改変された第ＶＩＩ因子ポリペプチドおよびその使用
改変第ＶＩＩ因子ポリペプチドおよびその使用が提供される。そのような改変ＦＶＩＩポリペプチドは、第ＶＩＩａ因子および第ＶＩＩ因子の他の形態を含む。改変ＦＶＩＩポリペプチドの中で、変化した活性、典型的には、増加した凝血促進活性を含む、変化した凝血促進活性を有するものが提供される。したがって、そのような改変ポリペプチドは、治療薬である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＦＶＩＩポリペプチドにおける改変を含む改変第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）ポリペプチドであって、
改変が、配列番号３において記載されるアミノ酸の配列を有するＦＶＩＩポリペプチドにおける位置２８６に対応する位置における、またはＦＶＩＩポリペプチドにおける対応する残基におけるアミノ酸交換であり、
改変が、位置２８６に改変を有していないＦＶＩＩポリペプチドと比較して増加した血液凝固活性を示す改変ＦＶＩＩポリペプチドをもたらす、塩基性アミノ酸による位置２８６での交換である、改変第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）ポリペプチド。
【請求項２】
塩基性アミノ酸が、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、およびＨｉｓ（Ｈ）の中から選択される、請求項１に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３】
改変が、Ｇｌｎ（Ｑ）のＡｒｇ（Ｒ）との交換である、請求項１または請求項２に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドが、配列番号１〜３、１８〜７４、９８、１５８、もしくは３４３〜３５３のいずれかにおいて記載されるアミノ酸の配列を含む、またはその対立遺伝子変異体もしくは種変異体または配列番号１〜３、１８〜７４、９８、１５８、もしくは３４３〜３５３のいずれかのＦＶＩＩと少なくとも６０％の配列同一性を有する変異体である、または配列番号１〜３、１８〜７４、９８、１５８、もしくは３４３〜３５３のいずれかにおいて記載されるアミノ酸の配列を含むＦＶＩＩポリペプチドの活性断片である、請求項１〜３のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５】
改変ＦＶＩＩポリペプチドが、ＦＶＩＩポリペプチドにおける位置２８６に対応する位置に交換を含有する活性断片である、請求項３に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項６】
位置２８６に単一の改変のみを有する、請求項１〜５のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項７】
ＦＶＩＩポリペプチドにおける他の位置に１つまたは複数のさらなる改変を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項８】
位置２８６での改変に加えて、１つまたは２つの改変を有する、請求項１〜７のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項９】
さらなる改変が、アミノ酸交換、アミノ挿入、またはアミノ欠失である、請求項７に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１０】
さらなる改変が、５１、５２、５４、６０、６６、６８、１０９、１１９、１２２、１２４、１３０、１３２、１５８、１６１、１７５、１９６、１９７、１９９、２０２、２１６、２２２、２３７、２３９、２５７、２８６、２８７、２９０ ２９２、２９４、２９６、２９８、３０５、３１４、３１８、３２１、３３７、３４１、３６６、３７３、３７４、３９４、３９５、および３９６の中から選択される位置に対応する位置でのアミノ酸交換である、請求項７または請求項９に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１１】
さらなるアミノ酸改変が、D196K、D196R、D196A、D196Y、D196F、D196W、D196L、D196I、K197Y、K197A、K197E、K197D、K197L、K197M、K197I、K197V、K197F、K197W、K199A、K199D、K199E、G237W、G237T、G237I、G237V、T239A、R290A、R290E、R290D、R290N、R290Q、R290K、R290M、R290V、K341E、K341R、K341Q、K341N、K341M、K341D、G237T238insA、G237T238insS、G237T238insV、G237T238insAS、G237T238insSA、D196K197insK、D196K197insR、D196K197insY、D196K197insW、D196K197insA、D196K197insM、K197I198insE、K197I198insY、K197I198insA、K197I198insS、T239S、T239N、T239Q、T239V、T239L、T239H、T239I、L287T、M298Q、P321K、P321E、P321Y、P321S、Q366D、Q366E、Q366N、Q366T、Q366S、Q366V、Q366I、Q366L、Q366M、H373D、H373E、H373S、H373L、H373I、H373F、H373A、K161S、K161A、K161V、H216S、H216A、H216K、H216R、S222A、S222K、S222V、S222N、S222E、S222D、H257A、H257S、Gla Swap FIX、{Gla Swap FIX/E40L}、{Gla Swap FIX/K43I}、{Gla Swap FIX/Q44S}、{Gla Swap FIX/M19K}、{Gla Swap FIX/M19K/E40L/K43I/Q44S}、Gla Swap FX、Gla Swap Prot C、Gla Swap Prot S、Gla Swap トロンビン、S52A、S60A、E394N、P395A、R396S、R202S、A292N、A294S、G318N、A175S、K109N、A122N、G124S、A51N、T130N、E132S、S52N、P54S、S119N、L121S、T128N、P129A、Q66N、Y68S、S103S111delinsQRLMEDICLPRWGCLWEDDF、H115S126delinsQRLMEDICLPRWGCLWEDDF、T128P134delinsQRLMEDICLPRWGCLWEDDF、S103S111delinsIEDICLPRWGCLWE、H115S126delinsIEDICLPRWGCLWE、T128P134delinsIEDICLPRWGCLWE、S103S111delinsDICLPRWGCLWED、H115S126delinsDICLPRWGCLWED、T128P134delinsDICLPRWGCLWED、P406insIEDICLPRWGCLW、P406insGGGSIEDICLPRWGCLW、P406insDICLPRWGCLWED、P406insGGGSDICLPRWGCLWED、S103S111delinsSFGRGDIRNV、H115S126delinsSFGRGDIRNV、T127P134delinsSFGRGDIRNV、P406insCSFGRGDIRNVC、P406insGGGSCSFGRGDIRNVC、V158T、V158D、L287T、E296V、M298KおよびM298Qの中から選択される、請求項７〜１０のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１２】
Q286R/M298Q、Q286R/Gla Swap FIX、Q286R/H257A、Q286R/S222A、Q286R/S222A/H257A、Q286R/S222A/Gla Swap FIX、Q286R/H257A/Gla Swap FIX、Q286R/S222A/H257A/Gla Swap FIX、Q286R/M298Q/K341Q、Q286R/M298Q/K199E、Q286R/M298Q/Gla Swap FIX、Q286R/Q366V、Q286R/A292N/A294S/Q366V、A175S/Q286R/Q366V、S222A/Q286R/Q366V、H257S/Q286R、H257S/Q286R/Q366V、S222A/H257A/Q286R/Q366V、Q286R/H373A、S222A/H257A/Q286R/M158Q、Q286R/K341D、Q286R/Q366D、Q286R/Q366N、Q286R/M298Q/Q366D、Q286R/M298Q/Q366N、Q286R/H373F、Q286R/M298Q/H373F、{Gla Swap FIX/E40L}/Q286R/M298Q、{Gla Swap FIX/K43I}/Q286R/M298Q、{Gla Swap FIX/Q44S}/Q286R/M298Q、{Gla Swap FIX/M19K}/Q286R/M298Q、{Gla Swap FIX/M19K/E40L/K43I/Q44S}/Q286R/M298Q、T128N/P129A/Q286R、T128N/P129A/Q286R/M298Q、T128N/P129A/Q286R/H373F、V158D/Q286R/E296V/M298Q、Gla Swap FIX/T128N/P129A/S222A/Q286R、Gla Swap FIX/T128N/P129A/Q286R/M298Q、T128N/P129A/S222A/H257A/Q286R/M298Q、T128N/P129A/Q286R/M298Q/H373F、S52A/S60A/Q286R、Gla Swap FIX/S52A/S60A/S222A/Q286R、S52A/S60A/Q286R/M298Q、Gla Swap FIX/S52A/S60A/Q286R/M298Q、S52A/S60A/S222A/H257A/Q286R/M298Q、S52A/S60A/Q286R/H373F/、S52A/S60A/Q286R/M298Q/H373F、T239V/Q286R、Gla Swap FIX/S222A/T239V/Q286R、T239V/Q286R/M298Q、S222A/T239V/H257A/Q286R/M298Q、Gla Swap FIX/T239V/Q286R/M298Q、T239V/Q286R/H373F、T239V/Q286R/M298Q/H373F、T239I/Q286R、Gla Swap FIX/S222A/T239I/Q286R、T239I/Q286R/M298Q、S222A/T239I/H257A/Q286R/M298Q、Gla Swap FIX/T239I/Q286R/M298Q、T239I/Q286R/H373F、T239I/Q286R/M298Q/H373F、Gla Swap FIX/S222A/Q286R/H373F、Gla Swap FIX/S222A/Q286R/M298Q、Gla Swap FIX/S222A/Q286R/M298Q/H373F、V158D/Q286R/E296V/M298Q/H373F、H257A/Q286R/M298Q、H257S/Q286R/M298Q、Gla Swap FIX/S222A/H257S/Q286R/、S222A/H257S/Q286R/M298Q、H257S/Q286R/M298Q/H373F、S222A/Q286R/M298Q/H373F、S222A/Q286R/M298Q、T128N/P129A/A175S/Q286R、A122N/G124S/A175S/Q286R、Gla Swap FIX/T128N/P129A/A175S/S222A/Q286R、Gla Swap FIX/A122N/G124S/A175S/S222A/Q286R、T128N/P129A/A175S/Q286R/M298Q、A122N/G124S/A175S/Q286R/M298Q、T128N/P129A/A175S/S222A/H257A/Q286R/M298Q、A122N/G124S/A175S/S222A/H257A/Q286R/M298Q、T128N/P129A/A175S/Q286R/M298Q/H373F、A122N/G124S/A175S/Q286R/M298Q/H373F、{Gla Swap FIX/K43I}/T128N/P129A/Q286R/M298Q、T128N/P129A/Q286R/M298Q/Q366N、{Gla Swap FIX/K43I}/Q286R/M298Q/Q366N、{Gla Swap FIX/K43I}/T128N/P129A/Q286R/M298Q/Q366N、V158D/Q286R/E296V/M298Q、T128N/P129A/Q286R/M298Q/Q366N/H373F、T239V/Q286R/M298Q/Q366N、T239I/Q286R/M298Q/Q366N、T128N/P129A/T239V/Q286R/M298Q、T128N/P129A/S222A/T239V/H257A/Q286R/M298Q、T128N/P129A/T239V/Q286R/M298Q/H373F、T128N/P129A/T239I/Q286R/M298QおよびT128N/P129A/T239I/Q286R/M298Q/H373Fの中から選択される改変を含む、請求項７〜１１のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１３】
改変がＱ２８６Ｒ／Ｍ２９８Ｑである、請求項１２に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１４】
ＦＶＩＩポリペプチド、その対立遺伝子変異体もしくは種変異体、またはその活性断片において２つ以上の改変を含む改変ＦＶＩＩポリペプチドであって、
改変のうちの１つが、配列番号３において記載されるアミノ酸の配列を有するＦＶＩＩポリペプチドにおける位置Ｑ２８６に対応する位置における、またはＦＶＩＩポリペプチドにおける対応する残基における改変であり、
位置Ｑ２８６での改変が、単独でまたはいずれかの他の改変と組み合わせて、非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して、新しいグリコシル化部位の導入をもたらさず、かつ、
改変ＦＶＩＩポリペプチドが、位置２８６に改変を有していないＦＶＩＩポリペプチドと比較して、増加した血液凝固活性を示す、改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１５】
改変が、アミノ酸交換、アミノ酸挿入、またはアミノ酸欠失である、請求項１４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１６】
改変が、配列番号３において記載されるアミノ酸の配列を有するＦＶＩＩポリペプチドにおける位置Ｑ２８６に対応する位置における、またはＦＶＩＩポリペプチドにおける対応する残基における交換であり、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｇｌｅ（Ｅ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ａｓｐ（Ｄ）、およびＣｙｓ（Ｃ）の中から選択されるアミノ酸による交換である、請求項１５に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１７】
改変がＱ２８６Ｒである、請求項１６に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１８】
改変のうちの１つが、D196K、D196R、D196A、D196Y、D196F、D196W、D196L、D196I、K197Y、K197A、K197E、K197D、K197L、K197M、K197I、K197V、K197F、K197W、K199A、K199D、K199E、G237W、G237T、G237I、G237V、T239A、R290A、R290E、R290D、R290N、R290Q、R290K、R290M、R290V、K341E、K341R、K341Q、K341N、K341M、K341D、G237T238insA、G237T238insS、G237T238insV、G237T238insAS、G237T238insSA、D196K197insK、D196K197insR、D196K197insY、D196K197insW、D196K197insA、D196K197insM、K197I198insE、K197I198insY、K197I198insA、K197I198insS、T239S、T239N、T239Q、T239V、T239L、T239H、T239I、L287T、P321K、P321E、P321Y、P321S、Q366D、Q366E、Q366N、Q366T、Q366S、Q366V、Q366I、Q366L、Q366M、H373D、H373E、H373S、H373F、H373A、K161S、K161A、K161V、H216S、H216A、H216K、H216R、S222A、S222K、S222V、S222N、S222E、S222D、H257A、H257S、Gla Swap FIX、{Gla Swap FIX/E40L}、{Gla Swap FIX/K43I}、{Gla Swap FIX/Q44S}、{Gla Swap FIX/M19K}、{Gla Swap FIX/M19K/E40L/K43I/Q44S}、Gla Swap FX、Gla Swap Prot C、Gla Swap Prot S、Gla Swap トロンビン、S52A、S60A、E394N、P395A、R396S、R202S、A292N、A294S、G318N、A175S、K109N、A122N、G124S、A51N、T130N、E132S、S52N、P54S、S119N、L121S、T128N、P129A、Q66N、Y68S、S103S111delinsQRLMEDICLPRWGCLWEDDF、H115S126delinsQRLMEDICLPRWGCLWEDDF、T128P134delinsQRLMEDICLPRWGCLWEDDF、S103S111delinsIEDICLPRWGCLWE、H115S126delinsIEDICLPRWGCLWE、T128P134delinsIEDICLPRWGCLWE、S103S111delinsDICLPRWGCLWED、H115S126delinsDICLPRWGCLWED、T128P134delinsDICLPRWGCLWED、P406insIEDICLPRWGCLW、P406insGGGSIEDICLPRWGCLW、P406insDICLPRWGCLWED、P406insGGGSDICLPRWGCLWED、S103S111delinsSFGRGDIRNV、H115S126delinsSFGRGDIRNV、T127P134delinsSFGRGDIRNV、P406insCSFGRGDIRNVC、P406insGGGSCSFGRGDIRNVC、V158T、V158D、L287T、E296V、M298KおよびM298Qの中から選択される、請求項１４〜１７のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１９】
