｐＨ７．４）中で３７℃で実施した。読み取りを、１時間、２４時間、または４８時間の間隔で行なった。パクリタキセルの定量を、ＨＰＬＣ上で、ｎｕｃｌｅｏｓｉｌＴＭ１００−５ＣＩＳカラム（Ｉ．Ｄ．１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）（Ｈｉｃｈｒｏｍ ＵＫ Ｌｔｄ）；移動相５０％水：５０％アセトニトリル；流速２．０ｍｌ／分；カラム温度５５℃；検出吸光度２２７ｎｍを用いて実施した。
【０１２６】
薬物放出（パクリタキセル）および薬物放出の制御は、図３および４に例示されている。異なる鎖長を有する３つのポリγｎ アルキル Ｌ−グルタメートからのパクリタキセル放出が示されている。パクリタキセル放出の調節は、鎖長を変えることによって得られる。この例において、鎖長が長くなればなるほど、パクリタキセルの放出は大きくなる。
【０１２７】
（実施例１１）
ポリ−Ｌ−リシン誘導体のインビトロ分解を、ＰＴＦＥシート上へ位置づけされたポリマー薄膜上で実施した。これらのフィルムを乾燥し、ついで円形フィルムを、コルク穿孔器を用いて、規定直径（５０ｍｍ）にカットした。これらのフィルムをさらに、一定重量（９０〜１００ｍｇ）まで乾燥した。
【０１２８】
この円形フィルムを、３７℃でインキュベーションされたガラステスト管において、１０ｍｌの溶液とともにインキュベーションした。インキュベーション溶液は、次のとおりであった：
リン酸緩衝液（２００ｍＭ）ｐＨ７．４
リン酸緩衝液＋５ｍｇのα−キモトリプシン。
【０１２９】
上記溶液を、２４時間毎に交換した。これらのフィルムをインキュベーション溶液から除去し、脱イオン水で洗浄し、一定重量まで乾燥した。
【０１３０】
（表１：得られた結果の概要）
【０１３１】
【表１】
（実施例１２）
ポリ−Ｌ−グルタメートまたはアスパルテート誘導体のインビトロ分解を、正確に実施例１１に記載されているように実施した。下の表（表２）は、得られた結果を要約している。
【０１３２】
（表２）
【０１３３】
【表２】
【図面の簡単な説明】
【０１３４】
【図１】図１は、誘導体化ポリアミノ酸の層からの治療因子の累積放出を示す。
【図２】図２は、治療因子の放出が１日あたりのベースで示されている、図１の実施形態を示す。
【図３】図３は、３つの異なるポリアミノ酸の構造が、異なる長さの疎水性側鎖を有するように調節されている、治療因子の制御放出のための層の特性の調節を示す。
【図４】図４は、治療因子の放出が１日あたりのベースで示されている、図３の実施形態を示す。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に対する相互参照）
本出願は、２００４年５月２５日に出願された米国仮特許出願第６０／５７４，２５０号の利益を主張し、この出願は、本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明の分野は一般に、治療因子の送達のための生物吸収性生物適合性コーティングに関しており、疎水性側鎖で修飾されたポリペプチドを用いて作製されたコーティングを包含し得る。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
いくつかの医療デバイスは、患者へのこのデバイスの導入後、治療因子を放出する。例えば血管ステントは、脈管構造中への配置後、治療因子を放出し得る。この治療因子は、吸収性および／または分解性でない、ビヒクルとも呼ばれるキャリア材料中に配置されてもよい。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
治療因子の向上した送達のための生物適合性キャリア材料が、本明細書中に記載されている。１つの実施形態は、疎水性側鎖を含むように修飾されている少なくとも１つのアミノ酸を含む分解性材料である。アミノ酸および疎水性側鎖の数および型は、この材料の特性を調節するように修飾されてもよい。そして親水性基もまた、この材料の特性を調節するためのさらなる手段として導入されてもよい。
【０００５】
いくつかの実施形態は、医療デバイスの表面の少なくとも一部分上に（必要に応じて生分解性の）層を形成する工程によって、例えば、医療デバイスの表面上のコーティングおよびその表面上にコーティングを作製する方法に関し、この層は、コポリマー、および患者へのこのデバイスの埋め込み後に患者の中に放出可能な治療因子を含み、このコポリマーは、第一モノマー単位および第二モノマー単位を含み、第一モノマー単位がアミノ酸を含み、第二モノマー単位が、約１４〜約５，０００の分子量を有する疎水性炭化水素側鎖を有するように誘導体化されたアミノ酸を含む。
【０００６】
ほかの実施形態は、コーティング、および医療デバイスを用いた治療因子の送達方法に関し、この方法は、治療因子および水溶性ポリアミノ酸を含んでいる層を、この医療デバイスの表面の少なくとも一部分へ適用する工程、およびこれらのポリアミノ酸を互いに架橋して、この層を安定させる工程を包含し、この治療因子は、この医療デバイスが患者に埋め込まれたときに放出可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
疎水性部分を有するように修飾された側鎖を有するアミノ酸を含む材料は、薬物を送達するための医療デバイス上のコーティングとして用いられてもよく、これらの材料は、キャリア材料と呼ばれることが特定の実施形態において、ポリアミノ酸は、有機溶媒中のポリアミノ酸の溶解性を変更するために疎水性基で装飾されている。誘導体化ポリアミノ酸の疎水性の程度は、溶媒との適合性、およびこのポリアミノ酸に関連した薬物の放出率に影響を与えるように制御されてもよい。さらに、溶解性および放出プロフィールをさらに制御するために、これらのポリアミノ酸中に親水性基が導入されてもよい。この材料の利点は、この材料が放出する治療因子の特徴に適合するように、その特性を調整することができるということである。例えば、ポリアミノ酸は、特定の治療因子に対して所望される溶媒中に、このポリアミノ酸を可溶化するために、必要に応じて、疎水性基で装飾されてもよい。ついでこのポリアミノ酸および因子のどちらも、医療デバイスの表面上に１つの層として沈着され得る組成物を形成するために、同じ溶媒中に可溶化されてもよい。
【０００８】
医療デバイス、例えばステント、カテーテル、ガイドワイヤ、血管グラフト、創傷閉鎖デバイスなどが、多くの臨床手順において絶えず用いられている。これらのデバイスの性能は、患者の内部の部位特異的領域への、治療因子、診断因子、またはほかの因子の送達によって向上させることができる。そして分解性および生物適合性ビヒクルからの送達を提供することが望ましい。
【０００９】
これらのキャリア材料は、生物適合性、および／または分解性、および／または吸収性、および／または除去性であってもよい。分解性とは、より小さい断片に分解するプロセスのことを言う。加水分解的分解は、水への暴露によって容易にされる分解プロセスである。生物活性的分解は、細胞または細胞生成物によって仲介される分解のプロセスであり、プロテアーゼ、酵素、およびマクロファージによる遊離基攻撃の作用を包含する。吸収性とは、身体の生物学的プロセスによって利用されるか、再循環されるか、または完全に破壊され得る成分に分解する材料を示すために、本明細書において用いられている用語である。例えばアミノ酸、ポリペプチド、および脂肪酸は、体内へのこれらの導入後に吸収されると考えられ、代謝プロセスの中に直接統合されてもよく、または例えばリソソーム中で破壊されてもよい。除去性材料は、例えば尿または汗を介して、体内から除去される材料である。
【００１０】
現在、宿主と非吸収性送達ビヒクルとの間の長期間毒性反応の可能性がある場合、非吸収性かつ非分解性ビヒクルを利用するステントからの薬物送達の有意な商業的利益が存在する。これらの問題に対処するために、生物適合性かつ生物吸収性であるポリペプチド誘導体を含む実施形態が、本明細書中に記載される。これらの調製、特徴付け、および使用法も記載される。
【００１１】
アミノ酸とは、遊離アミノ酸のみならず、互いに、または連結基と反応したアミノ酸のことも言うために、本明細書において用いられている用語である。より大きい分子を形成するために反応される場合、このアミノ酸のアミン末端基、およびカルボン酸末端基は、より大きい構造中で認識することができ、したがってこのアミノ酸の存在を同定することができる。アミノ酸は、天然または合成のアミノ酸であってもよい。天然とは、自然の中に見出されるアミノ酸のことであり、一方、合成とは、自然の中に見出されないアミノ酸のことを言う。アミノ酸は、Ｄ型またはＬ型、および誘導体化された主鎖を有するアミノ酸を包含する。特定の実施形態は、誘導体化されたアミノ酸に関し、これは、基、すなわちアミノ酸のＮ−末端、Ｃ−末端、側鎖、または３つすべてを付加するか、または置換することによって得ることができる化学構造を意味する。いくつかの場合、１つの分子は、装飾されていると言われ、これは、１つの基が、通常は少なくとも１つのほかの基の置換によって、１つの分子へ付加されたことを意味する。
【００１２】
アミノ酸は、天然アミノ酸に由来する部分、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンであってもよい。天然アミノ酸は、一般式Ｈ２ＮＣＨ［Ｒ］−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ（式１）を有し、ここで、Ｒは、アミノ酸側鎖であり、例えばリシンについては、Ｒは−（ＣＨ２）４−ＮＨ２（Ｒ１と呼ばれる）であり、グルタメートの場合、Ｒは、−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ（Ｒ２と呼ばれる）である。アラニンの場合、Ｒは、−（ＣＨ３）（Ｒ３と呼ばれる）である。従って、−［ＨＮ−ＣＨ［Ｒ１］−Ｃ（＝Ｏ）］ｎは、ｎが反復単位の数であるポリリシンについての式である。記載されているように、ポリリシンは、ホモアミノ酸配列であり、このことは、これがすべて同じ型のアミノ酸を有することを意味する。ヘテロアミノ酸配列は、少なくとも２つの型のアミノ酸、例えば−［ＨＮ−ＣＨ［Ｒ１］−Ｃ（＝Ｏ）］ｎ−［ＨＮ−ＣＨ［Ｒ２］−Ｃ（＝Ｏ）］ｍ−［ＨＮ−ＣＨ［Ｒ３］−Ｃ（＝Ｏ）］ｑ−（式２）を含み、ｎ、ｍ、およびｑは、反復単位の数を示している。天然アミノ酸についてのＲの式は、周知である。Ｒへ結合したＣは、α炭素と呼ばれる。
【００１３】
ポリアミノ酸は、Ｈ２Ｎ−｛ＣＨ［Ｒ］−Ｌ｝ｎ−ＣＯＯＨ（式３）の式を有してもよく、ここで、Ｒは側鎖基であり、Ｌは、α炭素間の連結基である。Ｌの構造は、これらのα炭素間の連結を形成するために反応するアミノ酸のα炭素上の基に依存する。天然アミノ酸の場合、カルボキシル基とアミノ基とが反応してアミド結合を形成し、したがってＬは、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨである。ほかの連結基は、別の主鎖を有するポリペプチドに適用可能である。あるいはまた、ポリアミノ酸は、例えばアミノ酸のＮ−末端が、別のアミノ酸の側鎖のカルボン酸と反応して結合を形成する、アミノ酸γ炭素を介して形成されたγポリアミノ酸であってもよい。γポリアミノ酸は、γ炭素を介して連結された、その中のアミノ酸のいくつかまたはすべてを有してもよい。
【００１４】
ポリペプチド（ポリアミノ酸と相互変換可能に用いられる用語）のＮ−末端およびＣ−末端は、当業者に公知の化学を用いて、ポリペプチドが、Ｙｎ−｛ＣＨ［Ｒ］−Ｌ｝ｎ−Ｙｃ（ＹｎおよびＹｃは独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、またはアルキニル基であるように選択される）として表わされるように修飾されてもよい。あるいは、Ｙｎおよび／またはＹｃは、下の式４に関連して示されているように、Ｘ＊であるように選択されてもよい。
【００１５】
１つの実施形態は、Ａ−Ｚ−Ｔの式（式４）を有する化学物質を含む材料であり、ここで、Ａは、ＺおよびＴで誘導体化された天然または合成のアミノ酸であり；Ｚは、結合であるか、または示されている基ＡとＴとを、１または複数の共有結合によって連結する連結基であり、脂肪族基および少なくとも１つのヘテロ原子、例えばＰ、Ｏ、Ｓ、およびＮを含んでいてもよく、この脂肪族基は、例えばアルカン、アルケン、アルキン、またはこれらの組合わせであってもよく、この連結基Ｚは、例えば約１個と約１００個との間の原子を含んでいてもよく；Ｔは、Ｈまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ＊基の式を有し、ここで、Ｘ＊は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、またはアルキニル基であり、−（ＣＨ２）ｎは、ｎが１と約１００との間の整数である基であり、これらのメチレン基の１またはそれ以上は、必要に応じてＯ、Ｓ、Ｎ、Ｃ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲａ基、ＣＲｂ基、ＣＲｃＲｄ基、またはＳｉＲｅＲｆによって置換されており、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、各々独立して、結合、ｐｉ結合、Ｈ、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、カルバメート基、オキソカーボン基、アミノ基、アミド（ａｍｉｄｏ）基、アミド（ａｍｉｄｅ）基、ホスフェート基、スルホネート基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シロキサン、または官能基である。
【００１６】
１つの実施形態において、Ｔは、ｎが約２と約１００との間である疎水性脂肪族基を含み、脂肪族基および少なくとも１つのヘテロ原子、例えばＰ、Ｏ、Ｓ、およびＮを含んでいてもよい。この脂肪族基は、例えばアルカン、アルケン、アルキン、またはこれらの組合わせであってもよい。この脂肪族鎖はさらに、少なくとも１つの、または約１と約５０との間の疎水性脂肪族基を有してもよく、当業者は、１〜５０の明確に表現された範囲内のすべての値および範囲が企図されていることを、直ちに理解するであろう。ＺおよびＴはしたがって、アミノ酸のあらゆる側鎖であるように選択されてもよいことが注目される。さらに、Ｚは結合であるように選択されてもよく、そしてＴは、ＣＨ２基が主鎖上に形成されるように、Ｈであるように選択されてもよいことが注目される。
【００１７】
１つの実施形態は、
【００１８】
【化３】
式５の式を有する化学物質を含んでいる材料であるか、または
【００１９】
【化４】
式６の式を有する化学物質を含んでいる材料であり、
ここで、
ｐは、ポリマーのモノマー単位を示す整数であり；
ｎは、約１と約５００，０００との間の整数であり；
