説明

抗血管新生の活性を有する組成物及びその使用

本発明は一般に、血管形成を調節するために有用な組成物及び方法、並びに血管新生調節剤の体系的で効率的な同定を提供する方法を特徴とする。以下でより詳細に述べるように、インビトロ及び/又はインビボで特性化された血管新生の新規ペプチド調節剤を同定するために、バイオインフォマティクスに基づく体系的なコンピュータ援用方法を使用した。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
アミノ酸配列W−X−C−X−C−X−G(式中、Xは可変アミノ酸を示し、Wはトリプトファンであり、Cはシステインであり、Gはグリシンである)を含む単離ペプチド又は類似体であって、ペプチドが細胞、組織又は器官における血管形成を低下させる、前記単離ペプチド又はその類似体。
【請求項2】
ペプチドが、トロンボスポンジン1ドメイン又はトロンボスポンジン2ドメインの少なくとも11個のアミノ酸を含む、請求項1に記載の単離ペプチド。
【請求項3】
ペプチドが、トロンボスポンジン1ドメイン又はトロンボスポンジン2ドメインの少なくとも15個のアミノ酸を含む、請求項1に記載の単離ペプチド。
【請求項4】
ペプチドが、トロンボスポンジン1ドメイン又はトロンボスポンジン2ドメインの少なくとも20個のアミノ酸を含む、請求項1に記載の単離ペプチド。
【請求項5】
ペプチドが、表1のトロンボスポンジン含有タンパク質(配列番号1〜76)の10個のアミノ酸を含む又は基本的にそれらからなる、請求項1に記載の単離ペプチド。
【請求項6】
ペプチドが、表1のトロンボスポンジン含有タンパク質(配列番号1〜76)の12個のアミノ酸を含む又は基本的にそれらからなる、請求項5に記載の単離ペプチド。
【請求項7】
ペプチドが、トロンボスポンジン含有タンパク質の少なくとも15個のアミノ酸を含む又は基本的にそれらからなる、請求項6に記載の単離ペプチド。
【請求項8】
ペプチドが、トロンボスポンジン含有タンパク質の20個のアミノ酸を含む又は基本的にそれらからなる、請求項7に記載の単離ペプチド。
【請求項9】
ペプチドが、トロンボスポンジン含有タンパク質の25個のアミノ酸を含む又は基本的にそれらからなる、請求項8に記載の単離ペプチド。
【請求項10】
AA1〜AA20位置を有する20個のアミノ酸(AA)配列を含む単離ペプチド又はその類似体であって、
AA1は、X、S、T、G、Q又はAであり;
AA2は、X、P、E、S、A、Q又はKであり;
AA3は、Wであり;
AA4は、X、S、T、G、E、D、R又はAであり;
AA5は、X、P、A、Q、D、E、K、R又はVであり;
AA6は、Cであり;
AA7は、X、S、N又はTであり;
AA8は、X、V、A、R、K、G、S、T又はEであり;
AA9は、X、T、S、R又はNであり;
AA10は、Cであり;
AA11は、X、G、S又はNであり;
AA12は、X、G、K、R、M、T、L、D、S又はPであり;
AA13は、Gであり;
AA14は、X、V、I、M、T、H、A、E、F、K、R、S、Q、W又はYであり;
AA15は、X、Q、S、R、K、Y又はAであり;
AA16は、X、T、F、K、Q、S、L、E、M、N又はVであり;
AA17は、X、R、S又はQであり;
AA18は、X、S、T、V、R、H、E、Q、A又はIであり;
AA19は、X、R又はVであり;及び
AA20は、Rであり
(式中、Xは可変アミノ酸を示し、Wはトリプトファンであり、Cはシステインであり、Tはトレオニンであり、Sはセリンであり、Nはアスパラギンであり、Gはグリシンであり、Rはアルギニンであり、Vはバリンであり、Pはプロリンであり、そしてQはグルタミンである)、そしてペプチドが細胞、組織又は器官における血管形成を低下させる、前記単離ペプチド又はその類似体。
【請求項11】
W−X−C−(T/S/N)−X−C−X−G;
W−X−C−S−X−C−G−X−G−X−R−X
W−X−C−S−X−C−G−X−G−X−R−X−(R/V);
W−X−C−S−X−(S/R/T)−C−G−X−G−X−R−X−(R/V)−X;
W−X−C−(T/S/N)−X−C−X−G−X−(R/V);
P−W−X−C−X−C−X−G;及び
(S/G/Q)−P−W−X−C−(T/S)−X−C−(G/S)−X−G−X−(R/S)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む又はそれからなる、請求項10に記載の単離ペプチド。
【請求項12】
トロンボスポンジン含有タンパク質の少なくともフラグメントを含む単離ペプチド又はその類似体であって、ペプチドが組織又は器官における血管形成を低下させ、そして表1に列挙するトロンボスポンジン含有タンパク質(配列番号1〜76)から選択されるアミノ酸配列に少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む、前記単離ペプチド又はその類似体。
