抗菌性医薬組成物

【課題】セフジトレンピボキシルを含む製剤の水の濡れ性を向上させ、溶出性を向上させた製剤でしかも初期溶出速度の速い製剤を提供することである。
【解決手段】セフジトレンピボキシル１００ｍｇ力価相当量に対しラウリル硫酸ナトリウム０．１〜１０ｍｇの割合で含有する医薬組成物。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セフェム系抗生物質であるセフジトレンピボキシルを含む製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
セフジトレンピボキシルは、（−）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−[（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド]−３−[（Z）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エテニル]−８−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[４．２．０]オクト−２−エン−２−カルボン酸２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチルエステルであり、優れた抗菌性と高い有効性・安全性をもつセフェム系抗菌性化合物薬剤である。しかしエステルの形態であるため、脂溶性が高く、水に対する濡れ、分散性及び製剤からの薬物の溶出性が良好とは言えないので、製剤の体内への吸収性の向上が待望されている。
【０００３】
近年、吸収性改善の目的のために、シクロデキストリンや、水溶性セルロース系高分子誘導体をセフジトレンピボキシルに配合した製剤が開示されている（特許文献１〜３）。しかし、シクロデキストリンはセフジトレンピボキシルと水溶性複合体を形成するためセフジトレンピボキシルの溶解度が上昇し、苦味を増強させてしまう問題があり、水溶性セルロース系高分子誘導体のみでは、セフジトレンピボキシルの様な難水溶性の化合物の場合、溶出性の改善が不十分となり、水に対する濡れ性に関しても満足できるものではなかった。
【０００４】
また経口吸収性を改善するためにショ糖脂肪酸エステルを配合することにより、濡れ性を改善し、消化管からの吸収性がより改善された組成物が開示されている（特許文献４〜６）が、当該組成物は初期溶出速度において満足のいくものではない。
【０００５】
【特許文献１】特開平１−２６８６３７号公報
【特許文献２】特開平７−１７８６６号公報
【特許文献３】特開２００５−１６２６９６号公報
【特許文献４】特許第３５４６２０８号
【特許文献５】ＷＯ２００４／３０６７３
【特許文献６】特開２００３−３００８８５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本願発明の課題は、セフジトレンピボキシルを含む製剤の水の濡れ性を向上させ、溶出性を向上させた製剤でしかも初期溶出速度の速い製剤を提供することである。
本願発明の他の課題は、服用感に優れたセフジトレンピボキシル製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、セフジトレンピボキシルとラウリル硫酸ナトリウムとを含み、さらに好ましくは水溶性高分子基剤を含む組成物とすることにより、水の濡れ性が向上して良好な溶出率が得られ、服用感の優れたセフジトレンピボキシル製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに到った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）セフジトレンピボキシル１００ｍｇ力価相当量に対しラウリル硫酸ナトリウム０．１〜１０ｍｇの割合で含有する医薬組成物。
（２）水溶性高分子基剤を更に含む（１）記載の医薬組成物。
（３）水溶性高分子基剤をセフジトレンピボキシル１００ｍｇ力価相当量に対し１〜５０ｍｇの割合で含有する、（２）記載の医薬組成物。
（４）水溶性高分子基剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである（２）又は（３）記載の医薬組成物。
（５）ラウリル硫酸ナトリウムと水溶性高分子基剤の配合比が、重量比で、１：０．１〜１：５００である（２）〜（４）にいずれか一つに記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、セフジトレンピボキシルを含む医薬組成物において、良好な溶出性が得られ、また水に対する濡れ性が向上し、良好な分散性が得られるため、優れた服用感を有する製剤を提供することが出来る。更に従来既知のショ糖脂肪酸エステルを含むセフジトレンピボキシル製剤に比べて初期の溶出速度が早い製剤を提供することが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明の実施形態について説明する。
【００１０】
本発明において使用するセフジトレンピボキシルは、公知の方法に従って製造したものを使用してもよい。また非晶質セフジトレンピボキシルを使用してもよい。
【００１１】
本発明において使用するラウリル硫酸ナトリウムは、セフジトレンピボキシルに添加することにより、セフジトレンピボキシルの水に対する濡れ性を向上させ良好な溶出率が得られる。
【００１２】
本発明において使用するラウリル硫酸ナトリウムは、セフジトレンピボキシル１００ｍｇ力価相当量に対して、通常０．１〜１０ｍｇの割合で、好ましくは０．３〜５ｍｇの割合で、さらに好ましくは０．３〜１ｍｇの割合で添加される。
【００１３】
