抗生物質組成物
少なくとも２個の異なる抗生物質を送達する抗生物質産物が開示され、ここで産物は、異なる放出プロファイルを持つ少なくとも３個または４個の用量形態より成り、また少なくとも２個の異なる抗生物質は、少なくとも１個のタンパク質合成阻害抗生物質および少なくとも１個の非タンパク質合成阻害抗生物質を含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０００年２月２４日出願の合衆国暫定出願連続番号６０／１８４，５４５号の優先権を主張する２００１年２月２３日出願の合衆国連続出願番号０９／７９１，９８３号、それを一部継続する２００２年３月７日出願の合衆国出願継続番号１０／０９３，３２１号の一部継続出願であり、そのそれぞれの開示はその全体を引用例としてここに組み込まれるものである。
【０００２】
本発明は、更に、２００２年２月２４日出願の合衆国暫定出願連続番号６０／１８４，５４５号の優先権を主張する２００１年２月２３日出願の合衆国連続出願番号０９／７９１，９８３号、それを一部継続する２００２年３月７日出願の合衆国出願継続番号１０／０９３，３２１号、その優先権を主張する２００３年３月７日出願の国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／０７１１８の優先権を主張する。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、抗生物質組成物およびその使用法に関する。より詳細には、本発明は、２個またはそれ以上の抗生物質の送達のための組成物およびその使用法に関する。
【０００４】
多くの場合、細菌感染の処置には２種の異なる抗生物質を採用することが望ましく、その場合このような抗生物質は、細菌感染の処置を容易にする行為の相補機構を持つことができる。
【０００５】
本発明は、２個の抗生物質を送達する新しく改良された産物に向けられ、その一つはタンパク質合成阻害抗生物質であり、他のものは非タンパク質合成阻害抗生物質である。一つの見地において、本発明は、クラリスロマイシンおよびアモキシシリンを送達する産物に関する。
【０００６】
本発明の見地に従って、少なくとも３個の用量形態より成る少なくとも２個の異なった抗生物質を送達するための抗生物質産物が提供され、各用量形態は少なくとも１個の抗生物質と薬理許容担体を含み、うち用量形態の一つは少なくとも２個の抗生物質の少なくとも１個を含み、また少なくとも１個の用量形態は少なくとも２個の抗生物質の少なくとも第２抗生物質を含み、ここで抗生物質の１個はクラリスロマイシンなどのタンパク質合成阻害抗生物質であり、また他の抗生物質はアモキシシリンなどの非タンパク質合成阻害抗生物質である。
【０００７】
かくして例えば、各用量形態は、２個またはそれ以上の抗生物質を含み、あるいは１個または２個の用量形態は、２個またはそれ以上の抗生物質の１個のみを含み、また残る用量形態のそれぞれは、１個のみまたはそれ以上の異なる抗生物質、あるいは２個またはそれ以上の抗生物質を含むことができる。かくして本発明のこの見地に従って、少なくとも２個の異なる抗生物質を送達する抗生物質産物が提供され、ここで産物は少なくとも３個の用量形態を含み、ここで少なくとも２個の抗生物質のそれぞれは、３個の用量形態の少なくとも１個に存在する。それぞれの場合において、抗生物質の１個は、クラリスロマイシンなどのタンパク質合成阻害抗生物質であり、また他の抗生物質は、アモキシシリンなどのような非タンパク質合成阻害抗生物質である。
【０００８】
本発明の実施例に従って、少なくとも２個の異なる抗生物質を送達する抗生物質産物が提供され、そのそれぞれが少なくとも１個の抗生物質および薬理許容担体より成る少なくとも３個の用量形態で構成され、うち一つの用量形態は少なくとも２個の抗生物質の少なくとも１個を含み、また少なくとも一つの用量形態は少なくとも２個の抗生物質の少なくとも第２抗生物質を含み、ここで少なくとも２個の抗生物質の一つはクラリスロマイシンなどのタンパク質合成阻害抗生物質であり、また他の抗生物質は、アモキシシリンなどの非タンパク質合成阻害抗生物質である。望ましい実施例において、各用量形態はこのような２個の抗生物質の少なくとも１個を含む。とりわけ望ましい実施例においては、各用量形態は、２個の抗生物質の１個のみを含み、２個の抗生物質のそれぞれは、３個の用量形態の少なくとも１個に存在する。
【０００９】
望ましい実施例において、各用量形態は異なる放出プロファイルを持ち、うち用量形態の一つは即時放出用量形態である。
【００１０】
もう一つの見地において、本発明は、これより前およびこの後に記載される抗生物質産物を、それを必要とする宿主に投与することによる細菌感染を処置することに向けられる。
【００１１】
かくして本発明の見地に従って、少なくとも３個の抗生物質用量形態をそこに含有する単一または一体の抗生物質産物が提供され、各用量形態は異なる放出プロファイルを持ち、これにより少なくとも３個の用量形態のそれぞれに含まれる抗生物質は異なる時間で放出され、またここで用量形態の少なくとも１個はクラリスロマイシンなどのような少なくとも１個のタンパク質合成阻害抗生物質を含み、また少なくとも１個の用量形態はアモキシシリンなどのような少なくとも１個の非タンパク質合成阻害抗生物質を含む。１個またはそれ以上の用量形態は、クラリスロマイシンとアモキシシリンの両方を含むこともある。
【００１２】
本発明の更なる見地に従って、抗生物質産物は少なくとも４個の異なる用量形態で構成され、そのそれぞれは抗生物質産物の投与後異なる時間にそこに含まれる抗生物質の放出を開始し、うち各用量形態はクラリスロマイシンなどのようなタンパク質合成阻害抗生物質、またはアモキシシリンなどのような非タンパク質合成阻害抗生物質のいずれかの少なくとも１個を含み、かくして少なくとも１個の用量形態はタンパク質合成阻害抗生物質を含有し、また少なくとも１個の用量形態が少なくとも非タンパク質合成阻害抗生物質を含むことができる。
【００１３】
抗生物質は、異なる放出時間を持つ５個以上の用量形態を含むことは一般にはない。
【００１４】
望ましい実施例に従って、抗生物質産物は、投与された時に、産物から放出される全抗生物質の最大血清濃度に１２時間以内、望ましくは１１時間以内に到達するような全放出プロファイルを持っている。ある実施例では、抗生物質から放出される全抗生物質の最大血清濃度は、投与後４時間以内で達成されることはない。
【００１５】
本発明の望ましい実施例に従って、少なくとも３個の用量形態の一つは、即時放出用量形態であり、これによってそこからの抗生物質放出の開始は、抗生物質産物の投与後実質的に遅れることはない。少なくとも３個の用量形態の第二及び第三のものは、遅延用量形態であり（それは抗生物質産物の型に依存してｐＨ感受性又は非ｐＨ感受性遅延用量形態であるが）、これによりそこから放出される抗生物質は、即時放出用量形態からの抗生物質の放出開始後まで延ばされる。より詳細には、少なくとも２個の用量形態の第二のものから放出された抗生物質は、少なくとも３個の用量形態の第一のものから放出された抗生物質が、血清内でＣｍａｘ（血清内での最大血清濃度）を達成する後の時点で、Ｃｍａｘを達成し、また第三用量形態から放出された抗生物質は、第二用量形態から放出された抗生物質のＣｍａｘの後で血清内でのＣｍａｘを達成する。
【００１６】
一つの実施例において、少なくとも２個の用量形態の第二のものは、第一用量形態の少なくとも１時間後にそこに含まれる抗生物質の放出を開始し、またそこからの放出の開始は、一般に少なくとも３個の用量形態の第一の用量形態からの抗生物質の放出開始後６時間以下で生じる。
【００１７】
一般に即時放出用量形態は、約０．５乃至約２時間以内でそこから放出される抗生物質によるＣｍａｘを産出し、また少なくとも３個の用量形態の第二の用量形態は、約４時間以下でそこから放出された抗生物質のＣｍａｘを産出する。一般にこのような第二用量形態のＣｍａｘは、抗生物質産物の投与後２時間以降に達成される。しかし、もっと短い時間でＣｍａｘを達成することは、本発明の範囲内で可能である。
【００１８】
前に示したように、抗生物質産物は、少なくとも３個、または少なくとも４個あるいはより多い用量形態を含む。例えば、第三用量形態から放出された抗生物質は、第一および第二用量形態それぞれから放出される抗生物質でＣｍａｘが達成される後に、Ｃｍａｘに到達する。望ましい実施例では、第三用量形態からの抗生物質の放出は、第一用量形態および第二用量形態両方からの抗生物質の放出開始の後に開始される。一つの実施例では、第三用量形態からの抗生物質放出でのＣｍａｘは、８時間以内で達成される。
【００１９】
もう一つの実施例において、抗生物質は、少なくとも４個の用量形態を含み、少なくとも４個の用量形態のそれぞれは異なる放出プロファイルを持ち、これにより少なくとも４個の異なる用量形態のそれぞれからの抗生物質放出は、異なる時間でＣｍａｘを達成する。
【００２０】
前に示したように、望ましい実施例において、抗生物質がそれぞれ異なる放出プロファイルを持つ少なくとも３個あるいは少なくとも４個の異なる用量形態を含むかどうかに拘わらず、抗生物質産物から放出されるすべての抗生物質のＣｍａｘは、１２時間以内に達成されており、更により一般的には１１時間以下で達成される。
【００２１】
望ましい実施例において、抗生物質産物は一日一回服用産物であり、これにより抗生物質産物の投与後は、一日中更に産物を投与されない。すなわち望ましい投薬法は、２４時間にわたり産物を１回のみ投与することである。かくして本発明に従って、抗生物質の単一投与があり、すべての抗生物質の放出は、抗生物質産物の全Ｃｍａｘが１２時間以下で到達するようなやり方で、異なる放出プロファイルで達成される。単一投与という用語は、２４時間にわたり投与される全抗生物質が、それらが基本的に同一時点に投与されるという条件の下で、単一の錠剤、またはカプセルあるいは２個またはそれ以上であってもよいが、基本的に同時に投与されることを意味する。
【００２２】
かくして本発明の見地に従って、少なくとも３個の抗生物質用量形態よりなる単一用量抗生物質産物が提供され、各用量形態は異なる放出プロファイルを持ち、また各用量形態はクラリスロマイシンなどのタンパク質合成阻害抗生物質またはアモキシシリンなどの非タンパク質合成阻害抗生物質のいずれかを少なくとも１個含み、このようにして少なくとも１個の用量形態はタンパク質合成阻害抗生物質を含み、また少なくとも１個の用量形態が非タンパク質合成阻害抗生物質を含むものとなる。薬理許容担体内での抗生物質の各用量形態は、１個またはそれ以上の抗生物質を持つことができる。
【００２３】
一つの実施例において、第一用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質または非タンパク質合成阻害抗生物質のいずれかの一つである第１抗生物質を含みかつ他の方の抗生物質を欠いており、望ましい実施例においては第１抗生物質のみを含有する。第二用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質または非タンパク質合成阻害抗生物質のいずれかの他のものである第２抗生物質を含みかつ第１抗生物質を欠いており、また望ましい実施例においては、第２抗生物質のみを含有する。また第三用量形態は、第１抗生物質を含みかつ第２抗生物質を欠いており、望ましい実施例では第１抗生物質のみを含有する。更に第四用量形態が使用される場合には、このような第四用量形態は、第２抗生物質を含みかつ第１抗生物質を欠いている。また望ましい実施例においは、細菌は前に記載の第１および第２抗生物質という２個の抗生物質の交互パルスを受けることになる。とりわけ望ましい実施例において、第１および第２抗生物資は、クラリスロマイシンおよびアモキシシリンより成るグループから選択される。
【００２４】
用量形態がもう一つの用量形態の後に放出を開始するとここで開示された時には、そのような専門用語は、その用量形態がそのような後で開始される放出を産出するように設計され意図されることを意味することは理解されねばならない。しかしそのような設計と意図があるにも拘わらず、抗生物質のいくらかの「漏出」が起こり得ることが従来の技術でも知られている。このような「漏出」は、ここで使用されている「放出」ではない。
【００２５】
もし少なくとも４個の用量形態が使用されるならば、少なくとも４個の用量形態の第四のものは持続放出用量形態または遅延放出用量形態である。第四の用量形態が持続放出用量形態である場合には、たとえ少なくとも４個の用量形態の第四の用量形態のＣｍａｘが他の用量形態それぞれのＣｍａｘに到達した後に到達されるとしても、このような第四用量形態からの抗生物質放出は、第二および第三用量形態からの放出の前または後に開始されることがある。
【００２６】
本発明の一つの実施例において、前におよび以下に記載の抗生物質対の抗生物質の一つはタンパク質合成阻害抗生物質であり、抗生物質対の他の抗生物質は非タンパク質合成阻害抗生物質である。
【００２７】
「タンパク質合成阻害抗生物質」という用語は、それを通じてポリペプチド鎖開始および伸長が正常に実行される細菌リボソームサイクルを分断する作用物質である。リボソームサイクル内でこれが起こり得る多重点が存在する。
【００２８】
「非タンパク質合成阻害抗生物質」という用語は、タンパク質合成阻害抗生物質以外の抗生物質を意味する。
【００２９】
「タンパク質合成阻害抗生物質」の限定されない代表例としては、下記のものがあげられる：ストレプトマシイン、アミカシン、およびトブラマイシンなどのアミノグリコシド系；エリスロマイシン、クラリスロマイシン、およびリンコマイシンなどのマクロライド系；テトラサイクリン、ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、およびミノサイクリンなどのテトラサイクリン系；リネゾリドなどのオキサゾリジノン系；フシジン酸；およびクロラムフェニコールなどの抗生物質である。
【００３０】
「非タンパク質合成阻害抗生物質」の限定されない代表例としては、下記のものがあげられる：ペニシリン、アキモシシリン、およびアンピシリンなどのベータラクタムペニシリン系；セフォタキシム、セフロキシム、セファクロール、およびセフトリアキソンなどのベータラクタムセファロスポリン系；イミペネムおよびメロペネムなどのベータラクタムカルバペネム系；シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、およびレボフロキサシンなどのキノロン系；スルファニルイミドおよびスルファメトキサゾールなどのスルホンアミド系；メトロニダゾール；リファンピン；バンコマシイン；およびニトロフラントインなどの各抗生物質である。
【００３１】
望ましい実施例において、このような２個の抗生物質は、交互パルスで送達される。
【００３２】
とりわけ望ましい本発明の実施例において、三つの異なる用量形態を含む抗生物質組成物が提供される。第一用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である第１抗生物質の当初用量を提供し、ここで第一用量形態は、タンパク質合成阻害物質ではない抗生物質を欠いており、望ましい一実施例では１個の抗生物質のみを含む。第二用量形態は、タンパク質合成阻害物質ではない第２抗生物質の当初用量を提供し、ここで第二用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である抗生物質を欠いており、望ましい一実施例では１個の抗生物質のみを含む。また第三用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である前記第１抗生物質の追加用量を提供し、ここで第三用量形態は、タンパク質合成阻害物質ではない抗生物質を欠いており、望ましい一実施例では１個の抗生物質のみを含む。第一用量形態は即時放出用量形態であり、第二および第三用量形態は遅延放出形態である。
【００３３】
本発明のもう一つの望ましい実施例において、四つの異なる用量形態を含む抗生物質組成物が提供される。第一用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である第１抗生物質の当初用量を提供し、ここで第一用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質ではない抗生物質を欠いており、望ましい一実施例では１個の抗生物質のみを含む。第二用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質ではない第２抗生物質の当初用量を提供し、ここで第二用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である抗生物質を欠いており、望ましい一実施例では１個の抗生物質のみを含む。第三用量形態はタンパク質合成阻害抗生物質である前記第１抗生物質の追加用量を提供し、ここで第三用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質ではない抗生物質を欠いており、望ましい一実施例では１個の抗生物質のみを含む。また第四用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質ではない前記第２抗生物質の追加用量を提供し、ここで第四用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である抗生物質を欠いており、望ましい一実施例では１個の抗生物質のみを含む。第一用量形態は即時放出用量形態であり、第二および第三用量形態は遅延放出用量形態であり、また第四用量形態は、任意に遅延放出用量形態または持続放出用量形態であり、望ましくは遅延放出用量形態である。
【００３４】
本発明の直前に先行し説明したとりわけ有利な製剤は、抗生物質の一つとしてタンパク質合成阻害抗生物質であるクラリスロマシイン、および他の抗生物質として非タンパク質合成阻害抗生物質であるアモキシシリンを含む製剤である。これらの製剤では第一の即時放出用量形態はクラリスロマイシンの当初用量を含み、いずれの非タンパク質合成阻害抗生物質も欠いている。第二の遅延放出用量形態はアモキシシリンの当初用量を含み、いずれのタンパク質合成阻害抗生物質も含まない。また第三の遅延放出用量形態はクラリスロマイシンの追加用量を提供し、いずれの非タンパク質合成阻害抗生物質も欠いている。任意で第四の用量形態はアモキシシリンの追加用量を提供し、いずれのタンパク質合成阻害抗生物質も欠いている。この第四用量は遅延放出または持続放出用量形態であり、望ましくは遅延放出用量形態である。
【００３５】
本発明の一見地に従って、抗生物質組成物または用量形態の混合物である組成物が提供され、ここで前記組成物は、第１抗生物質および薬理許容担体より成る第一組成物または用量形態、第１抗生物質および薬理許容担体より成る第二組成物または用量形態、第１抗生物質とは異なる第２抗生物質および薬理許容担体より成る第三組成物または用量形態、および第２抗生物質および薬理許容担体より成る第四組成物または用量形態を含有し、ここで第二および第三組成物それぞれは、第一組成物から放出される第１抗生物質が最大血清濃度に到達する後の時点で、第二組成物から放出される第１抗生物質の最大血清濃度および第三組成物から放出される第２抗生物質の最大血清濃度を提供する放出プロファイルを持ち、また第四組成物は、第二および第三組成物から放出される抗生物質が最大血清濃度に到達する後の時点で、第四組成物から放出される第２抗生物質の最大血清濃度を提供する。第１抗生物質は、クラリスロマイシンなどのタンパク質合成阻害抗生物質またはアモキシシリンなどの非タンパク質合成阻害抗生物質のいずれかであり、または第２抗生物質は、クラリスロマイシンなどのタンパク質合成阻害抗生物質またはアモキシシリンなどの非タンパク質合成阻害抗生物質のいずれかの他方のものである。
【００３６】
一実施例では、第二および第三組成物の放出プロファイルは、第二組成物から放出される第１抗生物質の最大血清濃度、および第三組成物から放出される第２抗生物質の最大血清濃度がほぼ同時点で到達され、または第１抗生物質は、第２抗生物質が最大血清濃度に到達する前または後で最大血清濃度に到達するような場合もある。
【００３７】
実際に、本発明の望ましい実施例に従って、第１抗生物質が最大血清濃度に到達する第１パルス、第１抗生物質の追加用量および第２抗生物質の当初用量が、第１抗生物質の第１パルスが最大血清濃度に到達する後の時点で最大血清濃度に到達する第２パルス、および第２パルスで提供される第１および第２抗生物質用量それぞれで最大血清濃度が達成される後の時点で第２抗生物質の追加用量が最大濃度血清に到達する第３パルスが提供される。
【００３８】
本発明の望ましい実施例において、第１抗生物質の第一用量は、抗生物質組成物の投与後４時間以内に最大血清濃度を達成し、第１抗生物質の第二用量および第２抗生物質の第一用量は、抗生物質組成物の投与後４時間乃至８時間内でそれぞれ最大血清濃度に到達し、また第２抗生物質の第二用量は、抗生物質組成物の投与後１２時間以内に最大結成濃度に到達する。
【００３９】
かくして本発明の見地に従って、４個の異なる用量形態を含む抗生物質組成物が提供され、その第一用量形態は第１抗生物質の当初用量を提供し、第二用量形態は第１抗生物質の更なる用量を提供し、第三用量形態は第２抗生物質の当初用量を提供し、また第四用量形態は、第２抗生物質の追加用量を提供し、ここで第二および第三用量形態から放出される抗生物質は、第一用量形態から放出される抗生物質が最大血清濃度に到達する後の時点で最大血清濃度に到達し、また第四用量形態から放出される抗生物質は、第一、第二、および第三用量形態のそれぞれから放出される抗生物質が最大血清濃度に到達する後の時点で最大血清濃度に到達する。
【００４０】
本発明の一実施例では、第一用量形態は即時放出を提供し、第二および第三用量形態は遅延放出（ｐＨ依存性または非ｐＨ依存性、内第二用量形態は望ましくはｐＨ依存性放出）を提供し、また第四用量形態はｐＨ依存性または非ｐＨ依存性放出、望ましくは非ｐＨ依存性放出を提供する。
【００４１】
前に記載の通り４個の異なる用量形態を含む本発明の抗生物質組成物を製剤するに際し、第一および第二用量形態それぞれは、クラリスロマイシンなどのタンパク質合成阻害抗生物質またはアモキシシリンなどの非タンパク質合成阻害抗生物質のいずれかを約３０％乃至約８０％を一般に含み、第三および第四用量形態それぞれは、クラリスロマイシンなどのタンパク質合成阻害抗生物質またはアモキシシリンなどの非タンパク質合成阻害抗生物質のいずれかの他のものを約３０％乃至約８０％含んでいる。このような４個の用量形態すなわちユニットより成る組成物を製剤するに際して、各ユニットすなわち各用量形態は、重量で少なくとも２０％の量で存在し、また各用量形態すなわちユニットは一般に重量で６０％を越えない量で全組成物内に存在する。
【００４２】
第一および第二用量形態のそれぞれは、組成物から提供される第１抗生物質の全用量の２０％乃至８０％を含み、また第一および第二用量形態のそれぞれは、第１抗生物質の同一または異なる用量を含むことができる。
【００４３】
第三および第四用量形態のそれぞれは、組成物から送達される第２抗生物質の全用量の２０％乃至８０％を含み、また第三および第四容量形態のそれぞれは、抗生物質の同一または異なる用量を持つことができる。
【００４４】
もう一つの実施例では、前に記載の産物は、前記産物が少なくとも３個の用量形態を含み、ここで３個の用量形態それぞれが遅延放出用量形態であり、前記産物が即時放出用量形態を欠いているように製剤することができる。前に記載したように、産物はクラリスロマイシンなどのタンパク質合成阻害抗生物質、およびアモキシシリンなどの非タンパク質合成阻害抗生物質の両方を含む。この実施例では、全Ｃｍａｘは抗生物質の最初の放出後１２時間以内に到達される。すなわち、Ｃｍａｘは、抗生物質の当初の放出後、約１２時間以下で達成される。前に記載した通り、本産物は任意に４個の用量形態を含むことができる。このような産物が第四用量形態を含む場合には、この第四用量形態は望ましくは遅延放出用量形態であるが、別に持続放出用量形態であることも可能である。前に記載の通り、望ましい実施例において、抗生物質産物は１日１回服用産物であり、これにより抗生物質産物の投与後はその１日中さらに産物が投与されることはない。すなわち望ましい処方は、産物が２４時間にわたり１回のみ投与されるものである。かくして本発明に従って、全抗生物質産物の全Ｃｍａｘが、抗生物質の当初放出から１２時間以下で到達されるように、全抗生物質放出が異なる放出プロファイルで実行されるように抗生物質が放出される抗生物質の単一投与が存在する。単一投与という用語は、２４時間にわたり投与される全抗生物質が同時に投与され、それは単一錠剤またはカプセル、あるいは基本的に同時点に投与されるという条件下で、２個またはそれ以上の錠剤またはカプセルであってもよいことを意味する。
【００４５】
本発明に基づき抗生物質産物を製剤する際に、一つの実施例では、産物の即時放出用量形態は、産物により送達される抗生物質の全用量の約２０％乃至約５０％を一般に提供し、またそのような即時放出用量形態は、産物により送達される抗生物質の全用量の少なくとも２５％を一般に提供する。多くの場合、即時放出用量形態は、産物により送達される抗生物質の全用量の約２０乃至３０％を提供する。しかしある場合には、産物により送達される抗生物質の全用量の約４５％乃至約５０％を提供する即時放出用量形態を持つことが望ましい場合もある。
【００４６】
残る用量形態は、抗生物質の残部を送達する。一つの実施例で１個以上の遅延放出用量形態が使用された場合、遅延放出用量形態のそれぞれは、ほぼ等量の抗生物質を提供する。しかしそれらも、異なる量を提供するように製剤することができる。
【００４７】
一つの実施例では、組成物が１個の即時放出成分と２個の遅延放出成分を含む場合、即時放出成分は全抗生物質の重量で２０乃至３５％（望ましくは２０％乃至３０％）を提供する。３個の遅延放出成分がある場合には、即時放出成分は全抗生物質の重量で１５％乃至３０％を提供する。また４個の遅延放出成分が存在する場合には、即時放出成分は、全抗生物質の重量で１０％乃至２５％を提供する。
【００４８】
遅延放出成分に関連して、２個の遅延放出成分が存在する場合には、第一遅延放出成分（時間的に早く放出されるもの）は、２個の遅延放出成分の供給する全抗生物質の３０乃至６０％を提供し、第二遅延放出成分は残りの抗生物質を提供する。
【００４９】
３個の遅延放出成分が存在する場合には、もっとも早く放出される成分は、３個の遅延放出成分により提供される全抗生物質の重量で２０％乃至３５％を提供し、時間的に遅れて放出される次の成分は、３個の遅延放出成分により提供される抗生物質の重量で２０％乃至４０％を提供し、時間的に最後のものは、３個の遅延放出成分により提供される抗生物質の残りを提供する。
【００５０】
４個の遅延放出成分がある場合には、もっとも早い遅延放出成分は、４個の遅延放出成分で提供される全抗生物質のそれぞれの場合で、重量で１５％乃至３０％を提供し、時間で次の遅延放出成分は、重量で１５％乃至３０％を提供し、時間で次の遅延放出成分は重量で２０％乃至３５％を提供し、時間で最後の遅延放出成分は２０％乃至３５％を提供する。
【００５１】
全組成物は治療有効量での各抗生物質を含んでいる。その特異的な量は、使用される抗生物質、処置される疾病または感染症、および組成物が投与される日数に依存する。
【００５２】
本発明の抗生物質組成物は、例えば舌下、経粘膜、経皮、非経口、経口などのいずれかの投与経路により、望ましくは経口投与により投与することができる。
【００５３】