Q286R/Gla Swap FIX、Q286R/H257A、Q286R/S222A、Q286R/S222A/H257、Q286R/S222A/Gla Swap FIX、Q286R/H257A/Gla Swap FIX、Q286R/S222A/H257A/Gla Swap FIX、Q286R/M298Q、Q286R/M298Q/K341Q、Q286R/M298Q/K199E、Q286R/M298Q/Gla Swap FIX、Q286R/Q366V、Q286R/A292N/A294S/Q366V、A175S/Q286R/Q366V、S222A/Q286R/Q366V、H257S/Q286R、H257S/Q286R/Q366V、S222A/H257A/Q286R/Q366V、Q286R/H373A、S222A/H257A/Q286R/M298Q、V158D/E296V/M298Q、{Gla Swap FIX/E40L}/Q286R/M298Q、{Gla Swap FIX/K43I}/Q286R/M298Q、{Gla Swap FIX/Q44S}/Q286R/M298Q、{Gla Swap FIX/M19K}/Q286R/M298Q、{Gla Swap FIX/M19K/E40L/K43I/Q44S}/Q286R/M298Q、T128N/P129A/Q286R、T128N/P129A/Q286R/M298Q、T128N/P129A/Q286R/H373F、V158D/Q286R/E296V/M298Q、Gla Swap FIX/T128N/P129A/S222A/Q286R、Gla Swap FIX/T128N/P129A/Q286R/M298Q、T128N/P129A/S222A/H257A/Q286R/M298Q、T128N/P129A/Q286R/M298Q/H373F、S52A/S60A/Q286R、Gla Swap FIX/S52A/S60A/S222A/Q286R、S52A/S60A/Q286R/M298Q、Gla Swap FIX/S52A/S60A/Q286R/M298Q、S52A/S60A/S222A/H257A/Q286R/M298Q、S52A/S60A/Q286R/H373F/、S52A/S60A/Q286R/M298Q/H373F、T239V/Q286R、Gla Swap FIX/S222A/T239V/Q286R、T239V/Q286R/M298Q、S222A/T239V/H257A/Q286R/M298Q、Gla Swap FIX/T239V/Q286R/M298Q、T239V/Q286R/H373F、T239V/Q286R/M298Q/H373F、T239I/Q286R、Gla Swap FIX/S222A/T239I/Q286R、T239I/Q286R/M298Q、S222A/T239I/H257A/Q286R/M298Q、Gla Swap FIX/T239I/Q286R/M298Q、T239I/Q286R/H373F、T239I/Q286R/M298Q/H373F、Gla Swap FIX/S222A/Q286R/H373F、Gla Swap FIX/S222A/Q286R/M298Q、Gla Swap FIX/S222A/Q286R/M298Q/H373F、V158D/Q286R/E296V/M298Q/H373F、H257A/Q286R/M298Q、H257S/Q286R/M298Q、Gla Swap FIX/S222A/H257S/Q286R/、S222A/H257S/Q286R/M298Q、H257S/Q286R/M298Q/H373F、S222A/Q286R/M298Q/H373F、S222A/Q286R/M298Q、T128N/P129A/A175S/Q286R、A122N/G124S/A175S/Q286R、Gla Swap FIX/T128N/P129A/A175S/S222A/Q286R、Gla Swap FIX/A122N/G124S/A175S/S222A/Q286R、T128N/P129A/A175S/Q286R/M298Q、A122N/G124S/A175S/Q286R/M298Q、T128N/P129A/A175S/S222A/H257A/Q286R/M298Q、A122N/G124S/A175S/S222A/H257A/Q286R/M298Q、T128N/P129A/A175S/Q286R/M298Q/H373F、A122N/G124S/A175S/Q286R/M298Q/H373F、{Gla Swap FIX/K43I}/T128N/P129A/Q286R/M298Q、T128N/P129A/Q286R/M298Q/Q366N、{Gla Swap FIX/K43I}/Q286R/M298Q/Q366N、{Gla Swap FIX/K43I}/T128N/P129A/Q286R/M298Q/Q366N、V158D/Q286R/E296V/M298Q、T128N/P129A/Q286R/M298Q/Q366N/H373F、T239V/Q286R/M298Q/Q366N、T239I/Q286R/M298Q/Q366N、T128N/P129A/T239V/Q286R/M298Q、T128N/P129A/S222A/T239V/H257A/Q286R/M298Q、T128N/P129A/T239V/Q286R/M298Q/H373F、T128N/P129A/T239I/Q286R/M298QおよびT128N/P129A/T239I/Q286R/M298Q/H373Fの中から選択される、ＦＶＩＩポリペプチドにおける改変を含む改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２０】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドが、配列番号１〜３、１８〜７４、９８、１５８、もしくは３４３〜３５３のいずれかにおいて記載されるアミノ酸の配列を含む、またはその対立遺伝子変異体もしくは種変異体または配列番号１〜３、１８〜７４、９８、１５８、もしくは３４３〜３５３のいずれかのＦＶＩＩと少なくとも６０％の配列同一性を有する変異体である、または配列番号１〜３、１８〜７４、９８、１５８、もしくは３４３〜３５３のいずれかにおいて記載されるアミノ酸の配列を含むＦＶＩＩポリペプチドの活性断片である、請求項１９に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２１】
ＦＶＩＩポリペプチドにおける改変を含む改変ＦＶＩＩポリペプチドであって、改変が、配列番号３において記載されるアミノ酸の配列を有するＦＶＩＩポリペプチドにおける５４、６６、１２１、１２２、１２９、および１３２の中から選択される位置に対する位置における、またはＦＶＩＩポリペプチドにおける対応する残基における改変である改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２２】
改変が、Ｐ５４Ｓ、Ｑ６６Ｎ、Ｌ１２１Ｓ、Ａ１２２Ｎ、Ｐ１２９Ａ、およびＥ１３２Ｓの中から選択される、請求項２１に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２３】
ＦＶＩＩポリペプチドにおける他の位置に１つまたは複数のさらなる改変を含む、請求項２１または請求項２２に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２４】
さらなる改変が、アミノ酸交換、アミノ酸挿入、またはアミノ酸欠失である、請求項２３に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２５】
さらなる改変のうちの１つが、Ｐ５４Ｓ、Ｓ５２Ｎ、Ｙ５８Ｓ、Ｓ１１９Ｎ、Ｇ１２４Ｓ、Ｔ１２８Ｎ、Ｔ１３０Ｎ、Ｖ１５８Ｄ、Ａ１７５Ｓ、Ｓ２２２Ａ、Ｇ２４１Ｓ、Ｅ２９６Ｖ、Ｍ２９８Ｑ、Ｅ３９４Ｎ、Ｐ３９５Ａ、Ｒ３９６Ｓ、Ｇ３１８Ｎ、およびＱ３６６Ｖの中から選択される、請求項２３または請求項２４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２６】
S119N/L121S、T128N/P129A、A122N/G124S、A122N/G124S/A175S、A122N/G124S/E394N/P395A/R396S、A122N/G124S/E394N/P395A/R396S/G318N、A122N/G124S/E394N/P395A/R396S、S52N/P54S/A122N/G124S/E394N/P395A/R396S、S52N/P54S、S119N/L121S/A175S、T128N/P129A/A175S、T130N/E132S、Q66N/Y68S、T128N/P129A/V158D/E296V/M298Q、T128N/P129A/S222A、T128N/P129A/A175S/Q366V、A122N/G124S/A175S/Q366V、T128N/P129A/A175S/S222A、A122N/G124S/A175S/S222A、T128N/P129A/M298QおよびT128N/P129A/M298Q/H373Fの中から選択される改変を含む、請求項２５に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２７】
ＦＶＩＩポリペプチドにおける改変を含む改変ＦＶＩＩポリペプチドであって、改変が、配列番号３において記載されるアミノ酸の配列を有するＦＶＩＩポリペプチドにおけるT239S、T239Q、T239V、T239L、T239H、T239I、P321K、P321E、P321Y、P321S、Q366D、Q366N、Q366V、Q366I、Q366L、Q366M、H373D、H373E、H373S、H373F、H373A、K161S、K161V、H216S、H216K、H216R、S222A、S222K、S222V、S222D、S222N、S222EおよびH247Sの中から選択される改変またはＦＶＩＩポリペプチドにおける対応する残基における改変に対応する、改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２８】
ＦＶＩＩポリペプチドにおける他の位置に１つまたは複数のさらなる改変を含む、請求項２７に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２９】
さらなる改変のうちの１つが、５１、５２、５４、６０、６６、６８、１０９、１１９、１２２、１２４、１３０、１３２、１５８、１６１、１７５、１９６、１９７、１９９、２０２、２１６、２２２、２３７、２３９、２５７、２８６、２８７、２９０、２９２、２９４、２９６、２９８、３０５、３１４、３１８、３２１、３３７、３４１、３６６、３７３、３７４、３９４、３９５、および３９６の中から選択される位置に対応する位置でのアミノ酸交換である、請求項２８に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３０】
さらなるアミノ酸改変のうちの１つが、Q286N、Q286E、Q286D、Q286S、Q286T、Q286R、Q286K、Q286A、Q286V、Q286M、Q286L、Q286Y、D196K、D196R、D196A、D196Y、D196F、D196W、D196L、D196I、K197Y、K197A、K197E、K197D、K197L、K197M、K197I、K197V、K197F、K197W、K199A、K199D、K199E、G237W、G237T、G237I、G237V、T239A、R290A、R290E、R290D、R290N、R290Q、R290K、R290M、R290V、K341E、K341R、K341Q、K341N、K341M、K341D、G237T238insA、G237T238insS、G237T238insV、G237T238insAS、G237T238insSA、D196K197insK、D196K197insR、D196K197insY、D196K197insW、D196K197insA、D196K197insM、K197I198insE、K197I198insY、K197I198insA、K197I198insS、T239S、T239N、T239Q、T239V、T239L、T239H、T239I、L287T、P321K、P321E、P321Y、P321S、Q366D、Q366E、Q366N、Q366T、Q366S、Q366V、Q366I、Q366L、Q366M、H373D、H373E、H373S、H373F、H373A、K161S、K161A、K161V、H216S、H216A、H216K、H216R、S222A、S222K、S222V、S222N、S222E、S222D、H257A、H257S、Gla swap FIX、Gla swap FX、Gla Swap Prot C、Gla Swap Prot S、Gla swap トロンビン、Gla Swap FIX、{Gla Swap FIX/E40L}、{Gla Swap FIX/K43I}、{Gla Swap FIX/Q44S}、{Gla Swap FIX/M19K}、{Gla Swap FIX/M19K/E40L/K43I/Q44S}、S52A、S60A、E394N、P395A、R396S、R202S、A292N、A294S、G318N、A175S、K109N、A122N、G124S、A51N、T130N、E132S、S52N、P54S、S119N、L121S、T128N、P129A、Q66N、Y68S、S103S111delinsQRLMEDICLPRWGCLWEDDF、H115S126delinsQRLMEDICLPRWGCLWEDDF、T128P134delinsQRLMEDICLPRWGCLWEDDF、S103S111delinsIEDICLPRWGCLWE、H115S126delinsIEDICLPRWGCLWE、T128P134delinsIEDICLPRWGCLWE、S103S111delinsDICLPRWGCLWED、H115S126delinsDICLPRWGCLWED、T128P134delinsDICLPRWGCLWED、P406insIEDICLPRWGCLW、P406insGGGSIEDICLPRWGCLW、P406insDICLPRWGCLWED、P406insGGGSDICLPRWGCLWED、S103S111delinsSFGRGDIRNV、H115S126delinsSFGRGDIRNV、T127P134delinsSFGRGDIRNV、P406insCSFGRGDIRNVC、P406insGGGSCSFGRGDIRNVC、V158T、V158D、L287T、M298KおよびM298Qの中から選択される、請求項２８または請求項２９に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３１】
Q366D/H373E、Q366V/H373V、Q366V/H373L、Q366V/H373I、S222K/H257A、H216A/S222A、S222S/Gla Swap FIX、S222A/H257A/Gla Swap FIX、S222A/M298Q、S222A/H257A/M298Q、S222A/A292N/A294S/Q366V、A175S/S222A/Q366V、S222A/Q366V、H257S/Q366V、S222A/H373A、M298Q/H373F、S52A/S60A/S222A、S222A/T239V、V158D/T239V/E296V/M298Q、S222A/T239I、V158D/E296V/M298Q/H373F、Gla Swap FIX/Q366V、M298Q/Q366N/H373F、T239V/M298Q/H373FおよびT239I/M298Q/H373Fの中から選択される改変を含む、請求項３０に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３２】
ＦＶＩＩポリペプチド、その対立遺伝子変異体もしくは種変異体またはその活性断片において２つ以上の改変を含む改変ＦＶＩＩポリペプチドであって、
２つ以上のアミノ酸改変が、Ｈ２１６Ａ、Ｈ２５７Ａ、Ｅ３９４Ｎ、Ｐ３９５Ａ、Ｒ３９６Ｓ、Ｋ１０９Ｎ、Ａ２９２Ｎ、Ａ１７５Ｓ、Ｈ２５７Ａ、およびＧｌａ Ｓｗａｐ ＦＩＸに対応するアミノ酸改変の中から選択される、改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３３】
Ｈ２１６Ａ／Ｈ２５７Ａ、Ｅ３９４Ｎ／Ｐ３９５Ａ／Ｒ３９６Ｓ、およびＫ１０９Ｎ／Ａ１７５Ｓの中から選択される改変を含む、請求項３２に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３４】
Ｍ２９８ＱまたはＡ２９４Ｓに対応する改変をさらに含む、請求項３２または請求項３３に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３５】
Ｈ２５７Ａ／Ｍ２９８ＱおよびＫ１０９Ｎ／Ａ２９２Ｎ／Ａ２９４Ｓの中から選択される改変を含む、請求項３４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３６】
Ｓ５２Ａ／Ｓ６０Ａ／Ｖ１５８Ｄ／Ｅ２９６Ｖ／Ｍ２９８ＱまたはＶ１５８Ｄ／Ｔ２３９Ｉ／Ｅ２９６Ｖ／Ｍ２９８Ｑに対応する、ＦＶＩＩポリペプチド、その対立遺伝子変異体および種変異体またはその活性断片における改変を含む、改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３７】
ＦＶＩＩポリペプチド、その対立遺伝子変異体および種変異体またはその活性断片において血清アルブミン結合配列を含む改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３８】
血清アルブミン結合配列が、配列番号１０３〜１０９のいずれかにおいて記載されるアミノ酸の配列または血清アルブミン結合を行うのに十分なその部分を有する、請求項３７に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３９】
血清アルブミン結合配列によって、非改変ＦＶＩＩポリペプチドのアミノ酸残基の連続配列が交換されている、請求項３７または請求項３８に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４０】
S103S111delinsQRLMEDICLPRWGCLWEDDF、H115S126delinsQRLMEDICLPRWGCLWEDDF、T128P134delinsQRLMEDICLPRWGCLWEDDF、S103S111delinsIEDICLPRWGCLWE、H115S126delinsIEDICLPRWGCLWE、T128P134delinsIEDICLPRWGCLWE、S103S111delinsDICLPRWGCLWED、H115S126delinsDICLPRWGCLWED、T128P134delinsDICLPRWGCLWED、P406insIEDICLPRWGCLW、P406insGGGSIEDICLPRWGCLW、P406insDICLPRWGCLWEDおよびP406insGGGSDICLPRWGCLWEDの中から選択される改変を含む、請求項３７〜３９のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４１】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して、血清アルブミン結合に対する増加した親和性または結合性を示す、請求項３７〜４０のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４２】
改変ＦＶＩＩポリペプチドが、少なくともまたは約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、またはそれ以上の血清アルブミン結合に対する増加した親和性または結合性を示す、請求項４１に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４３】
ＦＶＩＩポリペプチド、その対立遺伝子変異体および種変異体、またはその活性断片において血小板インテグリンαＩＩｂβ３結合配列を含む改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４４】
血小板インテグリンαＩＩｂβ３結合配列が、配列番号１１０〜１１２のいずれかにおいて記載されるアミノ酸の配列または血小板インテグリンαＩＩｂβ３結合を行うのに十分なその部分を有する、請求項４３に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４５】
血小板インテグリンαＩＩｂβ３結合配列によって、非改変ＦＶＩＩポリペプチドのアミノ酸残基の連続配列が交換されている、請求項４３または請求項４４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４６】
Ｓ１０３Ｓ１１１ｄｅｌｉｎｓＳＦＧＲＧＤＩＲＮＶ、Ｈ１１５Ｓ１２６ｄｅｌｉｎｓＳＦＧＲＧＤＩＲＮＶ、Ｔ１２７Ｐ１３４ｄｅｌｉｎｓＳＦＧＲＧＤＩＲＮＶ、Ｐ４０６ｉｎｓＣＳＦＧＲＧＤＩＲＮＶＣ、およびＰ４０６ｉｎｓＧＧＧＳＣＳＦＧＲＧＤＩＲＮＶＣの中から選択される改変を含む、請求項４３〜４５のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４７】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して、血小板インテグリンαＩＩｂβ３に対する増加した親和性または結合性を示す、請求項４３〜４６のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４８】
改変ＦＶＩＩポリペプチドが、少なくともまたは約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、またはそれ以上の血小板インテグリンαＩＩｂβ３結合に対する増加した親和性または結合性を示す、請求項４７に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４９】
ＦＶＩＩポリペプチドにおける他の位置に１つまたは複数のさらなる改変を含む、請求項３７〜４８のいずれかに記載の改変ポリペプチド。
【請求項５０】
さらなる改変が、位置Ｇ２３７Ｖに対応する位置でのアミノ酸交換である、請求項４９に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５１】
S103S111delinsIEDICLPRWGCLWE/G237V、S103S111delinsDICLPRWGCLWED/G237V、H115S126delinsQRLMEDICLPRWGCLWEDDF/G237V、H115S126delinsIEDICLPRWGCLWE/G237V、H115S126delinsDICLPRWGCLWED/G237V、T128P134delinsQRLMEDICLPRWGCLWEDDF/G237V、T128P134delinsIEDICLPRWGCLWE/G237V、S103S111delinsQRLMEDICLPRWGCLWEDDF/G237VおよびT128P134delinsDICLPRWGCLWED/G237Vの中から選択される改変を含む、請求項５０に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５２】
２、３、４、５、６、７、またはそれ以上の改変を含む、請求項７、１４、２１、２８、３２、または４９のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５３】
