安定な非晶質セフジニル
本発明は、安定な非晶質７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）、それの製造方法、および安定な非晶質７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）を含む医薬組成物に関するものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定な非晶質７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）、それの製剤、それの製造方法ならびにその安定な非晶質化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗菌剤である７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（以下、「セフジニル」と称する）は、セファロスポリン類に属する半合成経口抗生物質である。セフジニルは、米国においてカプセルおよび経口懸濁液製剤でオムニセフ（登録商標）として販売されている。オムニセフ（登録商標）は、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、インフルエンザ菌、カタラリス菌、大腸菌、クレブシエラ属およびミラビリス変形菌などの広いスペクトルの細菌に対して活性である。セフジニルの製造が最初に開示されたのは１９８５年１２月１７日発行の米国特許第４５５９３３４号であったが、セフジニルの市販型（結晶Ａ）の製造が最初に開示されたのは１９９０年６月１９日発行の米国特許第４９３５５０７号においてであり、それらはいずれも参照によって全体が本明細書に組み込まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
米国特許第４５５９３３４号でのセフジニルの製造では、結晶様の非晶質材料が記載されている。しかしながら、その非晶質材料は純粋ではなく、不安定であった。
【０００４】
本発明は、安定な非晶質セフジニルならびにそれの製剤、それらの製造方法そして医薬組成物およびそれらの使用を提供する。セフジニルを含む医薬組成物は、肺炎連鎖球菌およびインフルエンザ菌などの細菌感染を治療する上で有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、安定な非晶質７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）、それの製造方法および安定な非晶質７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）を含む医薬組成物に関するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明は、安定な非晶質７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）、それの製造方法および安定な非晶質７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）を含む医薬組成物に関するものである。
【０００７】
本発明は、水（それに限定されるものではない。）などの溶媒中で非晶質セフジニルを組み合わせることで、非晶質セフジニルからセフジニル（結晶Ａ）を製造する方法に関するものでもある。
【０００８】
本発明は、カチオン系ポリマーと組み合わせた安定な非晶質７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）に関するものでもある。本発明は、非晶質中性ポリマーもしくはコポリマーと組み合わせた安定な非晶質７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）に関するものでもある。本発明は、酸解離定数が２より大きい非晶質カチオン系ポリマーと組み合わせた安定な非晶質７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）に関するものでもある。
【０００９】
安定な非晶質セフジニルは、カチオン系ポリマーとともに製造することもできる。特に、安定な非晶質セフジニルを、酸解離定数が２より大きい非晶質カチオン系ポリマーと組み合わせることができる。好適なカチオン系ポリマーには、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｅシリーズのポリマーなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００１０】
安定な非晶質セフジニルは、中性ポリマーもしくはコポリマーとともに製造することもできる。好適な中性ポリマーもしくはコポリマーには、ＰＶＰ類、ＰＶＡ類、ＰＶＰ−コ−ＰＶＡ（コポビドン）、ＨＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）などがあるが、これらに限定されるものではない。ＰＶＰと組み合わせた非晶質セフジニルを製造し、メタノール溶液を溶媒留去することで単離した。その非晶質材料は物理的に安定であった。
【００１１】
安定な非晶質セフジニルは、アニオン系ポリマーとともに製造することもできる。好適なアニオン系ポリマーには、オイドラギットＬシリーズのポリマーおよびカルバポール（carbapol）類などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１２】
安定な非晶質セフジニルは、巨大分子とともに製造することもできる。好適な巨大分子には、デキストリン（ブドウ糖ポリマー）およびマルトデキストリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
本発明は、非晶質ポリマーと組み合わせた安定な非晶質７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）に関するものでもある。本発明は、ポリビニルピロリドンまたはＨＰＭＣ類などの他の非晶質ポリマーと組み合わせた安定な非晶質７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）に関するものでもある。
【００１４】
本発明は、セフジニル水和物を有機溶媒中で組み合わせ、次に溶液の溶媒留去を行うことで製造される安定な非晶質７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）に関するものでもある。
【００１５】
２ｋＷノーマルフォーカスＸ線管およびペルチェ冷却ゲルマニウム固体検出器（Scintag Inc., Sunnyvale, CA）を搭載したＸＤＳ−２０００／Ｘ線回折計を用いて、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）を行った。データは、ＤＭＳＮＴソフトウェア（バージョン１．３７）を用いて処理した。Ｘ線源は、４５ｋＶおよび４０ｍＡで操作する銅フィラメントとした。コランダム標準を用いて、１日１回角度計のアラインメントを調べた。サンプルを、薄層でゼロバックグラウンドプレート上に載置し、２θ値２〜４０°の範囲にわたって２θ値２°／分の速度で連続的に走査した。
【００１６】
特徴的な粉末Ｘ線回折パターンピーク位置を、許容変動量±０．１°で角度位置（２θ）に関して報告する。この許容変動量は、米国薬局方１８４３〜１８８４頁（１９９５）に具体的に記載されている。変動量±０．１°は、２つの粉末Ｘ線回折パターンを比較する場合に用いるためのものである。実際には、あるパターンからの回折パターンピークが、測定ピーク位置±０．１°である角度位置（２θ）範囲を割り当てられており、それらのピーク位置範囲に重なりがある場合、その２つのピークは同じ角度位置（２θ）を有すると見なされる。例えば、あるパターンからの回折パターンピークがピーク位置５．２°を有すると測定された場合、比較のため、許容される変動量によって、そのピークには５．１〜５．３°の範囲の位置を割り当てることができる。他方の回折パターンからの比較ピークがピーク位置５．３°を有すると測定される場合、比較のため、許容される変動量によって、そのピークには５．２〜５．４°の範囲の位置を割り当てることができる。その２つのピーク位置範囲（すなわち、５．１〜５．３°および５．２〜５．４°）間には重なりがあることから、比較されるそれら２つのピークは、同じ角度位置（２θ）を有すると見なされる。
【００１７】
