対抗適応を誘発することにより神経伝達物質系を調節する方法
【課題】対抗適応反応の誘発により神経伝達物質系を調節して、望ましくない精神状態および神経学的状態に対処する。
【解決手段】本発明は対抗適応反応の誘発により内因性エンドルフィン神経伝達物質系を調節する薬剤の調製のためのナロキソンなどのミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストの使用に関する。患者に薬剤を反復投与することにより、薬剤中のミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストがミューおよび／またはデルタオピエート受容体に結合し、その結果、対抗適応は誘発される。
【解決手段】本発明は対抗適応反応の誘発により内因性エンドルフィン神経伝達物質系を調節する薬剤の調製のためのナロキソンなどのミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストの使用に関する。患者に薬剤を反復投与することにより、薬剤中のミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストがミューおよび／またはデルタオピエート受容体に結合し、その結果、対抗適応は誘発される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において対抗適応を誘発することにより内因性エンドルフィン神経伝達物質系を調節する薬剤の調製のためのミューおよび／またはデルタオピエート受容体に対する非特異的なミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストの使用であって、前記神経伝達物質系は望ましくない精神状態または神経学的状態に否定的に関係しているミューおよび／またはデルタオピエート受容体を含み、前記アンタゴニストはナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェンおよびナルブフィン、ならびにそれらの医薬として許容され得る塩および誘導体のうちから選択され、前記使用は、
前記薬剤を患者に反復投与することを含み、各投与は投与半減期を有し、各投与に関連する第１期間において前記薬剤中の前記アンタゴニストを前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体に結合させ、それにより対抗適応を誘発し、
（ｉ）前記対抗適応は前記神経伝達物質系のアップレギュレーションを引き起こし、
（ｉｉ）投与間の期間に対する前記投与半減期の比率は１／２以下であり、
（ｉｉｉ）各投与に関連する第２期間においては前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体に対する前記アンタゴニストの結合が解け、
（ｉｖ）前記第２期間において前記精神状態または神経学的状態に関して治療効果が現れる、使用。
【請求項２】
患者において内因性エンドルフィン神経伝達物質系の調節を誘発する薬剤の調製のためのミューおよび／またはデルタオピエート受容体に対する非特異的なミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストの使用であって、前記神経伝達物質系は、望ましくない精神状態または神経学的状態に否定的に関係しているミューおよび／またはデルタオピエート受容体を含み、前記アンタゴニストはナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェンおよびナルブフィン、ならびにそれらの医薬として許容され得る塩および誘導体のうちから選択され、前記使用は、
前記薬剤を患者に与えることにより対抗適応を誘発し、次いで、前記薬剤を患者に反復投与することを含み、各投与は投与半減期を有し、各投与に関連する第１期間において前記薬剤中の前記アンタゴニストをミューおよび／またはデルタオピエート受容体に結合させ、それにより対抗適応を維持または向上し、
（ｉ）前記対抗適応は前記神経伝達物質系のアップレギュレーションを引き起こし、
（ｉｉ）投与間の期間に対する前記投与半減期の比率は１／２以下であり、
（ｉｉｉ）各投与に関連する第２期間においては前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体に対する前記アンタゴニストの結合が解け、
（ｉｖ）前記第２期間において前記精神状態または神経学的状態に関して治療効果が現れる、使用。
【請求項３】
前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体のうちの相当数の受容体は、各第１期間において前記アンタゴニストによって結合される請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
各第１期間において、前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体の少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約９０％は前記アンタゴニストによって結合される請求項３に記載の使用。
【請求項５】
各投与はその投与に関連する第２期間を有し、第２期間はその投与に関連する第１期間に後続し、前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体のちの相当数は、各第２期間において前記アンタゴニストに結合されないままである請求項１乃至４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
各第２期間において、前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体の約５０％以
下、約２５％以下、または１０％以下は前記アンタゴニストに結合される請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記アンタゴニストと組み合わせて抗不安薬を投与することをさらに含む請求項１乃至６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
前記抗不安薬はＧＡＢＡ経路に影響を与える請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記抗不安薬はベンゾジアゼピンである請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
前記アンタゴニストと組み合わせて催眠剤を投与することをさらに含む請求項１乃至９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
