多重反射飛行時間型質量分析計及びその使用方法
【解決手段】
多重反射飛行時間型質量分析計（ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ）及び分析方法を開示する。イオンの飛行経路が、静電ミラーによって軌道に沿って折り返される。適度な機器サイズを維持しながら飛行経路が長いほど分解能が高くなる。
多重反射飛行時間型質量分析計（ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ）及び分析方法を開示する。イオンの飛行経路が、静電ミラーによって軌道に沿って折り返される。適度な機器サイズを維持しながら飛行経路が長いほど分解能が高くなる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に質量分光分析の分野に関し、詳細には多重反射飛行時間型質量分析計（ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ）及びその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
質量分析計は、様々な化合物や混合物の同定と定量分析に使用される周知の分析化学ツールである。そのような分析の感度と分解能は、実際に使用するために重要な点である。ＴＯＦ ＭＳの分解能が飛行経路の長さに比例することはよく知られてきた。しかしながら、機器を妥当なサイズに維持しながら飛行経路を長くすることは難しいことが分かる。提案された解決策が、多重反射飛行時間型質量分析計（ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ）である。ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、飛行時間集束特性を有する静電イオンミラーの導入後に使用可能になった。米国特許第４，０７２，８６２号、ソビエト特許第ＳＵ１９８０３４号、及びＳｏｖ．Ｊ．Ｔｅｃｈ．Ｐｈｙｓ．４１（１９７１）１４９８は、飛行時間機器内のイオンエネルギーの集束を改善するイオンミラーを開示している。このイオンミラーを使用すると、イオン飛行経路が１回自動的に折り返される。
【特許文献１】米国特許第４，０７２，８６２号公報
【０００３】
Ｈ．Ｗｏｌｌｎｉｋは、多重反射ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを実現するためのイオンミラーの可能性を現実化した。英国特許第ＧＢ２０８００２１号は、複数のグリッドレスミラー（gridless mirror）間のイオン経路を折り返すことによって機器の全長を短くする方法を提案している。そのような２列のミラーは、同一平面内に位置合わせされてもよく２つの向かい合った平行な円上に配置されてもよい（図１）。空間的イオン集束機能を有するグリッドレスイオンミラーの導入は、反射回数に関係なくイオン損失を減少させイオンビームを閉じ込めておくように意図されている（米国特許第５０１７７８０に詳述されている）。ＧＢ２０８００２１に開示されたグリッドレスミラーは、イオン飛行時間をイオンエネルギーから切り離すためのものであった。２種類のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳが開示されている。それは、（ａ）Ｎ個の順次反射するＴＯＦ ＭＳを組み合わせることに相当する「折り返し経路（folded path）」方式と、（ｂ）パルス化したイオンの進入と放出を使用することによって軸方向に位置合わせされた２個のイオンミラー間の複数回のイオン反射を使用する「同軸反射（coaxial reflecting）」方式である。また、「同軸反射」方式は、Ｈ．ＷｏｌｌｎｉｋらによってＭａｓｓ Ｓｐｅｃ．Ｒｅｖ．，１９９３，１２，ｐ．１０９に開示され、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．Ｉｏｎ Ｐｒｏｃ．２２７（２００３）２１７で発表された研究で実施された。中型（３０ｃｍ）のＴＯＦ ＭＳで５０回の折り返し後に５０，０００の分解能が達成された。実際には、グリッドレスイオンミラーと空間的集束イオンミラーは、対象とするイオンを保持したが（損失は２分の１未満であった）、許容質量範囲はサイクル数と比例して縮小する。
【０００４】
もう１つのタイプの周期的ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、Ｈ．ＷｏｌｌｎｉｋのＮｕｃｌ．Ｉｎｓｔｒ．Ｍｅｔｈ．，Ａ２５８（１９８７）２８９とＳａｋｕｒａｉらのＮｕｃｌ．Ｉｎｓｔｒ．Ｍｅｔｈ．，Ａ４２７（１９９９）１８２による論文に記載された。イオンは、静電偏向器と磁気偏向器を使用して閉軌道内に維持される。この方式は、同軸反射方式と同じように、質量範囲を狭める複数の繰り返しサイクルを使用していた。
【０００５】
二次元グリッドレスミラーを使用する折り返し経路式ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳが、ソビエト特許ＳＵ１７２５２８９号に開示された。バーからなる２つの同一ミラーで構成されたＭＲ−ＴＯＦ ＭＳが、ミラー間の中間平面に対してまた折り返しイオン経路の平面に対して平行かつ対称的であった（図２）。ミラーの幾何学的配置と電位は、折り返しイオン経路の平面を横切るイオンビームを空間的に集束させ、イオンエネルギーに関する二次飛行時間集束を提供するように調整されている。イオンは、いわゆるシフト方向（ここではＸ軸）に検出器に向かってゆっくりとドリフトしながら平面ミラー間で多重反射される。繰り返し回数と分解能は、イオン注入角度を変化させることによって調整された。
【０００６】
空間的及び飛行時間集束収束特性を有する平面グリッドレスミラーを備えた「折り返し経路式」ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳのＮａｚａｒｅｎｋｏの試作品は、シフト方向にイオン集束を行わず、従って反射サイクルが制限されていた。さらに、試作品に使用されているイオンミラーは、折り返しイオン経路の平面を横切る空間イオンの広がりに対して飛行時間集束を行わず、従って、実際には発散し即ち幅が広いビームの使用によって飛行時間分解能が低下し飛行経路の拡張が無意味になる。換言すると、この方式は、満足できる分析装置を提供することができず、従って現実のイオン源で動作する能力を提供できなかった。結局、Ｎａｚａｒｅｎｋｏの試作品には、イオン源のタイプとＭＲ−ＴＯＦ ＭＳと様々なイオン源を結合する効率的な方法とを考慮していない。
【０００７】
イオンビームのイオン源のタイプとその空間的及び時間的特性、並びに幾何学的制約は、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの設計における重要な要素である。単反射ＴＯＦ ＭＳとの適合性は、イオン源がＭＲ−ＴＯＦ ＭＳに適合することを必ずしも意味しない。例えば、二次イオンＳＩＭＳやマトリクス支援脱離／イオン化ＭＡＬＤＩ等のパルス化イオン源は、ＴＯＦ ＭＳと極めて適合性が高く、そのような機器の特徴は、高い分解能と空間的イオン発散によって生じる中程度のイオン損失である。ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳへの切り換えは新しい問題を引き起こす。一方、そのようなイオン源のパルス化した性質は、パルスをイオン化する周波数が調整可能なのでＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内の飛行時間を拡張するのに適している。他方、飛行時間拡張の制限因子はＭＡＬＤＩイオンの不安定性である。
【０００８】
エレクトロスプレー（ＥＳＩ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ）、電子衝撃（ＥＩ）、化学物質のイオン化（ＣＩ）、光イオン化（ＣＩ）、又は誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）等の気体イオン源は、安定したイオンを生成することで知られているが、これらは、米国特許第６，３３１，７０２号と第６，５０４，１５０号に記載された最近紹介されたガス充填ＭＡＬＤＩイオン源の場合のように、本質的に連続したイオンビーム又は準連続イオンビームを生成する。連続イオンビームをイオンのパルス化したパケットに効率的に変換する直交イオン加速方式（ｏ−ＴＯＦ ＭＳ）（ＵＳ５０７０２４０号と第ＷＯ９１０３０７１号、及びソビエト特許ＳＵ１６８１３４０を参照）の紹介後に、ＴＯＦ ＭＳは、連続イオン源と首尾良く結合され、後に準連続イオン源と首尾良く結合された。衝突冷却イオンガイド（ＵＳ４９６３７３６）と組み合わされた気体イオン源は、ＴＯＦ ＭＳの軸に沿った低速拡散を有する冷イオンビームを生成し、これは、１０，０００を超える高いＴＯＦ分解能を達成するのに役立つ。しかしながら、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを使用すると、直交加速デューティサイクルが低下し、従って感度が低下する。
【０００９】
米国特許第６，１０７，６２５号は、ｏ−ＴＯＦ ＭＳの分解能のさらなる向上が、いわゆる「ターンアラウンドタイム（turn-around time）」によって主に制限され、飛行経路の拡張によって分解能が改善されることを示唆している。この’６２５特許は、図３に示したような、イオンミラーと複数の偏向器を組み合わせた直交加速器によって、外部ＥＳＩイオン源を「同軸反射」ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳに結合することを示唆している。連続イオンビームのサンプリングを改善するために、インタフェースは、まばらなイオンパルス間でイオンを蓄積する線形イオントラップを使用する。Ｍｅｌｖｉｎ Ｐａｒｋらは、ＡＳＭＳ ２００１，ｗｗｗ．ａｓｍｓ．ｏｒｇ，ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳでの原稿の「Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｆｉｇｕｒｅ ｏｆ Ｍｅｒｉｔｓ ｏｆ ａ Ｍｕｌｔｉ−Ｐａｓｓ Ｔｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ」と題する論文の中で、長さ約１メートルの機器内で６回の反射サイクルを使用して６０，０００の分解能を照明した。しかしながら、グリッドを有するイオンミラーの使用によって大きなイオン散乱とイオン損失が生じた。同軸反射ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、分解能を改善したが、それに比例して質量範囲を狭めた。
【００１０】
また、直交注入を備えたＥＳＩは、折り返しイオン経路によってＭＲ−ＴＯＦ ＭＳに結合された（ＥＰ１２３７０４４ Ａ２と、Ｊ．ＨｏｙｅｓらによるＡＳＭＳ２０００の原稿「Ａ ｈｉｇｈ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ＴＯＦ ｗｉｔｈ ｓｅｌｅｃｔａｂｌｅ ｄｒｉｆｔ ｌｅｎｇｔｈ」ｗｗｗ．ａｓｍｓ．ｏｒｇを参照）。この発明は、直交イオン源と検出器の間に更に別の短い反射板を導入することによって、既存の市販のｏ−ＴＯＦを二重反射機器に変換することができる。連続イオンビームのエネルギーは、イオン反射回数を制御する。「折り返し」ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、十分な質量範囲を保ち、分解能をかなり改善するが、直交加速器内へのイオンサンプリングのデューティサイクルと幾何学的効率を低下させ、さらに両方のイオンミラーのメッシュを通過するたびにイオン損失と散乱を引き起こす。
【００１１】
上の２つの例から、従来の直交加速が、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳにおいて、特に拡張された飛行時間で非効率的であることが分かる。連続イオンビームからのパルス化したイオンサンプリングを改善する試みには、Ｂ．Ｍ．Ｃｈｉｅｎらによる論文「Ｔｈｅ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｆ ａｎ ｉｏｎ ｔｒａｐ ｓｔｏｒａｇｅ−ｒｅｆｌｅｃｔｒｏｎ ｔｉｍｅ−ｏｆ−ｆｌｉｇｈｔ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ」Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ａｎｄ Ｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ １３１（１９９４）１４９−１１９の三次元イオントラップ（ＩＴ）、ＵＳ５７６３８７８、ＵＳ５８４７３８６（図２９〜図３１）、ＵＳ６１１１２５０（図２９〜図３１）、ＵＳ６５４５２６８、及びＷＯ９９３０３５０の線形イオントラップ（ＬＩＴ）、又はデュアルＬＩＴ（ＧＢ２３７８３１２）、及びＡ．Ｌｕｃａらによる論文「Ｏｎ ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｌｉｎｅａｒ ｆｉｅｌｄ ｆｒｅｅ ｔｒａｐ ｗｉｔｈ ａ ｔｉｍｅ−ｏｆ−ｆｌｉｇｈｔ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ」Ｒｅｖ．Ｓｃｉ．Ｉｎｓｔｒｕｍ．Ｖ．７２，＃７（２００１），ｐ２９００−２９０８のリングイオントラップのような、主に高周波（ＲＦ）トラップ内のイオン蓄積を使用する多数の試みがある。これらの解決策は全て、放出されたイオンパケットの時間的かつ／又は空間的な広がりを損なうので、単反射ＴＯＦ ＭＳに好ましい方法は相変わらず直交注入である。ＵＳ６０２０５８６の中間的方式では、イオントラップ段階と直交加速の両方を組み合わせた幾つかのトラップ機能が使用されている。低速のイオンパケットが、蓄積イオンガイドから同期直交加速器内に周期的に放出される。この方式は、従来のｏ−ＴＯＦ ＭＳよりも感度を高めるが分解能と質量範囲を多少犠牲にする。この機構は、Ｍ．Ｐａｒｋによる既述の参考文献では、同軸ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳに結合されていた。しかしながら、そのような機器は十分な質量範囲を提供しない。更に、連続イオンビームのＴＯＦ ＭＳ及び特に多重反射ＴＯＦ ＭＳに十分に適したイオンパルスへの変換を改善することが望ましい。
【００１２】
多重反射ＴＯＦは、また、著者の一人の同時係属出願（ＷＯ２００４００８４８１）でタンデム型質量分析計に使用されている。遅いＭＲ−ＴＯＦ ＭＳが、ミリ秒時間スケールで親イオンの低速分離に使用され、短い直交ＴＯＦが、マイクロ秒時間スケールでフラグメントの高速質量分析に使用される。ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内の飛行時間分離を損なうことなくイオンをフラグメント化するために中間に高速衝突セルが使用される。この方式は、新規な品質を提供し、並行又は「多次元」ＭＳ−ＭＳ分析を可能にし、複数の親イオンのフラグメントスペクトルが混合なしに同時に取得される。この方式は、親イオンがシフト方向に広がるという欠点を有し、この欠点により、分析計のアクセプタンスが厳しく制限され、イオン源から来るイオンビームの発散を小さくしなければならない。ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳのアクセプタンスをさらに高めることが望ましい。
【００１３】
即ち、従来技術のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、実質的に拡張された飛行経路に沿ってイオンビームを一定に保持する空間的及び飛行時間集束機能を備えていない。ほとんどの参考文献は、イオン源との適合性及びタンデム型質量分析計における有用性を検討することなくＭＲ−ＴＯＦ分析装置について説明している。実際には、既知のＭＲ−ＴＯＦ分析装置の制限されたアクセプタンスは、そのような結合を厳しく制限し、実質的に延長された飛行経路においてイオン損失を引き起こすことが予想される。ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを連続イオン源に実際に結合するために幾つかの言及があり、分解能の大幅な改善が実証されている。しかしながら、分解能は、感度の低下を犠牲にして得られ、同軸反射の場合には、質量範囲の縮小を犠牲にして得られる。従って、本質的に連続又は準連続なイオン源で動作し、また１組の主な分析特性、即ち感度、質量範囲及び分解能がｏ−ＴＯＦよりも優れたＴＯＦ質量分析計が必要である。また、ＴＯＦ ＭＳをタンデム型質量分析計に結合する優れた機構が必要である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明者は、
（Ａ）ドリフト空間内に、シフト方向の集束を提供する周期的な１組のレンズを使用し、
（Ｂ）エネルギーに関する既知の空間イオン集束と飛行時間集束だけでなく、空間的広がりに対する新規な飛行時間集束も可能にする、少なくとも４個の電極を備えた平面ミラーの幾何学的配置を使用することによって、二次元平面ミラーを備えたＭＲ−ＴＯＦ ＭＳのアクセプタンスと分解能を 実質的に高めることができることが分かった。
【００１５】
発明者は、更に、本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの改善されたアクセプタンスによって、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳをイオン蓄積装置を介して連続イオン源に効率的に結合できることが分かった。 連続的に到達するイオンが、イオンガイド、ＩＴ、ＬＩＴ、リングイオントラップ等の蓄積装置に蓄積されその蓄積装置からパルスで放出され、従って、ｏ−ＴＯＦ ＭＳよりもまばらなＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの密度の低いパルス間のイオンの無駄がなくなる。
【００１６】
本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、以下のような理由で、従来技術よりも優れたイオン光学的特徴の有利な組み合わせを提供する。
・「折り返し」機構の特性である全質量範囲を有する。
・ミラーがグリッドレスなのでメッシュ上のイオン損失がない。
・低い周波数のパルスイオン放出でイオントラップ内にイオンを蓄積することによって連続イオンビームを効率的に消費する。
・分析装置がシフト方向の周期的レンズによる空間的集束と折り返しイオン経路の平面を横切るミラーによる空間的集束とを有するので、そのようなトラップによって生成される幅広いイオンビームを受け入れる。
・エネルギーと新規のイオンパケットの空間的広がりに対する高次飛行時間集束を提供することによって分解能を改善する。
・適切に閉じ込められたイオンビームの多重反射における折り返し経路を使用することによって、飛行時間の拡張によるイオンパケットの長いターンアラウンドタイムを許容し、その結果、様々なイオントラップからのイオン蓄積とパルス化を有する方式を許容する。
・飛行時間が長くなると別の利点が生じ、即ち検出器とデータ収集システムがより低速で安価になり、この両方は現在、ＴＯＦ質量分析計の極めてコストの高い部品である。
【００１７】
本発明は、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ機能に全くの新規性を導入し、即ち、好ましくは整数の折り返しごとにイオンシフトに対応する周期でドリフト空間内に最適に位置決めされた複数のレンズを導入する。この周期的なレンズは、ビームの集束を可能にし、従って拡張された折り返しイオン経路に沿ったイオンの安定閉じ込めを保証する。１組のレンズはＭＲ−ＴＯＦに新規な品質をもたらし、極めて多数回の反射の後でもビームの空間的及び角度的な広がりが制限されたままである（実際には、シフト方向の反射を使用する場合にも達成される）。更に、イオン光学シミュレーションを使用して、発明者は、新規なＭＲ−ＴＯＦ内のイオンの動きが、幾何学的配置の誤差、ポンプとゲージの漂遊電界及び磁界、並びにイオンビーム自体の空間電荷のような様々な外部歪みに効率的に耐えることを発見した。ＭＲ−ＴＯＦは、ポテンシャル溝内のトラップと類似のそのような歪みにもかかわらず、イオンを主軌道の近くに戻す。周期的レンズの機能によって、イオンビームの確実な完全伝達と共に、拡張飛行経路を有するＭＲ−ＴＯＦ ＭＳのコンパクトなパッケージングが可能になる。
【００１８】
レンズの同調によって、焦点距離Ｆが半反射又は全イオン折り返しの４分の１（Ｐ／４）の整数倍（Ｆ＝Ｎ＊Ｐ／４）と一致するときに達成されるシフト方向の周期的で繰り返し可能な集束が可能になる。最も密な集束はＦ＝Ｐ／４のときに生じる。そのような密な集束は、折り返し１回当たりのシフトを最小にして機器をコンパクトにするのに有利である。そのような密な集束レンズの条件下でも、折り返し１回当たりのイオン経路が比較的長いので、レンズは弱いままであり、従って、折り返しイオン経路の平面における空間的広がりに矯正不可能な飛行時間収差はさずかしか導入されないことが重要である。実質的にイオン経路の平面を横切って延長された平面レンズは、異なる方向に集束するので、イオンミラーと周期的レンズによる空間的集束の同調が完全に独立であるという利点を有する。更にまた、そのようなレンズは、側方の極板の非対称電圧を使用することによって操縦を実現することができる。
【００１９】
本発明は、更に、シフト方向の反射を使用することによって飛行経路長を更に長くすることができる。そのような反射は、例えばミラー間のドリフト空間内でシフト経路の側に配置された偏向電極によって達成することができる。偏向電極は、イオンゲーティングを可能にするように常時に又はパルスモードで動作することができる。１回の反射は質量範囲に影響しないが、シフト方向の多重反射により飛行経路を更に延長するには質量範囲が犠牲になる。また、偏向電極を使用して分析装置をバイパスしてイオンをレシーバ内に向けることができる。
【００２０】
本発明のミラーの新規な集束特性は、ミラー間の固有距離の選択と電極電位の調整によって提供される。そのような調整の結果として、イオンエネルギーの三次飛行時間集束と、折り返しイオン経路の平面を横切る空間イオンの広がりに対する二次飛行時間集束と、前記平面を横切る空間的集束が得られる。発明者は、高次飛行時間収差の除去が、組立欠陥並びにドリフト長と電極電位のある程度のばらつきに対して安定していることが分かった。従って、１個の電極電位だけを調整し、実際には１つのパラメータ即ちイオンエネルギーに関するイオン飛行時間の線形従属性を変化させながら、新規のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの同調によって高い解像力を得ることができる。
【００２１】
前述の集束特性は、例えば実質的にシフト方向に延長された厚い正方形フレームからなる平面４電極ミラーで実現される。また、スロット付きの薄い極板、バー、シリンダ又は湾曲電極を使用することによって、所望の電界構造を作成することができる。プリント回路基板を使用して二次元ミラーのエッジを効率的に終端して、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの全物理長を短くすることができる。電極を更に多くすると、ミラーパラメータが更に改善される可能性が高いが、システムが複雑になる。
【００２２】
好ましいモードにおいて、イオン源とイオン検出器は、ミラー間のドリフト空間内に配置される。そのような構成では、折り返しイオン経路はミラーエッジから遠いままであり、ミラーを静止モードで操作してＭＲ−ＴＯＦ ＭＳのより高い安定性と質量精度を達成することができる。しかしながら、本発明は、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを外部イオン源又はイオンレシーバと結合しビームがミラーエッジのフリンジ電界内を通るのを防ぐために、外部ソースからのパルスイオン入射又はイオンミラー内のイオン放出と適合している。
【００２３】
本発明は、ＭＡＬＤＩやＳＩＭＳのようなパルスイオン源、衝突冷却を備えたＭＡＬＤＩのような準連続イオン源、並びにＥＳＩ、ＥＩ、ＣＩ、ＰＩ、ＩＣＰ等の本質的に連続なイオン源、又はタンデム型質量分析計のフラグメント化セルを含む様々なイオン源に応用可能である。連続又は準連続イオン源は全て、イオンガイドで動作することが好ましい。
【００２４】
前述のように広いアクセプタンスを有するので、本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳをイオン蓄積装置と共に使用し、密度の低い加速パルス間のイオン損失を防ぐことができる。そのようなイオン蓄積は、イオン源自体内又はＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの加速器内に組み込まれるイオンガイド、ＲＦチャネル、リング電極トラップ、ワイヤガイド、ＩＴ又はＬＩＴを含む様々な種類のガス充填高周波（ＲＦ）蓄積装置内で行うことができる。本発明は、以下のいずれかを使用する。
・イオン蓄積装置からの軸方向又は直交方向の直接加速。
・二重加速機構。連続パルス加速によって蓄積装置から低速イオンパルスが軸方向又は直交方向に放出され、そのような加速器は、直流（ＤＣ）加速器として又はＲＦ伝送モードとＤＣパルスモードを切り換えるＲＦイオンガイドとして作成することができる。
・二重蓄積機構。低速イオンパルスが、第１の蓄積トラップから放出され、通常はさらに低いガス圧で動作する第２のトラップに入れられる。また、第２の蓄積装置からのイオン放出は、軸方向と直交方向のどちらに行われてもよく、軸方向又は直交方向の追加の加速器を介して行われてもよい。
【００２５】
イオンパケットのパラメータの幾つかの妥協点は、新規のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの飛行経路の実質的な拡張と広いアクセプタンスのために受け入れ可能である。
【００２６】
本発明の好ましい実施形態は、後者、即ち二重イオン蓄積装置のより複雑であるが有利な方式を使用する。イオンガイドは、両方の蓄積装置に好ましい選択である。追加の組のパルス電極を使用することが好ましく、その電界は、第２のイオンガイドのイオン蓄積領域内によく浸透し、短いターンアラウンドタイムで軸方向の高速イオン放出を可能にし、同時に全く均一な加速電界と適度のイオン発散を提供する。本発明は、直交加速方式と比べて、連続イオンビームをほとんど完全に利用することができる。ターンアラウンドタイムの多少の増大は、飛行経路の拡張によって補われる。
【００２７】
本発明は、イオンガイドと開放リング電極を備えた三次元イオントラップとからなる複合イオントラップ等の幾つかの新規のイオン蓄積装置を提案する。細分化された類似物のシミュレーションによって、ＭＲ−ＴＯＦ分析用のイオンを作成するためのそのようなトラップの実現可能性が証明された。別の新規の装置は、補助電極を備えた線形イオントラップを含む。イオントラッピングと軸方向放出は両方とも、別の組の電極の電圧をパルス化しその電極のＲＦ信号をなくすことによって達成することができる。
【００２８】
本発明は、より強力なイオンパルスを提供すると予想され、その結果、イオン検出器のダイナミックレンジと寿命が重要な問題になる。当技術分野において、イオン蓄積、質量分離、又は検出の段階でのイオン抑制を含む多数の解決策が知られている。既知の戦略には、望ましくないビーム成分のイオン強度又は質量フィルタリングの自動的調整がある。ダイナミックレンジは、データ収集のために二次電子増倍管（ＳＥＭ）とアナログディジタル変換器（ＡＤＣ）を使用することによって強化される。本発明の特質は、長いパルス持続時間にあり、帯域幅を低くでき、前述の問題の解決が多少容易になる。
【００２９】
この機構は、連続又は準連続イオンビームの完全利用、並びにＲ〜１００，０００の範囲の改善された分解能を提供する予想される。ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、独立機器として、又はＬＣ−ＭＳ又はＭＳ−ＭＳタンデムの一部分として使用され、まず親イオンの任意の既知の質量分離器と任意の既知の種類のフラグメンテーションセルと組み合わされた第２のフラグメントイオン分析装置として期待される。
【００３０】
また、本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、タンデム型質量分析計の構成において第１の分離質量分析計として使用することができる。ＭＲ−ＴＯＦを使用する利点は、著者の１人による同時係属特許において明らかになる。同時係属発明は、フラグメント分析用の高速のＴＯＦ２と組み合わせたイオン分離用の低速のＴＯＦ１を使用することを提案する。この構成により、イオン源からの１つのパルスで複数の前駆体の並行分析が可能である。本発明は、特に、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内の長い分離を可能にし、さらにイオンビームの低いエネルギーと中程度のエネルギーでの分離、ビームの密な集束、及びイオンビーム位置の正確な制御を可能にし、これらは、ビームをフラグメンテーションセル内に導くときに有効である。
【００３１】
また、質量分光分析の両方の段において、ＭＲ−ＴＯＦの強化された伝送と強化された分解能を使用することができる。この場合、第２のショルダーにおける延長された飛行時間は、時限イオンセレクタによる単一の前駆体の選択を必要とし、これにより並行ＭＳ−ＭＳ分析の可能性が失われるが、その代わりにＭＳ−ＭＳ分析の高い特定性、分解能及び質量精度が提供される。多段ＭＳｎ分析は、単一のＭＲ−ＴＯＦ分析装置を備えた機器で行うことができる。例えば、衝突セルがイオンの流れの方向を戻し、時限イオンセレクタがＭＲ−ＴＯＦとフラグメンテーションセル間で使用される場合は、同じ分析装置を親イオン分離と娘イオン分離の両方と孫イオン分析に使用することができる。イオンは、ＭＲ ＴＯＦ分析装置と衝突セルの間を往復される。
【００３２】
並行ＭＳ−ＭＳ分析と高分解能ＭＳ−ＭＳ分析の両方の形態は、好ましくは両方のＭＲ−ＴＯＦの飛行経路と加速電圧を調整することによって単一の汎用機器で達成することができる。第１の分析装置内の電圧を下げ（イオンビームをパルス偏向し、より少ない数の反射を使用することによって）、第２の分析装置内の飛行経路を短くすることにより、そのような汎用性が提供される。
【００３３】
本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの利用は、極めて幅広い種々な装置及び方法にわたる。例として、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、様々なタイプのクロマトグラフィにおける任意の事前試料分離或いは任意のタイプの外部質量分析計又はイオン移動度分光計における質量分光分離と組み合わせることができる。同様に、様々な実施形態における様々なガス充填蓄積装置とガス充填フラグメンテーションセルを、ガスイオン反応器に変換することができる。そのような反応器は、例えばＩＣＰ法でイオン−分子反応器を使用して同位体感度を高めるために有効であり、電荷削減又は選択的フラグメント化のために多価イオンと逆極性のイオンとの間のイオン−イオン反応器を使用することができ、従って、そのような反応器は、多価イオンの電子捕捉解離に使用することができる。
【００３４】
本発明をより完全に理解するために、次に添付図面を参照する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
本発明は、一般に質量分光分析の分野に関し、より詳細には多重反射飛行時間型質量分析計（ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ）を含む装置に関する。より具体的には、本発明は、ドリフト空間内の周期的な１組のレンズと組み合わせたミラー電極の新規な配列及び制御を使用することによって、平面のグリッドレスのＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの分解能と感度を改善する。本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、空間的及び時間的集束が改善されるので、拡張された折り返しイオン経路に沿ったイオンビームのアクセプタンスが広くなり閉じ込めが確実になる。その結果、本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳをイオン蓄積装置を介して連続イオン源に効率的に結合することができ、それにより、イオンサンプリングのデューティサイクルが節約される。本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、タンデム型質量分析計において、二次元並行ＭＳ−ＭＳ分析と縦続の第１の低速セパレータとして、或いは両方の分析段でＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを使用するタンデムとして使用するように提案される。
【００３６】
図１は、ＷｏｌｌｎｉｋらのＧＢ特許第２０８００２１号（このＧＢ特許の図３と図４）による従来技術の多重反射飛行時間型質量分析計（ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ）を示す。飛行時間型質量分析計において、ソース１２から様々な質量とエネルギーのイオンが放射される。コレクタ２０までのイオンの飛行経路は、ミラーＲ１，Ｒ２，．．．Ｒｎによってイオンを多重反射するように調整することによって折り返される。ミラーは、イオン飛行時間がイオンエネルギーに依存しないようなものである。この特許は、軸方向に対称的な複数のイオンミラーの２つの幾何学的配置を示す。両方の配置において、イオンミラーは、２つの平行な平面ＩとＩＩに配置され、イオン経路の表面に沿って位置合わせされている。１つの配置において、面は平面であり、もう１つの配置では円筒である。イオンがイオンミラーの光学軸に対して斜めに移動し、それにより追加の飛行時間収差が生じ、従って高分解能の達成がかなり複雑になることに注意されたい。
【００３７】
図２は、ロシア特許第ＳＵ１７２５２８９号に記載されているＮａｚａｒｅｎｋｏらによる試作品の「折り返し経路」ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを示す。この特許のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、２つのグリッドレス静電ミラーを有し、ミラーはそれぞれ、一方のミラーの３個の電極３、４及び５と、他方のミラーの６、７及び８からなる。各電極は、「中央」平面ＸＺに対して対称的な１対の平行極板「ａ」と「ｂ」からなる。ソース１とレシーバ２が、前記イオンミラーの間のドリフト空間内にある。ミラーは、複数回のイオン反射を提供する。反射回数は、イオン源を検出器に対してＸ軸方向に移動させることにより調整される。この特許は、Ｙ方向の空間イオン集束とイオンエネルギーに対する二次飛行時間集束を達成する、イオン折り返しごとに達成されるタイプのイオン集束について説明する。