Ｔ１．．．Ｔｎは独立して、Ｈまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ＊基の式を有するように選択され、ここで、Ｘ＊は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基であり、−（ＣＨ２）ｎは、ｎが１と約１００との間の整数である基であり、メチレン基の１またはそれ以上が場合により、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｃ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲａ基、ＣＲｂ基、ＣＲｃＲｄ基、またはＳｉＲｅＲｆによって置換され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、各々独立して、結合、ｐｉ結合、Ｈ、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、カルバメート基、オキソカーボン基、アミノ基、アミド（ａｍｉｄｏ）基、アミド（ａｍｉｄｅ）基、ホスフェート基、スルホネート基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シロキサン、または官能基であり、Ｌ１．．．Ｌｎは独立して、結合、または示されている炭素を、１または複数の共有結合によって連結する連結基であるように選択され、脂肪族基および少なくとも１つのヘテロ原子、例えばＰ、Ｏ、Ｓ、およびＮを含んでいてもよく、この脂肪族基は、例えばアルカン、アルケン、アルキン、またはこれらの組合わせであってもよく、Ｌは、例えば約１個と約１００個との間の原子を含んでいてもよく；Ｚ１．．．Ｚｎは独立して、結合、または示されているＣをＴへ、１または複数の共有結合によって連結する連結基であるように選択され、脂肪族基および少なくとも１つのヘテロ原子、例えばＰ、Ｏ、Ｓ、およびＮを含んでいてもよく、この脂肪族基は、例えばアルカン、アルケン、アルキン、またはこれらの組合わせであってもよく、連結基Ｚは、例えば約１個と約１００個との間の原子を含んでいてもよく；そしてＹｃおよびＹｎは各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シロキサン、または官能基であるように選択される。あるいは、Ｙｎおよび／またはＸ＊は、上の式４に関連して示されているようにＸ＊として規定されてもよい。
【００２０】
例として、ｎ＝３である式６は、以下：
【００２１】
【化５】
（式６ａ）の式を有し、
ここで、Ｔ１、Ｔ２、およびＴ３は各々独立して、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３であるように選択される。
【００２２】
特定の実施形態において、式５〜８を参照すると、Ｔｎ、またはＴｎおよびＺｎはともに（ＴｎはＨもしくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ＊基の式を有する）、疎水性脂肪族基を含み、ｎは約１と約１００との間であり、そして脂肪族基および少なくとも１つのヘテロ原子、例えばＰ、Ｏ、Ｓ、およびＮを含んでいてもよい。この脂肪族基は、例えばアルカン、アルケン、アルキン、またはこれらの組合わせであってもよい。当業者は、明確に表現されている範囲内のすべての値および範囲が、この説明のすぐ前にある範囲のみならず、本明細書に示されているほかの範囲が企図されることを即座に理解するであろう。
【００２３】
特定の実施形態において、Ｔｎは、約４個と約１００個との間の（ＣＨ２）を含み、約１個と約５０個との間の（ＣＨ２）が、少なくとも１つのヘテロ原子、例えばＰ、Ｏ、Ｓ、およびＮを有する少なくとも一つの基で置換されている。
【００２４】
特定の実施形態において、式５〜８の化合物のＴｎは、例えば式７に示されているような、別の官能基と共有結合を形成するために官能基ＦＧを含んでいる：
【００２５】
【化６】
式７、ここで、ＦＧｎは、任意の官能基ＦＧ１．．．ＦＧｎを表わす。ＦＧの例は、重合可能な基（例えばビニリックス（ｖｉｎｙｌｉｃｓ）基、フリーラジカル重合、付加重合、縮合重合によって重合可能な基）、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、または酸塩化物、無水物、イソシアネート、チオシアネート、アジド、アルデヒド、ケトン、チオール、アリル、アクリレート、メタクリレート、エポキシド、アジリジン、アセタール、ケタール、アルキン、アシルハロゲン化物、アルキルハロゲン化物、ヒドロキシアルデヒドおよびケトン、アレン、アミド、ビスアミド、およびエステル、アミノカルボニル化合物、メルカプタン、アミノメルカプタン、無水物、アジン、アゾ化合物、アゾキシ化合物、ボラン、カルバメート、カルボジミド、カルボネート、ジアゾ化合物、イソチオネート、ヒドロキサミン酸、ヒドロキシ酸、ヒドロキシアミン、およびアミド、ヒドロキシルアミン、イミン、ラクタム、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホン酸、およびチオシアネートである。
【００２６】
従って、式５〜８は、ポリマー、ブロックポリマー、またはランダムポリマーである化合物を説明するために用いられてもよい。一例として、ポリペプチド主鎖は、Ｒ１が、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２であるリシンからなってもよく、従って、このアミンは、酸塩化物、酸無水物、イソシアネートと、およびほかの官能基と化学的に反応し得る。自然の中に見出されるポリペプチド主鎖は、式８の実施形態に示されているように、アミド連結基を有する：
【００２７】
【化７】
式８、ここで、ＹｎおよびＹｃは、上記の式５および６に関連して示されているように規定される。いくつかの実施形態において、Ｔｎは、式５および６に関連して示されているように規定される；あるいは、Ｔｎは、Ｈまたは直鎖脂肪族基または分岐脂肪族基、例えばＣ１−Ｃ５０、またはＣ４−Ｃ２５を含むようにのみ選択されてもよい。あるいは、ヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｐ、およびＮ）の脂肪族への置換もまた、用いられてもよい。いくつかの実施形態において、Ｚｎは、式５および６に関連して示されているように規定される；あるいは、Ｚｎは、２と５、１０、１５、または２０との間の原子を含み、ＴｎとＣとの間に共有結合を形成する結合またはリンカーとして選択されてもよい。あるいは、Ｚｎは、誘導体化されて側鎖とＴｎとの間に結合を形成する、結合またはアミノ酸側鎖であるように選択されてもよい。
【００２８】
ポリペプチド、ポリペプチド主鎖、またはポリペプチドを含んでいる分子は、ホモアミノ酸配列またはヘテロアミノ酸配列であってもよい。例えばポリペプチドは、ブロックコポリマー、交互コポリマー、またはランダムポリマーであってもよい。ブロックコポリマーについては、各ブロックは、一組の同じアミノ酸型、例えばＫＫＫＡＡＡ、ＫＫＫＡＡＡＫＫＫまたはＫＫＫＫＫＡＡＡＫＫＡＡＡＫＫＫＫＡＡＡＡを有してもよく、ここで、ＫおよびＡは、それぞれリシンおよびアラニンである。交互コポリマーについては、このポリマーは、特異的な規則正しい構造、例えばＫＡＫＡＫＡＫＡＫＡＫ、ＫＫＡＫＫＡＫＫＡＫＫＡＫＫＡまたはＫＫＡＡＫＫＡＡＫＫＡＡＫＫＡＡを有してもよい。これらのブロックコポリマーおよび交互コポリマーは、所望の場合２以上の型のアミノ酸を有してもよい。またはポリペプチドは、ランダム、例えばＡＫＲＣＫＫＲＡＣＫＲＡＡＫ（ここで、Ａ、Ｋ、Ｃ、およびＲはアミノ酸である）であってもよい。または主鎖は、アミノ酸間に連結基を含んでもよく、例えばＡＫＲ−Ｚ−ＡＫＲ−Ｚ−ＫＫＡ−Ｚ−Ｃ−Ｚ−ＡＡ−であり、ここで、Ａ、Ｋ、Ｒ、およびＣはアミノ酸であり、Ｚは、例えば式５および６に関連して、本明細書に規定されているような連結基である。アミノ酸の側鎖は、保護されていてもよく、保護されていなくてもよく、または、例えばＣ２−Ｃ５０の脂肪族鎖で誘導体化されていてもよい。１つの実施形態は、以下：
【００２９】
【化８】
（式９）の式を有するポリペプチドであり、
ここで、ｐ１、ｐ２、．．．ｐｎは、ポリペプチド配列における単位であり、誘導体化側鎖をともなう／ともなわないアミノ酸であってもよい。Ｙｎ、Ｔｎ、Ｚｎおよび、Ｙｃは、本明細書におけるほかの実施形態、例えば式５〜８について規定されているように規定されてもよい。従って、式９の実施形態は、ヘテロアミノ酸、ホモアミノ酸である主鎖を有してもよく、ブロック配列またはランダム配列を有してもよい。
【００３０】
いくつかの実施形態において、ポリペプチド中のアミノ酸の側鎖は、炭化水素鎖で誘導体化されてもよく、例えば飽和もしくは一不飽和もしくはポリ不飽和であってもよい。このような長鎖炭化水素は、非限定的に、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エルカ酸、リノール酸、（α）−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、１−エイコサノール、ウンデシルアミン、ドデシルアミン、ドデシルイソシアネート、ドデセニル無水コハク酸、ドデカノール、ドデカナール、ドデカンチオール、ドデカノラクトン、２−ドデセンジオン酸、シス−５−ドデセン酸、シス−７−ドデセン−１−オール、ヘキサデシルアミン、シス−９−ヘキサデセナール、シス−１１−ヘキサデセン−１−オール、ヘキサデセニルイソシアネート、ヘキサデカンチオール、ヘキサデカノール、ヘキサデカンスルホニルクロライド、無水ヘキサデカン酸、ヘキサデシルイソシアネート、ヘプタデカノール、１−ノナデカノール、１−オクタデカノール、１−オクタデカンチオール、オクタデシルアミン（ｏｃｔａｄｅｃｙａｍｉｎｅ）、オクタデシルアミド、オクタデシルイソシアネート、ペンタデシルアミン、ペンタデカンチオール、パルミトレイン酸、トリデシルアミン、トリデカナール、トリデカノール、テトラデシルアミン、テトラデシルアルデヒド、シス−１１−テトラデセン−１−オール、テトラデシルイソシアネートである。従って例えば、Ｔｎは、例えばＣ１−Ｃ５０の炭化水素鎖として選択されてもよい。そして例えば、このようなポリペプチドは、約４と約１００，０００との間、または約６と約１０，０００との間のアミノ酸長、または約１，０００と４百万との間のアミノ酸の分子量を有してもよい。
【００３１】
ポリペプチドという用語は、交互化学部分で装飾されている天然または合成のアミノ酸を含んでいる実施形態を包含するように、本明細書において用いられている。ポリペプチドおよび誘導体化ポリペプチドの調製は、当業者によって、この開示を読んだ後に実施されうる。参考として本明細書中に援用されるポリペプチド化学参考文献としては、例えば、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、「Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、１９８８：Ｎｏｒｂｅｒｔ Ｓｅｗａｌｄ、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｗｉｌｅｙ、Ｊｏｈｎ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、２００２年８月；Ｇｒｅｇｏｒｙ Ａ．Ｇｒａｎｔ、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａ Ｕｓｅｒ’ｓ Ｇｕｉｄｅ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、２００２年３月が挙げられる。ペプチドを誘導体化するための反応スキームについての追加の詳細を提供する源は、本明細書中に参考として援用され、これらは、以下：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９；Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８９；Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ、Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ（ｅｄｓ．−ｉｎ−ｃｈｉｅｆ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ ＆ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ Ｉｎｄｅｘｅｓ、第９巻である。
【００３２】
（置換および置換基）
置換は、この開示を読んだ後に当業者に公知であるように、これらの化合物の特性、例えば移動度、感受性、溶解性、適合性、安定性などに対する種々の物理的作用のために、化学基、および本明細書に記載されている式中の１つの位置を占めている原子に対して自由に許される。化学的置換基の説明において、当該分野に共通する特定の実施が存在し、これらは言語の使用に反映される。基という用語は、総称的に挙げられる化学物質（例えばアルキル基、アルケニル基、芳香族基、エポキシ基、アリールアミン基、芳香族へテロ環式基、アリール基、脂環式基、脂肪族基、ヘテロ環式非芳香族基など）が、この基の結合構造と一貫性があるあらゆる置換基をその上に有しうることを示している。例えば「アルキル基」という用語が用いられる場合、この用語は、非置換線状、分岐、および環状アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロへキシル、ドデシルなどを包含するのみならず、ヘテロ原子を有する置換基、例えば３−エトキシルプロピル、４−（Ｎ−エチルアミノ）ブチル、３−ヒドロキシペンチル、２−チオヘキシル、１，２，３−トリブロモオプロピルなども包含する。しかし、このような命名法と一貫して、基礎をなす基の基本的な結合構造を改変するような置換は、この用語の中に含まれない。例えば、フェニル基が挙げられる場合、置換、例えば１−アミノフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、１，３，５−トリチオフェニル、１，３，５−トリメトキシフェニルなどが、この用語の中で許容され得るが、一方、１，１，２，２，３，３−ヘキサメチルフェニルの置換は、許容されない。それは、この置換が、フェニル基の環結合構造が、この置換のために、非芳香族形態へ改変されることを要求するからである。
【００３３】
アルキルという用語は、ほかに特定されていなければ、飽和直鎖、分岐、もしくは環状炭化水素のことを言い、具体的には、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、および２，３−ジメチルブチルを包含する。このアルキル基は、必要に応じてあらゆる適切な基で置換されていてもよく、これは非限定的に、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、リン酸、ホスフェート、またはホスホネートから選択された１またはそれ以上の基を包含し、これらは当業者に公知であるように、非保護であるか、または必要に応じて保護されている。アルケニルという用語は、ほかに特定されていなければ、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖、分岐、または環状（Ｃ５−６の場合）炭化水素であり、上記のように置換されていてもよい。アルキニルという用語は、ほかに特定されていなければ、少なくとも１つの三重炭素−炭素結合を有する直鎖または分岐炭化水素であり、上記のように置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、これらの置換基のサイズを、例えば約１５０未満、約１００未満、約５０未満、または約２０未満の原子に限定することが有用である。
【００３４】