前記アンタゴニストと組み合わせて、ＴＣＡ、ＭＡＯＩ、ＳＳＲＩ、ＮＲＩ、ＳＮＲＩ、ＣＲＦ修飾薬、セロトニンシナプス前自己受容体アンタゴニスト、５ＨＴ１アゴニスト、ダイノルフィンアンタゴニスト、ＧＡＢＡ−Ａ修飾薬、セロトニン５Ｈ２Ｃ修飾薬およびセロトニン５Ｈ２Ｂ修飾薬の少なくともいずれか、ベータ−３アドレナリン受容体アゴニスト、ＮＭＤＡアンタゴニスト、Ｖ１Ｂアンタゴニスト、ＧＰＣＲ修飾薬、およびサブスタンスＰアンタゴニストのいずれかを投与することをさらに含む請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は受容体に否定的に関係しており、
前記対抗適応は内因性エンドルフィン系のアップレギュレーションを引き起こす請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
前記対抗適応は、
受容体末端におけるか、脳下垂体によるかの少なくともいずれかのエンドルフィンの生合成または放出の増加、
前記受容体の数および前記受容体上におけるエンドルフィン結合部位の数の少なくともいずれかの増加、並びに、
ミューおよび／またはデルタオピエートアゴニストおよびエンドルフィンの少なくともいずれかによる結合に対する前記受容体の感受性の増大
のうちの少なくとも１つである請求項１２の使用。
【請求項１４】
前記非特異的なミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストはナロキソンである請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
ナロキソンの最大投与量は３０００ｍｇ／投与以下である請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
ナロキソンの初期投与量は５〜５００ｍｇ／投与である請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
ナロキソンの初期投与量は１０〜５０ｍｇ／投与である請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストは、時限放出性および除放性のいずれかの製剤形態を用いて投与される請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストは、経口投与、経皮投与、髄腔内投与、脊髄くも膜下腔内投与、吸入投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、および経粘膜投与のいずれかで投与されるか、浸透ポンプ、マイクロカプセル、イン
プラント、および懸濁液のいずれかによって投与される請求項１乃至１８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストは経皮投与される請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストは、２〜１２時間、２〜６時間、または６〜１２時間の継続期間にわたって放出される請求項１乃至２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２２】
前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストは、急速に吸収される負荷投与として投与される請求項１乃至２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２３】
前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストは、急速に吸収される負荷投与と、経皮投与または時限放出性もしくは除放性の製剤形態との双方を用いて投与される請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１】
患者において対抗適応を誘発することにより内因性エンドルフィン神経伝達物質系を調節する薬剤の調製のためのミューおよび／またはデルタオピエート受容体に対する非特異的なミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストの使用であって、前記神経伝達物質系は望ましくない精神状態または神経学的状態に否定的に関係しているミューおよび／またはデルタオピエート受容体を含み、前記アンタゴニストはナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェンおよびナルブフィン、ならびにそれらの医薬として許容され得る塩および誘導体のうちから選択され、前記使用は、
前記薬剤を患者に反復投与することを含み、各投与は投与半減期を有し、各投与に関連する第１期間において前記薬剤中の前記アンタゴニストを前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体に結合させ、それにより対抗適応を誘発し、
（ｉ）前記対抗適応は前記神経伝達物質系のアップレギュレーションを引き起こし、
（ｉｉ）投与間の期間に対する前記投与半減期の比率は１／２以下であり、
（ｉｉｉ）各投与に関連する第２期間においては前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体に対する前記アンタゴニストの結合が解け、
（ｉｖ）前記第２期間において前記精神状態または神経学的状態に関して治療効果が現れる、使用。
【請求項２】
患者において内因性エンドルフィン神経伝達物質系の調節を誘発する薬剤の調製のためのミューおよび／またはデルタオピエート受容体に対する非特異的なミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストの使用であって、前記神経伝達物質系は、望ましくない精神状態または神経学的状態に否定的に関係しているミューおよび／またはデルタオピエート受容体を含み、前記アンタゴニストはナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェンおよびナルブフィン、ならびにそれらの医薬として許容され得る塩および誘導体のうちから選択され、前記使用は、
前記薬剤を患者に与えることにより対抗適応を誘発し、次いで、前記薬剤を患者に反復投与することを含み、各投与は投与半減期を有し、各投与に関連する第１期間において前記薬剤中の前記アンタゴニストをミューおよび／またはデルタオピエート受容体に結合させ、それにより対抗適応を維持または向上し、
（ｉ）前記対抗適応は前記神経伝達物質系のアップレギュレーションを引き起こし、
（ｉｉ）投与間の期間に対する前記投与半減期の比率は１／２以下であり、
（ｉｉｉ）各投与に関連する第２期間においては前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体に対する前記アンタゴニストの結合が解け、
（ｉｖ）前記第２期間において前記精神状態または神経学的状態に関して治療効果が現れる、使用。
【請求項３】
前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体のうちの相当数の受容体は、各第１期間において前記アンタゴニストによって結合される請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