【００３８】
試作品がシフト方向にイオン集束を実現せず、従って反射サイクル数が実質的に制限されることに注意されたい。また、Ｙ方向の空間イオンの広がりに対する飛行時間集束を提供しない。従って、試作品のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、分析装置の幅広いアクセプタンスと、従って実際のイオン源を処理する機能を提供できない。最終的に、この試作品は、イオン源のタイプとＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを様々なイオン源に結合する効率的な方法とを考慮していない。
【００３９】
図３は、Ｍ.ＰａｒｋのＵＳ６１０７６２５による従来技術の「同軸反射」ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを示す。この発明は、互いに軸方向に位置決めされた２つの静電反射板３４と３８を含み、その結果、イオン源３２によって生成されたイオンを反射板の間で左右に反射させることができる。第１の反射装置３４は、直交加速器の機能とイオンミラーの機能を兼ね備えている。複数回のイオン反射の後で、どちらかのミラーを素早くオフにして、イオンが反射板を通過してイオン検出器３６に達することを可能にする。この特許は、連続イオン源をＭＲ−ＴＯＦ ＭＳに結合する方法を教示している。記載された装置は、実際に、小さいサイズの機器において高い分解能を達成する。しかしながら、使用されている「同軸反射」方式によって、質量範囲が大幅に縮小し、連続イオンビームからのイオンサンプリングのデューティサイクルが低下する。メッシュは実質的なイオン損失を引き起こす。デューティサイクルは、イオン源への蓄積線形イオントラップ（ＬＩＴ）の導入後に著者による後の研究で改善される。
【００４０】
図４は、本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの好ましい実施形態の概略を新規な周期的レンズの詳細と共に示す。ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ１１は、内蔵加速器１３を備えたパルスイオン源１２と、イオンレシーバ１６と、互いに平行でかつここではＹ軸で示した「シフト」方向に実質的に延長された２本１組のグリッドレスイオンミラー１５と、前記ミラー間の無電界空間１４と、前記ドリフト空間内に位置決めされた１組の複合レンズ１７とを含む。
【００４１】
前述の要素は、イオン源１２とイオンレシーバ１６の間に折り返しイオン経路１９を提供するように調整され、前記イオン経路は、イオンミラー１５の間の多重反射とシフトＹ方向へのイオンドリフトとの組み合わせからなる。このシフトは、入ってくるイオンパケットのＸ軸に対する機械的又は電子的なわずかな傾きによって調整される。レンズ１７は、整数回のイオン反射ごとのイオンシフトに対応する周期でＹ軸に沿って位置決めされる。好ましい実施形態は、シフトＹ方向にレンズ１７によって新規のイオン光学特性即ち周期的集束を提供し、平面グリッドレスイオンミラーによって提供される直交Ｚ方向の周期的空間的集束を補うことによって、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳのアクセプタンスを大幅に強化する。本発明の特別に設計されたイオンミラーによる改善されたそのようなイオン光学特性並びに飛行時間集束について以下で詳細に説明する。
【００４２】
周期的レンズの組み込みは、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳにおいて完全に新規な特徴であり、これにより、主ジグソー折り返しイオン経路に沿ったイオンの安定保持が提供される。レンズの同調により、焦点距離Ｆが完全イオン折り返しの半反射又は４分の１（Ｐ／４）の整数倍即ちＦ＝Ｎ＊Ｐ／４のときに達成されるシフト方向への周期的な繰り返し可能な集束が可能になる。最も密な集束は、Ｆ＝Ｐ／４のときに起こる。そのような密な集束は、１折り返し当たりのシフトを最小にして機器を小型にするのに有利である。そのような密な集束の条件下でも１回の折り返し当たりのイオン経路長が比較的長いためレンズは弱いままであり、従ってレンズは、折り返しイオン経路の平面におけるイオンの空間的な広がりに対して矯正不可能な飛行時間収差を少ししか導入しないことが重要である。即ち、レンズは、実質的にイオン経路の平面を横切って延長され、折り返しイオン経路の平面を横切りかつその平面においてそれぞれイオンミラーとレンズによる完全に独立した空間的集束の同調の利点を提供するレンズであることが好ましい。また、そのようなレンズは、側方の極板に非対称的な電圧を使用することによって操縦を実現することができる。
【００４３】
１組の周期的レンズはＭＲ ＴＯＦに新規の品質をもたらし、従ってイオンビームは、極めて多数の反射の後でも閉じ込められたままである（実際には、シフト方向の反射を使用する場合に達成される）。更に、イオン光学シミュレーションを使用することにより、発明者は、新規のＭＲ−ＴＯＦ内のイオンの動きが、幾何学的配置、表面の漂遊電界及び磁界、ポンプ及びゲージの不正確さ、並びにイオンビームの空間電荷のような外部歪みに効率的に耐えることを発見した。ＭＲ−ＴＯＦは、そのような歪みに関わらずイオンを主軌道の近くに戻す。この効果は、ポテンシャル井戸内のトラッピングと等価である。周期的レンズの機能により、イオンビームの確実な完全伝達と共に、拡張飛行経路を有するＭＲ−ＴＯＦ ＭＳのコンパクトな実装が可能になる。
【００４４】
図４は、また、同じ好ましい実施形態の側面ビュー２１と、好ましいＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの分析装置内の軸方向の電位分布２２を示す。ミラー１５は、ＸＹ平面に対して対称的であり、互いに同一であることが好ましいが必ずしもそうでなくてもよく、即ちＹＺ平面に対して対称的である。ミラー１５は、１つのレンズ電極１５Ｌ、２個の電極１５Ｅ、及び１つのキャップ電極１５Ｃを含む少なくとも４個の電極と、更にドリフト空間１４の特別に形成された縁とで構成されることが好ましい。前述のように、ミラーは、実質的にシフト方向に延長され、折り返しイオン経路１９の領域のまわりに二次元静電界を形成する。
【００４５】
本発明におけるミラーの新規の集束特性は、ミラー間の固有距離と電極電位の調整を選択することによって提供される。発明者は、これらのパラメータを、導関数の組み込み計算とまた組み込み自動最適化ブロックによるイオン光学シミュレーションによって求めた。そのような独自のプログラムを処理することによって、発明者は、最適化アルゴリズムの幾つかの一般的傾向とイオンミラーのイオン光学特性に対する幾つかの重要な要件を公式化した。例えば、２つの同一ミラーを備えた対称的ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの場合、各ミラーは、次のような５つのパラメータを独立に同調させるために少なくとも４個の電極を備えていなければならない。
ａ）３つのパラメータ（最適には、２つの電極電位とミラー間のドリフト長）は、エネルギーに関する周期的な（各反射後の）三次飛行時間集束を提供するように選択され、従って、同調により、イオンエネルギーに関するイオン飛行時間の１次導関数、二次導関数、及び三次導関数をなくすことができる。
ｂ）１つのパラメータ（最適には、ドリフト空間に最も近い「組み込みレンズ」電極の電位）は、折り返しイオン経路の平面を横切るいわゆる「パラレルツーポイント（parallel-to-point）」の空間的集束を実現する。この用語は、ドリフト空間の中間で始まる平行なイオンパケットが、折り返しの半分後に点に集束され、完全に折り返した後で平行なイオンパケットに戻ることを意味する。この集束は、パケットのイオンも同調点の近くでイオン経路の平面と交差するように調整されると有利である。
ｃ）残り１つのパラメータは、折り返しイオン経路の平面からずれた初期イオンに関する前述のイオンパケットの飛行時間の二次導関数をなくすように調整される。
【００４６】
両方の条件（ｂ）と（ｃ）が満たされた場合は、ミラー配置の対称性によって、それぞれの完全折り返しの後、即ち偶数回の反射の後で、初期座標上の二次までの全飛行時間収差と折り返しイオン経路の平面を横切る角度的広がり（angular spread）とが自動的に除去される。
【００４７】
発明者は、高次飛行時間収差の除去が、組み立て不良及びドリフト長と電極電位のある程度のばらつきに対して安定していることが分かった。従って、１つの電極電位だけを調整し、実際には１つのパラメータ、即ちイオンエネルギーに関するイオン飛行時間の一次従属性を変化させながら新規のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを同調させることによって高い解像力を得ることができた。
【００４８】
図５は、前述の高次空間及び飛行時間集束を実現する本発明のＭＲ−ＴＯＦ分析装置の幾何学的配置と電圧の特定の例を示す。ビュー２３は、寸法が長さＬの典型的な電極に規格化された特定の４電極ミラーの寸法を示す。ミラーの電極は、レンズ電極が１５Ｌ、２つの中間電極が１５Ｅ、キャップ電極が１５Ｃで示されている。同様に、ビュー２４は、ドリフト空間とミラー全体の寸法を示し、ビュー２５は、同じ特定のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの電極の電位を示す。この電位は、イオンビームの公称エネルギーＥに規格化される。分析装置は、図４のビュー２２に示したものと類似の軸方向のポテンシャル分布を形成する。
【００４９】
イオンミラーの細長い二次元構造は、様々な形状の電極を使用して構成することができた。図５のビュー２６は、長方形フレーム、細長いスロットを備えた薄板、角棒、並びに平行ロッドや湾曲電極、円錐、双曲線等によって形成された図示していないタイプを含むいくつかの可能なタイプの電極の幾何学的形状を示す。発明者は、また、二次元未満の形状の電極を使用して所望の電界構造を合成できると予想する。
【００５０】
二次元電界構造を保つには、境界問題の特別の処理が必要である。電界構造の歪みを回避するために、ミラーは、折り返しイオン経路の全シフトよりも長く作成されるか、若しくは例えばミラー電界の等電位曲線の形状を繰り返す電極形状を有する微細構造のプリント回路基板（ＰＣＢ）３０のような特殊な装置を使用する。本発明のイオン光学シミュレーションで、レンズのエッジの幅だけを調整することによって、フリンジ電界浸透を大幅に減少させることができることが分かった。例えばレンズ電極１５Ｌのリブとして追加のエッジ電極を導入することによって同等の結果を得ることができる。
【００５１】
図６は、本発明の好ましい実施形態のＭＲ−ＴＯＦ分析装置内でのシフト方向へのイオン反射によるイオン経路拡張の図と原理を示す。以前の番号を使用して示した標準的な構成要素の他に、実施形態３１は、操縦装置３２及び３３と、任意のインラインイオンレシーバ３４を含む。入射イオンパケット３５は、追加の検出器３４上に偏向されてもよく、或いは折り返し経路３６に沿ってＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内に向けられてもよい。シフト軸Ｙの他端において、第２の操縦装置３３が、軌道３８に沿ってイオンレシーバ１６上にイオンを放出してもよく、或いはイオンパケットを折り返しイオン経路３７に沿って再びＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内に向けてもよい。
【００５２】
動作において、特定の状況において、入口操縦装置３２がオフにされ出口操縦装置３３が常にオンにされているとき、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、非繰り返し折り返しイオン経路を維持し、従って質量分光分析の全質量範囲を維持し、飛行経路を２倍する。入口操縦装置を使用して分析装置を常にバイパスすることができる。これらの機能は、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳがタンデム型ＭＳのイオンセパレータとして使用されバイパス機能がタンデム形態とＭＳだけの形態の間の切り替えを可能にする同時係属特許において有用であると思われる。
【００５３】
この操縦装置を使用して、繰り返し周期的折り返しイオン経路にイオンパケットを通すことができ、飛行経路の延長は、質量範囲の比例縮小と、特定の用途の要件に基づいて行われる妥協とを伴う。この場合、操縦装置３２は、分析質量スペクトルの所望の部分を選択するイオンゲートとしても使用されることがある。
【００５４】
ドリフト方向の反射を使用している間に分析装置全体の幾何学的制約とミラーエッジのフリンジ電界が重要になることがある。この問題の回避方法は、イオンビームをイオンミラーに通し、より具体的にはイオンビームをミラーキャップ電極１５Ｃのスリットに通すことである。次に、ミラー１５は、点線で示したように例えば別の電極を追加することによって拡張することができ、またパルスモードで断続させなければならない。
【００５５】
また、図６に操縦装置の特定の例４１を示す。操縦装置４１は、１組の平行な極板４２〜４６を含み、極板４２は接地されている。装置は、平面偏向板と平面レンズの特徴を兼ね備える。装置は、極板４４と４５の電圧を同調させることによって２つの機能を切り替えることもでき或いは２つの機能を同時に兼ね備えることもできる。装置は、周期的構造のレンズへの組み込みを可能にする。この場合、ドリフト方向へのイオンの集束及び／又は反射の両方のためにそれぞれ個別のセルを使用することができる。偏向板は、イオンのゲーティング、狭い質量範囲の選択、複数の前駆体又は複数の質量ウィンドウの同時分析を可能にするように、常時に又はパルスモードで動作することができる。また、偏向器が、変化を受けないミラー電界（図示せず）の境界内にウェルを留める閉ループイオン軌道を作成できるので、レンズと偏向器のフレキシブルな切り換えは有用であり、同時にフリンジ電界の問題を克服できる。
【００５６】
イオン偏向を導入すると飛行時間分解能が低下し、従って、これは、一般に、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの分解能の改善ためではなくイオン操作と飛行時間の延長に使用される。
【００５７】
例えば、典型的なエネルギー広がりが５％でビームの位相空間がビーム経路と垂直な両方向に１０πｍｍミリラドの場合、Ｌ＝２５ｍｍの本発明のＭＲ ＴＯＦ ＭＳのイオン光学シミュレーションにより、レンズの最大焦点距離が全ビーム折り返し（２回反射）の長さと等しいモードにおいて、偏向器を使用せずに１００，０００の質量解像力（ＦＷＨＭ）が達成可能であることが予測される。レンズと偏向器の追加使用により生じる最も密な集束の場合、この解像力は、３０，０００まで低下すると予測される。しかしながら、飛行時間が延長されているので、この値は、同じ解像力を有する従来のＴＯＦ ＭＳよりも厳密でない値のイオンターンアラウンドタイムで達成できることに注意されたい。
【００５８】
これで、本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの説明を完了し、新規のＭＲ−ＴＯＦ分析装置が、イオンビームの空間的及び時間的な広がりに対するより高い許容範囲を有することに特に注意されたい。新規の分析装置は、幾何学的なイオン損失を生じることなく飛行時間の延長を可能にする安定したイオンビーム閉じ込めを実現する。飛行時間の拡張により、ＴＯＦ分解能が向上し、パルスイオン源に現われるイオンターンアラウンドタイムの影響が減少する。また最終的に、本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、初期イオンビームの空間的広がりに対して高次飛行時間集束を提供し、即ち飛行時間分解能を低下させることなくより幅の広いビームを受け入れることができる。一方、飛行時間の拡張により、連続イオンビームからのイオンサンプリングの効率が低下する。本発明は、二次イオン質量分析計イオン源（ＳＩＭＳ）又はマトリクス支援型レーザイオン化（ＭＡＬＤＩ）などのパルス化イオン源に使用することができるが、励起イオンの長期安定性が障害になることがある。そのようなイオンの安定性は、パルス化されたガス供給源からのガス制動によって改善することができる。そのようなイオンがパルス化され加速された場合でも、イオンパルスの持続時間は、イオン源をパルス化されるように考慮するために長くなる。この矛盾は、本発明の別の重要な特徴、即ちエレクトロスプレー（ＥＳＩ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、電子衝撃（ＥＩ）、化学イオン化（ＣＩ）、光イオン化（ＰＩ）、誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）、ガス充填ＭＡＬＤＩのような連続又は準連続イオン源、並びにタンデム型質量分析計のイオンガス反応セル又は衝突セルへのイオン蓄積及びパルス放出の組み込みによって解決される。
【００５９】
本発明は、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの拡張飛行時間に対応する、連続イオンビームの蓄積と低い周波数におけるパルス化イオン放出のためのイオン蓄積段を追加することによって、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内へのイオンサンプリングの効率を大幅に改善する。そのようなイオン蓄積は、イオン源自体又はＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの加速器に組み込まれたイオンガイド、ＲＦチャネル、ＩＴ又はＬＩＴ、ワイヤ又はリング電極トラップを含む様々な種類のガス充填高周波（ＲＦ）蓄積装置において行われる。当該技術の蓄積装置は、イオン制動のためにガス分子との数百回のイオン衝突に十分なガス圧でガス充填される。そのような装置は、イオンの半径方向の閉じ込めのための高周波（ＲＦ）電界と、軸方向のイオンの動きを制御する軸方向の静止又は動的な波状電界を使用する。蓄積段は、任意のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳのまばらなパルス間のイオン損失を回避する。
【００６０】
図７Ａを参照し、ブロック図レベルの詳細を使用すると、本発明５１の好ましい実施形態のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内のパルスイオン源は、連続的に相互接続された連続イオン源６１、蓄積イオンガイド７１、第２の蓄積装置８１、加速器９１を含む。パルスイオン源５１は、ＭＲ−ＴＯＦ３１に接続される。ブロック図は最も一般的な事例を示し、要素７１、８１及び９１は任意であり、即ち、幾つかの特定の実施形態の範囲内では省略されても組み合わされてもよい。
【００６１】
動作において、連続イオン源６１、好ましくはガスイオン源は、イオンガイド７１内を送られることが好ましい連続イオンビームを生成する。イオンガイド７１は、連続イオンビームを蓄積し、ＭＲ−ＴＯＦ分析装置３１に対応する周期で周期的にイオンパケットを放出することが好ましい。そのような放出されたイオンパケットは、直接又は任意選択の第２の蓄積装置８１を介して加速器９１に渡される。加速器は、高速イオンパケットを連続又はパルスでＭＲ−ＴＯＦ分析装置に軸方向又は直交方向に注入する。イオンガイド７１と第２の蓄積装置８１は、三次元イオントラップ、四重極、多重極又はワイヤイオンガイド、ＲＦチャネル、リング電極トラップ、イオンファンネル又は線形イオントラップによって示したような任意のＲＦ閉じ込め及びガス充填装置でよい。
【００６２】
追加の蓄積装置８１の主な機能は、第１の蓄積イオンガイド７１に蓄積された残りのイオンと異なる条件でイオン雲を作成することである。そのような条件は、イオンビームのガス圧、空間電荷又は質量組成によって、或いは放出電極の構成によって異なることがある。以下の説明に示すように、二重蓄積方式は、よりフレキシブルであり、イオンビームの完全利用と多くの自動調整を可能にする。最も重要なことは、イオンビームをより小さい位相空間で生成し、分析装置によるビームアクセプタンスを改善することである。追加の蓄積装置を使用する利点は、二重蓄積方式を使用する本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの好ましい実施形態の以下の詳細な説明で明らかになるであろう。
【００６３】
図７Ｂは、ガス連続イオン源の特定の例６１Ｂ、即ちスプレープローブ６２、サンプリングノズル６３、サンプリングスキマー６４、ポンプ６５及び７５から成るＥＳＩイオン源を示す。ＥＳＩイオン源の構成要素と動作原理は、当該技術分野で周知である。検体混合物の溶液をプローブ６２から大気圧を有する領域にスプレーする。充満したエーロゾルが蒸発し、それにより検体のガスイオンが形成され、その検体のガスイオンが、サンプリングノズル６３によってサンプリングされる。ポンプ６５が、余分なガスを数ｍｂａｒのガス圧まで排気する。更に、イオンがガス流と静電界に支援されたサンプリングスキマー６４によってサンプリングされ、連続イオンビーム６６が生成され、同時にガスがポンプ７５によって排気される。
【００６４】
図７Ｃは、試料板６７、レーザ６８、冷却ガス供給源６９、及びポンプ７５から成るガス冷却機能を備えた準連続ＭＡＬＤＩイオン源の特定の例６１Ｃを示す。ガス冷却機能を備えたＭＡＬＤＩイオン源６１Ｂは、パルスレーザ６８によって試料板６７上の試料を照明しながら検体のイオンを生成する。供給源６９は、試料板のまわりに冷却ガスを、約０．０１ｍｂａｒ（ＷＯ９９３８１８５）又は約１ｍｂａｒ（ＷＯ０１７８１０６）の中くらいのガス圧で提供する。試料板から放出されたイオンは、ガス衝突で冷却され安定化される。イオン安定性は、長い分析時間を使用するのでＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内での使用には特に重要である。イオン運動エネルギー特性と鋭いタイミング特性は、ガス衝突で抑制される。得られるイオンビーム６６は、パルスイオンビームではなく準連続イオンビームと見なされる。
【００６５】
図７Ｄは、中間蓄積イオンガイド７１の図を示す。イオンガイド７１には、前述のイオン源６１Ｂと６１Ｃが両方とも接続されている。蓄積イオンガイドの特定の例７１は、高周波（ＲＦ）電圧が供給される四重極ロッド７２、１組の補助電極７３、出射孔７４、及びポンプ７５から成る。同じポンプ７５が、前に図７Ｂと図７Ｃに示されていることに注意されたい。動作において、連続又は準連続イオンビーム６６が、イオンガイド７１内に導かれる。イオンは、アパーチャ６４を介してサンプリングされ、ポンプ７５が、余分なガスを排出する。アパーチャ６４とポンプ７５は、アパーチャ６４のガス圧がほぼ等しいので、両方にイオン源がある場合と類似している。イオンは、ＲＦロッド７２の間に蓄積され、同時にガス衝突で抑制され、アパーチャ６４と７４によって減速される。イオンは、ＲＦ四重極の軸の近くにＤＣポテンシャル井戸の底に閉じ込められる。周期的イオンパケット７６は、蓄積イオンガイドから加速器９１内に直接又は後述する任意選択の第２のイオン蓄積装置８１を介してパルス式に排出される。
【００６６】
本発明は、通常と異なるイオン蓄積の機構を使用することができ、補助電極７３が、イオンガイド７１内の軸方向のＤＣ分布を作り出す。電極７３は、静電界がロッド間に効率的に浸透するようにＲＦロッド７２を取り囲む。軸方向のＤＣ分布は、空間的に分散されたイオン蓄積、制御されたイオンサンプリング、及びイオン放出プロセスの適度な持続時間を実現するように時間的に調整され変更される。補助電極７３の電圧による操作にはＲＦロッド７２のＲＦ電位による操作が必要ないことに注意されたい。実際に、ロッド７２に印加するＲＦ電圧を定常状態に維持し、これによりパルス化したイオンパケットを集束させることが有利である。イオンが軸方向に放出されるので、ＲＦ電界が無視できる場合、ＲＦ電界は軸方向のイオン速度にほとんど影響を及ぼさない。様々な組の電極に別々のＲＦ信号とパルス信号を印加することにより、電子回路電源の作成が便利りなり容易になることは明らかである。
【００６７】
蓄積イオンガイド７１は、好ましくは直交に加速器９１に直接結合されてもよい。イオンガイドは、ガスが充填されるので、電極７３と７４の電位のわずかな変調によってソフトなイオン放出を提供することが好ましい。そのような遅く（数電子ボルトから数十電子ボルト）かなり長い（数マイクロ秒）イオンパケットは、同期された直交加速と適合する。この方式は、従来技術（例えば、ＵＳ６０２０５８６）において全く一般的なので示されていない。パケット７６は、ガス充填イオンガイドを高真空で分析装置に適応させる追加の差動ポンピング段を通る。この追加の段は、ほぼ平行なイオンビームを形成するレンズから成る。イオンパケットは、イオンを分析装置に同期的に注入する直交加速器９１に入る。低速イオンビームの方向に延長されたスリットを有する平らな電極からなるグリッドレス加速器を使用することが好ましい。ＭＲ−ＴＯＦのシフト方向に向けられたスリットの明らかに魅力的な方式は、実際には直交配列よりも劣り、イオン源とスリットは、折り返しイオン経路の平面に対して直角に向けられ延長されている。イオンミラーによるイオン集束は、イオンミラーを同調させることにより適切な補償で使用される場合に一次集束を有する周期的レンズよりも空間的広がりに対して高い次数（二次）の飛行時間集束を有することは明らかである。
【００６８】
直交加速器は、本発明のＭＲ−ＴＯＦ分析装置のドリフト空間内に配置されてもよく、本発明の平面ＭＲ−ＴＯＦ分析装置のミラー（又は、１個のイオンミラーのパルス部分）の１つと組み合わされパルス式に操作されてもよい。従来技術と同様に、蓄積イオンガイドには、イオン質量範囲を犠牲にして直交加速のデューティサイクルを少なくするという長所がある。
【００６９】
図８は、第２の蓄積装置８１のブロック図を示す。第２の蓄積装置８１は、汎用イオントラップ８２、軸方向出射孔８８又は直交出射孔８６、及びポンプ８５とから成る。蓄積装置８１は、イオンガイド７１、好ましくは蓄積イオンガイドに接続されている。動作において、イオンが、イオンガイド７１から汎用トラップ８２内に連続又はパルスで放出される。汎用イオントラップは、三次元イオントラップ、四重極内に形成された線形イオントラップ、補助ＤＣ電極を備えることが好ましい多重極又はワイヤイオンガイド、ＲＦチャネル、リング電極トラップ、イオンファンネル、或いはこれらの装置の組み合わせでよい。トラップは、ガスがポンプ８５によって排出されている状態で約０．１ｍＴｏｒｒの低いガス圧に維持されることが好ましい。ＲＦ電界及びＤＣ電界とガス制動との複合作用により、イオンは、トラップの出口近くに閉じ込められる。イオンは、蓄積装置８２からＭＲ−ＴＯＦ分析装置に、ＭＲ−ＴＯＦ分析装置のポンプシステムのガス負荷を減少させる働きをする対応するアパーチャ８６又は８８を介して軸方向８７又は直交方向８９に周期的に直接排出される。
【００７０】
図９は、軸方向放出器と任意選択の加速器とを備えた二重イオン蓄積のブロック図を示す。任意選択の加速器９１は、ポンプ９５によって排出されるハウジング９７内に配置された１組の電極９２から成る。図９の特定の例において、加速器は、ポンプをＭＲ−ＴＯＦとハウジングと共有するが、ＭＲ−ＴＯＦ内の真空を高めるために差動式にポンピングされてもよい。パルスイオンビーム８９は、第２の蓄積装置８１から来て１組の電極９２内で加速される。当技術分野において既知の多数のタイプの加速器がある。例として、そのような電極は、ワイヤから作成されてもよく、スリット又はメッシュを有するリング又はプレートから作成されてもよい。これらは、また、イオンビームを閉じ込めるためにＲＦ信号によって供給される電極を含むことがある。イオンは、軸方向９４又はイオン注入の方向に対して直交方向９３に加速される。加速器は、連続又はイオン注入と同期したパルスモードで動作する。全ての場合において、加速器は、物体平面（object plane）と呼ばれる中間時間集束平面でイオンパッケージが局所的圧縮９６を受けるように調整され制御されることがある。
【００７１】
図１０は、パルス化された軸方向イオン放出を有する第２の蓄積装置８１の特定の機構１０１を示す。特定の第２の蓄積装置８１は、短いロッド拡張部１０３を備えた１組の多重極ロッド１０２と出射孔１０４とから成る。蓄積装置８１は、更に、ＤＣ加速電極１０５とアパーチャ１０６とから成る軸方向ＤＣ加速器９１と通信する。
【００７２】
動作において、イオンが、イオン源で形成され、中間イオンガイド７１を介して連続イオン源又は低速イオンパケットとして来ることが好ましい。第２の蓄積装置８１は、蓄積時間１ミリ秒の間にイオン衝突制動にも十分な比較的低いガス圧、例えば０．１〜１ｍＴｏｒｒに保持される。ロッド拡張部１０３は、ロッド１０２と同じＲＦ信号が供給されるが、少し低いＤＣ（ロッド１０２よりも１０〜５０Ｖ低い）に保持される。イオンは、出射孔１０４上の電位を変化させることによって第２の蓄積装置８１に周期的に蓄積されパルス放出される。イオン蓄積段で、アパーチャ１０４は、逆電位に維持され、それにより出射孔１０３の近くに局所的なＤＣウェルが形成され、同時にロッド拡張部のＲＦ電界によって半径方向にイオンが閉じ込められる。ＤＣウェルの鋭さは、イオン雲が約０．５〜１ｍｍのサイズになるように調整される。イオン放出段で、アパーチャ１０４は、（正イオン用に）強い負の電位に引かれ、イオンが軸に沿って第２の蓄積装置８１から取り出される。ＲＦ電界がオンのままであることに注意されたい。イオンが軸の近くに閉じ込められるので、そのイオンは、軸方向の放出中にＲＦ電界の影響をほとんど受けない。ＤＣ加速電極１０５は、エネルギー収集装置と、イオンパケット１０７の同時空間的集束用のレンズとして働くことがある。出射孔１０６は、ＭＲ ＴＯＦ ＭＳポンピングシステムのガス負荷を減少させるために使用されることがある。我々の推定では、イオン雲が約０．５Ｖを超える空間電荷電位を生成している間は、イオンパケット１０７のパラメータは、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳにあまり適していない。エネルギーの広がりが０．２電子ボルト、イオン雲の直径が０．５ｍｍ、加速度電位が５ｋＶ、抽出電界が５００Ｖ／ｍｍのとき、イオンビームパラメータは、発散が１度未満、エネルギーの広がりが５％未満、１ｋＤａイオンのターンアラウンドタイムが８ナノ秒未満である。
【００７３】
図１１は、非蓄積イオンガイドから直交イオン加速を提供する機構１１１を示す。この機構は、イオントラップ１０８、非蓄積イオンガイド１０９、及びＤＣ加速器９１から成る。機構１１１は、様々なタイプのイオントラップとイオンガイドによって実現することができる。図１１の特定のイオントラップ１０８は、ＤＣ電極１１３と出射孔１１４によって取り囲まれたＲＦ多重極セット１１２で構成されている。特定の非蓄積イオンガイド１０９は、電極の１つにスリット１１７を備えるかＲＦ多重極の電極間に開口部を備えた多重極セット１１５から成る。多重極１１５は、必要に応じて、補助ＤＣ電極１１６によって取り囲まれる。イオントラップとイオンガイドの両方の段は、ポンプ８５と９５によってポンピングされる。
【００７４】
動作において、イオンは、イオン源で形成され、中間イオンガイド７１を介して連続又は低速イオンパケットとして来る。イオントラップ１０８は、蓄積時間１ミリ秒の間にイオン衝突制動にも十分な比較的低いガス圧、例えば０．１〜１ｍＴｏｒｒに保持される。イオンは、ＤＣ電極１１３と出射孔１１４の電位を変調することによって周期的に蓄積され低速イオンパケット（１〜１０マイクロ秒）としてイオントラップ１０８からパルス式に放出される。イオンガイド１０９の多重極１１５は、軸方向に広がるイオンパケットの半径方向のイオン閉じ込めを継続するためにＲＦ信号が供給される。イオン注入パルスに対する所定の遅延で、第２の抽出パルスが多重極ロッド１１５に印加され、任意のパルスが補助電極１１６に印加されてもよい。多重極１１５の電位は、所定の位相のＲＦ信号（例えば、ゼロボルトで）でゼロにされ、次に（短い１０〜３００ナノ秒の「スイッチ」遅延後に）所定のパルス電位に切り換えられて、多重極ロッド間又はロッドの１つのロッドのスロット１１７内のイオンバンチング（ion bunching）とイオン抽出が実現される。次に、イオンが、ＤＣ段９１で加速され、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ３１に入る。イオントラップ１０８からイオンを放出する第１のパルスとイオンガイド１０９の第２の抽出パルスとの間の遅延は、直交方向に取り出されるイオンの質量範囲を最大にするように調整される。
【００７５】
ガスがロッド１１２と１１５の長さ全体に広がった状態で蓄積部１０３と加速器１０４を１つのユニットに閉じ込めてもよいが、アパーチャ１１４と電極１１３を完全になくし、必要に応じて電極１１２と１１５を１組の電極に組み込でもよいことに注意されたい。
【００７６】
図１２は、更に別の蓄積装置の特定の機構を示し、これは、「イオンガイドと三次元イオントラップとの複合物」と呼ぶことができる。図１２を参照すると、特定の蓄積装置１２１は、２対の電極１２２と１２３で構成された四重極イオンガイドと、リング電極１２７とキャップ電極１２６と１２９とを有する３−Ｄ Ｐａｕｌトラップとから成る。リング電極１２７には、大きなサイズのアパーチャ１２５を有する開口部がある。キャップ電極１２９は、直交イオン放出のためのアパーチャ１３０を有する。
【００７７】
動作において、連続的な高周波（ＲＦ）電界が、イオンガイドと三次元トラップの全体に及ぶ。最も単純な形態において、１対の電極１２２が、ＲＦ電圧が供給されるリング電極１２７に接続されて１つの極を構成し、１対の電極１２３が、キャップ電極１２６と１２９に接続されて別の極を構成する。上の２つの極の間にＲＦ電圧を対称的に供給すると同じＲＦ電界を達成することができる。好ましい形態において、ＲＦ電界の類似の構造が維持される。しかしながら、異なる振幅のＲＦ電圧と別に制御されたＤＣ電位を有する間に対応する電極に同じ周波数と位相の信号を供給することができる。イオンは、対の電極１２２と１２３の間のイオンガイドを介して（連続的又はパルスで）供給され、開口部１２５を介して三次元トラップに入る。
【００７８】