ニコレット（Nicolet）ＮＩＣ−ＰＬＡＮ顕微鏡を搭載したフーリエ変換赤外分光計（ＦＴＩＲ）（ニコレット・マグナ７５０ＦＴ−ＩＲ分光計（Nicolet Magna 750FT-IR Spectrometer）、ニコレット・インスツルーメント社（Nicolet Instrument Corporation, Madison, WI））を用いて、固体の透過赤外線スペクトラムを得た。その顕微鏡は、ＭＣＴ−Ａ液体窒素冷却検出器を有していた。サンプルを１３ｍｍ×１ｍｍ ＢａＦ２円板型サンプルホルダー上で回転させた。６４走査を解像度４ｃｍ−１で収集した。
【００１８】
熱重量分析（ＴＧＡ）を、ＴＡインスツルーメンツ（Instruments）ＴＧ２９５０（TA Instruments, New Castle, DE）で行った。６０ｍＬ／分の乾燥窒素パージを行いながら、１０℃／分でサンプルの走査を行った。
【００１９】
簡潔にではあるが、セフジニルの製造方法について以下で詳述する。
【００２０】
７−（４−ブロモアセトアセトアミド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（１０ｇ）の塩化メチレン（７０ｍＬ）および酢酸（２５ｍＬ）混合液溶液に、−３〜−５℃でイソアミルニトリル（３．５ｍＬ）を滴下する。混合物を−５℃で４０分間攪拌し、次にアセチルアセトン（４ｇ）を加え、５℃で３０分間攪拌する。その反応混合物に、チオ尿素（３ｇ）を加え、３時間攪拌してから、酢酸エチル（７０ｍＬ）およびジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）を滴下する。得られた沈澱を濾取し、真空乾燥して、７−［２−（−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・臭化水素酸塩（シン異性体）を得る。この生成物を、２，２，２−トリフルオロ酢酸およびアニソールの混合物に５〜７℃で少量ずつ加える。５℃で１時間攪拌後、反応混合物をジイソプロピルエーテル（１５０ｍＬ）に滴下する。得られた沈澱を濾取し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物に溶かす。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で抽出する。ｐＨ値を５に維持しながら水系抽出液を酢酸エチルで洗浄し、１０％塩酸でｐＨ２．２に調節する。この溶液を０℃で１時間攪拌し、得られた結晶を濾取し、真空乾燥して、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）を得る。
【００２１】
別法として、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）（５ｇ）のアニソール（２０ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）混合物中の溶液に、三フッ化ホウ素・エーテラート（５ｍＬ）を１０℃で滴下する。１０℃で２０分間攪拌後、反応混合物をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物に投入し、２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６．０に調節する。得られた水層を分離し、ｐＨ値を６．０に維持しながら酢酸エチルで洗浄する。この溶液について、酸化アルミニウムでのクロマトグラフィーを行う。
【００２２】
分画を３％酢酸ナトリウム水溶液で溶離し、回収し、１０％塩酸でｐＨ４．０に調節する。この溶液をさらに、ノニオン系吸収樹脂「ダイヤイオン（Diaion）ＨＰ−２０」（商標名、三菱化学製造）でクロマトグラフィー精製する。分画を２０％アセトン水溶液で溶離し、回収し、減圧下に濃縮し、１０％塩酸でｐＨ２．０に調節する。得られた沈澱を濾取し、真空乾燥して、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）を得る。さらなる精製手順を行って、好適な生成物を得ることができる。
【００２３】
セフジニルの結晶Ａ
室温もしくは加温下でセフジニルを含む溶液を酸性とすることによって溶液から結晶を分離させることで、純粋なセフジニルを得ることができる。
【００２４】
セフジニルを含む溶液の好適な例には、例えばセフジニルのアルカリ金属塩の水溶液などがある。必要に応じてセフジニルを含む溶液を活性炭、ノニオン系吸着樹脂、アルミナ、酸性酸化アルミニウムでカラムクロマトグラフィー処理した後に、その溶液を酸性とする。その酸性化工程は、好ましくは室温から４０℃、より好ましくは１５〜４０℃の温度範囲で塩酸などの酸を加えることで行うことができる。加える酸の量は好ましくは、溶液のｐＨ値を約１〜約４とするものである。
【００２５】
純粋なセフジニルは、セフジニルをアルコール（好ましくはメタノール）に溶かし、好ましくは溶液とほぼ同温度に加熱した水を加えた後に加温下にて（好ましくは４０℃以下）その溶液の緩やかな攪拌を続け、次にその溶液を冷却して室温とし、それを静置することで得ることもできる。
【００２６】
セフジニルの結晶化の際、飽和を若干超える量を維持することが好ましい。上記の方法に従って得られたセフジニルを、従来の方法によって濾取および乾燥させることができる。
【００２７】
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（２９．５５ｇ）を水（３００ｍＬ）に加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で混合物をｐＨ６．０に調節することができる。得られた溶液について、活性炭でのカラムクロマトグラフィーを行い、２０％アセトン水溶液で溶離することができる。分画を合わせ、濃縮して容量５００ｍＬとする。
【００２８】
得られた溶液のｐＨを、４Ｎ塩酸によって３５℃で１．８に調節する。得られた沈澱を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、７−［２−（２アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）を得る。
【００２９】
別法として、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（０．５ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、温水（３５℃；１．５ｍＬ）を３５℃で滴下し、得られた溶液を３分間ゆっくり攪拌してから、室温で静置させることができる。得られた結晶を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、７−［２（２−３−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）を結晶として得る。
【００３０】
セフジニル水和物
セフジニル水和物を製造する一つの方法では、セフジニル約０．１ｇを１：１エタノール：酢酸エチル溶液２ｍＬに懸濁させた。この懸濁液に、間欠的に超音波処理しながら濃Ｈ２ＳＯ４約２滴を加えて、透明溶液を得た。溶媒留去によって溶液を部分的に濃縮し、水６０ｍＬ（または大過剰の水）で注意深く希釈した。この透明溶液を静置させた。１時間以内に結晶の成長が認められた。この溶液から単離された結晶を用いることができるか、またはその結晶を室温もしくは７５℃で乾燥させることでき、乾燥結晶を非晶質セフジニルの製造に用いることができる。
【００３１】
非晶質セフジニル
セフジニル水和物のメタノール性溶液を溶媒留去することで非晶質セフジニルを単離した。得られた非晶質材料は物理的に安定であった。
【００３２】
丸底フラスコ中、メタノール（ＨＰＬＣ用）２ｍＬおよびセフジニル・１水和物０．０５ｇを合わせた。透明になるまで溶液を混合した（渦攪拌および超音波処理）。室内空気を用いて溶媒を留去し、フラスコの内容物を乾燥させた。得られた生成物は、フラスコの底に貯まった粒状粉末であった。
【００３３】
セフジニル・１水和物についての粉末Ｘ線回折パターン（２°／分で２°〜４０°）を図１に示した。
【００３４】
上記で単離された粉末を顕微鏡検査およびＰＸＲＤによって調べた。直交ポーラーを取り付けた顕微鏡を用いる顕微鏡分析で、粒子がガラス状に見え、複屈折性を示さないことが明らかになった。
【００３５】
粉末Ｘ線回折パターンに関して、サンプルを２°／分の速度で２°〜４０°まで走査した。得られたＸ線パターンには、結晶ピークの特徴がなく、非晶質材料と一致するハローが示されていた（図２）。
【００３６】
ＦＴ−ＩＲスペクトラムは、解像度４ｃｍ−１での６４回の走査の平均である。図３は、結晶および非晶質セフジニル粉末のスペクトラムを比較するものである。そのスペクトラムは、結晶材料と一致する位置にピークを示しており、それは得られた非晶質材料が結晶セフジニルと化学的に類似していることを示している。予想通り、非晶質材料におけるピークは相対的に鋭さの低いものであった。