前に記載のように、本発明の抗生物質産物は、各種の投与経路により投与用に製剤される。例えば抗生物質産物は、局所投与、すなわち眼または耳への投与、直腸または膣投与、鼻滴薬、吸入、注射用、または経口投与などの局所投与に適した方法で製剤される。望ましい実施例において、抗生物質産物は、経口投与に適した方法で製剤される。例えば、皮膚への適用による局所投与の抗生物質産物を製剤するに際して、それぞれが抗生物質を含有する少なくとも２個の異なる用量形態が、水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンの用量形態などを含むことにより、局所投与用に製剤される。このような製剤においては、即時放出用量形態は連続相にあり、遅延放出用量形態は不連続相にある。製剤は、更に前に記載の３個の用量形態での送達のやり方で産出される。例えば油中水中油型エマルジョンが提供され、油は即時放出成分を含む連続相であり、油に分散された水は第一遅延放出用量形態を含み、また水に分散された油は第三遅延放出用量形態を含む。
【００５４】
パッチの形態で抗生物質産物を提供することも本発明の範囲内にあり、これは前に記載の異なる放出プロファイルを持つ抗生物質用量形態を含む。
【００５５】
更に、抗生物質産物は、例えば液体エマルジョンとして眼または耳あるいは鼻での使用のために製剤される。例えば用量形態は疎水性ポリマーでコーティングされ、これにより用量形態はエマルジョンの油相にあり、また用量形態は親水性ポリマーでコーティングされ、これにより用量形態はエマルジョンの水相にあることができる。
【００５６】
更に、異なる放出プロファイルを持つ少なくとも３個の異なる用量形態を有する抗生物質産物が、従来の技術で既知の直腸または膣投与のために製剤される。これはクリームまたはエマルジョン、あるいは局所投与に使用されるものに類似の他の溶解可能用量形態の形をとる。
【００５７】
更なる実施例として、抗生物質産物は、粒子をコーティングし、また吸入薬用に粒子を微粉化することで、吸入治療に使用するために製剤される。
【００５８】
望ましい実施例において、抗生物質産物は、経口投与に適した方法で製剤される。かくして例えば、経口投与のために、用量形態それぞれはペレットまたは粒子として使用され、次いでペレットまたは粒子は、例えばカプセル、または錠剤に包埋され、あるいは経口投与用液に懸濁されて一体の薬剤産物に形成される。
【００５９】
選択肢として、経口送達システムを製剤する際に、産物の用量形態のそれぞれは、錠剤として製剤され、錠剤のそれぞれはカプセルに入れて一体の抗生物質産物を産生する。かくして例えば、抗生物質産物は、即時放出錠剤である錠剤の形態で第一用量形態を含み、また更に２個またはそれ以上の追加錠剤を含み、そのそれぞれは前に記載の抗生物質の遅延放出を提供し、これにより各錠剤から放出される抗生物質のＣｍａｘが異なる時間で到達され、抗生物質産物から放出される全抗生物質のＣｍａｘは、１２時間以下で達成される。
【００６０】
投与の異なる経路に向けて異なる放出プロファイルを持つ少なくとも３個の用量形態を含む抗生物質産物の製剤は、ここで教示から従来の技術の範囲内にあるものと見做される。従来の技術で知られるように、遅延放出に関しては、放出の時間は剤皮内の抗生物質の濃度およびまたは剤皮の厚みにより制御することができる。
【００６１】
前に示されたように、抗生物質組成物で採用される第１および第２抗生物質は、広い範囲の産物であり得る。一つの実施例では、組成物で採用される第１および第２抗生物質の組合せは、例えばペニシリンとアミノグリコシド系、例えばゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシンまたはバンコマイシンである。採用されるもう一つの抗生物質組成物はスルホンアミド系、例えばスルファメトキサゾールとポリメトポリムと組合せる組合せである。望ましい実施例では、第１および第２抗生物質は異なる抗生物質であり、それぞれは抗生物質の異なるクラスからのものである。
【００６２】
即時放出成分
本システムの即時放出部分は、抗生物質を放出するために投与後速やかに分解する成分の混合物であり得る。これは、他の３成分と混合され、または圧縮される別個のペレットまたは顆粒のいずれかの形態をとることができる。
【００６３】
即時放出成分としての抗生物質に加えられる物質は、必ずしもそれに限定されないが、微晶質セルロース、コーンスターチ、前ゼラチン化スターチ、じゃがいも澱粉、米澱粉、カルボキシメチルナトリウム澱粉、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、キトーサン、ヒドロキシキトーサン、ヒドロキシメチレーテッドキトーサン、架橋キトーサン、架橋ヒドロキシメチルキトーサン、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、マルトース、フラクトース、グリルコース、レブロース、蔗糖、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アクリル酸誘導体（カルボポール、ユードラジット他）、ポリエチレングリコール、例えば低分子量ＰＥＧｓ（ＰＥＧ２０００−１００００）および高分子量ＰＥＧｓ（ポリオックス）で分子量２０，０００ダルトン以上などである。
【００６４】
これらの物質は１．０％乃至６０％（Ｗ／Ｗ）の範囲で存在するように持つことが有用である。
【００６５】
加えて、薬物の分解、または摂取あるいは投与後の成分の分解に役立てるために、本システムに他の成分を持つことは有用である。これらの成分は、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、モノグリセリン酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノ酪酸グリセリル、界面活性剤のプルロニック系などのノニオン系界面活性剤の一つ、または界面活性を持ついずれか他の物質、あるいは前記のものの何らかの配合物などである。
【００６６】
これらの物質は０．０５−１５％（Ｗ／Ｗ）比で存在することができる。
【００６７】
遅延放出成分
本組成物の成分は同じ即時放出ユニットではあるが、組成物に追加のポリマーを組み込んでいるか、またはペレットあるいは顆粒表面の剤皮として付加されたものである。
【００６８】
本発明のこの成分に適した放出の遅延を得るために使用できる物質は、必ずしもこれに限定されないが、４，０００ダルトン以上の分子量を持つポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、（カルボワックス、ポリオックス）、ろう、例えば白ろうまたはハチロウ、パラフィン、アクリル酸誘導体（ユードラジット）、ポリプロピレングリコール、およびエチルセルロースなどであることができる。
【００６９】
典型的には、これらの物質は、本成分の０．５−２５％（Ｗ／Ｗ）の範囲にあることができる。
【００７０】
腸溶放出成分
本組成物の成分は、即時放出成分と同一であるが、組成物に組み込まれるか、またはペレットあるいは顆粒をおおう剤皮としての追加のポリマーを伴うものである。
【００７１】
この目的に有用な物質の種類は、必ずしもそれに限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、ユードラジットＬ、およびセルロース誘導体の他のフタル酸塩であることができる。
【００７２】
これらの物質は、４−２０％（Ｗ／Ｗ）の濃度で存在することができる。
【００７３】
本発明は、下記の実施例に関連して更に記載されるであろう。しかし本発明の範囲はそれにより限定されるものではない。本明細書におけるすべての百分比は、別途指定のない限り重量によるものである。
【００７４】
実施例
即時放出成分
成 分 濃度（％ Ｗ／Ｗ）
実施例１
アモキシシリン ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２０
ポビドン １０
クロスカルメロースナトリウム ５
実施例２
アモキシシリン ５５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２５
ポビドン １０
クロスカルメロースナトリウム １０
実施例３
アモキシシリン ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２０
ヒドロキシプロピルセルロース １０
クロスカルメロースナトリウム ５
実施例４
アモキシシリン ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００ １０
ポリエチレングリコール２０００ １０
ヒドロキシプロピルセルロース ５
実施例５
アモキシシリン ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール８０００ ２０
ポリビニルピロリドン ５
実施例６
クラリスロマイシン ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２０
ヒドロキシプロピルセルロース １０
クロスカルメロースナトリウム ５
実施例７
クラリスロマイシン ７５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース １５
ヒドロキシプロピルセルロース ５
クロスカルメロースナトリウム ５
実施例８
クラリスロマイシン ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００ １０
ポリエチレングリコール２０００ １０
ヒドロキシプロピルセルロース ５
実施例９
クラリスロマイシン ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール８０００ ２０
ポリビニルピロリドン ５
実施例１０
シプロフロキサシン ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２０
ヒドロキシプロピルセルロース １０
クロスカルメロースナトリウム ５
実施例１１
シプロフロキサシン ７５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース １５
ヒドロキシプロピルセルロース ５
クロスカルメロースナトリウム ５
実施例１２
シプロフロキサシン ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００ １０
ポリエチレングリコール２０００ １０
ヒドロキシプロピルセルロース ５
実施例１３
シプロフロキサシン ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール８０００ ２０
ポリビニルピロリドン ５
実施例１４
セフチブテン ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００ １０
ポリエチレングリコール２０００ １０
ヒドロキシプロピルセルロース ５
実施例１５
セフチブテン ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００ ２０
ポリビニルピロリドン ５
【００７５】
遅延放出成分（非ｐＨ依存性）
成 分 濃度（％ Ｗ／Ｗ）
実施例１６
アモキシシリン ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２０
ポリオックス １０
クロスカルメロースナトリウム ５
実施例１７
アモキシシリン ５５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２５
ポリオックス １０
モノオレイン酸グリセリル １０
実施例１８
アモキシシリン ６５％（Ｗ／Ｗ）
ポリオックス ２０
ヒドロキシプロピルセルロース １０
クロスカルメロースナトリウム ５
実施例１９
クラリスロマイシン ７０％（Ｗ／Ｗ）
ポリオックス ２０
ヒドロキシプロピルセルロース ５
クロスカルメロースナトリウム ５
実施例２０
ゲンタマイシン ２０％（Ｗ／Ｗ）
ラウリル硫酸ナトリウム ２
ナトリウムモノグリセリド １０
ナトリウムジグリセリド ２０
ジエチレングリコールメチルエーテル ５
微晶質セルロース ４３
実施例２１
ゲンタマイシン １０％（Ｗ／Ｗ）
ベヘン酸グリセリル ３０
プルロニック １０
カルボポール９４Ｐ ３０
微晶質セルロース ２０
実施例２２
ゲンタマイシン ２５％（Ｗ／Ｗ）
カルボポール９４Ｐ ３５
微晶質セルロース ２０
ビタミンＥ ＴＰＧＳ １５
モノグリセリン酸ナトリウム ５
実施例２３
アミカシン ２５％（Ｗ／Ｗ）
カルボポール９４Ｐ １０
モノグリセリン酸ナトリウム １５
ジグリセリン酸ナトリウム １５
プルロニック １０
ラクトース ２５
実施例２４
ゲンタマイシン ３０％（Ｗ／Ｗ）
トリアセチン １５
カプリオール９０ ５
ポロキサマーシンペロニックＰＥ／Ｆ６６ １０
カボシル ５
微晶質セルロース ３５
【００７６】
腸溶放出成分
実施例２５
クラリスロマイシン ７０％（Ｗ／Ｗ）
フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース １５
クロスカルロースナトリウム １０
微晶質セルロース ５
実施例２６
クラリスロマイシン ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール２０００ １０
ユードラジット Ｅ ３０Ｄ １５
実施例２７
クラリスロマイシン ４０％（Ｗ／Ｗ）
ラクトース ５０
ユードラジット Ｅ ３０Ｄ １０
実施例２８
シプロフロキサシン ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２０
ユードラジット Ｅ ３０Ｄ １０
アクジソール ５
実施例２９
シプロフロキサシン ７５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース １５
フタル酸ヒドロキシプロピルセルース １０
実施例３０
シプロフロキサシン ８０％（Ｗ／Ｗ）
ラクトース １０
ユードラジット Ｅ ３０Ｄ １０
実施例３１
シプロフロキサシン ７０％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００ ２０
酢酸フタル酸セルロース １０
実施例３２
セフチブデン ６０％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール２０００ １０
ラクトース ２０
ユードラジット Ｅ ３０Ｄ １０
実施例３３
セフチブデン ７０％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２０
酢酸フタル酸セルロース １０
実施例３４
アモキシシリン ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２０
酢酸フタル酸セルロース １５
実施例３５
アモキシシリン ５５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２５
酢酸フタル酸セルロース １０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０
実施例３６
アモキシシリン ６５％（Ｗ／Ｗ）
ポリオックス ２０
ヒドロキシプロピルセルロース １０
ユードラジット Ｅ ３０Ｄ ５
実施例３７
アモキシシリン ４０％（Ｗ／Ｗ）
微晶セルロース ４０
酢酸フタル酸セルロース １０
実施例３８
ゲンタマイシン ２０％（Ｗ／Ｗ）
ラウリル硫酸ナトリウム ２
ナトリウムモノグリセリド １０
ナトリウムジグリセリド ２０
ジエチレングリコールメチルエーテル ５
微晶質セルロース ３０
酢酸フタル酸セルロース １３
実施例３９
ゲンタマイシン １０％（Ｗ／Ｗ）
ベヘン酸グリセリル ３０
プルロニック １０
カルボポール９４Ｐ １０
微晶質セルロース ２０
ユードラジット Ｅ ３０Ｄ ２０
実施例４０
ゲンタマイシン ２５％（Ｗ／Ｗ）
カルボポール９４Ｐ １５
微晶質セルロース ２０
ビタミンＥ ＴＰＧＳ １５
モノグリセリン酸ナトリウム ５
ユードラジット Ｅ ３０Ｄ ２０
実施例４１
アミカシン ２５％（Ｗ／Ｗ）
カルボポール９４Ｐ １０
モノグリセリン酸ナトリウム １５
ジグリセリン酸ナトリウム １５
プルロニック １０
ラクトース １５
酢酸フタル酸セルロース １０
実施例４２
ゲンタマイシン ３０％（Ｗ／Ｗ）
トリアセチン １５
カプリオール９０ ５
ポロキサマーシンペロニックＰＥ／Ｆ６６ １０
カボシル ５
微晶質セルロース ２５
ユードラジット Ｅ ３０Ｄ １０
【００７７】
３パルス
実施例４３
１．抗生物質マトリックスペレット製剤および調製手順
（即時放出）
Ａ．ペレット製剤
抗生物質マトリックスペレットの組成が、表１で提供される。
【００７８】
【表１】
【００７９】
Ｂ．抗生物質マトリックスペレットの調製手順
１．２．１ 抗生物質とアビセル（登録商標）ｐＨ１０１をロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
１．２．２ ２０％のポビドンＫ２９／３２結合剤液を連続混合の下で粉体混合物にゆっくり加える。
１．２．３ 湿式マスをＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
１．２．４ 押出物をモデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて球状化する。
１．２．５ 球状ペレットを５０℃で１晩乾燥する。
１．２．６ １６乃至３０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
【００８０】
前記手順は、第１抗生物質のペレットおよび異なる第２抗生物質のペレットを作るために使用される。
【００８１】
１．３ ユードラジット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の調製
【００８２】
Ａ．分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに適用される水性ユードラジッドＬ３０Ｄ−５５分散液の組成が、表２で以下の通り提供される。
【００８３】
【表２】
【００８４】
Ｂ．ユードラジット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５水性分散液の調製手順
１．３．１ クエン酸トリエチルと滑石を脱イオン水に懸濁する。
１．３．２ ＴＥＣ／滑石懸濁液は次いでパワージェン７００高剪断混合機を用いて均質化される。
１．３．３ ＴＥＣ／滑石懸濁液をユードラジット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
１．３．４ 抗生物質マトリックスペレットに適用前１時間コーティング分散液を攪拌する。
【００８５】
１．４ ユードラジット（登録商標）Ｓ１００水性コーティング分散液の調製
【００８６】
Ａ．分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに適用される水性ユードラジット（登録商標）Ｓ１００分散液の組成が、表３で以下の通りに提供される。
【００８７】
【表３】
【００８８】
Ｂ．ユードラジット（登録商標）Ｓ１００水性分散液の調製手順
パートＩ：
（ｉ）ユードラジット（登録商標）Ｓ１００粉末を脱イオン水で攪拌しながら分散する。
（ii）水酸化アンモニウム液を水滴状に分散液に攪拌しながら加える。
（iii）部分的に中和された分散液を６０分攪拌する。
（iv）クエン酸トリエチルを水滴状に分散液に攪拌しながら加える。パートＢの追加前に約２時間攪拌する。
【００８９】
パートＩＩ：
（ｉ）水の必要量で滑石を分散する。
（ii）分散液をパワージェン７００Ｄ高剪断混合機を用いて均質化する。
（iii）パートＢは次いで軽く攪拌しながらパートＡのポリマー分散液にゆっくり加える。
【００９０】
１．５ 水性コーティング分散液を適用するためのコーティング条件
ユードラジット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５とユードラジット（登録商標）Ｓ１００水性フィルムコーティングそれぞれでマトリックスペレットをコートするために、下記のコーティングパラメータが使用された。
【００９１】
コーティング設備 ＳＴＲＥＡ １ＴＭテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４０乃至４５℃
出口空気温度 ３０乃至３３℃
噴霧空気圧 １．８バール
ポンプ率 ２ｇ／分
【００９２】
（ｉ）ペレットに１２％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＬ３０Ｄ−５５分散液でコートする。
（ii）ペレットに２０％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＳ１００分散液でコートする。
【００９３】
１．６ 抗生物質ペレットのカプセル形成
ペレットは、それぞれ未コート即時放出マトリックスペレット、Ｌ３０Ｄ−５５コーティングペレットおよびＳ１００コーティングペレットで、３０％：３０％：４０％の比率でサイズ００ハードゼラチンカプセルに充填される。
【００９４】
カプセルは望ましい用量を達成するために、異なった３種のペレットで充填される。
【００９５】
即時放出マトリックスペレットは第１抗生物質を含み、Ｌ３０Ｄ−５５コーティングペレットは第２抗生物質を含むマトリックスペレットをコーティングすることにより作られ、またＳ１００コーティングペレットは第１抗生物質を含むマトリックスペレットをコーティングすることにより作られる。
【００９６】
３パルス
実施例４４
抗生物質ペレット製剤および調製手順
４４．１ 後続コーティングのためのペレット製剤
抗生物質三水和物マトリックスペレットの組成が、表４で提供される。
【００９７】
【表４】
【００９８】
４４．２ 抗生物質マトリックスペレットの調製手順
４４．２．１ 低剪断混合機を使用して抗生物質とアビセル（登録商標）ＰＨ１０１を混合する。
４４．２．２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤液を連続混合しながら粉末混合物にゆっくり混合する。
４４．２．３ ＬＣＩベンチトップ造粒機を使って湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は０．８ｍｍである。
４４．２．４ 押出物を小型断面プレートを用いるＱＪ−２３０スフェロナイザーを使用して球状化する。
４４．２．５ 球状ペレットを排出温度が４０℃に到達するまで流動床乾燥機で６０℃で乾燥する。
４４．２．６ ２０乃至４０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
４４．２．７ 前記手順は第1抗生物質を含むペレットおよび第２の異なる抗生物質を含むペレットを作るために使用される。
【００９９】
４４．３ ユードラジット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の調製
４４．３．１ 分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに適用される水性ユードラジット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５分散液の組成が、表５で以下の通り提供される。
【０１００】
【表５】
【０１０１】
４４．４ ユードラジット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５水性分散液の調製手順
４４．４．１ クエン酸トリエチルと滑石を脱イオン水に懸濁する。
４４．４．２ ＴＥＣ／滑石懸濁液は実験用混合機を用いて混合される。
４４．４．３ ＴＥＣ／滑石懸濁液はユードラジット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
４４．４．４ 抗生物質マトリックスペレットに使用の前に１時間コーティング分散液を攪拌する。
【０１０２】
４４．５ ユードラジット（登録商標）Ｓ１００水性コーティング分散液の調製
４４．５．１ 分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに使用される水性ユードラジット（登録商標）Ｓ１００分散液の組成は表６で以下の通り提供される。
【０１０３】
【表６】
【０１０４】
４４．６ ユードラジット（登録商標）Ｓ１００水性分散液の調製手順
パートＡ：
４４．６．１ ユードラジット（登録商標）Ｓ１００粉末を脱イオン水で攪拌しながら分散する。
４４．６．２ 水酸化アンモニウム溶液を水滴状で攪拌しながら分散液に加える。
４４．６．３ 部分的に中和された分散液は６０分攪拌される。
４４．６．４ クエン酸トリエチルを水滴状に分散液に攪拌しながら追加し、パートＢの追加の前に一晩攪拌する。
【０１０５】
パートＢ
４４．６．５ 滑石を水の必要量で分散する。
４４．６．６ オーバーヘッド実験用混合機を用いて分散液を攪拌する。
４４．６．７ パートＢは、次いで軽く攪拌しながらパートＡのポリマー分散液にゆっくり加えられる。
【０１０６】
４４．７水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５とユードラジット（登録商標）Ｓ１００水性フィルムコーティング工程の両方で使用された。
【０１０７】
コーティング設備 ＳＴＲＥＡ １ＴＭテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４０乃至４５℃
出口空気温度 ３０乃至３３℃
噴霧空気圧 １．８バール
ポンプ率 ２−６ｇ／分
【０１０８】
４４．７．１ ペレットに２０％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＬ３０Ｄ−５５分散液でコートする。
４４．７．２ ペレットに３７％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＳ１００分散液でコートする。
【０１０９】
４４．８ 錠剤形成のための抗生物質顆粒（即時放出成分）の調製
【０１１０】
【表７】
【０１１１】
４４．８．１ 抗生物質とアビセル（登録商標）ＰＨ１０１を低剪断混合機を用いて混合する。
４４．８．２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
４４．８．３ 顆粒を排出温度が４０℃に到達するまで流動床乾燥機を用いて６０℃で乾燥する。
４４．８．４ ２０乃至４０メッシュの顆粒は、更なる加工のために収集された。
【０１１２】
４４．９ 抗生物質ペレットの錠剤形成
【０１１３】
【表８】
【０１１４】
４４．９．１ 抗生物質顆粒、アビセルＰＨ−２００，抗生物質ペレットおよびコロイド系二酸化シリコンを１５分タンブルブレンダーで混合する。
４４．９．２ ブレンダーにステアリン酸マグネシウムを加え５分混合する。
４４．９．３ 混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
４４．９．４ 充填量は望ましい用量を達成するように調節されねばならない。
【０１１５】
４パルス
実施例４５
１．抗生物質マトリックスペレット製剤と調製手順
４５．１ ペレット製剤
抗生物質マトリックスペレットの組成は、表９で提供される。
【０１１６】
【表９】
【０１１７】
４５．２ 抗生物質マトリックスペレットの調製手順