ほかの適切な置換基としては、これらおよびほかのＮ−含有化合物、例えばアミン、アミド、アミジウムイオン、アミンイミド、アミン酸化物、アミニウムイオン、アミノニトレン、ニトレン、アミノキシド、ニトリル、およびニトリルイミドが挙げられる。ほかの適切な置換基としては、これらおよびほかのＳ−含有化合物、例えばスルホン酸、スルフェート、スルホネート、スルファミン酸、スルファン、スルファチド、スルフェンアミド、スルフェン、スルフェン酸、スルフェニウムイオン、スルフェニル基、スルフェニリウムイオン、スルフェニルニトレン、スルフェニルラジカル、スルフィド、スルフィルイミン、スルフィミド、スルフィミン、スルフィンアミド、スルフィンアミジン、スルフィン、スルフィン酸、無水スルフィン酸、スルフィンイミン、スルフィニルアミン、スルホ脂質、スルホンアミド、スルホンアミジン、スルホンジイミン、スルホン、スルホン酸、無水スルホン酸、スルホンアミド、スルホニウム化合物、スルホンフタレイン、スルホニルアミン、スルホキシド、スルホキシミド、スルホキシミン、硫黄ジイミド、チオール、チオアセタール、チオアルデヒド、チオアルデヒドＳ−酸化物、チオ無水物、チオカルボン酸、チオシアネート、チオエーテル、チオヘミアセタール、チオケトン、チオケトンＳ−酸化物、チオレート、およびチオニルアミンが挙げられる。ほかの適切な置換基としては、例えば、ＲＯＨ（アルコール）、ＲＣＯＯＨ（カルボン酸）、ＲＣＨＯ（アルデヒド）、ＲＲ’Ｃ＝Ｏ（ケトン）、ＲＯＲ’（エーテル）、およびＲＣＯＯＲ’（エステル）形態（Ｒは、結合または原子を示す）を有する、これらおよびほかのＯ−含有化合物が挙げられる。ほかの適切な置換基としては、これらおよびほかのＰ−含有化合物、例えばホスファン、ホスファニリデン、ホスファチジン酸、ホスファゼン、ホスフィン酸化物、ホスフィン、ホスフィン酸、ホスフィニデン、亜ホスフィン酸、ホスホグリセリド、リン脂質、ホスホン酸、ホスホニトリル、ホスホニウム化合物、ホスホニウムイリド、ホスホノ、亜ホスホン酸、ホスホラミド、およびホスホランが挙げられる。炭素は、置換基を作るのに有用であり、ヘテロ原子構造中の炭素数は、２とｎとの間の原子が、例えばＯ、Ｐ、Ｓ、またはＮを有する置換基を形成するために用いられる場合、例えば１とｎ−１との間であってもよい。いくつかの実施形態において、これらの置換基のサイズを、例えば約１５０未満、約１００未満、約５０未満、または約２０未満の原子に限定することが有用である。
【００３５】
本明細書において示されている式は、種々の基を記載している。これらの種々の基のすべては、既に記載されているように、必要に応じて置換基で誘導体化されていてもよい。このような「置換された」基上に存在してもよい適切な置換基としては、例えばハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード；シアノ；Ｈ、ヒドロキシル基；エステル基；エーテル基；カルバメート、オキソ酸基、オキソ炭素基、オキソカルボン酸基、オキソ基、ケトン基；ニトロ；アジド；スルフヒドリル；アルカノイル、例えばＣ１−６アルカノイル基、例えばアセチルなど；カルボキサミド；１またはそれ以上の不飽和連結を有する基を含んでいるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基；１またはそれ以上の酸素結合を有するアルコキシ基；アリールオキシ、例えばフェノキシ；アルキルチオ基；アルキルスルフィニル基；アルキルスルホニル基；アミノアルキル基、例えば１またはそれ以上のＮ原子を有する基；炭素環式アリール；アリールオキシ、例えばフェノキシ；１〜３個の別々の環または縮合環を有するアラルキル；１〜３個の別々の環または縮合環を有するアラルコキシ；または例えば１またはそれ以上のＮ、Ｏ、またはＳ原子を有する、１〜４個の別々の環または縮合環を有するヘテロ芳香族、ヘテロ環式基、またはヘテロ脂環式基、例えばクマリニル、キノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、およびピロリジニルが挙げられる。ほかの置換基としては、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、Ｃを含み、かつ２個と約１５０個との間の原子を有する基が挙げられ得る。いくつかの実施形態において、あらゆる置換基のサイズを、例えば約１５０未満、約１００未満、約５０未満、または約２０未満の原子に限定することが有用である。官能基もまた、本明細書に記載された基上に自由に置換されてもよい。このような基の例は、式７に関連して、ＦＧとして記載されている。
【００３６】
（選択された特性のための疎水性基および親水性基）
いくつかの実施形態において、キャリア材料は、ホモアミノ酸配列および／またはヘテロアミノ酸配列を含んでいるポリペプチド主鎖を含む少なくとも一部分を有する分子を含んでおり、これによって親水性および疎水性バランスは、これらのアミノ酸の少なくとも１つの側鎖への化学連結によって調節される。疎水性基が疎水性を増すために加えられてもよく、親水性基が親水性を増すために加えられてもよい。疎水性基の例は、アルキル、アルケン、アルキン、芳香族基（例えばベンゼン）、多くの環構造（例えばシクロへキサン）、およびリン脂質である。
【００３７】
親水性基の例は、ポリエチレン酸化物、糖残基、多糖類、ポリビニルアルコール、ポリエチレンイミン、ポリアクリル酸、および双性イオン基、例えば双性イオンリン脂質の頭部）である。
【００３８】
あるいは、このポリマーのＴｇは、疎水性基または親水性基の付加によって選択されてもよい。このような場合、ポリマーが選択され、疎水性基または親水性基が、選択されたＴｇを得るために、必要に応じて付加される。あるいはまた、疎水性基または親水性基の付加は、選択された治療因子の選択された放出率を得るために調節されてもよい；このような場合、例えば図３〜４に示されているように、これらの側鎖の種々の誘導体化を有するポリペプチドの層からのこの因子の放出率が測定される。所望の放出プロフィールは、誘導体化側鎖の数、およびこれらの側鎖上の疎水性部分または親水性部分の長さを調節することによって得られる。
【００３９】
意外かつ驚くべき結果は、相対的により疎水性の材料が、より低い疎水性対親水性比を有する材料よりも急速に治療因子を放出したということであった。この傾向は、例えば図４において明白である。この図では、パクリタキセルは、相対的に最も疎水性の材料を用いて最も急速に放出された。特定の理論に結び付けられるわけではないが、ポリアミノ酸の相対的により長い疎水性部分によって形成されたドメインは、この材料を通るこの因子の移動により多くつながったかもしれない。放出のこの加速は驚くべきことであり、意外であるが、その理由は、側鎖の長さにおける比較的小さい変化が、放出の不均衡な増加率を引き起こしたからである。さらには、この結果は驚くべきことであるが、その理由は、放出率が、キャリア材料の水溶解性に高度に関連していると通常予想され、より溶解性の材料は、より迅速に水和されて、その中での因子の放出を加速させるであろうからである。したがって、いくつかの実施形態は、少なくとも約５０〜５００分子量の疎水性側鎖を有する、本明細書に記載されているようなポリマーに関する。
【００４０】
いくつかの実施形態において、本明細書においてポリアミノ酸とも呼ばれるポリペプチドは、約１，０００と約４，０００，０００との間の分子量を有する。あるいは、この分子量は、約２０，０００と約２５０，０００との間であってもよい。この分子量は、これらの材料を用いて作製されたコーティングに対してある影響を有する。ポリペプチドの側鎖は、側鎖の総数に関して、部分的に誘導体化または完全に誘導体化されてもよく、例えば側鎖の総数の約１％と約１００％との間、または約３％と約９５％との間が誘導体化される。当業者は、これらの明確に記載された分子量および誘導体化範囲内のすべての範囲および値が企図されることを、即座に理解するであろう。
【００４１】
一例はポリリシンであり、これは、長鎖炭化水素、例えばステアロイル基：−［ＨＮ−ＣＨ［Ｒ１］−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ］ｎ−［ＨＮ−ＣＨ［＊Ｒ１］−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ］（ｎ−ｑ）−（式１０）で化学的に修飾されており、ここで、＊Ｒ１は、−（ＣＨ２）４−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−［ＣＨ２］１６−ＣＨ３であり、（ｎ−ｑ）は化学修飾度である。あるいはポリリシンは、実施例１に示されているように例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルで、ヘキサンをその側鎖へ付着させることによって修飾されてもよい。このポリリシンは、修飾前には水性溶媒中に可溶であるが、ヘキサンで装飾された後は、水中に不溶である。この誘導体化ポリリシンは、アルコール、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に可溶である。ポリリシンの側鎖の約６０％は疎水性基で修飾され、側鎖のすべての約９４％を修飾するために、その後のプロセシングが用いられた。
【００４２】
種々の分子量およびモノマー単位を有する種々のポリアミノ酸は、誘導体化されてもよく、例えばポリリシン（実施例１）、ポリグルタメート（実施例４）、ポリアスパルテート（実施例５）、およびほかのアミノ酸を有するポリアミノ酸である。置換度は、利用可能な側鎖の約１％と約１００％との間の置換が得られるように、例えば実施例１（ｉｉ）および１（ｉｉｉ）においてのように、これらの反応を改変することによって制御することができる。疎水性基および親水性基の長さは、例えばポリエチレングリコールまたはＣ２−Ｃ５０を含んでいる側鎖が得られるように、例えば実施例１〜８においてのように、変えることができる。異なるアミノ酸を有するコポリマーが、例えば実施例７においてのように合成されてもよい。実施例７では、アスパルテートおよびグルタメートが共重合され、これらの側鎖が誘導体化された。
【００４３】
さらに、１つのポリマーの誘導体化部分は、これらをより疎水性またはより親水性にするために、さらに誘導体化されてもよい。例えば実施例８において、誘導体化ポリアミノ酸のエチル基は、トランスエステル化プロセスを用いて、ブチル基へ転化された。そして、例えば実施例９において、ｎ−アルキル基が、グルタミン酸側鎖を有するようにトランスエステル化された。
【００４４】
疎水性部分での化学修飾度が高ければ高いほど、親水性および疎水性バランスが、より疎水性になるシフトを生じる。化学修飾度は、生物吸収性率、したがって治療因子または診断因子の送達率に影響を与える。
【００４５】
別の例として、ポリペプチド主鎖は、グルタメートおよびアラニンからなり、グルタメート単位は、カルボニルジイマダゾール（ｄｉｉｍａｄａｚｏｌｅ）活性化ヒドロキシ長鎖炭化水素：
−［ＨＮ−ＣＨ［＊Ｒ２］−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ］（ｍ−ｐ）−［ＨＮ−ＣＨ［Ｒ３］−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ］ｑ−（式１１）
で化学修飾され、
ここで、
＊Ｒ２は、−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−［ＣＨ２］１６−ＣＨ３であり、（ｍ−ｐ）は化学修飾度であり、Ｒ３は、−（ＣＨ３）である。
【００４６】
同様に、化学修飾度が高ければ高いほど、親水性および疎水性バランスが、より疎水性になるシフトを生じる。化学修飾度は、生物吸収性率、したがって治療因子または診断因子の送達率に影響を与える。
【００４７】
参考として、ＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥは、ホモアミノ酸配列およびまたはヘテロアミノ酸配列からなるポリペプチド主鎖のことを言うものとし、これによって、このポリペプチド主鎖への化学的連結により、親水性および疎水性バランスを調節することが可能である。参考として、ＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥ−Ｌｙｓ３０−Ｌａｕｒｉｃ５０は、リシン配列を含むホモペプチド主鎖のことを言うものとし、３０は、ポリリシンの分子量範囲のことを言うものとし、主鎖は、ラウリン酸を組み込むために化学修飾され、５０は、ラウレート基の組み込み度を言うものとし、これは、対応酸塩化物またはほかの適切な官能基と、ポリペプチド主鎖上のアミンとの反応によって得ることができる。
【００４８】
別の実施形態において、ＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥ中への薬物負荷は、適切な共溶媒、例えばイソ−プロピルアルコール（ＩＰＡ）／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中へのこの薬物およびＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥの溶解性を利用することによって得られる。このような一例は、ＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥ−Ｌｙｓ３０−Ｌａｕｒｉｃ５０およびパクリタキセルである。これらは、ＩＰＡ／ＴＨＦ中に可溶であることが見出されている。医療デバイス、例えばステントは、ディップコーティングまたはスプレー技術によってコーティングすることができる。放出プロフィールおよび分解率は、実験室で測定されてもよい。
【００４９】
別の実施形態において、ＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥ−Ｌｙｓ１．５−Ｌａｕｒｉｃ５０は、ＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥ−Ｇｌｕ１．５−Ｄｏｄｅｃａｎ５０と化学的にカップリングされ、ＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥ（Ｌｙｓ１５−Ｌａｕｒｉｃ５０）−（Ｇｌｕ１５−Ｄｏｄｅｃａｎ５０）の最終ＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥ組成物を生じる。ＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥ−Ｇｌｕ１．５−Ｌａｕｒｉｃ５０は、ポリペプチド主鎖上の酸基とカルボニルジイマダゾール活性化１−ドデカノールとの反応によって調製される。同様に、ＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥ中への薬物負荷は、適切な共溶媒、例えばＩＰＡ／ＴＨＦ中へのこの薬物およびＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥの溶解性を利用することによって達成される。このような一例は、ＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥ（Ｌｙｓ１５−Ｌａｕｒｉｃ５０）−（Ｇｌｕ１５−Ｄｏｄｅｃａｎ５０）およびパクリタキセルであり、これらは、ＩＰＡ／ＴＨＦ中に可溶であることが見出されている。医療デバイス、例えばステントは、ディップコーティングまたはスプレー技術によってコーティングすることができる。放出プロフィールおよび分解率は、実験室で測定されてもよい。
【００５０】
別の実施形態において、個々のアミノ酸は、長鎖炭化水素によって化学修飾され、これらの修飾された個々のポリペプチドは、化学的に連結されて、ＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥを形成する。
【００５１】