【００３７】
サンプルをＴＧＡ中に２５℃で１時間保持することで、残留溶媒を除去することができる（図４）。その時間終了後、重量は恒量に達し、サンプルはその重量の５％を失った。このデータから、前記非晶質材料が５％残留溶媒を含有していたという結論を得た。
【００３８】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）については、メタノールを留去することでサンプルを単離し、強度に関してＨＰＬＣによって分析した。５重量％の残留溶媒を考慮して、得られた非晶質材料は強度９８％を有していた。
【００３９】
熱刺激電流分光法によって測定したガラス転移温度（Ｔｇ）は６７℃であった。この６７℃という値は室温よりかなり高く、大まかに言えば、高いＴｇ値が室温安定性に関しては望ましい。
【００４０】
オイドラギットＥＰＯと組み合わせた非晶質セフジニル
カチオン系ポリマーとともに安定な非晶質セフジニルを製造することもできる。特に、安定な非晶質セフジニルを、酸解離定数が２より大きい非晶質カチオン系ポリマーと組み合わせることができる。好適なカチオン系ポリマーには、オイドラギットＥシリーズのポリマーなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
オイドラギットＥＰＯと組み合わせた安定な非晶質セフジニルを製造し、メタノール溶液の溶媒留去によって単離した。得られた非晶質材料は物理的に安定であった。
【００４２】
丸底フラスコ中、セフジニル・１水和物０．０５ｇとＨＰＬＣ用メタノール２ｍＬを合わせた。透明になるまで、丸底フラスコ中で溶液を混合した（渦攪拌および超音波処理）。１：１モル比のオイドラギットＥＰＯ／セフジニルを加えた。最初にオイドラギットＥＰＯ（０．０３６ｇ）をメタノール０．５ｍＬに溶かし、前記セフジニル溶液に加えた。オイドラギットＥＰＯを加えたら直ちに、白色沈澱が生成した。メタノールを留去したところ、得られた生成物はフラスコ表面上の白色薄膜状物であった。その薄膜状物を分析した。
【００４３】
オイドラギットＥＰＯと組み合わせた非晶質セフジニルの特性決定
上記で単離された粉末を顕微鏡検査およびＰＸＲＤによって調べた。直交ポーラーを取り付けた顕微鏡を用いる顕微鏡分析で、粒子がガラス状に見え、複屈折性を示さないことが明らかになった。
【００４４】
粉末Ｘ線回折パターンに関して、サンプルを２°／分の速度で２°〜４０°まで走査した。得られたＸ線パターンには、結晶ピークの特徴がなく、非晶質材料と一致するハローが示されていた（図６）。
【００４５】
ＦＴ−ＩＲスペクトラムに関して、スペクトラムは解像度４ｃｍ−１での６４回の走査の平均である。セフジニル−オイドラギットＥＰＯスペクトラムは、非晶質セフジニルともオイドラギットＥＰＯとも異なるように見えることから、このスペクトラムのピークについてデコンボリューションを行った（図７ａ）。得られたスペクトラムは、混合物スペクトラムに適合するには不十分な特徴を有していた。図７ｂに示したように、適合性を高めるには、１６１２ｃｍ−１に別のピークが必要であった。その別ピークの位置は、塩形成と一致している。従って、ＦＴ−ＩＲデータの分析は、オイドラギットＥＰＯとセフジニルとの間の錯体形成を支持するものである。そのような特異的相互作用は、非晶質相の安定化を高めるものと予想される。
【００４６】
サンプルをＴＧＡ中に２５℃で１時間保持することで、残留溶媒を除去することができる（図８）。その時間終了後、重量は恒量に達し、サンプルはその重量の１０％を失った。このデータから、前記非晶質材料が１０％残留溶媒を含有していたという結論を得た。
【００４７】
ＨＰＬＣについては、メタノールを留去することでサンプルを単離し、強度に関してＨＰＬＣによって分析した。１０重量％の残留溶媒を考慮して、得られた非晶質材料は強度９９％を有していた。
【００４８】
熱刺激電流分光法によって測定したガラス転移温度（Ｔｇ）は１０２℃であった。興味深いことに、非晶質セフジニルおよびオイドラギット−ＥＰＯのＴｇはそれぞれ６７℃および８４℃であるが、それら２成分を含む分散物の値はそれより高い（１０２℃）。個々の成分と比較してセフジニル−ＥＰＯサンプルに関して認められたＴｇが高いことで、特異的相互作用がさらに裏付けられる。
【００４９】
ＰＶＰと組み合わせた非晶質セフジニル
中性ポリマーもしくはコポリマーと組み合わせて安定な非晶質セフジニルを製造することもできる。好適な中性ポリマーもしくはコポリマーには、ＰＶＰ類、ＰＶＡ類、ＰＶＰ−コ−ＰＶＡ（コポビドン）、ＨＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
ＰＶＰと組み合わせた非晶質セフジニルを製造し、メタノール溶液を溶媒留去することで単離した。得られた非晶質材料は物理的に安定であった。
【００５１】
丸底フラスコ中、メタノール（ＨＰＬＣ用）２ｍＬおよびセフジニル・１水和物０．０５ｇを合わせた。透明になるまでその溶液を混合した（渦攪拌および超音波処理）。８０：２０（重量比）ポリビニルピロリドンＫ１５（ＰＶＰ）／セフジニルを加えた。最初にＰＶＰ ０．２ｇをメタノール０．２ｇに溶かし、前記セフジニル溶液に加えた。溶液は透明のままであった。室内空気を用いてメタノールを留去し、フラスコの内容物を乾燥させた。得られた生成物は、フラスコ表面上の透明薄膜状物であった。その薄膜状物をスパーテルで掻き取った。
【００５２】
ＰＶＰと組み合わせた非晶質セフジニルの特性決定
上記で単離された粉末を顕微鏡検査およびＰＸＲＤによって調べた。直交ポーラーを取り付けた顕微鏡を用いる顕微鏡分析で、粒子がガラス状に見え、複屈折性を示さないことが明らかになった。
【００５３】
ＦＴ−ＩＲスペクトラムに関して、スペクトラムは解像度４ｃｍ−１での６４回の走査の平均である。結晶セフジニルと非晶質セフジニル／ＰＶＰサンプルの比較を図１０に示している。スペクトラムは同様であり、非晶質材料中にセフジニルが存在することが確認される。セフジニル／ＰＶＰ粉末は、非晶質セフジニルおよびＰＶＰの両方と一致する位置にピークを示した。ＰＶＰが多量に存在するため（８０重量％）、非晶質セフジニル／ＰＶＰのスペクトラムは、ＰＶＰのスペクトラムの方との類似性が強い。
【００５４】
サンプルをＴＧＡ中に２５℃で１時間保持することで、残留溶媒を除去することができる（図１１）。その時間終了後、重量は恒量に達し、サンプルはその重量の７％を失った。このデータから、前記非晶質材料が７％残留溶媒を含有していたという結論を得た。
【００５５】
熱刺激電流分光法によって測定したガラス転移温度（Ｔｇ）は９５℃であった。
【００５６】
前記安定な非晶質セフジニルの製造方法は必須である。セフジニル水和物およびメタノールの組み合わせを用いることで、迅速な溶解が可能となり、化学分解が回避される。その溶媒は前記ポリマーにも適していることから、最初に透明溶液を用いることができるため、非晶質材料の単離の機会を最大とすることができる。
【００５７】
本発明の治療方法および医薬組成物によれば、前記化合物は単独でまたは他の薬剤と組み合わせて投与することができる。前記化合物を用いる場合、特定の患者における具体的な治療有効用量は、治療対象の障害およびその障害の重度；使用される特定の化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食事；投与時刻；投与経路；使用される化合物の排泄速度；治療期間；および使用される化合物と併用もしくは同時使用される薬剤などの要素によって決まるものである。前記化合物は、担体、補助剤、希釈剤、媒体またはそれらの組み合わせを含む単位製剤で、経口投与、非経口投与、経鼻投与、直腸投与、膣投与または局所投与することができる。「非経口」という用語は、注入ならびに皮下、静脈、筋肉および胸骨内注射を含むものである。
【００５８】
前記化合物の非経口投与水系もしくは油系懸濁液は、分散剤、湿展剤または懸濁剤を用いて製剤することができる。注射製剤は、希釈剤もしくは溶媒中の注射溶液もしくは懸濁液であることもできる。使用される許容される希釈剤もしくは溶媒の中には、水、生理食塩水、リンゲル液、緩衝液、モノグリセリド類、ジグリセリド類、オレイン酸などの脂肪酸およびモノグリセリド類もしくはジグリセリド類などの固定油がある。
【００５９】
非経口投与化合物の効果は、それらの放出速度を遅らせることで延長させることができる。特定の化合物の放出速度を遅らせる一つの方法は、溶解度の低い結晶性または他の水不溶性形態の化合物の懸濁液を含む注射用デポー剤を投与するというものである。前記化合物の放出速度は、それの溶解速度によって決まり、その溶解速度はそれの物理状態によって決まる。特定の化合物の放出速度を遅らせる別の方法は、油系の溶液もしくは懸濁液として前記化合物を含む注射用デポー剤を投与するというものである。特定の化合物の放出速度を遅らせるさらに別の方法は、リポソームまたはポリラクチド−ポリグリコリド、ポリオルトエステル類もしくはポリ無水物などの生体分解性ポリマー内に捕捉された化合物のマイクロカプセルマトリクスを含む注射用デポー剤を投与するというものである。薬剤／ポリマーの比およびポリマーの組成に応じて、薬剤放出の速度を制御することができる。