ラウリル硫酸ナトリウムの添加量が、セフジトレンピボキシル１００ｍｇ力価相当量に対して、０．１ｍｇ未満の場合は、セフジトレンピボキシルの水に対する濡れ性が十分ではない傾向があり、ひいては溶出性の向上が必ずしも顕著ではない傾向があり、また１０ｍｇを越える場合には、製造が困難になる傾向がある。
【００１４】
本発明の医薬組成物に使用される水溶性高分子基剤は、たとえば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロースナトリウム、ポリエチレングリコール、プルラン、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ゼラチン、カンテン等が挙げられ、好ましくは、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、さらに好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。
【００１５】
本発明において使用する水溶性高分子基剤、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースは、セフジトレンピボキシル１００ｍｇ力価相当量に対して、通常１〜５０ｍｇの割合、好ましくは５〜５０ｍｇの割合、さらに好ましくは、５〜４０ｍｇの割合で添加される。
【００１６】
水溶性高分子基剤の添加量が５０ｍｇ以上の場合は、結合力が増加するため溶出性が低下する可能性があり、また１ｍｇ以下の場合は、造粒物を作ることが困難となる傾向がある。
【００１７】
本発明において、ラウリル硫酸ナトリウムと水溶性高分子基剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）との組成比は、重量比として、ラウリル硫酸ナトリウム：水溶性高分子基剤は、通常１：０．１〜１：５００である。好ましくは１：１〜１：１７０であり、さらに好ましくは、１：５〜１：１３５である。上記の比率の範囲内であれば、水への濡れ性を向上させ、良好な溶出性、服用感を得ることができる。
【００１８】
本発明の医薬組成物は、通常経口投与に適した固形製剤の態様として製剤化される。
かかる製剤としては、例えば顆粒剤、散剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤等が挙げられる。
【００１９】
かかる製剤は慣用の方法によって製造される。好ましくは、セフジトレンピボキシル、ラウリル硫酸ナトリウム及び水溶性高分子基剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を一緒に混合して、セフジトレンピボキシルの表面を改質してから、残りの添加剤等を加えて製造することが挙げられる。上記３成分を一緒に混合することにより、濡れ性を向上し、溶出性、服用感が良好となる。
【００２０】
製剤化に際して、当該医薬組成物は、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、被覆剤などを含有することができる。
【００２１】
例えば、賦形剤としては、結晶セルロース、コーンスターチなどのデンプン類、乳糖、粉糖、グラニュー糖、ブドウ糖、マンニトール、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等；結合剤としては、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、トラガント、アルギン酸ナトリウム等；崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋化ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン類等；滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸等；甘味剤としては、ショ糖、乳糖、マンニトール、キシリトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビオシド等；被覆剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。
【００２２】
本発明の医薬組成物において、セフジトレンピボキシルの含有量は、剤形によって異なるが、全組成物中１〜５０重量％とするように調製することができる。好ましい含有量は１０〜４０重量％である。例えば、成人に対しては、セフジトレンピボキシルの１日量６００ｍｇ（力価）を超えないよう１回又は数回に分けて投与することができる。
【００２３】
次に、実施例により本発明をさらに詳細に述べる。なお、以下の実施例は、本発明を説明するものであって、本発明をこれに限定するものではない。
【実施例】
【００２４】
（実施例１〜１０）
表１及び２に示す処方に基づき、以下の方法で顆粒剤を製造した。セフジトレンピボキシルは、非晶質セフジトレンピボキシルを使用した。
【００２５】
（１）表１又は２に示す処方で、セフジトレンピボキシルにクロスカルメロースナトリウム（アクジゾル：旭化成）、ラウリル硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(以下ＨＰＭＣという)（ＴＣ−５ＭＷ；信越化学工業株式会社）、白糖、アスパルテーム又は軽質無水ケイ酸を乳鉢で加え混合する。
（２）黄色５号を１０％（５％）ＨＰＭＣ水溶液に溶解し、上記（１）と練合する。
（３）上記（２）で練合したものを常法により造粒し、７０℃で乾燥する。
（４）乾燥後、篩にかけて分級（３０号〜１４０号）、整粒し、白糖、軽質無水ケイ酸及び香料を加え最終混合をおこない、顆粒剤を得る。
【００２６】
(比較例１、２)
表１に示す処方で、ラウリル硫酸ナトリウムの代わりにショ糖脂肪酸エステル（ＨＬＢ値＝約１９）又はＰＥＧ４００を用いて、実施例１と同じ方法で製造した。
【００２７】
【表１】