各第１期間において、前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体の少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約９０％は前記アンタゴニストによって結合される請求項３に記載の使用。
【請求項５】
各投与はその投与に関連する第２期間を有し、第２期間はその投与に関連する第１期間に後続し、前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体のちの相当数は、各第２期間において前記アンタゴニストに結合されないままである請求項１乃至４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
各第２期間において、前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体の約５０％以
下、約２５％以下、または１０％以下は前記アンタゴニストに結合される請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記アンタゴニストと組み合わせて抗不安薬を投与することをさらに含む請求項１乃至６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
前記抗不安薬はＧＡＢＡ経路に影響を与える請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記抗不安薬はベンゾジアゼピンである請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
前記アンタゴニストと組み合わせて催眠剤を投与することをさらに含む請求項１乃至９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
前記アンタゴニストと組み合わせて、ＴＣＡ、ＭＡＯＩ、ＳＳＲＩ、ＮＲＩ、ＳＮＲＩ、ＣＲＦ修飾薬、セロトニンシナプス前自己受容体アンタゴニスト、５ＨＴ１アゴニスト、ダイノルフィンアンタゴニスト、ＧＡＢＡ−Ａ修飾薬、セロトニン５Ｈ２Ｃ修飾薬およびセロトニン５Ｈ２Ｂ修飾薬の少なくともいずれか、ベータ−３アドレナリン受容体アゴニスト、ＮＭＤＡアンタゴニスト、Ｖ１Ｂアンタゴニスト、ＧＰＣＲ修飾薬、およびサブスタンスＰアンタゴニストのいずれかを投与することをさらに含む請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は受容体に否定的に関係しており、
前記対抗適応は内因性エンドルフィン系のアップレギュレーションを引き起こす請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
前記対抗適応は、
受容体末端におけるか、脳下垂体によるかの少なくともいずれかのエンドルフィンの生合成または放出の増加、
前記受容体の数および前記受容体上におけるエンドルフィン結合部位の数の少なくともいずれかの増加、並びに、
ミューおよび／またはデルタオピエートアゴニストおよびエンドルフィンの少なくともいずれかによる結合に対する前記受容体の感受性の増大
のうちの少なくとも１つである請求項１２の使用。
【請求項１４】
前記非特異的なミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストはナロキソンである請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
ナロキソンの最大投与量は３０００ｍｇ／投与以下である請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
ナロキソンの初期投与量は５〜５００ｍｇ／投与である請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
ナロキソンの初期投与量は１０〜５０ｍｇ／投与である請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストは、時限放出性および除放性のいずれかの製剤形態を用いて投与される請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストは、経口投与、経皮投与、髄腔内投与、脊髄くも膜下腔内投与、吸入投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、および経粘膜投与のいずれかで投与されるか、浸透ポンプ、マイクロカプセル、イン
プラント、および懸濁液のいずれかによって投与される請求項１乃至１８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストは経皮投与される請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストは、２〜１２時間、２〜６時間、または６〜１２時間の継続期間にわたって放出される請求項１乃至２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２２】
前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストは、急速に吸収される負荷投与として投与される請求項１乃至２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２３】
前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストは、急速に吸収される負荷投与と、経皮投与または時限放出性もしくは除放性の製剤形態との双方を用いて投与される請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２０１１−１３７０３８（Ｐ２０１１−１３７０３８Ａ）
【公開日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−７５９６４（Ｐ２０１１−７５９６４）
【出願日】平成２３年３月３０日（２０１１．３．３０）
【分割の表示】特願２００７−５３３６１０（Ｐ２００７−５３３６１０）の分割
【原出願日】平成１７年９月２３日（２００５．９．２３）
【出願人】（５０７０９１９７８）
【氏名又は名称原語表記】ＭＩＣＨＡＬＯＷ，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年３月３０日（２０１１．３．３０）
【分割の表示】特願２００７−５３３６１０（Ｐ２００７−５３３６１０）の分割
【原出願日】平成１７年９月２３日（２００５．９．２３）
【出願人】（５０７０９１９７８）
【氏名又は名称原語表記】ＭＩＣＨＡＬＯＷ，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ
【Ｆターム（参考）】
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