異種Ｇｌａドメインまたはリン脂質結合を行うのに十分なその部分を含む、請求項７、１４、２１、２８、３２、または４９のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５４】
異種Ｇｌａドメインが、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）、第Ｘ因子（ＦＸ）、プロトロンビン、プロテインＣ、プロテインＳ、オステオカルシン、マトリックスＧｌａタンパク質、増殖停止特異的タンパク質６（Ｇａｓ６）、およびプロテインＺにおけるＧｌａドメインの中から選択される、請求項５３に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５５】
異種Ｇｌａドメインが、配列番号８３〜９１、９３、および９４のいずれかにおいて記載されるアミノ酸の配列またはリン脂質結合を行うのに十分なその部分を有する、請求項５３または請求項５４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５６】
天然ＦＶＩＩ Ｇｌａドメインのすべてまたは連続部分が除去され、異種Ｇｌａドメインまたはリン脂質結合を行うのに十分なその部分と交換される、請求項５３〜５５のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５７】
天然ＦＶＩＩ Ｇｌａドメインが、配列番号３において記載されるアミノ酸の配列を有するＦＶＩＩポリペプチドにおいて、またはＦＶＩＩポリペプチドにおける対応する残基においてアミノ酸１〜４５を含む、請求項５６に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５８】
異種Ｇｌａドメインが、異種Ｇｌａドメインの野生型形態と比較して、改変を含有する、請求項５３〜５７のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５９】
異種ＧｌａドメインがＦＩＸ Ｇｌａドメインであり、かつ、
改変が、配列番号８３において記載されるＦＩＸ Ｇｌａドメインの位置１９、４０、４３、および４４の中から選択される位置に対応する位置でのアミノ酸交換である、請求項５８に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項６０】
改変が、Ｍ１９Ｋ、Ｅ４０Ｌ、Ｋ４３Ｉ、およびＱ４４Ｓの中から選択される、請求項５９に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項６１】
異種Ｇｌａドメインがさらなる改変を含有する、請求項５３〜６０のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項６２】
異種ＧｌａドメインがＦＩＸ Ｇｌａドメインであり、かつ、
さらなる改変が、配列番号８３において記載されるＦＩＸ Ｇｌａドメインの位置１９、４０、４３、および４４の中から選択される位置に対応する位置でのアミノ酸交換である、請求項６１に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項６３】
さらなる改変が、Ｍ１９Ｋ、Ｅ４０Ｌ、Ｋ４３Ｉ、およびＱ４４Ｓの中から選択される、請求項６１または請求項６２に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項６４】
改変が、Ｍ１９Ｋ／Ｅ４０Ｌ／Ｋ４３Ｉ／Ｑ４４Ｓである、請求項６１〜６３のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項６５】
異種Ｇｌａドメインまたはリン脂質結合を行うのに十分なその部分を含む改変ＦＶＩＩポリペプチドであって、
異種Ｇｌａドメインが改変を含み、それによって
血小板に対する結合性または親和性が、非改変異種Ｇｌａドメインを有するＦＶＩＩポリペプチドと比較して増加する、または
異種Ｇｌａドメインが、異種Ｇｌａドメインの対応する野生型形態と比較して、１つもしくは複数の改変を含有する、改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項６６】
異種Ｇｌａドメインが、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）、第Ｘ因子（ＦＸ）、プロトロンビン、プロテインＣ、プロテインＳ、オステオカルシン、マトリックスＧｌａタンパク質、増殖停止特異的タンパク質６（Ｇａｓ６）、およびプロテインＺにおけるＧｌａドメインの中から選択される、請求項６５に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項６７】
非改変異種Ｇｌａドメインまたは野生型異種Ｇｌａドメインが、配列番号８３〜９１、９３、および９４のいずれかにおいて記載されるアミノ酸の配列またはリン脂質結合を行うのに十分なその部分を有する、請求項６５または請求項６６に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項６８】
天然ＦＶＩＩ Ｇｌａドメインのすべてまたは連続部分が除去され、異種Ｇｌａドメインまたはリン脂質結合を行うのに十分なその部分と交換される、請求項６５〜６７のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項６９】
天然ＦＶＩＩ Ｇｌａドメインが、配列番号３において記載されるアミノ酸の配列を有するＦＶＩＩポリペプチドにおいて、またはＦＶＩＩポリペプチドにおける対応する残基において、アミノ酸１〜４５を含む、請求項６８に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項７０】
異種ＧｌａドメインがＦＩＸ Ｇｌａドメインであり、かつ、
改変が、配列番号８３において記載されるＦＩＸ Ｇｌａドメインの位置１９、４０、４３、および４４の中から選択される位置に対応する位置でのアミノ酸交換である、請求項６５〜６９のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項７１】
改変が、Ｍ１９Ｋ、Ｅ４０Ｌ、Ｋ４３Ｉ、およびＱ４４Ｓの中から選択される、請求項６５〜７０のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項７２】
異種Ｇｌａドメインがさらなる改変を含有する、請求項６５〜７１のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項７３】
異種ＧｌａドメインがＦＩＸ Ｇｌａドメインであり、かつ、
さらなる改変が、配列番号８３において記載されるＦＩＸ Ｇｌａドメインの位置１９、４０、４３、および４４の中から選択される位置に対応する位置でのアミノ酸交換である、請求項７２に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項７４】
さらなる改変が、Ｍ１９Ｋ、Ｅ４０Ｌ、Ｋ４３Ｉ、およびＱ４４Ｓの中から選択される、請求項７３に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項７５】
改変が、Ｍ１９Ｋ／Ｅ４０Ｌ／Ｋ４３Ｉ／Ｑ４４Ｓである、請求項７３または請求項７４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項７６】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して、リン脂質に対する増加した親和性または結合性を示す、請求項５３〜７５のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項７７】
改変ＦＶＩＩポリペプチドが、少なくともまたは約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、またはそれ以上のリン脂質に対する増加した親和性または結合性を示す、請求項７６に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項７８】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して、アンチトロンビンＩＩＩに対する増加した抵抗性を示す、請求項１〜７７のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項７９】
改変ＦＶＩＩポリペプチドが、非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して、少なくともまたは約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、またはそれ以上のアンチトロンビンＩＩＩに対する増加した抵抗性を示す、請求項７８に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項８０】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して、増加した触媒活性を示す、請求項１〜７９のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項８１】
改変ＦＶＩＩポリペプチドの触媒活性が、少なくともまたは約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、またはそれ以上、非改変ＦＶＩＩポリペプチドの触媒よりも大きい、請求項７８に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項８２】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して、ＴＦＰＩに対する増加した抵抗性を示す、請求項１〜８２のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項８３】
改変ＦＶＩＩポリペプチドが、非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して、少なくともまたは約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、またはそれ以上の、ＴＦＰＩに対する大きな抵抗性を示す、請求項７８に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項８４】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して、Ｚｎ２＋の阻害効果に対する増加した抵抗性を示す、請求項１〜８３のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項８５】
改変ＦＶＩＩポリペプチドが、非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して、少なくともまたは約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、またはそれ以上の、Ｚｎ２＋の阻害効果に対する大きな抵抗性を示す、請求項８４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項８６】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して、１つまたは複数のグリコシル化部位を導入および／または排除する１つまたは複数の改変を含む、請求項７、１４、２１、２８、３２、または４９に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項８７】
１、２、３、４、５、６、またはそれ以上のグリコシル化部位が導入されている、請求項８６に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項８８】
１、２、３、４、５、６、またはそれ以上のグリコシル化部位が排除されている、請求項８６に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項８９】
グリコシル化部位がＮ−グリコシル化部位である、請求項８７または請求項８８に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項９０】
グリコシル化部位がＯ−グリコシル化部位である、請求項８７または請求項８８に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項９１】
アンチトロンビンＩＩＩに対する抵抗性を増加させる、リン脂質に対する親和性および／または結合性を増加させる、組織因子に対する親和性を増加させる、内因活性を増加させる、ＴＦ依存性活性を増加させる、血液凝固活性を増加させる、ポリペプチドのコンホメーションを変化させてチモーゲン性を変化させる、高度に活性なコンホメーションに有利なように高度に活性なＦＶＩＩａコンホメーションおよびそれほど活性でないＦＶＩＩａコンホメーションの間の平衡をシフトすることによって触媒活性もしくは血液凝固活性を増加させる、プロテアーゼに対する抵抗性を増加させる、グリコシル化を減少させる、グリコシル化を増加させる、免疫原性を低下させる、安定性を増加させる、および／または化学基連結を容易にする、１つまたは複数のさらなるアミノ酸改変を含む、請求項１〜９０のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項９２】
変化したチモーゲン性が、よりチモーゲン様の形状またはそれほどチモーゲン様でない形状を付与する、請求項９１に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項９３】
Ｓ２７９Ｃ／Ｖ３０２Ｃ、Ｌ２８０Ｃ／Ｎ３０１Ｃ、Ｖ２８１Ｃ／Ｖ３０２Ｃ、Ｓ２８２Ｃ／Ｖ２９９Ｃ、位置４でのチロシンの挿入、F4S、F4T、P10Q、P10E、P10D、P10N、Q21N、R28F、R28E、I30C、I30D、I30E、K32D、K32Q、K32E、K32G、K32H、K32T、K32C、K32A、K32S、D33C、D33F、D33E、D33K、A34C、A34E、A34D、A34I、A34L、A34M、A34V、A34F、A34W、A34Y、R36D、R36E、T37C、T37D、T37E、K38C、K38E、K38T、K38D、K38L、K38G、K38A、K38S、K38N、K38H、L39E、L39Q、L39H、W41N、W41C、W41E、W41D、I42R、I42N、I42S、I42A、I42Q、I42N、I42S、I42A、I42Q、I42K、S43Q、S43N、Y44K、Y44C、Y44D、Y44E、S45C、S45D、S45E、D46C、A51N、S53N、G58N、G59S、G59T、K62E、K62R、K62D、K62N、K62Q、K62T、L65Q、L65S、L65N、F71D、F71Y、F71E、F71Q、F71N、P74S、P74A、A75E、A75D、E77A、E82Q、E82N、E82S、E82T T83K、N95S、N95T、G97S、G97T、Y101N、D104N、T106N、K109N、E116D、G117N、G124N、S126N、T128N、L141C、L141D、L141E、E142D、E142C、K143C、K143D、K143E、R144E、R144C、R144D、N145Y、N145G、N145F、N145M、N145S、N145I、N145L、N145T、N145V、N145P、N145K、N145H、N145Q、N145E、N145R、N145W、N145D、N145C、K157V、K157L、K157I、K157M、K157F、K157W、K157P、K157G、K157S、K157T、K157C、K157Y、K157N、K157E、K157R、K157H、K157D、K157Q、V158L、V158I、V158M、V158F、V158W、V158P、V158G、V158S、V158T、V158C、V158Y、V158N、V158E、V158R、V158K、V158H、V158D、V158Q、A175S、A175T、G179N、I186S、I186T、V188N、R202S、R202T、I205S、I205T、D212N、E220N、I230N、P231N、P236N、G237N、Q250C、V253N、E265N、T267N、E270N、A274M、A274L、A274K、A274R、A274D、A274V、A274I、A274F、A274W、A274P、A274G、A274T、A274C、A274Y、A274N、A274E、A274H、A274S、A274Q、F275H、R277N、F278S、F278A、F278N、F278Q、F278G、L280N、L288K、L288C、L288D、D289C、D289K、L288E、R290C、R290G、R290A、R290S、R290T、R290K、R290D、R290E、G291E、G291D、G291C、G291N、G291K、A292C、A292K、A292D、A292E、T293K、E296V、E296L、E296I、E296M、E296F、E296W、E296P、E296G、E296S、E296T、E296C、E296Y、E296N、E296K、E296R、E296H、E296D、E296Q、M298Q、M298V、M298L、M298I、M298F、M298W、M298P、M298G、M298S、M298T、M298C、M298Y、M298N、M298K、M298R、M298H、M298E、M298D、P303S、P303T、R304Y、R304F、R304L、R304M、R304G、R304T、R304A、R304S、R304N、L305V、L305Y、L305I、L305F、L305A、L305M、L305W、L305P、L305G、L305S、L305T、L305C、L305N、L305E、L305K、L305R、L305H、L305D、L305Q、M306D、M306N、D309S、D309T、Q312N、Q313K、Q313D、Q313E、S314A、S314V、S314I、S314M、S314F、S314W、S314P、S314G、S314L、S314T、S314C、S314Y、S314N、S314E、S314K、S314R、S314H、S314D、S314Q、R315K、R315G、R315A、R315S、R315T、R315Q、R315C、R315D、R315E、K316D、K316C、K316E、V317C、V317K、V317D、V317E、G318N、N322Y、N322G、N322F、N322M、N322S、N322I、N322L、N322T、N322V、N322P、N322K、N322H、N322Q、N322E、N322R、N322W、N322C、G331N、Y332S、Y332A、Y332N、Y332Q、Y332G、D334G、D334E、D334A、D334V、D334I、D334M、D334F、D334W、D334P、D334L、D334T、D334C、D334Y、D334N、D334K、D334R、D334H、D334S、D334Q、S336G、S336E、S336A、S336V、S336I、S336M、S336F、S336W、S336P、S336L、S336T、S336C、S336Y、S336N、S336K、S336R、S336H、S336D、S336Q、K337L、K337V、K337I、K337M、K337F、K337W、K337P、K337G、K337S、K337T、K337C、K337Y、K337N、K337E、K337R、K337H、K337D、K337Q、K341E、K341Q、K341G、K341T、K341A、K341S、G342N、H348N、R353N、Y357N、I361N、F374P、F374A、F374V、F374I、F374L、F374M、F374W、F374G、F374S、F374T、F374C、F374Y、F374N、F374E、F374K、F374R、F374H、F374D、F374Q、V376N、R379N、L390C、L390K、L390D、L390E、M391D、M391C、M391K、M391N、M391E、R392C、R392D、R392E、S393D、S393C、S393K、S393E、E394K、P395K、E394C、P395D、P395C、P395E、R396K、R396C、R396D、R396E、P397D、P397K、P397C、P397E、G398K、G398C、G398D、G398E、V399C、V399D、V399K、V399E、L400K、L401K、L401C、L401D、L401E、R402D、R402C、R402K、R402E、A403K、A403C、A403D、A403E、P404E、P404D、P404C、P404K、F405K、P406C、K32N/A34S、K32N/A34T、F31N/D33S、F31N/D33T、I30N/K32S、I30N/K32T、A34N/R36S、A34N/R36T、K38N/F40S、K38N/F40T、T37N/L39S、T37N/L39T、R36N/K38S、R36N/K38T、L39N/W41S、L39N/W41T、F40N/I42S、F40N/I42T、I42N/Y44S、I42N/Y44T、Y44N/D46S、Y44N/D46T、D46N/D48S、D46N/D48T、G47N/Q49S、G47N/Q49T、K143N/N145S、K143N/N145T、E142N/R144S、E142N/R144T、L141N/K143S、L141N/K143T、I140N/E142S、I140N/E142T、R144N/A146S、R144N/A146T、A146N/K148S、A146N/K148T、S147N/P149S/、S147N/P149T、R290N/A292S、R290N/A292T、D289N/G291S、D289N/G291T、L288N/R290S、L288N/R290T、L287N/D289S、L287N/D289T、A292N/A294S、A292N/A294T、T293N/L295S、T293N/L295T、R315N/V317S、R315N/V317T、S314N/K316S、S314N/K316T、Q313N/R315S、Q313N/R315T、K316N/G318S、K316N/G318T、V317N/D319S、V317N/D319T、K341N/D343S、K341N/D343T、S339N/K341S、S339N/K341T、D343N/G345S、D343N/G345T、R392N/E394S、R392N/E394T、L390N/R392S、L390N/R392T、K389N/M391S、K389N/M391T、S393N/P395S、S393N/P395T、E394N/R396S、E394N/R396T、P395N/P397S、P395N/P397T、R396N/G398S、R396N/G398T、P397N/V399S、P397N/V399T、G398N/L400S、G398N/L400T、V399N/L401S、V399N/L401T、L400N/R402S、L400N/R402T、L401N/A403S、L401N/A403T、R402N/P404S、R402N/P404T、A403N/F405S、A403N/F405T、P404N/P406SおよびP404N/P406Tの中から選択される１つまたは複数のさらなるアミノ酸改変を含む、請求項１〜９２のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項９４】