ＲＦ電位とＤＣ電位の分布は、線形四重極１２２〜１２３と四重極トラップ１２６〜１２９の間にイオン質量電荷比ｍ／ｚに反比例する数ボルトの範囲の振幅を有する質量依存軸方向障壁を形成する。一般的なケースにおいて、この障壁は、ガイドと三次元トラップとの間でイオンを共有させる。電極１２２〜１２３のＤＣオフセットを上昇させ、ガス衝突の支援により、イオンの大部分を三次元トラップの中央に集中させることができる。好ましい形態において、前記ＤＣオフセットは、ｍ／ｚ＊以上のイオンで障壁が消えるように徐々に大きくされる。ｍ／ｚ＊のイオンは、トラップ内で最小振幅の長期振動で障壁を通り過ぎる。ＤＣをゆっくりと大きくすると、トラップ内に全てのイオンをゆっくりと移動させることができる。これと同時に、イオン源から来るイオンを中間蓄積イオンガイド７１内に蓄積して、デューティサイクルを改善することができる。三次元トラップ内でイオンが制動された後（１〜５ミリ秒）、ＲＦ電界をオフにし、短く最適化された遅延（１０〜３００ナノ秒）の後で、キャップ電極１２９のアパーチャ１３０からイオンパケットを放出するように三次元トラップ電極１２６、１２７及び１２９の少なくともの幾つかに高電圧パルスを供給する。１つの好ましい形態において、ＲＦ電圧は固有位相の方形波信号と置き換えられ、イオン放出パルスは、イオン放出段階の間電位分布が一定になるように、固有位相の方形波信号と同期される。
【００７９】
図１３は、前述の複合トラップ１２１の細分化した類似物１３１を示す。１対の四重極ロッド１２２は、チャネル１３５と共に極板１３２と置き換えられている。リング電極１２７は、円形の穴１３８を有する極板１３７と置き換えられている。１対の電極１２３は、極板１３２を対称的に取り囲む極板１３３及び１３４と置き換えられている。キャップ電極１２６は、キャップ極板１３６と置き換えられ、アパーチャ１３０を有するキャップ電極１２９は、アパーチャ１４０を有するキャップ板１３９と置き換えられている。キャップ極板１３６と１３９は、極板１３３と１３４に平行に配置されるか又はその拡張部として配置されている。極板は、図１３の左側部分に示したサンドイッチ構造で配列されている。同じ電極を図１３の右側部分に別々にして示す。
【００８０】
動作において、細分化したトラップ１３１は、軸の近くに同じ電界構造を提供する。これは、チャネル１３５の軸近くの四重電極二次元電界と、円形穴１３８の中心近くの三次元四重電極電界である。トラップ電界は、極板に印加されるＲＦ電圧又は方形波信号によって形成される。ＲＦ電界は、細分化したイオンガイドと細分化した三次元イオントラップの間でイオン共有を実現する。ＲＦ信号が、周期的にＲＦ信号（好ましくは０Ｖ）のある一定の位相でオフにされ、所定の遅延（１０〜３００ナノ秒）後に高電圧パルスが電極に印加されて、ほぼ均質な電界内でイオン放出が提供される。イオンパケットは、アパーチャ１４０から取り出され、ＭＲＴＯＦのポンピングシステムのガス負荷を減少させる働きをする。ＲＦ信号が中央極板１３５と１３７だけに印加され、ＤＣランプが極板１３３と１３４（又は１３２を含む）に印加され、高電圧パルスが極板１３６と１４０に印加されることが好ましい。この構成により、ＲＦ信号、ＤＣ信号及び高電圧パルスの分離が可能になる。
【００８１】
イオン蓄積装置９１の他の実施形態には、同軸アパーチャによって構成された線形イオントラップ（例えば、Ａ．Ｌｕｃａ，Ｓ．Ｓｃｈｌｅｍｍｅｒ，Ｉ．Ｃｅｒｍａｋ，Ｄ．Ｇｅｒｌｉｃｈ，Ｒｅｖ．Ｓｃｉ．Ｉｎｓｔｒｕｍ．，７２（２００１），２９００−２９０８を参照）、直交放出部を備えた細分化トラップ（ＵＳ６６７０６０６Ｂ１と類似）、細分化リングイオントラップ（Ｑ．Ｊｉ，Ｍ．Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ，Ｃ．Ｅｎｋｅ，Ｊ．Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｊ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃ．Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ，７，１９９６，１００９−１０１７）、ワイヤトラップ、ＲＦ信号を有する電極によって取り囲まれたメッシュによって形成されたトラップ、螺旋状ワイヤトラップ等がある。
【００８２】
図１４は、本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの好ましい実施形態の詳細図を示す。本発明の好ましい実施形態１４１は、多重反射分析装置３１とパルスイオン源５１とからなる。前述のように、パルスイオン源５１は、実質的に接続された連続イオン源６１、中間蓄積イオンガイド７１、第２の蓄積イオンガイド８１、及び加速器とから成る。それぞれの主構成要素は、前述の要素を含む。連続イオン源６１の特定の示した例は、スプレープローブ６２、サンプリングノズル６３、サンプリングスキマー６４、及びポンプ６５から成るＥＳＩイオン源である。中間蓄積イオンガイド７１は、補助電極パルス電極７３、出射孔７４、及びポンプ７５によって取り囲まれた１組の四重極ＲＦロッド７２から成る。第２の蓄積イオンガイド８１は、ガス閉じ込めキャップ８２、１組８４の補助パルス化電極によって取り囲まれた１組８３の四重極ＲＦロッド、出射孔８８、 ポンプ８５から成る。加速器９１は、１組の電極９２、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ分析装置と共用のハウジング９７、及びポンプ９５から成る。ＭＲ−ＴＯＦ分析装置３１は、無電界領域１４、２個の平面グリッドレスイオンミラー１５、インラインイオン検出器３４、１組の周期的レンズ１７、１組３２の入口操縦板、及び１組３３の出口操縦板とから成る。
【００８３】
動作において、ＥＳＩイオン源６１は、連続イオンビーム６６を生成し、この連続イオンビーム６６は、蓄積イオンガイド７１に中くらいのガス圧（０．０１〜０．１ｍｂａｒ）で蓄積される。中間蓄積イオンガイド７１は、低速イオンパケットを、さらに低いガス圧（好ましくは１０-4〜１０-3ｍｂａｒ）で動作する第２の蓄積イオンガイド８１内に周期的に放出する。ガス閉じ込めキャップ８２によって、第２のイオンガイド８１の上流領域のガス圧を高くすることができ、それによりガイドの出口近くのより小さいガス圧でのイオン制動とイオントラップが改善される。これは、ポンプ９５のガス負荷を減少させるのに役立ち、従ってＭＲ−ＴＯＦ分析装置３１と加速器９１のチャンバ９７内のガス圧を低く維持するのに役立ち、ＭＲ−ＴＯＦは、通常、飛行回路が拡張されているので、従来のＴＯＦ ＭＳよりも低いガス圧（１０-7ｍｂａｒ未満）を必要とする。
【００８４】
低速イオンパケットは、第１のイオンガイド７１に蓄積された全てのイオンの一定部分を含む。ガイドの例として、約１ミリ秒ごとに蓄積イオンの約１０％がアパーチャ７４を介してサンプリングされる。入るイオンと出るイオンのそのようなバランスによって、１０ミリ秒ごとにイオン含有量の回復が可能になる。第１のイオンガイド７１に蓄積されたイオンの量は、ビーム内のＥＳＩの強度に依存する。典型的なイオン流量３．１０８／毎秒において、第１のイオンガイド７１は約３．１０６のイオンを含み、著しい空間電荷電界を生成することが分かっている。第２の蓄積装置内にイオンの１０％だけがサンプリングされる場合、第２の蓄積装置内のイオンの量は約３．１０５である。１ｍｍ3に蓄積されているそのようなイオン雲は、約３０ｍｅＶ電位の空間電荷を生成し、この空間電荷は、熱エネルギー（２５ｍｅＶのガス運動エネルギー）とイオン初期パラメータにある程度の影響を及ぼす。二重蓄積方式には幾つかの長所がある。第１に、第２の蓄積四重極内へのパルス注入によって、低いガス圧で完全なイオン制動が保証される。第２に、第１の四重極内のＲＦ信号の振幅を調整して低質量フィルタとして動作させることができる。溶媒イオンと化学的バックグラウンドイオンのほとんどを除去することによって、空間電荷が更に減少する。第３に、長期イオン運動の選択的励起を使用することによって、空間電荷を作成し検出器を飽和させる最も強いイオン種の選択的除去を達成することができる。更に、イオン注入の持続時間を調整することによって、イオンビームの強度を制御することができる。これは、データ収集のダイナミックレンジの改善と検出器の飽和の回避に役立つ。
【００８５】
第１のイオンガイド７１は、出射孔７４上及び必要に応じて追加電極７３上のパルス電位の支援によって生成される極めて緩やかなパルス化軸方向電界によって低速のイオンパケットを放出する。１組７３の追加電極の使用によって、パケット内の放出イオンのエネルギーと量の正確な制御が可能になる。放出されるイオンパケットは、パルス化トラップ機構を使用して第２の蓄積イオンガイド８１内にほぼ完全にトラップされる。より詳細において、出射孔８８の電位によって反発ＤＣ障壁が形成され、電極８３のＲＦ電界によってイオンが半径方向に閉じ込められる。しかしながら、イオンパケットは、遠端部８８から反射され、その時までにイオンが第２のガイド８１の入口（７４）に戻り、第１のイオンガイド７１からのイオン放出の終了後に生じた電極７４の反発電位を受ける。イオンガイド８３の最初のガス圧が高いのでイオン運動制動が加速される。ガス圧の局所的増大は、ガス閉じ込めキャップ８２とアパーチャ７４から出るガスジェットによって形成される。
【００８６】
トラップされたイオンは、追加電極８４の支援によって形成されたＤＣポテンシャル井戸内に閉じ込められる。そのような電極は、追加電極の電位の有効で対称的な浸透を行うように第２のイオンガイド８１のＲＦロッド８３を取り囲む。イオンガイド８１の軸上の静電界を注目すると、１組の追加電極８４は、半径方向に中くらいの八極子ＤＣ電界を生成しながらＤＣ電界の軸方向分布を形成する。長期蓄積中のイオン不安定性を回避するためにそのような八極子ＤＣ電界を十分に小さく維持することが重要である。数値例として、１．５ｋＶと周波数３ＭｈｚのＲＦ電位が、中心の間の１０ｍｍに位置決めされた５ｍｍの四重極ロッドに印加される。それぞれの追加電極は、ロッド用の５ｍｍと７ｍｍの中央孔を有する極板として形成される。そのような極板の電位の約２０％は、四重極組立体の中心に浸透する。３つの極板は、互いに３ｍｍ離され、出射孔から５ｍｍ離されて配置される。中央極板に１０Ｖ電圧降下を印加することによって、深さ約２ＶのＤＣウェルを形成する。１００ｍｅＶのエネルギーを有するイオンは、長さ約１ｍｍで直径が数分の１ｍｍの雲に閉じ込められる。この機構は、イオン安定性に対する影響がほとんどなく、少なくとも１０の質量電荷比の範囲内でイオンを蓄積することを可能にする。
【００８７】
イオンガイド８１内の衝突制動と閉じ込めの後、イオンパケットは、ＤＣ加速器９２内と次にＭＲ−ＴＯＦ分析装置３１内に軸方向（Ｘ方向）に放出される。第２の蓄積装置が空になった後、パルス電位は、次のイオン蓄積サイクルの準備をするためにトラップ状態に戻る。パルス化放出は、ＲＦ電位を変化させないまま、組８４の追加電極と出射孔８８に印加される高電圧電気パルスの支援によって行われる。第２の蓄積四重極８１内の低いガス圧は、高電圧パルスを印加している間のガス放電を回避するのに役立つ。イオンが全て小さい体積内に蓄積されるので、そのようなパルスは他のイオンを漏らさず、パルス振幅は、イオンのターンアラウンドタイムを大幅に短縮するのに十分に、かなり高くてもよい。従って、実際に、二重蓄積機構のさらに他の２つの重要な理由は、イオンパケットを小さい雲に圧縮する能力と高電圧加速パルスを印加する能力である。そのようなイオンパケットパラメータは、第１のイオンガイド７１から直接高速で放出する場合には達成できないことがある。
【００８８】
かなり大きい放出パルスを印加すると、イオンのターンアラウンドタイムが実質的に低下し、イオンガイドをＭＲ−ＴＯＦ ＭＳのパルスイオン源として直接使用することができる。前述の幾何学例に行われたイオン光学シミュレーションにおいて、追加電極に高電圧パルスを印加することによって、ターンアラウンドタイムを数ナノ秒に短縮できることが分かった。例えば、（３つのうちの）中間の追加電極に５ｋＶのパルスを印加し、出射孔に−１ｋＶのパルスを印加することによって、軸方向の電界が約２００Ｖ／ｍｍになる。初期エネルギーの広がりが２００ｍｅＶで蓄積イオン雲のサイズが１ｍｍであると仮定すると、１０００ａｍｕイオンのターンアラウンドタイムはわずか１０ナノ秒であり、放出されるイオンパケットのエネルギーの広がりは２００ｅＶ未満である。ＤＣ加速器９２内でＤＣ約４ｋＶの後段加速を適用することによって、イオンビームは、５％未満のエネルギーの広がりを有し、十分に集束され、１０π＊ｍｍ＊ミリラド以下の空間電荷を有し、これは、本発明のＭＲ−ＴＯＦ分析装置の広いアクセプタンスと高次飛行時間集束と適合する。
【００８９】
本発明者によるイオン光学シミュレーションで、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの分解能は、主にターンアラウンドタイムによって制限されると考えられる。数値例として、エネルギー４ｋｅＶと速度３×１０４ｍ／ｓに加速された１０００ａｍｕのイオンは、１０ナノ秒のターンアラウンドタイムを有し、同時に５０回の反射（一方向にシフトしながら２５回の反射と帰りに２５回の反射）を有する幅０．２５ｍの分析装置で１ミリ秒の飛行時間を有する。そのような分析装置は、３０ｍの有効飛行経路を有する折り返し経路を提供する。実際に１０ナノ秒のターンアラウンドタイムが唯一の制限因子の場合は、分解能はＲ＝５０，０００に達する。飛行時間のさらなる拡張は、分解能を更に改善すると予想される。さらに長い蓄積は、ターンアラウンドタイムを多少劣化させる。しかしながら、空間電荷電界とターンアラウンドタイムの増大は、飛行時間の増大よりも遅いと予想される。
【００９０】
蓄積時間を長くすると、検出器のダイナミックレンジが圧迫される。ＭＲ−ＴＯＦ内の飛行時間が長くなりイオン利用効率が高くなると、イオンは最大１ミリ秒蓄積されてから持続時間１０〜２０ナノ秒の短いパケットで検出器に到達する。検出器の飽和を防ぎ、従って分析パラメータ（質量精度、イオン分解能、ダイナミックレンジ等）の損失を防ぐために、時間−ディジタル変換器（ＴＤＣ）と組み合わされたマイクロチャンネル極板検出器（ＭＣＰ）ではなく、アナログ−ディジタル変換器（ＡＤＣ）と組み合わされた二次電子増倍管（ＳＥＭ）を使用することによって検出器のダイナミックレンジを広くすることができる。実施形態の１つとして、複合検出器を使用することができ、その場合、単一のマイクロチャンネル又はマイクロ球極板はシンチレータと光電子増倍管の後にある。また、以下の手段のいずれか又は任意の組み合わせを使用することを提案する。
ａ）様々な増幅段で電子をサンプリングする２つのコレクタを備えたＳＥＭを使用する。
ｂ）高速操縦装置と組み合わされた二重ＳＥＭを備えた機構を使用する。
ｃ）１対の取得チャネルに接続された二重増幅器を使用する。
ｄ）イオンパルスの強度がショット間で変化するように中間又は第２の蓄積トラップ内の２つの異なる蓄積時間を交替する。
【００９１】
ＭＲ−ＴＯＦは、従来のＴＯＦ（１〜３ナノ秒）よりも長いイオンパルス（１０〜２０ナノ秒）を有すると予想されることに注意されたい。帯域幅要件が低いため、前述の手段の実現が容易になる。
【００９２】
ＭＲ−ＴＯＦ内のイオン利用効率が高くなるほど検出器の老朽化が早くなる。また、検出器の寿命を長くしそのダイナミックレンジを大きくするために、より短い蓄積時間で質量スペクトルのプレ走査を使用することを提案する。このプレ走査から、極めて強いピークのリストを推定して機器コントローラのメモリに記憶することができる。このリストを使用してパルスイオンセレクタを制御することができる。パルスイオンセレクタは、検出器に組み込まれてもよく、偏向器又はレンズ或いは前述の実施形態のいずれかのＭＲ−ＴＯＦのドリフト空間内に組み込まれてもよい。このセレクタは、パケットがセレクタ内を飛行している間に強力なパケットの大部分を偏向させるか散乱させることによって強力なイオンピークに対応する質量電荷比を備えたイオンを抑制するために使用される。また、そのようなピークを実質的に低い利得を有するもう１つの検出器に方向転換することができる。セレクタの好ましい実施形態には、ブラッドベリー＝ニールセンイオンゲート、平行極板偏向器、イオン検出器内の制御グリッド（例えば、二次電子の通過を止めるためにパルス化されたダイノード又はマイクロチャネル極板間のグリッド）がある。実際のイオン強度の計算においてイオン強度の抑制が考慮される場合がある。次に、１ショット当たりのイオン数は、任意のイオン蓄積段、ＭＲ−ＴＯＦ又は検出器において抑制されることがある。
【００９３】
検出器に圧力をかけ老朽化する他に、１パルス当たりの過剰な量のイオン（２＊１０５以上）は、蓄積装置内に空間電荷を作り出す役割をもつ。様々な戦略には、予備又は二次イオン蓄積装置の段におけるイオンビーム強度又は１パルス当たりのイオン数の制御された抑制がある。そのような制御された抑制には、例えばＲＦトラップ装置内で長期的運動を刺激し、それらのイオンの選択的損失を引き起こすことによる、対象となる質量範囲の選択、低質量イオンの除去、最も強力なイオン構成要素の質量選択的除去がある。
【００９４】
イオントラップ源と組み合わせたＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの前述の方式によって連続イオンビームをイオンパケットに１００％変換することができる。更に、イオンパケットの達成可能なパラメータは、新規なＭＲ−ＴＯＦ ＭＳのイオンの完全な透過を可能にし、ターンアラウンドタイムが主な制限因子である場合は、長さ１ｍの機器内で５０，０００の分解能を達成することができる。そのようなパラメータは、既存のｏ−ＴＯＦ ＭＳの分解能と感度を超え、また既存のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳのものよりも優れている。
【００９５】
多重反射分析装置内と１組の周期的レンズ内の安定したイオン閉じ込めによって、ＭＲ−ＴＯＦの感度と分解能が改善され、長いイオン分離が可能になる。新規の分析装置のそのような特性は、著者の１人の同時係属出願ＷＯ２００４００８４８１号に記載され、参照により本明細書に組み込まれた平行ＭＳ−ＭＳ分析装置を備えたタンデム型質量分析計で極めて有用である。そこで、１組の周期的レンズをＴＯＦ−ＴＯＦタンデムの第１の多重反射分析装置を導入し、それにより平行ＭＳ−ＭＳ分析の感度と分解能の両方を改善する。
【００９６】
図１５を参照すると、タンデム型質量分析計１５１の好ましい実施形態は、パルスイオン源５１、多重反射質量分析計３１、フラグメンテーションセル１５２、及び直交飛行時間型質量分析計１６１から成る。前述のパルス化イオン源５１は、連続イオン源、二重蓄積イオンガイド、及び加速器から成る。第２の蓄積イオンガイドは、この図では、軸方向のイオン放出のためにセットアップされた補助ＤＣ電極８４を備えたＲＦ線形イオントラップ８３として示されている。前述のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ３１は、無電界領域１４、オフライン検出器３４、好ましくは４つ以上の電極を含みかつ高次時間飛行及び空間的集束を提供するように構成され制御された２つの平面グリッドレスミラー１５、折り返しイオン経路に沿った安定したイオン閉じ込めのための１組の周期的レンズ１７、好ましくは周期的レンズ１７に組み込まれエッジイオン反射によって飛行経路の拡張を実現する１対のエッジ偏向器３２及び３３から成る。
【００９７】
フラグメンテーションセル１５２は、同時係属特許出願に詳細に示されている高速フラグメンテーションセルである。フラグメンテーションセルは、半径方向のイオン閉じ込めのための短い（５〜３０ｍｍ）ＲＦ四重極１５８、並びに時間依存軸方向電界を形成する補助ＤＣ電極１５９と出射孔１６０を含むことが好ましい。四重極は、ポート１５７を介して比較的高いガス圧（０．１〜１Ｔｏｒｒ）でガスが充填された内側セル１５６によって取り囲まれている。ＭＲ−ＴＯＦのガス負荷を小さくするために、セル１５６のまわりの空間は、ターボポンプ１５５によってポンピングされる。イオン伝送を強化するために、内側セルの両端に集束レンズ１５４が設けられている。
【００９８】
直交ＴＯＦ１６１は、当技術分野で周知の従来装置である。これは、パルス化電極１６２とインライン検出器１６４を備えた直交加速段１６３、ポンプ１６５、電気的に浮かされた無電解領域１６６、イオンミラー１６７、及びＴＯＦイオン検出器１６８から成る。直交加速は、入るイオンビームに沿って向けられたスリットを有する平らな電極で行われることが好ましい。直交ＴＯＦは、約１０マイクロ秒時間の高速フラグメント分析を実現するために、イオン経路が短く（０．３〜０．５ｍ）加速電圧が高い（５ｋＶ超）点がほとんどの従来の機器と異なる。動作において、パルスイオン源５１は、親イオンのバーストを周期的（例えば、１０ミリ秒に１回）に生成し、イオンを蓄積し第２の蓄積装置８２からイオンを放出することによってイオン源６１からの連続イオンフラックスをイオンパルスに変換する。様々なｍ／ｚ比率を有する親イオンの混合物は、様々な分析種の混合物を表す。イオンは、３０ｍを超える複数の拡張折り返しイオン経路を有する第１の分析装置３１内で時間的に分離される。分析装置は、約５０〜１００ｅＶの少ないイオンエネルギーで動作して分離時間を約１０ミリ秒に延長する。本発明のＭＲ−ＴＯＦは、低いエネルギーと延長された飛行時間においてイオン分離に極めて適している。分析装置は、イオンエネルギーに対する高次飛行時間集束を提供することによって高い相対的エネルギー広がり（２０％以内）を許容する。また、これにより、低いイオンエネルギーでの例外的伝達が可能になる。イオンは、イオンミラーによってＸ方向に跳ね返されて、Ｚ方向に周期的に集束される。これと同時に、イオンは、１組の周期的レンズ１７内で周期的に集束するのでジグソー折り返し軌道に沿って維持され、Ｘ方向に周期的に集束される。イオン飛行経路は、エッジ偏向器３３内の反射によって拡張される。最初に注入されたイオンは経路３５をたどる。エッジ偏向器３２内で操縦された後、イオンは軌道３６をたどり、ミラー間で複数の跳ね返りを受ける。軌道３６は、右から第２のエッジ偏向器３３に近づく。エッジ偏向器３３は、イオンを操縦して軌道３７をたどるようにする。そのような操縦は、Ｙ軸に沿ったイオンドリフトの方向を戻す。軌道３７は、再び複数のレンズを通り、左からエッジ偏向器３２に近づく。静止エッジ偏向器３２は、ビームをフラグメンテーションセル１５２内に向ける。イオンエッジ反射が一定電圧を使用して行われることに注意されたい。飛行経路は、分析装置の全質量範囲を保ちながら２倍になる。
【００９９】
偏向器は、以下の幾つかの目的のためにパルスモードで使用されることがある。
１．質量範囲を犠牲にして飛行経路を更に拡張する。偏向器３２を２倍の偏向電圧にパルス調整することによって、軌道が取り囲まれる。軌道３７に沿って入ってきたイオンは、軌道３６内に戻され、偏向器３２が小さい偏向に戻され、偏向器３２がオフにされている場合にイオンが軌道３９又は軌道３８に沿って解放されるまで複数のエッジ偏向を受ける。
２．単一エッジ偏向後にイオンをオフライン検出器３４に戻す。偏向器３２は、軌道３５の最も重いイオンが偏向器を通ってＭＲ−ＴＯＦに入った後でかつ軌道３７の最も軽いイオンが偏向器３２に近づく前にオフにされる。
３．ビームをオフライン検出器３４内に向けることによって分析装置をバイパスする。
４．低質量イオンや極めて強力なイオンなどの望ましくない種の粗い質量分離又は抑制を行う。
【０１００】
親イオンは、イオン分解のために十分に高い運動エネルギー（約５０〜１００ｅＶ）でフラグメンテーションセル１５２に導入される。同時係属発明に記載されているように、フラグメンテーションセルは、好ましくは０．１Ｔｏｒｒを超える高いガス圧でガスが充填され、セルは短く維持される（約１ｃｍ）。セル内のガス圧が高くなると（通常より０．００５〜０．０１Ｔｏｒｒ高く）、静電レンズ又はＲＦ集束装置のイオン集束の追加手段による差動ポンピングの追加のエンベロープが必要になる。セル内のイオンの移動は、軸方向のＤＣ電界又は移動波状軸方向電界によって加速される。その結果、イオンは、１０マイクロ秒未満だけイオンパケットを広げながら約２０マイクロ秒でセルを通過する。同じ電界は、イオンの周期的蓄積とパルス放出を可能にするか、少なくともイオン速度の実質的な同期変調を可能にする。
【０１０１】
次に、フラグメントイオンは、質量分析のために、セルから第２のＴＯＦ分析装置１６１内に放出される。第２の分析装置の効率を高めるために、イオンは、フラグメンテーションセル１５２の出口で約１０マイクロ秒ごとに周期的に集束され、それらのパルスは、ｏ−ＴＯＦ１６１内の直交加速１６３のパルスと同期される。第２の分析装置１６１は、短い飛行時間（１０〜３０マイクロ秒）を有するように調整され、この短い飛行経路は、中くらいの飛行経路（１ｍ未満）と高いイオンエネルギー（５ｋＶ以上）で達成されると予想される。２つの分析装置の全く異なる時間スケール（少なくとも２桁）によって全ての親イオンの並行ＭＳ−ＭＳ分析が可能である。様々な親イオン種のフラグメントが様々な時間に形成され、それらを混ぜることなく個別のフラグメント質量スペクトルを記録するために、いわゆる時間入れ子式データ収集システムが使用される。
【０１０２】
全般に、フラグメンテーションセルが、当該技術又は本発明に示されている任意のＲＦ蓄積装置を含むことができることに注意されたい。セルの蓄積及び周期的パルス放出を使用することによって、約１０マイクロ秒の短い分離時間を有する限り、任意の他のタイプのＴＯＦ ＭＳも同じように利用することができる。例えば、特に加速電圧を高め（例えば５ｋＶ）、シフトイオン反射を使用して飛行経路を短く調整する場合は、第２のＴＯＦ分析装置として別のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを使用するこができる。
【０１０３】
示したＭＳ−ＭＳ機器は、特にオンライン分離技術との組み合わせで有用なＭＳ−ＭＳ分析（最大で数百ＭＳ−ＭＳスペクトル／毎秒）の極めて高いスループットを有することが予想される。そのようなタンデム型機器は、薬学研究における組み合わせライブラリやプロテオーム研究におけるペプチド混合物等の極めて複雑な混合物の分析に利用されると予想される。この機器は、両方の質量分析段の限定された質量解像力（分解能）を有する。ＴＯＦ２データシステムと時間分解能が１ナノ秒でＴＯＦ１の分離時間が１０ミリ秒であると仮定すると、２つの質量解像力の積Ｒ１＊Ｒ２は２．５＊１０６未満であり、例えば、さらに、並行ＭＳ−ＭＳ分析の能力を考慮するＲ１＝３００〜５００とＲ２＝３０００〜５０００の強力な分析的組み合わせを行う。親イオンの同位体のグループを分離するにはＲ１＞３００で十分であり、適度な質量イオンの電荷状態を決定するにはＲ２＞３０００で十分である（ｍ／ｚ＜２０００ａ．ｍ．ｕ（原子質量単位））。
【０１０４】
両方の段の分解能は、ＴＯＦ１により大きい分離時間を使用することによって改善することができる。ＴＯＦ１にイオンビームを安定的に維持すると、ＴＯＦ１の損失なしにより長い分離が可能になる。ＦＴＭＳ内で１０〜１１Ｔｏｒｒ以上の真空が達成されており、飛行時間を数分に拡張することができる。しかしながら、１０ミリ秒を大きく下回るＴＯＦ１分離時間のさらなる拡張の可能性は、パルスイオントラップ内の空間電荷効果によってある程度制限される。空間電荷制限と有限の蓄積時間によって、両方の段で分解能を高めることはできない。例えば、Ｒ１＝１００，０００、Ｒ２＝１００，０００及び積Ｒ１＊Ｒ２＝１０１０の組み合わせは４０秒の蓄積時間を必要とし、これは、そのような期間にＥＳＩイオン源によって生成される約１０１０のイオンを蓄積するために必要である。直径１ｍｍのイオン雲は、トラップできない約１０ｋＶの空間電荷電位を有することになる。パルス化トラップ内へのイオン注入時間を制限し制御するか、前の質量分離を使用するか、或いは多数のイオン種から選択的にろ過することにより、トラップ内のイオン数を１０６未満に制限することによって折り合いをつける多数の方法がある。そのようなイオン作成段は、中間イオンガイド７１内又は第２の蓄積装置８１内で行うことができる。
【０１０５】
より高い分解能の両方のＭＳ段は、ビーム全体の減衰（注入時間の制限による）、所望の種の分離、又はたくさんの種のろ過によるイオン損失を避けられないので、並行分析には適合しないと思われる。しかしながら、両方の段における極めて高い分解能を使用して低分解能の迅速なスクリーニングを後のデータマイニングと組み合わせることはより有望と思われる。第１のステップで、対象とする親イオンの質量を決定することができ、第２の分析ステップは、それらのイオン種の高精度で確実な分析に使用される。
【０１０６】
図１６は、高分解能タンデム型飛行時間質量分析計１７１の好ましい実施形態を示す。タンデム１７１は、第１のＭＲ−ＴＯＦにおいて時限イオン選択を使用しまたフラグメント分析のために第２の多重反射分析装置３１Ｂを使用すること以外、前述のタンデムＴＯＦ−ＴＯＦ１５１と類似している。第２のＭＲ−ＴＯＦ分析装置３１Ｂは、第１のＭＲ−ＴＯＦとある程度類似している。これは、無電界領域１４Ｂ、２つの平面グリッドレスミラー１５Ｂ、１組の周期的レンズ１７Ｂ、検出器３４Ｂ、及び１対のエッジ偏向器３２Ｂと３３Ｂから成る。また、第２の分析装置３１Ｂは、飛行経路調整用に、第２の周期的レンズセット１７Ｂに組み込まれた追加のレンズ偏向器１７３を含む。
【０１０７】
タンデムＭＳ１７１の他の要素は、前述の要素と類似している。パルスイオン源５１は、連続イオン源、二重蓄積イオンガイド、及び加速器から成る。前述の第１のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ３１Ａは、無電界領域１４Ａ、２つの平面グリッドレスミラー１５Ａ、１組の周期的レンズ１７Ａ、１対のエッジ偏向器３２Ａと３３Ａ、オフライン検出器３４Ａ、及び時限イオンセレクタ１７２（第２のＭＲ−ＴＯＦ ３１Ｂには使用されていない）から成る。前述の高速フラグメンテーションセル１５２は、ポート１５７を介してガスが比較的高いガス圧（０．１〜１Ｔｏｒｒ）で充填された短い（５〜３０ｍｍ）ＲＦ四重極１５８を含む。この四重極は、両端に集束レンズ１５４を有する状態で内側セル１５６によって取り囲まれている。セルは、例えば、軸方向ＤＣ電界を変調することによってセル内を通過するイオンを減速し加速する手段１５９と１６０を有することが好ましい。
【０１０８】
動作において、イオンは、パルスイオン源５１に蓄積され、飛行時間分離のために第１のＭＲ−ＴＯＦ分析装置３１Ａ内に放出される。分離されたイオン又はそのようなイオンの一部は、時限イオンゲート１７２によってフラグメンテーションセル１５２に入れられ、そこでイオンはフラグメント化される。フラグメントイオンは、周期的に、質量分析のためにセル１５２から第２のＭＲ−ＴＯＦ分析装置３１Ｂにパルス式に送られる。以下では、２つのタンデム動作モード、即ち並行ＭＳ−ＭＳ分析の高スループットモードと、順次ＭＳ−ＭＳ分析の高分解能モードについて説明する。
【０１０９】
最初の高スループットモードにおいて、第１の分析装置は、約−５０Ｖに調整された浮遊可能な無電解領域１４Ａの電位によって制御された低いイオンエネルギーで動作する。分離には約１０ミリ秒時間かかり、全ての親イオンがフラグメンテーションセル１５２に入る。時限イオンゲート１７２は、親イオンを入れている間オフのままであるが、溶媒イオンと化学バックグラウンドイオンの大部分を含む低質量範囲の抑制に使用されることがある。第２の分析装置は、約−５ｋＶに保持される無電解領域１４Ｂの電位によって制御される高イオンエネルギーに調整され、即ちイオン速度は、第１の分析装置よりも１桁大きい。第２の分析装置内の飛行経路は、イオンドリフト方向を戻す追加の偏向器１７３を使用することによって実質的に短縮される。イオンは、イオンミラー１５Ｂで２回だけ反射され、検出器３４Ｂに導かれる。フラグメントイオンの代表的な飛行経路は、約０．５ｍになり、即ち、第１のＭＲ−ＴＯＦ３１Ａよりもほぼ２桁短くなる。時間スケールは、およそ３桁異なり、これにより、時間入れ子データ収集による複数の親イオンの前述の並行ＭＳ−ＭＳ分析が可能になる。この分析によって、一連の所望のフラグメントを有する親イオンの迅速な割り当てが可能になる（例えば、いわゆるイミニウムイオン（immonium ion）の存在によって、アミノ酸で構成されたペプチドが決定される）。親イオン質量に関する情報は、より高い分解能とより高い特定性を有する第２の分析モードにおける詳細なＭＳ−ＭＳ分析の促進に使用することができる。
【０１１０】
第２の高分解能測定モードにおいて、両方のＭＲ−ＴＯＦ分析装置は、高いエネルギーと分解能で動作する。エネルギーは、無電解領域１４Ａと１４Ｂの両方に負の高電位（例えば、−５ｋＶ）を印加することによって調整される。代表的な３０ｍの飛行経路において、飛行時間は約１ミリ秒であると思われる。その結果、パルスイオン源の周波数を１ｋＨｚに調整する必要がある。第２の蓄積装置の抽出パルスは、高分解能ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内で使用されているものと類似のより強い電界を提供するように調整される。より高い電圧（例えば−５ｋＶ）パルスが射出孔９２に印加され、対応する正の高電圧パルス（＋５ｋＶ）が補助電極８４に印加される。より強い電界に比例して、サイズ０．５ｍｍのイオン雲の場合、ターンアラウンドタイム（５〜１０ナノ秒）が減少し、イオンエネルギーの広がり（１００〜２００ｅＶ）が拡大すると推定される。第１のＭＲ−ＴＯＦ分析装置の予想分解能は、約５０，０００〜１００，０００であると予想される。
【０１１１】
そのような分解能で単一のイオン種を選択するためには、ブラッドベリー＝ニールセンゲート、即ち、１つの平面内に配置された交互の２列のワイヤで構成された装置で達成可能な０．３ｍｍの空間分解能の時限イオンセレクタを必要とする。２つの列の間に短い１０〜３０ナノ秒のパルスを印加することによって、短いパルスのイオンがゲート内に入り、同時に、他のイオン種は操縦され、次に止まったときに失われる。例として、第１のレンズの近くの中間飛行時間集束平面内に時限イオンゲートが配置される。ワイヤに印加される１０００Ｖのパルスによって、１０ｋＶイオンが３度（１／２０）ずれ、これは、ＣＩＤセルの１ｍｍの入口アパーチャ１５３を外すのに十分である。親イオン選択の分解能は、更に、第１のＭＲ−ＴＯＦ内の飛行経路と飛行時間の同時拡張により複数のエッジ反射を使用することによって改善することができる。いずれにしてもゲートが１ｍ／ｚの親イオンを入れるので、関連した質量範囲の縮小は重要ではなくなる。また、この場合、ターンアラウンドタイムが長くなることを犠牲にして親イオンのエネルギーの広がりを５０ｅＶ以下に小さくすることが望ましく、この長いターンアラウンドタイムは、第１の分析装置内で飛行経路を長くし、加速エネルギーを低くし、飛行時間を長くすることによって補うことができる。
【０１１２】
質量選択された親イオンは、約５０〜１００ｅＶまで減速され、フラグメンテーションセル１５２の入口アパーチャに集中する。そのようなエネルギーの注入によって、選択された親イオンのフラグメント化が起こる。フラグメントは、ＲＦトラップ１５７内のＲＦ閉じ込めと、補助電極と出射孔のＤＣ電位によって形成される軸方向ＤＣウェルを配列することによってフラグメンテーションセル１５２内に蓄積される。これらの電極に電気パルスを印加することによって、フラグメントイオンは、質量分析のために第２のＭＲ−ＴＯＦ内にパルス式に放出される。イオンパルスと第２の分析装置のパラメータは、第１のＭＲ−ＴＯＦのものと類似している。ＣＩＤセルは、前述のパルスイオン源の様々な要素と機構を含むことができる。従って、フラグメントの質量分析は、５０，０００〜１００，０００の高い解像力（分解能）が期待される。説明したタンデムは、分析時間の完全な使用を可能にする。第２のＭＲ−ＴＯＦ３１Ｂにおいてフラグメントセル１５２が空になりフラグメントイオンが質量分離されている間、第１の分析装置３１Ａは、親イオンの選択とフラグメンテーションセル内への注入を同時に行うために使用されてもよい。