４５．２．１ 抗生物質とアビセル（登録商標）ＰＨ１０１をロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
４５．２．２ ２０％ポビドンＫ２９／３２結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
４５．２．３ ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
４５．２．４ 押出物をモデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて球状化する。
４５．２．５ 球状ペレットを５０℃で一晩乾燥する。
４５．２．６ １６乃至３０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
４５．２．７ 前記手順は第１抗生物質を含むペレットおよび第２抗生物質を含むペレットを調製するために使用される。
【０１１８】
４５．３ ユードラジッド（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の調製
４５．３．１ 分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに使用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５の組成は、表１０で以下の通り提供される。
【０１１９】
【表１０】
【０１２０】
４５．４ ユードラジット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５水性分散液の調製手順
４５．４．１ クエン酸トリエチルと滑石を脱イオン水に懸濁する。
４５．４．２ ＴＥＣ／滑石懸濁液は次いでパワージェン７００高剪断混合機を使用して均質化される。
４５．４．３ ＴＥＣ／滑石懸濁液を攪拌しながらユードラジット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５ラテックス分散液にゆっくり加える。
４５．４．４ 抗生物質マトリックスペレットに適用の前にコーティング分散液を１時間攪拌する。
【０１２１】
４５．５ ユードラジッド（登録商標）Ｓ１００コーティング分散液の調製
４５．５．１ 分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに適用される水性ユードラジット（登録商標）Ｓ１００分散液の組成物は、表１１で以下の通り提供される。
【０１２２】
【表１１】
【０１２３】
４５．６ ユードラジット（登録商標）Ｓ１００水性分散液の調製手順
パートＡ：
４５．６．１ ユードラジット（登録商標）Ｓ１００粉末を脱イオン水で攪拌しながら分散する。
４５．６．２ 水酸化アンモニウム溶液を水滴状に分散液に攪拌しながら加える。
４５．６．３ 部分的に中和された分散液を６０分攪拌する。
４５．６．４ クエン酸トリエチルを水滴状に攪拌しながら分散液に加える。パートＢの追加の前に約２時間攪拌する。
【０１２４】
パートＢ：
４５．６．５ 滑石を水の必要量で分散する。
４５．６．６ パワージェン７００Ｄ高剪断混合機を用いて分散液を均質化する。
４５．６．７ パートＢは次いで軽く攪拌しながらパートＡのポリマー分散液にゆっくり加えられる。
【０１２５】
４５．７ 水性コーティング分散液の使用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５とユードラジット（登録商標）Ｓ１００水性フィルムコーティングのそれぞれで使用される。
【０１２６】
コーティング設備 ＳＴＲＥＡ １ＴＭテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４０乃至４５℃
出口空気温度 ３０乃至３３℃
噴霧空気圧 １．８バール
ポンプ率 ２ｇ／分
【０１２７】
４５．７．１ ペレットに１２％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＬ３０Ｄ−５５分散液でコートする。
４５．７．２ ペレットに３０％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＬ３０Ｄ−５５分散液でコートする。
４５．７．３ ペレットに２０％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＳ１００分散液でコートする。
【０１２８】
４５．８ 抗生物質ペレットのカプセル形成
ペレットは、即時放出マトリックスペレット（未コーティング）、Ｌ３０Ｄ−５５コートペレット１２％重量増加、Ｌ３０Ｄ−５５コートペレット３０％重量増加、およびＳ１００コートペレットをそれぞれ、２０％：３０％：２０％：３０％の比率でサイズ００ハードゼラチンカプセルに充填される。カプセルは４個の異なるペレットで望ましい用量を達成するように充填される。
【０１２９】
即時放出ペレットは第１抗生物質を含み、Ｌ３０Ｄ−５５、１２％重量増加コートペレットは第２抗生物質を含み、Ｌ３０Ｄ−５５、３０％重量増加コートペレットは第１抗生物質を含み、またＳ１００コートペレットは第２抗生物質を含む。
【０１３０】
実施例４６
アモキシシリンペレット製剤と調製手順
ペレット製剤
アモキシシリン三水和物ペレットの組成は、表１２で提供される。
【０１３１】
【表１２】
【０１３２】
アモキシシリンペレットの調製手順
・アモキシシリンとアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を低剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリオキシル３５ひまし油結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり混合する。
・湿式マスをＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は０．８ｍｍである。
・小型断面プレートを使用するＱＪ−２３０スフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・２０乃至４０メッシュのペレットが更なる加工のために収集される。
【０１３３】
アモキシシリン腸溶放出ペレット製剤と調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリンペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表１３で以下の通り提供される。
【０１３４】
【表１３】
【０１３５】
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液は、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌される。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、少なくとも１０分攪拌する。
・コーティングの前に分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０１３６】
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０１３７】
コーティング設備 ＳＴＲＥＡ １ＴＭテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４５℃
出口空気温度 ３２乃至３５℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
【０１３８】
ペレットに２０％コート量増加を与えるように、ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でアモキシシリンペレットをコートする。
【０１３９】
アモキサシリン遅延腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦコーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリンペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の組成は、表１４で以下の通り提供される。
【０１４０】
【表１４】
【０１４１】
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性分散液のための調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水に攪拌しながら加える。
・ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を完全に溶解するまで攪拌しながらＴＥＣ分散液にゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴをＴＥＣ／ＳＬＳ分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・滑石をＡＱＯＡＴ分散液に加え、完全に混合するまで少なくとも３０分攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュふるいを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０１４２】
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
【０１４３】
コーティング設備 ＳＴＲＥＡ １ＴＭテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４８℃
出口空気温度 ２７℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
【０１４４】
ペレットに３０−３５％コート量増加を与えるようにして、ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦコーティング分散液でアモキシシリンペレットをコートする。
【０１４５】
アモキシシリン結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリンペレットに適用されるユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表１５で以下の通り提供される。
【０１４６】
【表１５】
【０１４７】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液のための調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水で分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
【０１４８】
コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
【０１４９】
ユードラジット水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
【０１５０】
コーティング設備 ＳＴＲＥＡ １ＴＭテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．２ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ３８℃
出口空気温度 ２２℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ６ｇ／分
【０１５１】
ペレットに３０％コーティング量増加を与えるようにユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でペレットをコートする。
【０１５２】
クラリスロマイシンペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
クラリスロマイシンペレットの組成は表１６で提供される。
【０１５３】
【表１６】
【０１５４】
クラリスロマイシンペレットの調製手順
・ポリオキシルを攪拌しながら精製水に加えて結合剤液を準備する。これを混合した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをゆっくり加え、溶解が達成されるまで攪拌を続ける。
・クラリスロマイシン、ラクトース水和物、およびクロスカルメロースナトリウムをロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
・結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・他の結合剤液と共に高剪断造粒機粉末を造粒する。
・ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・モデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・球状ペレットを水分率＞３％になるまで５０℃で乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットが更なる加工のために収集された。
【０１５５】
クラリスロマイシン腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
【０１５６】
クラリスロマイシンペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表１７で以下の通り提供される。
【０１５７】
【表１７】
【０１５８】
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液は、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌される。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、少なくとも１０分攪拌する。
・コーティングの前に分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０１５９】
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
【０１６０】
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０１６１】
コーティング設備 ＳＴＲＥＡ １ＴＭテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４５℃
出口空気温度 ３２乃至３５℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
【０１６２】
ペレットに２０％コート量増加を与えるように、ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でクラリスロマイシンペレットをコートする。
【０１６３】
クラリスロマイシン遅延腸溶放出ペレット製剤と調製手順
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液
分散液製剤
クラリスロマイシンペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の組成は、表１８で以下の通り提供される。
【０１６４】
【表１８】
【０１６５】
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ 水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水に攪拌しながら加える。
・ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を完全に溶解するまで攪拌しながらＴＥＣ分散液にゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴをＴＥＣ／ＳＬＳに加え少なくとも３０分攪拌する。
・滑石をＡＱＯＡＴ分散液に加え、完全に混合するまでまた少なくとも３０分攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュふるいを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０１６６】
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦコーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
【０１６７】
コーティング設備 ＳＴＲＥＡ １ＴＭテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４８℃
出口空気温度 ２７℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
【０１６８】
ペレットに３０−３５％コート量増加を与えるように、ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦコーティング分散液でクラリスロマイシンペレットをコートする。
【０１６９】
クラリスロマイシン結腸放出ペレット製剤と調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
クラリスロマイシンペレットに適用されるユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表１９で以下の通り提供される。
【０１７０】
【表１９】
【０１７１】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液のための調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水で分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
【０１７２】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
【０１７３】
コーティング設備 ＳＴＲＥＡ １ＴＭテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．２ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ３８℃
出口空気温度 ２２℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ６ｇ／分
【０１７４】
ペレットに３０％コート量増加を与えようにペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコートする。
【０１７５】
アモキシシリンとクラリスロマイシンの錠剤
錠剤形成のためのアモキシシリンとクラリスロマイシン顆粒の調製
【０１７６】
【表２０】
【０１７７】
・アモキシシリン、クラリスロマイシン、ラクトース、およびアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を高剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が４０℃に到達するまで顆粒を流動床乾燥機を用いて６０℃で乾燥する。
・２０乃至４０メッシュの顆粒は、更なる加工のために収集される。
【０１７８】
アモキシシリンおよびクラリスロマイシンの錠剤化
【０１７９】
【表２１】
【０１８０】
・アモキシシリン／クラリスロマイシン顆粒、アビセルＰＨ２００、アモキシシリンコートペレット、クラリスロマイシンコートペレットおよびコロイド状二酸化シリコンを１５分タンブルブレンダーで混合する。
・ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、５分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで加圧する。
・５００ｍｇの全用量錠剤を達成するように充填量が調節されねばならない。
【０１８１】
実施例４７
アモキシシリンペレット製剤と調製手順
ペレット製剤
アモキシシリン三水和物ペレットの組成は、表２２に提供される。
【０１８２】
【表２２】
【０１８３】
アモキシシリンペレットの調製手順
・アモキシシリンとアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を低剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリオキシル３５ひまし油結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり混合する。
・湿式マスをＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は０．８ｍｍである。
・小型断面プレートを使用するＱＪ−２３０スフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・排出温度が４０℃に到達するまで球状ペレットを流動床乾燥機を用いて６０℃で乾燥する。
・２０乃至４０メッシュのペレットが更なる加工のために収集された。
【０１８４】
アモキシシリン遅延腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦコーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリンペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の組成は、表２３で以下の通り提供される。
【０１８５】
【表２３】
【０１８６】
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性分散液のための調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水に攪拌しながら加える。
・ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を完全に溶解するまで攪拌しながらＴＥＣ分散液にゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴをＴＥＣ／ＳＬＳ分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・滑石をＡＱＯＡＴ分散液に加え、完全に混合するまで少なくとも３０分攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュふるいを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０１８７】
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０１８８】
コーティング設備 ＳＴＲＥＡ １ＴＭテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４８℃
出口空気温度 ２７℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
【０１８９】
ペレットに３０−３５％コート量増加を与えるように、ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦコーティング分散液でアモキシシリンペレットをコートする。
【０１９０】
クラリスロマイシンペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
クラリスロマイシンペレットの組成は表２４で提供される。
【０１９１】
【表２４】
【０１９２】
クラリスロマイシンペレットの調製手順
・ポリオキシルを精製水に攪拌しながら加えて結合剤液を準備する。それが混合された後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをゆっくり加え、溶解が完了するまで続けて攪拌する。
・クラリスロマイシン、ラクトース一水和物、およびクロスカルメロースナトリウムをロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
・結合剤溶液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・結合剤溶液を使って高剪断造粒機で粉末を造粒する。
・ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・モデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・水分率＞３％となるまで球状ペレットを５０℃で乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットが更なる加工のために収集された。
【０１９３】
クラリスロマイシン腸溶放出ペレット製剤と調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
クラリスロマイシンペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成が、表２５で以下の通り提供される。
【０１９４】
【表２５】
【０１９５】
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液は、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌される。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、少なくとも１０分攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュふるいを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０１９６】
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０１９７】
コーティング設備 ＳＴＲＥＡ １ＴＭテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４５℃
出口空気温度 ３２乃至３５℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
【０１９８】
ペレットに２０％コート量増加を与えるように、ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でクラリスロマイシンペレットをコートする。
【０１９９】
クラリスロマイシン結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
クラリスロマイシンペレットに適用されるユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表２６で以下の通り提供される。
【０２００】
【表２６】
【０２０１】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液のための調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水で分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