トリプシン、トロンビン、またはＦＸに由来する対応するアミノ酸との、位置３００〜３２２、３０５〜３２２、３００〜３１２、もしくは３０５〜３１２の置換、またはトリプシンに由来する対応するアミノ酸との、位置３１０〜３２９、３１１〜３２２、もしくは２３３〜３２９の置換を含む、請求項１〜９２のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項９５】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドが、配列番号３において記載されるアミノ酸の配列を有する、請求項１〜９４のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項９６】
配列番号１１３〜１５７または１５９〜３４２のいずれかにおいて記載されるアミノ酸の配列を有する、請求項９５に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項９７】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドが、配列番号３において記載されるポリペプチドの対立遺伝子変異体または種変異体である、請求項１〜９６のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項９８】
対立遺伝子変異体または種変異体が、１つまたは複数のアミノ酸改変を除いて、配列番号３において記載されるポリペプチドに対して、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する、請求項９７に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項９９】
ヒトポリペプチドである、請求項１〜９８のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１００】
非ヒトポリペプチドである、請求項１〜９８のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１０１】
成熟ポリペプチドである、請求項１〜１００のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１０２】
一次配列のみが改変されている、請求項１〜１０１のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１０３】
化学的改変または翻訳後改変をさらに含む、請求項１〜１０１のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１０４】
ＦＶＩＩポリペプチドが、グリコシル化され、カルボキシル化され、ヒドロキシル化され、硫酸化され、リン酸化され、アルブミン化され、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分にコンジュゲートしている、請求項１〜１０３のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１０５】
一本鎖ポリペプチドである、請求項１〜１０４のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１０６】
二本鎖ポリペプチドである、請求項１〜１０４のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１０７】
活性であるまたは活性化されている、請求項１〜１０４のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１０８】
活性化が、自己活性化によるタンパク質分解による切断、第ＩＸ因子（ＦＩＸａ）による切断、第Ｘ因子（ＦＸａ）による切断、第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩａ）による切断、またはトロンビンによる切断によって行われる、請求項１０７に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１０９】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドの１つまたは複数の活性を保持する、請求項１〜１０８のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１１０】
ポリペプチドが非改変ＦＶＩＩポリペプチドの少なくとも１つのＦＶＩＩ活性を保持する限り、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、または６０アミノ酸位置に改変を含む、請求項１〜１０８のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１１１】
改変ポリペプチドが、非改変ＦＶＩＩポリペプチドの、少なくともまたは約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、またはそれ以上の活性を保持する、請求項１０９または請求項１１０に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１１２】
１つまたは複数の活性が、組織因子（ＴＦ）結合性、第Ｘ因子（ＦＸ）活性化、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）活性化、リン脂質結合性、および凝固活性の中から選択される、請求項１０９〜１１１のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１１３】
保持される活性が、非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して増加している、請求項１０９〜１１２のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１１４】
保持される活性が、非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して減少している、請求項１０９〜１１２のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１１５】
改変ＦＶＩＩポリペプチドの凝固活性が、非改変ＦＶＩＩポリペプチドの少なくともまたは約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、もしくはそれ以上の凝固活性である、請求項１〜１１４のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１１６】
活性が、インビトロ、エクスビボ、またはインビボにおいて測定される、請求項１０９〜１１５のいずれかに記載の改変ポリペプチド。
【請求項１１７】
請求項１〜１１６のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドをコードするヌクレオチドの配列を含む核酸分子。
【請求項１１８】
請求項１１７に記載の核酸分子を含むベクター。
【請求項１１９】
ベクターが、原核生物ベクター、ウイルス性ベクター、または真核生物ベクターである、請求項１１８に記載のベクター。
【請求項１２０】
ベクターが哺乳動物ベクターである、請求項１１８または１１９に記載のベクター。
【請求項１２１】
ウイルス性ベクターが、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、ヘルペスウイルス、レンチウイルス、ポックスウイルス、およびサイトメガロウイルスの中から選択される、請求項１１９に記載のベクター。
【請求項１２２】
請求項１１８〜１２１のいずれかに記載のベクターを含む細胞。
【請求項１２３】
真核細胞である、請求項１２２に記載の細胞。
【請求項１２４】
真核細胞が哺乳動物細胞である、請求項１２３に記載の細胞。
【請求項１２５】
哺乳動物細胞が、ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ−２１）または２９３細胞またはＣＨＯ細胞の中から選択される、請求項１２４に記載の細胞。
【請求項１２６】
細胞が改変ＦＶＩＩポリペプチドを発現する、請求項１２２〜１２５のいずれかに記載の細胞。
【請求項１２７】
請求項１２２〜１２６のいずれかに記載の細胞によって産生される改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１２８】
薬学的に許容可能な媒体中に、治療有効濃度または治療有効量の、請求項１〜１１６もしくは１２７のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは請求項１１７に記載の核酸分子または請求項１１８〜１２１のいずれかに記載のベクターまたは請求項１２２〜１２６のいずれかに記載の細胞を含む医薬組成物。
【請求項１２９】
局所的投与、全身投与、または局所投与用に製剤されている、請求項１２８に記載の医薬組成物。
【請求項１３０】
経口投与、経鼻投与、経肺投与、頬側投与、経皮投与、皮下投与、十二指腸内投与、経腸投与、非経口投与、静脈内投与、または筋肉内投与用に製剤されている、請求項１２８または請求項１２９に記載の医薬組成物。
【請求項１３１】
徐放用に製剤されている、請求項１２８〜１３０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３２】
単回投与用に製剤されている、請求項１２８〜１３１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３３】
請求項１２８〜１３２のいずれかに記載の医薬組成物を投与することによって対象を処置することを含む方法であって、対象が、ＦＶＩＩまたは凝血促進薬の投与によって処置される疾患または状態を有する方法。
【請求項１３４】
疾患または状態が、活性ＦＶＩＩ（ＦＶＩＩａ）の投与によって処置されるものである、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
医薬組成物を用いる処置が、疾患または状態と関連する症状を回復させるまたは軽減する、請求項１３３または請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
ＦＶＩＩまたは凝血促進薬の投与によって処置される疾患または状態と関連する症状における変化について対象をモニターすることをさらに含む、請求項１３３〜１３５のいずれかに記載の方法。
【請求項１３７】
処置されることとなる疾患または状態が、血液凝固障害、血液障害、出血性障害、血友病、第ＶＩＩ因子欠乏症、および出血障害の中から選択される、請求項１３３〜１３６のいずれかに記載の方法。
【請求項１３８】
疾患または状態が血友病であり、血友病が、血友病Ａまたは血友病Ｂまたは血友病Ｃである、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
血友病が先天性である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
血友病が後天性である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４１】
疾患または状態が、手術または外傷による出血合併症に起因する、請求項１３３〜１３６のいずれかに記載の方法。
【請求項１４２】
出血が、急性関節血症、慢性血友病性関節症、血腫、血尿、中枢神経系出血、消化管出血、または脳出血として現れる、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
出血が抜歯に起因する、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４４】
手術が、心臓手術、血管形成術、肺手術、腹部手術、脊髄手術、脳手術、血管手術、口腔手術、または器官移植手術である、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４５】
移植手術が、骨髄、心臓、肺、膵臓、および肝臓の移植の中から選択される、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
対象が、第ＶＩＩＩ因子または第ＩＸ因子に対する自己抗体を有する、請求項１３３〜１４５のいずれかに記載の方法。
【請求項１４７】
１つまたは複数のさらなる凝固因子を投与することをさらに含む、請求項１３３〜１４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４８】
１つまたは複数のさらなる凝固因子が、血漿精製凝固因子または組換え凝固因子、ビタミンＫ、ビタミンＫ誘導体、およびプロテインＣ阻害因子などのような凝血促進薬、血漿、血小板、赤血球、ならびにコルチコステロイドの中から選択される、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
ＦＶＩＩまたは凝血促進薬の投与によって処置される疾患または状態の処置における使用のための、請求項１〜１１６および１２７のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１５０】
ＦＶＩＩまたは凝血促進薬の投与によって処置される疾患または状態の処置のための医薬の調製における、請求項１２８〜１３２のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５１】
疾患または状態が、ＦＶＩＩのチモーゲン形態または活性形態の投与によって処置される、請求項１４９に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは請求項１５０に記載の使用。
【請求項１５２】
医薬組成物を用いる処置が、疾患または状態と関連する症状を回復させるまたは軽減する、請求項１４９もしくは請求項１５１に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは請求項１５０もしくは請求項１５１に記載の使用。
【請求項１５３】
ＦＶＩＩの投与または他の凝血促進療法によって処置される疾患または状態と関連する症状における変化について対象をモニターすることをさらに含む、請求項１４９もしくは１５１もしくは１５２のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは請求項１５０〜１５２のいずれかに記載の使用。
【請求項１５４】
処置されることとなる疾患または状態が、血液凝固障害、血液障害、出血性障害、血友病、第ＶＩＩ因子欠乏症、出血障害、手術による出血、または外傷による出血の中から選択される、請求項１４９もしくは１５１〜１５３のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは請求項１５０〜１５３のいずれかに記載の使用。
【請求項１５５】
疾患または状態が血友病であり、血友病が、血友病Ａまたは血友病Ｂまたは血友病Ｃである、請求項１５４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは使用。
【請求項１５６】
血友病が先天性である、請求項１５５に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは使用。
【請求項１５７】
血友病が後天性である、請求項１５５に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは使用。
【請求項１５８】
疾患または状態が、手術または外傷による出血合併症に起因する、請求項１５４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは使用。
【請求項１５９】
出血が、急性関節血症、慢性血友病性関節症、血腫、血尿、中枢神経系出血、消化管出血、または脳出血として現れる、請求項１５８に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは使用。
【請求項１６０】
出血が抜歯に起因する、請求項１５８に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは使用。
【請求項１６１】
手術が、心臓手術、血管形成術、肺手術、腹部手術、脊髄手術、脳手術、血管手術、口腔手術、または器官移植手術である、請求項１５８に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは使用。
【請求項１６２】
移植手術が、骨髄、心臓、肺、膵臓、および肝臓の移植の中から選択される、請求項１６１に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは使用。
【請求項１６３】
対象が、第ＶＩＩＩ因子または第ＩＸ因子に対する自己抗体を有する、請求項１４９もしくは１５１〜１６２に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは請求項１５０〜１６２のいずれかに記載の使用。
【請求項１６４】
１つまたは複数のさらなる凝固因子を投与することをさらに含む、請求項１４９もしくは１５１〜１６３のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは請求項１５０〜１６３のいずれかに記載の使用。
【請求項１６５】
１つまたは複数のさらなる凝固因子が、血漿精製凝固因子または組換え凝固因子、ビタミンＫ、ビタミンＫ誘導体、およびプロテインＣ阻害因子などのような凝血促進薬、血漿、血小板、赤血球、ならびにコルチコステロイドの中から選択される、請求項１６４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは使用。
【請求項１６６】
包装材、および包装材に入っている、請求項１２８〜１３２のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む製品。
【請求項１６７】
改変ＦＶＩＩポリペプチドがＦＶＩＩ媒介性疾患または障害の処置に有効であり、かつ、包装材が、改変ＦＶＩＩポリペプチドがＦＶＩＩ媒介性疾患または障害の処置に使用されることを示す標識を含む、請求項１６５に記載の製品。
【請求項１６８】
請求項１２８〜１３２のいずれか一項に記載の医薬組成物、組成物の投与のためのデバイスを含み、投与のための説明書を含んでいてもよいキット。
【請求項１】
ＦＶＩＩポリペプチドにおける改変を含む改変第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）ポリペプチドであって、
改変が、配列番号３において記載されるアミノ酸の配列を有するＦＶＩＩポリペプチドにおける位置２８６に対応する位置における、またはＦＶＩＩポリペプチドにおける対応する残基におけるアミノ酸交換であり、
改変が、位置２８６に改変を有していないＦＶＩＩポリペプチドと比較して増加した血液凝固活性を示す改変ＦＶＩＩポリペプチドをもたらす、塩基性アミノ酸による位置２８６での交換である、改変第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）ポリペプチド。