【請求項13】
THSD−1:QPWSQCSATCGDGVRERRR;
THSD−3:SPWSPCSGNCSTGKQQRTR;
THSD−6:WTRCSSSCGRGVSVRSR;
CILP:SPWSKCSAACGQTGVQTRTR;
WISP−1:SPWSPCSTSCGLGVSTRI;
WISP−2:TAWGPCSTTCGLGMATRV;
WISP−3:TKWTPCSRTCGMGISNRV;
F−スポンジン:SEWSDCSVTCGKGMRTRQR;
F−スポンジン:WDECSATCGMGMKKRHR;
CTGF:TEWSACSKTCGMGISTRV;
フィブリン−6:ASWSACSVSCGGGARQRTR;
フィブリン−6:QPWGTCSESCGKGTQTRAR;
フィブリン−6:SAWRACSVTCGKGIQKRSR;
CYR61:TSWSQCSKTCGTGISTRV;
NOVH:TEWTACSKSCGMGFSTRV;
UNC5−C:TEWSVCNSRCGRGYQKRTR;
UNC5−D:TEWSACNVRCGRGWQKRSR;
SCO−スポンジン:GPWEDCSVSCGGGEQLRSR;
プロペルジン:GPWEPCSVTCSKGTRTRRR;
C6:TQWTSCSKTCNSGTQSRHR;
ADAMTS様−4:SPWSQCSVRCGRGQRSRQVR;
ADAMTS−4:GPWGDCSRTCGGGVQFSSR;
ADAMTS−8:GPWGECSRTCGGGVQFSHR;
ADAMTS−16:SPWSQCTASCGGGVQTR;
ADAMTS−18:SKWSECSRTCGGGVKFQER;
セマフォリン5A:GPWERCTAQCGGGIQARRR;
セマフォリン5A:SPWTKCSATCGGGHYMRTR;
セマフォリン5B:TSWSPCSASCGGGHYQRTR;
パピリン:GPWAPCSASCGGGSQSRS;
パピリン:SQWSPCSRTCGGGVSFRER;
ADAM−9:KCHGHGVCNS;及び
ADAM−12:MQCHGRGVCNNRKN
(式中、Aはアラニンであり、Iはイソロイシンであり、Mはメチオニンであり、Hはヒスチジンであり、Yはチロシンであり、Kはリシンであり、Wはトリプトファンであり、Cはシステインであり、Tはトレオニンであり、Sはセリンであり、Nはアスパラギンであり、Gはグリシンであり、Rはアルギニンであり、Vはバリンであり、Pはプロリンであり、そしてQはグルタミンである)
からなる群より選択されるアミノ酸配列に少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む又は基本的にそれからなる単離ペプチド又は類似体であって、ペプチドが細胞、組織又は器官における血管形成を低下させる、前記単離ペプチド又はその類似体。
【請求項14】
アミノ酸配列G−X−C−L−X−P−X10−K−X−L(式中、Xは可変アミノ酸を示し、Gはグリシンを示し、Cはシステインを示し、Lはロイシンを示し、Pはプロリンを示し、Kはリシンである)を含む単離ペプチド又は類似体であって、ペプチドが細胞、組織又は器官における血管形成を低下させる、前記単離ペプチド又はその類似体。
【請求項15】
AA1〜AA22位置を有する22個のアミノ酸配列を含む単離ペプチド又はその類似体であって、
AA1は、X、N又はDであり;
AA2は、Gであり;
AA3は、X、R又はKであり;
AA4は、X、K、E又はQであり;
AA5は、X、A、I、L又はVであり;
AA6は、Cであり;
AA7は、Lであり;
AA8は、X、D又はNであり;
AA9は、Pであり;
AA10は、X、A、E、D又はKであり;
AA11は、X、A、S又はEであり;
AA12は、Pであり;
AA13は、X、F、I、M、R又はWであり;
AA14は、X、V、L又はIであり;
AA15は、X、K又はQであり;
AA16は、X、K又はRであり;
AA17は、X、I又はVであり;
AA18は、X、I又はVであり;
AA19は、X、E又はQであり;
AA20は、Kであり;
AA21は、X、I、F、K又はMであり;及び
AA22はLであり
(式中、Xは可変アミノ酸を示し、Aはアラニンであり、Iはイソロイシンであり、Fはフェニルアラニンであり、Dはアスパラギン酸であり、Mはメチオニンであり、Hはヒスチジンであり、Yはチロシンであり、Kはリシンであり、Wはトリプトファンであり、Cはシステインであり、Tはトレオニンであり、Sはセリンであり、Nはアスパラギンであり、Gはグリシンであり、Rはアルギニンであり、Vはバリンであり、Pはプロリンであり、そしてQはグルタミンである)、そしてペプチドが細胞、組織又は器官における血管形成を低下させる、前記単離ペプチド又はその類似体。