一例として、アミノ酸リシンは、長鎖炭化水素、例えばステアロイルクロライドで化学修飾され、（Ｌｙｓ−Ｓｔｅａｒｉｃ）を生じる。このアミノ酸グルタメートは、カルボニルジイマダゾール活性化１−ドデカノールで化学修飾され、（Ｇｌｕ−Ｄｏｄｅｃａｎ）を生じ、この後に、化学的カップリングが行なわれ、ＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥ：［（Ｌｙｓ−Ｓｔｅａｒｉｃ）ｎ−（Ｇｌｕ−Ｄｏｄｅｃａｎ）ｍ］ｙ（式１２）を生じ、ここで、ｎ、ｍ、およびｙは、反復単位の数である。
【００５２】
参考として、この型のＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥは、ＢＩＯＲＥＬＥＡＳＥ−［（ＬＳ）ｎ−（ＧＤ）ｍ］ｙと呼ばれる。
【００５３】
疎水性および／または親水性基および／または治療因子は、種々の方法でアミノ酸側鎖へ付着されてもよい。例えばこれらは、アミド、エステル、カルボネート、カルバメート、オキシムエステル、アセタール、ケタール、ウレタン、ウレア、エノールエステル、オキサゾリンディーズ（ｏｘａｚｏｌｉｎｄｉｅｓ）、無水物、またはオキシムエステルを介して付着されてもよい。一例として、カルバメート連結は、次のように用いられてもよい：
カルバメート
【００５４】
【化９】
またはカルボネート連結が用いられてもよい：
カルボネート連結
【００５５】
【化１０】
またはオキシムエステル連結が用いられてもよい：
オキシムエステル
【００５６】
【化１１】
（コーティング）
コーティングが１つの物体上に形成される。これに対して、ほかの構築物、例えばシース、スリーブ、膜、および成形物体は、特定のデバイスとは別個に製造することができる。その結果、コーティングは、ポリマー構築物のほかの型とは異なる。例えば、スリーブ、シース、または膜は、１つの物体と組合わされる前に、その同一性を維持するように、ある最小限の機械的堅牢性を必要とする。さらにコーティングプロセスは、このコーティングと多くの場合望ましいデバイスとの間の接触の緊密性を生じる。この理由から、いくつかのプロセスは、ほかの製造手順の代わりに、コーティングを包含する。さらに、物体のコーティングのいくつかのプロセス、例えばスプレーまたは浸漬は、ほかのプロセスにおいて利用可能でない物理的性質または加工処理の機会を生じる。さらに、デバイスの処理に関連したほかの教示は、これらの差に起因して、コーティングに適用可能でないことがある。
【００５７】
しかし、コーティングは可変の特徴を有し得ると認められる。このようにして、コーティングは、いくつかの地点において表面と不連続であってもよく、コーティングとしてのその特徴をなお保持し得る。コーティングはまた、単一層または複数の層から形成されてもよい。コーティングおよび層は、可変の厚さ、可変の組成、可変の化学的性質を有し得る。コーティングおよび層は、１つの表面のすべてまたは一部分をカバーし得る。層は例えば、コーティングを生じるように、ほかの層上に積み重ねられてもよい。
【００５８】
物体、例えば医療デバイス上に層を形成するためのプロセスは、スプレーによって、またはポリマー層を形成するための組成物中にこのデバイスを浸漬することによって、組成物をデバイスに適用する工程を含んでもよい。これらの方法およびほかの方法は一般に、当業者に公知である。本明細書において教示されている誘導体化ポリペプチドは、医療デバイス上に層として形成されてもよく、これは、デバイスのすべてを覆う層、このデバイスの一部分を覆う層、およびほかの層上の層を包含する。互いに接触している層は、例えばこれらの層中のポリマー間の共有架橋によって互いに架橋されてもよい。
【００５９】
層のいくつかの実施形態は、誘導体化ポリペプチドの組成物を調製し、これらを表面へ適用することによって形成される。ほかの実施形態は、官能基を有する反応性誘導体化ポリペプチドの組成物を、デバイスまたは層へ適用し、重合またはこれらの官能基のほかの反応を開始させて、層を形成することによって形成された層である。同様に、誘導体化ポリペプチドが、デバイスまたは層へ適用され、そこで反応して、層を形成してもよい。
【００６０】
層はまた、互いに架橋されてもよい。１つの方法は、反応性官能基の第一の組を有する第一層を適用すること、および官能基の第一の組と共有架橋を形成する反応性官能基の第二の組を有する第二層を適用することである。第一層および第二層は、どんな順序で適用されてもよい。例えば第一層から始め、次に第二層、またはその逆であってもよい。さらなる層が同様に形成されて、用いられてもよい。
【００６１】
層は、単一型の誘導体化ポリペプチド、複数の誘導体化ポリペプチド型から、別の化合物、例えばポリマーまたはこれらの組合わせと組合わせて作られてもよい。例えば単一型の誘導体化ポリペプチドが用いられてもよいし、または各々別々に調製された複数の誘導体化ポリペプチドが用いられてもよい。または、単一の反応性誘導体化ポリペプチドが、反応可能な、または反応不可能なポリマーと混合されてもよい。
【００６２】
デバイスと接触し、その後に適用された層を固定するのに役立つベース層を提供するために有用な層もある。例えば反応性官能基を有する第一層が、デバイスに適用されてもよく、その後の層が、ベース層へ架橋されてもよい。
【００６３】
例えば表面化学を用いて、ほかの層と化学的に反応させることによって形成される層もある。例えば層は、それへ反応させるための官能基を有するポリマーまたは非ポリマーの化学組成物に暴露された反応性官能基を有していてもよい。または例えば、層は、それへ反応可能な反応性官能基へ暴露されてもよい。例えば層は、光によって誘発されてその層と反応する、光活性化可能な分子の組成物へ暴露されてもよい。または求核基を有する層は、求核試薬と反応する求電子基を有する分子の組成物へ暴露されてもよい。
【００６４】
これらの層のどれも、治療因子と組合わされてもよく、治療因子の存在をともなって、またはともなわずに、医療デバイス上に形成されてもよい。治療因子は、デバイスへのその適用前、その間、またはその後に、この層の成分と組合わされてもよい。このようにして、層および治療因子は、本質的に同時にデバイスに適用される。このような適用は、例えば製造の容易さのために、いくつかの利点を有する。例えば誘導体化ポリペプチドは、治療因子と組合わされてもよく、コポリマー−治療因子の組合わせが、デバイスに適用されてもよい。または例えば、治療因子は、その後活性化されて新たなコポリマーを形成する表面に適用される組成物の一部であってもよい。上に示されているように、特定のコポリマーは有利には、治療因子の送達を達成するためにこの治療因子と組合わされてもよい。
【００６５】
治療因子は、誘導体化ポリペプチドがデバイスに適用される前に、誘導体化ポリペプチドと組合わされてもよい。誘導体化ポリペプチドが調製され、ついで、この因子用の溶媒を含有する溶液へ暴露されてもよい。この因子と誘導体化ポリペプチドとは相互作用させられ、この因子は、誘導体化ポリペプチドと組合わされることになる。
【００６６】
またはこの治療因子は、この因子およびコポリマーが本質的に同時にデバイスに適用されるのと本質的に同じ時に、誘導体化ポリペプチドへ暴露されてもよい。この因子およびコポリマーは、同一または異なる溶媒中にあってもよい。非溶媒および溶媒は、多少広く用いられている用語であり、これらの厳密な意味を包含し、同様にほかの物質で希釈された混合物を包含する。これらの用語は、特定の用途を考慮して適用され、時には、比較的良好な溶解力、または比較的低い溶解力を示す意味が与えられる。
【００６７】
治療因子はまた、この層がデバイスに適用された後で層と組合わされてもよい。例えば１つの適切な方法は、この層を、因子を含んでいる混合物へ暴露する工程を包含する。この混合物はさらに、この層が膨潤され、この因子はそこを通って移動するように、この因子およびこの層の両方のための比較的良好な溶媒を含んでいてもよい。この溶媒が除去される場合、この因子、またはこれの少なくとも一部分が、この層中に留まる。
【００６８】
このコーティングをデバイスへ組合わせるための上記方法論の組合わせは、単一治療因子または治療因子の組合わせの組み込みのために用いることができる。
【００６９】
コーティングの医療デバイスへの適用は、そのデバイスのための特定の環境へ適合させることができる。例えば厚さに関して、特定の適用は、適切なものを示しうる。例えばステントは、血管の曲がりくねった系を通り抜けて、患者の中のその送達点に達し得る。したがって、ステント上のコーティングは、適切な物理的性質および厚さを有すべきである。ポリマー層の厚さは、薬物の効果、および医療デバイスの性能を妨げることなく、治療用量が送達される範囲のものであり、例えばステントは、例えば約０．０１μｍ〜約１５０μｍ、または約１μｍと約３００μｍとの間の範囲内のポリマー層を有し得る。ほかの医療デバイスについてのほかの範囲は、広く異なっていてもよいが、約３ｍｍ未満、約１ｍｍ未満、約０．１ｍｍ未満、約０．０１ｍｍ未満、約１μｍ〜約１００μｍ、約１０μｍ〜約１，０００μｍ、約１μｍ〜約１０，０００μｍ、および約１０μｍ〜約５００μｍの範囲でもある。当業者は、これらの明確な範囲内のすべての値および範囲が企図され、ほかの範囲を、デバイスおよび／または用途に応じて適合させることができることを認識する。
【００７０】
膨張性層または可撓性層を必要とするデバイスおよび適用もある。実施例に示されているように、本明細書における実施形態は、可撓性および／または膨張性を与えることができる。ステントに関して、ステントの大部分の設計は、患者に配置した時に膨張工程を必要とする。ステントの配置に合わせるために膨張可能である層が有利である。医療用バルーンに関して、患者におけるその使用は、膨張工程を必要とし、したがってこのようなバルーン上のコーティングは、有利にはこの膨張に合わせるように作製されてもよい。
【００７１】
このようなコーティングの１つの局面は、このコーティングの疎水性バランスであってもよい。疎水性コーティング中に混合された疎水性治療因子の場合、このコーティングを通る因子の拡散は、このコーティングからの因子の放出率を制御し得る。このコーティングの疎水性度は、放出率に影響を与えるように調節されてもよい。本明細書において上の式に示されているような組成物の場合、存在する疎水性基の数は、これらの式の１つによって記載された化学物質から作製されたコーティングの疎水性と相関関係があり、より疎水性の基は、疎水性の増加を引起こす。
【００７２】
（医療デバイス）
ある所定の医療デバイス、例えばステントをコーティングすることができ；治療因子、例えば診断薬またはほかの材料を組み込むことができ；そして／または生物適合性であり、かつ非毒性である断片中に生物分解されうる誘導体化ポリペプチドを作製することができる。
【００７３】
医療デバイスは例えば、埋め込み可能であり、局所的に用いられるか、さもなければ少なくともいくらかの時間の間、生きた組織と接触するあらゆるデバイスを包含する。これらのデバイスは、例えばポリマーから製造することができ、例えばカテーテルは金属から製造することができ、例えばガイドワイヤ、ステント、塞栓形成コイルはポリマー繊維から製造することができ、例えば代用血管、ステントグラフトはセラミックから製造することができ、例えば機械的心臓弁であるか、またはこれらの材料の組合わせからできていてもよい。ほかのデバイスは例えば、心臓弁、埋め込み可能な心臓血管除細動器、ペースメーカー、外科用パッチ、パッチ、傷閉鎖具、ミクロスフェア、バイオセンサー、センサー（埋め込み可能な、エキソビボのものおよび分析器）、眼内移植物、およびコンタクトレンズ；セラミック、ガラスからできている医療デバイス；組織工学的足場を包含する。少なくとも一部分解可能な医療デバイスも含まれる。少なくとも一部分解可能な医療デバイスの例としては、ステント、例えば尿道ステント、腹部大動脈瘤ステント、血管ステント、心臓ステント、冠状動脈ステントを包含する。少なくとも一部生分解性医療デバイスのほかの例は、塞栓形成コイル、外科用パッチ、傷閉鎖具、眼内移植物、包帯、移植片、およびバルブである。医療デバイスはまた、例えば米国特許出願第５，４６４，６５０号；同第５，９００，２４６号；同第６，２１４，９０１号；同第６，５１７，８５８号；ＵＳ２００２／０００２３５３、および特許出願ＷＯ０１／８７３４２ Ａ２；ＷＯ０３／０２４５００号において考察されており、これらは参考として本明細書中に援用される。
【００７４】
さらなる実施形態は、本明細書に記載され、かつ少なくとも一部分解性である材料から少なくとも一部製造された医療デバイスを包含する。例えば医療デバイスは、第一モノマー単位および第二モノマー単位を含んでいるコポリマーから少なくとも一部できていてもよく、第一モノマー単位はアミノ酸を含み、第二モノマー単位は誘導体化されて、約１４〜約５，０００の分子量を有する疎水性炭化水素側鎖を含むアミノ酸を含んでいる。そして例えば、医療デバイスは、式５〜９に示されているようなポリマーから少なくとも一部できていてもよい。この医療デバイスは必要に応じて、このデバイスの患者への埋め込み後、患者の中に放出可能な治療因子を含んでいてもよい。医療デバイスおよび少なくとも一部分解性の医療デバイスの例は、上に記載されている。
【００７５】
（治療因子）
本明細書に示されている材料は、治療因子と組合わされてもよく、この治療因子としては例えば、薬物、造影剤、診断因子、予防因子、止血因子、組織工学因子、一酸化窒素放出因子、遺伝子治療因子、傷の治癒を向上させるための因子、および生物活性因子が挙げられる。治療因子は、溶液中にあるかまたは溶媒中に配置されたポリマー前駆物質と混合されてもよく、ポリマーが形成されてもよい。あるいはまた、治療因子は、このポリマーが形成された後、またはポリマー形成プロセスにおける中間時点で導入されてもよい。治療因子という用語は、例えば治療因子および／または診断因子、および／またはコーティングから放出される因子を包含するように用いられる。
【００７６】
治療因子の多くの例は、優先権書類番号第６０／５７４，２５０号に示されている。治療因子としては、例えば米国特許第６，２１４，９０１号に開示されたものが挙げられ；治療因子のさらなる実施形態、ならびにポリマーコーティング方法、反応性モノマー、溶媒などは、米国特許第５，４６４，６５０号、同第５，７８２，９０８号、同第５，９００，２４６号、同第５，９８０，９７２号、同第６，２３１，６００号、同第６，２５１，１３６号、同第６，３８７，３７９号、同第６，５０３，５５６号、および同第６，５１７，８５８号に示されており、これらの各々は、本明細書中に参考として援用される。
【００７７】
（ガラス転移温度およびポリマーの用語）
本明細書に記載されているコポリマーの特定の実施形態は、ガラス転移温度Ｔｇと呼ばれる特性に関する。Ｔｇは、非晶質ポリマー（または一部結晶質ポリマー中の非晶質領域）が、硬質かつ比較的脆性の状態から粘性またはゴム状状態へ変化する温度である。ガラス転移温度は、例えば示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）または示差熱分析などの方法によって測定されてもよい。ほかの方法論は、容積膨張率、ＮＭＲ分光法、および屈折率を包含する。Ｔｇは、ポリマーの１つの特性である。
【００７８】
ポリマーは、反復サブユニットから構成された分子である。各サブユニットは、本明細書において、モノマー単位と呼ばれている。２〜３個のみのモノマー単位のポリマーは、オリゴマーと呼ばれることがある。ポリマーという用語は例えば、ホモポリマー、コポリマー、ターポリマー、ブロックコポリマー、ランダムコポリマー、オリゴマーなどの意味を包含する。
【００７９】
本明細書におけるいくつかの実施形態は、特定のＴｇ値または平均を有するコポリマーに関する。ほかに特定されていなければ、平均Ｔｇ値は、直接測定されるか、またはモノマー単位の重量を基準にして推定されることになる。代替方法は、モル重量による平均を計算する方法である。本明細書において、モノマー単位を有する組成物について、平均Ｔｇ重量を計算する場合、以下の式が用いられる：