【請求項２】
塩基性アミノ酸が、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、およびＨｉｓ（Ｈ）の中から選択される、請求項１に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３】
改変が、Ｇｌｎ（Ｑ）のＡｒｇ（Ｒ）との交換である、請求項１または請求項２に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドが、配列番号１〜３、１８〜７４、９８、１５８、もしくは３４３〜３５３のいずれかにおいて記載されるアミノ酸の配列を含む、またはその対立遺伝子変異体もしくは種変異体または配列番号１〜３、１８〜７４、９８、１５８、もしくは３４３〜３５３のいずれかのＦＶＩＩと少なくとも６０％の配列同一性を有する変異体である、または配列番号１〜３、１８〜７４、９８、１５８、もしくは３４３〜３５３のいずれかにおいて記載されるアミノ酸の配列を含むＦＶＩＩポリペプチドの活性断片である、請求項１〜３のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５】
改変ＦＶＩＩポリペプチドが、ＦＶＩＩポリペプチドにおける位置２８６に対応する位置に交換を含有する活性断片である、請求項３に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項６】
位置２８６に単一の改変のみを有する、請求項１〜５のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項７】
ＦＶＩＩポリペプチドにおける他の位置に１つまたは複数のさらなる改変を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項８】
位置２８６での改変に加えて、１つまたは２つの改変を有する、請求項１〜７のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項９】
さらなる改変が、アミノ酸交換、アミノ挿入、またはアミノ欠失である、請求項７に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１０】
さらなる改変が、５１、５２、５４、６０、６６、６８、１０９、１１９、１２２、１２４、１３０、１３２、１５８、１６１、１７５、１９６、１９７、１９９、２０２、２１６、２２２、２３７、２３９、２５７、２８６、２８７、２９０ ２９２、２９４、２９６、２９８、３０５、３１４、３１８、３２１、３３７、３４１、３６６、３７３、３７４、３９４、３９５、および３９６の中から選択される位置に対応する位置でのアミノ酸交換である、請求項７または請求項９に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１１】
さらなるアミノ酸改変が、D196K、D196R、D196A、D196Y、D196F、D196W、D196L、D196I、K197Y、K197A、K197E、K197D、K197L、K197M、K197I、K197V、K197F、K197W、K199A、K199D、K199E、G237W、G237T、G237I、G237V、T239A、R290A、R290E、R290D、R290N、R290Q、R290K、R290M、R290V、K341E、K341R、K341Q、K341N、K341M、K341D、G237T238insA、G237T238insS、G237T238insV、G237T238insAS、G237T238insSA、D196K197insK、D196K197insR、D196K197insY、D196K197insW、D196K197insA、D196K197insM、K197I198insE、K197I198insY、K197I198insA、K197I198insS、T239S、T239N、T239Q、T239V、T239L、T239H、T239I、L287T、M298Q、P321K、P321E、P321Y、P321S、Q366D、Q366E、Q366N、Q366T、Q366S、Q366V、Q366I、Q366L、Q366M、H373D、H373E、H373S、H373L、H373I、H373F、H373A、K161S、K161A、K161V、H216S、H216A、H216K、H216R、S222A、S222K、S222V、S222N、S222E、S222D、H257A、H257S、Gla Swap FIX、{Gla Swap FIX/E40L}、{Gla Swap FIX/K43I}、{Gla Swap FIX/Q44S}、{Gla Swap FIX/M19K}、{Gla Swap FIX/M19K/E40L/K43I/Q44S}、Gla Swap FX、Gla Swap Prot C、Gla Swap Prot S、Gla Swap トロンビン、S52A、S60A、E394N、P395A、R396S、R202S、A292N、A294S、G318N、A175S、K109N、A122N、G124S、A51N、T130N、E132S、S52N、P54S、S119N、L121S、T128N、P129A、Q66N、Y68S、S103S111delinsQRLMEDICLPRWGCLWEDDF、H115S126delinsQRLMEDICLPRWGCLWEDDF、T128P134delinsQRLMEDICLPRWGCLWEDDF、S103S111delinsIEDICLPRWGCLWE、H115S126delinsIEDICLPRWGCLWE、T128P134delinsIEDICLPRWGCLWE、S103S111delinsDICLPRWGCLWED、H115S126delinsDICLPRWGCLWED、T128P134delinsDICLPRWGCLWED、P406insIEDICLPRWGCLW、P406insGGGSIEDICLPRWGCLW、P406insDICLPRWGCLWED、P406insGGGSDICLPRWGCLWED、S103S111delinsSFGRGDIRNV、H115S126delinsSFGRGDIRNV、T127P134delinsSFGRGDIRNV、P406insCSFGRGDIRNVC、P406insGGGSCSFGRGDIRNVC、V158T、V158D、L287T、E296V、M298KおよびM298Qの中から選択される、請求項７〜１０のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１２】
Q286R/M298Q、Q286R/Gla Swap FIX、Q286R/H257A、Q286R/S222A、Q286R/S222A/H257A、Q286R/S222A/Gla Swap FIX、Q286R/H257A/Gla Swap FIX、Q286R/S222A/H257A/Gla Swap FIX、Q286R/M298Q/K341Q、Q286R/M298Q/K199E、Q286R/M298Q/Gla Swap FIX、Q286R/Q366V、Q286R/A292N/A294S/Q366V、A175S/Q286R/Q366V、S222A/Q286R/Q366V、H257S/Q286R、H257S/Q286R/Q366V、S222A/H257A/Q286R/Q366V、Q286R/H373A、S222A/H257A/Q286R/M158Q、Q286R/K341D、Q286R/Q366D、Q286R/Q366N、Q286R/M298Q/Q366D、Q286R/M298Q/Q366N、Q286R/H373F、Q286R/M298Q/H373F、{Gla Swap FIX/E40L}/Q286R/M298Q、{Gla Swap FIX/K43I}/Q286R/M298Q、{Gla Swap FIX/Q44S}/Q286R/M298Q、{Gla Swap FIX/M19K}/Q286R/M298Q、{Gla Swap FIX/M19K/E40L/K43I/Q44S}/Q286R/M298Q、T128N/P129A/Q286R、T128N/P129A/Q286R/M298Q、T128N/P129A/Q286R/H373F、V158D/Q286R/E296V/M298Q、Gla Swap FIX/T128N/P129A/S222A/Q286R、Gla Swap FIX/T128N/P129A/Q286R/M298Q、T128N/P129A/S222A/H257A/Q286R/M298Q、T128N/P129A/Q286R/M298Q/H373F、S52A/S60A/Q286R、Gla Swap FIX/S52A/S60A/S222A/Q286R、S52A/S60A/Q286R/M298Q、Gla Swap FIX/S52A/S60A/Q286R/M298Q、S52A/S60A/S222A/H257A/Q286R/M298Q、S52A/S60A/Q286R/H373F/、S52A/S60A/Q286R/M298Q/H373F、T239V/Q286R、Gla Swap FIX/S222A/T239V/Q286R、T239V/Q286R/M298Q、S222A/T239V/H257A/Q286R/M298Q、Gla Swap FIX/T239V/Q286R/M298Q、T239V/Q286R/H373F、T239V/Q286R/M298Q/H373F、T239I/Q286R、Gla Swap FIX/S222A/T239I/Q286R、T239I/Q286R/M298Q、S222A/T239I/H257A/Q286R/M298Q、Gla Swap FIX/T239I/Q286R/M298Q、T239I/Q286R/H373F、T239I/Q286R/M298Q/H373F、Gla Swap FIX/S222A/Q286R/H373F、Gla Swap FIX/S222A/Q286R/M298Q、Gla Swap FIX/S222A/Q286R/M298Q/H373F、V158D/Q286R/E296V/M298Q/H373F、H257A/Q286R/M298Q、H257S/Q286R/M298Q、Gla Swap FIX/S222A/H257S/Q286R/、S222A/H257S/Q286R/M298Q、H257S/Q286R/M298Q/H373F、S222A/Q286R/M298Q/H373F、S222A/Q286R/M298Q、T128N/P129A/A175S/Q286R、A122N/G124S/A175S/Q286R、Gla Swap FIX/T128N/P129A/A175S/S222A/Q286R、Gla Swap FIX/A122N/G124S/A175S/S222A/Q286R、T128N/P129A/A175S/Q286R/M298Q、A122N/G124S/A175S/Q286R/M298Q、T128N/P129A/A175S/S222A/H257A/Q286R/M298Q、A122N/G124S/A175S/S222A/H257A/Q286R/M298Q、T128N/P129A/A175S/Q286R/M298Q/H373F、A122N/G124S/A175S/Q286R/M298Q/H373F、{Gla Swap FIX/K43I}/T128N/P129A/Q286R/M298Q、T128N/P129A/Q286R/M298Q/Q366N、{Gla Swap FIX/K43I}/Q286R/M298Q/Q366N、{Gla Swap FIX/K43I}/T128N/P129A/Q286R/M298Q/Q366N、V158D/Q286R/E296V/M298Q、T128N/P129A/Q286R/M298Q/Q366N/H373F、T239V/Q286R/M298Q/Q366N、T239I/Q286R/M298Q/Q366N、T128N/P129A/T239V/Q286R/M298Q、T128N/P129A/S222A/T239V/H257A/Q286R/M298Q、T128N/P129A/T239V/Q286R/M298Q/H373F、T128N/P129A/T239I/Q286R/M298QおよびT128N/P129A/T239I/Q286R/M298Q/H373Fの中から選択される改変を含む、請求項７〜１１のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１３】
改変がＱ２８６Ｒ／Ｍ２９８Ｑである、請求項１２に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１４】
ＦＶＩＩポリペプチド、その対立遺伝子変異体もしくは種変異体、またはその活性断片において２つ以上の改変を含む改変ＦＶＩＩポリペプチドであって、
改変のうちの１つが、配列番号３において記載されるアミノ酸の配列を有するＦＶＩＩポリペプチドにおける位置Ｑ２８６に対応する位置における、またはＦＶＩＩポリペプチドにおける対応する残基における改変であり、
位置Ｑ２８６での改変が、単独でまたはいずれかの他の改変と組み合わせて、非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して、新しいグリコシル化部位の導入をもたらさず、かつ、
改変ＦＶＩＩポリペプチドが、位置２８６に改変を有していないＦＶＩＩポリペプチドと比較して、増加した血液凝固活性を示す、改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１５】
改変が、アミノ酸交換、アミノ酸挿入、またはアミノ酸欠失である、請求項１４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１６】
改変が、配列番号３において記載されるアミノ酸の配列を有するＦＶＩＩポリペプチドにおける位置Ｑ２８６に対応する位置における、またはＦＶＩＩポリペプチドにおける対応する残基における交換であり、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｇｌｅ（Ｅ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ａｓｐ（Ｄ）、およびＣｙｓ（Ｃ）の中から選択されるアミノ酸による交換である、請求項１５に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１７】
改変がＱ２８６Ｒである、請求項１６に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１８】
改変のうちの１つが、D196K、D196R、D196A、D196Y、D196F、D196W、D196L、D196I、K197Y、K197A、K197E、K197D、K197L、K197M、K197I、K197V、K197F、K197W、K199A、K199D、K199E、G237W、G237T、G237I、G237V、T239A、R290A、R290E、R290D、R290N、R290Q、R290K、R290M、R290V、K341E、K341R、K341Q、K341N、K341M、K341D、G237T238insA、G237T238insS、G237T238insV、G237T238insAS、G237T238insSA、D196K197insK、D196K197insR、D196K197insY、D196K197insW、D196K197insA、D196K197insM、K197I198insE、K197I198insY、K197I198insA、K197I198insS、T239S、T239N、T239Q、T239V、T239L、T239H、T239I、L287T、P321K、P321E、P321Y、P321S、Q366D、Q366E、Q366N、Q366T、Q366S、Q366V、Q366I、Q366L、Q366M、H373D、H373E、H373S、H373F、H373A、K161S、K161A、K161V、H216S、H216A、H216K、H216R、S222A、S222K、S222V、S222N、S222E、S222D、H257A、H257S、Gla Swap FIX、{Gla Swap FIX/E40L}、{Gla Swap FIX/K43I}、{Gla Swap FIX/Q44S}、{Gla Swap FIX/M19K}、{Gla Swap FIX/M19K/E40L/K43I/Q44S}、Gla Swap FX、Gla Swap Prot C、Gla Swap Prot S、Gla Swap トロンビン、S52A、S60A、E394N、P395A、R396S、R202S、A292N、A294S、G318N、A175S、K109N、A122N、G124S、A51N、T130N、E132S、S52N、P54S、S119N、L121S、T128N、P129A、Q66N、Y68S、S103S111delinsQRLMEDICLPRWGCLWEDDF、H115S126delinsQRLMEDICLPRWGCLWEDDF、T128P134delinsQRLMEDICLPRWGCLWEDDF、S103S111delinsIEDICLPRWGCLWE、H115S126delinsIEDICLPRWGCLWE、T128P134delinsIEDICLPRWGCLWE、S103S111delinsDICLPRWGCLWED、H115S126delinsDICLPRWGCLWED、T128P134delinsDICLPRWGCLWED、P406insIEDICLPRWGCLW、P406insGGGSIEDICLPRWGCLW、P406insDICLPRWGCLWED、P406insGGGSDICLPRWGCLWED、S103S111delinsSFGRGDIRNV、H115S126delinsSFGRGDIRNV、T127P134delinsSFGRGDIRNV、P406insCSFGRGDIRNVC、P406insGGGSCSFGRGDIRNVC、V158T、V158D、L287T、E296V、M298KおよびM298Qの中から選択される、請求項１４〜１７のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１９】
Q286R/Gla Swap FIX、Q286R/H257A、Q286R/S222A、Q286R/S222A/H257、Q286R/S222A/Gla Swap FIX、Q286R/H257A/Gla Swap FIX、Q286R/S222A/H257A/Gla Swap FIX、Q286R/M298Q、Q286R/M298Q/K341Q、Q286R/M298Q/K199E、Q286R/M298Q/Gla Swap FIX、Q286R/Q366V、Q286R/A292N/A294S/Q366V、A175S/Q286R/Q366V、S222A/Q286R/Q366V、H257S/Q286R、H257S/Q286R/Q366V、S222A/H257A/Q286R/Q366V、Q286R/H373A、S222A/H257A/Q286R/M298Q、V158D/E296V/M298Q、{Gla Swap FIX/E40L}/Q286R/M298Q、{Gla Swap FIX/K43I}/Q286R/M298Q、{Gla Swap FIX/Q44S}/Q286R/M298Q、{Gla Swap FIX/M19K}/Q286R/M298Q、{Gla Swap FIX/M19K/E40L/K43I/Q44S}/Q286R/M298Q、T128N/P129A/Q286R、T128N/P129A/Q286R/M298Q、T128N/P129A/Q286R/H373F、V158D/Q286R/E296V/M298Q、Gla Swap FIX/T128N/P129A/S222A/Q286R、Gla Swap FIX/T128N/P129A/Q286R/M298Q、T128N/P129A/S222A/H257A/Q286R/M298Q、T128N/P129A/Q286R/M298Q/H373F、S52A/S60A/Q286R、Gla Swap FIX/S52A/S60A/S222A/Q286R、S52A/S60A/Q286R/M298Q、Gla Swap FIX/S52A/S60A/Q286R/M298Q、S52A/S60A/S222A/H257A/Q286R/M298Q、S52A/S60A/Q286R/H373F/、S52A/S60A/Q286R/M298Q/H373F、T239V/Q286R、Gla Swap FIX/S222A/T239V/Q286R、T239V/Q286R/M298Q、S222A/T239V/H257A/Q286R/M298Q、Gla Swap FIX/T239V/Q286R/M298Q、T239V/Q286R/H373F、T239V/Q286R/M298Q/H373F、T239I/Q286R、Gla Swap FIX/S222A/T239I/Q286R、T239I/Q286R/M298Q、S222A/T239I/H257A/Q286R/M298Q、Gla Swap FIX/T239I/Q286R/M298Q、T239I/Q286R/H373F、T239I/Q286R/M298Q/H373F、Gla Swap FIX/S222A/Q286R/H373F、Gla Swap FIX/S222A/Q286R/M298Q、Gla Swap FIX/S222A/Q286R/M298Q/H373F、V158D/Q286R/E296V/M298Q/H373F、H257A/Q286R/M298Q、H257S/Q286R/M298Q、Gla Swap FIX/S222A/H257S/Q286R/、S222A/H257S/Q286R/M298Q、H257S/Q286R/M298Q/H373F、S222A/Q286R/M298Q/H373F、S222A/Q286R/M298Q、T128N/P129A/A175S/Q286R、A122N/G124S/A175S/Q286R、Gla Swap FIX/T128N/P129A/A175S/S222A/Q286R、Gla Swap FIX/A122N/G124S/A175S/S222A/Q286R、T128N/P129A/A175S/Q286R/M298Q、A122N/G124S/A175S/Q286R/M298Q、T128N/P129A/A175S/S222A/H257A/Q286R/M298Q、A122N/G124S/A175S/S222A/H257A/Q286R/M298Q、T128N/P129A/A175S/Q286R/M298Q/H373F、A122N/G124S/A175S/Q286R/M298Q/H373F、{Gla Swap FIX/K43I}/T128N/P129A/Q286R/M298Q、T128N/P129A/Q286R/M298Q/Q366N、{Gla Swap FIX/K43I}/Q286R/M298Q/Q366N、{Gla Swap FIX/K43I}/T128N/P129A/Q286R/M298Q/Q366N、V158D/Q286R/E296V/M298Q、T128N/P129A/Q286R/M298Q/Q366N/H373F、T239V/Q286R/M298Q/Q366N、T239I/Q286R/M298Q/Q366N、T128N/P129A/T239V/Q286R/M298Q、T128N/P129A/S222A/T239V/H257A/Q286R/M298Q、T128N/P129A/T239V/Q286R/M298Q/H373F、T128N/P129A/T239I/Q286R/M298QおよびT128N/P129A/T239I/Q286R/M298Q/H373Fの中から選択される、ＦＶＩＩポリペプチドにおける改変を含む改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２０】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドが、配列番号１〜３、１８〜７４、９８、１５８、もしくは３４３〜３５３のいずれかにおいて記載されるアミノ酸の配列を含む、またはその対立遺伝子変異体もしくは種変異体または配列番号１〜３、１８〜７４、９８、１５８、もしくは３４３〜３５３のいずれかのＦＶＩＩと少なくとも６０％の配列同一性を有する変異体である、または配列番号１〜３、１８〜７４、９８、１５８、もしくは３４３〜３５３のいずれかにおいて記載されるアミノ酸の配列を含むＦＶＩＩポリペプチドの活性断片である、請求項１９に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２１】