【０１１３】
図１７は、パルスイオン源５１、単一のＭＲ−ＴＯＦ分析装置３１、及び任意選択のフラグメンテーションセル１８２から成る効率的なタンデム型機器１８１を示す。パルスイオン源５１の蓄積装置７３又は８３を含むタンデム１８１のガス充填蓄積装置或いは任意選択のフラグメンテーションセル１８２を使用して、イオンをフラグメント化し、それを後の質量分析又は分離のために同じＭＲ−ＴＯＦに逆注入することができる。その結果、機器は、単にイオン選択、フラグメント化及び逆注入のステップを繰り返すだけで高分解能の逐次ＭＳ−ＭＳ分析又は複数段ＭＳn逐次分析が可能になる。
【０１１４】
また、ＭＲ−ＴＯＦを複数回使用するには、ＭＲ−ＴＯＦ内の偏向形態をわずかに調整しなければならない。セル１８２をイオンフラグメント化のために使用するタンデム１８１の例を検討する。親イオン分離段では、偏向器３２と３３は両方とも一定の操縦電位のままである。イオンは、一連の軌道３５、３６、３７及び３９をたどる。時限イオンゲート１７２は、対象イオンを軌道３９に沿ってセルに入れる。イオンは、約５０〜１００ｅＶまで減速され、フラグメント化を受ける。フラグメントは、電極１８７上のＲＦ電界と、入口アパーチャ１８４、補助電極１８８及び後側電極１８９によって構成されたＤＣトラップ電位によって蓄積される。十分な所定の遅延後に、イオンは衝突制動され、セルからＭＲ−ＴＯＦの方にパルス式に放出される。これらのイオンは、戻り軌道３９と次に軌道３７をたどる。しかしながら、セルからイオン放出する頃に、偏向器３３は、異なる偏向モードに切り替えられる。イオンは、半分の角度で操縦され、ミラーから軌道１９０に沿って跳ね返り、その動きを軌道３７と次に軌道３９に戻す。次に、偏向器３２がオフにされて全てのイオンがオフライン検出器３４に送られるか、時限イオンセレクタ１７２が、対象となる娘イオンを選択しそれをＭＳｎ分析のさらに他の段階のためにフラグメンテーションセル内に送るために使用される。同様に、蓄積イオンガイド７３又は８３がイオンフラグメント化に使用される場合、蓄積装置内へのイオンの戻りは、イオンを半分の角度で偏向する偏向器３３によって調整されることがある。ミラーで垂直に反射された後、イオンは、同じ軌道３６に戻る。これにより、所望のサイクル数の間、イオンがフラグメンテーションセルとＭＲ−ＴＯＦ分析装置の間を通ることができる。この場合も、複数エッジ偏向を使用して単一試料の選択を強化することができる。また、二重蓄積機構は、事前に蓄積したイオンのパルス放出と複数段ＭＳ−ＭＳ分析のイオンフラグメント化に第２の区分室を使用しながら、入ってくるイオンを第１の区分室に連続的に蓄積することによってイオンデューティサイクルの節約を可能にすることができる。
【０１１５】
示した好ましい実施形態は、説明の例であり、限定されることを意図していない。更に、本発明の趣旨と原理の範囲内にある多数の変更を行うことができることが当業者には明らかである。
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１】ＷｏｌｌｎｉｋらによるＧＢ特許第２０８００２１号（英国特許の図３と図４）の従来技術の多重反射飛行時間型質量分析計（ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ）を示す図である。
【図２】ＮａｚａｒｅｎｋｏらによるＳＵ１７２５２８９の試作品の「折り返し経路」ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを示す図である。
【図３】Ｍ．ＰａｒｋによるＵＳ６１０７６２５の従来技術の「同軸反射」ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを示す図である。
【図４】本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの好ましい実施形態を新規の周期的レンズの詳細を示す図である。
【図５】本発明の好ましい実施形態のイオンミラーのＭＲ ＴＯＦ分析装置の幾何学的配置及び電位を示す図である。
【図６】シフト方向のエッジイオン反射によるイオン経路拡張の概略と原理を示す図である。
【図７】中間イオン蓄積装置を使用して連続イオン源から本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内にイオンをサンプリングする概略を示す図である。
【図７Ａ】ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内のパルスイオン源のブロック図である。
【図７Ｂ】連続イオン源の例としてエレクトロスプレーイオン源の詳細を示す図である。
【図７Ｃ】準連続イオン源の例として衝突制動を有するＭＡＬＤＩイオン源の詳細を示す図である。
【図７Ｄ】中間蓄積イオンガイドの詳細を示す図である。
【図８】第２のイオン蓄積装置とイオン加速器の概略を示す図である。
【図９】軸方向放出と任意の加速器を有する二重イオン蓄積のブロック図である。
【図１０】パルス軸方向イオン放出を実現する第２の蓄積装置の特定の機構を示す図である。
【図１１】非蓄積イオンガイドからの直交加速を有する機構を示す図である。
【図１２】四重極イオンガイドと三次元四重極イオントラップの複合体を構成する第２の蓄積装置の特定の機構を示す図である。
【図１３】複合トラップの細分化した類似物の図である。
【図１４】本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの好ましい実施形態の詳細を示す図である。
【図１５】並行ＭＳ−ＭＳ分析を備え親イオンの低速分離の第１のＭＳ段としてＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを含むタンデム型質量分析計の好ましい実施形態の図である。
【図１６】ＭＳ−ＭＳ分析の高スループットモードと高分解能測定モードの汎用切り換えを提供する両方のＭＳ段にＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを備えたタンデム型質量分析計の好ましい実施形態の図である。
【図１７】単一ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ分析装置とイオンの流れを戻すフラグメンテーションセルを使用する多段ＭＳｎ分析用の質量分析計の好ましい実施形態を示す図である。
【符号の説明】
【０１１７】
１１ ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ
１２ パルスイオン源
１３ 内蔵加速器
１４ 無電界空間
１５ グリッドレスイオンミラー
１６ イオンレシーバ
１７ 複合レンズ
１９ 折り返しイオン経路
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に質量分光分析の分野に関し、詳細には多重反射飛行時間型質量分析計（ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ）及びその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
質量分析計は、様々な化合物や混合物の同定と定量分析に使用される周知の分析化学ツールである。そのような分析の感度と分解能は、実際に使用するために重要な点である。ＴＯＦ ＭＳの分解能が飛行経路の長さに比例することはよく知られてきた。しかしながら、機器を妥当なサイズに維持しながら飛行経路を長くすることは難しいことが分かる。提案された解決策が、多重反射飛行時間型質量分析計（ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ）である。ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、飛行時間集束特性を有する静電イオンミラーの導入後に使用可能になった。米国特許第４，０７２，８６２号、ソビエト特許第ＳＵ１９８０３４号、及びＳｏｖ．Ｊ．Ｔｅｃｈ．Ｐｈｙｓ．４１（１９７１）１４９８は、飛行時間機器内のイオンエネルギーの集束を改善するイオンミラーを開示している。このイオンミラーを使用すると、イオン飛行経路が１回自動的に折り返される。
【特許文献１】米国特許第４，０７２，８６２号公報
【０００３】
Ｈ．Ｗｏｌｌｎｉｋは、多重反射ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを実現するためのイオンミラーの可能性を現実化した。英国特許第ＧＢ２０８００２１号は、複数のグリッドレスミラー（gridless mirror）間のイオン経路を折り返すことによって機器の全長を短くする方法を提案している。そのような２列のミラーは、同一平面内に位置合わせされてもよく２つの向かい合った平行な円上に配置されてもよい（図１）。空間的イオン集束機能を有するグリッドレスイオンミラーの導入は、反射回数に関係なくイオン損失を減少させイオンビームを閉じ込めておくように意図されている（米国特許第５０１７７８０に詳述されている）。ＧＢ２０８００２１に開示されたグリッドレスミラーは、イオン飛行時間をイオンエネルギーから切り離すためのものであった。２種類のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳが開示されている。それは、（ａ）Ｎ個の順次反射するＴＯＦ ＭＳを組み合わせることに相当する「折り返し経路（folded path）」方式と、（ｂ）パルス化したイオンの進入と放出を使用することによって軸方向に位置合わせされた２個のイオンミラー間の複数回のイオン反射を使用する「同軸反射（coaxial reflecting）」方式である。また、「同軸反射」方式は、Ｈ．ＷｏｌｌｎｉｋらによってＭａｓｓ Ｓｐｅｃ．Ｒｅｖ．，１９９３，１２，ｐ．１０９に開示され、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．Ｉｏｎ Ｐｒｏｃ．２２７（２００３）２１７で発表された研究で実施された。中型（３０ｃｍ）のＴＯＦ ＭＳで５０回の折り返し後に５０，０００の分解能が達成された。実際には、グリッドレスイオンミラーと空間的集束イオンミラーは、対象とするイオンを保持したが（損失は２分の１未満であった）、許容質量範囲はサイクル数と比例して縮小する。
【０００４】
もう１つのタイプの周期的ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、Ｈ．ＷｏｌｌｎｉｋのＮｕｃｌ．Ｉｎｓｔｒ．Ｍｅｔｈ．，Ａ２５８（１９８７）２８９とＳａｋｕｒａｉらのＮｕｃｌ．Ｉｎｓｔｒ．Ｍｅｔｈ．，Ａ４２７（１９９９）１８２による論文に記載された。イオンは、静電偏向器と磁気偏向器を使用して閉軌道内に維持される。この方式は、同軸反射方式と同じように、質量範囲を狭める複数の繰り返しサイクルを使用していた。
【０００５】
二次元グリッドレスミラーを使用する折り返し経路式ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳが、ソビエト特許ＳＵ１７２５２８９号に開示された。バーからなる２つの同一ミラーで構成されたＭＲ−ＴＯＦ ＭＳが、ミラー間の中間平面に対してまた折り返しイオン経路の平面に対して平行かつ対称的であった（図２）。ミラーの幾何学的配置と電位は、折り返しイオン経路の平面を横切るイオンビームを空間的に集束させ、イオンエネルギーに関する二次飛行時間集束を提供するように調整されている。イオンは、いわゆるシフト方向（ここではＸ軸）に検出器に向かってゆっくりとドリフトしながら平面ミラー間で多重反射される。繰り返し回数と分解能は、イオン注入角度を変化させることによって調整された。
【０００６】
空間的及び飛行時間集束収束特性を有する平面グリッドレスミラーを備えた「折り返し経路式」ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳのＮａｚａｒｅｎｋｏの試作品は、シフト方向にイオン集束を行わず、従って反射サイクルが制限されていた。さらに、試作品に使用されているイオンミラーは、折り返しイオン経路の平面を横切る空間イオンの広がりに対して飛行時間集束を行わず、従って、実際には発散し即ち幅が広いビームの使用によって飛行時間分解能が低下し飛行経路の拡張が無意味になる。換言すると、この方式は、満足できる分析装置を提供することができず、従って現実のイオン源で動作する能力を提供できなかった。結局、Ｎａｚａｒｅｎｋｏの試作品には、イオン源のタイプとＭＲ−ＴＯＦ ＭＳと様々なイオン源を結合する効率的な方法とを考慮していない。
【０００７】
イオンビームのイオン源のタイプとその空間的及び時間的特性、並びに幾何学的制約は、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの設計における重要な要素である。単反射ＴＯＦ ＭＳとの適合性は、イオン源がＭＲ−ＴＯＦ ＭＳに適合することを必ずしも意味しない。例えば、二次イオンＳＩＭＳやマトリクス支援脱離／イオン化ＭＡＬＤＩ等のパルス化イオン源は、ＴＯＦ ＭＳと極めて適合性が高く、そのような機器の特徴は、高い分解能と空間的イオン発散によって生じる中程度のイオン損失である。ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳへの切り換えは新しい問題を引き起こす。一方、そのようなイオン源のパルス化した性質は、パルスをイオン化する周波数が調整可能なのでＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内の飛行時間を拡張するのに適している。他方、飛行時間拡張の制限因子はＭＡＬＤＩイオンの不安定性である。
【０００８】
エレクトロスプレー（ＥＳＩ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ）、電子衝撃（ＥＩ）、化学物質のイオン化（ＣＩ）、光イオン化（ＣＩ）、又は誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）等の気体イオン源は、安定したイオンを生成することで知られているが、これらは、米国特許第６，３３１，７０２号と第６，５０４，１５０号に記載された最近紹介されたガス充填ＭＡＬＤＩイオン源の場合のように、本質的に連続したイオンビーム又は準連続イオンビームを生成する。連続イオンビームをイオンのパルス化したパケットに効率的に変換する直交イオン加速方式（ｏ−ＴＯＦ ＭＳ）（ＵＳ５０７０２４０号と第ＷＯ９１０３０７１号、及びソビエト特許ＳＵ１６８１３４０を参照）の紹介後に、ＴＯＦ ＭＳは、連続イオン源と首尾良く結合され、後に準連続イオン源と首尾良く結合された。衝突冷却イオンガイド（ＵＳ４９６３７３６）と組み合わされた気体イオン源は、ＴＯＦ ＭＳの軸に沿った低速拡散を有する冷イオンビームを生成し、これは、１０，０００を超える高いＴＯＦ分解能を達成するのに役立つ。しかしながら、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを使用すると、直交加速デューティサイクルが低下し、従って感度が低下する。
【０００９】
米国特許第６，１０７，６２５号は、ｏ−ＴＯＦ ＭＳの分解能のさらなる向上が、いわゆる「ターンアラウンドタイム（turn-around time）」によって主に制限され、飛行経路の拡張によって分解能が改善されることを示唆している。この’６２５特許は、図３に示したような、イオンミラーと複数の偏向器を組み合わせた直交加速器によって、外部ＥＳＩイオン源を「同軸反射」ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳに結合することを示唆している。連続イオンビームのサンプリングを改善するために、インタフェースは、まばらなイオンパルス間でイオンを蓄積する線形イオントラップを使用する。Ｍｅｌｖｉｎ Ｐａｒｋらは、ＡＳＭＳ ２００１，ｗｗｗ．ａｓｍｓ．ｏｒｇ，ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳでの原稿の「Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｆｉｇｕｒｅ ｏｆ Ｍｅｒｉｔｓ ｏｆ ａ Ｍｕｌｔｉ−Ｐａｓｓ Ｔｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ」と題する論文の中で、長さ約１メートルの機器内で６回の反射サイクルを使用して６０，０００の分解能を照明した。しかしながら、グリッドを有するイオンミラーの使用によって大きなイオン散乱とイオン損失が生じた。同軸反射ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、分解能を改善したが、それに比例して質量範囲を狭めた。
【００１０】
また、直交注入を備えたＥＳＩは、折り返しイオン経路によってＭＲ−ＴＯＦ ＭＳに結合された（ＥＰ１２３７０４４ Ａ２と、Ｊ．ＨｏｙｅｓらによるＡＳＭＳ２０００の原稿「Ａ ｈｉｇｈ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ＴＯＦ ｗｉｔｈ ｓｅｌｅｃｔａｂｌｅ ｄｒｉｆｔ ｌｅｎｇｔｈ」ｗｗｗ．ａｓｍｓ．ｏｒｇを参照）。この発明は、直交イオン源と検出器の間に更に別の短い反射板を導入することによって、既存の市販のｏ−ＴＯＦを二重反射機器に変換することができる。連続イオンビームのエネルギーは、イオン反射回数を制御する。「折り返し」ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、十分な質量範囲を保ち、分解能をかなり改善するが、直交加速器内へのイオンサンプリングのデューティサイクルと幾何学的効率を低下させ、さらに両方のイオンミラーのメッシュを通過するたびにイオン損失と散乱を引き起こす。
【００１１】
上の２つの例から、従来の直交加速が、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳにおいて、特に拡張された飛行時間で非効率的であることが分かる。連続イオンビームからのパルス化したイオンサンプリングを改善する試みには、Ｂ．Ｍ．Ｃｈｉｅｎらによる論文「Ｔｈｅ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｆ ａｎ ｉｏｎ ｔｒａｐ ｓｔｏｒａｇｅ−ｒｅｆｌｅｃｔｒｏｎ ｔｉｍｅ−ｏｆ−ｆｌｉｇｈｔ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ」Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ａｎｄ Ｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ １３１（１９９４）１４９−１１９の三次元イオントラップ（ＩＴ）、ＵＳ５７６３８７８、ＵＳ５８４７３８６（図２９〜図３１）、ＵＳ６１１１２５０（図２９〜図３１）、ＵＳ６５４５２６８、及びＷＯ９９３０３５０の線形イオントラップ（ＬＩＴ）、又はデュアルＬＩＴ（ＧＢ２３７８３１２）、及びＡ．Ｌｕｃａらによる論文「Ｏｎ ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｌｉｎｅａｒ ｆｉｅｌｄ ｆｒｅｅ ｔｒａｐ ｗｉｔｈ ａ ｔｉｍｅ−ｏｆ−ｆｌｉｇｈｔ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ」Ｒｅｖ．Ｓｃｉ．Ｉｎｓｔｒｕｍ．Ｖ．７２，＃７（２００１），ｐ２９００−２９０８のリングイオントラップのような、主に高周波（ＲＦ）トラップ内のイオン蓄積を使用する多数の試みがある。これらの解決策は全て、放出されたイオンパケットの時間的かつ／又は空間的な広がりを損なうので、単反射ＴＯＦ ＭＳに好ましい方法は相変わらず直交注入である。ＵＳ６０２０５８６の中間的方式では、イオントラップ段階と直交加速の両方を組み合わせた幾つかのトラップ機能が使用されている。低速のイオンパケットが、蓄積イオンガイドから同期直交加速器内に周期的に放出される。この方式は、従来のｏ−ＴＯＦ ＭＳよりも感度を高めるが分解能と質量範囲を多少犠牲にする。この機構は、Ｍ．Ｐａｒｋによる既述の参考文献では、同軸ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳに結合されていた。しかしながら、そのような機器は十分な質量範囲を提供しない。更に、連続イオンビームのＴＯＦ ＭＳ及び特に多重反射ＴＯＦ ＭＳに十分に適したイオンパルスへの変換を改善することが望ましい。
【００１２】
多重反射ＴＯＦは、また、著者の一人の同時係属出願（ＷＯ２００４００８４８１）でタンデム型質量分析計に使用されている。遅いＭＲ−ＴＯＦ ＭＳが、ミリ秒時間スケールで親イオンの低速分離に使用され、短い直交ＴＯＦが、マイクロ秒時間スケールでフラグメントの高速質量分析に使用される。ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内の飛行時間分離を損なうことなくイオンをフラグメント化するために中間に高速衝突セルが使用される。この方式は、新規な品質を提供し、並行又は「多次元」ＭＳ−ＭＳ分析を可能にし、複数の親イオンのフラグメントスペクトルが混合なしに同時に取得される。この方式は、親イオンがシフト方向に広がるという欠点を有し、この欠点により、分析計のアクセプタンスが厳しく制限され、イオン源から来るイオンビームの発散を小さくしなければならない。ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳのアクセプタンスをさらに高めることが望ましい。
【００１３】
即ち、従来技術のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、実質的に拡張された飛行経路に沿ってイオンビームを一定に保持する空間的及び飛行時間集束機能を備えていない。ほとんどの参考文献は、イオン源との適合性及びタンデム型質量分析計における有用性を検討することなくＭＲ−ＴＯＦ分析装置について説明している。実際には、既知のＭＲ−ＴＯＦ分析装置の制限されたアクセプタンスは、そのような結合を厳しく制限し、実質的に延長された飛行経路においてイオン損失を引き起こすことが予想される。ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを連続イオン源に実際に結合するために幾つかの言及があり、分解能の大幅な改善が実証されている。しかしながら、分解能は、感度の低下を犠牲にして得られ、同軸反射の場合には、質量範囲の縮小を犠牲にして得られる。従って、本質的に連続又は準連続なイオン源で動作し、また１組の主な分析特性、即ち感度、質量範囲及び分解能がｏ−ＴＯＦよりも優れたＴＯＦ質量分析計が必要である。また、ＴＯＦ ＭＳをタンデム型質量分析計に結合する優れた機構が必要である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明者は、
（Ａ）ドリフト空間内に、シフト方向の集束を提供する周期的な１組のレンズを使用し、
（Ｂ）エネルギーに関する既知の空間イオン集束と飛行時間集束だけでなく、空間的広がりに対する新規な飛行時間集束も可能にする、少なくとも４個の電極を備えた平面ミラーの幾何学的配置を使用することによって、二次元平面ミラーを備えたＭＲ−ＴＯＦ ＭＳのアクセプタンスと分解能を 実質的に高めることができることが分かった。
【００１５】
発明者は、更に、本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの改善されたアクセプタンスによって、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳをイオン蓄積装置を介して連続イオン源に効率的に結合できることが分かった。 連続的に到達するイオンが、イオンガイド、ＩＴ、ＬＩＴ、リングイオントラップ等の蓄積装置に蓄積されその蓄積装置からパルスで放出され、従って、ｏ−ＴＯＦ ＭＳよりもまばらなＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの密度の低いパルス間のイオンの無駄がなくなる。
【００１６】
本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、以下のような理由で、従来技術よりも優れたイオン光学的特徴の有利な組み合わせを提供する。
・「折り返し」機構の特性である全質量範囲を有する。
・ミラーがグリッドレスなのでメッシュ上のイオン損失がない。
・低い周波数のパルスイオン放出でイオントラップ内にイオンを蓄積することによって連続イオンビームを効率的に消費する。
・分析装置がシフト方向の周期的レンズによる空間的集束と折り返しイオン経路の平面を横切るミラーによる空間的集束とを有するので、そのようなトラップによって生成される幅広いイオンビームを受け入れる。
・エネルギーと新規のイオンパケットの空間的広がりに対する高次飛行時間集束を提供することによって分解能を改善する。
・適切に閉じ込められたイオンビームの多重反射における折り返し経路を使用することによって、飛行時間の拡張によるイオンパケットの長いターンアラウンドタイムを許容し、その結果、様々なイオントラップからのイオン蓄積とパルス化を有する方式を許容する。
・飛行時間が長くなると別の利点が生じ、即ち検出器とデータ収集システムがより低速で安価になり、この両方は現在、ＴＯＦ質量分析計の極めてコストの高い部品である。
【００１７】
本発明は、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ機能に全くの新規性を導入し、即ち、好ましくは整数の折り返しごとにイオンシフトに対応する周期でドリフト空間内に最適に位置決めされた複数のレンズを導入する。この周期的なレンズは、ビームの集束を可能にし、従って拡張された折り返しイオン経路に沿ったイオンの安定閉じ込めを保証する。１組のレンズはＭＲ−ＴＯＦに新規な品質をもたらし、極めて多数回の反射の後でもビームの空間的及び角度的な広がりが制限されたままである（実際には、シフト方向の反射を使用する場合にも達成される）。更に、イオン光学シミュレーションを使用して、発明者は、新規なＭＲ−ＴＯＦ内のイオンの動きが、幾何学的配置の誤差、ポンプとゲージの漂遊電界及び磁界、並びにイオンビーム自体の空間電荷のような様々な外部歪みに効率的に耐えることを発見した。ＭＲ−ＴＯＦは、ポテンシャル溝内のトラップと類似のそのような歪みにもかかわらず、イオンを主軌道の近くに戻す。周期的レンズの機能によって、イオンビームの確実な完全伝達と共に、拡張飛行経路を有するＭＲ−ＴＯＦ ＭＳのコンパクトなパッケージングが可能になる。
【００１８】
レンズの同調によって、焦点距離Ｆが半反射又は全イオン折り返しの４分の１（Ｐ／４）の整数倍（Ｆ＝Ｎ＊Ｐ／４）と一致するときに達成されるシフト方向の周期的で繰り返し可能な集束が可能になる。最も密な集束はＦ＝Ｐ／４のときに生じる。そのような密な集束は、折り返し１回当たりのシフトを最小にして機器をコンパクトにするのに有利である。そのような密な集束レンズの条件下でも、折り返し１回当たりのイオン経路が比較的長いので、レンズは弱いままであり、従って、折り返しイオン経路の平面における空間的広がりに矯正不可能な飛行時間収差はさずかしか導入されないことが重要である。実質的にイオン経路の平面を横切って延長された平面レンズは、異なる方向に集束するので、イオンミラーと周期的レンズによる空間的集束の同調が完全に独立であるという利点を有する。更にまた、そのようなレンズは、側方の極板の非対称電圧を使用することによって操縦を実現することができる。
【００１９】
本発明は、更に、シフト方向の反射を使用することによって飛行経路長を更に長くすることができる。そのような反射は、例えばミラー間のドリフト空間内でシフト経路の側に配置された偏向電極によって達成することができる。偏向電極は、イオンゲーティングを可能にするように常時に又はパルスモードで動作することができる。１回の反射は質量範囲に影響しないが、シフト方向の多重反射により飛行経路を更に延長するには質量範囲が犠牲になる。また、偏向電極を使用して分析装置をバイパスしてイオンをレシーバ内に向けることができる。
【００２０】
本発明のミラーの新規な集束特性は、ミラー間の固有距離の選択と電極電位の調整によって提供される。そのような調整の結果として、イオンエネルギーの三次飛行時間集束と、折り返しイオン経路の平面を横切る空間イオンの広がりに対する二次飛行時間集束と、前記平面を横切る空間的集束が得られる。発明者は、高次飛行時間収差の除去が、組立欠陥並びにドリフト長と電極電位のある程度のばらつきに対して安定していることが分かった。従って、１個の電極電位だけを調整し、実際には１つのパラメータ即ちイオンエネルギーに関するイオン飛行時間の線形従属性を変化させながら、新規のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの同調によって高い解像力を得ることができる。
【００２１】
前述の集束特性は、例えば実質的にシフト方向に延長された厚い正方形フレームからなる平面４電極ミラーで実現される。また、スロット付きの薄い極板、バー、シリンダ又は湾曲電極を使用することによって、所望の電界構造を作成することができる。プリント回路基板を使用して二次元ミラーのエッジを効率的に終端して、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの全物理長を短くすることができる。電極を更に多くすると、ミラーパラメータが更に改善される可能性が高いが、システムが複雑になる。
【００２２】
好ましいモードにおいて、イオン源とイオン検出器は、ミラー間のドリフト空間内に配置される。そのような構成では、折り返しイオン経路はミラーエッジから遠いままであり、ミラーを静止モードで操作してＭＲ−ＴＯＦ ＭＳのより高い安定性と質量精度を達成することができる。しかしながら、本発明は、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを外部イオン源又はイオンレシーバと結合しビームがミラーエッジのフリンジ電界内を通るのを防ぐために、外部ソースからのパルスイオン入射又はイオンミラー内のイオン放出と適合している。
【００２３】
本発明は、ＭＡＬＤＩやＳＩＭＳのようなパルスイオン源、衝突冷却を備えたＭＡＬＤＩのような準連続イオン源、並びにＥＳＩ、ＥＩ、ＣＩ、ＰＩ、ＩＣＰ等の本質的に連続なイオン源、又はタンデム型質量分析計のフラグメント化セルを含む様々なイオン源に応用可能である。連続又は準連続イオン源は全て、イオンガイドで動作することが好ましい。
【００２４】
前述のように広いアクセプタンスを有するので、本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳをイオン蓄積装置と共に使用し、密度の低い加速パルス間のイオン損失を防ぐことができる。そのようなイオン蓄積は、イオン源自体内又はＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの加速器内に組み込まれるイオンガイド、ＲＦチャネル、リング電極トラップ、ワイヤガイド、ＩＴ又はＬＩＴを含む様々な種類のガス充填高周波（ＲＦ）蓄積装置内で行うことができる。本発明は、以下のいずれかを使用する。
・イオン蓄積装置からの軸方向又は直交方向の直接加速。
・二重加速機構。連続パルス加速によって蓄積装置から低速イオンパルスが軸方向又は直交方向に放出され、そのような加速器は、直流（ＤＣ）加速器として又はＲＦ伝送モードとＤＣパルスモードを切り換えるＲＦイオンガイドとして作成することができる。
・二重蓄積機構。低速イオンパルスが、第１の蓄積トラップから放出され、通常はさらに低いガス圧で動作する第２のトラップに入れられる。また、第２の蓄積装置からのイオン放出は、軸方向と直交方向のどちらに行われてもよく、軸方向又は直交方向の追加の加速器を介して行われてもよい。
【００２５】
イオンパケットのパラメータの幾つかの妥協点は、新規のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの飛行経路の実質的な拡張と広いアクセプタンスのために受け入れ可能である。
【００２６】
本発明の好ましい実施形態は、後者、即ち二重イオン蓄積装置のより複雑であるが有利な方式を使用する。イオンガイドは、両方の蓄積装置に好ましい選択である。追加の組のパルス電極を使用することが好ましく、その電界は、第２のイオンガイドのイオン蓄積領域内によく浸透し、短いターンアラウンドタイムで軸方向の高速イオン放出を可能にし、同時に全く均一な加速電界と適度のイオン発散を提供する。本発明は、直交加速方式と比べて、連続イオンビームをほとんど完全に利用することができる。ターンアラウンドタイムの多少の増大は、飛行経路の拡張によって補われる。
【００２７】
本発明は、イオンガイドと開放リング電極を備えた三次元イオントラップとからなる複合イオントラップ等の幾つかの新規のイオン蓄積装置を提案する。細分化された類似物のシミュレーションによって、ＭＲ−ＴＯＦ分析用のイオンを作成するためのそのようなトラップの実現可能性が証明された。別の新規の装置は、補助電極を備えた線形イオントラップを含む。イオントラッピングと軸方向放出は両方とも、別の組の電極の電圧をパルス化しその電極のＲＦ信号をなくすことによって達成することができる。
【００２８】
本発明は、より強力なイオンパルスを提供すると予想され、その結果、イオン検出器のダイナミックレンジと寿命が重要な問題になる。当技術分野において、イオン蓄積、質量分離、又は検出の段階でのイオン抑制を含む多数の解決策が知られている。既知の戦略には、望ましくないビーム成分のイオン強度又は質量フィルタリングの自動的調整がある。ダイナミックレンジは、データ収集のために二次電子増倍管（ＳＥＭ）とアナログディジタル変換器（ＡＤＣ）を使用することによって強化される。本発明の特質は、長いパルス持続時間にあり、帯域幅を低くでき、前述の問題の解決が多少容易になる。
【００２９】
この機構は、連続又は準連続イオンビームの完全利用、並びにＲ〜１００，０００の範囲の改善された分解能を提供する予想される。ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、独立機器として、又はＬＣ−ＭＳ又はＭＳ−ＭＳタンデムの一部分として使用され、まず親イオンの任意の既知の質量分離器と任意の既知の種類のフラグメンテーションセルと組み合わされた第２のフラグメントイオン分析装置として期待される。
【００３０】
また、本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、タンデム型質量分析計の構成において第１の分離質量分析計として使用することができる。ＭＲ−ＴＯＦを使用する利点は、著者の１人による同時係属特許において明らかになる。同時係属発明は、フラグメント分析用の高速のＴＯＦ２と組み合わせたイオン分離用の低速のＴＯＦ１を使用することを提案する。この構成により、イオン源からの１つのパルスで複数の前駆体の並行分析が可能である。本発明は、特に、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内の長い分離を可能にし、さらにイオンビームの低いエネルギーと中程度のエネルギーでの分離、ビームの密な集束、及びイオンビーム位置の正確な制御を可能にし、これらは、ビームをフラグメンテーションセル内に導くときに有効である。