【請求項16】
G−X−C−L−X−P−X10−K−X−L;
(N/D/K)−G−X−C−L−(D/N)−(P/L)−X−(K/Q)−(K/R/N)−(I/V/L)−(I/V/L)−X;及び
(N/D)−G−(R/K)−X−C−L−(N/D)−P−X−(P/N)−X−(K/Q)−(K/Q)−(I/V)−(I/V)−(E/Q)−K−X−L
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む又は基本的にそれからなる、請求項16に記載の単離ペプチド。
【請求項17】
表1に列挙するCXCケモカインタンパク質(配列番号95〜116)に少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む又は基本的にそれからなる、単離ペプチド又はその類似体。
【請求項18】
ENA−78:NGKEICLDPEAPFLKKVIQKILD;
CXCL6:NGKQVCLDPEAPFLKKVIQKILDS;
CXCL1:NGRKACLNPASPIVKKIIEKMLNS;
Gro−γ:NGKKACLNPASPMVQKIIEKIL;
βトロンボグロブリン/CXCL7:DGRKICLDPDAPRIKKIVQKKL;
インターロイキン8(IL−8)/CXCL8:DGRELCLDPKENWVQRVVEKFLK;
GCP−2:NGKQVCLDPEAPFLKKVIQKILDS
(式中、Aはアラニンであり、Iはイソロイシンであり、Fはフェニルアラニンであり、Dはアスパラギン酸であり、Mはメチオニンであり、Hはヒスチジンであり、Yはチロシンであり、Kはリシンであり、Wはトリプトファンであり、Cはシステインであり、Tはトレオニンであり、Sはセリンであり、Nはアスパラギンであり、Gはグリシンであり、Rはアルギニンであり、Vはバリンであり、Pはプロリンであり、そしてQはグルタミンである)
からなる群より選択されるアミノ酸配列に少なくとも85%の同一性を有する単離ペプチド又は類似体であって、ペプチドが細胞、組織又は器官における血管形成を低下させる、前記単離ペプチド又はその類似体。
【請求項19】
表1のC−X−Cケモカインタンパク質の少なくともフラグメントを含む、請求項18に記載の単離ペプチド。
【請求項20】
アミノ酸配列C−N−X−V−C又はP−F−X−E−C−X−G−X−A−N(式中、Xは可変アミノ酸を示し、Fはフェニルアラニンであり、Cはシステインであり、Nはアスパラギンであり、Gはグリシンであり、Vはバリンであり、Pはプロリンであり、そしてQはグルタミンである)
を含む単離ペプチド又は類似体であって、ペプチドが細胞、組織又は器官における血管形成を低下させる、前記単離ペプチド又はその類似体。
【請求項21】
ペプチドが、表1に列挙するコラーゲンタンパク質の少なくとも20個のアミノ酸を含む、請求項20に記載の単離ペプチド。
【請求項22】
IV型コラーゲンC4ポリペプチドの少なくともフラグメントを含む単離ペプチド又はその類似体であって、ペプチドが、細胞、組織又は器官における血管形成を低下させ、そして表1に列挙するコラーゲンタンパク質から選択されるアミノ酸配列に少なくとも85%の同一性を有する配列を含む、前記単離ペプチド又はその類似体。
【請求項23】
以下のアミノ酸配列:
C−N−X−V−C−X−A−X−R−N−D−X−S−Y−W−L;又は
L−X−F−S−T−X−P−F−X−C−N−X−V−C
の1つを含む単離ペプチド又はその類似体であって、ペプチドが細胞、組織又は器官における血管形成を低下させる、前記単離ペプチド又はその類似体。
【請求項24】
配列C−N−X−V−Cが、配列C−N−X−V−C−X−A−X−R−N−D−X−S−Y−W−Lの5’末端である、請求項23に記載の単離ペプチド。
【請求項25】
配列C−N−X−V−Cが、アミノ酸配列L−X−F−S−T−X−P−F−X−C−N−X−V−Cの3’末端である、請求項23に記載の単離ペプチド。
【請求項26】
アミノ酸配列P−F−(I/L)−E−C−X−G−X−(R/G)−X−(Y/F)−(Y/F)−A−Nを含む単離ペプチド又はその類似体であって、ペプチドが細胞、組織又は器官における血管形成を低下させる、前記単離ペプチド又はその類似体。
【請求項27】
4型コラーゲンのα6フィブリル:YCNINEVCHYARRNDKSYWL;
4型コラーゲンのα5フィブリル:LRRFSTMPFMFCNINNVCNF;
4型コラーゲンのα4フィブリル:AAPFLECQGRQGTCHFFAN;
4型コラーゲンのα4フィブリル:LPVFSTLPFAYCNIHQVCHY;及び
4型コラーゲンのα4フィブリル:YCNIHQVCHYAQRNDRSYWL