【００６０】
経皮貼付剤も、化合物の徐放を行うことができる。放出速度は、速度制御膜を用いるか、ポリマー基材もしくはゲル内に化合物を捕捉することで遅らせることができる。逆に、吸収促進剤を用いて吸収を増加させることができる。
【００６１】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。これらの固体製剤では、活性化合物は、ショ糖、乳糖、デンプン、微結晶セルロース、マニトール、タルク、二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムなどの賦形剤を含んでいても良い。カプセル、錠剤および丸薬は緩衝剤を含むこともでき、錠剤および丸薬は腸溶コーティングその他の徐放コーティングを用いて製造することができる。粉剤および噴霧剤は、タルク、二酸化ケイ素、ショ糖、乳糖、デンプンおよびそれらの混合物などの賦形剤を含むこともできる。噴霧剤はさらに、クロロフルオロヒドロカーボンもしくはそれの代替物などの従来の推進剤を含むことができる。
【００６２】
経口投与用の液体製剤には、水などの不活性希釈剤を含む乳濁液、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。これらの組成物は、湿展剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香味剤および芳香剤などの補助剤を含むこともできる。液体製剤は、軟カプセル剤内に含有させることもできる。
【００６３】
局所製剤には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤および経皮貼付剤などがある。必要に応じて無菌条件下で、前記化合物を担体および必要な保存剤もしくは緩衝剤と混合する。これらの製剤は、動物性および植物性脂肪、オイル類、ロウ類、パラフィン類、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール類、シリコーン類、ベントナイト類、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物などの賦形剤を含むこともできる。直腸もしくは膣投与用の坐剤は、それぞれ常温で固体であるが直腸もしくは膣内で流体であるカカオバターもしくはポリエチレングリコールなどの好適な非刺激性賦形剤と前記化合物を混合することで製造することができる。点眼液、眼軟膏、粉剤および液剤などの眼科製剤も、本発明の範囲内であると考えられる。
【００６４】
非晶質セフジニルを含む組成物は、本発明の範囲に含まれる。さらに、ＰＶＰおよびオイドラギットなど（これらに限定されるものではない。）のポリマーと前記非消失材料を含む製剤、ならびに安定な非晶質セフジニルおよびそれの製剤の製造方法も、本発明の範囲に含まれる。
【００６５】
上記の記載は本発明の説明のみを目的としたものであって、開示された実施形態に本発明を限定するものではない。当業者には明らかな変形形態および変更は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および性質の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】セフジニル・１水和物に関するＸ線回折パターンである。
【図２】非晶質セフジニルのＸ線パターンである。
【図３】非晶質セフジニルのＦＴＩＲである。
【図４】２５℃での等温保持時の非晶質セフジニルのＴＧＡサーモグラムである。
【図５】オイドラギットＥＰＯモノマーの分子構造である。
【図６】オイドラギットＥＰＯと組み合わせた非晶質セフジニルのＸ線パターンである。
【図７ａ】純粋な成分からのデコンボリューションピークを用いたセフジニル／ＥＰＯスペクトラムの適合を示す図である。、
【図７ｂ】１６１２ｃｍ−１の別のピークを用いるセフジニル／ＥＰＯスペクトラムの適合を示す図である。
【図８】２５℃での等温保持時のオイドラギットＥＰＯ中の非晶質セフジニルのＴＧＡサーモグラムである。
【図９】ＰＶＰの分子構造の図である。
【図１０】非晶質セフジニル／ＰＶＰ、非晶質セフジニルおよびＰＶＰのＦＴ−ＩＲスペクトラムである。
【図１１】２５℃での等温保持時のＰＶＰ中の非晶質セフジニルのＴＧＡサーモグラムである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定な非晶質７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）、それの製剤、それの製造方法ならびにその安定な非晶質化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗菌剤である７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（以下、「セフジニル」と称する）は、セファロスポリン類に属する半合成経口抗生物質である。セフジニルは、米国においてカプセルおよび経口懸濁液製剤でオムニセフ（登録商標）として販売されている。オムニセフ（登録商標）は、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、インフルエンザ菌、カタラリス菌、大腸菌、クレブシエラ属およびミラビリス変形菌などの広いスペクトルの細菌に対して活性である。セフジニルの製造が最初に開示されたのは１９８５年１２月１７日発行の米国特許第４５５９３３４号であったが、セフジニルの市販型（結晶Ａ）の製造が最初に開示されたのは１９９０年６月１９日発行の米国特許第４９３５５０７号においてであり、それらはいずれも参照によって全体が本明細書に組み込まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
米国特許第４５５９３３４号でのセフジニルの製造では、結晶様の非晶質材料が記載されている。しかしながら、その非晶質材料は純粋ではなく、不安定であった。
【０００４】
本発明は、安定な非晶質セフジニルならびにそれの製剤、それらの製造方法そして医薬組成物およびそれらの使用を提供する。セフジニルを含む医薬組成物は、肺炎連鎖球菌およびインフルエンザ菌などの細菌感染を治療する上で有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、安定な非晶質７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）、それの製造方法および安定な非晶質７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）を含む医薬組成物に関するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明は、安定な非晶質７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）、それの製造方法および安定な非晶質７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）を含む医薬組成物に関するものである。
【０００７】
本発明は、水（それに限定されるものではない。）などの溶媒中で非晶質セフジニルを組み合わせることで、非晶質セフジニルからセフジニル（結晶Ａ）を製造する方法に関するものでもある。
【０００８】
本発明は、カチオン系ポリマーと組み合わせた安定な非晶質７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）に関するものでもある。本発明は、非晶質中性ポリマーもしくはコポリマーと組み合わせた安定な非晶質７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）に関するものでもある。本発明は、酸解離定数が２より大きい非晶質カチオン系ポリマーと組み合わせた安定な非晶質７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）に関するものでもある。
【０００９】
安定な非晶質セフジニルは、カチオン系ポリマーとともに製造することもできる。特に、安定な非晶質セフジニルを、酸解離定数が２より大きい非晶質カチオン系ポリマーと組み合わせることができる。好適なカチオン系ポリマーには、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｅシリーズのポリマーなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００１０】