平均Ｔｇ＝（Ｗ１Ｔｇ１＋Ｗ２Ｔｇ２＋Ｗ３Ｔｇ３＋．．．ＷｎＴｇｎ）／（Ｗ１＋Ｗ２＋Ｗ３＋．．．Ｗｎ）
ここで、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗｎは、それぞれ第一、第二、第三、および第ｎモノマー単位の重量（例えばグラム）を示し、Ｔｇ１、Ｔｇ２、Ｔｇ３、およびＴｇｎは、それぞれ第一、第二、第三、および第ｎモノマー単位のホモポリマーについてのＴｇである。ホモポリマーについてのＴｇは、約２０，０００までＭＷとともに変わり、したがってホモポリマーについてのＴｇは、慣習的に約２０，０００ＭＷまたはそれ以上においてそのＴｇが考慮される。この手順は、コポリマー中に配置されているモノマー単位の組成物について平均Ｔｇを計算するために用いられてもよい。
【００８０】
通常用いられている合成方法は、ポリマー重量の分布を与えると理解される。したがって一組のポリマーは、平均重量、およびこれらの重量の平均分布を有する。したがって、いくつかの実施形態は、特定の平均、または特性もしくは組成物の分布を有する一組のポリマーまたはポリペプチドに関し、平均ポリマー重量の計算に関するポリマーの他の局面に関する。このような１つの方法は、重量平均分子量であり、これは次のように計算される。すなわち、多数のポリマー分子の重量を測り、これらの重量の二乗を加算し、ついでこれらの分子の総重量で割る。数平均分子量は、ポリマーの分子量を決定する別の方法である。これは、ｎポリマー分子の分子量を測定し、これらの重量を合計し、ｎで割ることによって決定される。ポリマーの数平均分子量は、例えば浸透圧法、末端基滴定、および束一性によって測定することができ、ポリマーの数平均または重量平均を推定するための種々のほかの方法が存在する。
【００８１】
ポリマーは、ブロックを含んでいてもよい。一緒に結合された一連の同一モノマー単位が、ブロックを形成する。ポリマーは、ブロックをまったく有していないか、または複数のブロックを有していてもよい。ポリマー群または１つのポリマーからのブロックは、互いに結合してドメインを形成し得る。熱力学的力は、これらのドメインの形成を駆動し得、これらのブロック間の化学的誘引力または反発力は、この駆動力に寄与する。例えば、いくつかのブロックは、イオン−イオン相互作用または疎水力−親水力に対して、結果として互いに組合わされる傾向がある。このようにして、いくつかの条件において、親水性ブロックおよび疎水性ブロックを有するポリマーの組成物は、疎水性ブロックを有するドメインおよび親水性ブロックを有するドメインを形成すると予想することができるであろう。コポリマーは、少なくとも２つの異なるモノマー単位を有するポリマーである。いくつかのコポリマーは、ブロックを有し、一方、他のものはランダム構造を有し、いくつかのコポリマーは、ブロック、およびランダムコポリマー結合の領域の両方を有する。コポリマーは、反応性モノマー、オリゴマー、ポリマー、またはほかのコポリマーから製造されてもよい。コポリマーは、少なくとも２つの異なるモノマー単位からできているオリゴマーを包含する用語である。
【００８２】
（ポリマー、Ｔｇ、および予め決定された、選択されたＴｇの差を有するモノマー単位を有するコポリマー）
本明細書中の特定の実施形態は、モノマー単位の間に選択された差を有するＴｇを有する、ホモポリマーを形成するモノマー単位から形成されたコポリマーに関する。モノマー単位は、本明細書においてＴｇを有すると言われることがあり、これによって、このモノマー単位から形成された、約２０，０００分子量のホモポリマーのＴｇを意味する。特定の操作の理論には束縛されないが、本明細書に示された、予め決定された差は、ドメイン形成に寄与すると考えられ、したがって特定の望ましいポリマー特性が向上される。１つのこのような特性は、治療因子とこれらのドメインとの向上された関連である。これらのドメイン−ドメイン相互作用は、治療因子用の小さい微小空隙を生じ得るか、または治療因子との化学的関連を形成しうる。これらは、結合的関連または静電的相互作用であってもよい。
【００８３】
モノマー単位間の適切な予め決定されたＴｇ差としては、少なくとも約３０℃、少なくとも約５０℃、および少なくとも約７０℃が挙げられる。モノマー単位Ｔｇにおけるほかの適切な差は、約３０℃〜約５００℃、約５０℃〜約３００℃、約７０℃〜約２００℃の範囲内にある。当業者は、この開示を読んだ後、これらの明確に記載された範囲内のすべての範囲および値が企図されることを理解する。
【００８４】
Ｔｇは、コポリマーの組成物のブロックまたはドメインの移動度の間接的かつおよその指標である。因子との非共有化学的または物理的関連を有するコポリマーについて、より大きい移動度またはより低いＴｇは、この因子のより急速な放出を生じると予想される。放出に影響を与えるほかの要因は、この因子のサイズ、その化学的特徴、およびその周りでのポリマーとのその関連の程度である。いくつかの化学的特徴は例えば、親水性、形状／サイズ、電荷の存在、および極性である。しかし因子の最も望ましい放出率は、用途に依存する。迅速な放出を必要とする状況もあり、徐放性を必要とする状況もあり、迅速な破裂、ついで徐放性を必要とする状況もある。さらには複数の因子が、ポリマー、または層、またはコーティングと組合わされてもよく、したがってＴｇは、これらの因子の化学的性質を反映するように調節される。
【００８５】
コポリマー中のモノマー単位についての予め決定されたＴｇ差の選択に加えて、ほかの実施形態は、モノマー単位の組の選択に関しており、特定のＴｇは、この組の平均Ｔｇに関している。いくつかの実施形態において、特定の平均Ｔｇを選択することが有利である。例えば、治療因子が負荷されたポリマー移植物は、生理学的温度に近いＴｇを有するポリマーまたはコポリマーを用いて作製することができる。ポリマー中のモノマー単位のＴｇは、その結果として生じるポリマーのＴｇの概算を与える。このようにして、モノマー単位の組成物の重さが測られたＴｇ平均は、所望の特性を有するコポリマーの製造のために選択され得る。あるいはまた、ほかの用途は、その用途のための温度における変化、例えば凍結保存から超加熱蒸気へ、ＣＯ２保存からオーブンへ、フリーザーから沸騰へ、冷却器から温水浴へなどの移動を得るのに適した平均Ｔｇを必要とする。本明細書に示されているようなコポリマーおよびポリマーについての重量が測られたＴｇ平均は、約−２００℃〜約５００℃、約−８０℃〜約２５０℃、約−２０℃〜約１００℃、約０℃〜約４０℃を包含する。当業者は、この開示を読んだ後、これらの明確に記載された範囲内のすべての範囲および値が企図されることを理解する。
【実施例】
【００８６】
材料：Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ヘキサン酸、Ｎ，Ｎ’’ジシクロヘキシルカルボジイミド、トリエチルアミン、２，４，６，トリニトロベンゼンスルホン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ポリＬ−リシンハイドロブロマイド（分子量７０，０００〜１５０，０００）、ナトリウムテトラボレート、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル（式量５５０）、１，１１−カルボニルジイミダゾール、ｎ−ブタノール、ｎ−ドデカノール、ｎ−テトラデカノール、ｎ−ヘキサデカノール、ｎ−オクタデカノール、ポリｎ−エチルＬ−グルタメート（分子量１００，０００）、ｐ−トルエンスルホン酸、ポリＬ−グルタミン酸ナトリウム塩（分子量５０，０００〜１００，０００）、１−ブロモブタン、重炭酸ナトリウム、および用いられたすべての溶媒は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。
【００８７】
（実施例１）
（ポリ（Ｌ−リシン）グラフトｎ−ヘキシルコポリマーの合成）
（ｉ．へキサン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）
【００８８】
【化１２】
（反応スキーム４）
へキサン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを、Ｙ．Ｌａｐｉｄｏｔ、Ｓ．Ｒａｐｐｏｐｏｒｔ、およびＹ．Ｗｏｌｍａｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９６７）１４２−１４５．３に記載されている手順を用いて合成した。
【００８９】
へキサン酸（２０ｇ、０．１７２モル）を、無水酢酸エチル（７５０ｍｌ）中のＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２０ｇ、０．１７２モル）の溶液へ添加した。無水酢酸エチル（３５ｍｌ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（３５．４９ｇ、０．１７２モル）の溶液を添加し、この反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。ジシクロヘキシルウレアを、濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮すると、白色沈殿物を生じた。この沈殿物を、石油エーテルで数回洗浄して、ジシクロヘキシルカルボジイミド、微量の無水へキサン酸、およびへキサン酸を除去した。
【００９０】
この生成物を、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中に溶解し、１５℃で１６時間保存した。微量のアシルウレアが沈殿し、これを濾過によって除去した。ジエチルエーテルを、加圧下で除去すると、白色結晶を生じた（２０ｇ、収率５０％）。薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタンまたは石油エーテル（沸点４０〜６０℃）−ジエチルエーテル８：２）は、単一スポットを生じた。
【００９１】
（ｉｉ．へキサン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルのポリ（Ｌ−リシン）のアミノ官能基への部分的カップリング）
【００９２】
【化１３】
（反応スキーム５）
有機溶媒中に可溶であるが、親水性部分も有するポリ（Ｌ−リシン）グラフトコポリマーを得るために、利用可能なアミノ基のいくつかのみを、へキサン酸へカップリングした。
【００９３】
この合成は、（Ｄ．Ｄｅｒｒｉｅｕ、Ｐ．Ｍｉｄｏｕｘ、Ｃ．Ｐｅｔｉｔ、Ｅ．Ｎｅｇｒｅ、Ｒ．Ｍａｙｅｒ、Ｍ．ＭｏｎｓｉｇｎｙおよびＡ−Ｃ Ｒｏｃｈｅ．Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ６、（１９８９）２４１−２５５に）参照されているようにではあるが、修正をともなって実施した。ポリＬ−リシンハイドロブロマイド（分子量７０，０００〜１５０，０００）（２ｇ）を、無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（５０ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、ヘキサン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１．３３ｇ、６．２２８×１０−３モル）を、無水ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中に溶解し、一滴ずつ添加した。ついでＤＭＳＯ（８ｍｌ）とメタノール（２ｍｌ）との混合物中のトリエチルアミン（０．６２８ｇ、６．２１３×１０−３モル）を、上記のものに一滴ずつ添加し、１時間攪拌した。この溶液を、アセトン（６００ｍｌ）中に注ぎ入れ、１０分間攪拌した。沈殿物ポリ−Ｌ−リシン誘導体を濾過し、ついでアセトン中に再縣濁し、１０分間攪拌し、再び濾過し、真空オーブン中で２時間、４０℃で乾燥した。収量は、２ｇのポリ（Ｌ−リシン）グラフトｎ−ヘキシルコポリマーであった。
【００９４】
この生成物は、アルコール（メタノール、エタノール、および２−プロパノール）、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ中に可溶であったが、水中に不溶であった。ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）は、８０，０００〜１６０，０００の分子量範囲を生じた。
【００９５】
ヘキサン酸のポリＬ−リシンへのカップリングの程度は、６０％であることが見出された。これは、ポリＬ−リシン上の利用可能なアミノ基の６０％であり、アミド結合を介して、ヘキサン酸へ化学的に連結した（この手順の詳細は、下に示される）。
【００９６】
（ｉｉｉ．ヘキサン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの、ポリＬ−リシンのアミノ官能基へのより高度のカップリング）
実施例１（ｉｉ）からの生成物（２ｇ）を、メタノール（４０ｍｌ）中に溶解した。メタノール（２０ｍｌ）中の過剰のヘキサン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１ｇ、４．６９×１０−３モル）を、メタノール溶液へ添加した。メタノール（１０ｍｌ）中のトリエチルアミン（０．７２６ｇ）を、１５分間にわたって上記のものへ一滴ずつ添加した。その後、溶液を３０分間攪拌した。ついでこの溶液を、アセトン（６００ｍｌ）中に注ぎ入れ、生成物が沈殿した。この生成物を濾過し、ついでアセトン中に再縣濁し、再び濾過した。
【００９７】
この生成物を水（２Ｌ）中に縣濁し、１６時間攪拌し、ついで濾過してあらゆるトリエチルアミンハイドロブロマイドを除去した。この生成物を、減圧下（４０℃）で６時間乾燥した。収量は２．１ｇであった。ＧＰＣは、９０，０００〜１８０，０００の分子量範囲を生じた。ポリＬ−リシン中の遊離アミノ基の９４％を、遊離アミノ基についてのＴＮＢＳアッセイを用いてアッセイした時に、アミノ結合を介して、ヘキサン酸へカップリングした（手順の詳細は、下に示される）。
【００９８】
（ｉｖ．遊離アミノ基についてのＴＮＢＳアッセイ）
２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸を、遊離アミンの決定のために用いる（Ｓ．ＳｎｙｄｅｒおよびＰ．Ｓｏｂｏｃｉｎｓｋｉ、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ、６４、（１９７５）２８４−２８８）。このグラフト化ポリＬ−リシン中の遊離アミノ基の割合は、ＴＮＢＳを用いて、非修飾および修飾の両方のポリＬ−リシンにおける遊離アミノ基の比較滴定によって、測定されてもよい。ＴＮＢＳは、ポリＬ−リシングラフトｎ−ヘキシルコポリマー（５ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解することによって実施した。この溶液５ｍｌを、ナトリウムテトラボレート（０．１Ｍ）で１０ｍｌに希釈した。ＴＮＢＳ溶液（７．５μｌ、０．０３Ｍ）を、このメタノールナトリウムテトラボレート溶液の５ｍｌアリコートへ添加した。生じた溶液を完全に混合し、室温で３０分間インキュベーションした。吸光度を、４２０ｎｍで読み取り（ｌａｍｂｄａ２、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）、非修飾ポリマーの重量パーセントは、非修飾ポリＬ−リシンを用いて作成された標準曲線から補間した。
【００９９】
したがって、実施例１（ｉｉ）において、このパーセンテージは４０％であり、したがって６０％のヘキサン酸の組み込み度であった。同様に、実施例１（ｉｉｉ）については、６％が非修飾ポリマーであり、したがってポリＬ−リシン上へのヘキサン酸の組み込みは９４％であった。
