【課題】含有されているオピオイドアゴニストの乱用の可能性を低下させるのに有用なオピオイドアゴニスト経口剤形を提供する。
【解決手段】(i)治療上有効量のオピオイドアゴニス；および(ii)投与量のオピオイドアンタゴニストを含む制御放出経口投与剤形であって、前記投与量の一部のオピオイドアンタゴニストが、有効量の封鎖物質中に分散されているか、あるいは有効量の封鎖物質でコーティングされており、完全な形で投与された前記剤形から放出される前記オピオイドアンタゴニストが、前記剤形から誘導される痛覚消失のレベルを非治療レベルまで低下させないように前記封鎖物質の有効量を含み、前記オピオイドアゴニストが、ヒドロコドンなどから選択され、前記オピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソンなどから選択される、前記経口投与剤形。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
オピオイド製剤は、時として乱用の対象となる。特定用量のオキシコドンは、非経口投
与した場合、同一用量を経口投与した場合よりも強力となる可能性がある。また、ある種
の剤形は、そこに含有されているオピオイドアゴニストを不正使用に供しやすくするため
、改ざんされる可能性がある。例えば、徐放性オピオイドアゴニスト製剤は、そこに含有
されているオピオイドが経口または非経口投与後すぐに放出されるように、破砕されうる
。また、オピオイド製剤は処方された用量以上を投与することによっても乱用されうる。
【背景技術】
【０００２】
オピオイドアゴニストの非経口投与による乱用を防ぐため、特定のオピオイドアゴニス
トにオピオイドアンタゴニストを組み合わせて使用されてきた。先行技術においては、米
国で入手可能な錠剤、すなわちSanofi-Winthrop社からTalwin^TM Nxとして市販されている
錠剤に、即放性ペンタゾシンおよびナロキソンの組合せが使われてきた。Talwin^TM Nxは
、即放性ペンタゾシンハイドロクロライド（基剤50 mgに相当）およびナロキソンハイド
ロクロライド(基剤0.5 mgに相当)を含有する。ドイツにおいては1978年よりチリジン (t
ilidine)(50 mg)およびナロキソン(4 mg)を含む固定された組合せ治療剤が、痛みの制御
のために利用可能となった（Valoron^TM N, Goedecke）。ニュージーランドでは1991年に
、ブプレノルフィンおよびナロキソンよりなる固定された組合せが痛みの治療に導入され
た(Temgesic^TM Nx, Reckitt & Colman)。
【０００３】
Purdue Pharma L.Pは現在、Oxycontinという商品名で、10、20、40および160 mgのオキ
シコドンハイドロクロライドを含有する剤形形態で徐放性オキシコドンを市販している。
米国特許第5,266,331号;5,508,042号;5,549,912号および5,656,295号は、徐放性オキシ
コドン剤形を開示している。
Kreekの米国特許第4,769,372号および 4,785,000号は、約1.5から約100 mgのオピオイ
ド鎮痛剤または鎮咳剤、および経口投与した場合殆どまたは全く全身的アンタゴニスト活
性を有さないオピオイドアンタゴニストを約1から約18 mg含む1〜2個の単位剤形を1日に1
〜5回投与することによって、腸の運動不全を引き起こすことなく慢性痛または慢性の咳
に苦しむ患者を治療する方法を記載している。
Palermoらの米国特許第6,228,863号は、オピオイド剤形の乱用を防ぐ組成物および方法
を記載している。
KaitoらのWO 99/32119は、オピオイド剤形の乱用を防ぐ組成物および方法を記載してい
る。
Crainらの米国特許第5,472,943号は、2つの様式で作用するオピオイドアゴニストをオ
ピオイドアンタゴニストと共に投与することによって前記オピオイドアゴニストの鎮痛効
果を増強する方法を記載している。
【０００４】
本明細書に引用する全ての文献（上記のものを含む）は、全ての目的のため、参照によ
りその全体を組み入れている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、含有されているオピオイドアゴニストの乱用の可能性を低下させるのに有用
なオピオイドアゴニスト経口剤形を提供することを目的とする。
本発明の特定の実施形態は、オピオイドアゴニストの鎮痛効果に影響を及ぼすことなく
、または完全な形で摂取された場合に突然禁断症状を引き起こすという危険を招くことな
く、オピオイドアゴニストの乱用の可能性を低下させるのに有用なオピオイドアゴニスト
経口剤形を提供することを目的とする。
本発明の特定の実施形態は、誤用、乱用または流用に対して抵抗性のオピオイドアゴニ
スト経口剤形を提供することを目的とし、ここで前記抵抗性は同時投与されるオピオイド
アゴニストおよびアンタゴニスト混合物の効果における個々の患者特異的差異に依存する
ものではない。
【０００６】
本発明の特定の実施形態は、有効量のオピオイドアゴニストを、剤形が完全な形で経口
投与された場合は前記オピオイドアゴニストの鎮痛効果を変化させないが、前記剤形が不
正加工された場合には前記オピオイドアゴニストの効果に干渉することによって乱用を防
ぐことが可能な一定量のオピオイドアンタゴニストと共に含有する経口剤形を提供するこ
とを目的とする。
本発明の特定の実施形態は、経口オピオイド剤形の乱用を防ぐ方法を提供することを目
的とする。この方法においては、前記剤形は前記剤形が完全な形で投与された場合には封
鎖されている（例えば、生物学的に利用可能でない）が、前記剤形が不正加工された場合
（例えば、オピオイド鎮痛剤を不正使用する目的で）には生物学的に利用可能となる一定
量のオピオイドアンタゴニスト、および所望の効果をもたらすために放出可能である一定
量のアンタゴニストをも含有する。
【０００７】
本発明の特定の実施形態は、オピオイドアゴニストの鎮痛効果の変更が回避されなけれ
ばならない場合（例えば、耐性、身体的依存、または肝臓代謝もしくは生理における個人
の変動性）野急性または慢性の痛みの制御に使用することを目的とする、または前記使用
に適する、経口剤形を提供することを目的とする。
本発明の好ましい実施形態の更なる目的は、オピオイドアゴニストの経口剤形を用いて
、経口、非経口、鼻内および／または舌下経路によるその誤用を減少させながら、ヒト患
者における痛みを治療する方法を提供することである。
【０００８】