【００２８】
【表２】

【００２９】
(試験例１)
溶出試験法は、日本薬局方第２法に準拠した方法により、セフジトレンピボキシルの溶出率を測定した。溶出液には、精製水を使用した。温度３７．０±０．５℃、パドル回転数５０ｒｐｍの条件で行った。薬物の溶出量は、溶出液を吸光度法により分析した（測定波長２６７ｎｍ）。
【００３０】
表１の配合比率で得られた製剤の溶出率の結果を表３、図１及び図２に示した。
【００３１】
【表３】

【００３２】
ラウリル硫酸ナトリウム添加製剤は、ショ糖脂肪酸エステル添加製剤に比べ、初期の溶出率（５分値）が高く、ＰＥＧ４００添加製剤に比べると、大幅に溶出率が改善されていることが確認された。
図２において、ラウリル硫酸ナトリウムの添加量を０．３〜１０mgと変化させた製剤の溶出率の結果を示した。いずれの製剤も高い溶出率を維持することが確認された。
【００３３】
表２の配合比率で得られた製剤及び実施例５の溶出率の結果を表４及び図３に示した。
【００３４】
【表４】

【００３５】
ＨＰＭＣの添加量を変化させ、溶出率を測定したが、いずれの製剤も高い溶出率を維持することが確認された。
【００３６】
（実施例１１〜１２）
表５に示す処方に基づき、実施例１１及び１２の製剤は、表中ＮＯ．１（セフジトレンピボキシル）からＮＯ．８（黄色５号）を混合、練合、乾燥、粉砕してセフジトレンピボキシル処理物を製造した。その後、この混合物とＮＯ．９〜ＮＯ．１６を常法により湿式造粒し、乾燥、整粒を行った。その後、ＮＯ．１７〜ＮＯ．２０を加え、混合し、顆粒剤を得た。セフジトレンピボキシルは、非晶質セフジトレンピボキシルを使用した。
（比較例３）
表５に示す処方に基づき、比較例３の製剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを添加しないで、定法に従って製造した。
【００３７】
【表５】

【００３８】
(試験例２)
製剤の水の濡れ性を評価する。静置状態の水の入ったビーカーに各製剤約０．５ｇを落下させる。落下直後の製剤の状態及び落下後、約３０秒後の製剤の状態を評価する。
落下直後の状態が、凝集物を形成せずに、水面に瞬時に広がり、又は落下３０秒後の状態が、堆積物を生じず、水中にほどよく分散した場合、水の濡れ性が高いと評価した。
【００３９】
水の濡れ性の結果を図４〜９に示した。比較例３の製剤では、水に落下直後に水面上に油膜をはり、落下後３０秒後でも水面にまだ浮いた状態であった。
実施例１１及び１２では、落下直後に水面に一瞬広がった後、水中に落下して、落下３０秒後には水中に適度に分散した。この結果より、ラウリル硫酸ナトリウム０．５及び１ｍｇを添加した製剤は、水の濡れ性は高く、分散性にすぐれていることが判明した。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】実施例及び比較例の製剤における溶出試験結果を示すグラフである。
【図２】実施例１〜７の溶出試験結果を示すグラフである。
【図３】実施例５、８〜１０の溶出試験結果を示すグラフである。
【図４】比較例３の製剤において、水に添加直後の写真。
【図５】比較例３の製剤において、水に添加３０秒後の写真。
【図６】実施例１１の製剤において、水に添加直後の写真。
【図７】実施例１１の製剤において、水に添加３０秒後の写真。
【図８】実施例１２の製剤において、水に添加直後の写真。
【図９】実施例１２の製剤において、水に添加３０秒後の写真。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
セフジトレンピボキシル１００ｍｇ力価相当量に対しラウリル硫酸ナトリウム０．１〜１０ｍｇの割合で含有する医薬組成物。
【請求項２】
水溶性高分子基剤を更に含む請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
水溶性高分子基剤をセフジトレンピボキシル１００ｍｇ力価相当量に対し１〜５０ｍｇの割合で含有する、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
水溶性高分子基剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項２または３記載の医薬組成物。
【請求項５】
ラウリル硫酸ナトリウムと水溶性高分子基剤の配合比が、重量比で、１：０．１〜１：５００である請求項２〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【図１】