(式中、Aはアラニンであり、Iはイソロイシンであり、Fはフェニルアラニンであり、Dはアスパラギン酸であり、Mはメチオニンであり、Hはヒスチジンであり、Yはチロシンであり、Kはリシンであり、Wはトリプトファンであり、Cはシステインであり、Tはトレオニンであり、Sはセリンであり、Nはアスパラギンであり、Gはグリシンであり、Rはアルギニンであり、Vはバリンであり、Pはプロリンであり、そしてQはグルタミンである)
からなる群より選択されるアミノ酸配列に少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有する単離ペプチド又はその類似体であって、ペプチドが細胞、組織又は器官における血管形成を低下させる、前記単離ペプチド又はその類似体。
【請求項28】
アミノ酸配列E−C−L−W−X−D−X−G−X−Y−X−Cを含む単離ペプチド又はその類似体であって、ペプチドが細胞、組織又は器官における血管形成を低下させる、前記単離ペプチド又はその類似体。
【請求項29】
ペプチドが、表1に列挙するTIMPタンパク質の23個のアミノ酸を含む又は基本的にそれらからなる、請求項28に記載の単離ペプチド。
【請求項30】
ペプチドが、表1に列挙するTIMPタンパク質の少なくとも24個のアミノ酸を含む又は基本的にそれらからなる、請求項25に記載の単離ペプチド。
【請求項31】
ペプチドが、表1に列挙するTIMPタンパク質の30個のアミノ酸を含む又は基本的にそれらからなる、請求項25に記載の単離ペプチド。
【請求項32】
ペプチドが、ECLWTDMLSNFGYPGYQSKHYACIに少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む又は基本的にそれから成り、そして細胞、組織又は器官における血管形成を低下させる、請求項21に記載の単離ペプチド。
【請求項33】
TIMPの少なくともフラグメントを含む単離ペプチド又はその類似体であって、ペプチドが、表1に列挙するTIMPタンパク質から選択されるアミノ酸配列に少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含み、そして細胞、組織又は器官における血管形成を低下させる、前記単離ペプチド又はその類似体。
【請求項34】
配列番号1〜156からなる群より選択されるアミノ酸配列の少なくともフラグメントを含む、単離ペプチド又はその類似体。
【請求項35】
配列番号1〜156からなる群より選択されるアミノ酸配列に少なくとも85%の同一性を有するアミノ酸配列を含む又は基本的にそれからなる、単離ペプチド又はその類似体。
【請求項36】
ペプチドが、配列番号1〜156からなる群より選択されるアミノ酸配列に少なくとも90%の同一性を有する、請求項35に記載の単離ペプチド。
【請求項37】
ペプチドが、配列番号1〜156からなる群より選択されるアミノ酸配列に少なくとも95%の同一性を有する、請求項35に記載の単離ペプチド。
【請求項38】
ペプチドが、配列番号1〜156からなる群より選択されるアミノ酸配列からなる、請求項32に記載の単離ペプチド又は類似体。
【請求項39】
ペプチドが少なくとも1つの修飾を含む、請求項1〜35のいずれか一項に記載の単離ペプチド。
【請求項40】
修飾が、プロテアーゼ抵抗性、生体内分布又は治療効果を増大させる配列変化又は翻訳後修飾である、請求項39に記載の単離ペプチド。
【請求項41】
ペプチドが環化されている、請求項1〜35のいずれか一項に記載の単離ペプチド。
【請求項42】
ペプチドがペグ化されている、請求項1〜35のいずれか一項に記載の単離ペプチド。
【請求項43】
腫瘍マーカー又は内皮細胞マーカーに特異的に結合する物質(agent)に複合した、配列番号1〜156からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するペプチドを含む、ペプチド複合体。
【請求項44】
物質が、ペプチドを腫瘍又は内皮細胞に標的として指向させる、請求項43に記載のペプチド複合体。
【請求項45】
物質がアプタマー又は抗体である、請求項44に記載のペプチド複合体。
【請求項46】
アプタマー又は抗体が、フィブロネクチン、テネイシンC、インテグリン、VEGF、前立腺特異的膜抗原、CD44、又は腫瘍内皮マーカー(TEM)に特異的に結合する、請求項40に記載のペプチド複合体。
【請求項47】
請求項1〜35のいずれか一項に記載のペプチドをコードする単離核酸分子。
【請求項48】
核酸分子が発現のために位置する、請求項47に記載の核酸分子を含む発現ベクター。
【請求項49】
哺乳動物細胞において核酸分子を発現するのに適したプロモーターをさらに含む、請求項48に記載の発現ベクター。
【請求項50】
請求項1〜35のいずれか一項に記載のペプチド又はそのペプチドをコードする核酸分子を含む宿主細胞。
【請求項51】