本発明の特定の実施形態は、経口経路により乱用される可能性が従来市販されていた剤
形よりも少ない、オピオイド鎮痛剤の経口剤形を提供することを目的とする。
本発明の特定の実施形態は、治療のための痛覚消失を提供し、かつまたオピオイドの処
方された量またはそれ以上の量（例えば、通常処方される量の約2〜3倍）が身体的に依存
性の被験者に摂取または投与された場合に陰性の「嫌悪」経験をもたらす、オピオイド鎮
痛剤の経口剤形および方法を提供することを目的とする。
【０００９】
本発明の特定の実施形態は、通常処方される用量またはそれ以上(例えば、通常処方さ
れるオピオイドの量の約2〜3倍)を摂取した非身体的に依存性の被験者において、アンタ
ゴニストを含まない同一量のオピオイドと比較して積極的に強化性(positively reinforc
ing)でない様式で治療のための痛覚消失をもたらす、オピオイド鎮痛剤の経口剤形および
方法を提供することを目的とする。
本発明の特定の実施形態は、オピオイド鎮痛剤の経口剤形を用いて、剤形が経口乱用さ
れる可能性を減少させながら、ヒト患者における痛みを治療する方法を提供することを目
的とする。
【００１０】
本発明の特定の実施形態は、経口乱用される可能性がより少なくなるようにオピオイド
鎮痛剤の経口剤形を製造する方法を提供することを目的とする。
本発明の特定の実施形態は、オピオイドアゴニストの抗鎮痛副作用を阻害することによ
って前記オピオイドアゴニストの鎮痛効果を増強する組成物および方法を提供することを
目的とする。
本発明の特定の実施形態は、身体的依存性、耐性、過興奮、痛覚過敏、およびオピオイ
ドアゴニストの慢性投与によって引き起こされる他の望ましくない副作用を弱める組成物
および方法を提供することを目的とする。
【００１１】
本発明の特定の実施形態は、オピオイド受容体アンタゴニストを用いてアヘン常用者を
解毒し治療する組成物および方法を提供することを目的とする。
本発明の特定の実施形態は、オピオイドアゴニストの鎮痛効果を増強し、同時に前記オ
ピオイドアゴニストによって引き起こされる、身体的依存性、耐性、過興奮およびお痛覚
過敏を含む望ましくない副作用を弱める組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記目的のいくつかまたは全ては、(i)治療上有効量のオピオイドアゴニスト；(ii)放
出可能形態のオピオイドアンタゴニスト；および(iii)剤形が完全な形で投与された場合
には放出されない封鎖されたオピオイドアンタゴニストを含んでなる経口剤形に関する本
発明によって達成される。
本発明の特定の実施形態は、(i)治療上有効量のオピオイドアゴニストを含む第1成分；
(ii)放出可能形態のオピオイドアンタゴニストを含む第2成分；および(iii)剤形が完全
な形で投与された場合には放出されない封鎖されたオピオイドアンタゴニストを含む第3
成分を含んでなる経口剤形に関する。
【００１３】
本発明の特定の実施形態は、(i)治療上有効量のオピオイドアゴニストを含む第1成分；
および(ii)放出可能形態のオピオイドアンタゴニスト、および剤形が完全な形で投与さ
れた場合には放出されない封鎖されたオピオイドアンタゴニストを含む第2成分を含んで
なる経口剤形に関する。
本発明の特定の実施形態は、(i)治療上有効量のオピオイドアゴニストおよび放出可能
形態のオピオイドアンタゴニストを含む第1成分；および(ii)剤形が完全な形で投与され
た場合には放出されない封鎖されたオピオイドアンタゴニストを含む第2成分を含んでな
る経口剤形に関する。
【００１４】
本発明の特定の実施形態は、(i)治療上有効量のオピオイドアゴニストおよび放出可能
形態のオピオイドアンタゴニストを含む第1成分；および(ii)剤形が完全な形で投与され
た場合には実質的に放出されない封鎖されたオピオイドアンタゴニストを含む第2成分を
含んでなる経口剤形に関する。
本発明の特定の実施形態は、(i)治療上有効量のオピオイドアゴニストを含む第1成分；
(ii)放出可能形態のオピオイドアンタゴニストを含む第2成分；および(iii)剤形が完全
な形で投与された場合には実質的に放出されない封鎖されたオピオイドアンタゴニストを
含む第3成分を含んでなる経口剤形に関する。
【００１５】
本発明の特定の実施形態は、不正加工がなされた後に剤形から放出されるアンタゴニス
トの量の、完全な形の前記剤形から放出される前記アンタゴニストの量に対する比が、US
P II型（パドル）装置を75 rpm で37℃で用いた場合の900 mlの人口胃液中における前記
剤形の1時間後のin vitro溶解に基づいて約3:1またはそれより大きく製剤された剤形に関
する。
非放出可能形態のアンタゴニストが封鎖物質によってコーティングされた多微粒子(mul
tiparticulates)の形態でありうる本発明の実施形態においては、前記多微粒子は前記ア
ンタゴニストでコーティングされ、さらに前記物質でコーティングされた不活性ビーズの
形態でありうる。または、前記アンタゴニストおよび前記物質を含む顆粒の形態でありう
る。前記多微粒子は、オピオイドアゴニストを含むマトリックス中に分散するか、または
オピオイドアゴニストと共にカプセルに収めうる。
【００１６】
アンタゴニストが前記アンタゴニストの放出を実質的に妨げる封鎖物質を含むマトリッ
クス中に分散されている本発明の実施形態においては、前記マトリックスはペレットの形
態でありうる。前記ペレットは、オピオイドアゴニストを含む別のマトリックス中に分散
させるか、またはオピオイドアゴニストと共にカプセルに収めうる。
本発明の別の実施形態においては、アンタゴニストの一部はマトリックス中に存在し、
そして／またはアンタゴニストの一部はコーティングされたビーズ中に存在する。
【００１７】
不正加工がなされた後に剤形から放出されるアンタゴニストの量の、完全な形の前記剤
形から放出される前記アンタゴニストの量に対する比が、USP II型（パドル）装置を75 r
pm で３７℃で用いた場合の900 mlの人口胃液中における前記剤形の1時間後のin vitro溶
解に基づいて上記の約3:1またはそれより大きい値を示す本発明の特定の実施形態におい
ては、前記完全な形の剤形は1時間後に前記アンタゴニストの22.5%以下を放出し、また前
記不正加工された剤形は1時間後にアンタゴニストの67.5%以上を放出する。別の実施形態
においては、前記完全な形の剤形は1時間後に前記アンタゴニストの20%以下を放出し、ま
た前記不正加工された剤形は1時間後にアンタゴニストの60%以上を放出する。別の実施形