安定な非晶質セフジニルは、中性ポリマーもしくはコポリマーとともに製造することもできる。好適な中性ポリマーもしくはコポリマーには、ＰＶＰ類、ＰＶＡ類、ＰＶＰ−コ−ＰＶＡ（コポビドン）、ＨＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）などがあるが、これらに限定されるものではない。ＰＶＰと組み合わせた非晶質セフジニルを製造し、メタノール溶液を溶媒留去することで単離した。その非晶質材料は物理的に安定であった。
【００１１】
安定な非晶質セフジニルは、アニオン系ポリマーとともに製造することもできる。好適なアニオン系ポリマーには、オイドラギットＬシリーズのポリマーおよびカルバポール（carbapol）類などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１２】
安定な非晶質セフジニルは、巨大分子とともに製造することもできる。好適な巨大分子には、デキストリン（ブドウ糖ポリマー）およびマルトデキストリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
本発明は、非晶質ポリマーと組み合わせた安定な非晶質７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）に関するものでもある。本発明は、ポリビニルピロリドンまたはＨＰＭＣ類などの他の非晶質ポリマーと組み合わせた安定な非晶質７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）に関するものでもある。
【００１４】
本発明は、セフジニル水和物を有機溶媒中で組み合わせ、次に溶液の溶媒留去を行うことで製造される安定な非晶質７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）に関するものでもある。
【００１５】
２ｋＷノーマルフォーカスＸ線管およびペルチェ冷却ゲルマニウム固体検出器（Scintag Inc., Sunnyvale, CA）を搭載したＸＤＳ−２０００／Ｘ線回折計を用いて、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）を行った。データは、ＤＭＳＮＴソフトウェア（バージョン１．３７）を用いて処理した。Ｘ線源は、４５ｋＶおよび４０ｍＡで操作する銅フィラメントとした。コランダム標準を用いて、１日１回角度計のアラインメントを調べた。サンプルを、薄層でゼロバックグラウンドプレート上に載置し、２θ値２〜４０°の範囲にわたって２θ値２°／分の速度で連続的に走査した。
【００１６】
特徴的な粉末Ｘ線回折パターンピーク位置を、許容変動量±０．１°で角度位置（２θ）に関して報告する。この許容変動量は、米国薬局方１８４３〜１８８４頁（１９９５）に具体的に記載されている。変動量±０．１°は、２つの粉末Ｘ線回折パターンを比較する場合に用いるためのものである。実際には、あるパターンからの回折パターンピークが、測定ピーク位置±０．１°である角度位置（２θ）範囲を割り当てられており、それらのピーク位置範囲に重なりがある場合、その２つのピークは同じ角度位置（２θ）を有すると見なされる。例えば、あるパターンからの回折パターンピークがピーク位置５．２°を有すると測定された場合、比較のため、許容される変動量によって、そのピークには５．１〜５．３°の範囲の位置を割り当てることができる。他方の回折パターンからの比較ピークがピーク位置５．３°を有すると測定される場合、比較のため、許容される変動量によって、そのピークには５．２〜５．４°の範囲の位置を割り当てることができる。その２つのピーク位置範囲（すなわち、５．１〜５．３°および５．２〜５．４°）間には重なりがあることから、比較されるそれら２つのピークは、同じ角度位置（２θ）を有すると見なされる。
【００１７】
ニコレット（Nicolet）ＮＩＣ−ＰＬＡＮ顕微鏡を搭載したフーリエ変換赤外分光計（ＦＴＩＲ）（ニコレット・マグナ７５０ＦＴ−ＩＲ分光計（Nicolet Magna 750FT-IR Spectrometer）、ニコレット・インスツルーメント社（Nicolet Instrument Corporation, Madison, WI））を用いて、固体の透過赤外線スペクトラムを得た。その顕微鏡は、ＭＣＴ−Ａ液体窒素冷却検出器を有していた。サンプルを１３ｍｍ×１ｍｍ ＢａＦ２円板型サンプルホルダー上で回転させた。６４走査を解像度４ｃｍ−１で収集した。
【００１８】
熱重量分析（ＴＧＡ）を、ＴＡインスツルーメンツ（Instruments）ＴＧ２９５０（TA Instruments, New Castle, DE）で行った。６０ｍＬ／分の乾燥窒素パージを行いながら、１０℃／分でサンプルの走査を行った。
【００１９】
簡潔にではあるが、セフジニルの製造方法について以下で詳述する。
【００２０】
７−（４−ブロモアセトアセトアミド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（１０ｇ）の塩化メチレン（７０ｍＬ）および酢酸（２５ｍＬ）混合液溶液に、−３〜−５℃でイソアミルニトリル（３．５ｍＬ）を滴下する。混合物を−５℃で４０分間攪拌し、次にアセチルアセトン（４ｇ）を加え、５℃で３０分間攪拌する。その反応混合物に、チオ尿素（３ｇ）を加え、３時間攪拌してから、酢酸エチル（７０ｍＬ）およびジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）を滴下する。得られた沈澱を濾取し、真空乾燥して、７−［２−（−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・臭化水素酸塩（シン異性体）を得る。この生成物を、２，２，２−トリフルオロ酢酸およびアニソールの混合物に５〜７℃で少量ずつ加える。５℃で１時間攪拌後、反応混合物をジイソプロピルエーテル（１５０ｍＬ）に滴下する。得られた沈澱を濾取し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物に溶かす。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で抽出する。ｐＨ値を５に維持しながら水系抽出液を酢酸エチルで洗浄し、１０％塩酸でｐＨ２．２に調節する。この溶液を０℃で１時間攪拌し、得られた結晶を濾取し、真空乾燥して、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）を得る。
【００２１】
別法として、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）（５ｇ）のアニソール（２０ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）混合物中の溶液に、三フッ化ホウ素・エーテラート（５ｍＬ）を１０℃で滴下する。１０℃で２０分間攪拌後、反応混合物をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物に投入し、２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６．０に調節する。得られた水層を分離し、ｐＨ値を６．０に維持しながら酢酸エチルで洗浄する。この溶液について、酸化アルミニウムでのクロマトグラフィーを行う。
【００２２】
分画を３％酢酸ナトリウム水溶液で溶離し、回収し、１０％塩酸でｐＨ４．０に調節する。この溶液をさらに、ノニオン系吸収樹脂「ダイヤイオン（Diaion）ＨＰ−２０」（商標名、三菱化学製造）でクロマトグラフィー精製する。分画を２０％アセトン水溶液で溶離し、回収し、減圧下に濃縮し、１０％塩酸でｐＨ２．０に調節する。得られた沈澱を濾取し、真空乾燥して、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）を得る。さらなる精製手順を行って、好適な生成物を得ることができる。
【００２３】
セフジニルの結晶Ａ
室温もしくは加温下でセフジニルを含む溶液を酸性とすることによって溶液から結晶を分離させることで、純粋なセフジニルを得ることができる。
【００２４】
セフジニルを含む溶液の好適な例には、例えばセフジニルのアルカリ金属塩の水溶液などがある。必要に応じてセフジニルを含む溶液を活性炭、ノニオン系吸着樹脂、アルミナ、酸性酸化アルミニウムでカラムクロマトグラフィー処理した後に、その溶液を酸性とする。その酸性化工程は、好ましくは室温から４０℃、より好ましくは１５〜４０℃の温度範囲で塩酸などの酸を加えることで行うことができる。加える酸の量は好ましくは、溶液のｐＨ値を約１〜約４とするものである。