【０２０２】
コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
【０２０３】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
【０２０４】
コーティング設備 ＳＴＲＥＡ １ＴＭテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．２ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ３８℃
出口空気温度 ２２℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ６ｇ／分
【０２０５】
ペレットに３０％コーティング量増加を与えるように、ペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコートする。
【０２０６】
アモキシシリンおよびクラリスロマイシン錠剤
錠剤形成のためのアモキシシリン顆粒の製剤
【０２０７】
【表２７】
【０２０８】
・アモキシシリン、ラクトースおよびとアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を高剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が４０℃に到達するまで流動床乾燥機を用いて顆粒を６０℃で乾燥する。
・２０乃至４０メッシュの顆粒は、更なる加工のために収集された。
【０２０９】
アモキシシリンおよびクラリスロマイシンの錠剤形成
【０２１０】
【表２８】
【０２１１】
・アモキシシリン顆粒、アビセルＰＨ−２００，アモキシシリンコートペレット、クラリスロマシインコートペレットおよびコロイド状二酸化ケイ素を１５分タンブルブレンダーで１５分混合する。
・ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、５分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
・充填量は５００ｍｇ全用量錠剤を達成するように調節されねばならない。
【０２１２】
クラリスロマイシンおよびアモキシシリン錠剤
錠剤形成のためのクラリスロマイシン顆粒の調製
【０２１３】
【表２９】
【０２１４】
・クラリスロマイシン、ラクトースおよびアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を高剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が４０℃に到達するまで６０℃で流動床乾燥機を用いて形成造粒を乾燥する。
・２０乃至４０メッシュの顆粒は、更なる加工のために収集された。
【０２１５】
アモキシシリンおよびクラリスロマイシンの錠剤形成
【０２１６】
【表３０】
【０２１７】
・クラリスロマイシン顆粒、アビセルＰＨ−２００，アモキシシリンコートペレット、クラリスロマイシンコートペレットおよびコロイド状二酸化ケイ素を１５分タンブルブレンダーで１５分混合する。
・ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、５分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
【０２１８】
充填量は５００ｍｇ用量錠剤を達成するように調節されねばならない。
【０２１９】
一つの実施例において、アモキシシリンは、クラリスロマイシンの交互パルスとして投薬されるであろう。これは両抗生物質が同時投与された場合よりもより効果のあるものとなり、それにより細菌細胞壁受容体上の部位、または細菌細胞内の部位で相互に競合しあうような形で細菌への露出を交互に行うであろう。
【０２２０】
加えて、アモキシシリンおよびクラリスロマイシンがたとえ交互パルスで送達されない場合であっても、前に記載の用量形態は感染についての改良された処置を提供するものとなる。
【０２２１】
本発明の数多くの修正と変更は、前記の教訓にかんがみて可能であり、従って、冒頭に記載の請求項の範囲内で本発明は特に記載したもの以外にも実施可能である。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０００年２月２４日出願の合衆国暫定出願連続番号６０／１８４，５４５号の優先権を主張する２００１年２月２３日出願の合衆国連続出願番号０９／７９１，９８３号、それを一部継続する２００２年３月７日出願の合衆国出願継続番号１０／０９３，３２１号の一部継続出願であり、そのそれぞれの開示はその全体を引用例としてここに組み込まれるものである。
【０００２】
本発明は、更に、２００２年２月２４日出願の合衆国暫定出願連続番号６０／１８４，５４５号の優先権を主張する２００１年２月２３日出願の合衆国連続出願番号０９／７９１，９８３号、それを一部継続する２００２年３月７日出願の合衆国出願継続番号１０／０９３，３２１号、その優先権を主張する２００３年３月７日出願の国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／０７１１８の優先権を主張する。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、抗生物質組成物およびその使用法に関する。より詳細には、本発明は、２個またはそれ以上の抗生物質の送達のための組成物およびその使用法に関する。
【０００４】
多くの場合、細菌感染の処置には２種の異なる抗生物質を採用することが望ましく、その場合このような抗生物質は、細菌感染の処置を容易にする行為の相補機構を持つことができる。
【０００５】
本発明は、２個の抗生物質を送達する新しく改良された産物に向けられ、その一つはタンパク質合成阻害抗生物質であり、他のものは非タンパク質合成阻害抗生物質である。一つの見地において、本発明は、クラリスロマイシンおよびアモキシシリンを送達する産物に関する。
【０００６】
本発明の見地に従って、少なくとも３個の用量形態より成る少なくとも２個の異なった抗生物質を送達するための抗生物質産物が提供され、各用量形態は少なくとも１個の抗生物質と薬理許容担体を含み、うち用量形態の一つは少なくとも２個の抗生物質の少なくとも１個を含み、また少なくとも１個の用量形態は少なくとも２個の抗生物質の少なくとも第２抗生物質を含み、ここで抗生物質の１個はクラリスロマイシンなどのタンパク質合成阻害抗生物質であり、また他の抗生物質はアモキシシリンなどの非タンパク質合成阻害抗生物質である。
【０００７】
かくして例えば、各用量形態は、２個またはそれ以上の抗生物質を含み、あるいは１個または２個の用量形態は、２個またはそれ以上の抗生物質の１個のみを含み、また残る用量形態のそれぞれは、１個のみまたはそれ以上の異なる抗生物質、あるいは２個またはそれ以上の抗生物質を含むことができる。かくして本発明のこの見地に従って、少なくとも２個の異なる抗生物質を送達する抗生物質産物が提供され、ここで産物は少なくとも３個の用量形態を含み、ここで少なくとも２個の抗生物質のそれぞれは、３個の用量形態の少なくとも１個に存在する。それぞれの場合において、抗生物質の１個は、クラリスロマイシンなどのタンパク質合成阻害抗生物質であり、また他の抗生物質は、アモキシシリンなどのような非タンパク質合成阻害抗生物質である。
【０００８】
本発明の実施例に従って、少なくとも２個の異なる抗生物質を送達する抗生物質産物が提供され、そのそれぞれが少なくとも１個の抗生物質および薬理許容担体より成る少なくとも３個の用量形態で構成され、うち一つの用量形態は少なくとも２個の抗生物質の少なくとも１個を含み、また少なくとも一つの用量形態は少なくとも２個の抗生物質の少なくとも第２抗生物質を含み、ここで少なくとも２個の抗生物質の一つはクラリスロマイシンなどのタンパク質合成阻害抗生物質であり、また他の抗生物質は、アモキシシリンなどの非タンパク質合成阻害抗生物質である。望ましい実施例において、各用量形態はこのような２個の抗生物質の少なくとも１個を含む。とりわけ望ましい実施例においては、各用量形態は、２個の抗生物質の１個のみを含み、２個の抗生物質のそれぞれは、３個の用量形態の少なくとも１個に存在する。
【０００９】
望ましい実施例において、各用量形態は異なる放出プロファイルを持ち、うち用量形態の一つは即時放出用量形態である。
【００１０】
もう一つの見地において、本発明は、これより前およびこの後に記載される抗生物質産物を、それを必要とする宿主に投与することによる細菌感染を処置することに向けられる。
【００１１】
かくして本発明の見地に従って、少なくとも３個の抗生物質用量形態をそこに含有する単一または一体の抗生物質産物が提供され、各用量形態は異なる放出プロファイルを持ち、これにより少なくとも３個の用量形態のそれぞれに含まれる抗生物質は異なる時間で放出され、またここで用量形態の少なくとも１個はクラリスロマイシンなどのような少なくとも１個のタンパク質合成阻害抗生物質を含み、また少なくとも１個の用量形態はアモキシシリンなどのような少なくとも１個の非タンパク質合成阻害抗生物質を含む。１個またはそれ以上の用量形態は、クラリスロマイシンとアモキシシリンの両方を含むこともある。
【００１２】
本発明の更なる見地に従って、抗生物質産物は少なくとも４個の異なる用量形態で構成され、そのそれぞれは抗生物質産物の投与後異なる時間にそこに含まれる抗生物質の放出を開始し、うち各用量形態はクラリスロマイシンなどのようなタンパク質合成阻害抗生物質、またはアモキシシリンなどのような非タンパク質合成阻害抗生物質のいずれかの少なくとも１個を含み、かくして少なくとも１個の用量形態はタンパク質合成阻害抗生物質を含有し、また少なくとも１個の用量形態が少なくとも非タンパク質合成阻害抗生物質を含むことができる。
【００１３】
抗生物質は、異なる放出時間を持つ５個以上の用量形態を含むことは一般にはない。
【００１４】
望ましい実施例に従って、抗生物質産物は、投与された時に、産物から放出される全抗生物質の最大血清濃度に１２時間以内、望ましくは１１時間以内に到達するような全放出プロファイルを持っている。ある実施例では、抗生物質から放出される全抗生物質の最大血清濃度は、投与後４時間以内で達成されることはない。
【００１５】
本発明の望ましい実施例に従って、少なくとも３個の用量形態の一つは、即時放出用量形態であり、これによってそこからの抗生物質放出の開始は、抗生物質産物の投与後実質的に遅れることはない。少なくとも３個の用量形態の第二及び第三のものは、遅延用量形態であり（それは抗生物質産物の型に依存してｐＨ感受性又は非ｐＨ感受性遅延用量形態であるが）、これによりそこから放出される抗生物質は、即時放出用量形態からの抗生物質の放出開始後まで延ばされる。より詳細には、少なくとも２個の用量形態の第二のものから放出された抗生物質は、少なくとも３個の用量形態の第一のものから放出された抗生物質が、血清内でＣｍａｘ（血清内での最大血清濃度）を達成する後の時点で、Ｃｍａｘを達成し、また第三用量形態から放出された抗生物質は、第二用量形態から放出された抗生物質のＣｍａｘの後で血清内でのＣｍａｘを達成する。
【００１６】
一つの実施例において、少なくとも２個の用量形態の第二のものは、第一用量形態の少なくとも１時間後にそこに含まれる抗生物質の放出を開始し、またそこからの放出の開始は、一般に少なくとも３個の用量形態の第一の用量形態からの抗生物質の放出開始後６時間以下で生じる。
【００１７】
一般に即時放出用量形態は、約０．５乃至約２時間以内でそこから放出される抗生物質によるＣｍａｘを産出し、また少なくとも３個の用量形態の第二の用量形態は、約４時間以下でそこから放出された抗生物質のＣｍａｘを産出する。一般にこのような第二用量形態のＣｍａｘは、抗生物質産物の投与後２時間以降に達成される。しかし、もっと短い時間でＣｍａｘを達成することは、本発明の範囲内で可能である。
【００１８】
前に示したように、抗生物質産物は、少なくとも３個、または少なくとも４個あるいはより多い用量形態を含む。例えば、第三用量形態から放出された抗生物質は、第一および第二用量形態それぞれから放出される抗生物質でＣｍａｘが達成される後に、Ｃｍａｘに到達する。望ましい実施例では、第三用量形態からの抗生物質の放出は、第一用量形態および第二用量形態両方からの抗生物質の放出開始の後に開始される。一つの実施例では、第三用量形態からの抗生物質放出でのＣｍａｘは、８時間以内で達成される。
【００１９】
もう一つの実施例において、抗生物質は、少なくとも４個の用量形態を含み、少なくとも４個の用量形態のそれぞれは異なる放出プロファイルを持ち、これにより少なくとも４個の異なる用量形態のそれぞれからの抗生物質放出は、異なる時間でＣｍａｘを達成する。
【００２０】
前に示したように、望ましい実施例において、抗生物質がそれぞれ異なる放出プロファイルを持つ少なくとも３個あるいは少なくとも４個の異なる用量形態を含むかどうかに拘わらず、抗生物質産物から放出されるすべての抗生物質のＣｍａｘは、１２時間以内に達成されており、更により一般的には１１時間以下で達成される。
【００２１】
望ましい実施例において、抗生物質産物は一日一回服用産物であり、これにより抗生物質産物の投与後は、一日中更に産物を投与されない。すなわち望ましい投薬法は、２４時間にわたり産物を１回のみ投与することである。かくして本発明に従って、抗生物質の単一投与があり、すべての抗生物質の放出は、抗生物質産物の全Ｃｍａｘが１２時間以下で到達するようなやり方で、異なる放出プロファイルで達成される。単一投与という用語は、２４時間にわたり投与される全抗生物質が、それらが基本的に同一時点に投与されるという条件の下で、単一の錠剤、またはカプセルあるいは２個またはそれ以上であってもよいが、基本的に同時に投与されることを意味する。
【００２２】
かくして本発明の見地に従って、少なくとも３個の抗生物質用量形態よりなる単一用量抗生物質産物が提供され、各用量形態は異なる放出プロファイルを持ち、また各用量形態はクラリスロマイシンなどのタンパク質合成阻害抗生物質またはアモキシシリンなどの非タンパク質合成阻害抗生物質のいずれかを少なくとも１個含み、このようにして少なくとも１個の用量形態はタンパク質合成阻害抗生物質を含み、また少なくとも１個の用量形態が非タンパク質合成阻害抗生物質を含むものとなる。薬理許容担体内での抗生物質の各用量形態は、１個またはそれ以上の抗生物質を持つことができる。
【００２３】
一つの実施例において、第一用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質または非タンパク質合成阻害抗生物質のいずれかの一つである第１抗生物質を含みかつ他の方の抗生物質を欠いており、望ましい実施例においては第１抗生物質のみを含有する。第二用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質または非タンパク質合成阻害抗生物質のいずれかの他のものである第２抗生物質を含みかつ第１抗生物質を欠いており、また望ましい実施例においては、第２抗生物質のみを含有する。また第三用量形態は、第１抗生物質を含みかつ第２抗生物質を欠いており、望ましい実施例では第１抗生物質のみを含有する。更に第四用量形態が使用される場合には、このような第四用量形態は、第２抗生物質を含みかつ第１抗生物質を欠いている。また望ましい実施例においは、細菌は前に記載の第１および第２抗生物質という２個の抗生物質の交互パルスを受けることになる。とりわけ望ましい実施例において、第１および第２抗生物資は、クラリスロマイシンおよびアモキシシリンより成るグループから選択される。
【００２４】
用量形態がもう一つの用量形態の後に放出を開始するとここで開示された時には、そのような専門用語は、その用量形態がそのような後で開始される放出を産出するように設計され意図されることを意味することは理解されねばならない。しかしそのような設計と意図があるにも拘わらず、抗生物質のいくらかの「漏出」が起こり得ることが従来の技術でも知られている。このような「漏出」は、ここで使用されている「放出」ではない。
【００２５】
もし少なくとも４個の用量形態が使用されるならば、少なくとも４個の用量形態の第四のものは持続放出用量形態または遅延放出用量形態である。第四の用量形態が持続放出用量形態である場合には、たとえ少なくとも４個の用量形態の第四の用量形態のＣｍａｘが他の用量形態それぞれのＣｍａｘに到達した後に到達されるとしても、このような第四用量形態からの抗生物質放出は、第二および第三用量形態からの放出の前または後に開始されることがある。
【００２６】
本発明の一つの実施例において、前におよび以下に記載の抗生物質対の抗生物質の一つはタンパク質合成阻害抗生物質であり、抗生物質対の他の抗生物質は非タンパク質合成阻害抗生物質である。
【００２７】
「タンパク質合成阻害抗生物質」という用語は、それを通じてポリペプチド鎖開始および伸長が正常に実行される細菌リボソームサイクルを分断する作用物質である。リボソームサイクル内でこれが起こり得る多重点が存在する。
【００２８】
「非タンパク質合成阻害抗生物質」という用語は、タンパク質合成阻害抗生物質以外の抗生物質を意味する。
【００２９】
「タンパク質合成阻害抗生物質」の限定されない代表例としては、下記のものがあげられる：ストレプトマシイン、アミカシン、およびトブラマイシンなどのアミノグリコシド系；エリスロマイシン、クラリスロマイシン、およびリンコマイシンなどのマクロライド系；テトラサイクリン、ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、およびミノサイクリンなどのテトラサイクリン系；リネゾリドなどのオキサゾリジノン系；フシジン酸；およびクロラムフェニコールなどの抗生物質である。
【００３０】
「非タンパク質合成阻害抗生物質」の限定されない代表例としては、下記のものがあげられる：ペニシリン、アキモシシリン、およびアンピシリンなどのベータラクタムペニシリン系；セフォタキシム、セフロキシム、セファクロール、およびセフトリアキソンなどのベータラクタムセファロスポリン系；イミペネムおよびメロペネムなどのベータラクタムカルバペネム系；シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、およびレボフロキサシンなどのキノロン系；スルファニルイミドおよびスルファメトキサゾールなどのスルホンアミド系；メトロニダゾール；リファンピン；バンコマシイン；およびニトロフラントインなどの各抗生物質である。
【００３１】
望ましい実施例において、このような２個の抗生物質は、交互パルスで送達される。
【００３２】
とりわけ望ましい本発明の実施例において、三つの異なる用量形態を含む抗生物質組成物が提供される。第一用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である第１抗生物質の当初用量を提供し、ここで第一用量形態は、タンパク質合成阻害物質ではない抗生物質を欠いており、望ましい一実施例では１個の抗生物質のみを含む。第二用量形態は、タンパク質合成阻害物質ではない第２抗生物質の当初用量を提供し、ここで第二用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である抗生物質を欠いており、望ましい一実施例では１個の抗生物質のみを含む。また第三用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である前記第１抗生物質の追加用量を提供し、ここで第三用量形態は、タンパク質合成阻害物質ではない抗生物質を欠いており、望ましい一実施例では１個の抗生物質のみを含む。第一用量形態は即時放出用量形態であり、第二および第三用量形態は遅延放出形態である。
【００３３】
本発明のもう一つの望ましい実施例において、四つの異なる用量形態を含む抗生物質組成物が提供される。第一用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である第１抗生物質の当初用量を提供し、ここで第一用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質ではない抗生物質を欠いており、望ましい一実施例では１個の抗生物質のみを含む。第二用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質ではない第２抗生物質の当初用量を提供し、ここで第二用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である抗生物質を欠いており、望ましい一実施例では１個の抗生物質のみを含む。第三用量形態はタンパク質合成阻害抗生物質である前記第１抗生物質の追加用量を提供し、ここで第三用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質ではない抗生物質を欠いており、望ましい一実施例では１個の抗生物質のみを含む。また第四用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質ではない前記第２抗生物質の追加用量を提供し、ここで第四用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である抗生物質を欠いており、望ましい一実施例では１個の抗生物質のみを含む。第一用量形態は即時放出用量形態であり、第二および第三用量形態は遅延放出用量形態であり、また第四用量形態は、任意に遅延放出用量形態または持続放出用量形態であり、望ましくは遅延放出用量形態である。
【００３４】
本発明の直前に先行し説明したとりわけ有利な製剤は、抗生物質の一つとしてタンパク質合成阻害抗生物質であるクラリスロマシイン、および他の抗生物質として非タンパク質合成阻害抗生物質であるアモキシシリンを含む製剤である。これらの製剤では第一の即時放出用量形態はクラリスロマイシンの当初用量を含み、いずれの非タンパク質合成阻害抗生物質も欠いている。第二の遅延放出用量形態はアモキシシリンの当初用量を含み、いずれのタンパク質合成阻害抗生物質も含まない。また第三の遅延放出用量形態はクラリスロマイシンの追加用量を提供し、いずれの非タンパク質合成阻害抗生物質も欠いている。任意で第四の用量形態はアモキシシリンの追加用量を提供し、いずれのタンパク質合成阻害抗生物質も欠いている。この第四用量は遅延放出または持続放出用量形態であり、望ましくは遅延放出用量形態である。
【００３５】
本発明の一見地に従って、抗生物質組成物または用量形態の混合物である組成物が提供され、ここで前記組成物は、第１抗生物質および薬理許容担体より成る第一組成物または用量形態、第１抗生物質および薬理許容担体より成る第二組成物または用量形態、第１抗生物質とは異なる第２抗生物質および薬理許容担体より成る第三組成物または用量形態、および第２抗生物質および薬理許容担体より成る第四組成物または用量形態を含有し、ここで第二および第三組成物それぞれは、第一組成物から放出される第１抗生物質が最大血清濃度に到達する後の時点で、第二組成物から放出される第１抗生物質の最大血清濃度および第三組成物から放出される第２抗生物質の最大血清濃度を提供する放出プロファイルを持ち、また第四組成物は、第二および第三組成物から放出される抗生物質が最大血清濃度に到達する後の時点で、第四組成物から放出される第２抗生物質の最大血清濃度を提供する。第１抗生物質は、クラリスロマイシンなどのタンパク質合成阻害抗生物質またはアモキシシリンなどの非タンパク質合成阻害抗生物質のいずれかであり、または第２抗生物質は、クラリスロマイシンなどのタンパク質合成阻害抗生物質またはアモキシシリンなどの非タンパク質合成阻害抗生物質のいずれかの他方のものである。
【００３６】
一実施例では、第二および第三組成物の放出プロファイルは、第二組成物から放出される第１抗生物質の最大血清濃度、および第三組成物から放出される第２抗生物質の最大血清濃度がほぼ同時点で到達され、または第１抗生物質は、第２抗生物質が最大血清濃度に到達する前または後で最大血清濃度に到達するような場合もある。
【００３７】
実際に、本発明の望ましい実施例に従って、第１抗生物質が最大血清濃度に到達する第１パルス、第１抗生物質の追加用量および第２抗生物質の当初用量が、第１抗生物質の第１パルスが最大血清濃度に到達する後の時点で最大血清濃度に到達する第２パルス、および第２パルスで提供される第１および第２抗生物質用量それぞれで最大血清濃度が達成される後の時点で第２抗生物質の追加用量が最大濃度血清に到達する第３パルスが提供される。
【００３８】
本発明の望ましい実施例において、第１抗生物質の第一用量は、抗生物質組成物の投与後４時間以内に最大血清濃度を達成し、第１抗生物質の第二用量および第２抗生物質の第一用量は、抗生物質組成物の投与後４時間乃至８時間内でそれぞれ最大血清濃度に到達し、また第２抗生物質の第二用量は、抗生物質組成物の投与後１２時間以内に最大結成濃度に到達する。
【００３９】
かくして本発明の見地に従って、４個の異なる用量形態を含む抗生物質組成物が提供され、その第一用量形態は第１抗生物質の当初用量を提供し、第二用量形態は第１抗生物質の更なる用量を提供し、第三用量形態は第２抗生物質の当初用量を提供し、また第四用量形態は、第２抗生物質の追加用量を提供し、ここで第二および第三用量形態から放出される抗生物質は、第一用量形態から放出される抗生物質が最大血清濃度に到達する後の時点で最大血清濃度に到達し、また第四用量形態から放出される抗生物質は、第一、第二、および第三用量形態のそれぞれから放出される抗生物質が最大血清濃度に到達する後の時点で最大血清濃度に到達する。
【００４０】
本発明の一実施例では、第一用量形態は即時放出を提供し、第二および第三用量形態は遅延放出（ｐＨ依存性または非ｐＨ依存性、内第二用量形態は望ましくはｐＨ依存性放出）を提供し、また第四用量形態はｐＨ依存性または非ｐＨ依存性放出、望ましくは非ｐＨ依存性放出を提供する。
【００４１】
前に記載の通り４個の異なる用量形態を含む本発明の抗生物質組成物を製剤するに際し、第一および第二用量形態それぞれは、クラリスロマイシンなどのタンパク質合成阻害抗生物質またはアモキシシリンなどの非タンパク質合成阻害抗生物質のいずれかを約３０％乃至約８０％を一般に含み、第三および第四用量形態それぞれは、クラリスロマイシンなどのタンパク質合成阻害抗生物質またはアモキシシリンなどの非タンパク質合成阻害抗生物質のいずれかの他のものを約３０％乃至約８０％含んでいる。このような４個の用量形態すなわちユニットより成る組成物を製剤するに際して、各ユニットすなわち各用量形態は、重量で少なくとも２０％の量で存在し、また各用量形態すなわちユニットは一般に重量で６０％を越えない量で全組成物内に存在する。
【００４２】
第一および第二用量形態のそれぞれは、組成物から提供される第１抗生物質の全用量の２０％乃至８０％を含み、また第一および第二用量形態のそれぞれは、第１抗生物質の同一または異なる用量を含むことができる。
【００４３】
第三および第四用量形態のそれぞれは、組成物から送達される第２抗生物質の全用量の２０％乃至８０％を含み、また第三および第四容量形態のそれぞれは、抗生物質の同一または異なる用量を持つことができる。
【００４４】