【００３１】
また、質量分光分析の両方の段において、ＭＲ−ＴＯＦの強化された伝送と強化された分解能を使用することができる。この場合、第２のショルダーにおける延長された飛行時間は、時限イオンセレクタによる単一の前駆体の選択を必要とし、これにより並行ＭＳ−ＭＳ分析の可能性が失われるが、その代わりにＭＳ−ＭＳ分析の高い特定性、分解能及び質量精度が提供される。多段ＭＳｎ分析は、単一のＭＲ−ＴＯＦ分析装置を備えた機器で行うことができる。例えば、衝突セルがイオンの流れの方向を戻し、時限イオンセレクタがＭＲ−ＴＯＦとフラグメンテーションセル間で使用される場合は、同じ分析装置を親イオン分離と娘イオン分離の両方と孫イオン分析に使用することができる。イオンは、ＭＲ ＴＯＦ分析装置と衝突セルの間を往復される。
【００３２】
並行ＭＳ−ＭＳ分析と高分解能ＭＳ−ＭＳ分析の両方の形態は、好ましくは両方のＭＲ−ＴＯＦの飛行経路と加速電圧を調整することによって単一の汎用機器で達成することができる。第１の分析装置内の電圧を下げ（イオンビームをパルス偏向し、より少ない数の反射を使用することによって）、第２の分析装置内の飛行経路を短くすることにより、そのような汎用性が提供される。
【００３３】
本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの利用は、極めて幅広い種々な装置及び方法にわたる。例として、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、様々なタイプのクロマトグラフィにおける任意の事前試料分離或いは任意のタイプの外部質量分析計又はイオン移動度分光計における質量分光分離と組み合わせることができる。同様に、様々な実施形態における様々なガス充填蓄積装置とガス充填フラグメンテーションセルを、ガスイオン反応器に変換することができる。そのような反応器は、例えばＩＣＰ法でイオン−分子反応器を使用して同位体感度を高めるために有効であり、電荷削減又は選択的フラグメント化のために多価イオンと逆極性のイオンとの間のイオン−イオン反応器を使用することができ、従って、そのような反応器は、多価イオンの電子捕捉解離に使用することができる。
【００３４】
本発明をより完全に理解するために、次に添付図面を参照する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
本発明は、一般に質量分光分析の分野に関し、より詳細には多重反射飛行時間型質量分析計（ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ）を含む装置に関する。より具体的には、本発明は、ドリフト空間内の周期的な１組のレンズと組み合わせたミラー電極の新規な配列及び制御を使用することによって、平面のグリッドレスのＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの分解能と感度を改善する。本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、空間的及び時間的集束が改善されるので、拡張された折り返しイオン経路に沿ったイオンビームのアクセプタンスが広くなり閉じ込めが確実になる。その結果、本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳをイオン蓄積装置を介して連続イオン源に効率的に結合することができ、それにより、イオンサンプリングのデューティサイクルが節約される。本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、タンデム型質量分析計において、二次元並行ＭＳ−ＭＳ分析と縦続の第１の低速セパレータとして、或いは両方の分析段でＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを使用するタンデムとして使用するように提案される。
【００３６】
図１は、ＷｏｌｌｎｉｋらのＧＢ特許第２０８００２１号（このＧＢ特許の図３と図４）による従来技術の多重反射飛行時間型質量分析計（ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ）を示す。飛行時間型質量分析計において、ソース１２から様々な質量とエネルギーのイオンが放射される。コレクタ２０までのイオンの飛行経路は、ミラーＲ１，Ｒ２，．．．Ｒｎによってイオンを多重反射するように調整することによって折り返される。ミラーは、イオン飛行時間がイオンエネルギーに依存しないようなものである。この特許は、軸方向に対称的な複数のイオンミラーの２つの幾何学的配置を示す。両方の配置において、イオンミラーは、２つの平行な平面ＩとＩＩに配置され、イオン経路の表面に沿って位置合わせされている。１つの配置において、面は平面であり、もう１つの配置では円筒である。イオンがイオンミラーの光学軸に対して斜めに移動し、それにより追加の飛行時間収差が生じ、従って高分解能の達成がかなり複雑になることに注意されたい。
【００３７】
図２は、ロシア特許第ＳＵ１７２５２８９号に記載されているＮａｚａｒｅｎｋｏらによる試作品の「折り返し経路」ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを示す。この特許のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、２つのグリッドレス静電ミラーを有し、ミラーはそれぞれ、一方のミラーの３個の電極３、４及び５と、他方のミラーの６、７及び８からなる。各電極は、「中央」平面ＸＺに対して対称的な１対の平行極板「ａ」と「ｂ」からなる。ソース１とレシーバ２が、前記イオンミラーの間のドリフト空間内にある。ミラーは、複数回のイオン反射を提供する。反射回数は、イオン源を検出器に対してＸ軸方向に移動させることにより調整される。この特許は、Ｙ方向の空間イオン集束とイオンエネルギーに対する二次飛行時間集束を達成する、イオン折り返しごとに達成されるタイプのイオン集束について説明する。
【００３８】
試作品がシフト方向にイオン集束を実現せず、従って反射サイクル数が実質的に制限されることに注意されたい。また、Ｙ方向の空間イオンの広がりに対する飛行時間集束を提供しない。従って、試作品のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、分析装置の幅広いアクセプタンスと、従って実際のイオン源を処理する機能を提供できない。最終的に、この試作品は、イオン源のタイプとＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを様々なイオン源に結合する効率的な方法とを考慮していない。
【００３９】
図３は、Ｍ.ＰａｒｋのＵＳ６１０７６２５による従来技術の「同軸反射」ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを示す。この発明は、互いに軸方向に位置決めされた２つの静電反射板３４と３８を含み、その結果、イオン源３２によって生成されたイオンを反射板の間で左右に反射させることができる。第１の反射装置３４は、直交加速器の機能とイオンミラーの機能を兼ね備えている。複数回のイオン反射の後で、どちらかのミラーを素早くオフにして、イオンが反射板を通過してイオン検出器３６に達することを可能にする。この特許は、連続イオン源をＭＲ−ＴＯＦ ＭＳに結合する方法を教示している。記載された装置は、実際に、小さいサイズの機器において高い分解能を達成する。しかしながら、使用されている「同軸反射」方式によって、質量範囲が大幅に縮小し、連続イオンビームからのイオンサンプリングのデューティサイクルが低下する。メッシュは実質的なイオン損失を引き起こす。デューティサイクルは、イオン源への蓄積線形イオントラップ（ＬＩＴ）の導入後に著者による後の研究で改善される。
【００４０】
図４は、本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの好ましい実施形態の概略を新規な周期的レンズの詳細と共に示す。ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ１１は、内蔵加速器１３を備えたパルスイオン源１２と、イオンレシーバ１６と、互いに平行でかつここではＹ軸で示した「シフト」方向に実質的に延長された２本１組のグリッドレスイオンミラー１５と、前記ミラー間の無電界空間１４と、前記ドリフト空間内に位置決めされた１組の複合レンズ１７とを含む。
【００４１】
前述の要素は、イオン源１２とイオンレシーバ１６の間に折り返しイオン経路１９を提供するように調整され、前記イオン経路は、イオンミラー１５の間の多重反射とシフトＹ方向へのイオンドリフトとの組み合わせからなる。このシフトは、入ってくるイオンパケットのＸ軸に対する機械的又は電子的なわずかな傾きによって調整される。レンズ１７は、整数回のイオン反射ごとのイオンシフトに対応する周期でＹ軸に沿って位置決めされる。好ましい実施形態は、シフトＹ方向にレンズ１７によって新規のイオン光学特性即ち周期的集束を提供し、平面グリッドレスイオンミラーによって提供される直交Ｚ方向の周期的空間的集束を補うことによって、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳのアクセプタンスを大幅に強化する。本発明の特別に設計されたイオンミラーによる改善されたそのようなイオン光学特性並びに飛行時間集束について以下で詳細に説明する。
【００４２】
周期的レンズの組み込みは、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳにおいて完全に新規な特徴であり、これにより、主ジグソー折り返しイオン経路に沿ったイオンの安定保持が提供される。レンズの同調により、焦点距離Ｆが完全イオン折り返しの半反射又は４分の１（Ｐ／４）の整数倍即ちＦ＝Ｎ＊Ｐ／４のときに達成されるシフト方向への周期的な繰り返し可能な集束が可能になる。最も密な集束は、Ｆ＝Ｐ／４のときに起こる。そのような密な集束は、１折り返し当たりのシフトを最小にして機器を小型にするのに有利である。そのような密な集束の条件下でも１回の折り返し当たりのイオン経路長が比較的長いためレンズは弱いままであり、従ってレンズは、折り返しイオン経路の平面におけるイオンの空間的な広がりに対して矯正不可能な飛行時間収差を少ししか導入しないことが重要である。即ち、レンズは、実質的にイオン経路の平面を横切って延長され、折り返しイオン経路の平面を横切りかつその平面においてそれぞれイオンミラーとレンズによる完全に独立した空間的集束の同調の利点を提供するレンズであることが好ましい。また、そのようなレンズは、側方の極板に非対称的な電圧を使用することによって操縦を実現することができる。
【００４３】
１組の周期的レンズはＭＲ ＴＯＦに新規の品質をもたらし、従ってイオンビームは、極めて多数の反射の後でも閉じ込められたままである（実際には、シフト方向の反射を使用する場合に達成される）。更に、イオン光学シミュレーションを使用することにより、発明者は、新規のＭＲ−ＴＯＦ内のイオンの動きが、幾何学的配置、表面の漂遊電界及び磁界、ポンプ及びゲージの不正確さ、並びにイオンビームの空間電荷のような外部歪みに効率的に耐えることを発見した。ＭＲ−ＴＯＦは、そのような歪みに関わらずイオンを主軌道の近くに戻す。この効果は、ポテンシャル井戸内のトラッピングと等価である。周期的レンズの機能により、イオンビームの確実な完全伝達と共に、拡張飛行経路を有するＭＲ−ＴＯＦ ＭＳのコンパクトな実装が可能になる。
【００４４】
図４は、また、同じ好ましい実施形態の側面ビュー２１と、好ましいＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの分析装置内の軸方向の電位分布２２を示す。ミラー１５は、ＸＹ平面に対して対称的であり、互いに同一であることが好ましいが必ずしもそうでなくてもよく、即ちＹＺ平面に対して対称的である。ミラー１５は、１つのレンズ電極１５Ｌ、２個の電極１５Ｅ、及び１つのキャップ電極１５Ｃを含む少なくとも４個の電極と、更にドリフト空間１４の特別に形成された縁とで構成されることが好ましい。前述のように、ミラーは、実質的にシフト方向に延長され、折り返しイオン経路１９の領域のまわりに二次元静電界を形成する。
【００４５】
本発明におけるミラーの新規の集束特性は、ミラー間の固有距離と電極電位の調整を選択することによって提供される。発明者は、これらのパラメータを、導関数の組み込み計算とまた組み込み自動最適化ブロックによるイオン光学シミュレーションによって求めた。そのような独自のプログラムを処理することによって、発明者は、最適化アルゴリズムの幾つかの一般的傾向とイオンミラーのイオン光学特性に対する幾つかの重要な要件を公式化した。例えば、２つの同一ミラーを備えた対称的ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの場合、各ミラーは、次のような５つのパラメータを独立に同調させるために少なくとも４個の電極を備えていなければならない。
ａ）３つのパラメータ（最適には、２つの電極電位とミラー間のドリフト長）は、エネルギーに関する周期的な（各反射後の）三次飛行時間集束を提供するように選択され、従って、同調により、イオンエネルギーに関するイオン飛行時間の１次導関数、二次導関数、及び三次導関数をなくすことができる。
ｂ）１つのパラメータ（最適には、ドリフト空間に最も近い「組み込みレンズ」電極の電位）は、折り返しイオン経路の平面を横切るいわゆる「パラレルツーポイント（parallel-to-point）」の空間的集束を実現する。この用語は、ドリフト空間の中間で始まる平行なイオンパケットが、折り返しの半分後に点に集束され、完全に折り返した後で平行なイオンパケットに戻ることを意味する。この集束は、パケットのイオンも同調点の近くでイオン経路の平面と交差するように調整されると有利である。
ｃ）残り１つのパラメータは、折り返しイオン経路の平面からずれた初期イオンに関する前述のイオンパケットの飛行時間の二次導関数をなくすように調整される。
【００４６】
両方の条件（ｂ）と（ｃ）が満たされた場合は、ミラー配置の対称性によって、それぞれの完全折り返しの後、即ち偶数回の反射の後で、初期座標上の二次までの全飛行時間収差と折り返しイオン経路の平面を横切る角度的広がり（angular spread）とが自動的に除去される。
【００４７】
発明者は、高次飛行時間収差の除去が、組み立て不良及びドリフト長と電極電位のある程度のばらつきに対して安定していることが分かった。従って、１つの電極電位だけを調整し、実際には１つのパラメータ、即ちイオンエネルギーに関するイオン飛行時間の一次従属性を変化させながら新規のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを同調させることによって高い解像力を得ることができた。
【００４８】
図５は、前述の高次空間及び飛行時間集束を実現する本発明のＭＲ−ＴＯＦ分析装置の幾何学的配置と電圧の特定の例を示す。ビュー２３は、寸法が長さＬの典型的な電極に規格化された特定の４電極ミラーの寸法を示す。ミラーの電極は、レンズ電極が１５Ｌ、２つの中間電極が１５Ｅ、キャップ電極が１５Ｃで示されている。同様に、ビュー２４は、ドリフト空間とミラー全体の寸法を示し、ビュー２５は、同じ特定のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの電極の電位を示す。この電位は、イオンビームの公称エネルギーＥに規格化される。分析装置は、図４のビュー２２に示したものと類似の軸方向のポテンシャル分布を形成する。
【００４９】
イオンミラーの細長い二次元構造は、様々な形状の電極を使用して構成することができた。図５のビュー２６は、長方形フレーム、細長いスロットを備えた薄板、角棒、並びに平行ロッドや湾曲電極、円錐、双曲線等によって形成された図示していないタイプを含むいくつかの可能なタイプの電極の幾何学的形状を示す。発明者は、また、二次元未満の形状の電極を使用して所望の電界構造を合成できると予想する。
【００５０】
二次元電界構造を保つには、境界問題の特別の処理が必要である。電界構造の歪みを回避するために、ミラーは、折り返しイオン経路の全シフトよりも長く作成されるか、若しくは例えばミラー電界の等電位曲線の形状を繰り返す電極形状を有する微細構造のプリント回路基板（ＰＣＢ）３０のような特殊な装置を使用する。本発明のイオン光学シミュレーションで、レンズのエッジの幅だけを調整することによって、フリンジ電界浸透を大幅に減少させることができることが分かった。例えばレンズ電極１５Ｌのリブとして追加のエッジ電極を導入することによって同等の結果を得ることができる。
【００５１】
図６は、本発明の好ましい実施形態のＭＲ−ＴＯＦ分析装置内でのシフト方向へのイオン反射によるイオン経路拡張の図と原理を示す。以前の番号を使用して示した標準的な構成要素の他に、実施形態３１は、操縦装置３２及び３３と、任意のインラインイオンレシーバ３４を含む。入射イオンパケット３５は、追加の検出器３４上に偏向されてもよく、或いは折り返し経路３６に沿ってＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内に向けられてもよい。シフト軸Ｙの他端において、第２の操縦装置３３が、軌道３８に沿ってイオンレシーバ１６上にイオンを放出してもよく、或いはイオンパケットを折り返しイオン経路３７に沿って再びＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内に向けてもよい。
【００５２】
動作において、特定の状況において、入口操縦装置３２がオフにされ出口操縦装置３３が常にオンにされているとき、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、非繰り返し折り返しイオン経路を維持し、従って質量分光分析の全質量範囲を維持し、飛行経路を２倍する。入口操縦装置を使用して分析装置を常にバイパスすることができる。これらの機能は、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳがタンデム型ＭＳのイオンセパレータとして使用されバイパス機能がタンデム形態とＭＳだけの形態の間の切り替えを可能にする同時係属特許において有用であると思われる。
【００５３】
この操縦装置を使用して、繰り返し周期的折り返しイオン経路にイオンパケットを通すことができ、飛行経路の延長は、質量範囲の比例縮小と、特定の用途の要件に基づいて行われる妥協とを伴う。この場合、操縦装置３２は、分析質量スペクトルの所望の部分を選択するイオンゲートとしても使用されることがある。
【００５４】
ドリフト方向の反射を使用している間に分析装置全体の幾何学的制約とミラーエッジのフリンジ電界が重要になることがある。この問題の回避方法は、イオンビームをイオンミラーに通し、より具体的にはイオンビームをミラーキャップ電極１５Ｃのスリットに通すことである。次に、ミラー１５は、点線で示したように例えば別の電極を追加することによって拡張することができ、またパルスモードで断続させなければならない。
【００５５】
また、図６に操縦装置の特定の例４１を示す。操縦装置４１は、１組の平行な極板４２〜４６を含み、極板４２は接地されている。装置は、平面偏向板と平面レンズの特徴を兼ね備える。装置は、極板４４と４５の電圧を同調させることによって２つの機能を切り替えることもでき或いは２つの機能を同時に兼ね備えることもできる。装置は、周期的構造のレンズへの組み込みを可能にする。この場合、ドリフト方向へのイオンの集束及び／又は反射の両方のためにそれぞれ個別のセルを使用することができる。偏向板は、イオンのゲーティング、狭い質量範囲の選択、複数の前駆体又は複数の質量ウィンドウの同時分析を可能にするように、常時に又はパルスモードで動作することができる。また、偏向器が、変化を受けないミラー電界（図示せず）の境界内にウェルを留める閉ループイオン軌道を作成できるので、レンズと偏向器のフレキシブルな切り換えは有用であり、同時にフリンジ電界の問題を克服できる。
【００５６】
イオン偏向を導入すると飛行時間分解能が低下し、従って、これは、一般に、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの分解能の改善ためではなくイオン操作と飛行時間の延長に使用される。
【００５７】
例えば、典型的なエネルギー広がりが５％でビームの位相空間がビーム経路と垂直な両方向に１０πｍｍミリラドの場合、Ｌ＝２５ｍｍの本発明のＭＲ ＴＯＦ ＭＳのイオン光学シミュレーションにより、レンズの最大焦点距離が全ビーム折り返し（２回反射）の長さと等しいモードにおいて、偏向器を使用せずに１００，０００の質量解像力（ＦＷＨＭ）が達成可能であることが予測される。レンズと偏向器の追加使用により生じる最も密な集束の場合、この解像力は、３０，０００まで低下すると予測される。しかしながら、飛行時間が延長されているので、この値は、同じ解像力を有する従来のＴＯＦ ＭＳよりも厳密でない値のイオンターンアラウンドタイムで達成できることに注意されたい。
【００５８】
これで、本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの説明を完了し、新規のＭＲ−ＴＯＦ分析装置が、イオンビームの空間的及び時間的な広がりに対するより高い許容範囲を有することに特に注意されたい。新規の分析装置は、幾何学的なイオン損失を生じることなく飛行時間の延長を可能にする安定したイオンビーム閉じ込めを実現する。飛行時間の拡張により、ＴＯＦ分解能が向上し、パルスイオン源に現われるイオンターンアラウンドタイムの影響が減少する。また最終的に、本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、初期イオンビームの空間的広がりに対して高次飛行時間集束を提供し、即ち飛行時間分解能を低下させることなくより幅の広いビームを受け入れることができる。一方、飛行時間の拡張により、連続イオンビームからのイオンサンプリングの効率が低下する。本発明は、二次イオン質量分析計イオン源（ＳＩＭＳ）又はマトリクス支援型レーザイオン化（ＭＡＬＤＩ）などのパルス化イオン源に使用することができるが、励起イオンの長期安定性が障害になることがある。そのようなイオンの安定性は、パルス化されたガス供給源からのガス制動によって改善することができる。そのようなイオンがパルス化され加速された場合でも、イオンパルスの持続時間は、イオン源をパルス化されるように考慮するために長くなる。この矛盾は、本発明の別の重要な特徴、即ちエレクトロスプレー（ＥＳＩ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、電子衝撃（ＥＩ）、化学イオン化（ＣＩ）、光イオン化（ＰＩ）、誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）、ガス充填ＭＡＬＤＩのような連続又は準連続イオン源、並びにタンデム型質量分析計のイオンガス反応セル又は衝突セルへのイオン蓄積及びパルス放出の組み込みによって解決される。
【００５９】
本発明は、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの拡張飛行時間に対応する、連続イオンビームの蓄積と低い周波数におけるパルス化イオン放出のためのイオン蓄積段を追加することによって、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内へのイオンサンプリングの効率を大幅に改善する。そのようなイオン蓄積は、イオン源自体又はＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの加速器に組み込まれたイオンガイド、ＲＦチャネル、ＩＴ又はＬＩＴ、ワイヤ又はリング電極トラップを含む様々な種類のガス充填高周波（ＲＦ）蓄積装置において行われる。当該技術の蓄積装置は、イオン制動のためにガス分子との数百回のイオン衝突に十分なガス圧でガス充填される。そのような装置は、イオンの半径方向の閉じ込めのための高周波（ＲＦ）電界と、軸方向のイオンの動きを制御する軸方向の静止又は動的な波状電界を使用する。蓄積段は、任意のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳのまばらなパルス間のイオン損失を回避する。
【００６０】
図７Ａを参照し、ブロック図レベルの詳細を使用すると、本発明５１の好ましい実施形態のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内のパルスイオン源は、連続的に相互接続された連続イオン源６１、蓄積イオンガイド７１、第２の蓄積装置８１、加速器９１を含む。パルスイオン源５１は、ＭＲ−ＴＯＦ３１に接続される。ブロック図は最も一般的な事例を示し、要素７１、８１及び９１は任意であり、即ち、幾つかの特定の実施形態の範囲内では省略されても組み合わされてもよい。
【００６１】
動作において、連続イオン源６１、好ましくはガスイオン源は、イオンガイド７１内を送られることが好ましい連続イオンビームを生成する。イオンガイド７１は、連続イオンビームを蓄積し、ＭＲ−ＴＯＦ分析装置３１に対応する周期で周期的にイオンパケットを放出することが好ましい。そのような放出されたイオンパケットは、直接又は任意選択の第２の蓄積装置８１を介して加速器９１に渡される。加速器は、高速イオンパケットを連続又はパルスでＭＲ−ＴＯＦ分析装置に軸方向又は直交方向に注入する。イオンガイド７１と第２の蓄積装置８１は、三次元イオントラップ、四重極、多重極又はワイヤイオンガイド、ＲＦチャネル、リング電極トラップ、イオンファンネル又は線形イオントラップによって示したような任意のＲＦ閉じ込め及びガス充填装置でよい。
【００６２】
追加の蓄積装置８１の主な機能は、第１の蓄積イオンガイド７１に蓄積された残りのイオンと異なる条件でイオン雲を作成することである。そのような条件は、イオンビームのガス圧、空間電荷又は質量組成によって、或いは放出電極の構成によって異なることがある。以下の説明に示すように、二重蓄積方式は、よりフレキシブルであり、イオンビームの完全利用と多くの自動調整を可能にする。最も重要なことは、イオンビームをより小さい位相空間で生成し、分析装置によるビームアクセプタンスを改善することである。追加の蓄積装置を使用する利点は、二重蓄積方式を使用する本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの好ましい実施形態の以下の詳細な説明で明らかになるであろう。
【００６３】
図７Ｂは、ガス連続イオン源の特定の例６１Ｂ、即ちスプレープローブ６２、サンプリングノズル６３、サンプリングスキマー６４、ポンプ６５及び７５から成るＥＳＩイオン源を示す。ＥＳＩイオン源の構成要素と動作原理は、当該技術分野で周知である。検体混合物の溶液をプローブ６２から大気圧を有する領域にスプレーする。充満したエーロゾルが蒸発し、それにより検体のガスイオンが形成され、その検体のガスイオンが、サンプリングノズル６３によってサンプリングされる。ポンプ６５が、余分なガスを数ｍｂａｒのガス圧まで排気する。更に、イオンがガス流と静電界に支援されたサンプリングスキマー６４によってサンプリングされ、連続イオンビーム６６が生成され、同時にガスがポンプ７５によって排気される。
【００６４】
図７Ｃは、試料板６７、レーザ６８、冷却ガス供給源６９、及びポンプ７５から成るガス冷却機能を備えた準連続ＭＡＬＤＩイオン源の特定の例６１Ｃを示す。ガス冷却機能を備えたＭＡＬＤＩイオン源６１Ｂは、パルスレーザ６８によって試料板６７上の試料を照明しながら検体のイオンを生成する。供給源６９は、試料板のまわりに冷却ガスを、約０．０１ｍｂａｒ（ＷＯ９９３８１８５）又は約１ｍｂａｒ（ＷＯ０１７８１０６）の中くらいのガス圧で提供する。試料板から放出されたイオンは、ガス衝突で冷却され安定化される。イオン安定性は、長い分析時間を使用するのでＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内での使用には特に重要である。イオン運動エネルギー特性と鋭いタイミング特性は、ガス衝突で抑制される。得られるイオンビーム６６は、パルスイオンビームではなく準連続イオンビームと見なされる。
【００６５】
図７Ｄは、中間蓄積イオンガイド７１の図を示す。イオンガイド７１には、前述のイオン源６１Ｂと６１Ｃが両方とも接続されている。蓄積イオンガイドの特定の例７１は、高周波（ＲＦ）電圧が供給される四重極ロッド７２、１組の補助電極７３、出射孔７４、及びポンプ７５から成る。同じポンプ７５が、前に図７Ｂと図７Ｃに示されていることに注意されたい。動作において、連続又は準連続イオンビーム６６が、イオンガイド７１内に導かれる。イオンは、アパーチャ６４を介してサンプリングされ、ポンプ７５が、余分なガスを排出する。アパーチャ６４とポンプ７５は、アパーチャ６４のガス圧がほぼ等しいので、両方にイオン源がある場合と類似している。イオンは、ＲＦロッド７２の間に蓄積され、同時にガス衝突で抑制され、アパーチャ６４と７４によって減速される。イオンは、ＲＦ四重極の軸の近くにＤＣポテンシャル井戸の底に閉じ込められる。周期的イオンパケット７６は、蓄積イオンガイドから加速器９１内に直接又は後述する任意選択の第２のイオン蓄積装置８１を介してパルス式に排出される。
【００６６】
本発明は、通常と異なるイオン蓄積の機構を使用することができ、補助電極７３が、イオンガイド７１内の軸方向のＤＣ分布を作り出す。電極７３は、静電界がロッド間に効率的に浸透するようにＲＦロッド７２を取り囲む。軸方向のＤＣ分布は、空間的に分散されたイオン蓄積、制御されたイオンサンプリング、及びイオン放出プロセスの適度な持続時間を実現するように時間的に調整され変更される。補助電極７３の電圧による操作にはＲＦロッド７２のＲＦ電位による操作が必要ないことに注意されたい。実際に、ロッド７２に印加するＲＦ電圧を定常状態に維持し、これによりパルス化したイオンパケットを集束させることが有利である。イオンが軸方向に放出されるので、ＲＦ電界が無視できる場合、ＲＦ電界は軸方向のイオン速度にほとんど影響を及ぼさない。様々な組の電極に別々のＲＦ信号とパルス信号を印加することにより、電子回路電源の作成が便利りなり容易になることは明らかである。
【００６７】
蓄積イオンガイド７１は、好ましくは直交に加速器９１に直接結合されてもよい。イオンガイドは、ガスが充填されるので、電極７３と７４の電位のわずかな変調によってソフトなイオン放出を提供することが好ましい。そのような遅く（数電子ボルトから数十電子ボルト）かなり長い（数マイクロ秒）イオンパケットは、同期された直交加速と適合する。この方式は、従来技術（例えば、ＵＳ６０２０５８６）において全く一般的なので示されていない。パケット７６は、ガス充填イオンガイドを高真空で分析装置に適応させる追加の差動ポンピング段を通る。この追加の段は、ほぼ平行なイオンビームを形成するレンズから成る。イオンパケットは、イオンを分析装置に同期的に注入する直交加速器９１に入る。低速イオンビームの方向に延長されたスリットを有する平らな電極からなるグリッドレス加速器を使用することが好ましい。ＭＲ−ＴＯＦのシフト方向に向けられたスリットの明らかに魅力的な方式は、実際には直交配列よりも劣り、イオン源とスリットは、折り返しイオン経路の平面に対して直角に向けられ延長されている。イオンミラーによるイオン集束は、イオンミラーを同調させることにより適切な補償で使用される場合に一次集束を有する周期的レンズよりも空間的広がりに対して高い次数（二次）の飛行時間集束を有することは明らかである。
【００６８】
直交加速器は、本発明のＭＲ−ＴＯＦ分析装置のドリフト空間内に配置されてもよく、本発明の平面ＭＲ−ＴＯＦ分析装置のミラー（又は、１個のイオンミラーのパルス部分）の１つと組み合わされパルス式に操作されてもよい。従来技術と同様に、蓄積イオンガイドには、イオン質量範囲を犠牲にして直交加速のデューティサイクルを少なくするという長所がある。
【００６９】
図８は、第２の蓄積装置８１のブロック図を示す。第２の蓄積装置８１は、汎用イオントラップ８２、軸方向出射孔８８又は直交出射孔８６、及びポンプ８５とから成る。蓄積装置８１は、イオンガイド７１、好ましくは蓄積イオンガイドに接続されている。動作において、イオンが、イオンガイド７１から汎用トラップ８２内に連続又はパルスで放出される。汎用イオントラップは、三次元イオントラップ、四重極内に形成された線形イオントラップ、補助ＤＣ電極を備えることが好ましい多重極又はワイヤイオンガイド、ＲＦチャネル、リング電極トラップ、イオンファンネル、或いはこれらの装置の組み合わせでよい。トラップは、ガスがポンプ８５によって排出されている状態で約０．１ｍＴｏｒｒの低いガス圧に維持されることが好ましい。ＲＦ電界及びＤＣ電界とガス制動との複合作用により、イオンは、トラップの出口近くに閉じ込められる。イオンは、蓄積装置８２からＭＲ−ＴＯＦ分析装置に、ＭＲ−ＴＯＦ分析装置のポンプシステムのガス負荷を減少させる働きをする対応するアパーチャ８６又は８８を介して軸方向８７又は直交方向８９に周期的に直接排出される。
【００７０】
図９は、軸方向放出器と任意選択の加速器とを備えた二重イオン蓄積のブロック図を示す。任意選択の加速器９１は、ポンプ９５によって排出されるハウジング９７内に配置された１組の電極９２から成る。図９の特定の例において、加速器は、ポンプをＭＲ−ＴＯＦとハウジングと共有するが、ＭＲ−ＴＯＦ内の真空を高めるために差動式にポンピングされてもよい。パルスイオンビーム８９は、第２の蓄積装置８１から来て１組の電極９２内で加速される。当技術分野において既知の多数のタイプの加速器がある。例として、そのような電極は、ワイヤから作成されてもよく、スリット又はメッシュを有するリング又はプレートから作成されてもよい。これらは、また、イオンビームを閉じ込めるためにＲＦ信号によって供給される電極を含むことがある。イオンは、軸方向９４又はイオン注入の方向に対して直交方向９３に加速される。加速器は、連続又はイオン注入と同期したパルスモードで動作する。全ての場合において、加速器は、物体平面（object plane）と呼ばれる中間時間集束平面でイオンパッケージが局所的圧縮９６を受けるように調整され制御されることがある。
【００７１】
図１０は、パルス化された軸方向イオン放出を有する第２の蓄積装置８１の特定の機構１０１を示す。特定の第２の蓄積装置８１は、短いロッド拡張部１０３を備えた１組の多重極ロッド１０２と出射孔１０４とから成る。蓄積装置８１は、更に、ＤＣ加速電極１０５とアパーチャ１０６とから成る軸方向ＤＣ加速器９１と通信する。
【００７２】