【００２５】
純粋なセフジニルは、セフジニルをアルコール（好ましくはメタノール）に溶かし、好ましくは溶液とほぼ同温度に加熱した水を加えた後に加温下にて（好ましくは４０℃以下）その溶液の緩やかな攪拌を続け、次にその溶液を冷却して室温とし、それを静置することで得ることもできる。
【００２６】
セフジニルの結晶化の際、飽和を若干超える量を維持することが好ましい。上記の方法に従って得られたセフジニルを、従来の方法によって濾取および乾燥させることができる。
【００２７】
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（２９．５５ｇ）を水（３００ｍＬ）に加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で混合物をｐＨ６．０に調節することができる。得られた溶液について、活性炭でのカラムクロマトグラフィーを行い、２０％アセトン水溶液で溶離することができる。分画を合わせ、濃縮して容量５００ｍＬとする。
【００２８】
得られた溶液のｐＨを、４Ｎ塩酸によって３５℃で１．８に調節する。得られた沈澱を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、７−［２−（２アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）を得る。
【００２９】
別法として、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（０．５ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、温水（３５℃；１．５ｍＬ）を３５℃で滴下し、得られた溶液を３分間ゆっくり攪拌してから、室温で静置させることができる。得られた結晶を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、７−［２（２−３−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）を結晶として得る。
【００３０】
セフジニル水和物
セフジニル水和物を製造する一つの方法では、セフジニル約０．１ｇを１：１エタノール：酢酸エチル溶液２ｍＬに懸濁させた。この懸濁液に、間欠的に超音波処理しながら濃Ｈ２ＳＯ４約２滴を加えて、透明溶液を得た。溶媒留去によって溶液を部分的に濃縮し、水６０ｍＬ（または大過剰の水）で注意深く希釈した。この透明溶液を静置させた。１時間以内に結晶の成長が認められた。この溶液から単離された結晶を用いることができるか、またはその結晶を室温もしくは７５℃で乾燥させることでき、乾燥結晶を非晶質セフジニルの製造に用いることができる。
【００３１】
非晶質セフジニル
セフジニル水和物のメタノール性溶液を溶媒留去することで非晶質セフジニルを単離した。得られた非晶質材料は物理的に安定であった。
【００３２】
丸底フラスコ中、メタノール（ＨＰＬＣ用）２ｍＬおよびセフジニル・１水和物０．０５ｇを合わせた。透明になるまで溶液を混合した（渦攪拌および超音波処理）。室内空気を用いて溶媒を留去し、フラスコの内容物を乾燥させた。得られた生成物は、フラスコの底に貯まった粒状粉末であった。
【００３３】
セフジニル・１水和物についての粉末Ｘ線回折パターン（２°／分で２°〜４０°）を図１に示した。
【００３４】
上記で単離された粉末を顕微鏡検査およびＰＸＲＤによって調べた。直交ポーラーを取り付けた顕微鏡を用いる顕微鏡分析で、粒子がガラス状に見え、複屈折性を示さないことが明らかになった。
【００３５】
粉末Ｘ線回折パターンに関して、サンプルを２°／分の速度で２°〜４０°まで走査した。得られたＸ線パターンには、結晶ピークの特徴がなく、非晶質材料と一致するハローが示されていた（図２）。
【００３６】
ＦＴ−ＩＲスペクトラムは、解像度４ｃｍ−１での６４回の走査の平均である。図３は、結晶および非晶質セフジニル粉末のスペクトラムを比較するものである。そのスペクトラムは、結晶材料と一致する位置にピークを示しており、それは得られた非晶質材料が結晶セフジニルと化学的に類似していることを示している。予想通り、非晶質材料におけるピークは相対的に鋭さの低いものであった。
【００３７】
サンプルをＴＧＡ中に２５℃で１時間保持することで、残留溶媒を除去することができる（図４）。その時間終了後、重量は恒量に達し、サンプルはその重量の５％を失った。このデータから、前記非晶質材料が５％残留溶媒を含有していたという結論を得た。
【００３８】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）については、メタノールを留去することでサンプルを単離し、強度に関してＨＰＬＣによって分析した。５重量％の残留溶媒を考慮して、得られた非晶質材料は強度９８％を有していた。
【００３９】
熱刺激電流分光法によって測定したガラス転移温度（Ｔｇ）は６７℃であった。この６７℃という値は室温よりかなり高く、大まかに言えば、高いＴｇ値が室温安定性に関しては望ましい。
【００４０】
オイドラギットＥＰＯと組み合わせた非晶質セフジニル
カチオン系ポリマーとともに安定な非晶質セフジニルを製造することもできる。特に、安定な非晶質セフジニルを、酸解離定数が２より大きい非晶質カチオン系ポリマーと組み合わせることができる。好適なカチオン系ポリマーには、オイドラギットＥシリーズのポリマーなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
オイドラギットＥＰＯと組み合わせた安定な非晶質セフジニルを製造し、メタノール溶液の溶媒留去によって単離した。得られた非晶質材料は物理的に安定であった。
【００４２】
丸底フラスコ中、セフジニル・１水和物０．０５ｇとＨＰＬＣ用メタノール２ｍＬを合わせた。透明になるまで、丸底フラスコ中で溶液を混合した（渦攪拌および超音波処理）。１：１モル比のオイドラギットＥＰＯ／セフジニルを加えた。最初にオイドラギットＥＰＯ（０．０３６ｇ）をメタノール０．５ｍＬに溶かし、前記セフジニル溶液に加えた。オイドラギットＥＰＯを加えたら直ちに、白色沈澱が生成した。メタノールを留去したところ、得られた生成物はフラスコ表面上の白色薄膜状物であった。その薄膜状物を分析した。
【００４３】
オイドラギットＥＰＯと組み合わせた非晶質セフジニルの特性決定
上記で単離された粉末を顕微鏡検査およびＰＸＲＤによって調べた。直交ポーラーを取り付けた顕微鏡を用いる顕微鏡分析で、粒子がガラス状に見え、複屈折性を示さないことが明らかになった。
【００４４】
粉末Ｘ線回折パターンに関して、サンプルを２°／分の速度で２°〜４０°まで走査した。得られたＸ線パターンには、結晶ピークの特徴がなく、非晶質材料と一致するハローが示されていた（図６）。
【００４５】
ＦＴ−ＩＲスペクトラムに関して、スペクトラムは解像度４ｃｍ−１での６４回の走査の平均である。セフジニル−オイドラギットＥＰＯスペクトラムは、非晶質セフジニルともオイドラギットＥＰＯとも異なるように見えることから、このスペクトラムのピークについてデコンボリューションを行った（図７ａ）。得られたスペクトラムは、混合物スペクトラムに適合するには不十分な特徴を有していた。図７ｂに示したように、適合性を高めるには、１６１２ｃｍ−１に別のピークが必要であった。その別ピークの位置は、塩形成と一致している。従って、ＦＴ−ＩＲデータの分析は、オイドラギットＥＰＯとセフジニルとの間の錯体形成を支持するものである。そのような特異的相互作用は、非晶質相の安定化を高めるものと予想される。
【００４６】
サンプルをＴＧＡ中に２５℃で１時間保持することで、残留溶媒を除去することができる（図８）。その時間終了後、重量は恒量に達し、サンプルはその重量の１０％を失った。このデータから、前記非晶質材料が１０％残留溶媒を含有していたという結論を得た。
【００４７】
ＨＰＬＣについては、メタノールを留去することでサンプルを単離し、強度に関してＨＰＬＣによって分析した。１０重量％の残留溶媒を考慮して、得られた非晶質材料は強度９９％を有していた。
【００４８】
熱刺激電流分光法によって測定したガラス転移温度（Ｔｇ）は１０２℃であった。興味深いことに、非晶質セフジニルおよびオイドラギット−ＥＰＯのＴｇはそれぞれ６７℃および８４℃であるが、それら２成分を含む分散物の値はそれより高い（１０２℃）。個々の成分と比較してセフジニル−ＥＰＯサンプルに関して認められたＴｇが高いことで、特異的相互作用がさらに裏付けられる。
【００４９】
ＰＶＰと組み合わせた非晶質セフジニル
中性ポリマーもしくはコポリマーと組み合わせて安定な非晶質セフジニルを製造することもできる。好適な中性ポリマーもしくはコポリマーには、ＰＶＰ類、ＰＶＡ類、ＰＶＰ−コ−ＰＶＡ（コポビドン）、ＨＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