【０１００】
（実施例２）
（ポリ（Ｌ−リシン）グラフトｎ−ヘキシルグラフトポリエチレングリコールコポリマーの合成）
【０１０１】
【化１４】
（反応スキーム６）
疎水性／親水性バランスはさらに、ポリＬ−リシン上へ親水性ポリエチレングリコールをグラフト化することによって達成することができる。
【０１０２】
実施例１（ｉｉ）から、部分的カップリング方法を用いて、ＴＮＢＳ手順を用いてアッセイした場合、ポリＬ−リシン上の遊離アミノ基の８５％を、ヘキサン酸へカップリングした。
【０１０３】
ポリエチレングリコールモノメチルエーテル（式量５５０）（１０ｇ）を、無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解し、これへ、２０ｍｌジクロロメタン中に溶解されたカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（２．９５ｇ）を一滴ずつ添加した。この溶液を、３時間攪拌させておき、ついでジクロロメタンを減圧下で蒸発させ、生成物を石油エーテル（沸点４０〜６０℃）中に縣濁し、濾過した。生成物を石油エーテル中に再縣濁し、沸点に到達させておき、まだ温かいうちにこの生成物を濾過し、減圧下（４０℃）で２時間乾燥した。Ｉ．Ｒ．は、ヒドロキシル基吸収によって３，６００でピークの消失を示した。
【０１０４】
ポリＬ−リシングラフトｎ−ヘキシルコポリマー（上記からのもの）（２ｇ）を、メタノール（４０ｍｌ）中に溶解した。これへ、メタノール（２０ｍｌ）中のＣＤＩ−活性化ポリエチレングリコールモノメチルエーテル（１．５ｇ）を一滴ずつ添加した。トリエチルアミン（０．２ｍｌ；１．４４×１０−３モル）を、メタノール（５ｍｌ）中に溶解し、上記のこれへ一滴ずつ添加した。添加後、この溶液を４時間攪拌した。生成物を過剰ジエーテルエーテル中に沈殿させ、濾過し、ジエチルエーテル中に再縣濁し、濾過し、減圧下（４０℃）で２時間乾燥した。
【０１０５】
この生成物を水（２Ｌ）中に縣濁して、１６時間攪拌させておいた。この生成物を濾過し、水で洗浄し、減圧下（４０℃）で６時間乾燥した。収量２．２ｇ。
【０１０６】
ＴＮＢＳアッセイは、遊離アミノ基の５％だけがポリマー上に存在することを示した。したがって、これらのアミノ基の８５％が、アミド結合を介してヘキサン酸へカップリングされ、アミノ基の１０％が、カルバメート結合を介して、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル（５５０）へカップリングされた。
【０１０７】
（実施例３）
ヘキサン酸（１．５ｇ）の９４％組み込みを有するグラフトポリ（ヘキシル−Ｌ−リシン）（実施例２（ｉｉｉ））を、プロパン−２−オール（５０ｍｌ）中に溶解した。このポリマー溶液の１０ｍｌアリコートへ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ）中に溶解した活性剤パクリタキセル（０．０６ｇ）を添加した。ステンレス鋼冠状動脈ステント（１８ｍｍ）を、回転マンドレル上に取り付け、ポリマー＋パクリタキセルを含有するプロパン−２−オール／ＴＨＦの上記溶液でエアスプレーした。コーティングされたステントを、７０℃で１時間、減圧乾燥した。
【０１０８】
ステント上のパクリタキセル負荷は、アセトニトリル（３ｍｌ）中に、コーティングされたステントをインキュベーションし、ボルテックスし（３０秒間）、ついで２２７ｎｍの波長で吸光度を測定することによって測定した。薬物負荷は、標準曲線から補間した。１ステントあたりの代表的な薬物負荷は、１００μｇ＋／−１０％であった。
【０１０９】
パクリタキセル放出プロフィールを、３７℃でリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（０．５ｍｌ、ｐＨ７．４）中で実施した。読み取りは、１時間、２４時間、または４８時間の間隔で行なった。パクリタキセルの定量化を、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ ＴＭ１００−５ＣＩＳカラム（Ｉ．Ｄ．１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）（Ｈｉｃｈｒｏｍ ＵＫ Ｌｔｄ）；移動相５０％水：５０％アセトニトリル；流速２．０ｍｌ／分；カラム温度５５℃；２２７ｎｍの検出吸光度を用いて、ＨＰＬＣ上で実施した。図１および２は、ヘキサン酸の９４％組み込みを有するグラフトポリ（ヘキシル−Ｌ−リシン）からの、３７℃でのパクリタキセル放出プロフィールを示している。
【０１１０】
（実施例４）
（ポリ（γｎ−テトラデシル−Ｌ−グルタメート）−（ＰＴＬＧ）の合成）
（γｎ−テトラデシル−Ｌ−グルタメート−（ＴＬＧ）の合成）
ＴＬＧを、Ｄ．Ｗａｓｓｅｒｍａｎ，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ｄ．Ｇａｒｂｅｒ，Ｆ．Ｍ．Ｍｅｉｇｓの米国特許第３，２８５，９５３号に詳細に記載されている手順を用いて合成した。
【０１１１】
【化１５】
（反応スキーム７）
攪拌器、温度計、および追加の漏斗が備えられた２リットルの３つ口フラスコに、Ｌ−グルタミン酸（２２ｇ、０．１５モル）、ｔ−ブチルアルコール（１５０ｍｌ）、およびｎ−テトラデカノール（１２８．４ｇ、０．５９９モル）を装填した。この混合物を攪拌し、５５℃に加熱し、ついで硫酸（９７％）（１２ｍｌ；０．２２５モル）を、漏斗を通してこれへ一滴ずつ添加した。ついで、この塊の温度を、この塊が透明溶液になるまで上昇させ、６５℃に維持した。この溶液を、１時間６５℃に維持した。加熱を停止し、トリエチルアミン（１０．４ｍｌ；０．０７５モル）をこれへ一滴ずつ添加し、遊離硫酸を中和した。この後に、４０ｍｌの水、ついで９５％エタノール５５０ｍｌのこれへの添加を行なった。攪拌しつつ、トリエチルアミン（２０．９ｍｌ；０．１５モル）をこれへ添加した。
【０１１２】
室温まで冷却した時、粗遊離グルタメートが沈殿し、これを濾過した。回収された沈殿物を、水（５００ｍｌ）で６５℃で３０分間スラリー化し、固体ケーキを回収した。このケーキを、メタノール（２００ｍｌ）、ついでジエチルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄し、ついで減圧オーブンで２時間、５０℃で乾燥した。
【０１１３】
粗沈殿物を、水／２−プロパノール（２．５：１）の混合物中に縣濁し、８０℃に加熱し、ついで４０℃で冷却および濾過した。回収した沈殿物を、冷水／２−プロパノール混合物で、ついでメタノール（１００ｍｌ）で、最後にジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、減圧オーブンで３０℃で一定重量まで乾燥した。この乾燥純粋ｗ−ｎ−テトラデシル−Ｌ−グルタメートは、１５ｇの重さであった（２７％収率）。
【０１１４】
（ポリ（γｎ−テトラデシル−Ｌ−グルタメート）−（ＰＴＬＧ）の合成）
ＰＴＬＧを、ＴＬＧから、ＴＬＧのカルボキシ無水物を介して合成した（Ｗ．Ｄ．Ｆｕｌｌｅｒ、Ｍ．Ｓ．Ｖｅｒｌａｎｄｅｒ、Ｍ．Ｇｏｏｄｍａｎ、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ １５（１９７６）１８６９−１８７１）。ＴＬＧ（１５ｇ、０．０４３モル）を無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に縣濁し、トルエン（２Ｍ、６５ｍｌ）中で６５℃で１時間ホスゲンと反応させた。溶液を過剰の石油エーテル（沸点４０〜６０℃）中に注ぎ入れ、−１５℃で２４時間保存した。沈殿物を濾過し、石油エーテルで数回洗浄すると、生成物γｎ−テトラデシル−Ｌ−グルタメートカルボキシ無水物（１５ｇ、９０％収率）を生じた。Ｉ．Ｒ．，１７６２および１８５５におけるＮＣＡ結合。
【０１１５】
γｎ−テトラデシル−Ｌ−グルタメートカルボキシ無水物（１５ｇ）を、凝縮器および乾燥管が取り付けられたフラスコにおいて、無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、トリブチルアミン（０．３ｇ）を添加し、この混合物を、水浴中で加熱し、１時間還流下に保持し、その後、反応混合物を、攪拌しつつ４８時間、室温に保持した。ジクロロメタンを減圧下で蒸発させ、ついでメタノール（１００ｍｌ）を添加した。生成物が沈殿し、これを濾過した。生成物をメタノール（１００ｍｌ）中に再縣濁し、沸騰に至るまで加熱し、ついで冷却し、ついで生成物を濾過し、メタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、ついで減圧オーブンにおいて３０℃で一定重量まで乾燥した。収量は１０ｇであった。ＧＰＣは、６０，０００〜９０，０００の分子量を生じた。
【０１１６】
（実施例５）
（ポリ（γｎ−テトラデシル−Ｌ−アスパルテート）−（ＰＴＬＡ）の合成）
ＰＴＬＡを、正確に、ＰＴＬＧの合成について実施例４に記載されているように合成した。中間体および生成物の収率は同様であったが、ＧＰＣによる分子量は、９０，０００〜１１０，０００であった。
【０１１７】
（実施例６）
（ポリ（γｎ−ドデシル（ＰＤＬＧ）、ヘキサデシル（ＰＨＬＧ）、およびオクタデシル−Ｌ−グルタメート）−（ＰＯＬＧ）の合成）
鎖長（ドデシルＣ１２；ヘキサデシルＣ１４；オクタデシルＣ１８）を有する上記ポリマーの合成を、実施例４に概略が示された手順にしたがって合成した。これらのポリマーは同様な収率を有し、分子量は、７５，０００〜１１５，０００の間であった。当該分野において訓練を受けた人も、同じポリマー主鎖上に３つの鎖長すべて、およびそれ以上を有するポリマーを生成しうる。
【０１１８】
（実施例７）
（ランダムコポリマー（γｎ−テトラデシル−Ｌ−アスパルテートおよびγｎ−テトラデシル−Ｌ−グルタメート）の合成）
Ｌ−アスパルテートおよびＬ−グルタメートと、疎水性鎖（ｎ−テトラデシル）を有する両方のアミノ酸とのランダムコポリマーの合成を、実施例４に記載された手順を用いて達成した。ＧＰＣは、３０，０００〜７０，０００の分子量分布を明らかにした。
【０１１９】
（実施例８）
（ポリ（γｎ−エチル−Ｌ−グルタメート）−（ＰＥＬＧ）からの、トランスエステル化を介したポリ（γｎ−ブチル−Ｌ−グルタメート）−（ＰＢＬＧ）の合成）
ＰＥＬＧ（１ｇ）を、加熱しつつ無水１，２，ジクロロエタン中に溶解した。この溶解されたＰＥＬＧは、濁った溶液を生じた。１−ブタノール（４ｇ）を、ｐ−トルエンスルホン酸（０．３ｇ）とともにこれへ添加した。この混合物を、８０℃で２４時間還流させた。この時点で、透明溶液が生じた。１，２，ジクロロエタンを、減圧下で蒸発させ、ついで生成物をメタノール（５０ｍｌ）中に縣濁した。白色沈殿物が生じ、これを濾過し、メタノール（５０ｍｌ）中に再縣濁し、再濾過し、メタノールで洗浄し、減圧オーブンにおいて３０℃で一定重量まで乾燥した。収量（１ｇ）。生成物ＰＢＬＧは、塩素化溶媒およびＴＨＦ中に可溶であるが、一方で、ＰＥＬＧのみが、塩素化溶媒中に濁った溶液を生じた。１ＨＮＭＲは、エチルの代わりのブチルの置換度が９６％であることを示した。ＧＰＣは、１１５，０００〜１３０，０００の分子量分布を生じた。
【０１２０】
（実施例９）
ポリ−ｎ−アルキルグルタメートの親水性の増加の一例は、ポリグルタミン酸上へｎ−アルキル基を部分的にエステル化することである。ナトリウム塩を有するポリグルタミン酸（分子量５０，０００〜１００，０００）（１ｇ）を、水（５０ｍｌ）中に溶解し、この溶液のｐＨが１．５になるまで、これへ塩酸（０．１Ｍ）を一滴ずつ添加した。これを、Ｃｅｌｌｕ Ｓｅｐ膜Ｍ．Ｗ．Ｃ．Ｏ．１２，０００〜１４，０００を用いて、２４時間水（１０Ｌ）に対して透析し、凍結乾燥した。収量０．７ｇ。ポリ−ｎ−アルキルグルタメートの部分合成を、Ｔ．Ｓｈｉｍｏｋｕｒｉ、Ｔ．Ｋａｎｅｋｏ、Ｔ．ＳｅｒｉｚａｗａおよびＭ．Ａｋａｓｈｉ、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ４（２００４）４０７−４１１６に記載されているように実施した。
【０１２１】
ポリグルタミン酸（０．７ｇ、５ミリモル）を、Ｎ−メチルピロリドン（５０ｍｌ）中に縣濁し、ついで重炭酸ナトリウム（０．８４ｇ、１０ミリモル）をこれへ添加し、６０℃で２時間攪拌した。１−ブロモブタン（１．０３ｇ、７．５ミリモル）を、ついで添加した。溶液を６０℃で２４時間攪拌した。沈殿した臭化ナトリウムを濾過により除去し、反応混合物をメタノール（４００ｍｌ）中に注ぎ入れた。濾過された生成物を再びメタノール（２００ｍｌ）中に縣濁し、濾過し、４０℃で２時間減圧乾燥した。乾燥生成物を、水（２Ｌ）中に縣濁し、１６時間攪拌した。生成物を濾過し、減圧オーブン（４０℃）で６時間乾燥した。
【０１２２】
エステル化を、１ＨＮＭＲによって確認した。１ＨＮＭＲ分光法によって測定されたエステル化度は、７５％であった。このポリマーは、水中に不溶であったが、クロロホルム、ベンゼン、ＤＭＦ、およびＤＭＳＯ中に可溶であった。当業者はまた、ポリアルキル−Ｌアスパルテートの部分エステル、またはポリアルキル−Ｌ−グルタメートおよびポリアルキル−Ｌ−アスパルテートの部分エステルの混合物を生成し得る。この公知手順は、ポリ−ｎ−アルキル−γグルタメートについても等しく良好に役立ち、この場合、用いられるブロモアルキルのモル比に応じて、部分エステル化または全エステル化を有し得る（Ｔ．Ｓｈｉｍｏｋｕｒｉ、Ｔ．Ｋａｎｅｋｏ、Ｔ．ＳｅｒｉｚａｗａおよびＭ．Ａｋａｓｈｉ、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ４（２００４）４０７−４１１）。
【０１２３】
（実施例１０）
ポリ（γｎ−ブチル Ｌ−グルタメート）（０．１５ｇ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解した。これへ、パクリタキセル（０．０４ｇ）を添加し、溶解するまで攪拌した。ステンレス鋼冠状動脈ステント（１２ｍｍ）を、回転マンドレル上に取り付け、上記溶液でエアスプレーした。このコーティングされたステントを、ついで７０℃で１時間減圧乾燥した。これを、ポリ（γｎ−テトラデシル−Ｌ−グルタメート）についても同様に実施した。しかしポリ（γｎ−エチル Ｌ−グルタメート）については、このポリマーを１，２ジクロロエタン中に溶解すると、濁った溶液を生じた。
【０１２４】
ステントへのパクリタキセル負荷を、アセトニトリル（３ｍｌ）中に、コーティングされたステントをインキュベーションし、ボルテックスし（３０秒間）、ついで２２７ｎｍ波長において吸光度を測定することによって測定した。薬物負荷を、標準曲線から補間した。１ステントあたりの代表的な薬物負荷は、１２０μｇ＋／−１０％であった。
【０１２５】
パクリタキセル放出プロフィールを、ＰＢＳ（０．５ｍｌ、ｐＨ７．４）中で３７℃で実施した。読み取りを、１時間、２４時間、または４８時間の間隔で行なった。パクリタキセルの定量を、ＨＰＬＣ上で、ｎｕｃｌｅｏｓｉｌＴＭ１００−５ＣＩＳカラム（Ｉ．Ｄ．１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）（Ｈｉｃｈｒｏｍ ＵＫ Ｌｔｄ）；移動相５０％水：５０％アセトニトリル；流速２．０ｍｌ／分；カラム温度５５℃；検出吸光度２２７ｎｍを用いて実施した。
【０１２６】
薬物放出（パクリタキセル）および薬物放出の制御は、図３および４に例示されている。異なる鎖長を有する３つのポリγｎ アルキル Ｌ−グルタメートからのパクリタキセル放出が示されている。パクリタキセル放出の調節は、鎖長を変えることによって得られる。この例において、鎖長が長くなればなるほど、パクリタキセルの放出は大きくなる。