態においては、前記完全な形の剤形は1時間後に前記アンタゴニストの10%以下を放出し、
また前記不正加工された剤形は1時間後にアンタゴニストの30%以上を放出する。別の実施
形態においては、前記完全な形の剤形は1時間後に前記アンタゴニストの5%以下を放出し
、また前記不正加工された剤形は1時間後にアンタゴニストの15%以上を放出する。
【００１８】
本発明の特定の実施形態においては、不正加工がなされた後に剤形から放出されるアン
タゴニストの量の、完全な形の前記剤形から放出される前記アンタゴニストの量に対する
比は、USP II型（パドル）装置を75 rpm で３７℃で用いた場合の900 mlの人口胃液中に
おける前記剤形の1時間後のin vitro溶解に基づいて、4:1またはそれより大きい、10:1ま
たはそれより大きい、50:1またはそれより大きい、または100:1またはそれより大きい。
本発明はまた、本明細書に開示する剤形を用いた、オピオイドアゴニストの乱用を防ぐ
方法に関する。前記方法は、消化開始まで剤形の完全性が維持された場合は消化後も非放
出可能形態であるが、前記剤形が不正加工（例えば、破砕、剤形等を破壊するせん断力、
45℃以上の溶媒または温度の適用）された場合は生物学的利用可能なオピオイドアンタゴ
ニストと共にオピオイドアゴニストを経口剤形の形で提供することを含みうる。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、本明細書に開示する経口剤形を調製することを含む、経口剤
形中のオピオイドアゴニストの乱用を減少させる方法に関する。例えば、前記方法は、剤
形が所望の鎮痛効果をもたらし、そして前記剤形が完全な形で経口投与された場合にはア
ンタゴニストがオピオイドアゴニストの鎮痛効果を実質的に阻害しないように、非放出可
能形態のオピオイドアンタゴニストを含む剤形を調製することを含みうる。別の実施形態
においては、剤形が例えば、噛み砕かれる、破砕される、または溶媒に溶解されるように
不正加工されて経口、鼻内、腸管外または舌下投与された場合、オピオイドアゴニストの
効果は少なくとも部分的に阻害される。
【００２０】
本発明はまた、本明細書に開示する剤形を用いた痛みの治療方法に関する。
本発明はまた、本明細書に開示する剤形の調製方法に関する。特定の実施形態において
は、本発明はオピオイドアンタゴニストを前処理して非放出可能とし、そして前記前処理
したアンタゴニストを前記アンタゴニストの非放出可能形態の完全性が維持されるように
放出可能形態のオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストと組み合わせるこ
とを含む、経口剤形の調製方法を包含する。
【００２１】
本発明の特定の実施形態は、アゴニスト、放出可能なアンタゴニストおよび非放出可能
なアンタゴニストが相互分散していて(interdispersed)、3つの層に分かれていない剤形
形態に関する。特定の実施形態においては、上記3つの作用物質のうち2つが相互分散して
おり、第3の作用物質は別の層をなしている。他の実施形態においては、有効成分うち少
なくとも2つまたは全てが部分的に相互分散している。本発明は、任意の組み合わせで相
互分散または部分的に相互分散した有効成分のあらゆる組合せを目的とする。
「鎮痛効果」という用語は、本発明の目的上、ヒト患者によって決定される、耐えうる
程度の副作用を伴った満足しうる痛みの減少または消失と定義される。「オピオイドアゴ
ニストの鎮痛効果を実質的に阻害しない」という表現は、オピオイドアンタゴニストがオ
ピオイドアゴニストの効果を、痛覚消失をもたらす剤形の治療効果を低下させるに十分な
ほど阻害しないことを意味する。
【００２２】
「実質的に非放出可能形態のオピオイドアンタゴニスト」という用語は、オピオイドア
ゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの両方を含有する完全な形の剤形が経口投与さ
れた（すなわち、不正加工されずに投与された）1時間後に放出されない、または実質的
に放出されないオピオイドアンタゴニストをいう。本発明の目的のためには、完全な形の
剤形が経口投与された後に放出された量は、USP II型（パドル）装置を75 rpm で３７℃
で用いて900 mlの人口胃液中における前記剤形の1時間後の溶解を測定することによりin
vitroで測定しうる。このような剤形は、「封鎖されたアンタゴニスト」を含む剤形とも
いう。
本発明の好ましい実施形態は、放出を完全に妨げる形態のオピオイドアンタゴニストを
含むが、本発明は実質的に非放出可能な形態のアンタゴニストをも包含する。「実質的に
放出されない」という用語は、剤形が目的とするヒトに経口投与された場合に放出される
量が鎮痛効果に影響を及ぼさない、または実質的に影響しない限り、少量が放出しうるア
ンタゴニストをいう。
【００２３】
本発明の好ましい特定の実施形態においては、実質的に非放出可能な形態のアンタゴニ
ストは、結腸通過を遅延させることを制御するために用いられる緩下剤（例えば、ミネラ
ルオイル）および無酸症状態に対して耐性である。
特定の実施形態においては、前記実質的に非放出可能な形態または非放出可能な形態の
オピオイドアンタゴニストは、不正加工されることなく目的どおり経口投与された場合、
胃腸管を通過中に前記アンタゴニストが放出されない、または実質的に放出されないよう
に、1つ以上の薬学的に許容される疎水性物質を用いて製剤化されたオピオイドアンタゴ
ニストからなる。
【００２４】
特定の実施形態においては、実質的に非放出可能な、または非放出可能な形態のオピオ
イドアンタゴニストは、機械的、化学的および／または熱による不正加工を受けやすい。
例えば、前記剤形を破砕する、せん断する、すりつぶす、噛み砕く、および／または溶媒
に溶解し加熱する（例えば、約45℃以上）、等による不正加工である。このような不正加
工がなされた場合、オピオイドアンタゴニストの実質的に非放出可能な、または非放出可
能な形態の完全性は損なわれ、そして前記オピオイドアンタゴニストが放出されうるよう
になる。特定の実施形態においては、剤形が噛み砕かれ、破砕され、または溶媒中に溶解
され加熱されて、経口、鼻内、腸管外、または舌下投与された場合、前記オピオイドの鎮
痛または陶酔効果は減少するか、または消失する。特定の実施形態において、オピオイド
アゴニストの効果は、オピオイドアンタゴニストによって少なくとも部分的に阻害される
。他の特定の実施形態においては、オピオイドアゴニストの効果は、オピオイドアンタゴ