ＰＶＰと組み合わせた非晶質セフジニルを製造し、メタノール溶液を溶媒留去することで単離した。得られた非晶質材料は物理的に安定であった。
【００５１】
丸底フラスコ中、メタノール（ＨＰＬＣ用）２ｍＬおよびセフジニル・１水和物０．０５ｇを合わせた。透明になるまでその溶液を混合した（渦攪拌および超音波処理）。８０：２０（重量比）ポリビニルピロリドンＫ１５（ＰＶＰ）／セフジニルを加えた。最初にＰＶＰ ０．２ｇをメタノール０．２ｇに溶かし、前記セフジニル溶液に加えた。溶液は透明のままであった。室内空気を用いてメタノールを留去し、フラスコの内容物を乾燥させた。得られた生成物は、フラスコ表面上の透明薄膜状物であった。その薄膜状物をスパーテルで掻き取った。
【００５２】
ＰＶＰと組み合わせた非晶質セフジニルの特性決定
上記で単離された粉末を顕微鏡検査およびＰＸＲＤによって調べた。直交ポーラーを取り付けた顕微鏡を用いる顕微鏡分析で、粒子がガラス状に見え、複屈折性を示さないことが明らかになった。
【００５３】
ＦＴ−ＩＲスペクトラムに関して、スペクトラムは解像度４ｃｍ−１での６４回の走査の平均である。結晶セフジニルと非晶質セフジニル／ＰＶＰサンプルの比較を図１０に示している。スペクトラムは同様であり、非晶質材料中にセフジニルが存在することが確認される。セフジニル／ＰＶＰ粉末は、非晶質セフジニルおよびＰＶＰの両方と一致する位置にピークを示した。ＰＶＰが多量に存在するため（８０重量％）、非晶質セフジニル／ＰＶＰのスペクトラムは、ＰＶＰのスペクトラムの方との類似性が強い。
【００５４】
サンプルをＴＧＡ中に２５℃で１時間保持することで、残留溶媒を除去することができる（図１１）。その時間終了後、重量は恒量に達し、サンプルはその重量の７％を失った。このデータから、前記非晶質材料が７％残留溶媒を含有していたという結論を得た。
【００５５】
熱刺激電流分光法によって測定したガラス転移温度（Ｔｇ）は９５℃であった。
【００５６】
前記安定な非晶質セフジニルの製造方法は必須である。セフジニル水和物およびメタノールの組み合わせを用いることで、迅速な溶解が可能となり、化学分解が回避される。その溶媒は前記ポリマーにも適していることから、最初に透明溶液を用いることができるため、非晶質材料の単離の機会を最大とすることができる。
【００５７】
本発明の治療方法および医薬組成物によれば、前記化合物は単独でまたは他の薬剤と組み合わせて投与することができる。前記化合物を用いる場合、特定の患者における具体的な治療有効用量は、治療対象の障害およびその障害の重度；使用される特定の化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食事；投与時刻；投与経路；使用される化合物の排泄速度；治療期間；および使用される化合物と併用もしくは同時使用される薬剤などの要素によって決まるものである。前記化合物は、担体、補助剤、希釈剤、媒体またはそれらの組み合わせを含む単位製剤で、経口投与、非経口投与、経鼻投与、直腸投与、膣投与または局所投与することができる。「非経口」という用語は、注入ならびに皮下、静脈、筋肉および胸骨内注射を含むものである。
【００５８】
前記化合物の非経口投与水系もしくは油系懸濁液は、分散剤、湿展剤または懸濁剤を用いて製剤することができる。注射製剤は、希釈剤もしくは溶媒中の注射溶液もしくは懸濁液であることもできる。使用される許容される希釈剤もしくは溶媒の中には、水、生理食塩水、リンゲル液、緩衝液、モノグリセリド類、ジグリセリド類、オレイン酸などの脂肪酸およびモノグリセリド類もしくはジグリセリド類などの固定油がある。
【００５９】
非経口投与化合物の効果は、それらの放出速度を遅らせることで延長させることができる。特定の化合物の放出速度を遅らせる一つの方法は、溶解度の低い結晶性または他の水不溶性形態の化合物の懸濁液を含む注射用デポー剤を投与するというものである。前記化合物の放出速度は、それの溶解速度によって決まり、その溶解速度はそれの物理状態によって決まる。特定の化合物の放出速度を遅らせる別の方法は、油系の溶液もしくは懸濁液として前記化合物を含む注射用デポー剤を投与するというものである。特定の化合物の放出速度を遅らせるさらに別の方法は、リポソームまたはポリラクチド−ポリグリコリド、ポリオルトエステル類もしくはポリ無水物などの生体分解性ポリマー内に捕捉された化合物のマイクロカプセルマトリクスを含む注射用デポー剤を投与するというものである。薬剤／ポリマーの比およびポリマーの組成に応じて、薬剤放出の速度を制御することができる。
【００６０】
経皮貼付剤も、化合物の徐放を行うことができる。放出速度は、速度制御膜を用いるか、ポリマー基材もしくはゲル内に化合物を捕捉することで遅らせることができる。逆に、吸収促進剤を用いて吸収を増加させることができる。
【００６１】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。これらの固体製剤では、活性化合物は、ショ糖、乳糖、デンプン、微結晶セルロース、マニトール、タルク、二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムなどの賦形剤を含んでいても良い。カプセル、錠剤および丸薬は緩衝剤を含むこともでき、錠剤および丸薬は腸溶コーティングその他の徐放コーティングを用いて製造することができる。粉剤および噴霧剤は、タルク、二酸化ケイ素、ショ糖、乳糖、デンプンおよびそれらの混合物などの賦形剤を含むこともできる。噴霧剤はさらに、クロロフルオロヒドロカーボンもしくはそれの代替物などの従来の推進剤を含むことができる。
【００６２】
経口投与用の液体製剤には、水などの不活性希釈剤を含む乳濁液、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。これらの組成物は、湿展剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香味剤および芳香剤などの補助剤を含むこともできる。液体製剤は、軟カプセル剤内に含有させることもできる。
【００６３】
局所製剤には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤および経皮貼付剤などがある。必要に応じて無菌条件下で、前記化合物を担体および必要な保存剤もしくは緩衝剤と混合する。これらの製剤は、動物性および植物性脂肪、オイル類、ロウ類、パラフィン類、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール類、シリコーン類、ベントナイト類、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物などの賦形剤を含むこともできる。直腸もしくは膣投与用の坐剤は、それぞれ常温で固体であるが直腸もしくは膣内で流体であるカカオバターもしくはポリエチレングリコールなどの好適な非刺激性賦形剤と前記化合物を混合することで製造することができる。点眼液、眼軟膏、粉剤および液剤などの眼科製剤も、本発明の範囲内であると考えられる。
【００６４】
非晶質セフジニルを含む組成物は、本発明の範囲に含まれる。さらに、ＰＶＰおよびオイドラギットなど（これらに限定されるものではない。）のポリマーと前記非消失材料を含む製剤、ならびに安定な非晶質セフジニルおよびそれの製剤の製造方法も、本発明の範囲に含まれる。
【００６５】
上記の記載は本発明の説明のみを目的としたものであって、開示された実施形態に本発明を限定するものではない。当業者には明らかな変形形態および変更は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および性質の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】セフジニル・１水和物に関するＸ線回折パターンである。
【図２】非晶質セフジニルのＸ線パターンである。
【図３】非晶質セフジニルのＦＴＩＲである。
【図４】２５℃での等温保持時の非晶質セフジニルのＴＧＡサーモグラムである。
【図５】オイドラギットＥＰＯモノマーの分子構造である。
【図６】オイドラギットＥＰＯと組み合わせた非晶質セフジニルのＸ線パターンである。
【図７ａ】純粋な成分からのデコンボリューションピークを用いたセフジニル／ＥＰＯスペクトラムの適合を示す図である。、
【図７ｂ】１６１２ｃｍ−１の別のピークを用いるセフジニル／ＥＰＯスペクトラムの適合を示す図である。
【図８】２５℃での等温保持時のオイドラギットＥＰＯ中の非晶質セフジニルのＴＧＡサーモグラムである。
【図９】ＰＶＰの分子構造の図である。
【図１０】非晶質セフジニル／ＰＶＰ、非晶質セフジニルおよびＰＶＰのＦＴ−ＩＲスペクトラムである。