ＦＶＩＩポリペプチドにおける改変を含む改変ＦＶＩＩポリペプチドであって、改変が、配列番号３において記載されるアミノ酸の配列を有するＦＶＩＩポリペプチドにおける５４、６６、１２１、１２２、１２９、および１３２の中から選択される位置に対する位置における、またはＦＶＩＩポリペプチドにおける対応する残基における改変である改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２２】
改変が、Ｐ５４Ｓ、Ｑ６６Ｎ、Ｌ１２１Ｓ、Ａ１２２Ｎ、Ｐ１２９Ａ、およびＥ１３２Ｓの中から選択される、請求項２１に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２３】
ＦＶＩＩポリペプチドにおける他の位置に１つまたは複数のさらなる改変を含む、請求項２１または請求項２２に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２４】
さらなる改変が、アミノ酸交換、アミノ酸挿入、またはアミノ酸欠失である、請求項２３に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２５】
さらなる改変のうちの１つが、Ｐ５４Ｓ、Ｓ５２Ｎ、Ｙ５８Ｓ、Ｓ１１９Ｎ、Ｇ１２４Ｓ、Ｔ１２８Ｎ、Ｔ１３０Ｎ、Ｖ１５８Ｄ、Ａ１７５Ｓ、Ｓ２２２Ａ、Ｇ２４１Ｓ、Ｅ２９６Ｖ、Ｍ２９８Ｑ、Ｅ３９４Ｎ、Ｐ３９５Ａ、Ｒ３９６Ｓ、Ｇ３１８Ｎ、およびＱ３６６Ｖの中から選択される、請求項２３または請求項２４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２６】
S119N/L121S、T128N/P129A、A122N/G124S、A122N/G124S/A175S、A122N/G124S/E394N/P395A/R396S、A122N/G124S/E394N/P395A/R396S/G318N、A122N/G124S/E394N/P395A/R396S、S52N/P54S/A122N/G124S/E394N/P395A/R396S、S52N/P54S、S119N/L121S/A175S、T128N/P129A/A175S、T130N/E132S、Q66N/Y68S、T128N/P129A/V158D/E296V/M298Q、T128N/P129A/S222A、T128N/P129A/A175S/Q366V、A122N/G124S/A175S/Q366V、T128N/P129A/A175S/S222A、A122N/G124S/A175S/S222A、T128N/P129A/M298QおよびT128N/P129A/M298Q/H373Fの中から選択される改変を含む、請求項２５に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２７】
ＦＶＩＩポリペプチドにおける改変を含む改変ＦＶＩＩポリペプチドであって、改変が、配列番号３において記載されるアミノ酸の配列を有するＦＶＩＩポリペプチドにおけるT239S、T239Q、T239V、T239L、T239H、T239I、P321K、P321E、P321Y、P321S、Q366D、Q366N、Q366V、Q366I、Q366L、Q366M、H373D、H373E、H373S、H373F、H373A、K161S、K161V、H216S、H216K、H216R、S222A、S222K、S222V、S222D、S222N、S222EおよびH247Sの中から選択される改変またはＦＶＩＩポリペプチドにおける対応する残基における改変に対応する、改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２８】
ＦＶＩＩポリペプチドにおける他の位置に１つまたは複数のさらなる改変を含む、請求項２７に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２９】
さらなる改変のうちの１つが、５１、５２、５４、６０、６６、６８、１０９、１１９、１２２、１２４、１３０、１３２、１５８、１６１、１７５、１９６、１９７、１９９、２０２、２１６、２２２、２３７、２３９、２５７、２８６、２８７、２９０、２９２、２９４、２９６、２９８、３０５、３１４、３１８、３２１、３３７、３４１、３６６、３７３、３７４、３９４、３９５、および３９６の中から選択される位置に対応する位置でのアミノ酸交換である、請求項２８に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３０】
さらなるアミノ酸改変のうちの１つが、Q286N、Q286E、Q286D、Q286S、Q286T、Q286R、Q286K、Q286A、Q286V、Q286M、Q286L、Q286Y、D196K、D196R、D196A、D196Y、D196F、D196W、D196L、D196I、K197Y、K197A、K197E、K197D、K197L、K197M、K197I、K197V、K197F、K197W、K199A、K199D、K199E、G237W、G237T、G237I、G237V、T239A、R290A、R290E、R290D、R290N、R290Q、R290K、R290M、R290V、K341E、K341R、K341Q、K341N、K341M、K341D、G237T238insA、G237T238insS、G237T238insV、G237T238insAS、G237T238insSA、D196K197insK、D196K197insR、D196K197insY、D196K197insW、D196K197insA、D196K197insM、K197I198insE、K197I198insY、K197I198insA、K197I198insS、T239S、T239N、T239Q、T239V、T239L、T239H、T239I、L287T、P321K、P321E、P321Y、P321S、Q366D、Q366E、Q366N、Q366T、Q366S、Q366V、Q366I、Q366L、Q366M、H373D、H373E、H373S、H373F、H373A、K161S、K161A、K161V、H216S、H216A、H216K、H216R、S222A、S222K、S222V、S222N、S222E、S222D、H257A、H257S、Gla swap FIX、Gla swap FX、Gla Swap Prot C、Gla Swap Prot S、Gla swap トロンビン、Gla Swap FIX、{Gla Swap FIX/E40L}、{Gla Swap FIX/K43I}、{Gla Swap FIX/Q44S}、{Gla Swap FIX/M19K}、{Gla Swap FIX/M19K/E40L/K43I/Q44S}、S52A、S60A、E394N、P395A、R396S、R202S、A292N、A294S、G318N、A175S、K109N、A122N、G124S、A51N、T130N、E132S、S52N、P54S、S119N、L121S、T128N、P129A、Q66N、Y68S、S103S111delinsQRLMEDICLPRWGCLWEDDF、H115S126delinsQRLMEDICLPRWGCLWEDDF、T128P134delinsQRLMEDICLPRWGCLWEDDF、S103S111delinsIEDICLPRWGCLWE、H115S126delinsIEDICLPRWGCLWE、T128P134delinsIEDICLPRWGCLWE、S103S111delinsDICLPRWGCLWED、H115S126delinsDICLPRWGCLWED、T128P134delinsDICLPRWGCLWED、P406insIEDICLPRWGCLW、P406insGGGSIEDICLPRWGCLW、P406insDICLPRWGCLWED、P406insGGGSDICLPRWGCLWED、S103S111delinsSFGRGDIRNV、H115S126delinsSFGRGDIRNV、T127P134delinsSFGRGDIRNV、P406insCSFGRGDIRNVC、P406insGGGSCSFGRGDIRNVC、V158T、V158D、L287T、M298KおよびM298Qの中から選択される、請求項２８または請求項２９に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３１】
Q366D/H373E、Q366V/H373V、Q366V/H373L、Q366V/H373I、S222K/H257A、H216A/S222A、S222S/Gla Swap FIX、S222A/H257A/Gla Swap FIX、S222A/M298Q、S222A/H257A/M298Q、S222A/A292N/A294S/Q366V、A175S/S222A/Q366V、S222A/Q366V、H257S/Q366V、S222A/H373A、M298Q/H373F、S52A/S60A/S222A、S222A/T239V、V158D/T239V/E296V/M298Q、S222A/T239I、V158D/E296V/M298Q/H373F、Gla Swap FIX/Q366V、M298Q/Q366N/H373F、T239V/M298Q/H373FおよびT239I/M298Q/H373Fの中から選択される改変を含む、請求項３０に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３２】
ＦＶＩＩポリペプチド、その対立遺伝子変異体もしくは種変異体またはその活性断片において２つ以上の改変を含む改変ＦＶＩＩポリペプチドであって、
２つ以上のアミノ酸改変が、Ｈ２１６Ａ、Ｈ２５７Ａ、Ｅ３９４Ｎ、Ｐ３９５Ａ、Ｒ３９６Ｓ、Ｋ１０９Ｎ、Ａ２９２Ｎ、Ａ１７５Ｓ、Ｈ２５７Ａ、およびＧｌａ Ｓｗａｐ ＦＩＸに対応するアミノ酸改変の中から選択される、改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３３】
Ｈ２１６Ａ／Ｈ２５７Ａ、Ｅ３９４Ｎ／Ｐ３９５Ａ／Ｒ３９６Ｓ、およびＫ１０９Ｎ／Ａ１７５Ｓの中から選択される改変を含む、請求項３２に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３４】
Ｍ２９８ＱまたはＡ２９４Ｓに対応する改変をさらに含む、請求項３２または請求項３３に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３５】
Ｈ２５７Ａ／Ｍ２９８ＱおよびＫ１０９Ｎ／Ａ２９２Ｎ／Ａ２９４Ｓの中から選択される改変を含む、請求項３４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３６】
Ｓ５２Ａ／Ｓ６０Ａ／Ｖ１５８Ｄ／Ｅ２９６Ｖ／Ｍ２９８ＱまたはＶ１５８Ｄ／Ｔ２３９Ｉ／Ｅ２９６Ｖ／Ｍ２９８Ｑに対応する、ＦＶＩＩポリペプチド、その対立遺伝子変異体および種変異体またはその活性断片における改変を含む、改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３７】
ＦＶＩＩポリペプチド、その対立遺伝子変異体および種変異体またはその活性断片において血清アルブミン結合配列を含む改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３８】
血清アルブミン結合配列が、配列番号１０３〜１０９のいずれかにおいて記載されるアミノ酸の配列または血清アルブミン結合を行うのに十分なその部分を有する、請求項３７に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３９】
血清アルブミン結合配列によって、非改変ＦＶＩＩポリペプチドのアミノ酸残基の連続配列が交換されている、請求項３７または請求項３８に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４０】
S103S111delinsQRLMEDICLPRWGCLWEDDF、H115S126delinsQRLMEDICLPRWGCLWEDDF、T128P134delinsQRLMEDICLPRWGCLWEDDF、S103S111delinsIEDICLPRWGCLWE、H115S126delinsIEDICLPRWGCLWE、T128P134delinsIEDICLPRWGCLWE、S103S111delinsDICLPRWGCLWED、H115S126delinsDICLPRWGCLWED、T128P134delinsDICLPRWGCLWED、P406insIEDICLPRWGCLW、P406insGGGSIEDICLPRWGCLW、P406insDICLPRWGCLWEDおよびP406insGGGSDICLPRWGCLWEDの中から選択される改変を含む、請求項３７〜３９のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４１】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して、血清アルブミン結合に対する増加した親和性または結合性を示す、請求項３７〜４０のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４２】
改変ＦＶＩＩポリペプチドが、少なくともまたは約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、またはそれ以上の血清アルブミン結合に対する増加した親和性または結合性を示す、請求項４１に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４３】
ＦＶＩＩポリペプチド、その対立遺伝子変異体および種変異体、またはその活性断片において血小板インテグリンαＩＩｂβ３結合配列を含む改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４４】
血小板インテグリンαＩＩｂβ３結合配列が、配列番号１１０〜１１２のいずれかにおいて記載されるアミノ酸の配列または血小板インテグリンαＩＩｂβ３結合を行うのに十分なその部分を有する、請求項４３に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４５】
血小板インテグリンαＩＩｂβ３結合配列によって、非改変ＦＶＩＩポリペプチドのアミノ酸残基の連続配列が交換されている、請求項４３または請求項４４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４６】
Ｓ１０３Ｓ１１１ｄｅｌｉｎｓＳＦＧＲＧＤＩＲＮＶ、Ｈ１１５Ｓ１２６ｄｅｌｉｎｓＳＦＧＲＧＤＩＲＮＶ、Ｔ１２７Ｐ１３４ｄｅｌｉｎｓＳＦＧＲＧＤＩＲＮＶ、Ｐ４０６ｉｎｓＣＳＦＧＲＧＤＩＲＮＶＣ、およびＰ４０６ｉｎｓＧＧＧＳＣＳＦＧＲＧＤＩＲＮＶＣの中から選択される改変を含む、請求項４３〜４５のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４７】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して、血小板インテグリンαＩＩｂβ３に対する増加した親和性または結合性を示す、請求項４３〜４６のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４８】
改変ＦＶＩＩポリペプチドが、少なくともまたは約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、またはそれ以上の血小板インテグリンαＩＩｂβ３結合に対する増加した親和性または結合性を示す、請求項４７に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４９】
ＦＶＩＩポリペプチドにおける他の位置に１つまたは複数のさらなる改変を含む、請求項３７〜４８のいずれかに記載の改変ポリペプチド。
【請求項５０】
さらなる改変が、位置Ｇ２３７Ｖに対応する位置でのアミノ酸交換である、請求項４９に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５１】
S103S111delinsIEDICLPRWGCLWE/G237V、S103S111delinsDICLPRWGCLWED/G237V、H115S126delinsQRLMEDICLPRWGCLWEDDF/G237V、H115S126delinsIEDICLPRWGCLWE/G237V、H115S126delinsDICLPRWGCLWED/G237V、T128P134delinsQRLMEDICLPRWGCLWEDDF/G237V、T128P134delinsIEDICLPRWGCLWE/G237V、S103S111delinsQRLMEDICLPRWGCLWEDDF/G237VおよびT128P134delinsDICLPRWGCLWED/G237Vの中から選択される改変を含む、請求項５０に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５２】
２、３、４、５、６、７、またはそれ以上の改変を含む、請求項７、１４、２１、２８、３２、または４９のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５３】
異種Ｇｌａドメインまたはリン脂質結合を行うのに十分なその部分を含む、請求項７、１４、２１、２８、３２、または４９のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５４】
異種Ｇｌａドメインが、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）、第Ｘ因子（ＦＸ）、プロトロンビン、プロテインＣ、プロテインＳ、オステオカルシン、マトリックスＧｌａタンパク質、増殖停止特異的タンパク質６（Ｇａｓ６）、およびプロテインＺにおけるＧｌａドメインの中から選択される、請求項５３に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５５】
異種Ｇｌａドメインが、配列番号８３〜９１、９３、および９４のいずれかにおいて記載されるアミノ酸の配列またはリン脂質結合を行うのに十分なその部分を有する、請求項５３または請求項５４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５６】