ニストによって実質的に阻害される。
【００２５】
特定の実施形態においては、剤形から放出されるアンタゴニストの量のアゴニストに対
する比は、剤形が治療上有効量と同一量またはそれ以上投与された場合に身体的に依存性
のヒト被験者に嫌悪をもよおさせる比である。
特定の実施形態においては、第1成分から放出されるアンタゴニストの量は、剤形が治
療上有効量と同一量またはそれ以上投与された場合に身体的に依存性のヒト被験者に嫌悪
をもよおさせるに十分な量である。
【００２６】
特定の実施形態においては、第1成分から放出されるアンタゴニストの量は、剤形が治
療上有効量と同一量またはそれ以上投与された場合に身体的に依存性のヒト被験者に嫌悪
をもよおさせるに十分な量よりも少ない量である。
特定の実施形態においては、第2成分から放出されるアンタゴニストの量は、剤形が治
療上有効量と同一量またはそれ以上投与された場合に身体的に依存性のヒト被験者に嫌悪
をもよおさせるに十分な量である。
【００２７】
特定の実施形態においては、第2成分から放出されるアンタゴニストの量は、剤形が治
療上有効量と同一量またはそれ以上投与された場合に身体的に依存性のヒト被験者に嫌悪
をもよおさせるに十分な量よりも少ない量である。
特定の実施形態においては、本発明はオピオイドアゴニストの徐放性放出を提供する徐
放性賦形剤を含む。
【００２８】
特定の実施形態においては、本発明は放出可能なオピオイドアンタゴニストの徐放性放
出を提供する徐放性賦形剤を含む。
特定の実施形態においては、本発明はオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴ
ニストの徐放性放出を提供する徐放性賦形剤を含む。
【００２９】
特定の実施形態においては、封鎖されたアンタゴニストは、前記封鎖されたアンタゴニ
ストの放出を妨げる封鎖物質で個々にコーティングされた多微粒子の形態である。
特定の実施形態においては、封鎖されたアンタゴニストは、前記封鎖されたアンタゴニ
ストの放出を実質的に妨げる封鎖物質で個々にコーティングされた多微粒子の形態である
。
【００３０】
特定の実施形態においては、封鎖されたアンタゴニストは、前記封鎖されたアンタゴニ
ストの放出を妨げる封鎖物質を含むマトリックス中に分散されている。
特定の実施形態においては、封鎖されたアンタゴニストは、前記封鎖されたアンタゴニ
ストの放出を実質的に妨げる封鎖物質を含むマトリックス中に分散されている。
【００３１】
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストは封鎖されたアンタ
ゴニストと同一である。
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストは封鎖されたアンタ
ゴニストと異なる。
【００３２】
特定の実施形態においては、アンタゴニストはナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフ
ェン、シクラゾシン、レバロルファン、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混
合物からなる群より選択される。
特定の実施形態においては、放出可能なアンタゴニストはナルトレキソン、ナロキソン
、ナルメフェン、シクラゾシン、レバロルファン、それらの薬学的に許容される塩ならび
にそれらの混合物からなる群より選択され、そして封鎖されたアンタゴニストはナルトレ
キソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラゾシン、レバロルファン、それらの薬学的に
許容される塩およびそれらの混合物からなる群より選択される。
【００３３】
特定の実施形態においては、オピオイドはモルヒネ、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、
オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、それらの薬学的に
許容される塩およびそれらの混合物からなる群より選択される。
特定の実施形態においては、放出可能なアンタゴニストは最小限の経口活性を有するア
ンタゴニスト、例えば、放出可能な、すなわち「封鎖されていない」形態のナロキソンで
あり、また封鎖されたアゴニストは経口で生物学的利用可能なアンタゴニスト、例えば、
ナルトレキソンである。そのような剤形は、不正加工された剤形が投与された時、前記剤
形の腸管外、鼻内、および経口乱用に対する抑止物になるであろう。放出可能で、経口で
は生物学的に利用可能でないアンタゴニストをオピオイドアゴニストと共に包含すること
は、完全な形で投与された場合はアゴニストに影響を及ぼすことなく、封鎖されたアンタ
ゴニストが剤形から分離された場合でも、この剤形形態を腸管外乱用に対して抵抗性にす
ることにより、より抵抗性を強くするであろう。
【００３４】
特定の実施形態においては、前記剤形は、放出可能なオピオイドアンタゴニストとオピ
オイドアゴニストの組合せが経口投与された場合には鎮痛効果があるが、治療上有効量と
同一量またはそれ以上を投与された場合は身体的に依存性のヒト被験者に嫌悪をもよおさ
せる、放出可能なオピオイドアンタゴニスト対オピオイドアゴニストの比を有する。
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニスト対オピオイドアゴニ
ストの比は鎮痛効果を維持するが、ヒト患者に前記オピオイドアンタゴニストなしで投与
した場合の同一治療量のオピオイド鎮痛剤と比較して、前記オピオイドアゴニストの鎮痛
効果を増強しない。
【００３５】
特定の実施形態においては、前記オピオイドアゴニストはオキシコドンであり、また前
記放出可能なアンタゴニストはナルトレキソンである。
特定の実施形態においては、放出可能なナルトレキソン対ヒドロコドンの比は、約0.03
:1から約0.27:1である。
【００３６】
特定の実施形態においては、放出可能なナルトレキソン対ヒドロコドンの比は、約0.05
:1から約0.20:1である。
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストはナルトレキソンで
オピオイドアゴニストはオキシコドンであり、そして放出可能なナルトレキソン対オキシ
コドンの比は、約0.037:1から約0.296:1である。
【００３７】
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストはナルトレキソンで
放出可能なオピオイドアゴニストはコデインであり、そして放出可能なナルトレキソン対
コデインの比は、約0.005:1から約0.044:1である。
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストはナルトレキソンで
オピオイドアゴニストはヒドロモルホンであり、そして放出可能なナルトレキソン対ヒド
ロモルホンの比は、約0.148:1から約1.185:1である。
【００３８】
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストはナルトレキソンで
オピオイドアゴニストはレボルファノールであり、そして放出可能なナルトレキソン対レ
ボルファノールの比は、約0.278:1から約2.222:1である。
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストはナルトレキソンで
オピオイドアゴニストはメペリジンであり、そして放出可能なナルトレキソン対メペリジ
ンの比は、約0.0037:1から約0.0296:1である。
【００３９】
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストはナルトレキソンで
オピオイドアゴニストはメタドンであり、そして放出可能なナルトレキソン対メタドンの
比は、約0.056:1から約0.444:1である。
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストはナルトレキソンで
オピオイドアゴニストはモルヒネであり、そして放出可能なナルトレキソン対モルヒネの
比は、約0.018:1から約0.148:1である。
【００４０】
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストはナルトレキソンで
オピオイドアゴニストはオキシコドンであり、そして放出可能なナルトレキソン対オキシ
コドンの比は、約0.056:1から約0.222:1である。
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストはナルトレキソンで
オピオイドアゴニストはコデインであり、そして放出可能なナルトレキソン対コデインの
比は、約0.0083:1から約0.033:1である。
【００４１】
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストはナルトレキソンで
オピオイドアゴニストはヒドロモルホンであり、そして放出可能なナルトレキソン対ヒド
ロモルホンの比は、約0.222:1から約0.889:1である。
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストはナルトレキソンで
オピオイドアゴニストはレボルファノールであり、そして放出可能なナルトレキソン対レ
ボルファノールの比は、約0.417:1から約1.667:1である。
【００４２】
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストはナルトレキソンで
オピオイドアゴニストはメペリジンであり、そして放出可能なナルトレキソン対メペリジ
ンの比は、約0.0056:1から約0.022:1である。
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストはナルトレキソンで
オピオイドアゴニストはメタドンであり、そして放出可能なナルトレキソン対メタドンの
比は、約0.083:1から約0.333:1である。
【００４３】
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストはナルトレキソンで
オピオイドアゴニストはモルヒネであり、そして放出可能なナルトレキソン対モルヒネの
比は、約0.028:1から約0.111:1である。
特定の実施形態においては、放出可能なアンタゴニストは、抗鎮痛、痛覚過敏、過興奮
、身体的依存性、耐性、およびこれらの任意の組合せからなる群より選択されるオピオイ
ドアゴニストの副作用を弱める量で存在する。
【００４４】
特定の実施形態においては、投与と投与の間に放出されるアンタゴニストの量がオピオ
イドアゴニストの鎮痛効果を増強させる。
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイド受容体アンタゴニストの量はオピオ
イドアゴニストの量よりも約100から約1000倍少ない。
【００４５】
特定の実施形態においては、不正加工がなされた後に剤形から放出されるアンタゴニス
トの量の、完全な形の剤形から放出される前記アンタゴニストの量に対する比が、USP II
型（パドル）装置を75 rpm で３７℃で用いて、1時間後に人工腸液への切り替えを行った
、または行わなかった場合の900 mlの人口胃液中における前記剤形の1、8、24および／ま
たは36時間後のin vitro溶解に基づいて約3、4、10、50または100:1(w:w)またはそれより
大きい。
【００４６】
「不正使用」という用語は、剤形の物理的特性を変化させる機械的、熱的および／また
は化学的手段による任意の操作、例えば、オピオイドアゴニストが徐放性形態であれば直
ちに放出されるように前記オピオイドアゴニストを解放すること、またはオピオイドアゴ
ニストを不適切な使用（例えば、腸管外などの別の経路による投与）に利用できるように
すること、を意味する。不正加工は、例えば、破砕する、せん断する、すりつぶす、噛み
砕く、溶媒に溶解すｒ、加熱する（例えば、約45℃以上）、またはそれらの任意の組合せ
、等の手段によることができる。
【００４７】
「少なくとも部分的にオピオイド効果を阻害する」という用語は、本発明の目的上、オ
ピオイドアンタゴニストが少なくとも重大な程度にオピオイドアゴニストの陶酔効果を阻
害し、それによって剤形中のオピオイドアゴニストが乱用される可能性を減少させること
を意味する、と定義される。
本発明の特定の好ましい実施形態においては、実質的に非放出可能な、または非放出可
能な形態のオピオイドアンタゴニストは、前記アンタゴニストの放出を実質的に妨げる、
または妨げるコーティング内のオピオイドアンタゴニスト微粒子を含む。好ましい実施形
態においては、前記コーティングは1つ以上の薬学的に許容される疎水性物質を含む。前
記コーティングは、好ましくは、そこに含有されるオピオイドアンタゴニストを透過しな