【図１１】２５℃での等温保持時のＰＶＰ中の非晶質セフジニルのＴＧＡサーモグラムである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
安定な非晶質７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）。
【請求項２】
安定な非晶質７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）を含む医薬組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の医薬組成物を用いる、哺乳動物での細菌感染の治療方法。
【請求項４】
前記安定な非晶質セフジニルがポリマーもしくはコポリマーと組み合わせられている請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５】
前記安定な非晶質セフジニルが非晶質カチオン系ポリマーと組み合わせられている請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６】
前記カチオン系ポリマーが２を超える酸解離定数を有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ポリマーオイドラギットを含む請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記安定な非晶質セフジニルが非晶質ポリマー、コポリマーもしくは巨大分子と組み合わせられている請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
中性ポリマーもしくはコポリマーとの組成物中である、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
前記中性ポリマーもしくはコポリマーが、ＰＶＰ類、ＰＶＡ類、ＰＶＰ−コ−ＰＶＡ（コポビドン）、（ヒドロキシプロピルセルロース）、ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＰからなる群から選択される請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
アニオン系ポリマーとの組成物中である、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
前記アニオン系ポリマーが、オイドラギットＬシリーズのポリマーおよびカルバポール類からなる群から選択される請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
巨大分子との組成物中である、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
前記巨大分子がデキストリンおよびマルトデキストリンから選択される請求項１３に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
メタノール性溶液にセフジニル水和物を組み合わせ、その溶液を溶媒留去する段階を有する、安定な非晶質セフジニルの製造方法。
【請求項１６】
セフジニル・１水和物の溶解度が０．５ｍｇ／ｍＬより大きい有機溶媒にセフジニル・１水和物を組み合わせ、その溶液を溶媒留去する段階を有する、安定な非晶質セフジニルの製造方法。
【請求項１７】
溶媒に非晶質セフジニルを組み合わせる段階を有する、セフジニル結晶Ａの製造方法。
【請求項１８】
前記溶媒が水である請求項１７に記載のセフジニル結晶Ａの製造方法。
【請求項１】
安定な非晶質７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）。
【請求項２】
安定な非晶質７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）を含む医薬組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の医薬組成物を用いる、哺乳動物での細菌感染の治療方法。
【請求項４】
前記安定な非晶質セフジニルがポリマーもしくはコポリマーと組み合わせられている請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５】
前記安定な非晶質セフジニルが非晶質カチオン系ポリマーと組み合わせられている請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６】
前記カチオン系ポリマーが２を超える酸解離定数を有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ポリマーオイドラギットを含む請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記安定な非晶質セフジニルが非晶質ポリマー、コポリマーもしくは巨大分子と組み合わせられている請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
中性ポリマーもしくはコポリマーとの組成物中である、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
前記中性ポリマーもしくはコポリマーが、ＰＶＰ類、ＰＶＡ類、ＰＶＰ−コ−ＰＶＡ（コポビドン）、（ヒドロキシプロピルセルロース）、ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＰからなる群から選択される請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
アニオン系ポリマーとの組成物中である、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
前記アニオン系ポリマーが、オイドラギットＬシリーズのポリマーおよびカルバポール類からなる群から選択される請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
巨大分子との組成物中である、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
前記巨大分子がデキストリンおよびマルトデキストリンから選択される請求項１３に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
メタノール性溶液にセフジニル水和物を組み合わせ、その溶液を溶媒留去する段階を有する、安定な非晶質セフジニルの製造方法。
【請求項１６】
セフジニル・１水和物の溶解度が０．５ｍｇ／ｍＬより大きい有機溶媒にセフジニル・１水和物を組み合わせ、その溶液を溶媒留去する段階を有する、安定な非晶質セフジニルの製造方法。
【請求項１７】
溶媒に非晶質セフジニルを組み合わせる段階を有する、セフジニル結晶Ａの製造方法。
【請求項１８】
前記溶媒が水である請求項１７に記載のセフジニル結晶Ａの製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７ａ】
【図７ｂ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７ａ】
【図７ｂ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公表番号】特表２００７−５３２５７９（Ｐ２００７−５３２５７９Ａ）
【公表日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０７５７１（Ｐ２００７−５０７５７１）
【出願日】平成１７年４月１１日（２００５．４．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１２４３９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１００３６８
【国際公開日】平成１７年１０月２７日（２００５．１０．２７）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年４月１１日（２００５．４．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１２４３９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１００３６８
【国際公開日】平成１７年１０月２７日（２００５．１０．２７）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
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