細胞が原核細胞又は真核細胞である、請求項50に記載の宿主細胞。
【請求項52】
細胞がインビトロ又はインビボである、請求項50に記載の宿主細胞。
【請求項53】
細胞がヒト細胞である、請求項50に記載の宿主細胞。
【請求項54】
内皮細胞又は内皮細胞を含む組織若しくは器官を、請求項1〜35のいずれか一項に記載のペプチドの有効量と接触させ、それによって組織又は器官における血管形成を低下させることを含む、組織又は器官における血管形成を低下させる方法。
【請求項55】
内皮細胞を含む組織又は器官を、請求項1〜35のいずれか一項に記載のペプチドの有効量と接触させ、それによって組織又は器官における内皮細胞の増殖、遊走、生存又は安定性を低下させることを含む、組織又は器官における内皮細胞の増殖、遊走、生存又は安定性を低下させる方法。
【請求項56】
内皮細胞を含む組織又は器官を、請求項1〜35のいずれか一項に記載のペプチド又はペプチド複合体の有効量と接触させ、それによって組織又は器官における内皮細胞死を増大させることを含む、組織又は器官における内皮細胞死を増大させる方法。
【請求項57】
組織又は器官が、膀胱、骨、脳、乳房、軟骨、神経組織、食道、ファロピウス管、心臓、膵臓、腸、胆嚢、腎臓、肝臓、肺、卵巣、前立腺、骨格筋、皮膚、脊髄、脾臓、胃、精巣、胸腺、甲状腺、気管、尿生殖路、尿管、尿道、子宮、眼、血球細胞、骨髄、新生物組織、遺伝子操作された組織(engineered tissue)及びリンパ管からなる群より選択される、請求項54〜56のいずれか一項に記載の方法。
【請求項58】
(a)組織又は器官を、配列番号1〜156を含むポリペプチドをコードするベクターと接触させること;及び
(b)組織又は器官の細胞においてポリペプチドを発現させ、それによって組織又は器官における血管形成を低下させること
を含む、組織又は器官における血管形成を低下させる方法。
【請求項59】
組織又は器官が、インビトロ又はインビボである、請求項54〜58のいずれか一項に記載の方法。
【請求項60】
細胞がヒト細胞、組織又は器官である、請求項54〜58のいずれか一項に記載の方法。
【請求項61】
組織又は器官における血管の数又は容積が、対照症状に比べて少なくとも10%低下する、請求項54〜58のいずれか一項に記載の方法。
【請求項62】
ペプチドが内皮細胞に作用する、請求項54〜58のいずれか一項に記載の方法。
【請求項63】
内皮細胞が、血管内皮細胞、リンパ管内皮細胞、内皮細胞系、一次培養内皮細胞、幹細胞に由来する内皮細胞、骨髄由来幹細胞、臍帯血由来細胞、HUVEC、リンパ内皮細胞及び内皮前駆細胞からなる群より選択される、請求項62に記載の方法。
【請求項64】
請求項1〜35のいずれか一項に記載のペプチド又はペプチド複合体の有効量を被験者に投与し、それによって血管形成を低下させることを含む、その必要のある被験者において血管形成を低下させるための方法。
【請求項65】
請求項1〜28のいずれか一項に記載のペプチド又はペプチド複合体の有効量を被験者に投与し、それによって組織又は器官における内皮細胞の増殖、遊走、生存又は安定性を低下させることを含む、その必要のある被験者において内皮細胞の増殖、遊走、生存又は安定性を低下させる方法。
【請求項66】
請求項1〜28のいずれか一項に記載のペプチド又はペプチド複合体の有効量を被験者に投与し、それによって被験者において内皮細胞死を増大させることを含む、その必要のある被験者において内皮細胞死を増大させる方法。
【請求項67】
被験者が、過度の又は望ましくない血管新生又は脈管形成によって特徴付けられる疾患又は障害を発症する危険度が高い、請求項64〜66のいずれか一項に記載の方法。
【請求項68】
方法が、過度の又は望ましくない血管新生又は脈管形成によって特徴付けられる疾患又は障害を改善する又は予防する、請求項64〜66のいずれか一項に記載の方法。
【請求項69】
疾患又は障害が、虚血性網膜症、眼内血管新生、加齢性黄斑変性、角膜血管新生、網膜血管新生、脈絡膜血管新生、糖尿病性黄班浮腫、糖尿病性網膜虚血、糖尿病性網膜浮腫、増殖性糖尿病性網膜症、未熟児網膜症及び網膜過形成遺残症候群(persistent hyperplastic retinal syndrome)からなる群より選択される眼疾患である、請求項67又は68に記載の方法。
【請求項70】
疾患又は障害が、望ましくない免疫応答に関連し、強皮症、乾癬、関節リウマチ及びクローン病からなる群より選択される、請求項64〜66のいずれか一項に記載の方法。
【請求項71】
疾患又は障害が新生物形成である、請求項64〜66のいずれか一項に記載の方法。
【請求項72】
新生物形成が、乳癌、白血病、リンパ腫、固形腫瘍、小細胞肺癌、黒色腫及び前立腺癌からなる群より選択される、請求項64〜66のいずれか一項に記載の方法。