いもので、かつ胃腸系において不溶性である。したがって、剤形が目的どおり経口投与さ
れた場合は、前記コーティングはオピオイドアンタゴニストの放出を実質的に妨げる。
【００４８】
したがって、経口剤形が前記コーティングの完全性を損なうように不正加工されていな
い場合は、そこに含有されるオピオイドアンタゴニストは胃腸系を通過する最初の1時間
の間は実質的に放出されず、したがって吸収もされないであろう。本発明の特定の好まし
い実施形態においては、上記疎水性物質は胃腸液に不溶性で、かつオピオイドアンタゴニ
ストを透過しないセルロースポリマーまたはアクリルポリマーからなる。
本明細書に用いるオピオイドアンタゴニストの「微粒子」という用語は、オピオイドア
ンタゴニストからなる顆粒、球状体、ビーズまたはペレットをいう。特定の好ましい実施
形態においては、オピオイドアンタゴニスト微粒子は直径が約0.2から約 2 mm、より好ま
しくは直径が約0.5から約2 mmである。
【００４９】
本発明の特定の実施形態においては、放出可能なアンタゴニストおよび非放出可能なア
ンタゴニストを同一成分中に包含することができる。例えば、オピオイドアンタゴニスト
が前記アンタゴニストの放出を実質的に妨げるコーティングによって被覆され、次にオピ
オイドアゴニストと混合され、錠剤に圧縮される場合、一定量のコーティングはひび割れ
、その結果、経口投与後に放出されるべきオピオイドアンタゴニストを暴露するかもしれ
ない。この放出は、本明細書に開示するように軽減し、制御して、所望の効果をもたらす
ことが可能である。
好ましくは、本発明に有用なオピオイドアゴニストは、モルヒネ、ヒドロモルホン、ヒ
ドロコドン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドンおよび
それらの混合物からなる群より選択されればよい。本発明に有用なオピオイドアンタゴニ
ストの好ましい例としては、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラゾシン
、レバロルファン、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物が含まれる。
【００５０】
本発明の特定の実施形態においては、オピオイドアゴニストと全剤形中に存在するオピ
オイドアンタゴニスト（放出可能形態および非放出可能形態を含む）の比は、重量基準で
約1:1から約50:1、好ましくは重量基準で約1:1から約20:1、または15:1から約30:1である
。本出願に用いられているオピオイドアゴニストのオピオイドアンタゴニストに対する重
量比とは、有効成分の重量をさしている。したがって、例えば、オピオイドアンタゴニス
トの重量は、前記オピオイドアンタゴニストを実質的に非放出可能とするコーティングま
たはマトリックス、またはアンタゴニスト微粒子と会合している他の考えうる賦形剤の重
量を除いたものである。好ましい特定の実施形態においては、上記比は重量基準で約1:1
から約10:1である。オピオイドアンタゴニストの一部は非放出可能形態なので、剤形中の
このようなアンタゴニストの量は、投与後両方が放出可能となるオピオイドアゴニスト/
アンタゴニスト組合せ剤形よりもより広く変動させることができる。なぜなら、前記剤形
は正しく機能するために示差的代謝または肝クリアランスに依存しないからである。安全
性のため、全剤形中に存在するオピオイドアンタゴニストの量は、前記剤形の不正加工に
よって完全に放出された場合でもヒトに有害とならないように選択される。
【００５１】
本発明の特定の好ましい実施形態においては、オピオイドアゴニストはヒドロコドン、
オキシコドン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなり、そして実質的に非放出可
能な形態で存在するオピオイドアンタゴニストはナロキソン、ナルトレキソン、またはそ
れらの薬学的に許容される塩からなる。
オピオイドアゴニストを放出可能な及び非放出可能なオピオイドアンタゴニストと組み
合わせて含有する剤形としては、錠剤またはカプセルが含まれるが、これらだけに限定さ
れない。本発明の剤形は、当業者に公知の任意の所望の製薬用賦形剤を含んでよい。本発
明の経口剤形は、さらにオピオイドアゴニストの即時放出を提供することができる。特定
の実施形態においては、本発明の経口剤形は、そこに含有されるオピオイドアゴニストの
徐放性放出、または徐放性および即放性アゴニストの組み合わせを提供する。オピオイド
アゴニストのこのような剤形は、薬剤製造技術分野の当業者に公知の製造方式／方法にし
たがって調製することができる。
【００５２】
乱用に抵抗性の剤形の利点は、有益な鎮痛剤を提供するが乱用の対象となりうる強力な
オピオイドアゴニスト（例えば、オキシコドンまたはヒドロコドン）の経口剤形との関連
において特に大きい。このことは、一定期間にわたって放出させることを目的とする大用
量の望ましいオピオイドアゴニストを各単位剤形中に含有する徐放性オピオイドアゴニス
ト製品にとって特に真実である。薬物乱用者は、そのような徐放性製品を得て、剤形の全
内容物が直ちに吸収可能となるように製品を粉砕し、すりつぶし、抽出し、または他の方
法で損壊させる。本発明の剤形のそのような不正加工をすると、（放出可能なアンタゴニ
ストに加えて）オピオイドアンタゴニストも吸収されるようになるので、本発明はそのよ
うな乱用を邪魔する手段を提供する。さらに、本発明は、製品が偶発的に噛み砕かれた又
は粉砕された場合の、オピオイドアゴニストの全用量の「急速な落下(dumping)」効果に
由来する、通常の患者への過剰投与の危険と取り組んでいる。
【００５３】
「徐放性放出」という用語は、8から24時間の一定期間にわたって、好ましくは1日2回
または1日1回服用する製剤を示す一定の期間にわたって、血液（例えば血漿）濃度が治療
範囲（最小有効鎮痛剤濃度または"MEAC"）内であるが毒性濃度より低く維持される速度で
の経口剤形からのオピオイドアゴニストの放出、と本発明の目的上定義される。
本発明は、誤用された場合により安全な製品（例えば、呼吸抑制がより少ない）、なら
びに乱用の危険がより少ない製品を提供しうる。
【００５４】
特定の実施形態においては、2つのオピオイドアゴニストの組合せが製剤中に含有され
る。さらなる実施形態においては、1つ以上のオピオイドアンタゴニストが包含され、そ
してさらに非オピオイド薬剤も包含される。そのような非オピオイド薬剤は、好ましくは