動作において、イオンが、イオン源で形成され、中間イオンガイド７１を介して連続イオン源又は低速イオンパケットとして来ることが好ましい。第２の蓄積装置８１は、蓄積時間１ミリ秒の間にイオン衝突制動にも十分な比較的低いガス圧、例えば０．１〜１ｍＴｏｒｒに保持される。ロッド拡張部１０３は、ロッド１０２と同じＲＦ信号が供給されるが、少し低いＤＣ（ロッド１０２よりも１０〜５０Ｖ低い）に保持される。イオンは、出射孔１０４上の電位を変化させることによって第２の蓄積装置８１に周期的に蓄積されパルス放出される。イオン蓄積段で、アパーチャ１０４は、逆電位に維持され、それにより出射孔１０３の近くに局所的なＤＣウェルが形成され、同時にロッド拡張部のＲＦ電界によって半径方向にイオンが閉じ込められる。ＤＣウェルの鋭さは、イオン雲が約０．５〜１ｍｍのサイズになるように調整される。イオン放出段で、アパーチャ１０４は、（正イオン用に）強い負の電位に引かれ、イオンが軸に沿って第２の蓄積装置８１から取り出される。ＲＦ電界がオンのままであることに注意されたい。イオンが軸の近くに閉じ込められるので、そのイオンは、軸方向の放出中にＲＦ電界の影響をほとんど受けない。ＤＣ加速電極１０５は、エネルギー収集装置と、イオンパケット１０７の同時空間的集束用のレンズとして働くことがある。出射孔１０６は、ＭＲ ＴＯＦ ＭＳポンピングシステムのガス負荷を減少させるために使用されることがある。我々の推定では、イオン雲が約０．５Ｖを超える空間電荷電位を生成している間は、イオンパケット１０７のパラメータは、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳにあまり適していない。エネルギーの広がりが０．２電子ボルト、イオン雲の直径が０．５ｍｍ、加速度電位が５ｋＶ、抽出電界が５００Ｖ／ｍｍのとき、イオンビームパラメータは、発散が１度未満、エネルギーの広がりが５％未満、１ｋＤａイオンのターンアラウンドタイムが８ナノ秒未満である。
【００７３】
図１１は、非蓄積イオンガイドから直交イオン加速を提供する機構１１１を示す。この機構は、イオントラップ１０８、非蓄積イオンガイド１０９、及びＤＣ加速器９１から成る。機構１１１は、様々なタイプのイオントラップとイオンガイドによって実現することができる。図１１の特定のイオントラップ１０８は、ＤＣ電極１１３と出射孔１１４によって取り囲まれたＲＦ多重極セット１１２で構成されている。特定の非蓄積イオンガイド１０９は、電極の１つにスリット１１７を備えるかＲＦ多重極の電極間に開口部を備えた多重極セット１１５から成る。多重極１１５は、必要に応じて、補助ＤＣ電極１１６によって取り囲まれる。イオントラップとイオンガイドの両方の段は、ポンプ８５と９５によってポンピングされる。
【００７４】
動作において、イオンは、イオン源で形成され、中間イオンガイド７１を介して連続又は低速イオンパケットとして来る。イオントラップ１０８は、蓄積時間１ミリ秒の間にイオン衝突制動にも十分な比較的低いガス圧、例えば０．１〜１ｍＴｏｒｒに保持される。イオンは、ＤＣ電極１１３と出射孔１１４の電位を変調することによって周期的に蓄積され低速イオンパケット（１〜１０マイクロ秒）としてイオントラップ１０８からパルス式に放出される。イオンガイド１０９の多重極１１５は、軸方向に広がるイオンパケットの半径方向のイオン閉じ込めを継続するためにＲＦ信号が供給される。イオン注入パルスに対する所定の遅延で、第２の抽出パルスが多重極ロッド１１５に印加され、任意のパルスが補助電極１１６に印加されてもよい。多重極１１５の電位は、所定の位相のＲＦ信号（例えば、ゼロボルトで）でゼロにされ、次に（短い１０〜３００ナノ秒の「スイッチ」遅延後に）所定のパルス電位に切り換えられて、多重極ロッド間又はロッドの１つのロッドのスロット１１７内のイオンバンチング（ion bunching）とイオン抽出が実現される。次に、イオンが、ＤＣ段９１で加速され、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ３１に入る。イオントラップ１０８からイオンを放出する第１のパルスとイオンガイド１０９の第２の抽出パルスとの間の遅延は、直交方向に取り出されるイオンの質量範囲を最大にするように調整される。
【００７５】
ガスがロッド１１２と１１５の長さ全体に広がった状態で蓄積部１０３と加速器１０４を１つのユニットに閉じ込めてもよいが、アパーチャ１１４と電極１１３を完全になくし、必要に応じて電極１１２と１１５を１組の電極に組み込でもよいことに注意されたい。
【００７６】
図１２は、更に別の蓄積装置の特定の機構を示し、これは、「イオンガイドと三次元イオントラップとの複合物」と呼ぶことができる。図１２を参照すると、特定の蓄積装置１２１は、２対の電極１２２と１２３で構成された四重極イオンガイドと、リング電極１２７とキャップ電極１２６と１２９とを有する３−Ｄ Ｐａｕｌトラップとから成る。リング電極１２７には、大きなサイズのアパーチャ１２５を有する開口部がある。キャップ電極１２９は、直交イオン放出のためのアパーチャ１３０を有する。
【００７７】
動作において、連続的な高周波（ＲＦ）電界が、イオンガイドと三次元トラップの全体に及ぶ。最も単純な形態において、１対の電極１２２が、ＲＦ電圧が供給されるリング電極１２７に接続されて１つの極を構成し、１対の電極１２３が、キャップ電極１２６と１２９に接続されて別の極を構成する。上の２つの極の間にＲＦ電圧を対称的に供給すると同じＲＦ電界を達成することができる。好ましい形態において、ＲＦ電界の類似の構造が維持される。しかしながら、異なる振幅のＲＦ電圧と別に制御されたＤＣ電位を有する間に対応する電極に同じ周波数と位相の信号を供給することができる。イオンは、対の電極１２２と１２３の間のイオンガイドを介して（連続的又はパルスで）供給され、開口部１２５を介して三次元トラップに入る。
【００７８】
ＲＦ電位とＤＣ電位の分布は、線形四重極１２２〜１２３と四重極トラップ１２６〜１２９の間にイオン質量電荷比ｍ／ｚに反比例する数ボルトの範囲の振幅を有する質量依存軸方向障壁を形成する。一般的なケースにおいて、この障壁は、ガイドと三次元トラップとの間でイオンを共有させる。電極１２２〜１２３のＤＣオフセットを上昇させ、ガス衝突の支援により、イオンの大部分を三次元トラップの中央に集中させることができる。好ましい形態において、前記ＤＣオフセットは、ｍ／ｚ＊以上のイオンで障壁が消えるように徐々に大きくされる。ｍ／ｚ＊のイオンは、トラップ内で最小振幅の長期振動で障壁を通り過ぎる。ＤＣをゆっくりと大きくすると、トラップ内に全てのイオンをゆっくりと移動させることができる。これと同時に、イオン源から来るイオンを中間蓄積イオンガイド７１内に蓄積して、デューティサイクルを改善することができる。三次元トラップ内でイオンが制動された後（１〜５ミリ秒）、ＲＦ電界をオフにし、短く最適化された遅延（１０〜３００ナノ秒）の後で、キャップ電極１２９のアパーチャ１３０からイオンパケットを放出するように三次元トラップ電極１２６、１２７及び１２９の少なくともの幾つかに高電圧パルスを供給する。１つの好ましい形態において、ＲＦ電圧は固有位相の方形波信号と置き換えられ、イオン放出パルスは、イオン放出段階の間電位分布が一定になるように、固有位相の方形波信号と同期される。
【００７９】
図１３は、前述の複合トラップ１２１の細分化した類似物１３１を示す。１対の四重極ロッド１２２は、チャネル１３５と共に極板１３２と置き換えられている。リング電極１２７は、円形の穴１３８を有する極板１３７と置き換えられている。１対の電極１２３は、極板１３２を対称的に取り囲む極板１３３及び１３４と置き換えられている。キャップ電極１２６は、キャップ極板１３６と置き換えられ、アパーチャ１３０を有するキャップ電極１２９は、アパーチャ１４０を有するキャップ板１３９と置き換えられている。キャップ極板１３６と１３９は、極板１３３と１３４に平行に配置されるか又はその拡張部として配置されている。極板は、図１３の左側部分に示したサンドイッチ構造で配列されている。同じ電極を図１３の右側部分に別々にして示す。
【００８０】
動作において、細分化したトラップ１３１は、軸の近くに同じ電界構造を提供する。これは、チャネル１３５の軸近くの四重電極二次元電界と、円形穴１３８の中心近くの三次元四重電極電界である。トラップ電界は、極板に印加されるＲＦ電圧又は方形波信号によって形成される。ＲＦ電界は、細分化したイオンガイドと細分化した三次元イオントラップの間でイオン共有を実現する。ＲＦ信号が、周期的にＲＦ信号（好ましくは０Ｖ）のある一定の位相でオフにされ、所定の遅延（１０〜３００ナノ秒）後に高電圧パルスが電極に印加されて、ほぼ均質な電界内でイオン放出が提供される。イオンパケットは、アパーチャ１４０から取り出され、ＭＲＴＯＦのポンピングシステムのガス負荷を減少させる働きをする。ＲＦ信号が中央極板１３５と１３７だけに印加され、ＤＣランプが極板１３３と１３４（又は１３２を含む）に印加され、高電圧パルスが極板１３６と１４０に印加されることが好ましい。この構成により、ＲＦ信号、ＤＣ信号及び高電圧パルスの分離が可能になる。
【００８１】
イオン蓄積装置９１の他の実施形態には、同軸アパーチャによって構成された線形イオントラップ（例えば、Ａ．Ｌｕｃａ，Ｓ．Ｓｃｈｌｅｍｍｅｒ，Ｉ．Ｃｅｒｍａｋ，Ｄ．Ｇｅｒｌｉｃｈ，Ｒｅｖ．Ｓｃｉ．Ｉｎｓｔｒｕｍ．，７２（２００１），２９００−２９０８を参照）、直交放出部を備えた細分化トラップ（ＵＳ６６７０６０６Ｂ１と類似）、細分化リングイオントラップ（Ｑ．Ｊｉ，Ｍ．Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ，Ｃ．Ｅｎｋｅ，Ｊ．Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｊ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃ．Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ，７，１９９６，１００９−１０１７）、ワイヤトラップ、ＲＦ信号を有する電極によって取り囲まれたメッシュによって形成されたトラップ、螺旋状ワイヤトラップ等がある。
【００８２】
図１４は、本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの好ましい実施形態の詳細図を示す。本発明の好ましい実施形態１４１は、多重反射分析装置３１とパルスイオン源５１とからなる。前述のように、パルスイオン源５１は、実質的に接続された連続イオン源６１、中間蓄積イオンガイド７１、第２の蓄積イオンガイド８１、及び加速器とから成る。それぞれの主構成要素は、前述の要素を含む。連続イオン源６１の特定の示した例は、スプレープローブ６２、サンプリングノズル６３、サンプリングスキマー６４、及びポンプ６５から成るＥＳＩイオン源である。中間蓄積イオンガイド７１は、補助電極パルス電極７３、出射孔７４、及びポンプ７５によって取り囲まれた１組の四重極ＲＦロッド７２から成る。第２の蓄積イオンガイド８１は、ガス閉じ込めキャップ８２、１組８４の補助パルス化電極によって取り囲まれた１組８３の四重極ＲＦロッド、出射孔８８、 ポンプ８５から成る。加速器９１は、１組の電極９２、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ分析装置と共用のハウジング９７、及びポンプ９５から成る。ＭＲ−ＴＯＦ分析装置３１は、無電界領域１４、２個の平面グリッドレスイオンミラー１５、インラインイオン検出器３４、１組の周期的レンズ１７、１組３２の入口操縦板、及び１組３３の出口操縦板とから成る。
【００８３】
動作において、ＥＳＩイオン源６１は、連続イオンビーム６６を生成し、この連続イオンビーム６６は、蓄積イオンガイド７１に中くらいのガス圧（０．０１〜０．１ｍｂａｒ）で蓄積される。中間蓄積イオンガイド７１は、低速イオンパケットを、さらに低いガス圧（好ましくは１０-4〜１０-3ｍｂａｒ）で動作する第２の蓄積イオンガイド８１内に周期的に放出する。ガス閉じ込めキャップ８２によって、第２のイオンガイド８１の上流領域のガス圧を高くすることができ、それによりガイドの出口近くのより小さいガス圧でのイオン制動とイオントラップが改善される。これは、ポンプ９５のガス負荷を減少させるのに役立ち、従ってＭＲ−ＴＯＦ分析装置３１と加速器９１のチャンバ９７内のガス圧を低く維持するのに役立ち、ＭＲ−ＴＯＦは、通常、飛行回路が拡張されているので、従来のＴＯＦ ＭＳよりも低いガス圧（１０-7ｍｂａｒ未満）を必要とする。
【００８４】
低速イオンパケットは、第１のイオンガイド７１に蓄積された全てのイオンの一定部分を含む。ガイドの例として、約１ミリ秒ごとに蓄積イオンの約１０％がアパーチャ７４を介してサンプリングされる。入るイオンと出るイオンのそのようなバランスによって、１０ミリ秒ごとにイオン含有量の回復が可能になる。第１のイオンガイド７１に蓄積されたイオンの量は、ビーム内のＥＳＩの強度に依存する。典型的なイオン流量３．１０８／毎秒において、第１のイオンガイド７１は約３．１０６のイオンを含み、著しい空間電荷電界を生成することが分かっている。第２の蓄積装置内にイオンの１０％だけがサンプリングされる場合、第２の蓄積装置内のイオンの量は約３．１０５である。１ｍｍ3に蓄積されているそのようなイオン雲は、約３０ｍｅＶ電位の空間電荷を生成し、この空間電荷は、熱エネルギー（２５ｍｅＶのガス運動エネルギー）とイオン初期パラメータにある程度の影響を及ぼす。二重蓄積方式には幾つかの長所がある。第１に、第２の蓄積四重極内へのパルス注入によって、低いガス圧で完全なイオン制動が保証される。第２に、第１の四重極内のＲＦ信号の振幅を調整して低質量フィルタとして動作させることができる。溶媒イオンと化学的バックグラウンドイオンのほとんどを除去することによって、空間電荷が更に減少する。第３に、長期イオン運動の選択的励起を使用することによって、空間電荷を作成し検出器を飽和させる最も強いイオン種の選択的除去を達成することができる。更に、イオン注入の持続時間を調整することによって、イオンビームの強度を制御することができる。これは、データ収集のダイナミックレンジの改善と検出器の飽和の回避に役立つ。
【００８５】
第１のイオンガイド７１は、出射孔７４上及び必要に応じて追加電極７３上のパルス電位の支援によって生成される極めて緩やかなパルス化軸方向電界によって低速のイオンパケットを放出する。１組７３の追加電極の使用によって、パケット内の放出イオンのエネルギーと量の正確な制御が可能になる。放出されるイオンパケットは、パルス化トラップ機構を使用して第２の蓄積イオンガイド８１内にほぼ完全にトラップされる。より詳細において、出射孔８８の電位によって反発ＤＣ障壁が形成され、電極８３のＲＦ電界によってイオンが半径方向に閉じ込められる。しかしながら、イオンパケットは、遠端部８８から反射され、その時までにイオンが第２のガイド８１の入口（７４）に戻り、第１のイオンガイド７１からのイオン放出の終了後に生じた電極７４の反発電位を受ける。イオンガイド８３の最初のガス圧が高いのでイオン運動制動が加速される。ガス圧の局所的増大は、ガス閉じ込めキャップ８２とアパーチャ７４から出るガスジェットによって形成される。
【００８６】
トラップされたイオンは、追加電極８４の支援によって形成されたＤＣポテンシャル井戸内に閉じ込められる。そのような電極は、追加電極の電位の有効で対称的な浸透を行うように第２のイオンガイド８１のＲＦロッド８３を取り囲む。イオンガイド８１の軸上の静電界を注目すると、１組の追加電極８４は、半径方向に中くらいの八極子ＤＣ電界を生成しながらＤＣ電界の軸方向分布を形成する。長期蓄積中のイオン不安定性を回避するためにそのような八極子ＤＣ電界を十分に小さく維持することが重要である。数値例として、１．５ｋＶと周波数３ＭｈｚのＲＦ電位が、中心の間の１０ｍｍに位置決めされた５ｍｍの四重極ロッドに印加される。それぞれの追加電極は、ロッド用の５ｍｍと７ｍｍの中央孔を有する極板として形成される。そのような極板の電位の約２０％は、四重極組立体の中心に浸透する。３つの極板は、互いに３ｍｍ離され、出射孔から５ｍｍ離されて配置される。中央極板に１０Ｖ電圧降下を印加することによって、深さ約２ＶのＤＣウェルを形成する。１００ｍｅＶのエネルギーを有するイオンは、長さ約１ｍｍで直径が数分の１ｍｍの雲に閉じ込められる。この機構は、イオン安定性に対する影響がほとんどなく、少なくとも１０の質量電荷比の範囲内でイオンを蓄積することを可能にする。
【００８７】
イオンガイド８１内の衝突制動と閉じ込めの後、イオンパケットは、ＤＣ加速器９２内と次にＭＲ−ＴＯＦ分析装置３１内に軸方向（Ｘ方向）に放出される。第２の蓄積装置が空になった後、パルス電位は、次のイオン蓄積サイクルの準備をするためにトラップ状態に戻る。パルス化放出は、ＲＦ電位を変化させないまま、組８４の追加電極と出射孔８８に印加される高電圧電気パルスの支援によって行われる。第２の蓄積四重極８１内の低いガス圧は、高電圧パルスを印加している間のガス放電を回避するのに役立つ。イオンが全て小さい体積内に蓄積されるので、そのようなパルスは他のイオンを漏らさず、パルス振幅は、イオンのターンアラウンドタイムを大幅に短縮するのに十分に、かなり高くてもよい。従って、実際に、二重蓄積機構のさらに他の２つの重要な理由は、イオンパケットを小さい雲に圧縮する能力と高電圧加速パルスを印加する能力である。そのようなイオンパケットパラメータは、第１のイオンガイド７１から直接高速で放出する場合には達成できないことがある。
【００８８】
かなり大きい放出パルスを印加すると、イオンのターンアラウンドタイムが実質的に低下し、イオンガイドをＭＲ−ＴＯＦ ＭＳのパルスイオン源として直接使用することができる。前述の幾何学例に行われたイオン光学シミュレーションにおいて、追加電極に高電圧パルスを印加することによって、ターンアラウンドタイムを数ナノ秒に短縮できることが分かった。例えば、（３つのうちの）中間の追加電極に５ｋＶのパルスを印加し、出射孔に−１ｋＶのパルスを印加することによって、軸方向の電界が約２００Ｖ／ｍｍになる。初期エネルギーの広がりが２００ｍｅＶで蓄積イオン雲のサイズが１ｍｍであると仮定すると、１０００ａｍｕイオンのターンアラウンドタイムはわずか１０ナノ秒であり、放出されるイオンパケットのエネルギーの広がりは２００ｅＶ未満である。ＤＣ加速器９２内でＤＣ約４ｋＶの後段加速を適用することによって、イオンビームは、５％未満のエネルギーの広がりを有し、十分に集束され、１０π＊ｍｍ＊ミリラド以下の空間電荷を有し、これは、本発明のＭＲ−ＴＯＦ分析装置の広いアクセプタンスと高次飛行時間集束と適合する。
【００８９】
本発明者によるイオン光学シミュレーションで、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの分解能は、主にターンアラウンドタイムによって制限されると考えられる。数値例として、エネルギー４ｋｅＶと速度３×１０４ｍ／ｓに加速された１０００ａｍｕのイオンは、１０ナノ秒のターンアラウンドタイムを有し、同時に５０回の反射（一方向にシフトしながら２５回の反射と帰りに２５回の反射）を有する幅０．２５ｍの分析装置で１ミリ秒の飛行時間を有する。そのような分析装置は、３０ｍの有効飛行経路を有する折り返し経路を提供する。実際に１０ナノ秒のターンアラウンドタイムが唯一の制限因子の場合は、分解能はＲ＝５０，０００に達する。飛行時間のさらなる拡張は、分解能を更に改善すると予想される。さらに長い蓄積は、ターンアラウンドタイムを多少劣化させる。しかしながら、空間電荷電界とターンアラウンドタイムの増大は、飛行時間の増大よりも遅いと予想される。
【００９０】
蓄積時間を長くすると、検出器のダイナミックレンジが圧迫される。ＭＲ−ＴＯＦ内の飛行時間が長くなりイオン利用効率が高くなると、イオンは最大１ミリ秒蓄積されてから持続時間１０〜２０ナノ秒の短いパケットで検出器に到達する。検出器の飽和を防ぎ、従って分析パラメータ（質量精度、イオン分解能、ダイナミックレンジ等）の損失を防ぐために、時間−ディジタル変換器（ＴＤＣ）と組み合わされたマイクロチャンネル極板検出器（ＭＣＰ）ではなく、アナログ−ディジタル変換器（ＡＤＣ）と組み合わされた二次電子増倍管（ＳＥＭ）を使用することによって検出器のダイナミックレンジを広くすることができる。実施形態の１つとして、複合検出器を使用することができ、その場合、単一のマイクロチャンネル又はマイクロ球極板はシンチレータと光電子増倍管の後にある。また、以下の手段のいずれか又は任意の組み合わせを使用することを提案する。
ａ）様々な増幅段で電子をサンプリングする２つのコレクタを備えたＳＥＭを使用する。
ｂ）高速操縦装置と組み合わされた二重ＳＥＭを備えた機構を使用する。
ｃ）１対の取得チャネルに接続された二重増幅器を使用する。
ｄ）イオンパルスの強度がショット間で変化するように中間又は第２の蓄積トラップ内の２つの異なる蓄積時間を交替する。
【００９１】
ＭＲ−ＴＯＦは、従来のＴＯＦ（１〜３ナノ秒）よりも長いイオンパルス（１０〜２０ナノ秒）を有すると予想されることに注意されたい。帯域幅要件が低いため、前述の手段の実現が容易になる。
【００９２】
ＭＲ−ＴＯＦ内のイオン利用効率が高くなるほど検出器の老朽化が早くなる。また、検出器の寿命を長くしそのダイナミックレンジを大きくするために、より短い蓄積時間で質量スペクトルのプレ走査を使用することを提案する。このプレ走査から、極めて強いピークのリストを推定して機器コントローラのメモリに記憶することができる。このリストを使用してパルスイオンセレクタを制御することができる。パルスイオンセレクタは、検出器に組み込まれてもよく、偏向器又はレンズ或いは前述の実施形態のいずれかのＭＲ−ＴＯＦのドリフト空間内に組み込まれてもよい。このセレクタは、パケットがセレクタ内を飛行している間に強力なパケットの大部分を偏向させるか散乱させることによって強力なイオンピークに対応する質量電荷比を備えたイオンを抑制するために使用される。また、そのようなピークを実質的に低い利得を有するもう１つの検出器に方向転換することができる。セレクタの好ましい実施形態には、ブラッドベリー＝ニールセンイオンゲート、平行極板偏向器、イオン検出器内の制御グリッド（例えば、二次電子の通過を止めるためにパルス化されたダイノード又はマイクロチャネル極板間のグリッド）がある。実際のイオン強度の計算においてイオン強度の抑制が考慮される場合がある。次に、１ショット当たりのイオン数は、任意のイオン蓄積段、ＭＲ−ＴＯＦ又は検出器において抑制されることがある。
【００９３】
検出器に圧力をかけ老朽化する他に、１パルス当たりの過剰な量のイオン（２＊１０５以上）は、蓄積装置内に空間電荷を作り出す役割をもつ。様々な戦略には、予備又は二次イオン蓄積装置の段におけるイオンビーム強度又は１パルス当たりのイオン数の制御された抑制がある。そのような制御された抑制には、例えばＲＦトラップ装置内で長期的運動を刺激し、それらのイオンの選択的損失を引き起こすことによる、対象となる質量範囲の選択、低質量イオンの除去、最も強力なイオン構成要素の質量選択的除去がある。
【００９４】
イオントラップ源と組み合わせたＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの前述の方式によって連続イオンビームをイオンパケットに１００％変換することができる。更に、イオンパケットの達成可能なパラメータは、新規なＭＲ−ＴＯＦ ＭＳのイオンの完全な透過を可能にし、ターンアラウンドタイムが主な制限因子である場合は、長さ１ｍの機器内で５０，０００の分解能を達成することができる。そのようなパラメータは、既存のｏ−ＴＯＦ ＭＳの分解能と感度を超え、また既存のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳのものよりも優れている。
【００９５】
多重反射分析装置内と１組の周期的レンズ内の安定したイオン閉じ込めによって、ＭＲ−ＴＯＦの感度と分解能が改善され、長いイオン分離が可能になる。新規の分析装置のそのような特性は、著者の１人の同時係属出願ＷＯ２００４００８４８１号に記載され、参照により本明細書に組み込まれた平行ＭＳ−ＭＳ分析装置を備えたタンデム型質量分析計で極めて有用である。そこで、１組の周期的レンズをＴＯＦ−ＴＯＦタンデムの第１の多重反射分析装置を導入し、それにより平行ＭＳ−ＭＳ分析の感度と分解能の両方を改善する。
【００９６】
図１５を参照すると、タンデム型質量分析計１５１の好ましい実施形態は、パルスイオン源５１、多重反射質量分析計３１、フラグメンテーションセル１５２、及び直交飛行時間型質量分析計１６１から成る。前述のパルス化イオン源５１は、連続イオン源、二重蓄積イオンガイド、及び加速器から成る。第２の蓄積イオンガイドは、この図では、軸方向のイオン放出のためにセットアップされた補助ＤＣ電極８４を備えたＲＦ線形イオントラップ８３として示されている。前述のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ３１は、無電界領域１４、オフライン検出器３４、好ましくは４つ以上の電極を含みかつ高次時間飛行及び空間的集束を提供するように構成され制御された２つの平面グリッドレスミラー１５、折り返しイオン経路に沿った安定したイオン閉じ込めのための１組の周期的レンズ１７、好ましくは周期的レンズ１７に組み込まれエッジイオン反射によって飛行経路の拡張を実現する１対のエッジ偏向器３２及び３３から成る。
【００９７】
フラグメンテーションセル１５２は、同時係属特許出願に詳細に示されている高速フラグメンテーションセルである。フラグメンテーションセルは、半径方向のイオン閉じ込めのための短い（５〜３０ｍｍ）ＲＦ四重極１５８、並びに時間依存軸方向電界を形成する補助ＤＣ電極１５９と出射孔１６０を含むことが好ましい。四重極は、ポート１５７を介して比較的高いガス圧（０．１〜１Ｔｏｒｒ）でガスが充填された内側セル１５６によって取り囲まれている。ＭＲ−ＴＯＦのガス負荷を小さくするために、セル１５６のまわりの空間は、ターボポンプ１５５によってポンピングされる。イオン伝送を強化するために、内側セルの両端に集束レンズ１５４が設けられている。
【００９８】
直交ＴＯＦ１６１は、当技術分野で周知の従来装置である。これは、パルス化電極１６２とインライン検出器１６４を備えた直交加速段１６３、ポンプ１６５、電気的に浮かされた無電解領域１６６、イオンミラー１６７、及びＴＯＦイオン検出器１６８から成る。直交加速は、入るイオンビームに沿って向けられたスリットを有する平らな電極で行われることが好ましい。直交ＴＯＦは、約１０マイクロ秒時間の高速フラグメント分析を実現するために、イオン経路が短く（０．３〜０．５ｍ）加速電圧が高い（５ｋＶ超）点がほとんどの従来の機器と異なる。動作において、パルスイオン源５１は、親イオンのバーストを周期的（例えば、１０ミリ秒に１回）に生成し、イオンを蓄積し第２の蓄積装置８２からイオンを放出することによってイオン源６１からの連続イオンフラックスをイオンパルスに変換する。様々なｍ／ｚ比率を有する親イオンの混合物は、様々な分析種の混合物を表す。イオンは、３０ｍを超える複数の拡張折り返しイオン経路を有する第１の分析装置３１内で時間的に分離される。分析装置は、約５０〜１００ｅＶの少ないイオンエネルギーで動作して分離時間を約１０ミリ秒に延長する。本発明のＭＲ−ＴＯＦは、低いエネルギーと延長された飛行時間においてイオン分離に極めて適している。分析装置は、イオンエネルギーに対する高次飛行時間集束を提供することによって高い相対的エネルギー広がり（２０％以内）を許容する。また、これにより、低いイオンエネルギーでの例外的伝達が可能になる。イオンは、イオンミラーによってＸ方向に跳ね返されて、Ｚ方向に周期的に集束される。これと同時に、イオンは、１組の周期的レンズ１７内で周期的に集束するのでジグソー折り返し軌道に沿って維持され、Ｘ方向に周期的に集束される。イオン飛行経路は、エッジ偏向器３３内の反射によって拡張される。最初に注入されたイオンは経路３５をたどる。エッジ偏向器３２内で操縦された後、イオンは軌道３６をたどり、ミラー間で複数の跳ね返りを受ける。軌道３６は、右から第２のエッジ偏向器３３に近づく。エッジ偏向器３３は、イオンを操縦して軌道３７をたどるようにする。そのような操縦は、Ｙ軸に沿ったイオンドリフトの方向を戻す。軌道３７は、再び複数のレンズを通り、左からエッジ偏向器３２に近づく。静止エッジ偏向器３２は、ビームをフラグメンテーションセル１５２内に向ける。イオンエッジ反射が一定電圧を使用して行われることに注意されたい。飛行経路は、分析装置の全質量範囲を保ちながら２倍になる。
【００９９】
偏向器は、以下の幾つかの目的のためにパルスモードで使用されることがある。
１．質量範囲を犠牲にして飛行経路を更に拡張する。偏向器３２を２倍の偏向電圧にパルス調整することによって、軌道が取り囲まれる。軌道３７に沿って入ってきたイオンは、軌道３６内に戻され、偏向器３２が小さい偏向に戻され、偏向器３２がオフにされている場合にイオンが軌道３９又は軌道３８に沿って解放されるまで複数のエッジ偏向を受ける。
２．単一エッジ偏向後にイオンをオフライン検出器３４に戻す。偏向器３２は、軌道３５の最も重いイオンが偏向器を通ってＭＲ−ＴＯＦに入った後でかつ軌道３７の最も軽いイオンが偏向器３２に近づく前にオフにされる。
３．ビームをオフライン検出器３４内に向けることによって分析装置をバイパスする。
４．低質量イオンや極めて強力なイオンなどの望ましくない種の粗い質量分離又は抑制を行う。
【０１００】
親イオンは、イオン分解のために十分に高い運動エネルギー（約５０〜１００ｅＶ）でフラグメンテーションセル１５２に導入される。同時係属発明に記載されているように、フラグメンテーションセルは、好ましくは０．１Ｔｏｒｒを超える高いガス圧でガスが充填され、セルは短く維持される（約１ｃｍ）。セル内のガス圧が高くなると（通常より０．００５〜０．０１Ｔｏｒｒ高く）、静電レンズ又はＲＦ集束装置のイオン集束の追加手段による差動ポンピングの追加のエンベロープが必要になる。セル内のイオンの移動は、軸方向のＤＣ電界又は移動波状軸方向電界によって加速される。その結果、イオンは、１０マイクロ秒未満だけイオンパケットを広げながら約２０マイクロ秒でセルを通過する。同じ電界は、イオンの周期的蓄積とパルス放出を可能にするか、少なくともイオン速度の実質的な同期変調を可能にする。
【０１０１】
次に、フラグメントイオンは、質量分析のために、セルから第２のＴＯＦ分析装置１６１内に放出される。第２の分析装置の効率を高めるために、イオンは、フラグメンテーションセル１５２の出口で約１０マイクロ秒ごとに周期的に集束され、それらのパルスは、ｏ−ＴＯＦ１６１内の直交加速１６３のパルスと同期される。第２の分析装置１６１は、短い飛行時間（１０〜３０マイクロ秒）を有するように調整され、この短い飛行経路は、中くらいの飛行経路（１ｍ未満）と高いイオンエネルギー（５ｋＶ以上）で達成されると予想される。２つの分析装置の全く異なる時間スケール（少なくとも２桁）によって全ての親イオンの並行ＭＳ−ＭＳ分析が可能である。様々な親イオン種のフラグメントが様々な時間に形成され、それらを混ぜることなく個別のフラグメント質量スペクトルを記録するために、いわゆる時間入れ子式データ収集システムが使用される。
【０１０２】
全般に、フラグメンテーションセルが、当該技術又は本発明に示されている任意のＲＦ蓄積装置を含むことができることに注意されたい。セルの蓄積及び周期的パルス放出を使用することによって、約１０マイクロ秒の短い分離時間を有する限り、任意の他のタイプのＴＯＦ ＭＳも同じように利用することができる。例えば、特に加速電圧を高め（例えば５ｋＶ）、シフトイオン反射を使用して飛行経路を短く調整する場合は、第２のＴＯＦ分析装置として別のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを使用するこができる。
【０１０３】
示したＭＳ−ＭＳ機器は、特にオンライン分離技術との組み合わせで有用なＭＳ−ＭＳ分析（最大で数百ＭＳ−ＭＳスペクトル／毎秒）の極めて高いスループットを有することが予想される。そのようなタンデム型機器は、薬学研究における組み合わせライブラリやプロテオーム研究におけるペプチド混合物等の極めて複雑な混合物の分析に利用されると予想される。この機器は、両方の質量分析段の限定された質量解像力（分解能）を有する。ＴＯＦ２データシステムと時間分解能が１ナノ秒でＴＯＦ１の分離時間が１０ミリ秒であると仮定すると、２つの質量解像力の積Ｒ１＊Ｒ２は２．５＊１０６未満であり、例えば、さらに、並行ＭＳ−ＭＳ分析の能力を考慮するＲ１＝３００〜５００とＲ２＝３０００〜５０００の強力な分析的組み合わせを行う。親イオンの同位体のグループを分離するにはＲ１＞３００で十分であり、適度な質量イオンの電荷状態を決定するにはＲ２＞３０００で十分である（ｍ／ｚ＜２０００ａ．ｍ．ｕ（原子質量単位））。
【０１０４】
両方の段の分解能は、ＴＯＦ１により大きい分離時間を使用することによって改善することができる。ＴＯＦ１にイオンビームを安定的に維持すると、ＴＯＦ１の損失なしにより長い分離が可能になる。ＦＴＭＳ内で１０〜１１Ｔｏｒｒ以上の真空が達成されており、飛行時間を数分に拡張することができる。しかしながら、１０ミリ秒を大きく下回るＴＯＦ１分離時間のさらなる拡張の可能性は、パルスイオントラップ内の空間電荷効果によってある程度制限される。空間電荷制限と有限の蓄積時間によって、両方の段で分解能を高めることはできない。例えば、Ｒ１＝１００，０００、Ｒ２＝１００，０００及び積Ｒ１＊Ｒ２＝１０１０の組み合わせは４０秒の蓄積時間を必要とし、これは、そのような期間にＥＳＩイオン源によって生成される約１０１０のイオンを蓄積するために必要である。直径１ｍｍのイオン雲は、トラップできない約１０ｋＶの空間電荷電位を有することになる。パルス化トラップ内へのイオン注入時間を制限し制御するか、前の質量分離を使用するか、或いは多数のイオン種から選択的にろ過することにより、トラップ内のイオン数を１０６未満に制限することによって折り合いをつける多数の方法がある。そのようなイオン作成段は、中間イオンガイド７１内又は第２の蓄積装置８１内で行うことができる。
【０１０５】
より高い分解能の両方のＭＳ段は、ビーム全体の減衰（注入時間の制限による）、所望の種の分離、又はたくさんの種のろ過によるイオン損失を避けられないので、並行分析には適合しないと思われる。しかしながら、両方の段における極めて高い分解能を使用して低分解能の迅速なスクリーニングを後のデータマイニングと組み合わせることはより有望と思われる。第１のステップで、対象とする親イオンの質量を決定することができ、第２の分析ステップは、それらのイオン種の高精度で確実な分析に使用される。
【０１０６】
図１６は、高分解能タンデム型飛行時間質量分析計１７１の好ましい実施形態を示す。タンデム１７１は、第１のＭＲ−ＴＯＦにおいて時限イオン選択を使用しまたフラグメント分析のために第２の多重反射分析装置３１Ｂを使用すること以外、前述のタンデムＴＯＦ−ＴＯＦ１５１と類似している。第２のＭＲ−ＴＯＦ分析装置３１Ｂは、第１のＭＲ−ＴＯＦとある程度類似している。これは、無電界領域１４Ｂ、２つの平面グリッドレスミラー１５Ｂ、１組の周期的レンズ１７Ｂ、検出器３４Ｂ、及び１対のエッジ偏向器３２Ｂと３３Ｂから成る。また、第２の分析装置３１Ｂは、飛行経路調整用に、第２の周期的レンズセット１７Ｂに組み込まれた追加のレンズ偏向器１７３を含む。
【０１０７】