【請求項73】
疾患又は障害が、喘息、変形性関節症、慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される炎症性疾患である、請求項64〜66のいずれか一項に記載の方法。
【請求項74】
疾患又は障害が、ウイルス又は細菌感染である、請求項64〜66のいずれか一項に記載の方法。
【請求項75】
過度の血管新生が、子宮内膜症、機能不全性不正子宮出血、及び卵胞嚢胞からなる群より選択される泌尿生殖器疾患に関連する、請求項64〜66のいずれか一項に記載の方法。
【請求項76】
過度の血管新生が、カポジ肉腫、プラーク血管新生、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、冠動脈側副枝、脳側副路、動静脈奇形、血管線維腫、創傷肉芽化、移植片動脈症(transplant arteriopathy)及びアテローム性動脈硬化症、血管奇形、ディ・ジョージ症候群、遺伝性出血性毛細血管拡張症、海綿状血管腫、皮膚血管腫及びリンパ管奇形からなる群より選択される症状に関連する、請求項64〜66のいずれか一項に記載の方法。
【請求項77】
過度の血管新生が、放射線治療誘発性損傷及び化学療法誘発性損傷に関連する、請求項64〜66のいずれか一項に記載の方法。
【請求項78】
疾患又は障害が肥満である、請求項64〜66のいずれか一項に記載の方法。
【請求項79】
方法が、脂肪細胞又は組織の生存又は増殖を低下させる、請求項78に記載の方法。
【請求項80】
方法が、血管新生又は脈管形成を低下させる、請求項64〜66のいずれか一項に記載の方法。
【請求項81】
方法が、血管発芽、内皮細胞増殖、血管リモデリング、再狭窄又は血管分化を調節する、請求項64〜66のいずれか一項に記載の方法。
【請求項82】
薬理学的に許容される賦形剤中に、請求項1〜35のいずれか一項に記載の単離ペプチド又はペプチド複合体の有効量を含有する医薬組成物。
【請求項83】
薬理学的に許容される賦形剤中に、請求項1〜28のいずれか一項に記載のペプチド又はペプチド複合体をコードする核酸分子又はその一部の有効量を含有する医薬組成物。
【請求項84】
配列番号1〜156の2個又はそれ以上のペプチドを含有する医薬組成物。
【請求項85】
(a)対象とする生物学的機能を有する標準配列にアミノ酸配列同一性を有する初期ポリペプチド又はそのフラグメントを同定すること;
(b)対象初期ポリペプチドのアミノ酸組成物を含むランダム配列を作製し、アミノ酸配列同一性を決定するためにランダム配列を標準配列と比較して、前記アミノ酸配列同一性がランダム配列のカットオフ値を決定すること;
(c)工程aの配列同一性を工程bのランダム配列カットオフ値と比較して、ランダム配列カットオフ値より有意に大きい配列同一性が対象アミノ酸配列を同定すること
を含む、対象とするアミノ酸配列を同定するための方法。
【請求項86】
標準配列が、トロンボスポンジン含有タンパク質、コラーゲン、CXCケモカイン、クリングル含有タンパク質、ソマトトロピン、又はTIMPポリペプチドである、請求項5に記載の方法。
【請求項87】
(a)血管新生調節活性を有する標準配列にアミノ酸配列同一性を有するポリペプチド又はそのフラグメントを同定すること;
(b)ポリペプチド内の疎水性領域を同定すること;
(c)少なくとも85%の相同性を有する領域を同定するために疎水性領域のアミノ酸配列を第二生物の対応するアミノ酸配列と比較し、それによって血管新生調節活性を有するペプチドを同定すること
を含む、血管新生調節活性を有するペプチドを同定するための方法。
【請求項88】
ペプチドが血管新生を阻害する又は増強する、請求項87に記載の方法。
【請求項89】
配列番号1〜156からなる群より選択されるペプチドの有効量及び望ましくない又は過度の血管新生によって特徴付けられる疾患を治療するためにペプチドを使用するための指示書を含むキット。
【請求項90】
(a)配列番号1〜156からなる群より選択されるペプチドを物質と接触させること;及び
(b)ペプチドへの物質の結合を同定し、ペプチドに特異的に結合する物質を、血管新生調節活性を有すると同定すること
を含む、血管新生調節活性を有する物質を同定するための方法。
【請求項91】
物質がペプチドに結合する、請求項90に記載の方法。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【図15】
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【図16】
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【図17】
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【図18】
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【図19】
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【図20】
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【図21】
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【図22】
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【図23】
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【図24】
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【図25】
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【図26】
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【図27】
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【図28】
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【図29】
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【図30】
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【図31】
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【図32】
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【図33】
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【図34】
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【図35】
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【図36】
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【図37】
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【図38】
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【図39】
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【図40】
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【図41】
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【図42】
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【図43】
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【図44】
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【図45】
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【図46】
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【図47】
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【公表番号】特表2009−512423(P2009−512423A)
【公表日】平成21年3月26日(2009.3.26)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−530033(P2008−530033)
【出願日】平成18年9月12日(2006.9.12)
【国際出願番号】PCT/US2006/035580
【国際公開番号】WO2007/033215
【国際公開日】平成19年3月22日(2007.3.22)
【出願人】(505045908)ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ (21)
【Fターム(参考)】