さらなる痛覚消失を提供し、それらの例としてはアスピリン、アセトアミノフェン、非ス
テロイド系抗炎症剤("NSAIDS")、NMDAアンタゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-IIイ
ンヒビター（「COX-IIインヒビター」）等が含まれる。
さらなる実施形態においては、痛覚消失以外の所望の効果を提供する非オピオイド系薬
剤、例えば、鎮咳剤、去痰剤、うっ血除去剤、または抗ヒスタミン剤等を含むことができ
る。
【００５５】
本発明の目的上、「オピオイドアゴニスト」という用語は「オピオイド」または「オピ
オイド鎮痛剤」という用語と相互交換可能であり、そして2つ以上のオピオイドアゴニス
トの組合せを含むものとし、さらにオピオイドの基剤、アゴニスト-アンタゴニスト混合
物、部分的アゴニスト、薬学的に許容されるそれらの塩、それらの立体異性体、それらの
エーテルおよびエステル、ならびにそれらの混合物をも含むものとする。
本発明の目的上、「オピオイドアンタゴニスト」という用語は、2つ以上のオピオイド
アンタゴニストの組合せを含むものとし、そしてまたアンタゴニストの基剤、薬学的に許
容されるそれらの塩、それらの立体異性体、それらのエーテルおよびエステル、ならびに
それらの混合物をも含むものとする。
【００５６】
本明細書に開示する発明は、ここに開示するオピオイドアゴニストおよびアンタゴニス
トの全ての薬学的に許容される塩を包含することを意図する。前記薬学的に許容される塩
としては、金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、等；アルカリ土類
金属塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、等；有機アミン塩、例えば、トリエチ
ルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、
ジシクロヘキシルアミン塩、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩、等；無機酸塩、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、等；有機酸塩、例えば、ギ酸塩、酢酸塩
、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、等；スルホン酸塩、例えば、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、等；アミノ酸塩、例えば
、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、等が含まれるが、それらだけに
限定されない。
【００５７】
本明細書に開示するオピオイドアゴニストおよびアンタゴニストのうちあるものは、1
つ以上の不斉中心をもちうる。したがって、それらは鏡像異性体、ジアステレオマー、お
よび他の立体異性体形を生じうる。本発明は、そのような考えうる全ての形態、ならびに
それらのラセミ形、分割形およびそれらの混合物をも包含することを意図する。本明細書
に記載する化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何不斉中心を含み、かつ別途記載
なき場合は、EおよびZ幾何異性体を含むことが意図される。全ての互変異性体もまた本発
明に包含されるものとする。
本明細書に用いる「立体異性体」という用語は、空間における原子の配向においてのみ
異なる個々の分子の全異性体の総称である。この用語は、鏡像異性体およびもう一つの像
の鏡像ではない、1つ以上のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）を
含む。
【００５８】
「キラル中心」という用語は、4つの異なる基がそこに結合している炭素原子をいう。
「鏡像異性体」または「鏡像異性」という用語は、自身の鏡像の上に重ね合わせること
ができず、それゆえ光学的に活性な分子をいう。鏡像異性体は偏光面を1方向に回転し、
その鏡像は偏光面を逆方向に回転する。
「ラセミ」という用語は、等量の鏡像異性体の混合物をいい、この混合物は光学的に不
活性である。
【００５９】
「分割」という用語は、分子の2つの鏡像異性体のうち1つを分離する、濃縮する、また
は枯渇させることをいう。
本発明はさらに、経口剤形中のオピオイドアゴニストが乱用される可能性を低下させる
方法に関する。この方法は、本明細書に記載する経口剤形に製剤したオピオイドアゴニス
トを提供することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６０】
オピオイド受容体には少なくとも3つの亜種（μ、κおよびδ）が存在すると仮定され
てきた。この枠内では、μ受容体が脊髄上位の痛覚消失、呼吸抑制、陶酔および身体的依
存の生成に関与していると考えられている。κ受容体は、脊髄の痛覚消失、縮瞳および鎮
静の誘導に関与していると考えられている。γ受容体の活性化は、不快および幻覚、なら
びに呼吸および血管運動の刺激効果を引き起こす。μ受容体とは別個で、γと称する受容
体がマウス精管中に見出され、Lord et al., Nature, 1977, 267, 495-99に記載されてい
る。オピオイドアゴニストは、そのアゴニスト作用を主としてμ受容体で発揮し、そして
κ受容体ではそれより低度に発揮する、と考えられている。どちらかの受容体で部分的ア
ゴニストとして作用すると思われる数個の薬物が存在する。そのような薬物は有効限界を
示す。そのような薬物としては、ナロルフィン、プロピラムおよびブプレノルフィンが含
まれる。さらに別の薬物が競合的アンタゴニストとしてμ受容体で作用し、そしてκおよ
びω受容体でその作用を発揮することによってモルヒネ様薬物の効果を阻害する。アゴニ
スト-アンタゴニストという用語は、そのような作用機構を説明するために作り出された
ものである。
【００６１】
本発明は、従来のオピオイド鎮痛剤に鎮痛スペクトルが類似した徐放性オピオイド鎮痛
剤に関する。この鎮痛剤は、誤用、乱用および流用を減少させ最小限にするために製剤化
されている。特定の実施形態においては、これらの特性はオピオイドアンタゴニスト（例
えば、ナルトレキソンHCl）を含めることによって付与される。前記オピオイドアンタゴ
ニスト自体はユニークな徐放性マトリックス中に製剤化される。この製剤の特性は、誤用
または不正加工がなされた場合に前記アンタゴニストを解放するために開発された。ただ