もう一つの実施例では、前に記載の産物は、前記産物が少なくとも３個の用量形態を含み、ここで３個の用量形態それぞれが遅延放出用量形態であり、前記産物が即時放出用量形態を欠いているように製剤することができる。前に記載したように、産物はクラリスロマイシンなどのタンパク質合成阻害抗生物質、およびアモキシシリンなどの非タンパク質合成阻害抗生物質の両方を含む。この実施例では、全Ｃｍａｘは抗生物質の最初の放出後１２時間以内に到達される。すなわち、Ｃｍａｘは、抗生物質の当初の放出後、約１２時間以下で達成される。前に記載した通り、本産物は任意に４個の用量形態を含むことができる。このような産物が第四用量形態を含む場合には、この第四用量形態は望ましくは遅延放出用量形態であるが、別に持続放出用量形態であることも可能である。前に記載の通り、望ましい実施例において、抗生物質産物は１日１回服用産物であり、これにより抗生物質産物の投与後はその１日中さらに産物が投与されることはない。すなわち望ましい処方は、産物が２４時間にわたり１回のみ投与されるものである。かくして本発明に従って、全抗生物質産物の全Ｃｍａｘが、抗生物質の当初放出から１２時間以下で到達されるように、全抗生物質放出が異なる放出プロファイルで実行されるように抗生物質が放出される抗生物質の単一投与が存在する。単一投与という用語は、２４時間にわたり投与される全抗生物質が同時に投与され、それは単一錠剤またはカプセル、あるいは基本的に同時点に投与されるという条件下で、２個またはそれ以上の錠剤またはカプセルであってもよいことを意味する。
【００４５】
本発明に基づき抗生物質産物を製剤する際に、一つの実施例では、産物の即時放出用量形態は、産物により送達される抗生物質の全用量の約２０％乃至約５０％を一般に提供し、またそのような即時放出用量形態は、産物により送達される抗生物質の全用量の少なくとも２５％を一般に提供する。多くの場合、即時放出用量形態は、産物により送達される抗生物質の全用量の約２０乃至３０％を提供する。しかしある場合には、産物により送達される抗生物質の全用量の約４５％乃至約５０％を提供する即時放出用量形態を持つことが望ましい場合もある。
【００４６】
残る用量形態は、抗生物質の残部を送達する。一つの実施例で１個以上の遅延放出用量形態が使用された場合、遅延放出用量形態のそれぞれは、ほぼ等量の抗生物質を提供する。しかしそれらも、異なる量を提供するように製剤することができる。
【００４７】
一つの実施例では、組成物が１個の即時放出成分と２個の遅延放出成分を含む場合、即時放出成分は全抗生物質の重量で２０乃至３５％（望ましくは２０％乃至３０％）を提供する。３個の遅延放出成分がある場合には、即時放出成分は全抗生物質の重量で１５％乃至３０％を提供する。また４個の遅延放出成分が存在する場合には、即時放出成分は、全抗生物質の重量で１０％乃至２５％を提供する。
【００４８】
遅延放出成分に関連して、２個の遅延放出成分が存在する場合には、第一遅延放出成分（時間的に早く放出されるもの）は、２個の遅延放出成分の供給する全抗生物質の３０乃至６０％を提供し、第二遅延放出成分は残りの抗生物質を提供する。
【００４９】
３個の遅延放出成分が存在する場合には、もっとも早く放出される成分は、３個の遅延放出成分により提供される全抗生物質の重量で２０％乃至３５％を提供し、時間的に遅れて放出される次の成分は、３個の遅延放出成分により提供される抗生物質の重量で２０％乃至４０％を提供し、時間的に最後のものは、３個の遅延放出成分により提供される抗生物質の残りを提供する。
【００５０】
４個の遅延放出成分がある場合には、もっとも早い遅延放出成分は、４個の遅延放出成分で提供される全抗生物質のそれぞれの場合で、重量で１５％乃至３０％を提供し、時間で次の遅延放出成分は、重量で１５％乃至３０％を提供し、時間で次の遅延放出成分は重量で２０％乃至３５％を提供し、時間で最後の遅延放出成分は２０％乃至３５％を提供する。
【００５１】
全組成物は治療有効量での各抗生物質を含んでいる。その特異的な量は、使用される抗生物質、処置される疾病または感染症、および組成物が投与される日数に依存する。
【００５２】
本発明の抗生物質組成物は、例えば舌下、経粘膜、経皮、非経口、経口などのいずれかの投与経路により、望ましくは経口投与により投与することができる。
【００５３】
前に記載のように、本発明の抗生物質産物は、各種の投与経路により投与用に製剤される。例えば抗生物質産物は、局所投与、すなわち眼または耳への投与、直腸または膣投与、鼻滴薬、吸入、注射用、または経口投与などの局所投与に適した方法で製剤される。望ましい実施例において、抗生物質産物は、経口投与に適した方法で製剤される。例えば、皮膚への適用による局所投与の抗生物質産物を製剤するに際して、それぞれが抗生物質を含有する少なくとも２個の異なる用量形態が、水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンの用量形態などを含むことにより、局所投与用に製剤される。このような製剤においては、即時放出用量形態は連続相にあり、遅延放出用量形態は不連続相にある。製剤は、更に前に記載の３個の用量形態での送達のやり方で産出される。例えば油中水中油型エマルジョンが提供され、油は即時放出成分を含む連続相であり、油に分散された水は第一遅延放出用量形態を含み、また水に分散された油は第三遅延放出用量形態を含む。
【００５４】
パッチの形態で抗生物質産物を提供することも本発明の範囲内にあり、これは前に記載の異なる放出プロファイルを持つ抗生物質用量形態を含む。
【００５５】
更に、抗生物質産物は、例えば液体エマルジョンとして眼または耳あるいは鼻での使用のために製剤される。例えば用量形態は疎水性ポリマーでコーティングされ、これにより用量形態はエマルジョンの油相にあり、また用量形態は親水性ポリマーでコーティングされ、これにより用量形態はエマルジョンの水相にあることができる。
【００５６】
更に、異なる放出プロファイルを持つ少なくとも３個の異なる用量形態を有する抗生物質産物が、従来の技術で既知の直腸または膣投与のために製剤される。これはクリームまたはエマルジョン、あるいは局所投与に使用されるものに類似の他の溶解可能用量形態の形をとる。
【００５７】
更なる実施例として、抗生物質産物は、粒子をコーティングし、また吸入薬用に粒子を微粉化することで、吸入治療に使用するために製剤される。
【００５８】
望ましい実施例において、抗生物質産物は、経口投与に適した方法で製剤される。かくして例えば、経口投与のために、用量形態それぞれはペレットまたは粒子として使用され、次いでペレットまたは粒子は、例えばカプセル、または錠剤に包埋され、あるいは経口投与用液に懸濁されて一体の薬剤産物に形成される。
【００５９】
選択肢として、経口送達システムを製剤する際に、産物の用量形態のそれぞれは、錠剤として製剤され、錠剤のそれぞれはカプセルに入れて一体の抗生物質産物を産生する。かくして例えば、抗生物質産物は、即時放出錠剤である錠剤の形態で第一用量形態を含み、また更に２個またはそれ以上の追加錠剤を含み、そのそれぞれは前に記載の抗生物質の遅延放出を提供し、これにより各錠剤から放出される抗生物質のＣｍａｘが異なる時間で到達され、抗生物質産物から放出される全抗生物質のＣｍａｘは、１２時間以下で達成される。
【００６０】
投与の異なる経路に向けて異なる放出プロファイルを持つ少なくとも３個の用量形態を含む抗生物質産物の製剤は、ここで教示から従来の技術の範囲内にあるものと見做される。従来の技術で知られるように、遅延放出に関しては、放出の時間は剤皮内の抗生物質の濃度およびまたは剤皮の厚みにより制御することができる。
【００６１】
前に示されたように、抗生物質組成物で採用される第１および第２抗生物質は、広い範囲の産物であり得る。一つの実施例では、組成物で採用される第１および第２抗生物質の組合せは、例えばペニシリンとアミノグリコシド系、例えばゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシンまたはバンコマイシンである。採用されるもう一つの抗生物質組成物はスルホンアミド系、例えばスルファメトキサゾールとポリメトポリムと組合せる組合せである。望ましい実施例では、第１および第２抗生物質は異なる抗生物質であり、それぞれは抗生物質の異なるクラスからのものである。
【００６２】
即時放出成分
本システムの即時放出部分は、抗生物質を放出するために投与後速やかに分解する成分の混合物であり得る。これは、他の３成分と混合され、または圧縮される別個のペレットまたは顆粒のいずれかの形態をとることができる。
【００６３】
即時放出成分としての抗生物質に加えられる物質は、必ずしもそれに限定されないが、微晶質セルロース、コーンスターチ、前ゼラチン化スターチ、じゃがいも澱粉、米澱粉、カルボキシメチルナトリウム澱粉、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、キトーサン、ヒドロキシキトーサン、ヒドロキシメチレーテッドキトーサン、架橋キトーサン、架橋ヒドロキシメチルキトーサン、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、マルトース、フラクトース、グリルコース、レブロース、蔗糖、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アクリル酸誘導体（カルボポール、ユードラジット他）、ポリエチレングリコール、例えば低分子量ＰＥＧｓ（ＰＥＧ２０００−１００００）および高分子量ＰＥＧｓ（ポリオックス）で分子量２０，０００ダルトン以上などである。
【００６４】
これらの物質は１．０％乃至６０％（Ｗ／Ｗ）の範囲で存在するように持つことが有用である。
【００６５】
加えて、薬物の分解、または摂取あるいは投与後の成分の分解に役立てるために、本システムに他の成分を持つことは有用である。これらの成分は、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、モノグリセリン酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノ酪酸グリセリル、界面活性剤のプルロニック系などのノニオン系界面活性剤の一つ、または界面活性を持ついずれか他の物質、あるいは前記のものの何らかの配合物などである。
【００６６】
これらの物質は０．０５−１５％（Ｗ／Ｗ）比で存在することができる。
【００６７】
遅延放出成分
本組成物の成分は同じ即時放出ユニットではあるが、組成物に追加のポリマーを組み込んでいるか、またはペレットあるいは顆粒表面の剤皮として付加されたものである。
【００６８】
本発明のこの成分に適した放出の遅延を得るために使用できる物質は、必ずしもこれに限定されないが、４，０００ダルトン以上の分子量を持つポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、（カルボワックス、ポリオックス）、ろう、例えば白ろうまたはハチロウ、パラフィン、アクリル酸誘導体（ユードラジット）、ポリプロピレングリコール、およびエチルセルロースなどであることができる。
【００６９】
典型的には、これらの物質は、本成分の０．５−２５％（Ｗ／Ｗ）の範囲にあることができる。
【００７０】
腸溶放出成分
本組成物の成分は、即時放出成分と同一であるが、組成物に組み込まれるか、またはペレットあるいは顆粒をおおう剤皮としての追加のポリマーを伴うものである。
【００７１】
この目的に有用な物質の種類は、必ずしもそれに限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、ユードラジットＬ、およびセルロース誘導体の他のフタル酸塩であることができる。
【００７２】
これらの物質は、４−２０％（Ｗ／Ｗ）の濃度で存在することができる。
【００７３】
本発明は、下記の実施例に関連して更に記載されるであろう。しかし本発明の範囲はそれにより限定されるものではない。本明細書におけるすべての百分比は、別途指定のない限り重量によるものである。
【００７４】
実施例
即時放出成分
成 分 濃度（％ Ｗ／Ｗ）
実施例１
アモキシシリン ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２０
ポビドン １０
クロスカルメロースナトリウム ５
実施例２
アモキシシリン ５５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２５
ポビドン １０
クロスカルメロースナトリウム １０
実施例３
アモキシシリン ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２０
ヒドロキシプロピルセルロース １０
クロスカルメロースナトリウム ５
実施例４
アモキシシリン ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００ １０
ポリエチレングリコール２０００ １０
ヒドロキシプロピルセルロース ５
実施例５
アモキシシリン ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール８０００ ２０
ポリビニルピロリドン ５
実施例６
クラリスロマイシン ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２０
ヒドロキシプロピルセルロース １０
クロスカルメロースナトリウム ５
実施例７
クラリスロマイシン ７５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース １５
ヒドロキシプロピルセルロース ５
クロスカルメロースナトリウム ５
実施例８
クラリスロマイシン ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００ １０
ポリエチレングリコール２０００ １０
ヒドロキシプロピルセルロース ５
実施例９
クラリスロマイシン ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール８０００ ２０
ポリビニルピロリドン ５
実施例１０
シプロフロキサシン ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２０
ヒドロキシプロピルセルロース １０
クロスカルメロースナトリウム ５
実施例１１
シプロフロキサシン ７５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース １５
ヒドロキシプロピルセルロース ５
クロスカルメロースナトリウム ５
実施例１２
シプロフロキサシン ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００ １０
ポリエチレングリコール２０００ １０
ヒドロキシプロピルセルロース ５
実施例１３
シプロフロキサシン ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール８０００ ２０
ポリビニルピロリドン ５
実施例１４
セフチブテン ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００ １０
ポリエチレングリコール２０００ １０
ヒドロキシプロピルセルロース ５
実施例１５
セフチブテン ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００ ２０
ポリビニルピロリドン ５
【００７５】
遅延放出成分（非ｐＨ依存性）
成 分 濃度（％ Ｗ／Ｗ）
実施例１６
アモキシシリン ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２０
ポリオックス １０
クロスカルメロースナトリウム ５
実施例１７
アモキシシリン ５５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２５
ポリオックス １０
モノオレイン酸グリセリル １０
実施例１８
アモキシシリン ６５％（Ｗ／Ｗ）
ポリオックス ２０
ヒドロキシプロピルセルロース １０
クロスカルメロースナトリウム ５
実施例１９
クラリスロマイシン ７０％（Ｗ／Ｗ）
ポリオックス ２０
ヒドロキシプロピルセルロース ５
クロスカルメロースナトリウム ５
実施例２０
ゲンタマイシン ２０％（Ｗ／Ｗ）
ラウリル硫酸ナトリウム ２
ナトリウムモノグリセリド １０
ナトリウムジグリセリド ２０
ジエチレングリコールメチルエーテル ５
微晶質セルロース ４３
実施例２１
ゲンタマイシン １０％（Ｗ／Ｗ）
ベヘン酸グリセリル ３０
プルロニック １０
カルボポール９４Ｐ ３０
微晶質セルロース ２０
実施例２２
ゲンタマイシン ２５％（Ｗ／Ｗ）
カルボポール９４Ｐ ３５
微晶質セルロース ２０
ビタミンＥ ＴＰＧＳ １５
モノグリセリン酸ナトリウム ５
実施例２３
アミカシン ２５％（Ｗ／Ｗ）
カルボポール９４Ｐ １０
モノグリセリン酸ナトリウム １５
ジグリセリン酸ナトリウム １５
プルロニック １０
ラクトース ２５
実施例２４
ゲンタマイシン ３０％（Ｗ／Ｗ）
トリアセチン １５
カプリオール９０ ５
ポロキサマーシンペロニックＰＥ／Ｆ６６ １０
カボシル ５
微晶質セルロース ３５
【００７６】
腸溶放出成分
実施例２５
クラリスロマイシン ７０％（Ｗ／Ｗ）
フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース １５
クロスカルロースナトリウム １０
微晶質セルロース ５
実施例２６
クラリスロマイシン ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール２０００ １０
ユードラジット Ｅ ３０Ｄ １５
実施例２７
クラリスロマイシン ４０％（Ｗ／Ｗ）
ラクトース ５０
ユードラジット Ｅ ３０Ｄ １０
実施例２８
シプロフロキサシン ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２０
ユードラジット Ｅ ３０Ｄ １０
アクジソール ５
実施例２９
シプロフロキサシン ７５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース １５
フタル酸ヒドロキシプロピルセルース １０
実施例３０
シプロフロキサシン ８０％（Ｗ／Ｗ）
ラクトース １０
ユードラジット Ｅ ３０Ｄ １０
実施例３１
シプロフロキサシン ７０％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００ ２０
酢酸フタル酸セルロース １０
実施例３２
セフチブデン ６０％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール２０００ １０
ラクトース ２０
ユードラジット Ｅ ３０Ｄ １０
実施例３３
セフチブデン ７０％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２０
酢酸フタル酸セルロース １０
実施例３４
アモキシシリン ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２０
酢酸フタル酸セルロース １５
実施例３５
アモキシシリン ５５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２５
酢酸フタル酸セルロース １０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０
実施例３６
アモキシシリン ６５％（Ｗ／Ｗ）
ポリオックス ２０
ヒドロキシプロピルセルロース １０
ユードラジット Ｅ ３０Ｄ ５
実施例３７
アモキシシリン ４０％（Ｗ／Ｗ）
微晶セルロース ４０
酢酸フタル酸セルロース １０
実施例３８
ゲンタマイシン ２０％（Ｗ／Ｗ）
ラウリル硫酸ナトリウム ２
ナトリウムモノグリセリド １０
ナトリウムジグリセリド ２０
ジエチレングリコールメチルエーテル ５
微晶質セルロース ３０
酢酸フタル酸セルロース １３
実施例３９
ゲンタマイシン １０％（Ｗ／Ｗ）
ベヘン酸グリセリル ３０
プルロニック １０
カルボポール９４Ｐ １０
微晶質セルロース ２０
ユードラジット Ｅ ３０Ｄ ２０
実施例４０
ゲンタマイシン ２５％（Ｗ／Ｗ）
カルボポール９４Ｐ １５
微晶質セルロース ２０
ビタミンＥ ＴＰＧＳ １５
モノグリセリン酸ナトリウム ５
ユードラジット Ｅ ３０Ｄ ２０
実施例４１
アミカシン ２５％（Ｗ／Ｗ）
カルボポール９４Ｐ １０
モノグリセリン酸ナトリウム １５
ジグリセリン酸ナトリウム １５
プルロニック １０
ラクトース １５
酢酸フタル酸セルロース １０
実施例４２
ゲンタマイシン ３０％（Ｗ／Ｗ）
トリアセチン １５
カプリオール９０ ５
ポロキサマーシンペロニックＰＥ／Ｆ６６ １０
カボシル ５
微晶質セルロース ２５
ユードラジット Ｅ ３０Ｄ １０
【００７７】
３パルス
実施例４３
１．抗生物質マトリックスペレット製剤および調製手順
（即時放出）
Ａ．ペレット製剤
抗生物質マトリックスペレットの組成が、表１で提供される。
【００７８】
【表１】
【００７９】
Ｂ．抗生物質マトリックスペレットの調製手順
１．２．１ 抗生物質とアビセル（登録商標）ｐＨ１０１をロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
１．２．２ ２０％のポビドンＫ２９／３２結合剤液を連続混合の下で粉体混合物にゆっくり加える。
１．２．３ 湿式マスをＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
１．２．４ 押出物をモデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて球状化する。
１．２．５ 球状ペレットを５０℃で１晩乾燥する。
１．２．６ １６乃至３０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
【００８０】
前記手順は、第１抗生物質のペレットおよび異なる第２抗生物質のペレットを作るために使用される。
【００８１】
１．３ ユードラジット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の調製
【００８２】
Ａ．分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに適用される水性ユードラジッドＬ３０Ｄ−５５分散液の組成が、表２で以下の通り提供される。
【００８３】
【表２】
【００８４】
Ｂ．ユードラジット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５水性分散液の調製手順
１．３．１ クエン酸トリエチルと滑石を脱イオン水に懸濁する。
１．３．２ ＴＥＣ／滑石懸濁液は次いでパワージェン７００高剪断混合機を用いて均質化される。
１．３．３ ＴＥＣ／滑石懸濁液をユードラジット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
１．３．４ 抗生物質マトリックスペレットに適用前１時間コーティング分散液を攪拌する。
【００８５】
１．４ ユードラジット（登録商標）Ｓ１００水性コーティング分散液の調製
【００８６】
Ａ．分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに適用される水性ユードラジット（登録商標）Ｓ１００分散液の組成が、表３で以下の通りに提供される。
【００８７】
【表３】
【００８８】
Ｂ．ユードラジット（登録商標）Ｓ１００水性分散液の調製手順
パートＩ：
（ｉ）ユードラジット（登録商標）Ｓ１００粉末を脱イオン水で攪拌しながら分散する。
（ii）水酸化アンモニウム液を水滴状に分散液に攪拌しながら加える。
（iii）部分的に中和された分散液を６０分攪拌する。
（iv）クエン酸トリエチルを水滴状に分散液に攪拌しながら加える。パートＢの追加前に約２時間攪拌する。
【００８９】
パートＩＩ：
（ｉ）水の必要量で滑石を分散する。
（ii）分散液をパワージェン７００Ｄ高剪断混合機を用いて均質化する。
（iii）パートＢは次いで軽く攪拌しながらパートＡのポリマー分散液にゆっくり加える。
【００９０】
１．５ 水性コーティング分散液を適用するためのコーティング条件
ユードラジット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５とユードラジット（登録商標）Ｓ１００水性フィルムコーティングそれぞれでマトリックスペレットをコートするために、下記のコーティングパラメータが使用された。
【００９１】
コーティング設備 ＳＴＲＥＡ １ＴＭテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４０乃至４５℃
出口空気温度 ３０乃至３３℃
噴霧空気圧 １．８バール
ポンプ率 ２ｇ／分
【００９２】
（ｉ）ペレットに１２％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＬ３０Ｄ−５５分散液でコートする。
（ii）ペレットに２０％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＳ１００分散液でコートする。
【００９３】
１．６ 抗生物質ペレットのカプセル形成
ペレットは、それぞれ未コート即時放出マトリックスペレット、Ｌ３０Ｄ−５５コーティングペレットおよびＳ１００コーティングペレットで、３０％：３０％：４０％の比率でサイズ００ハードゼラチンカプセルに充填される。
【００９４】
カプセルは望ましい用量を達成するために、異なった３種のペレットで充填される。
【００９５】
即時放出マトリックスペレットは第１抗生物質を含み、Ｌ３０Ｄ−５５コーティングペレットは第２抗生物質を含むマトリックスペレットをコーティングすることにより作られ、またＳ１００コーティングペレットは第１抗生物質を含むマトリックスペレットをコーティングすることにより作られる。
【００９６】
３パルス
実施例４４
抗生物質ペレット製剤および調製手順
４４．１ 後続コーティングのためのペレット製剤
抗生物質三水和物マトリックスペレットの組成が、表４で提供される。
【００９７】
【表４】
【００９８】
４４．２ 抗生物質マトリックスペレットの調製手順
４４．２．１ 低剪断混合機を使用して抗生物質とアビセル（登録商標）ＰＨ１０１を混合する。
４４．２．２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤液を連続混合しながら粉末混合物にゆっくり混合する。
４４．２．３ ＬＣＩベンチトップ造粒機を使って湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は０．８ｍｍである。
４４．２．４ 押出物を小型断面プレートを用いるＱＪ−２３０スフェロナイザーを使用して球状化する。
４４．２．５ 球状ペレットを排出温度が４０℃に到達するまで流動床乾燥機で６０℃で乾燥する。
４４．２．６ ２０乃至４０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
４４．２．７ 前記手順は第1抗生物質を含むペレットおよび第２の異なる抗生物質を含むペレットを作るために使用される。
【００９９】
４４．３ ユードラジット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の調製
４４．３．１ 分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに適用される水性ユードラジット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５分散液の組成が、表５で以下の通り提供される。
【０１００】
【表５】
【０１０１】
４４．４ ユードラジット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５水性分散液の調製手順