天然ＦＶＩＩ Ｇｌａドメインのすべてまたは連続部分が除去され、異種Ｇｌａドメインまたはリン脂質結合を行うのに十分なその部分と交換される、請求項５３〜５５のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５７】
天然ＦＶＩＩ Ｇｌａドメインが、配列番号３において記載されるアミノ酸の配列を有するＦＶＩＩポリペプチドにおいて、またはＦＶＩＩポリペプチドにおける対応する残基においてアミノ酸１〜４５を含む、請求項５６に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５８】
異種Ｇｌａドメインが、異種Ｇｌａドメインの野生型形態と比較して、改変を含有する、請求項５３〜５７のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５９】
異種ＧｌａドメインがＦＩＸ Ｇｌａドメインであり、かつ、
改変が、配列番号８３において記載されるＦＩＸ Ｇｌａドメインの位置１９、４０、４３、および４４の中から選択される位置に対応する位置でのアミノ酸交換である、請求項５８に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項６０】
改変が、Ｍ１９Ｋ、Ｅ４０Ｌ、Ｋ４３Ｉ、およびＱ４４Ｓの中から選択される、請求項５９に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項６１】
異種Ｇｌａドメインがさらなる改変を含有する、請求項５３〜６０のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項６２】
異種ＧｌａドメインがＦＩＸ Ｇｌａドメインであり、かつ、
さらなる改変が、配列番号８３において記載されるＦＩＸ Ｇｌａドメインの位置１９、４０、４３、および４４の中から選択される位置に対応する位置でのアミノ酸交換である、請求項６１に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項６３】
さらなる改変が、Ｍ１９Ｋ、Ｅ４０Ｌ、Ｋ４３Ｉ、およびＱ４４Ｓの中から選択される、請求項６１または請求項６２に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項６４】
改変が、Ｍ１９Ｋ／Ｅ４０Ｌ／Ｋ４３Ｉ／Ｑ４４Ｓである、請求項６１〜６３のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項６５】
異種Ｇｌａドメインまたはリン脂質結合を行うのに十分なその部分を含む改変ＦＶＩＩポリペプチドであって、
異種Ｇｌａドメインが改変を含み、それによって
血小板に対する結合性または親和性が、非改変異種Ｇｌａドメインを有するＦＶＩＩポリペプチドと比較して増加する、または
異種Ｇｌａドメインが、異種Ｇｌａドメインの対応する野生型形態と比較して、１つもしくは複数の改変を含有する、改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項６６】
異種Ｇｌａドメインが、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）、第Ｘ因子（ＦＸ）、プロトロンビン、プロテインＣ、プロテインＳ、オステオカルシン、マトリックスＧｌａタンパク質、増殖停止特異的タンパク質６（Ｇａｓ６）、およびプロテインＺにおけるＧｌａドメインの中から選択される、請求項６５に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項６７】
非改変異種Ｇｌａドメインまたは野生型異種Ｇｌａドメインが、配列番号８３〜９１、９３、および９４のいずれかにおいて記載されるアミノ酸の配列またはリン脂質結合を行うのに十分なその部分を有する、請求項６５または請求項６６に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項６８】
天然ＦＶＩＩ Ｇｌａドメインのすべてまたは連続部分が除去され、異種Ｇｌａドメインまたはリン脂質結合を行うのに十分なその部分と交換される、請求項６５〜６７のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項６９】
天然ＦＶＩＩ Ｇｌａドメインが、配列番号３において記載されるアミノ酸の配列を有するＦＶＩＩポリペプチドにおいて、またはＦＶＩＩポリペプチドにおける対応する残基において、アミノ酸１〜４５を含む、請求項６８に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項７０】
異種ＧｌａドメインがＦＩＸ Ｇｌａドメインであり、かつ、
改変が、配列番号８３において記載されるＦＩＸ Ｇｌａドメインの位置１９、４０、４３、および４４の中から選択される位置に対応する位置でのアミノ酸交換である、請求項６５〜６９のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項７１】
改変が、Ｍ１９Ｋ、Ｅ４０Ｌ、Ｋ４３Ｉ、およびＱ４４Ｓの中から選択される、請求項６５〜７０のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項７２】
異種Ｇｌａドメインがさらなる改変を含有する、請求項６５〜７１のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項７３】
異種ＧｌａドメインがＦＩＸ Ｇｌａドメインであり、かつ、
さらなる改変が、配列番号８３において記載されるＦＩＸ Ｇｌａドメインの位置１９、４０、４３、および４４の中から選択される位置に対応する位置でのアミノ酸交換である、請求項７２に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項７４】
さらなる改変が、Ｍ１９Ｋ、Ｅ４０Ｌ、Ｋ４３Ｉ、およびＱ４４Ｓの中から選択される、請求項７３に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項７５】
改変が、Ｍ１９Ｋ／Ｅ４０Ｌ／Ｋ４３Ｉ／Ｑ４４Ｓである、請求項７３または請求項７４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項７６】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して、リン脂質に対する増加した親和性または結合性を示す、請求項５３〜７５のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項７７】
改変ＦＶＩＩポリペプチドが、少なくともまたは約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、またはそれ以上のリン脂質に対する増加した親和性または結合性を示す、請求項７６に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項７８】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して、アンチトロンビンＩＩＩに対する増加した抵抗性を示す、請求項１〜７７のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項７９】
改変ＦＶＩＩポリペプチドが、非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して、少なくともまたは約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、またはそれ以上のアンチトロンビンＩＩＩに対する増加した抵抗性を示す、請求項７８に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項８０】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して、増加した触媒活性を示す、請求項１〜７９のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項８１】
改変ＦＶＩＩポリペプチドの触媒活性が、少なくともまたは約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、またはそれ以上、非改変ＦＶＩＩポリペプチドの触媒よりも大きい、請求項７８に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項８２】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して、ＴＦＰＩに対する増加した抵抗性を示す、請求項１〜８２のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項８３】
改変ＦＶＩＩポリペプチドが、非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して、少なくともまたは約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、またはそれ以上の、ＴＦＰＩに対する大きな抵抗性を示す、請求項７８に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項８４】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して、Ｚｎ２＋の阻害効果に対する増加した抵抗性を示す、請求項１〜８３のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項８５】
改変ＦＶＩＩポリペプチドが、非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して、少なくともまたは約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、またはそれ以上の、Ｚｎ２＋の阻害効果に対する大きな抵抗性を示す、請求項８４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項８６】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して、１つまたは複数のグリコシル化部位を導入および／または排除する１つまたは複数の改変を含む、請求項７、１４、２１、２８、３２、または４９に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項８７】
１、２、３、４、５、６、またはそれ以上のグリコシル化部位が導入されている、請求項８６に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項８８】
１、２、３、４、５、６、またはそれ以上のグリコシル化部位が排除されている、請求項８６に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項８９】
グリコシル化部位がＮ−グリコシル化部位である、請求項８７または請求項８８に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項９０】
グリコシル化部位がＯ−グリコシル化部位である、請求項８７または請求項８８に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項９１】
アンチトロンビンＩＩＩに対する抵抗性を増加させる、リン脂質に対する親和性および／または結合性を増加させる、組織因子に対する親和性を増加させる、内因活性を増加させる、ＴＦ依存性活性を増加させる、血液凝固活性を増加させる、ポリペプチドのコンホメーションを変化させてチモーゲン性を変化させる、高度に活性なコンホメーションに有利なように高度に活性なＦＶＩＩａコンホメーションおよびそれほど活性でないＦＶＩＩａコンホメーションの間の平衡をシフトすることによって触媒活性もしくは血液凝固活性を増加させる、プロテアーゼに対する抵抗性を増加させる、グリコシル化を減少させる、グリコシル化を増加させる、免疫原性を低下させる、安定性を増加させる、および／または化学基連結を容易にする、１つまたは複数のさらなるアミノ酸改変を含む、請求項１〜９０のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項９２】
変化したチモーゲン性が、よりチモーゲン様の形状またはそれほどチモーゲン様でない形状を付与する、請求項９１に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項９３】
Ｓ２７９Ｃ／Ｖ３０２Ｃ、Ｌ２８０Ｃ／Ｎ３０１Ｃ、Ｖ２８１Ｃ／Ｖ３０２Ｃ、Ｓ２８２Ｃ／Ｖ２９９Ｃ、位置４でのチロシンの挿入、F4S、F4T、P10Q、P10E、P10D、P10N、Q21N、R28F、R28E、I30C、I30D、I30E、K32D、K32Q、K32E、K32G、K32H、K32T、K32C、K32A、K32S、D33C、D33F、D33E、D33K、A34C、A34E、A34D、A34I、A34L、A34M、A34V、A34F、A34W、A34Y、R36D、R36E、T37C、T37D、T37E、K38C、K38E、K38T、K38D、K38L、K38G、K38A、K38S、K38N、K38H、L39E、L39Q、L39H、W41N、W41C、W41E、W41D、I42R、I42N、I42S、I42A、I42Q、I42N、I42S、I42A、I42Q、I42K、S43Q、S43N、Y44K、Y44C、Y44D、Y44E、S45C、S45D、S45E、D46C、A51N、S53N、G58N、G59S、G59T、K62E、K62R、K62D、K62N、K62Q、K62T、L65Q、L65S、L65N、F71D、F71Y、F71E、F71Q、F71N、P74S、P74A、A75E、A75D、E77A、E82Q、E82N、E82S、E82T T83K、N95S、N95T、G97S、G97T、Y101N、D104N、T106N、K109N、E116D、G117N、G124N、S126N、T128N、L141C、L141D、L141E、E142D、E142C、K143C、K143D、K143E、R144E、R144C、R144D、N145Y、N145G、N145F、N145M、N145S、N145I、N145L、N145T、N145V、N145P、N145K、N145H、N145Q、N145E、N145R、N145W、N145D、N145C、K157V、K157L、K157I、K157M、K157F、K157W、K157P、K157G、K157S、K157T、K157C、K157Y、K157N、K157E、K157R、K157H、K157D、K157Q、V158L、V158I、V158M、V158F、V158W、V158P、V158G、V158S、V158T、V158C、V158Y、V158N、V158E、V158R、V158K、V158H、V158D、V158Q、A175S、A175T、G179N、I186S、I186T、V188N、R202S、R202T、I205S、I205T、D212N、E220N、I230N、P231N、P236N、G237N、Q250C、V253N、E265N、T267N、E270N、A274M、A274L、A274K、A274R、A274D、A274V、A274I、A274F、A274W、A274P、A274G、A274T、A274C、A274Y、A274N、A274E、A274H、A274S、A274Q、F275H、R277N、F278S、F278A、F278N、F278Q、F278G、L280N、L288K、L288C、L288D、D289C、D289K、L288E、R290C、R290G、R290A、R290S、R290T、R290K、R290D、R290E、G291E、G291D、G291C、G291N、G291K、A292C、A292K、A292D、A292E、T293K、E296V、E296L、E296I、E296M、E296F、E296W、E296P、E296G、E296S、E296T、E296C、E296Y、E296N、E296K、E296R、E296H、E296D、E296Q、M298Q、M298V、M298L、M298I、M298F、M298W、M298P、M298G、M298S、M298T、M298C、M298Y、M298N、M298K、M298R、M298H、M298E、M298D、P303S、P303T、R304Y、R304F、R304L、R304M、R304G、R304T、R304A、R304S、R304N、L305V、L305Y、L305I、L305F、L305A、L305M、L305W、L305P、L305G、L305S、L305T、L305C、L305N、L305E、L305K、L305R、L305H、L305D、L305Q、M306D、M306N、D309S、D309T、Q312N、Q313K、Q313D、Q313E、S314A、S314V、S314I、S314M、S314F、S314W、S314P、S314G、S314L、S314T、S314C、S314Y、S314N、S314E、S314K、S314R、S314H、S314D、S314Q、R315K、R315G、R315A、R315S、R315T、R315Q、R315C、R315D、R315E、K316D、K316C、K316E、V317C、V317K、V317D、V317E、G318N、N322Y、N322G、N322F、N322M、N322S、N322I、N322L、N322T、N322V、N322P、N322K、N322H、N322Q、N322E、N322R、N322W、N322C、G331N、Y332S、Y332A、Y332N、Y332Q、Y332G、D334G、D334E、D334A、D334V、D334I、D334M、D334F、D334W、D334P、D334L、D334T、D334C、D334Y、D334N、D334K、D334R、D334H、D334S、D334Q、S336G、S336E、S336A、S336V、S336I、S336M、S336F、S336W、S336P、S336L、S336T、S336C、S336Y、S336N、S336K、S336R、S336H、S336D、S336Q、K337L、K337V、K337I、K337M、K337F、K337W、K337P、K337G、K337S、K337T、K337C、K337Y、K337N、K337E、K337R、K337H、K337D、K337Q、K341E、K341Q、K341G、K341T、K341A、K341S、G342N、H348N、R353N、Y357N、I361N、F374P、F374A、F374V、F374I、F374L、F374M、F374W、F374G、F374S、F374T、F374C、F374Y、F374N、F374E、F374K、F374R、F374H、F374D、F374Q、V376N、R379N、L390C、L390K、L390D、L390E、M391D、M391C、M391K、M391N、M391E、R392C、R392D、R392E、S393D、S393C、S393K、S393E、E394K、P395K、E394C、P395D、P395C、P395E、R396K、R396C、R396D、R396E、P397D、P397K、P397C、P397E、G398K、G398C、G398D、G398E、V399C、V399D、V399K、V399E、L400K、L401K、L401C、L401D、L401E、R402D、R402C、R402K、R402E、A403K、A403C、A403D、A403E、P404E、P404D、P404C、P404K、F405K、P406C、K32N/A34S、K32N/A34T、F31N/D33S、F31N/D33T、I30N/K32S、I30N/K32T、A34N/R36S、A34N/R36T、K38N/F40S、K38N/F40T、T37N/L39S、T37N/L39T、R36N/K38S、R36N/K38T、L39N/W41S、L39N/W41T、F40N/I42S、F40N/I42T、I42N/Y44S、I42N/Y44T、Y44N/D46S、Y44N/D46T、D46N/D48S、D46N/D48T、G47N/Q49S、G47N/Q49T、K143N/N145S、K143N/N145T、E142N/R144S、E142N/R144T、L141N/K143S、L141N/K143T、I140N/E142S、I140N/E142T、R144N/A146S、R144N/A146T、A146N/K148S、A146N/K148T、S147N/P149S/、S147N/P149T、R290N/A292S、R290N/A292T、D289N/G291S、D289N/G291T、L288N/R290S、L288N/R290T、L287N/D289S、L287N/D289T、A292N/A294S、A292N/A294T、T293N/L295S、T293N/L295T、R315N/V317S、R315N/V317T、S314N/K316S、S314N/K316T、Q313N/R315S、Q313N/R315T、K316N/G318S、K316N/G318T、V317N/D319S、V317N/D319T、K341N/D343S、K341N/D343T、S339N/K341S、S339N/K341T、D343N/G345S、D343N/G345T、R392N/E394S、R392N/E394T、L390N/R392S、L390N/R392T、K389N/M391S、K389N/M391T、S393N/P395S、S393N/P395T、E394N/R396S、E394N/R396T、P395N/P397S、P395N/P397T、R396N/G398S、R396N/G398T、P397N/V399S、P397N/V399T、G398N/L400S、G398N/L400T、V399N/L401S、V399N/L401T、L400N/R402S、L400N/R402T、L401N/A403S、L401N/A403T、R402N/P404S、R402N/P404T、A403N/F405S、A403N/F405T、P404N/P406SおよびP404N/P406Tの中から選択される１つまたは複数のさらなるアミノ酸改変を含む、請求項１〜９２のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項９４】