タンデムＭＳ１７１の他の要素は、前述の要素と類似している。パルスイオン源５１は、連続イオン源、二重蓄積イオンガイド、及び加速器から成る。前述の第１のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ３１Ａは、無電界領域１４Ａ、２つの平面グリッドレスミラー１５Ａ、１組の周期的レンズ１７Ａ、１対のエッジ偏向器３２Ａと３３Ａ、オフライン検出器３４Ａ、及び時限イオンセレクタ１７２（第２のＭＲ−ＴＯＦ ３１Ｂには使用されていない）から成る。前述の高速フラグメンテーションセル１５２は、ポート１５７を介してガスが比較的高いガス圧（０．１〜１Ｔｏｒｒ）で充填された短い（５〜３０ｍｍ）ＲＦ四重極１５８を含む。この四重極は、両端に集束レンズ１５４を有する状態で内側セル１５６によって取り囲まれている。セルは、例えば、軸方向ＤＣ電界を変調することによってセル内を通過するイオンを減速し加速する手段１５９と１６０を有することが好ましい。
【０１０８】
動作において、イオンは、パルスイオン源５１に蓄積され、飛行時間分離のために第１のＭＲ−ＴＯＦ分析装置３１Ａ内に放出される。分離されたイオン又はそのようなイオンの一部は、時限イオンゲート１７２によってフラグメンテーションセル１５２に入れられ、そこでイオンはフラグメント化される。フラグメントイオンは、周期的に、質量分析のためにセル１５２から第２のＭＲ−ＴＯＦ分析装置３１Ｂにパルス式に送られる。以下では、２つのタンデム動作モード、即ち並行ＭＳ−ＭＳ分析の高スループットモードと、順次ＭＳ−ＭＳ分析の高分解能モードについて説明する。
【０１０９】
最初の高スループットモードにおいて、第１の分析装置は、約−５０Ｖに調整された浮遊可能な無電解領域１４Ａの電位によって制御された低いイオンエネルギーで動作する。分離には約１０ミリ秒時間かかり、全ての親イオンがフラグメンテーションセル１５２に入る。時限イオンゲート１７２は、親イオンを入れている間オフのままであるが、溶媒イオンと化学バックグラウンドイオンの大部分を含む低質量範囲の抑制に使用されることがある。第２の分析装置は、約−５ｋＶに保持される無電解領域１４Ｂの電位によって制御される高イオンエネルギーに調整され、即ちイオン速度は、第１の分析装置よりも１桁大きい。第２の分析装置内の飛行経路は、イオンドリフト方向を戻す追加の偏向器１７３を使用することによって実質的に短縮される。イオンは、イオンミラー１５Ｂで２回だけ反射され、検出器３４Ｂに導かれる。フラグメントイオンの代表的な飛行経路は、約０．５ｍになり、即ち、第１のＭＲ−ＴＯＦ３１Ａよりもほぼ２桁短くなる。時間スケールは、およそ３桁異なり、これにより、時間入れ子データ収集による複数の親イオンの前述の並行ＭＳ−ＭＳ分析が可能になる。この分析によって、一連の所望のフラグメントを有する親イオンの迅速な割り当てが可能になる（例えば、いわゆるイミニウムイオン（immonium ion）の存在によって、アミノ酸で構成されたペプチドが決定される）。親イオン質量に関する情報は、より高い分解能とより高い特定性を有する第２の分析モードにおける詳細なＭＳ−ＭＳ分析の促進に使用することができる。
【０１１０】
第２の高分解能測定モードにおいて、両方のＭＲ−ＴＯＦ分析装置は、高いエネルギーと分解能で動作する。エネルギーは、無電解領域１４Ａと１４Ｂの両方に負の高電位（例えば、−５ｋＶ）を印加することによって調整される。代表的な３０ｍの飛行経路において、飛行時間は約１ミリ秒であると思われる。その結果、パルスイオン源の周波数を１ｋＨｚに調整する必要がある。第２の蓄積装置の抽出パルスは、高分解能ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内で使用されているものと類似のより強い電界を提供するように調整される。より高い電圧（例えば−５ｋＶ）パルスが射出孔９２に印加され、対応する正の高電圧パルス（＋５ｋＶ）が補助電極８４に印加される。より強い電界に比例して、サイズ０．５ｍｍのイオン雲の場合、ターンアラウンドタイム（５〜１０ナノ秒）が減少し、イオンエネルギーの広がり（１００〜２００ｅＶ）が拡大すると推定される。第１のＭＲ−ＴＯＦ分析装置の予想分解能は、約５０，０００〜１００，０００であると予想される。
【０１１１】
そのような分解能で単一のイオン種を選択するためには、ブラッドベリー＝ニールセンゲート、即ち、１つの平面内に配置された交互の２列のワイヤで構成された装置で達成可能な０．３ｍｍの空間分解能の時限イオンセレクタを必要とする。２つの列の間に短い１０〜３０ナノ秒のパルスを印加することによって、短いパルスのイオンがゲート内に入り、同時に、他のイオン種は操縦され、次に止まったときに失われる。例として、第１のレンズの近くの中間飛行時間集束平面内に時限イオンゲートが配置される。ワイヤに印加される１０００Ｖのパルスによって、１０ｋＶイオンが３度（１／２０）ずれ、これは、ＣＩＤセルの１ｍｍの入口アパーチャ１５３を外すのに十分である。親イオン選択の分解能は、更に、第１のＭＲ−ＴＯＦ内の飛行経路と飛行時間の同時拡張により複数のエッジ反射を使用することによって改善することができる。いずれにしてもゲートが１ｍ／ｚの親イオンを入れるので、関連した質量範囲の縮小は重要ではなくなる。また、この場合、ターンアラウンドタイムが長くなることを犠牲にして親イオンのエネルギーの広がりを５０ｅＶ以下に小さくすることが望ましく、この長いターンアラウンドタイムは、第１の分析装置内で飛行経路を長くし、加速エネルギーを低くし、飛行時間を長くすることによって補うことができる。
【０１１２】
質量選択された親イオンは、約５０〜１００ｅＶまで減速され、フラグメンテーションセル１５２の入口アパーチャに集中する。そのようなエネルギーの注入によって、選択された親イオンのフラグメント化が起こる。フラグメントは、ＲＦトラップ１５７内のＲＦ閉じ込めと、補助電極と出射孔のＤＣ電位によって形成される軸方向ＤＣウェルを配列することによってフラグメンテーションセル１５２内に蓄積される。これらの電極に電気パルスを印加することによって、フラグメントイオンは、質量分析のために第２のＭＲ−ＴＯＦ内にパルス式に放出される。イオンパルスと第２の分析装置のパラメータは、第１のＭＲ−ＴＯＦのものと類似している。ＣＩＤセルは、前述のパルスイオン源の様々な要素と機構を含むことができる。従って、フラグメントの質量分析は、５０，０００〜１００，０００の高い解像力（分解能）が期待される。説明したタンデムは、分析時間の完全な使用を可能にする。第２のＭＲ−ＴＯＦ３１Ｂにおいてフラグメントセル１５２が空になりフラグメントイオンが質量分離されている間、第１の分析装置３１Ａは、親イオンの選択とフラグメンテーションセル内への注入を同時に行うために使用されてもよい。
【０１１３】
図１７は、パルスイオン源５１、単一のＭＲ−ＴＯＦ分析装置３１、及び任意選択のフラグメンテーションセル１８２から成る効率的なタンデム型機器１８１を示す。パルスイオン源５１の蓄積装置７３又は８３を含むタンデム１８１のガス充填蓄積装置或いは任意選択のフラグメンテーションセル１８２を使用して、イオンをフラグメント化し、それを後の質量分析又は分離のために同じＭＲ−ＴＯＦに逆注入することができる。その結果、機器は、単にイオン選択、フラグメント化及び逆注入のステップを繰り返すだけで高分解能の逐次ＭＳ−ＭＳ分析又は複数段ＭＳn逐次分析が可能になる。
【０１１４】
また、ＭＲ−ＴＯＦを複数回使用するには、ＭＲ−ＴＯＦ内の偏向形態をわずかに調整しなければならない。セル１８２をイオンフラグメント化のために使用するタンデム１８１の例を検討する。親イオン分離段では、偏向器３２と３３は両方とも一定の操縦電位のままである。イオンは、一連の軌道３５、３６、３７及び３９をたどる。時限イオンゲート１７２は、対象イオンを軌道３９に沿ってセルに入れる。イオンは、約５０〜１００ｅＶまで減速され、フラグメント化を受ける。フラグメントは、電極１８７上のＲＦ電界と、入口アパーチャ１８４、補助電極１８８及び後側電極１８９によって構成されたＤＣトラップ電位によって蓄積される。十分な所定の遅延後に、イオンは衝突制動され、セルからＭＲ−ＴＯＦの方にパルス式に放出される。これらのイオンは、戻り軌道３９と次に軌道３７をたどる。しかしながら、セルからイオン放出する頃に、偏向器３３は、異なる偏向モードに切り替えられる。イオンは、半分の角度で操縦され、ミラーから軌道１９０に沿って跳ね返り、その動きを軌道３７と次に軌道３９に戻す。次に、偏向器３２がオフにされて全てのイオンがオフライン検出器３４に送られるか、時限イオンセレクタ１７２が、対象となる娘イオンを選択しそれをＭＳｎ分析のさらに他の段階のためにフラグメンテーションセル内に送るために使用される。同様に、蓄積イオンガイド７３又は８３がイオンフラグメント化に使用される場合、蓄積装置内へのイオンの戻りは、イオンを半分の角度で偏向する偏向器３３によって調整されることがある。ミラーで垂直に反射された後、イオンは、同じ軌道３６に戻る。これにより、所望のサイクル数の間、イオンがフラグメンテーションセルとＭＲ−ＴＯＦ分析装置の間を通ることができる。この場合も、複数エッジ偏向を使用して単一試料の選択を強化することができる。また、二重蓄積機構は、事前に蓄積したイオンのパルス放出と複数段ＭＳ−ＭＳ分析のイオンフラグメント化に第２の区分室を使用しながら、入ってくるイオンを第１の区分室に連続的に蓄積することによってイオンデューティサイクルの節約を可能にすることができる。
【０１１５】
示した好ましい実施形態は、説明の例であり、限定されることを意図していない。更に、本発明の趣旨と原理の範囲内にある多数の変更を行うことができることが当業者には明らかである。
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１】ＷｏｌｌｎｉｋらによるＧＢ特許第２０８００２１号（英国特許の図３と図４）の従来技術の多重反射飛行時間型質量分析計（ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ）を示す図である。
【図２】ＮａｚａｒｅｎｋｏらによるＳＵ１７２５２８９の試作品の「折り返し経路」ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを示す図である。
【図３】Ｍ．ＰａｒｋによるＵＳ６１０７６２５の従来技術の「同軸反射」ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを示す図である。
【図４】本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの好ましい実施形態を新規の周期的レンズの詳細を示す図である。
【図５】本発明の好ましい実施形態のイオンミラーのＭＲ ＴＯＦ分析装置の幾何学的配置及び電位を示す図である。
【図６】シフト方向のエッジイオン反射によるイオン経路拡張の概略と原理を示す図である。
【図７】中間イオン蓄積装置を使用して連続イオン源から本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内にイオンをサンプリングする概略を示す図である。
【図７Ａ】ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内のパルスイオン源のブロック図である。
【図７Ｂ】連続イオン源の例としてエレクトロスプレーイオン源の詳細を示す図である。
【図７Ｃ】準連続イオン源の例として衝突制動を有するＭＡＬＤＩイオン源の詳細を示す図である。
【図７Ｄ】中間蓄積イオンガイドの詳細を示す図である。
【図８】第２のイオン蓄積装置とイオン加速器の概略を示す図である。
【図９】軸方向放出と任意の加速器を有する二重イオン蓄積のブロック図である。
【図１０】パルス軸方向イオン放出を実現する第２の蓄積装置の特定の機構を示す図である。
【図１１】非蓄積イオンガイドからの直交加速を有する機構を示す図である。
【図１２】四重極イオンガイドと三次元四重極イオントラップの複合体を構成する第２の蓄積装置の特定の機構を示す図である。
【図１３】複合トラップの細分化した類似物の図である。
【図１４】本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの好ましい実施形態の詳細を示す図である。
【図１５】並行ＭＳ−ＭＳ分析を備え親イオンの低速分離の第１のＭＳ段としてＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを含むタンデム型質量分析計の好ましい実施形態の図である。
【図１６】ＭＳ−ＭＳ分析の高スループットモードと高分解能測定モードの汎用切り換えを提供する両方のＭＳ段にＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを備えたタンデム型質量分析計の好ましい実施形態の図である。
【図１７】単一ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ分析装置とイオンの流れを戻すフラグメンテーションセルを使用する多段ＭＳｎ分析用の質量分析計の好ましい実施形態を示す図である。
【符号の説明】
【０１１７】
１１ ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ
１２ パルスイオン源
１３ 内蔵加速器
１４ 無電界空間
１５ グリッドレスイオンミラー
１６ イオンレシーバ
１７ 複合レンズ
１９ 折り返しイオン経路
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多重反射飛行時間型質量分析計（ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ）であって、
パルスイオン源と、
イオンレシーバと、
実質的にシフト方向に延びた２個の平行グリッドレスイオンミラーからなる組と、
前記ミラー間のドリフト空間とを含み、
上の各要素が、イオンミラー間の多重反射とシフト方向の変位からなる、イオン源とレシーバ間の折り返しイオン経路を提供するように配置されており、
前記ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、飛行時間が実質的にイオンエネルギーに依存しないようにイオンを質量電荷比に従って時間的に分離し、
分解能と感度を改善するために、複数のレンズからなる組が、前記ドリフト空間内に前記シフト方向に沿って、整数回のイオン反射ごとのイオンシフトに対応するシフト方向の周期で位置決めされた多重反射飛行時間型質量分析計。
【請求項２】
前記イオンミラーの各々は、折り返しイオン経路の平面を横切る初期空間的広がりに対しイオン飛行時間の独立性を提供するために少なくとも４個の電極を含む、請求項１に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項３】
前記パルスイオン源が、ＳＩＭＳ、ＭＡＬＤＩ、ＩＲ ＭＡＬＤＩから選択されるイオン源を含み、イオン源は好ましくはａ）パルスガス供給源、ｂ）パルス電圧による加速器、ｃ）静電圧による加速器のいずれかの装置を備える、請求項１に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項４】
前記パルスイオン源が、イオン蓄積装置とイオン加速器とを含み、イオンは、ＥＳＩ、ＡＰＣＩ、ＡＰＰＩ、ＥＩ、ＣＩ、ＰＩ、ＩＣＰ、ガス充填若しくは雰囲気ＭＡＬＤＩ、ガスイオン反応セル、ＤＣ若しくは電界非対称イオン移動度分光計、又はタンデム型質量分析計のフラグメンテーションセルから選択される本質的に連続したイオン源によって生成される、請求項１に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項５】
前記イオン蓄積装置は、複数の細長いロッドを有するイオンガイド、三次元四重極イオントラップ、半径方向又は軸方向のイオン放出を有する線形イオントラップ、イオン通過用の開口を有する１又は複数の電極を有するＲＦチャネル、リング電極トラップ、イオンガイドと三次元イオントラップの複合物、又は平坦な板からなる上の装置のセグメント化された類似物から選択される任意の装置又は装置の組み合わせを含む、高周波（ＲＦ）が少なくとも１個の電極に印加されたガス充填電極セットを含む、請求項４に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項６】
前記イオン蓄積装置は、２組の電極を含み、第１組の少なくとも１個の電極に高周波電圧が印加され、第２組の少なくとも１個の電極にパルス電圧が印加された、請求項５に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項７】
前記イオン加速器はパルス直交加速器を含み、該加速器は好ましくは、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳのシフト軸に沿って延在し方向付けされたスリットを有する平坦な電極から構成された、請求項４に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項８】
前記加速器が、パルスイオンミラー又はイオンミラーパルス化部分に組み込まれるか或いはイオンミラーの近くに位置決めされ、整合する電極形状と電位を有する、請求項４に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項９】
前記連続イオン源が、請求項４のイオン蓄積装置の前にありかつ好ましくは請求項４のイオン蓄積装置より高いガス圧を有する追加の中間蓄積イオンガイドを含み、前記追加蓄積イオンガイドが、請求項５又は６に挙げた任意の装置を含む、少なくとも１個の電極に高周波電圧が印加されたガス充填電極セットである、請求項４に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項１０】
簡便な同調のため、周期的レンズは、実質的に折り返しイオン経路の平面を横切って延びている、請求項１に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項１１】
前記延びているイオンミラーは、導電性方形フレーム、長いスロットを有する板、バー、ロッド等からなる平行な組立体として作成され、その縁は、必要に応じてプリント回路基板によって終端された、請求項１に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項１２】
前記ミラーの各々は、互いに逆極性の電圧又はドリフト空間の電位を有する少なくとも２個の電極を含む、請求項２に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項１３】
少なくとも１個のイオンミラーの少なくとも１個の電極の少なくとも一部分が、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳとの間のイオンゲーティングのためのパルス電圧源に接続された、請求項１に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項１４】
ドリフト空間が、ＤＣ又はパルス電圧源に接続されたイオン偏向手段を含む、請求項１に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項１５】
前記偏向手段が、平面状の又は湾曲した少なくとも１組の操縦板を含む、請求項１４に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項１６】
操縦板が、請求項１０の平面レンズの電極と同じ寸法を有し、少なくとも１つの操縦板が、集束と操縦を組み合わせるか又はそれらを切り換えるように調整された、請求項１５に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項１７】
少なくとも１つの偏向器が、シフト軸の遠い側にイオン源に対向して配置され、前記偏光器は、イオンシフト方向を戻すために静的モードでイオンを操縦する、請求項１４に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項１８】
少なくとも１つの偏向器が、シフト軸のイオン源側に配置され、前記偏向器は、イオンを軸外検出器内に方向付けるように或いはイオンをＭＲ−ＴＯＦ分析装置内に方向付けるように動作するか、或いはパルスモードにおいてＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内でイオン閉じ込め時間の間だけイオンシフト方向を戻すように動作する、請求項１４に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項１９】
イオンレシーバが、次のａ）〜ｅ）の任意の組み合わせ、即ちａ）少なくとも１つのダイノードを有する二次電子増倍管、ｂ）シンチレータと光電子増倍管、ｃ）マイクロチャネル又はマイクロ球面板、ｄ）複数の検出チャネル、及びｅ）好ましくはアナログディジタル変換器（ＡＤＣ）を備えたデータ収集システムにそれぞれ接続された複数のアノードの任意の組み合わせを含む拡張ダイナミックレンジを有するイオン検出器である、請求項１に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項２０】
データ収集のダイナミックレンジが、様々な強度のパルスイオン源による走査を交互にすることによって拡張され、好ましくは任意のイオン蓄積装置内へのイオン注入の持続時間を調整することによって変更される、請求項１９に記載のＭＲ−ＴＯＦ。
【請求項２１】
検出器の寿命を延ばすために、少なくとも１つのイオン蓄積装置を配置し制御して、低質量イオン成分をフィルタで除去するか或いは最も強力なイオン成分を選択的に除去又は抑制する、請求項１９に記載のＭＲ−ＴＯＦ。
【請求項２２】
検出器の寿命を延ばすために、前記ＭＲ−ＴＯＦ分析装置は追加の時限イオンセレクタを更に含み、前記セレクタは、低い強度のパルスイオン源における予備走査で決定された最も強力なイオン成分を抑制するように制御され、前記セレクタは、ブラッドベリー＝ニールセンイオンゲート、平行板偏向器、イオン検出器内の制御グリッドから選択される装置を含む、請求項１９に記載のＭＲ−ＴＯＦ。
【請求項２３】
イオンレシーバは、フラグメンテーションセル、イオン分子反応若しくはイオン−イオン反応か電子捕捉解離かイオン捕捉解離のためのセル、表面への柔軟なイオン蒸着用のセル、及び表面イオン解離用のセルから選択されるガス充填セルであり、これらのガスセルは好ましくは、イオン衝突制動及び閉じ込めのためにＲＦ電圧に接続された電極の組を有する、請求項１に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項２４】
親イオンを分離するための請求項１から２３のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ、フラグメンテーションセル、及びフラグメントイオンの質量分析用の追加の質量分析計を含み、前記各要素が順次相互接続された、タンデム多重反射飛行時間型質量分析計（ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ）。
【請求項２５】
フラグメンテーションセルは、ガス充填され、好ましくは追加の差動ポンピングステージとイオン集束手段とを含む、請求項２４に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ。
【請求項２６】
セル長Ｌとセル内ガス圧Ｐの積は、Ｐ＊Ｌ＞０．２Ｔｏｒｒ＊ｃｍより高く維持され、好ましくはＰ＞０．５Ｔｏｒｒ且つＬ＜１ｃｍである、請求項２５に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ。
【請求項２７】
フラグメンテーションセルが、高周波（ＲＦ）電圧が少なくとも１個の電極に印加されたガス充填電極セットを含み、前記ガス充填電極セットは、イオンを半径方向に閉じ込めるために請求項５に列挙したものから選択される任意のＲＦ装置を構成する、請求項２４に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ。
【請求項２８】
セルは更に、ＤＣ電圧又は徐々に変化する電圧に接続され軸方向のＤＣ電界又は軸方向に移動する波状電界を形成してセル内のイオン運動の速度を制御するための電極の組を含み、前記ＤＣ電圧が、請求項２７のＲＦ電圧と同じ組或いは別の組の電極に印加された、請求項２７に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ。
【請求項２９】
前記追加の質量分析計が、飛行時間型質量分析計（ＴＯＦ ＭＳ）である、請求項２４に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ。
【請求項３０】
追加のＴＯＦ ＭＳが、直交イオン加速器、好ましくはグリッドレスの直交イオン加速器を含む、請求項２９に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ。
【請求項３１】
第２のＴＯＦ ＭＳが、より短いイオン経路と、好ましくはより高い加速電圧とを有し、その結果、前記第２のＴＯＦ ＭＳ内の飛行時間はＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内の飛行時間の少なくとも１００分の１になり、第２のＴＯＦ ＭＳは好ましくは、異なる親イオンに対応するスペクトルを混合することなくフラグメントスペクトルを「並行」収集するデータシステムを含む、請求項２９に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ。
【請求項３２】
前記第２のＴＯＦ ＭＳも請求項１から２３の多重反射分光計（ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ）であり、好ましくは前記第２のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは第１のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳと類似している、請求項２９に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ。
【請求項３３】
第２のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳが、偏向器、好ましくはドリフト空間内のレンズの幾つかに組み込まれた偏向器を含み、前記偏向器は、第２のＭＲ−ＴＯＦ内の飛行経路を調整できるように配置された、請求項３２に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ。
【請求項３４】
第１のＭＲ−ＴＯＦとフラグメンテーションセルの間に時限イオンセレクタを更に含む、請求項３２に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ。
【請求項３５】
請求項１から２３のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳと、前記ＭＲ−ＴＯＦに接続されたフラグメンテーションセルとを含み、前記フラグメンテーションセルは、タンデムＭＳ−ＭＳ分析のためにイオンを同じＭＲ−ＴＯＦに戻す手段を含むタンデム多重反射飛行時間型質量分析計（ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ）。
【請求項３６】
操縦板の組を更に含み、操縦板は好ましくは周期的レンズの幾つかと組み合わされ、前記操縦板は前記ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内の飛行経路を調整できるように配置され、前記調整は好ましくは、フラグメンテーションセルを出入りするイオンによって異なる、請求項３５に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ。
【請求項３７】
イオンの流れを戻す前記手段は、軸方向のＤＣ電界又は移動する波状電界を提供するための電極と電圧源を含む、請求項３５に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ。
【請求項３８】
多重反射飛行時間型質量分析計を使用する試料分析方法であって、イオンパルスを形成し、二次元静電界内でイオンを反射し第３の「シフト」方向にイオンを変位させることによって形成された多重折り返しイオン経路に沿ってイオンを通過させ、質量電荷比に従って時間分離されたイオンをイオンレシーバ上に受け取る順次的段階を含み、前記静電界が、ドリフト空間によって分離された２つの平面状平行グリッドレスイオンミラー内に形成され、前記イオンミラーが、折り返しイオン経路の平面を横切る飛行時間集束と空間的集束を同時に達成するように同調され、分解能、感度及び使い易さを改善するために、複合周期的レンズの組によってイオンパケットがシフト方向に周期的に集束される方法。
【請求項３９】
前記イオンパルスが、ＳＩＭＳ、ＭＡＬＤＩ、ＩＲ ＭＡＬＤＩから選択されるイオン化方法によって作成され、この方法は好ましくはパルスガス冷却を含む前記パルス化された加速は、イオンパルスと冷却パルスとよりも遅れる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記イオンパルスは次の一連の段階、即ち、衝突冷却を伴うＥＳＩ、ＡＰＣＩ、ＥＩ、ＣＩ、ＰＩ、ＩＣＰ、ＳＩＭＳ、ＭＡＬＤＩ等の連続的イオン化方法によって連続イオンビームを作成する段階と、ＲＦ電界とＤＣ電界の組合せによるイオン閉じ込めとその後に起こるイオンパケットのパルス放出及び加速と共に用いることによってこの連続イオンビームをガス充填体積内に蓄積する段階とにより作成する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記イオン閉じ込めは更に、イオン蓄積と蓄積イオン雲の部分的放出とを行う予備段階を含み、この段階は、別の区分室内で、イオンパケットの加速前の蓄積段階よりも高いガス圧で実行される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
イオン蓄積段階の少なくとも１つの段階が、ＲＦ電圧が少なくとも１個の電極に印加される細長い電極セット内で行われる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
イオンを予備イオン蓄積装置からパルス作成用の蓄積装置に導入している間にイオンビームが占める体積が、パルス放出の直前にイオンビームが占める体積の少なくとも５倍を超える、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
パルス作成用の蓄積装置は、ＭＲ−ＴＯＦに向けてのイオン加速方向と実質的に平行又は垂直な軸に沿って方向付けられると共に、放射状のＲＦ電界と軸方向のトラップウェルとを含み、トラップウェルは、ＲＦ電界と一定電圧の組み合わせによって前記蓄積装置の少なくとも幾つかの電極上に形成された、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
パルス作成用の蓄積装置の少なくとも幾つかの電極に印加される少なくとも幾つかのＲＦ電圧とＤＣ電圧が、イオンのパルス放出中又はパルス放出前に急に変更され、好ましくはＲＦ電圧はゼロ位相でオフにされ、パルスは所定の時間遅延後にオンに切り換えられる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
前記パルス放出が、実質的にＲＦ電界を変化させることなくガス充填体積内の前記ＤＣ電界をパルス変化させることによって達成される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
前記パルス放出が、２つの別個の周波数同期段階と時間遅延段階、即ちガス充填体積からの放出と、その後のパルス化された加速、好ましくは直交方向のパルス化された加速からなる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
１パルス当たりイオンの数が、イオン蓄積段階、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内の時間分離段階、又はイオン検出段階において調整され、前記調整は好ましくは、イオン蓄積装置への空間電荷効果を低減させるように或いは検出器のダイナミックレンジと寿命を改善するように行われる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４９】
前記調整は、対象とする質量範囲のフィルタリング、低質量抑制、強力なイオン成分の選択的抑制、或いは１イオンパルス当たりのイオン数の非選択的調整を含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
第２の蓄積装置内の複数のイオンは、検出段階とデータ収集段階のダイナミックレンジを大きくするために走査毎に変更される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
１サイクル当たりの平均イオン数よりも実質的に低いイオン数を使用して予備スペクトルが少なくとも１回取得される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
一定のしきい値を超える強度のイオンに対して質量電荷比のセットが決定され、前記１組の質量電荷比は、前記質量電界比のセットから選択された質量電荷比を有するイオンの少なくとも一部分の速度、方向又は空間分布に影響を与えるためにＭＲ−ＴＯＦ内のパルスイオンセレクタを作動させるために使用される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
パルスイオンセレクタは、ブラッドベリー＝ニールセンイオンゲート、平行板偏向器、イオン検出器内の制御グリッドのいずれかである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記イオンミラーは、イオン経路面を横切るイオン幅に実質的に依存せずに飛行時間集束を提供するように配置され同調された、請求項３８に記載の方法。
【請求項５５】
前記時間集束は、交さ項を含む初期イオンパケットの空間的、角度的及びエネルギー的な広がりに対して二次まで達成され、そのような集束の温度的及び時間的ドラフトは好ましくは、イオンミラー電極、好ましくは端電極のイオンミラー電極の単一の電位を調整することによって補正される、請求項３８に記載の方法。
【請求項５６】
前記イオンミラーによる前記イオン空間及び飛行時間集束は、４〜７個の電極を備えたミラーを使用して達成されると共に、折り返しイオン経路の平面を横切る空間的集束は、ドリフト空間に対して逆極性の電位を有するレンズを平面イオンミラーに組み込むことによって達成される、請求項３８に記載の方法。
【請求項５７】
前記イオンミラーは、湾曲した二次元形状の電極を備えた４個未満の電極によって構成された、請求項３８に記載の方法。
【請求項５８】
少なくとも１個のイオンミラーの少なくとも１個の電極は、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳとの間のイオンゲーティングのため、初期加速のため、サイクル数の選択のため、或いは所望の質量範囲以外のイオンの廃棄のためにパルス化される、請求項３８に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの周期的レンズの組は、焦点距離Ｆが４分の１ターンの整数倍（Ｆ＝Ｎ＊Ｐ／４、Ｎ＝１、２、３．．．）にほぼ等しくなるように調整される、請求項３８に記載の方法。