４４．４．１ クエン酸トリエチルと滑石を脱イオン水に懸濁する。
４４．４．２ ＴＥＣ／滑石懸濁液は実験用混合機を用いて混合される。
４４．４．３ ＴＥＣ／滑石懸濁液はユードラジット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
４４．４．４ 抗生物質マトリックスペレットに使用の前に１時間コーティング分散液を攪拌する。
【０１０２】
４４．５ ユードラジット（登録商標）Ｓ１００水性コーティング分散液の調製
４４．５．１ 分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに使用される水性ユードラジット（登録商標）Ｓ１００分散液の組成は表６で以下の通り提供される。
【０１０３】
【表６】
【０１０４】
４４．６ ユードラジット（登録商標）Ｓ１００水性分散液の調製手順
パートＡ：
４４．６．１ ユードラジット（登録商標）Ｓ１００粉末を脱イオン水で攪拌しながら分散する。
４４．６．２ 水酸化アンモニウム溶液を水滴状で攪拌しながら分散液に加える。
４４．６．３ 部分的に中和された分散液は６０分攪拌される。
４４．６．４ クエン酸トリエチルを水滴状に分散液に攪拌しながら追加し、パートＢの追加の前に一晩攪拌する。
【０１０５】
パートＢ
４４．６．５ 滑石を水の必要量で分散する。
４４．６．６ オーバーヘッド実験用混合機を用いて分散液を攪拌する。
４４．６．７ パートＢは、次いで軽く攪拌しながらパートＡのポリマー分散液にゆっくり加えられる。
【０１０６】
４４．７水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５とユードラジット（登録商標）Ｓ１００水性フィルムコーティング工程の両方で使用された。
【０１０７】
コーティング設備 ＳＴＲＥＡ １ＴＭテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４０乃至４５℃
出口空気温度 ３０乃至３３℃
噴霧空気圧 １．８バール
ポンプ率 ２−６ｇ／分
【０１０８】
４４．７．１ ペレットに２０％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＬ３０Ｄ−５５分散液でコートする。
４４．７．２ ペレットに３７％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＳ１００分散液でコートする。
【０１０９】
４４．８ 錠剤形成のための抗生物質顆粒（即時放出成分）の調製
【０１１０】
【表７】
【０１１１】
４４．８．１ 抗生物質とアビセル（登録商標）ＰＨ１０１を低剪断混合機を用いて混合する。
４４．８．２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
４４．８．３ 顆粒を排出温度が４０℃に到達するまで流動床乾燥機を用いて６０℃で乾燥する。
４４．８．４ ２０乃至４０メッシュの顆粒は、更なる加工のために収集された。
【０１１２】
４４．９ 抗生物質ペレットの錠剤形成
【０１１３】
【表８】
【０１１４】
４４．９．１ 抗生物質顆粒、アビセルＰＨ−２００，抗生物質ペレットおよびコロイド系二酸化シリコンを１５分タンブルブレンダーで混合する。
４４．９．２ ブレンダーにステアリン酸マグネシウムを加え５分混合する。
４４．９．３ 混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
４４．９．４ 充填量は望ましい用量を達成するように調節されねばならない。
【０１１５】
４パルス
実施例４５
１．抗生物質マトリックスペレット製剤と調製手順
４５．１ ペレット製剤
抗生物質マトリックスペレットの組成は、表９で提供される。
【０１１６】
【表９】
【０１１７】
４５．２ 抗生物質マトリックスペレットの調製手順
４５．２．１ 抗生物質とアビセル（登録商標）ＰＨ１０１をロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
４５．２．２ ２０％ポビドンＫ２９／３２結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
４５．２．３ ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
４５．２．４ 押出物をモデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて球状化する。
４５．２．５ 球状ペレットを５０℃で一晩乾燥する。
４５．２．６ １６乃至３０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
４５．２．７ 前記手順は第１抗生物質を含むペレットおよび第２抗生物質を含むペレットを調製するために使用される。
【０１１８】
４５．３ ユードラジッド（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の調製
４５．３．１ 分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに使用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５の組成は、表１０で以下の通り提供される。
【０１１９】
【表１０】
【０１２０】
４５．４ ユードラジット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５水性分散液の調製手順
４５．４．１ クエン酸トリエチルと滑石を脱イオン水に懸濁する。
４５．４．２ ＴＥＣ／滑石懸濁液は次いでパワージェン７００高剪断混合機を使用して均質化される。
４５．４．３ ＴＥＣ／滑石懸濁液を攪拌しながらユードラジット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５ラテックス分散液にゆっくり加える。
４５．４．４ 抗生物質マトリックスペレットに適用の前にコーティング分散液を１時間攪拌する。
【０１２１】
４５．５ ユードラジッド（登録商標）Ｓ１００コーティング分散液の調製
４５．５．１ 分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに適用される水性ユードラジット（登録商標）Ｓ１００分散液の組成物は、表１１で以下の通り提供される。
【０１２２】
【表１１】
【０１２３】
４５．６ ユードラジット（登録商標）Ｓ１００水性分散液の調製手順
パートＡ：
４５．６．１ ユードラジット（登録商標）Ｓ１００粉末を脱イオン水で攪拌しながら分散する。
４５．６．２ 水酸化アンモニウム溶液を水滴状に分散液に攪拌しながら加える。
４５．６．３ 部分的に中和された分散液を６０分攪拌する。
４５．６．４ クエン酸トリエチルを水滴状に攪拌しながら分散液に加える。パートＢの追加の前に約２時間攪拌する。
【０１２４】
パートＢ：
４５．６．５ 滑石を水の必要量で分散する。
４５．６．６ パワージェン７００Ｄ高剪断混合機を用いて分散液を均質化する。
４５．６．７ パートＢは次いで軽く攪拌しながらパートＡのポリマー分散液にゆっくり加えられる。
【０１２５】
４５．７ 水性コーティング分散液の使用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５とユードラジット（登録商標）Ｓ１００水性フィルムコーティングのそれぞれで使用される。
【０１２６】
コーティング設備 ＳＴＲＥＡ １ＴＭテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４０乃至４５℃
出口空気温度 ３０乃至３３℃
噴霧空気圧 １．８バール
ポンプ率 ２ｇ／分
【０１２７】
４５．７．１ ペレットに１２％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＬ３０Ｄ−５５分散液でコートする。
４５．７．２ ペレットに３０％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＬ３０Ｄ−５５分散液でコートする。
４５．７．３ ペレットに２０％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＳ１００分散液でコートする。
【０１２８】
４５．８ 抗生物質ペレットのカプセル形成
ペレットは、即時放出マトリックスペレット（未コーティング）、Ｌ３０Ｄ−５５コートペレット１２％重量増加、Ｌ３０Ｄ−５５コートペレット３０％重量増加、およびＳ１００コートペレットをそれぞれ、２０％：３０％：２０％：３０％の比率でサイズ００ハードゼラチンカプセルに充填される。カプセルは４個の異なるペレットで望ましい用量を達成するように充填される。
【０１２９】
即時放出ペレットは第１抗生物質を含み、Ｌ３０Ｄ−５５、１２％重量増加コートペレットは第２抗生物質を含み、Ｌ３０Ｄ−５５、３０％重量増加コートペレットは第１抗生物質を含み、またＳ１００コートペレットは第２抗生物質を含む。
【０１３０】
実施例４６
アモキシシリンペレット製剤と調製手順
ペレット製剤
アモキシシリン三水和物ペレットの組成は、表１２で提供される。
【０１３１】
【表１２】
【０１３２】
アモキシシリンペレットの調製手順
・アモキシシリンとアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を低剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリオキシル３５ひまし油結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり混合する。
・湿式マスをＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は０．８ｍｍである。
・小型断面プレートを使用するＱＪ−２３０スフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・２０乃至４０メッシュのペレットが更なる加工のために収集される。
【０１３３】
アモキシシリン腸溶放出ペレット製剤と調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリンペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表１３で以下の通り提供される。
【０１３４】
【表１３】
【０１３５】
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液は、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌される。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、少なくとも１０分攪拌する。
・コーティングの前に分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０１３６】
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０１３７】
コーティング設備 ＳＴＲＥＡ １ＴＭテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４５℃
出口空気温度 ３２乃至３５℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
【０１３８】
ペレットに２０％コート量増加を与えるように、ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でアモキシシリンペレットをコートする。
【０１３９】
アモキサシリン遅延腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦコーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリンペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の組成は、表１４で以下の通り提供される。
【０１４０】
【表１４】
【０１４１】
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性分散液のための調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水に攪拌しながら加える。
・ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を完全に溶解するまで攪拌しながらＴＥＣ分散液にゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴをＴＥＣ／ＳＬＳ分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・滑石をＡＱＯＡＴ分散液に加え、完全に混合するまで少なくとも３０分攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュふるいを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０１４２】
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
【０１４３】
コーティング設備 ＳＴＲＥＡ １ＴＭテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４８℃
出口空気温度 ２７℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
【０１４４】
ペレットに３０−３５％コート量増加を与えるようにして、ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦコーティング分散液でアモキシシリンペレットをコートする。
【０１４５】
アモキシシリン結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリンペレットに適用されるユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表１５で以下の通り提供される。
【０１４６】
【表１５】
【０１４７】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液のための調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水で分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
【０１４８】
コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
【０１４９】
ユードラジット水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
【０１５０】
コーティング設備 ＳＴＲＥＡ １ＴＭテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．２ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ３８℃
出口空気温度 ２２℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ６ｇ／分
【０１５１】
ペレットに３０％コーティング量増加を与えるようにユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でペレットをコートする。
【０１５２】
クラリスロマイシンペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
クラリスロマイシンペレットの組成は表１６で提供される。
【０１５３】
【表１６】
【０１５４】
クラリスロマイシンペレットの調製手順
・ポリオキシルを攪拌しながら精製水に加えて結合剤液を準備する。これを混合した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをゆっくり加え、溶解が達成されるまで攪拌を続ける。
・クラリスロマイシン、ラクトース水和物、およびクロスカルメロースナトリウムをロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
・結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・他の結合剤液と共に高剪断造粒機粉末を造粒する。
・ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・モデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・球状ペレットを水分率＞３％になるまで５０℃で乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットが更なる加工のために収集された。
【０１５５】
クラリスロマイシン腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
【０１５６】
クラリスロマイシンペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表１７で以下の通り提供される。
【０１５７】
【表１７】
【０１５８】
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液は、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌される。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、少なくとも１０分攪拌する。
・コーティングの前に分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０１５９】
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
【０１６０】
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０１６１】
コーティング設備 ＳＴＲＥＡ １ＴＭテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４５℃
出口空気温度 ３２乃至３５℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
【０１６２】
ペレットに２０％コート量増加を与えるように、ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でクラリスロマイシンペレットをコートする。
【０１６３】
クラリスロマイシン遅延腸溶放出ペレット製剤と調製手順
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液
分散液製剤
クラリスロマイシンペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の組成は、表１８で以下の通り提供される。
【０１６４】
【表１８】
【０１６５】
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ 水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水に攪拌しながら加える。
・ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を完全に溶解するまで攪拌しながらＴＥＣ分散液にゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴをＴＥＣ／ＳＬＳに加え少なくとも３０分攪拌する。
・滑石をＡＱＯＡＴ分散液に加え、完全に混合するまでまた少なくとも３０分攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュふるいを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０１６６】
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦコーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
【０１６７】
コーティング設備 ＳＴＲＥＡ １ＴＭテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４８℃
出口空気温度 ２７℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
【０１６８】
ペレットに３０−３５％コート量増加を与えるように、ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦコーティング分散液でクラリスロマイシンペレットをコートする。
【０１６９】
クラリスロマイシン結腸放出ペレット製剤と調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
クラリスロマイシンペレットに適用されるユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表１９で以下の通り提供される。
【０１７０】
【表１９】
【０１７１】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液のための調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水で分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
【０１７２】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
【０１７３】
コーティング設備 ＳＴＲＥＡ １ＴＭテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．２ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ３８℃
出口空気温度 ２２℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ６ｇ／分
【０１７４】
ペレットに３０％コート量増加を与えようにペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコートする。
【０１７５】
アモキシシリンとクラリスロマイシンの錠剤
錠剤形成のためのアモキシシリンとクラリスロマイシン顆粒の調製
【０１７６】
【表２０】
【０１７７】
・アモキシシリン、クラリスロマイシン、ラクトース、およびアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を高剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が４０℃に到達するまで顆粒を流動床乾燥機を用いて６０℃で乾燥する。
・２０乃至４０メッシュの顆粒は、更なる加工のために収集される。
【０１７８】
アモキシシリンおよびクラリスロマイシンの錠剤化
【０１７９】
【表２１】
【０１８０】
・アモキシシリン／クラリスロマイシン顆粒、アビセルＰＨ２００、アモキシシリンコートペレット、クラリスロマイシンコートペレットおよびコロイド状二酸化シリコンを１５分タンブルブレンダーで混合する。
・ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、５分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで加圧する。
・５００ｍｇの全用量錠剤を達成するように充填量が調節されねばならない。
【０１８１】
実施例４７
アモキシシリンペレット製剤と調製手順
ペレット製剤
アモキシシリン三水和物ペレットの組成は、表２２に提供される。
【０１８２】
【表２２】
【０１８３】
アモキシシリンペレットの調製手順
・アモキシシリンとアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を低剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリオキシル３５ひまし油結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり混合する。
・湿式マスをＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は０．８ｍｍである。
・小型断面プレートを使用するＱＪ−２３０スフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・排出温度が４０℃に到達するまで球状ペレットを流動床乾燥機を用いて６０℃で乾燥する。
・２０乃至４０メッシュのペレットが更なる加工のために収集された。
【０１８４】
アモキシシリン遅延腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦコーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリンペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の組成は、表２３で以下の通り提供される。
【０１８５】
【表２３】
【０１８６】
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性分散液のための調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水に攪拌しながら加える。
・ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を完全に溶解するまで攪拌しながらＴＥＣ分散液にゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴをＴＥＣ／ＳＬＳ分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・滑石をＡＱＯＡＴ分散液に加え、完全に混合するまで少なくとも３０分攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュふるいを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０１８７】
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０１８８】
コーティング設備 ＳＴＲＥＡ １ＴＭテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４８℃
出口空気温度 ２７℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
【０１８９】
ペレットに３０−３５％コート量増加を与えるように、ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦコーティング分散液でアモキシシリンペレットをコートする。
【０１９０】
クラリスロマイシンペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
クラリスロマイシンペレットの組成は表２４で提供される。
【０１９１】
【表２４】
【０１９２】
クラリスロマイシンペレットの調製手順
・ポリオキシルを精製水に攪拌しながら加えて結合剤液を準備する。それが混合された後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをゆっくり加え、溶解が完了するまで続けて攪拌する。
・クラリスロマイシン、ラクトース一水和物、およびクロスカルメロースナトリウムをロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
・結合剤溶液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・結合剤溶液を使って高剪断造粒機で粉末を造粒する。
・ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・モデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・水分率＞３％となるまで球状ペレットを５０℃で乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットが更なる加工のために収集された。
【０１９３】
クラリスロマイシン腸溶放出ペレット製剤と調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
クラリスロマイシンペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成が、表２５で以下の通り提供される。
【０１９４】
【表２５】
【０１９５】
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液は、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌される。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、少なくとも１０分攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュふるいを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０１９６】
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０１９７】
コーティング設備 ＳＴＲＥＡ １ＴＭテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４５℃
出口空気温度 ３２乃至３５℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
【０１９８】
ペレットに２０％コート量増加を与えるように、ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でクラリスロマイシンペレットをコートする。
【０１９９】
クラリスロマイシン結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
クラリスロマイシンペレットに適用されるユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表２６で以下の通り提供される。
【０２００】
【表２６】
【０２０１】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液のための調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水で分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
【０２０２】
コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
【０２０３】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
【０２０４】
コーティング設備 ＳＴＲＥＡ １ＴＭテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．２ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ３８℃
出口空気温度 ２２℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ６ｇ／分
【０２０５】
ペレットに３０％コーティング量増加を与えるように、ペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコートする。
【０２０６】
アモキシシリンおよびクラリスロマイシン錠剤
錠剤形成のためのアモキシシリン顆粒の製剤
【０２０７】
【表２７】
【０２０８】
・アモキシシリン、ラクトースおよびとアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を高剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が４０℃に到達するまで流動床乾燥機を用いて顆粒を６０℃で乾燥する。
・２０乃至４０メッシュの顆粒は、更なる加工のために収集された。
【０２０９】
アモキシシリンおよびクラリスロマイシンの錠剤形成
【０２１０】
【表２８】
【０２１１】
・アモキシシリン顆粒、アビセルＰＨ−２００，アモキシシリンコートペレット、クラリスロマシインコートペレットおよびコロイド状二酸化ケイ素を１５分タンブルブレンダーで１５分混合する。
・ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、５分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
・充填量は５００ｍｇ全用量錠剤を達成するように調節されねばならない。
【０２１２】
クラリスロマイシンおよびアモキシシリン錠剤
錠剤形成のためのクラリスロマイシン顆粒の調製
【０２１３】
【表２９】
【０２１４】
・クラリスロマイシン、ラクトースおよびアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を高剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が４０℃に到達するまで６０℃で流動床乾燥機を用いて形成造粒を乾燥する。
・２０乃至４０メッシュの顆粒は、更なる加工のために収集された。
【０２１５】
アモキシシリンおよびクラリスロマイシンの錠剤形成
【０２１６】
【表３０】
【０２１７】
・クラリスロマイシン顆粒、アビセルＰＨ−２００，アモキシシリンコートペレット、クラリスロマイシンコートペレットおよびコロイド状二酸化ケイ素を１５分タンブルブレンダーで１５分混合する。
・ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、５分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
【０２１８】
充填量は５００ｍｇ用量錠剤を達成するように調節されねばならない。
【０２１９】
一つの実施例において、アモキシシリンは、クラリスロマイシンの交互パルスとして投薬されるであろう。これは両抗生物質が同時投与された場合よりもより効果のあるものとなり、それにより細菌細胞壁受容体上の部位、または細菌細胞内の部位で相互に競合しあうような形で細菌への露出を交互に行うであろう。
【０２２０】
加えて、アモキシシリンおよびクラリスロマイシンがたとえ交互パルスで送達されない場合であっても、前に記載の用量形態は感染についての改良された処置を提供するものとなる。
【０２２１】
本発明の数多くの修正と変更は、前記の教訓にかんがみて可能であり、従って、冒頭に記載の請求項の範囲内で本発明は特に記載したもの以外にも実施可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一、第二および第三用量形態を含む１日１回服用抗生物質産物であって、ここで前記用量形態それぞれは、少なくとも１個の抗生物質と１個の薬理許容担体を含み、前記用量形態の一つは、少なくとも第１抗生物質を含み、またもう一つの前記用量形態は、第１抗生物質とは異なる少なくとも第２抗生物質を含み、ここで前記第１および第２抗生物質は、タンパク質合成阻害抗生物質および非タンパク質合成阻害抗生物質より成るグループからそれぞれ選択され、またここで前記第１抗生物質がタンパク質合成阻害抗生物質である場合には、前記第２抗生物質は非タンパク質合成阻害抗生物質であり、またここで前記第１抗生物質が非タンパク質合成阻害抗生物質である場合には、前記第２抗生物質はタンパク質合成阻害抗生物質であり、前記第一用量形態は即時放出用量形態および遅延放出用量形態より成るグループから選択され、前記第二及び第三用量形態は遅延放出用量であり、前記第一、第二および第三用量形態は異なる時間に抗生物質の放出を開始し、また前記抗生物質産物から放出される全抗生物質の血清内Ｃｍａｘは、投与から約１２時間以下で達成され、更に前記１日１回服用抗生物質産物が、２４時間にわたり前記第１および第２抗生物質の全用量を含むことを特徴とする抗生物質産物。
【請求項２】
請求項１記載の産物であって、ここで第一用量形態が即時放出用量形態であることを特徴とする産物。
【請求項３】
請求項２記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される抗生物質は、第一用量形態から放出される抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達した後に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項４】
請求項３記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質は、第二用量形態から放出される抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達した後に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項５】
請求項２記載の産物であって、ここで第一用量形態が第１抗生物質を含み、第二用量形態が第１および第２抗生物質を含み、また、第三用量形態は第２抗生物質を含むことを特徴とする産物。
【請求項６】
請求項２記載の産物であって、ここで即時放出用量形態が、抗生物質の全用量の２０％乃至５０％を含有することを特徴とする産物。
【請求項７】
請求項２記載の産物であって、ここで第二用量形態は、前記第三用量形態より前に抗生物質の放出を開始し、ここで前記第二用量形態は、前記第二および第三用量形態により放出される全抗生物質の重量で３０乃至６０％を提供し、またここで前記第三用量形態は、前記第二および第三用量形態により放出される全抗生物質の残部を提供することを特徴とする産物。
【請求項８】
請求項２記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される抗生物質は、産物の投与後約４時間以下で血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項９】
請求項２記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質は、産物の投与後８時間以内に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項１０】
請求項２記載の産物であって、ここで産物が経口用量形態であることを特徴とする産物。
【請求項１１】
請求項２記載の産物であって、更に第四用量形態を含み、前記第四用量形態が、前記第１および第２抗生物質の少なくとも１個および薬理許容担体を含むことを特徴とする産物。
【請求項１２】
請求項２記載の産物であって、更に第四用量形態を含み、ここで前記第一用量形態は前記第１抗生物質を含み、前期第二用量形態は前記第１抗生物質を含み、前記第三用量形態は前記第２抗生物質を含み、また前記第四用量形態は前記第２抗生物質および薬理許容担体を含み、前記第二および第三用量形態は、放出プロファイルを持ち、これにより第一用量形態から放出される第１抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達した時間的に後で、第二用量形態から放出される第１抗生物質および第三用量形態から放出される第２抗生物質はそれぞれＣｍａｘに到達し、またこれにより、第一、第二および第三用量形態それぞれから放出される抗生物質がＣｍａｘに到達した後の時点で、第四用量形態から放出される第２抗生物質がＣｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項１３】
請求項１２記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される第１抗生物質および第三用量形態から放出される第２抗生物質がほぼ同時に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項１４】
請求項１２記載の産物であって、ここで前記第四用量形態が持続放出用量形態であることを特徴とする産物。
【請求項１５】
請求項１２記載の産物であって、ここで前記第四用量形態が遅延放出用量形態であることを特徴とする産物。
【請求項１６】
請求項１５記載の産物であって、ここで即時放出用量形態が抗生物質全用量の１５％乃至３０％を含有することを特徴とする産物。
【請求項１７】
請求項１５記載の産物であって、ここで前記第二用量形態が前記第三用量形態より前に抗生物質の放出を開始し、ここで前記第三用量形態が前記第四用量形態より前に抗生物質の放出を開始し、ここで前記第二用量形態が、前記第二、第三、および第四用量形態により放出される全抗生物質の重量で２０％乃至３５％を提供し、ここで前記第三用量形態は、前記第二、第三および第四用量形態により放出される全抗生物質の重量で２０乃至４０％を提供し、またここで前記第四用量形態は、前記第二、第三および第四用量形態により放出される全抗生物質の残部を提供することを特徴とする産物。
【請求項１８】
請求項１２記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される抗生物質が産物の投与後約４時間以下で血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項１９】
請求項１２記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質が産物の投与後、８時間以内に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項２０】
請求項１２記載の産物であって、ここで産物が経口用量形態であることを特徴とする産物。
【請求項２１】
請求項２記載の産物であって、ここで第一、第二、および第三用量形態のそれぞれが第１および第２抗生物質の少なくとも１個を含むことを特徴とする産物。
【請求項２２】
請求項２１記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される抗生物質は、第一用量形態から放出される抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達した後に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項２３】
請求項２１記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質は、第二用量形態から放出される抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達した後に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項２４】
請求項２１記載の産物であって、ここで即時放出用量形態が、抗生物質全用量の２０％乃至５０％を含有することを特徴とする産物。
【請求項２５】
請求項２１に記載の産物であって、ここで前記第二用量形態が前記第三用量形態より前に抗生物質の放出を開始し、ここで前記第二用量形態は、前記第二および第三用量形態により放出される全抗生物質の重量で３０％乃至６０％を提供し、またここで前記第三用量形態は、前記第二および第三用量形態により放出され全抗生物質の残部を提供することを特徴とする産物。
【請求項２６】
請求項２１記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される抗生物質が、産物の投与後約４時間以下で血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項２７】
請求項２１記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質が、産物の投与後８時間以内に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項２８】
請求項２１記載の産物であって、ここで産物が経口投与形態であることを特徴とする産物。
【請求項２９】
請求項２記載の産物であって、ここで第一，第二および第三用量形態それぞれが１個のみの抗生物質を含有することを特徴とする産物。
【請求項３０】
請求項２９記載の産物であって、ここで第一用量形態はクラリスロマイシンを含み、第二用量形態はアモキシシリンを含み、また第三用量形態はクラリスロマイシンを含むことを特徴とする産物。
【請求項３１】
請求項３記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質は、第二用量形態から放出される抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達した後に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項３２】
請求項２９記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質は、第二用量形態から放出され抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達した後に血清内Ｃｍａｘに到達し、またここで第二用量形態から放出される抗生物質は、第一用量形態から放出される抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達した後に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項３３】
請求項２９記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される抗生物質は、第一用量形態から放出される抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達した後に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項３４】
第一、第二、第三および第四用量形態を含む１日１回服用抗生物質産物であって、ここで前記用量形態それぞれは、第１抗生物質および第２抗生物質の少なくとも１個と薬理許容担体を含み、ここで前記第１抗生物質および第２抗生物質はタンパク質合成阻害抗生物質および非タンパク質合成阻害抗生物質より成るグループからそれぞれ選択され、またここで前記第１抗生物質がタンパク質合成阻害抗生物質である場合には、前記第２抗生物質は非タンパク質合成阻害抗生物質であり、またここで前記第１抗生物質が非タンパク質合成阻害抗生物質である場合には、前記第２抗生物質はタンパク質合成阻害抗生物質であり、ここで第一用量形態は前記第１抗生物質を含有しかつ前記第２抗生物質を欠いており、第二用量形態は前記第２抗生物質を含有しかつ前記第１抗生物質を欠いており、第三用量形態は前記第１抗生物質を含有しかつ前記第２抗生物質を欠いており、また第四用量形態は前記第２抗生物質を含有しかつ前記第１抗生物質を欠いており、前記第一用量形態は即時放出用量形態および遅延放出用量形態より成るグループから選択され、前記第二、第三及び第四用量形態は遅延放出用量形態であり、前記第一、第二、第三および第四用量形態それぞれは異なる時間に抗生物質の放出を開始し、また前記抗生物質産物から放出される全抗生物質の血清内Ｃｍａｘは、投与から約１２時間以下で達成され、更に前記１日１回服用抗生物質産物が、２４時間にわたり前記第１および第２抗生物質の全用量を含有することを特徴とする抗生物質産物。
【請求項３５】
請求項３４記載の産物であって、ここで第一用量形態が即時放出用量形態であることを特徴とする産物。
【請求項３６】
請求項３５記載の産物であって、ここで第一、第二、第三および第四用量形態それぞれが１個のみの抗生物質を含むこと特徴とする産物。
【請求項３７】
請求項３６記載の産物であって、ここで第一用量形態がクラリスロマイシンを含み、第二用量形態がアモキシシリンを含み、第三用量形態がクラリスロマイシンを含み、また第四用量形態がアモキシシリンを含むことを特徴とする産物。
【請求項３８】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項１記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項３９】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項２記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項４０】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項３記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項４１】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項４記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項４２】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項５記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項４３】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項６記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項４４】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項７記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項４５】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項８記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項４６】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項９記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項４７】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項１０記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項４８】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項１１記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項４９】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項１２記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項５０】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項１３記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項５１】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項１４記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項５２】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項１５記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項５３】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項１６記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項５４】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項１７記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項５５】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項１８記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項５６】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項１９記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項５７】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項２０記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項５８】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項２１記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項５９】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項２２記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項６０】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項２３記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項６１】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項２４記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項６２】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項２５記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項６３】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項２６記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項６４】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項２７記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項６５】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項２８記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項６６】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項２９記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項６７】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項３０記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項６８】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項３１記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項６９】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項３２記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項７０】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項３３記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項７１】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項３４記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項７２】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項３５記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項７３】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項３６記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項７４】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項３７記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項１】