【０１２７】
（実施例１１）
ポリ−Ｌ−リシン誘導体のインビトロ分解を、ＰＴＦＥシート上へ位置づけされたポリマー薄膜上で実施した。これらのフィルムを乾燥し、ついで円形フィルムを、コルク穿孔器を用いて、規定直径（５０ｍｍ）にカットした。これらのフィルムをさらに、一定重量（９０〜１００ｍｇ）まで乾燥した。
【０１２８】
この円形フィルムを、３７℃でインキュベーションされたガラステスト管において、１０ｍｌの溶液とともにインキュベーションした。インキュベーション溶液は、次のとおりであった：
リン酸緩衝液（２００ｍＭ）ｐＨ７．４
リン酸緩衝液＋５ｍｇのα−キモトリプシン。
【０１２９】
上記溶液を、２４時間毎に交換した。これらのフィルムをインキュベーション溶液から除去し、脱イオン水で洗浄し、一定重量まで乾燥した。
【０１３０】
（表１：得られた結果の概要）
【０１３１】
【表１】
（実施例１２）
ポリ−Ｌ−グルタメートまたはアスパルテート誘導体のインビトロ分解を、正確に実施例１１に記載されているように実施した。下の表（表２）は、得られた結果を要約している。
【０１３２】
（表２）
【０１３３】
【表２】
【図面の簡単な説明】
【０１３４】
【図１】図１は、誘導体化ポリアミノ酸の層からの治療因子の累積放出を示す。
【図２】図２は、治療因子の放出が１日あたりのベースで示されている、図１の実施形態を示す。
【図３】図３は、３つの異なるポリアミノ酸の構造が、異なる長さの疎水性側鎖を有するように調節されている、治療因子の制御放出のための層の特性の調節を示す。
【図４】図４は、治療因子の放出が１日あたりのベースで示されている、図３の実施形態を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療デバイスの表面上へ生分解性コーティングを作製する方法であって、以下：
該医療デバイスの表面の少なくとも一部分上に生分解性層を形成する工程であって、該層が、コポリマー、および患者への該デバイスの埋め込み後に患者の中に放出可能な治療因子を含んでいる、工程を包含し、
ここで、該コポリマーは、第一モノマー単位および第二モノマー単位を含み、該第一モノマー単位はアミノ酸を含み、該第二モノマー単位は、約１４〜約５，０００の分子量を有する疎水性炭化水素側鎖を有するように誘導体化されたアミノ酸を含んでいる、方法。
【請求項２】
前記医療デバイスは、患者への埋め込み後に分解可能である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記疎水性炭化水素側鎖は、アルキル鎖を含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記コポリマーは、ポリマーの側鎖と疎水性炭化水素部分とを反応させて、該コポリマーの疎水性炭化水素側鎖を形成することによって作製される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ポリマーの側鎖の約３％〜約１００％が、疎水性炭化水素で誘導体化されている、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ポリマーがホモポリマーである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記コポリマーがさらに親水性側鎖を含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記親水性側鎖は、ポリエチレン酸化物、糖残基、または多糖類を含んでいる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記親水性側鎖は、官能基を含んでいる、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記官能基は、ヒドロキシル、カルボキシル、双性イオン、スルホネート、ホスフェート、およびアミノからなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
さらに、前記コポリマー中の疎水性炭化水素側鎖の数または長さを調節することによって、該コポリマーのガラス転移温度を選択する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
さらに、前記コポリマー中の疎水性炭化水素側鎖の数または長さを調節することによって、前記層からの治療因子の放出率を選択する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
さらに、前記コポリマー中の疎水性炭化水素側鎖の数または長さを調節することによって、有機溶媒中の該コポリマーの溶解性を選択する工程も包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
アミノ酸側鎖と疎水性炭化水素とを連結する化学基は、アミド、エステル、カーボネート、カルバメート、オキシムエステル、アセタール、ケタール、ウレタン、ウレア、エノールエステル、オキサゾリンディーズ、無水物、またはオキシムエステルを含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記コポリマーは、誘導体化γポリアミノ酸を含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記γポリアミノ酸は、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、またはポリリシンを含んでいる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記治療因子は、前記層中に取り込まれているか、または前記コポリマーへ共有結合されている、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記コポリマーは、有機溶媒中に可溶であり、水溶液中に不溶である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
第一アミノ酸は、誘導体化側鎖を含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記コポリマー中のアミノ酸のすべての約５％〜約９５％が、誘導体化側鎖を含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の方法であって、前記コポリマーの少なくとも一部は、以下の式：
【化１】
を含み、
ここで、
ｐは、該ポリマーのモノマー単位を示す整数であり、ｐ１は、第一モノマー単位を示し、ｐ２は、第二モノマー単位を示し；
ｎは、約１と約５００，０００との間の整数であり；
Ｔ１．．．Ｔｎは独立して、Ｈまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ＊基の式を有するように選択され、
ここで、Ｘ＊は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基であり、−（ＣＨ２）ｎは、ｍが１と約１００との間の整数である基であり、１つ以上のメチレン基が必要に応じて、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｃ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲａ基、ＣＲｂ基、ＣＲｃＲｄ基、またはＳｉＲｅＲｆで置換されており、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、各々独立して、結合、ｐｉ結合、Ｈ、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、カルバメート、オキソカーボン基、アミノ基、アミド（ａｍｉｄｏ）基、アミド（ａｍｉｄｅ）基、ホスフェート基、スルホネート基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シロキサン、または官能基であり；
ここで、疎水性炭化水素側鎖は、約１４〜約５，０００の分子量を有し；
Ｌ１．．．Ｌｎは独立して、結合、または示されている炭素を、１または複数の共有結合によって連結する連結基であるように選択され；
Ｚ１．．．Ｚｎは独立して、結合、または約１００原子未満の連結基であるように選択され；そして
ＹｃおよびＹｎは各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シロキサン、または官能基であるように選択される、
方法。
【請求項２２】
医療デバイスの表面上の生分解性コーティングであって、以下：
該医療デバイスの表面の少なくとも一部分上の生分解性層であって、該層はコポリマー、および患者への該デバイスの埋め込み後に該患者の中に放出可能な治療因子を含み、該コポリマーは、第一モノマー単位および第二モノマー単位を含み、該第一モノマー単位はアミノ酸を含み、該第二モノマー単位は、約１４〜約５，０００の分子量を有する疎水性炭化水素側鎖を含むように誘導体化されたアミノ酸を含んでいる、層
を含む生分解性コーティング。
【請求項２３】
前記医療デバイスは、患者への埋め込み後に生物分解可能である、請求項２２に記載のコーティング。
【請求項２４】
前記疎水性炭化水素側鎖は、アルキル鎖を含んでいる、請求項２２に記載のコーティング。
【請求項２５】
前記第一モノマー単位および前記第二モノマー単位は、前記コポリマーの少なくとも一部分を形成するために誘導体化されたポリアミノ酸の一部である、請求項２２に記載のコーティング。
【請求項２６】
前記ポリアミノ酸は、ホモポリマーを含んでいる、請求項２５に記載のコーティング。
【請求項２７】
前記ポリアミノ酸のガラス転移温度は、前記ポリアミノ酸への疎水性炭化水素の添加によって、少なくとも約１０℃だけ変更される、請求項２５に記載のコーティング。
【請求項２８】
前記ポリアミノ酸の治療因子の放出率が、前記ポリアミノ酸への疎水性炭化水素の添加によって変更される、請求項２５に記載のコーティング。
【請求項２９】
前記ポリアミノ酸上の疎水性炭化水素は、有機溶媒中の溶解性を該ポリアミノ酸へ付与し、該ポリアミノ酸は、疎水性炭化水素をともなわない有機溶媒中に効果的に不溶性である、請求項２５に記載のコーティング。
【請求項３０】
前記コポリマーの側鎖の約３〜約１００％が、疎水性炭化水素で誘導体化されている、請求項２２に記載のコーティング。
【請求項３１】
前記コポリマーはさらに、親水性側鎖を含んでいる、請求項２２に記載のコーティング。
【請求項３２】
前記親水性側鎖は、ポリエチレン酸化物、糖残基、または多糖類を含んでいる、請求項３１に記載のコーティング。
【請求項３３】
前記親水性側鎖は、官能基を含んでいる、請求項３１に記載のコーティング。
【請求項３４】
前記官能基は、ヒドロキシル、カルボキシル、双性イオン、スルホネート、ホスフェート、およびアミノからなる群より選択される、請求項３３に記載のコーティング。
【請求項３５】
アミノ酸側鎖と疎水性炭化水素とを連結する化学基は、アミド、エステル、カーボネート、カルバメート、オキシムエステル、アセタール、ケタール、ウレタン、ウレア、エノールエステル、オキサゾリンディーズ、無水物、またはオキシムエステルを含んでいる、請求項２２に記載のコーティング。
【請求項３６】
前記コポリマーは、誘導体化γポリアミノ酸を含んでいる、請求項２２に記載のコーティング。
【請求項３７】
前記γポリアミノ酸は、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、またはポリリシンを含んでいる、請求項３６に記載のコーティング。
【請求項３８】
前記治療因子は、前記層中に取り込まれているか、または前記コポリマーへ共有結合されている、請求項２２に記載のコーティング。
【請求項３９】
前記コポリマーは有機溶媒中に可溶であり、水溶液中に不溶である、請求項２２に記載のコーティング。
【請求項４０】
第一アミノ酸は、誘導体化側鎖を含んでいる、請求項２２に記載のコーティング。
【請求項４１】
請求項２２に記載のコーティングであって、前記コポリマーの少なくとも一部分は、以下の式：
【化２】
を含み、
ここで、
ｐは、該ポリマーのモノマー単位を示す整数であり、ｐ１は、第一モノマー単位を示し、ｐ２は、第二モノマー単位を示し；
ｎは、約１と約５００，０００との間の整数であり；
Ｔ１．．．Ｔｎは独立して、Ｈまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ＊基の式を有するように選択され、
ここで、Ｘ＊は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基であり、−（ＣＨ２）ｎは、ｍが１と約１００との間の整数である基であり、１つ以上のメチレン基が必要に応じて、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｃ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲａ基、ＣＲｂ基、ＣＲｃＲｄ基、またはＳｉＲｅＲｆで置換されており、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、各々独立して、結合、ｐｉ結合、Ｈ、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、カルバメート、オキソカーボン基、アミノ基、アミド（ａｍｉｄｏ）基、アミド（ａｍｉｄｅ）基、ホスフェート基、スルホネート基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シロキサン、または官能基であり；
ここで、疎水性炭化水素側鎖は、約１４〜約５，０００の分子量を有し；
Ｌ１．．．Ｌｎは独立して、結合、または示されている炭素を、１または複数の共有結合によって連結する連結基であるように選択され；
Ｚ１．．．Ｚｎは独立して、結合、または約１００原子未満の連結基であるように選択され；そして、
ＹｃおよびＹｎは各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シロキサン、または官能基であるように選択される、
コーティング。
【請求項４２】
医療デバイスを用いた治療因子を送達する方法であって、該方法は、以下：該治療因子および水溶性ポリアミノ酸を含んでいる層を、該医療デバイスの表面の少なくとも一部分へ適用する工程、および該ポリアミノ酸を互いに架橋して、該層を安定させる工程を包含し、該治療因子は、該医療デバイスが患者に埋め込まれた時に放出可能である、方法。
【請求項４３】
前記架橋工程は、熱、または紫外線エネルギーの適用により前記層を硬化する工程を包含する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
請求項４２に記載の方法によって調製された層を含んでいる医療デバイス上のコーティング。
【請求項４５】
医療デバイスの表面上への生分解性コーティングの作製方法であって、以下：
該医療デバイスの表面の少なくとも一部分上に生分解性層を形成する工程であって、該層は、コポリマー、および患者への該デバイスの埋め込み後に該患者の中に放出可能な治療因子を含んでいる、工程、および該コポリマー中の疎水性炭化水素側鎖の数または長さを調節することによって、該層からの治療因子の放出率を選択する工程を包含し、
ここで、該コポリマーは、第一モノマー単位および第二モノマー単位を含み、該第一モノマー単位がアミノ酸を含み、該第二モノマー単位が、約１４〜約５，０００の分子量を有する疎水性炭化水素側鎖を有するように誘導体化されたアミノ酸を含んでいる、