トリプシン、トロンビン、またはＦＸに由来する対応するアミノ酸との、位置３００〜３２２、３０５〜３２２、３００〜３１２、もしくは３０５〜３１２の置換、またはトリプシンに由来する対応するアミノ酸との、位置３１０〜３２９、３１１〜３２２、もしくは２３３〜３２９の置換を含む、請求項１〜９２のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項９５】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドが、配列番号３において記載されるアミノ酸の配列を有する、請求項１〜９４のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項９６】
配列番号１１３〜１５７または１５９〜３４２のいずれかにおいて記載されるアミノ酸の配列を有する、請求項９５に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項９７】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドが、配列番号３において記載されるポリペプチドの対立遺伝子変異体または種変異体である、請求項１〜９６のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項９８】
対立遺伝子変異体または種変異体が、１つまたは複数のアミノ酸改変を除いて、配列番号３において記載されるポリペプチドに対して、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する、請求項９７に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項９９】
ヒトポリペプチドである、請求項１〜９８のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１００】
非ヒトポリペプチドである、請求項１〜９８のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１０１】
成熟ポリペプチドである、請求項１〜１００のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１０２】
一次配列のみが改変されている、請求項１〜１０１のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１０３】
化学的改変または翻訳後改変をさらに含む、請求項１〜１０１のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１０４】
ＦＶＩＩポリペプチドが、グリコシル化され、カルボキシル化され、ヒドロキシル化され、硫酸化され、リン酸化され、アルブミン化され、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分にコンジュゲートしている、請求項１〜１０３のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１０５】
一本鎖ポリペプチドである、請求項１〜１０４のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１０６】
二本鎖ポリペプチドである、請求項１〜１０４のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１０７】
活性であるまたは活性化されている、請求項１〜１０４のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１０８】
活性化が、自己活性化によるタンパク質分解による切断、第ＩＸ因子（ＦＩＸａ）による切断、第Ｘ因子（ＦＸａ）による切断、第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩａ）による切断、またはトロンビンによる切断によって行われる、請求項１０７に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１０９】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドの１つまたは複数の活性を保持する、請求項１〜１０８のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１１０】
ポリペプチドが非改変ＦＶＩＩポリペプチドの少なくとも１つのＦＶＩＩ活性を保持する限り、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、または６０アミノ酸位置に改変を含む、請求項１〜１０８のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１１１】
改変ポリペプチドが、非改変ＦＶＩＩポリペプチドの、少なくともまたは約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、またはそれ以上の活性を保持する、請求項１０９または請求項１１０に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１１２】
１つまたは複数の活性が、組織因子（ＴＦ）結合性、第Ｘ因子（ＦＸ）活性化、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）活性化、リン脂質結合性、および凝固活性の中から選択される、請求項１０９〜１１１のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１１３】
保持される活性が、非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して増加している、請求項１０９〜１１２のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１１４】
保持される活性が、非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して減少している、請求項１０９〜１１２のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１１５】
改変ＦＶＩＩポリペプチドの凝固活性が、非改変ＦＶＩＩポリペプチドの少なくともまたは約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、もしくはそれ以上の凝固活性である、請求項１〜１１４のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１１６】
活性が、インビトロ、エクスビボ、またはインビボにおいて測定される、請求項１０９〜１１５のいずれかに記載の改変ポリペプチド。
【請求項１１７】
請求項１〜１１６のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドをコードするヌクレオチドの配列を含む核酸分子。
【請求項１１８】
請求項１１７に記載の核酸分子を含むベクター。
【請求項１１９】
ベクターが、原核生物ベクター、ウイルス性ベクター、または真核生物ベクターである、請求項１１８に記載のベクター。
【請求項１２０】
ベクターが哺乳動物ベクターである、請求項１１８または１１９に記載のベクター。
【請求項１２１】
ウイルス性ベクターが、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、ヘルペスウイルス、レンチウイルス、ポックスウイルス、およびサイトメガロウイルスの中から選択される、請求項１１９に記載のベクター。
【請求項１２２】
請求項１１８〜１２１のいずれかに記載のベクターを含む細胞。
【請求項１２３】
真核細胞である、請求項１２２に記載の細胞。
【請求項１２４】
真核細胞が哺乳動物細胞である、請求項１２３に記載の細胞。
【請求項１２５】
哺乳動物細胞が、ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ−２１）または２９３細胞またはＣＨＯ細胞の中から選択される、請求項１２４に記載の細胞。
【請求項１２６】
細胞が改変ＦＶＩＩポリペプチドを発現する、請求項１２２〜１２５のいずれかに記載の細胞。
【請求項１２７】
請求項１２２〜１２６のいずれかに記載の細胞によって産生される改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１２８】
薬学的に許容可能な媒体中に、治療有効濃度または治療有効量の、請求項１〜１１６もしくは１２７のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは請求項１１７に記載の核酸分子または請求項１１８〜１２１のいずれかに記載のベクターまたは請求項１２２〜１２６のいずれかに記載の細胞を含む医薬組成物。
【請求項１２９】
局所的投与、全身投与、または局所投与用に製剤されている、請求項１２８に記載の医薬組成物。
【請求項１３０】
経口投与、経鼻投与、経肺投与、頬側投与、経皮投与、皮下投与、十二指腸内投与、経腸投与、非経口投与、静脈内投与、または筋肉内投与用に製剤されている、請求項１２８または請求項１２９に記載の医薬組成物。
【請求項１３１】
徐放用に製剤されている、請求項１２８〜１３０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３２】
単回投与用に製剤されている、請求項１２８〜１３１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３３】
請求項１２８〜１３２のいずれかに記載の医薬組成物を投与することによって対象を処置することを含む方法であって、対象が、ＦＶＩＩまたは凝血促進薬の投与によって処置される疾患または状態を有する方法。
【請求項１３４】
疾患または状態が、活性ＦＶＩＩ（ＦＶＩＩａ）の投与によって処置されるものである、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
医薬組成物を用いる処置が、疾患または状態と関連する症状を回復させるまたは軽減する、請求項１３３または請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
ＦＶＩＩまたは凝血促進薬の投与によって処置される疾患または状態と関連する症状における変化について対象をモニターすることをさらに含む、請求項１３３〜１３５のいずれかに記載の方法。
【請求項１３７】
処置されることとなる疾患または状態が、血液凝固障害、血液障害、出血性障害、血友病、第ＶＩＩ因子欠乏症、および出血障害の中から選択される、請求項１３３〜１３６のいずれかに記載の方法。
【請求項１３８】
疾患または状態が血友病であり、血友病が、血友病Ａまたは血友病Ｂまたは血友病Ｃである、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
血友病が先天性である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
血友病が後天性である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４１】
疾患または状態が、手術または外傷による出血合併症に起因する、請求項１３３〜１３６のいずれかに記載の方法。
【請求項１４２】
出血が、急性関節血症、慢性血友病性関節症、血腫、血尿、中枢神経系出血、消化管出血、または脳出血として現れる、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
出血が抜歯に起因する、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４４】
手術が、心臓手術、血管形成術、肺手術、腹部手術、脊髄手術、脳手術、血管手術、口腔手術、または器官移植手術である、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４５】
移植手術が、骨髄、心臓、肺、膵臓、および肝臓の移植の中から選択される、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
対象が、第ＶＩＩＩ因子または第ＩＸ因子に対する自己抗体を有する、請求項１３３〜１４５のいずれかに記載の方法。
【請求項１４７】
１つまたは複数のさらなる凝固因子を投与することをさらに含む、請求項１３３〜１４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４８】
１つまたは複数のさらなる凝固因子が、血漿精製凝固因子または組換え凝固因子、ビタミンＫ、ビタミンＫ誘導体、およびプロテインＣ阻害因子などのような凝血促進薬、血漿、血小板、赤血球、ならびにコルチコステロイドの中から選択される、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
ＦＶＩＩまたは凝血促進薬の投与によって処置される疾患または状態の処置における使用のための、請求項１〜１１６および１２７のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１５０】
ＦＶＩＩまたは凝血促進薬の投与によって処置される疾患または状態の処置のための医薬の調製における、請求項１２８〜１３２のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５１】
疾患または状態が、ＦＶＩＩのチモーゲン形態または活性形態の投与によって処置される、請求項１４９に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは請求項１５０に記載の使用。
【請求項１５２】
医薬組成物を用いる処置が、疾患または状態と関連する症状を回復させるまたは軽減する、請求項１４９もしくは請求項１５１に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは請求項１５０もしくは請求項１５１に記載の使用。
【請求項１５３】
ＦＶＩＩの投与または他の凝血促進療法によって処置される疾患または状態と関連する症状における変化について対象をモニターすることをさらに含む、請求項１４９もしくは１５１もしくは１５２のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは請求項１５０〜１５２のいずれかに記載の使用。
【請求項１５４】
処置されることとなる疾患または状態が、血液凝固障害、血液障害、出血性障害、血友病、第ＶＩＩ因子欠乏症、出血障害、手術による出血、または外傷による出血の中から選択される、請求項１４９もしくは１５１〜１５３のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは請求項１５０〜１５３のいずれかに記載の使用。
【請求項１５５】
疾患または状態が血友病であり、血友病が、血友病Ａまたは血友病Ｂまたは血友病Ｃである、請求項１５４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは使用。
【請求項１５６】
血友病が先天性である、請求項１５５に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは使用。
【請求項１５７】
血友病が後天性である、請求項１５５に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは使用。
【請求項１５８】
疾患または状態が、手術または外傷による出血合併症に起因する、請求項１５４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは使用。
【請求項１５９】
出血が、急性関節血症、慢性血友病性関節症、血腫、血尿、中枢神経系出血、消化管出血、または脳出血として現れる、請求項１５８に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは使用。
【請求項１６０】
出血が抜歯に起因する、請求項１５８に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは使用。
【請求項１６１】
手術が、心臓手術、血管形成術、肺手術、腹部手術、脊髄手術、脳手術、血管手術、口腔手術、または器官移植手術である、請求項１５８に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは使用。
【請求項１６２】
移植手術が、骨髄、心臓、肺、膵臓、および肝臓の移植の中から選択される、請求項１６１に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは使用。
【請求項１６３】
対象が、第ＶＩＩＩ因子または第ＩＸ因子に対する自己抗体を有する、請求項１４９もしくは１５１〜１６２に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは請求項１５０〜１６２のいずれかに記載の使用。
【請求項１６４】
１つまたは複数のさらなる凝固因子を投与することをさらに含む、請求項１４９もしくは１５１〜１６３のいずれかに記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは請求項１５０〜１６３のいずれかに記載の使用。
【請求項１６５】
１つまたは複数のさらなる凝固因子が、血漿精製凝固因子または組換え凝固因子、ビタミンＫ、ビタミンＫ誘導体、およびプロテインＣ阻害因子などのような凝血促進薬、血漿、血小板、赤血球、ならびにコルチコステロイドの中から選択される、請求項１６４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドまたは使用。
【請求項１６６】
包装材、および包装材に入っている、請求項１２８〜１３２のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む製品。
【請求項１６７】
改変ＦＶＩＩポリペプチドがＦＶＩＩ媒介性疾患または障害の処置に有効であり、かつ、包装材が、改変ＦＶＩＩポリペプチドがＦＶＩＩ媒介性疾患または障害の処置に使用されることを示す標識を含む、請求項１６５に記載の製品。
【請求項１６８】
請求項１２８〜１３２のいずれか一項に記載の医薬組成物、組成物の投与のためのデバイスを含み、投与のための説明書を含んでいてもよいキット。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１１−５１７９４２（Ｐ２０１１−５１７９４２Ａ）
【公表日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０４００７（Ｐ２０１１−５０４００７）
【出願日】平成２１年４月１０日（２００９．４．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００２２４８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２６３０７
【国際公開日】平成２１年１０月１５日（２００９．１０．１５）
【出願人】（５０８１２１５９９）カタリスト・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド (7)
【氏名又は名称原語表記】ＣＡＴＡＬＹＳＴ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月１０日（２００９．４．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００２２４８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２６３０７
【国際公開日】平成２１年１０月１５日（２００９．１０．１５）
【出願人】（５０８１２１５９９）カタリスト・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド (7)
【氏名又は名称原語表記】ＣＡＴＡＬＹＳＴ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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