【請求項６０】
簡便な同調のために、周期的レンズは実質的にシフト軸を横切って延びている、請求項３８に記載の方法。
【請求項６１】
イオンは、一定及び／又はパルス式動作反射によりシフト方向に沿って反射して繰り返しセグメントを有する折り返し経路或いは繰り返しセグメントのない折り返し経路を形成し、ＭＲ ＴＯＦ ＭＳに対してイオンをゲーティングすると共にＭＲ ＴＯＦ ＭＳをバイパスし、繰り返しサイクル数を制御する、請求項３８に記載の方法。
【請求項６２】
イオンミラー、レンズ及び偏向板に生じる色収差の相互補正を提供するために偏向板がドリフト空間内に配置される、請求項３８に記載の方法。
【請求項６３】
請求項３８から６２の方法と同様に親イオンを形成し分離し、質量電荷比に従って時間分離された親イオンをフラグメンテーションセル内に受け取り、フラグメンテーションセル内の親イオンの少なくとも幾つかをフラグメント化し、生成物の少なくとも一部を質量分析する順次的段階を含むタンデム型質量分光分析（ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ）方法。
【請求項６４】
セル長Ｌとセル内のガス圧Ｐの積が、Ｐ＊Ｌ＞０．２Ｔｏｒｒ＊ｃｍより高く維持され、好ましくはＰ＞０．５Ｔｏｒｒ且つＬ＜１ｃｍであり、差動式にポンピングが行われ、中間ポンピング領域内の静電又は高周波イオン集束を伴う、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
イオンフラグメント化段階は更に、不均一な高周波（ＲＦ）電界による放射方向のイオン閉じ込めと、軸方向のＤＣ電界又は軸方向に移動する波状電界のいずれかによって軸方向のイオン速度を制御する段階とを含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
フラグメントイオンの前記質量分析が、別の飛行時間型質量分析計（ＴＯＦ ＭＳ）における飛行時間分離の段階を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
第２のＴＯＦ ＭＳ内のフラグメンテーション時間と飛行時間が、第１のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内の親イオン分離段階よりも少なくとも１００小さく、データ収集が、複数の前駆体イオンの重複しないフラグメントスペクトルの「並行」分析に適している、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記フラグメントイオン飛行時間分離段階が、請求項３８から６２の方法におけるシフト方向の周期的集束と組み合わされた多重反射分光計内の多重イオン反射を含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
第２のＭＲ−ＴＯＦ内の飛行経路を調整する段階を含み、この段階は好ましくはシフト方向にイオンを反射することによって行われる、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
タンデム型ＭＳ分析の汎用性のために方法６７と方法６８の切り替えを更に含み、この切り替えは好ましくは、少なくとも１つの飛行時間分析装置内の加速電圧とイオン飛行経路によって支援される、請求項６３に記載の方法。
【請求項７１】
生成イオンを質量分析する段階は同じ多重反射分光計で実行され、イオンの流れはパルスイオン源の蓄積装置内又はフラグメンテーションセル内で戻される、請求項６３に記載の方法。
【請求項７２】
フラグメンテーションセル又は蓄積装置からフラグメントイオンを周期的に蓄積する段階とパルス放出する段階とを更に含み、これら段階は好ましくは、高周波電界及び時間変調軸方向ＤＣ電界の閉じ込めによって支援される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
フラグメントイオンの飛行経路及び飛行時間は親イオンの飛行経路及び飛行時間よりもかなり短く、請求項６７と同様に並行ＭＳ−ＭＳスペクトルが取得される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
親イオンの飛行時間とフラグメント分離が比較可能であり、時限イオン選択が、フラグメンテーションセル内にイオンを受け取る前に実行される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
質量分離段階とフラグメント化段階は、所謂ＭＳｎ分析、好ましくは構造研究又は不純物の決定のためのＭＳｎ分析を達成するために複数回繰り返される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７６】
前述の方法のいずれかと、液体クロマトグラフィ、電気泳動、キャピラリー電気泳動、透析、親和力分離から選択される試料事前分離段階とを含む試料分析方法。
【請求項７７】
上記方法のいずれかと、質量分析計内の質量分離或いはＤＣ又は電界非対称イオン移動度分光計内の移動度分離の追加の段階とを含む試料分析方法。
【請求項７８】
前記方法のいずれかと、ガス充填イオン蓄積区分室又はフラグメンテーションセル内におけるガスイオン反応の段階とを含み、前記ガス反応が、イオン分子反応、逆極性のイオンを含むイオン−イオン反応、イオン電子反応、又はイオンへの光子の照射を含む、試料分析方法。
【請求項１】
多重反射飛行時間型質量分析計（ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ）であって、
パルスイオン源と、
イオンレシーバと、
実質的にシフト方向に延びた２個の平行グリッドレスイオンミラーからなる組と、
前記ミラー間のドリフト空間とを含み、
上の各要素が、イオンミラー間の多重反射とシフト方向の変位からなる、イオン源とレシーバ間の折り返しイオン経路を提供するように配置されており、
前記ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、飛行時間が実質的にイオンエネルギーに依存しないようにイオンを質量電荷比に従って時間的に分離し、
分解能と感度を改善するために、複数のレンズからなる組が、前記ドリフト空間内に前記シフト方向に沿って、整数回のイオン反射ごとのイオンシフトに対応するシフト方向の周期で位置決めされた多重反射飛行時間型質量分析計。
【請求項２】
前記イオンミラーの各々は、折り返しイオン経路の平面を横切る初期空間的広がりに対しイオン飛行時間の独立性を提供するために少なくとも４個の電極を含む、請求項１に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項３】
前記パルスイオン源が、ＳＩＭＳ、ＭＡＬＤＩ、ＩＲ ＭＡＬＤＩから選択されるイオン源を含み、イオン源は好ましくはａ）パルスガス供給源、ｂ）パルス電圧による加速器、ｃ）静電圧による加速器のいずれかの装置を備える、請求項１に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項４】
前記パルスイオン源が、イオン蓄積装置とイオン加速器とを含み、イオンは、ＥＳＩ、ＡＰＣＩ、ＡＰＰＩ、ＥＩ、ＣＩ、ＰＩ、ＩＣＰ、ガス充填若しくは雰囲気ＭＡＬＤＩ、ガスイオン反応セル、ＤＣ若しくは電界非対称イオン移動度分光計、又はタンデム型質量分析計のフラグメンテーションセルから選択される本質的に連続したイオン源によって生成される、請求項１に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項５】
前記イオン蓄積装置は、複数の細長いロッドを有するイオンガイド、三次元四重極イオントラップ、半径方向又は軸方向のイオン放出を有する線形イオントラップ、イオン通過用の開口を有する１又は複数の電極を有するＲＦチャネル、リング電極トラップ、イオンガイドと三次元イオントラップの複合物、又は平坦な板からなる上の装置のセグメント化された類似物から選択される任意の装置又は装置の組み合わせを含む、高周波（ＲＦ）が少なくとも１個の電極に印加されたガス充填電極セットを含む、請求項４に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項６】
前記イオン蓄積装置は、２組の電極を含み、第１組の少なくとも１個の電極に高周波電圧が印加され、第２組の少なくとも１個の電極にパルス電圧が印加された、請求項５に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項７】
前記イオン加速器はパルス直交加速器を含み、該加速器は好ましくは、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳのシフト軸に沿って延在し方向付けされたスリットを有する平坦な電極から構成された、請求項４に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項８】
前記加速器が、パルスイオンミラー又はイオンミラーパルス化部分に組み込まれるか或いはイオンミラーの近くに位置決めされ、整合する電極形状と電位を有する、請求項４に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項９】
前記連続イオン源が、請求項４のイオン蓄積装置の前にありかつ好ましくは請求項４のイオン蓄積装置より高いガス圧を有する追加の中間蓄積イオンガイドを含み、前記追加蓄積イオンガイドが、請求項５又は６に挙げた任意の装置を含む、少なくとも１個の電極に高周波電圧が印加されたガス充填電極セットである、請求項４に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項１０】
簡便な同調のため、周期的レンズは、実質的に折り返しイオン経路の平面を横切って延びている、請求項１に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項１１】
前記延びているイオンミラーは、導電性方形フレーム、長いスロットを有する板、バー、ロッド等からなる平行な組立体として作成され、その縁は、必要に応じてプリント回路基板によって終端された、請求項１に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項１２】
前記ミラーの各々は、互いに逆極性の電圧又はドリフト空間の電位を有する少なくとも２個の電極を含む、請求項２に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項１３】
少なくとも１個のイオンミラーの少なくとも１個の電極の少なくとも一部分が、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳとの間のイオンゲーティングのためのパルス電圧源に接続された、請求項１に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項１４】
ドリフト空間が、ＤＣ又はパルス電圧源に接続されたイオン偏向手段を含む、請求項１に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項１５】
前記偏向手段が、平面状の又は湾曲した少なくとも１組の操縦板を含む、請求項１４に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項１６】
操縦板が、請求項１０の平面レンズの電極と同じ寸法を有し、少なくとも１つの操縦板が、集束と操縦を組み合わせるか又はそれらを切り換えるように調整された、請求項１５に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項１７】
少なくとも１つの偏向器が、シフト軸の遠い側にイオン源に対向して配置され、前記偏光器は、イオンシフト方向を戻すために静的モードでイオンを操縦する、請求項１４に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項１８】
少なくとも１つの偏向器が、シフト軸のイオン源側に配置され、前記偏向器は、イオンを軸外検出器内に方向付けるように或いはイオンをＭＲ−ＴＯＦ分析装置内に方向付けるように動作するか、或いはパルスモードにおいてＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内でイオン閉じ込め時間の間だけイオンシフト方向を戻すように動作する、請求項１４に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項１９】
イオンレシーバが、次のａ）〜ｅ）の任意の組み合わせ、即ちａ）少なくとも１つのダイノードを有する二次電子増倍管、ｂ）シンチレータと光電子増倍管、ｃ）マイクロチャネル又はマイクロ球面板、ｄ）複数の検出チャネル、及びｅ）好ましくはアナログディジタル変換器（ＡＤＣ）を備えたデータ収集システムにそれぞれ接続された複数のアノードの任意の組み合わせを含む拡張ダイナミックレンジを有するイオン検出器である、請求項１に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項２０】
データ収集のダイナミックレンジが、様々な強度のパルスイオン源による走査を交互にすることによって拡張され、好ましくは任意のイオン蓄積装置内へのイオン注入の持続時間を調整することによって変更される、請求項１９に記載のＭＲ−ＴＯＦ。
【請求項２１】
検出器の寿命を延ばすために、少なくとも１つのイオン蓄積装置を配置し制御して、低質量イオン成分をフィルタで除去するか或いは最も強力なイオン成分を選択的に除去又は抑制する、請求項１９に記載のＭＲ−ＴＯＦ。
【請求項２２】
検出器の寿命を延ばすために、前記ＭＲ−ＴＯＦ分析装置は追加の時限イオンセレクタを更に含み、前記セレクタは、低い強度のパルスイオン源における予備走査で決定された最も強力なイオン成分を抑制するように制御され、前記セレクタは、ブラッドベリー＝ニールセンイオンゲート、平行板偏向器、イオン検出器内の制御グリッドから選択される装置を含む、請求項１９に記載のＭＲ−ＴＯＦ。
【請求項２３】
イオンレシーバは、フラグメンテーションセル、イオン分子反応若しくはイオン−イオン反応か電子捕捉解離かイオン捕捉解離のためのセル、表面への柔軟なイオン蒸着用のセル、及び表面イオン解離用のセルから選択されるガス充填セルであり、これらのガスセルは好ましくは、イオン衝突制動及び閉じ込めのためにＲＦ電圧に接続された電極の組を有する、請求項１に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項２４】
親イオンを分離するための請求項１から２３のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ、フラグメンテーションセル、及びフラグメントイオンの質量分析用の追加の質量分析計を含み、前記各要素が順次相互接続された、タンデム多重反射飛行時間型質量分析計（ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ）。
【請求項２５】
フラグメンテーションセルは、ガス充填され、好ましくは追加の差動ポンピングステージとイオン集束手段とを含む、請求項２４に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ。
【請求項２６】
セル長Ｌとセル内ガス圧Ｐの積は、Ｐ＊Ｌ＞０．２Ｔｏｒｒ＊ｃｍより高く維持され、好ましくはＰ＞０．５Ｔｏｒｒ且つＬ＜１ｃｍである、請求項２５に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ。
【請求項２７】
フラグメンテーションセルが、高周波（ＲＦ）電圧が少なくとも１個の電極に印加されたガス充填電極セットを含み、前記ガス充填電極セットは、イオンを半径方向に閉じ込めるために請求項５に列挙したものから選択される任意のＲＦ装置を構成する、請求項２４に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ。
【請求項２８】
セルは更に、ＤＣ電圧又は徐々に変化する電圧に接続され軸方向のＤＣ電界又は軸方向に移動する波状電界を形成してセル内のイオン運動の速度を制御するための電極の組を含み、前記ＤＣ電圧が、請求項２７のＲＦ電圧と同じ組或いは別の組の電極に印加された、請求項２７に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ。
【請求項２９】
前記追加の質量分析計が、飛行時間型質量分析計（ＴＯＦ ＭＳ）である、請求項２４に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ。
【請求項３０】
追加のＴＯＦ ＭＳが、直交イオン加速器、好ましくはグリッドレスの直交イオン加速器を含む、請求項２９に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ。
【請求項３１】
第２のＴＯＦ ＭＳが、より短いイオン経路と、好ましくはより高い加速電圧とを有し、その結果、前記第２のＴＯＦ ＭＳ内の飛行時間はＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内の飛行時間の少なくとも１００分の１になり、第２のＴＯＦ ＭＳは好ましくは、異なる親イオンに対応するスペクトルを混合することなくフラグメントスペクトルを「並行」収集するデータシステムを含む、請求項２９に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ。
【請求項３２】
前記第２のＴＯＦ ＭＳも請求項１から２３の多重反射分光計（ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ）であり、好ましくは前記第２のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは第１のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳと類似している、請求項２９に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ。
【請求項３３】
第２のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳが、偏向器、好ましくはドリフト空間内のレンズの幾つかに組み込まれた偏向器を含み、前記偏向器は、第２のＭＲ−ＴＯＦ内の飛行経路を調整できるように配置された、請求項３２に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ。
【請求項３４】
第１のＭＲ−ＴＯＦとフラグメンテーションセルの間に時限イオンセレクタを更に含む、請求項３２に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ。
【請求項３５】
請求項１から２３のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳと、前記ＭＲ−ＴＯＦに接続されたフラグメンテーションセルとを含み、前記フラグメンテーションセルは、タンデムＭＳ−ＭＳ分析のためにイオンを同じＭＲ−ＴＯＦに戻す手段を含むタンデム多重反射飛行時間型質量分析計（ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ）。
【請求項３６】
操縦板の組を更に含み、操縦板は好ましくは周期的レンズの幾つかと組み合わされ、前記操縦板は前記ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内の飛行経路を調整できるように配置され、前記調整は好ましくは、フラグメンテーションセルを出入りするイオンによって異なる、請求項３５に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ。
【請求項３７】
イオンの流れを戻す前記手段は、軸方向のＤＣ電界又は移動する波状電界を提供するための電極と電圧源を含む、請求項３５に記載のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ。
【請求項３８】
多重反射飛行時間型質量分析計を使用する試料分析方法であって、イオンパルスを形成し、二次元静電界内でイオンを反射し第３の「シフト」方向にイオンを変位させることによって形成された多重折り返しイオン経路に沿ってイオンを通過させ、質量電荷比に従って時間分離されたイオンをイオンレシーバ上に受け取る順次的段階を含み、前記静電界が、ドリフト空間によって分離された２つの平面状平行グリッドレスイオンミラー内に形成され、前記イオンミラーが、折り返しイオン経路の平面を横切る飛行時間集束と空間的集束を同時に達成するように同調され、分解能、感度及び使い易さを改善するために、複合周期的レンズの組によってイオンパケットがシフト方向に周期的に集束される方法。
【請求項３９】
前記イオンパルスが、ＳＩＭＳ、ＭＡＬＤＩ、ＩＲ ＭＡＬＤＩから選択されるイオン化方法によって作成され、この方法は好ましくはパルスガス冷却を含む前記パルス化された加速は、イオンパルスと冷却パルスとよりも遅れる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記イオンパルスは次の一連の段階、即ち、衝突冷却を伴うＥＳＩ、ＡＰＣＩ、ＥＩ、ＣＩ、ＰＩ、ＩＣＰ、ＳＩＭＳ、ＭＡＬＤＩ等の連続的イオン化方法によって連続イオンビームを作成する段階と、ＲＦ電界とＤＣ電界の組合せによるイオン閉じ込めとその後に起こるイオンパケットのパルス放出及び加速と共に用いることによってこの連続イオンビームをガス充填体積内に蓄積する段階とにより作成する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記イオン閉じ込めは更に、イオン蓄積と蓄積イオン雲の部分的放出とを行う予備段階を含み、この段階は、別の区分室内で、イオンパケットの加速前の蓄積段階よりも高いガス圧で実行される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
イオン蓄積段階の少なくとも１つの段階が、ＲＦ電圧が少なくとも１個の電極に印加される細長い電極セット内で行われる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
イオンを予備イオン蓄積装置からパルス作成用の蓄積装置に導入している間にイオンビームが占める体積が、パルス放出の直前にイオンビームが占める体積の少なくとも５倍を超える、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
パルス作成用の蓄積装置は、ＭＲ−ＴＯＦに向けてのイオン加速方向と実質的に平行又は垂直な軸に沿って方向付けられると共に、放射状のＲＦ電界と軸方向のトラップウェルとを含み、トラップウェルは、ＲＦ電界と一定電圧の組み合わせによって前記蓄積装置の少なくとも幾つかの電極上に形成された、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
パルス作成用の蓄積装置の少なくとも幾つかの電極に印加される少なくとも幾つかのＲＦ電圧とＤＣ電圧が、イオンのパルス放出中又はパルス放出前に急に変更され、好ましくはＲＦ電圧はゼロ位相でオフにされ、パルスは所定の時間遅延後にオンに切り換えられる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
前記パルス放出が、実質的にＲＦ電界を変化させることなくガス充填体積内の前記ＤＣ電界をパルス変化させることによって達成される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
前記パルス放出が、２つの別個の周波数同期段階と時間遅延段階、即ちガス充填体積からの放出と、その後のパルス化された加速、好ましくは直交方向のパルス化された加速からなる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
１パルス当たりイオンの数が、イオン蓄積段階、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内の時間分離段階、又はイオン検出段階において調整され、前記調整は好ましくは、イオン蓄積装置への空間電荷効果を低減させるように或いは検出器のダイナミックレンジと寿命を改善するように行われる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４９】
前記調整は、対象とする質量範囲のフィルタリング、低質量抑制、強力なイオン成分の選択的抑制、或いは１イオンパルス当たりのイオン数の非選択的調整を含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
第２の蓄積装置内の複数のイオンは、検出段階とデータ収集段階のダイナミックレンジを大きくするために走査毎に変更される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
１サイクル当たりの平均イオン数よりも実質的に低いイオン数を使用して予備スペクトルが少なくとも１回取得される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
一定のしきい値を超える強度のイオンに対して質量電荷比のセットが決定され、前記１組の質量電荷比は、前記質量電界比のセットから選択された質量電荷比を有するイオンの少なくとも一部分の速度、方向又は空間分布に影響を与えるためにＭＲ−ＴＯＦ内のパルスイオンセレクタを作動させるために使用される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
パルスイオンセレクタは、ブラッドベリー＝ニールセンイオンゲート、平行板偏向器、イオン検出器内の制御グリッドのいずれかである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記イオンミラーは、イオン経路面を横切るイオン幅に実質的に依存せずに飛行時間集束を提供するように配置され同調された、請求項３８に記載の方法。
【請求項５５】
前記時間集束は、交さ項を含む初期イオンパケットの空間的、角度的及びエネルギー的な広がりに対して二次まで達成され、そのような集束の温度的及び時間的ドラフトは好ましくは、イオンミラー電極、好ましくは端電極のイオンミラー電極の単一の電位を調整することによって補正される、請求項３８に記載の方法。
【請求項５６】
前記イオンミラーによる前記イオン空間及び飛行時間集束は、４〜７個の電極を備えたミラーを使用して達成されると共に、折り返しイオン経路の平面を横切る空間的集束は、ドリフト空間に対して逆極性の電位を有するレンズを平面イオンミラーに組み込むことによって達成される、請求項３８に記載の方法。
【請求項５７】
前記イオンミラーは、湾曲した二次元形状の電極を備えた４個未満の電極によって構成された、請求項３８に記載の方法。
【請求項５８】
少なくとも１個のイオンミラーの少なくとも１個の電極は、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳとの間のイオンゲーティングのため、初期加速のため、サイクル数の選択のため、或いは所望の質量範囲以外のイオンの廃棄のためにパルス化される、請求項３８に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの周期的レンズの組は、焦点距離Ｆが４分の１ターンの整数倍（Ｆ＝Ｎ＊Ｐ／４、Ｎ＝１、２、３．．．）にほぼ等しくなるように調整される、請求項３８に記載の方法。
【請求項６０】
簡便な同調のために、周期的レンズは実質的にシフト軸を横切って延びている、請求項３８に記載の方法。
【請求項６１】
イオンは、一定及び／又はパルス式動作反射によりシフト方向に沿って反射して繰り返しセグメントを有する折り返し経路或いは繰り返しセグメントのない折り返し経路を形成し、ＭＲ ＴＯＦ ＭＳに対してイオンをゲーティングすると共にＭＲ ＴＯＦ ＭＳをバイパスし、繰り返しサイクル数を制御する、請求項３８に記載の方法。
【請求項６２】
イオンミラー、レンズ及び偏向板に生じる色収差の相互補正を提供するために偏向板がドリフト空間内に配置される、請求項３８に記載の方法。
【請求項６３】
請求項３８から６２の方法と同様に親イオンを形成し分離し、質量電荷比に従って時間分離された親イオンをフラグメンテーションセル内に受け取り、フラグメンテーションセル内の親イオンの少なくとも幾つかをフラグメント化し、生成物の少なくとも一部を質量分析する順次的段階を含むタンデム型質量分光分析（ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ）方法。
【請求項６４】
セル長Ｌとセル内のガス圧Ｐの積が、Ｐ＊Ｌ＞０．２Ｔｏｒｒ＊ｃｍより高く維持され、好ましくはＰ＞０．５Ｔｏｒｒ且つＬ＜１ｃｍであり、差動式にポンピングが行われ、中間ポンピング領域内の静電又は高周波イオン集束を伴う、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
イオンフラグメント化段階は更に、不均一な高周波（ＲＦ）電界による放射方向のイオン閉じ込めと、軸方向のＤＣ電界又は軸方向に移動する波状電界のいずれかによって軸方向のイオン速度を制御する段階とを含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
フラグメントイオンの前記質量分析が、別の飛行時間型質量分析計（ＴＯＦ ＭＳ）における飛行時間分離の段階を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
第２のＴＯＦ ＭＳ内のフラグメンテーション時間と飛行時間が、第１のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内の親イオン分離段階よりも少なくとも１００小さく、データ収集が、複数の前駆体イオンの重複しないフラグメントスペクトルの「並行」分析に適している、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記フラグメントイオン飛行時間分離段階が、請求項３８から６２の方法におけるシフト方向の周期的集束と組み合わされた多重反射分光計内の多重イオン反射を含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
第２のＭＲ−ＴＯＦ内の飛行経路を調整する段階を含み、この段階は好ましくはシフト方向にイオンを反射することによって行われる、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
タンデム型ＭＳ分析の汎用性のために方法６７と方法６８の切り替えを更に含み、この切り替えは好ましくは、少なくとも１つの飛行時間分析装置内の加速電圧とイオン飛行経路によって支援される、請求項６３に記載の方法。
【請求項７１】
生成イオンを質量分析する段階は同じ多重反射分光計で実行され、イオンの流れはパルスイオン源の蓄積装置内又はフラグメンテーションセル内で戻される、請求項６３に記載の方法。
【請求項７２】
フラグメンテーションセル又は蓄積装置からフラグメントイオンを周期的に蓄積する段階とパルス放出する段階とを更に含み、これら段階は好ましくは、高周波電界及び時間変調軸方向ＤＣ電界の閉じ込めによって支援される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
フラグメントイオンの飛行経路及び飛行時間は親イオンの飛行経路及び飛行時間よりもかなり短く、請求項６７と同様に並行ＭＳ−ＭＳスペクトルが取得される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
親イオンの飛行時間とフラグメント分離が比較可能であり、時限イオン選択が、フラグメンテーションセル内にイオンを受け取る前に実行される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
質量分離段階とフラグメント化段階は、所謂ＭＳｎ分析、好ましくは構造研究又は不純物の決定のためのＭＳｎ分析を達成するために複数回繰り返される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７６】
前述の方法のいずれかと、液体クロマトグラフィ、電気泳動、キャピラリー電気泳動、透析、親和力分離から選択される試料事前分離段階とを含む試料分析方法。
【請求項７７】
上記方法のいずれかと、質量分析計内の質量分離或いはＤＣ又は電界非対称イオン移動度分光計内の移動度分離の追加の段階とを含む試料分析方法。
【請求項７８】
前記方法のいずれかと、ガス充填イオン蓄積区分室又はフラグメンテーションセル内におけるガスイオン反応の段階とを含み、前記ガス反応が、イオン分子反応、逆極性のイオンを含むイオン−イオン反応、イオン電子反応、又はイオンへの光子の照射を含む、試料分析方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図７Ｄ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図７Ｄ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【公表番号】特表２００７−５２６５９６（Ｐ２００７−５２６５９６Ａ）
【公表日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１７４３１（Ｐ２００６−５１７４３１）
【出願日】平成１６年６月１８日（２００４．６．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１９５９３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００１８７８
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【出願人】（５９２０７１８５３）レコ コーポレイション (19)
【氏名又は名称原語表記】ＬＥＣＯ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月１８日（２００４．６．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１９５９３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００１８７８
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【出願人】（５９２０７１８５３）レコ コーポレイション (19)
【氏名又は名称原語表記】ＬＥＣＯ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
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