第一、第二および第三用量形態を含む１日１回服用抗生物質産物であって、ここで前記用量形態それぞれは、少なくとも１個の抗生物質と１個の薬理許容担体を含み、前記用量形態の一つは、少なくとも第１抗生物質を含み、またもう一つの前記用量形態は、第１抗生物質とは異なる少なくとも第２抗生物質を含み、ここで前記第１および第２抗生物質は、タンパク質合成阻害抗生物質および非タンパク質合成阻害抗生物質より成るグループからそれぞれ選択され、またここで前記第１抗生物質がタンパク質合成阻害抗生物質である場合には、前記第２抗生物質は非タンパク質合成阻害抗生物質であり、またここで前記第１抗生物質が非タンパク質合成阻害抗生物質である場合には、前記第２抗生物質はタンパク質合成阻害抗生物質であり、前記第一用量形態は即時放出用量形態および遅延放出用量形態より成るグループから選択され、前記第二及び第三用量形態は遅延放出用量であり、前記第一、第二および第三用量形態は異なる時間に抗生物質の放出を開始し、また前記抗生物質産物から放出される全抗生物質の血清内Ｃｍａｘは、投与から約１２時間以下で達成され、更に前記１日１回服用抗生物質産物が、２４時間にわたり前記第１および第２抗生物質の全用量を含むことを特徴とする抗生物質産物。
【請求項２】
請求項１記載の産物であって、ここで第一用量形態が即時放出用量形態であることを特徴とする産物。
【請求項３】
請求項２記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される抗生物質は、第一用量形態から放出される抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達した後に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項４】
請求項３記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質は、第二用量形態から放出される抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達した後に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項５】
請求項２記載の産物であって、ここで第一用量形態が第１抗生物質を含み、第二用量形態が第１および第２抗生物質を含み、また、第三用量形態は第２抗生物質を含むことを特徴とする産物。
【請求項６】
請求項２記載の産物であって、ここで即時放出用量形態が、抗生物質の全用量の２０％乃至５０％を含有することを特徴とする産物。
【請求項７】
請求項２記載の産物であって、ここで第二用量形態は、前記第三用量形態より前に抗生物質の放出を開始し、ここで前記第二用量形態は、前記第二および第三用量形態により放出される全抗生物質の重量で３０乃至６０％を提供し、またここで前記第三用量形態は、前記第二および第三用量形態により放出される全抗生物質の残部を提供することを特徴とする産物。
【請求項８】
請求項２記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される抗生物質は、産物の投与後約４時間以下で血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項９】
請求項２記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質は、産物の投与後８時間以内に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項１０】
請求項２記載の産物であって、ここで産物が経口用量形態であることを特徴とする産物。
【請求項１１】
請求項２記載の産物であって、更に第四用量形態を含み、前記第四用量形態が、前記第１および第２抗生物質の少なくとも１個および薬理許容担体を含むことを特徴とする産物。
【請求項１２】
請求項２記載の産物であって、更に第四用量形態を含み、ここで前記第一用量形態は前記第１抗生物質を含み、前期第二用量形態は前記第１抗生物質を含み、前記第三用量形態は前記第２抗生物質を含み、また前記第四用量形態は前記第２抗生物質および薬理許容担体を含み、前記第二および第三用量形態は、放出プロファイルを持ち、これにより第一用量形態から放出される第１抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達した時間的に後で、第二用量形態から放出される第１抗生物質および第三用量形態から放出される第２抗生物質はそれぞれＣｍａｘに到達し、またこれにより、第一、第二および第三用量形態それぞれから放出される抗生物質がＣｍａｘに到達した後の時点で、第四用量形態から放出される第２抗生物質がＣｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項１３】
請求項１２記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される第１抗生物質および第三用量形態から放出される第２抗生物質がほぼ同時に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項１４】
請求項１２記載の産物であって、ここで前記第四用量形態が持続放出用量形態であることを特徴とする産物。
【請求項１５】
請求項１２記載の産物であって、ここで前記第四用量形態が遅延放出用量形態であることを特徴とする産物。
【請求項１６】
請求項１５記載の産物であって、ここで即時放出用量形態が抗生物質全用量の１５％乃至３０％を含有することを特徴とする産物。
【請求項１７】
請求項１５記載の産物であって、ここで前記第二用量形態が前記第三用量形態より前に抗生物質の放出を開始し、ここで前記第三用量形態が前記第四用量形態より前に抗生物質の放出を開始し、ここで前記第二用量形態が、前記第二、第三、および第四用量形態により放出される全抗生物質の重量で２０％乃至３５％を提供し、ここで前記第三用量形態は、前記第二、第三および第四用量形態により放出される全抗生物質の重量で２０乃至４０％を提供し、またここで前記第四用量形態は、前記第二、第三および第四用量形態により放出される全抗生物質の残部を提供することを特徴とする産物。
【請求項１８】
請求項１２記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される抗生物質が産物の投与後約４時間以下で血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項１９】
請求項１２記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質が産物の投与後、８時間以内に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項２０】
請求項１２記載の産物であって、ここで産物が経口用量形態であることを特徴とする産物。
【請求項２１】
請求項２記載の産物であって、ここで第一、第二、および第三用量形態のそれぞれが第１および第２抗生物質の少なくとも１個を含むことを特徴とする産物。
【請求項２２】
請求項２１記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される抗生物質は、第一用量形態から放出される抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達した後に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項２３】
請求項２１記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質は、第二用量形態から放出される抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達した後に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項２４】
請求項２１記載の産物であって、ここで即時放出用量形態が、抗生物質全用量の２０％乃至５０％を含有することを特徴とする産物。
【請求項２５】
請求項２１に記載の産物であって、ここで前記第二用量形態が前記第三用量形態より前に抗生物質の放出を開始し、ここで前記第二用量形態は、前記第二および第三用量形態により放出される全抗生物質の重量で３０％乃至６０％を提供し、またここで前記第三用量形態は、前記第二および第三用量形態により放出され全抗生物質の残部を提供することを特徴とする産物。
【請求項２６】
請求項２１記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される抗生物質が、産物の投与後約４時間以下で血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項２７】
請求項２１記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質が、産物の投与後８時間以内に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項２８】
請求項２１記載の産物であって、ここで産物が経口投与形態であることを特徴とする産物。
【請求項２９】
請求項２記載の産物であって、ここで第一，第二および第三用量形態それぞれが１個のみの抗生物質を含有することを特徴とする産物。
【請求項３０】
請求項２９記載の産物であって、ここで第一用量形態はクラリスロマイシンを含み、第二用量形態はアモキシシリンを含み、また第三用量形態はクラリスロマイシンを含むことを特徴とする産物。
【請求項３１】
請求項３記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質は、第二用量形態から放出される抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達した後に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項３２】
請求項２９記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質は、第二用量形態から放出され抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達した後に血清内Ｃｍａｘに到達し、またここで第二用量形態から放出される抗生物質は、第一用量形態から放出される抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達した後に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項３３】
請求項２９記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される抗生物質は、第一用量形態から放出される抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達した後に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項３４】
第一、第二、第三および第四用量形態を含む１日１回服用抗生物質産物であって、ここで前記用量形態それぞれは、第１抗生物質および第２抗生物質の少なくとも１個と薬理許容担体を含み、ここで前記第１抗生物質および第２抗生物質はタンパク質合成阻害抗生物質および非タンパク質合成阻害抗生物質より成るグループからそれぞれ選択され、またここで前記第１抗生物質がタンパク質合成阻害抗生物質である場合には、前記第２抗生物質は非タンパク質合成阻害抗生物質であり、またここで前記第１抗生物質が非タンパク質合成阻害抗生物質である場合には、前記第２抗生物質はタンパク質合成阻害抗生物質であり、ここで第一用量形態は前記第１抗生物質を含有しかつ前記第２抗生物質を欠いており、第二用量形態は前記第２抗生物質を含有しかつ前記第１抗生物質を欠いており、第三用量形態は前記第１抗生物質を含有しかつ前記第２抗生物質を欠いており、また第四用量形態は前記第２抗生物質を含有しかつ前記第１抗生物質を欠いており、前記第一用量形態は即時放出用量形態および遅延放出用量形態より成るグループから選択され、前記第二、第三及び第四用量形態は遅延放出用量形態であり、前記第一、第二、第三および第四用量形態それぞれは異なる時間に抗生物質の放出を開始し、また前記抗生物質産物から放出される全抗生物質の血清内Ｃｍａｘは、投与から約１２時間以下で達成され、更に前記１日１回服用抗生物質産物が、２４時間にわたり前記第１および第２抗生物質の全用量を含有することを特徴とする抗生物質産物。
【請求項３５】
請求項３４記載の産物であって、ここで第一用量形態が即時放出用量形態であることを特徴とする産物。
【請求項３６】
請求項３５記載の産物であって、ここで第一、第二、第三および第四用量形態それぞれが１個のみの抗生物質を含むこと特徴とする産物。
【請求項３７】
請求項３６記載の産物であって、ここで第一用量形態がクラリスロマイシンを含み、第二用量形態がアモキシシリンを含み、第三用量形態がクラリスロマイシンを含み、また第四用量形態がアモキシシリンを含むことを特徴とする産物。
【請求項３８】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項１記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項３９】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項２記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項４０】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項３記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項４１】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項４記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項４２】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項５記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項４３】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項６記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項４４】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項７記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項４５】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項８記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項４６】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項９記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項４７】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項１０記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項４８】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項１１記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項４９】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項１２記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項５０】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項１３記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項５１】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項１４記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項５２】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項１５記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項５３】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項１６記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項５４】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項１７記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項５５】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項１８記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項５６】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項１９記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項５７】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項２０記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項５８】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項２１記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項５９】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項２２記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項６０】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項２３記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項６１】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項２４記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項６２】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項２５記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項６３】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項２６記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項６４】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項２７記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項６５】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項２８記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項６６】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項２９記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項６７】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項３０記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項６８】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項３１記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項６９】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項３２記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項７０】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項３３記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項７１】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項３４記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項７２】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項３５記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項７３】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項３６記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【請求項７４】
宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項３７記載の抗生物質産物を１日１回投与することを特徴とする方法。
【公表番号】特表２００６−５２８６９９（Ｐ２００６−５２８６９９Ａ）
【公表日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３３２３１（Ｐ２００６−５３３２３１）
【出願日】平成１６年５月１９日（２００４．５．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１５７７７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０３３１１
【国際公開日】平成１６年１２月２日（２００４．１２．２）
【出願人】（５０３１３９０６１）アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション (13)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年５月１９日（２００４．５．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１５７７７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０３３１１
【国際公開日】平成１６年１２月２日（２００４．１２．２）
【出願人】（５０３１３９０６１）アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション (13)
【Ｆターム（参考）】
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