方法。
【請求項１】
医療デバイスの表面上へ生分解性コーティングを作製する方法であって、以下：
該医療デバイスの表面の少なくとも一部分上に生分解性層を形成する工程であって、該層が、コポリマー、および患者への該デバイスの埋め込み後に患者の中に放出可能な治療因子を含んでいる、工程を包含し、
ここで、該コポリマーは、第一モノマー単位および第二モノマー単位を含み、該第一モノマー単位はアミノ酸を含み、該第二モノマー単位は、約１４〜約５，０００の分子量を有する疎水性炭化水素側鎖を有するように誘導体化されたアミノ酸を含んでいる、方法。
【請求項２】
前記医療デバイスは、患者への埋め込み後に分解可能である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記疎水性炭化水素側鎖は、アルキル鎖を含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記コポリマーは、ポリマーの側鎖と疎水性炭化水素部分とを反応させて、該コポリマーの疎水性炭化水素側鎖を形成することによって作製される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ポリマーの側鎖の約３％〜約１００％が、疎水性炭化水素で誘導体化されている、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ポリマーがホモポリマーである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記コポリマーがさらに親水性側鎖を含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記親水性側鎖は、ポリエチレン酸化物、糖残基、または多糖類を含んでいる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記親水性側鎖は、官能基を含んでいる、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記官能基は、ヒドロキシル、カルボキシル、双性イオン、スルホネート、ホスフェート、およびアミノからなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
さらに、前記コポリマー中の疎水性炭化水素側鎖の数または長さを調節することによって、該コポリマーのガラス転移温度を選択する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
さらに、前記コポリマー中の疎水性炭化水素側鎖の数または長さを調節することによって、前記層からの治療因子の放出率を選択する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
さらに、前記コポリマー中の疎水性炭化水素側鎖の数または長さを調節することによって、有機溶媒中の該コポリマーの溶解性を選択する工程も包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
アミノ酸側鎖と疎水性炭化水素とを連結する化学基は、アミド、エステル、カーボネート、カルバメート、オキシムエステル、アセタール、ケタール、ウレタン、ウレア、エノールエステル、オキサゾリンディーズ、無水物、またはオキシムエステルを含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記コポリマーは、誘導体化γポリアミノ酸を含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記γポリアミノ酸は、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、またはポリリシンを含んでいる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記治療因子は、前記層中に取り込まれているか、または前記コポリマーへ共有結合されている、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記コポリマーは、有機溶媒中に可溶であり、水溶液中に不溶である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
第一アミノ酸は、誘導体化側鎖を含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記コポリマー中のアミノ酸のすべての約５％〜約９５％が、誘導体化側鎖を含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の方法であって、前記コポリマーの少なくとも一部は、以下の式：
【化１】
を含み、
ここで、
ｐは、該ポリマーのモノマー単位を示す整数であり、ｐ１は、第一モノマー単位を示し、ｐ２は、第二モノマー単位を示し；
ｎは、約１と約５００，０００との間の整数であり；
Ｔ１．．．Ｔｎは独立して、Ｈまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ＊基の式を有するように選択され、
ここで、Ｘ＊は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基であり、−（ＣＨ２）ｎは、ｍが１と約１００との間の整数である基であり、１つ以上のメチレン基が必要に応じて、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｃ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲａ基、ＣＲｂ基、ＣＲｃＲｄ基、またはＳｉＲｅＲｆで置換されており、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、各々独立して、結合、ｐｉ結合、Ｈ、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、カルバメート、オキソカーボン基、アミノ基、アミド（ａｍｉｄｏ）基、アミド（ａｍｉｄｅ）基、ホスフェート基、スルホネート基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シロキサン、または官能基であり；
ここで、疎水性炭化水素側鎖は、約１４〜約５，０００の分子量を有し；
Ｌ１．．．Ｌｎは独立して、結合、または示されている炭素を、１または複数の共有結合によって連結する連結基であるように選択され；
Ｚ１．．．Ｚｎは独立して、結合、または約１００原子未満の連結基であるように選択され；そして
ＹｃおよびＹｎは各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シロキサン、または官能基であるように選択される、
方法。
【請求項２２】
医療デバイスの表面上の生分解性コーティングであって、以下：
該医療デバイスの表面の少なくとも一部分上の生分解性層であって、該層はコポリマー、および患者への該デバイスの埋め込み後に該患者の中に放出可能な治療因子を含み、該コポリマーは、第一モノマー単位および第二モノマー単位を含み、該第一モノマー単位はアミノ酸を含み、該第二モノマー単位は、約１４〜約５，０００の分子量を有する疎水性炭化水素側鎖を含むように誘導体化されたアミノ酸を含んでいる、層
を含む生分解性コーティング。
【請求項２３】
前記医療デバイスは、患者への埋め込み後に生物分解可能である、請求項２２に記載のコーティング。
【請求項２４】
前記疎水性炭化水素側鎖は、アルキル鎖を含んでいる、請求項２２に記載のコーティング。
【請求項２５】
前記第一モノマー単位および前記第二モノマー単位は、前記コポリマーの少なくとも一部分を形成するために誘導体化されたポリアミノ酸の一部である、請求項２２に記載のコーティング。
【請求項２６】
前記ポリアミノ酸は、ホモポリマーを含んでいる、請求項２５に記載のコーティング。
【請求項２７】
前記ポリアミノ酸のガラス転移温度は、前記ポリアミノ酸への疎水性炭化水素の添加によって、少なくとも約１０℃だけ変更される、請求項２５に記載のコーティング。
【請求項２８】
前記ポリアミノ酸の治療因子の放出率が、前記ポリアミノ酸への疎水性炭化水素の添加によって変更される、請求項２５に記載のコーティング。
【請求項２９】
前記ポリアミノ酸上の疎水性炭化水素は、有機溶媒中の溶解性を該ポリアミノ酸へ付与し、該ポリアミノ酸は、疎水性炭化水素をともなわない有機溶媒中に効果的に不溶性である、請求項２５に記載のコーティング。
【請求項３０】
前記コポリマーの側鎖の約３〜約１００％が、疎水性炭化水素で誘導体化されている、請求項２２に記載のコーティング。
【請求項３１】
前記コポリマーはさらに、親水性側鎖を含んでいる、請求項２２に記載のコーティング。
【請求項３２】
前記親水性側鎖は、ポリエチレン酸化物、糖残基、または多糖類を含んでいる、請求項３１に記載のコーティング。
【請求項３３】
前記親水性側鎖は、官能基を含んでいる、請求項３１に記載のコーティング。
【請求項３４】
前記官能基は、ヒドロキシル、カルボキシル、双性イオン、スルホネート、ホスフェート、およびアミノからなる群より選択される、請求項３３に記載のコーティング。
【請求項３５】
アミノ酸側鎖と疎水性炭化水素とを連結する化学基は、アミド、エステル、カーボネート、カルバメート、オキシムエステル、アセタール、ケタール、ウレタン、ウレア、エノールエステル、オキサゾリンディーズ、無水物、またはオキシムエステルを含んでいる、請求項２２に記載のコーティング。
【請求項３６】
前記コポリマーは、誘導体化γポリアミノ酸を含んでいる、請求項２２に記載のコーティング。
【請求項３７】
前記γポリアミノ酸は、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、またはポリリシンを含んでいる、請求項３６に記載のコーティング。
【請求項３８】
前記治療因子は、前記層中に取り込まれているか、または前記コポリマーへ共有結合されている、請求項２２に記載のコーティング。
【請求項３９】
前記コポリマーは有機溶媒中に可溶であり、水溶液中に不溶である、請求項２２に記載のコーティング。
【請求項４０】
第一アミノ酸は、誘導体化側鎖を含んでいる、請求項２２に記載のコーティング。
【請求項４１】
請求項２２に記載のコーティングであって、前記コポリマーの少なくとも一部分は、以下の式：
【化２】
を含み、
ここで、
ｐは、該ポリマーのモノマー単位を示す整数であり、ｐ１は、第一モノマー単位を示し、ｐ２は、第二モノマー単位を示し；
ｎは、約１と約５００，０００との間の整数であり；
Ｔ１．．．Ｔｎは独立して、Ｈまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ＊基の式を有するように選択され、
ここで、Ｘ＊は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基であり、−（ＣＨ２）ｎは、ｍが１と約１００との間の整数である基であり、１つ以上のメチレン基が必要に応じて、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｃ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲａ基、ＣＲｂ基、ＣＲｃＲｄ基、またはＳｉＲｅＲｆで置換されており、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、各々独立して、結合、ｐｉ結合、Ｈ、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、カルバメート、オキソカーボン基、アミノ基、アミド（ａｍｉｄｏ）基、アミド（ａｍｉｄｅ）基、ホスフェート基、スルホネート基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シロキサン、または官能基であり；
ここで、疎水性炭化水素側鎖は、約１４〜約５，０００の分子量を有し；
Ｌ１．．．Ｌｎは独立して、結合、または示されている炭素を、１または複数の共有結合によって連結する連結基であるように選択され；
Ｚ１．．．Ｚｎは独立して、結合、または約１００原子未満の連結基であるように選択され；そして、
ＹｃおよびＹｎは各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シロキサン、または官能基であるように選択される、
コーティング。
【請求項４２】
医療デバイスを用いた治療因子を送達する方法であって、該方法は、以下：該治療因子および水溶性ポリアミノ酸を含んでいる層を、該医療デバイスの表面の少なくとも一部分へ適用する工程、および該ポリアミノ酸を互いに架橋して、該層を安定させる工程を包含し、該治療因子は、該医療デバイスが患者に埋め込まれた時に放出可能である、方法。
【請求項４３】
前記架橋工程は、熱、または紫外線エネルギーの適用により前記層を硬化する工程を包含する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
請求項４２に記載の方法によって調製された層を含んでいる医療デバイス上のコーティング。
【請求項４５】
医療デバイスの表面上への生分解性コーティングの作製方法であって、以下：
該医療デバイスの表面の少なくとも一部分上に生分解性層を形成する工程であって、該層は、コポリマー、および患者への該デバイスの埋め込み後に該患者の中に放出可能な治療因子を含んでいる、工程、および該コポリマー中の疎水性炭化水素側鎖の数または長さを調節することによって、該層からの治療因子の放出率を選択する工程を包含し、
ここで、該コポリマーは、第一モノマー単位および第二モノマー単位を含み、該第一モノマー単位がアミノ酸を含み、該第二モノマー単位が、約１４〜約５，０００の分子量を有する疎水性炭化水素側鎖を有するように誘導体化されたアミノ酸を含んでいる、
方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００８−５０２３７６（Ｐ２００８−５０２３７６Ａ）
【公表日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１４０９８（Ｐ２００７−５１４０９８）
【出願日】平成１７年５月２５日（２００５．５．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００２０８１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１５４９２
【国際公開日】平成１７年１２月８日（２００５．１２．８）
【出願人】（５０６３９２８２７）バイオインターアクションズ リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月２５日（２００５．５．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００２０８１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１５４９２
【国際公開日】平成１７年１２月８日（２００５．１２．８）
【出願人】（５０６３９２８２７）バイオインターアクションズ リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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