し、処方された使用条件下でも無視しうる量（患者が経験する痛覚消失に悪影響を及ぼさ
ない量）のアンタゴニストは放出されるであろう。
本発明の特定の実施形態においては、製剤のアンタゴニスト成分の放出は、不正加工（
例えば、破砕または噛み砕くことによる）後に達成された放出量の、完全な形の製剤から
放出された量に対する比として表現される。したがって、この比は[破砕されたもの]/[全
形]と表現され、そしてこの比は少なくとも3:1またはそれより大きいことが望まれる（破
砕物からの1時間の放出／完全形からの1時間の放出）。
【００６２】
特定の好ましい実施形態においては、実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴ
ニストは、放出を実質的に妨げるコーティングをほどこしたオピオイドアンタゴニスト微
粒子からなる。好ましい実施形態においては、そのようなコーティングはアンタゴニスト
微粒子を取り囲み、そして前記薬剤を透過させず、胃腸系で不溶性である。本発明の剤形
がヒトに経口投与されると、前記オピオイドアンタゴニストはコーティングから実質的に
放出されず、したがって体内に吸収されない。このように、オピオイドアンタゴニストは
剤形中に存在するが、オピオイドアゴニストの鎮痛効果を実質的に阻害しない。しかし、
本発明の経口剤形が前記コーティングの完全性を損なうように不正加工された場合は、含
有されているオピオイドアンタゴニストが利用可能となり、オピオイドアゴニストの効果
を少なくとも部分的に阻害するであろう。この特徴は、経口剤形中のオピオイドアゴニス
トが乱用または流用される可能性を減少させる。例えば、もし本発明の経口剤形に含有さ
れている薬物を乱用しようと試みると（例えば、破砕する、せん断する、すりつぶす、噛
み砕く、または溶媒に溶解し加熱する（例：約45℃以上から約50℃）などによって）、上
記コーティングが損傷し、オピオイドアンタゴニストの放出をもはや妨げなくなる。投与
すると前記オピオイドアンタゴニストが放出され、オピオイドアゴニストの陶酔効果を重
大な程度に阻害する。
【００６３】
本発明の特定の実施形態においては、オピオイドアゴニストのコーティングされたオピ
オイドアンタゴニストに対する比は、前記オピオイドアンタゴニストを実質的に非放出可
能としているコーティングの完全性を損なうような不正加工が経口剤形に対してなされた
場合、ヒト被験者によって経口、腸管外、鼻内、または舌下投与により誤用された場合、
前記アゴニストの陶酔効果が前記オピオイドアンタゴニストによって取り消されるような
比である。本発明の好ましい特定の実施形態においては、オピオイドアゴニストの陶酔効
果は、腸管外または舌下投与により誤用された場合、オピオイドアンタゴニストによって
取り消されるであろう。
本発明の特定の実施形態においては、実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴ
ニストは、前記アンタゴニストを実質的に非放出可能とするマトリックス中に分散された
オピオイドアンタゴニストからなる。ここで、前記マトリックスは1つ以上の薬学的に許
容される疎水性物質を含む。アンタゴニストはマトリックスから実質的に放出されず、し
たがって胃腸系を通過している間に吸収可能にならない。
【００６４】
本発明の特定の他の実施形態においては、アンタゴニストを実質的に非放出可能とする
マトリックス中のオピオイドアンタゴニストは、溶解押出しされたマトリックス中に分散
されたオピオイドアンタゴニストからなる。ここで、前記マトリックスは1つ以上の薬学
的に許容される疎水性物質を含む。
非放出可能成分および不正加工後のその放出に向けられた本明細書に記載する全ての考
察、ならびに全ての一般的考察は、完全な形の剤形の放出可能なアンタゴニストの考察に
加えてなされている。ここまで論じてきたように、放出可能形態のアンタゴニストは、非
放出可能なアンタゴニストと同一の成分から、別の成分から、または両成分の組合せから
放出されうる。
【００６５】
本発明の放出可能なアンタゴニストは、(i)経口投与によって剤形から誘導される痛覚
消失のレベルを非治療レベルまで低下させない、そして(ii)1個または2個以上の剤形を摂
取したときに身体的に依存性のヒト被験者、例えば、身体的に依存性の常用者に少なくと
も軽度に陰性の「嫌悪」経験（例：突然の禁断症状）をもたらす量のオピオイドアンタゴ
ニスト、例えば、ナルトレキソンからなることができる。好ましくは、完全な形の経口剤
形に含まれるアンタゴニストの量は、(iii)前記アンタゴニストを含まない匹敵する経口
剤形よりも、非身体的に依存性のヒト被験者（例えば、オピオイド常習者）を積極的に強
化しない（すなわち、彼らによって「好まれる」ことが少ない）量である。
【００６６】
上の段落に記載する(i)-(iii)のパラメーターを達成するのに有用なアンタゴニストの
量は、少なくとも部分的には「代理」試験、例えばVAS尺度（被験者が彼／彼女が感じた
剤形の効果を段階評価する）の使用、および／または瞳孔サイズなどの測定（瞳孔測定に
より測定される）によって決定することが可能である。そのような測定は、当業者がアゴ
ニストの鎮痛薬効果に減少を引き起こす、アゴニストの用量に対するアンタゴニストの用
量を決定することを可能とする。次に、当業者は身体的に依存性の被験者に嫌悪効果を引
き起こすオピオイドアンタゴニストのレベル、ならびに身体的に依存性でない常用者に
おける「好き得点(liking score)」またはオピオイド増強特性を最小にするレベルを
決定することができる。オピオイドアンタゴニストのこれらのレベルが一旦決定されたな
らば、そのレベルまたはそれ以下であれば上の段落に記載した(i)-(iii)のパラメーター
を達成するのに有用であろうと思われるアンタゴニスト用量の範囲を決定することが可能
となる。
【００６７】
特定の好ましい実施形態においては、オピオイドアゴニストまたは鎮痛剤はヒドロコド
ン、モルヒネ、ヒドロモルホン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジ
ン、メタドン、またはそれらの塩、またはそれらの混合物からなる群より選択される。特
定の好ましい実施形態においては、オピオイドアゴニストはヒドロコドンまたはオキシコ
ドンである。15 mg用量のヒドロコドンと比較したこれらのオピオイドの等鎮痛量(equian
algesic dose)を下の表1に示す。
【００６８】
【表１】

オピオイドの等鎮痛量
【００６９】
ヒドロコドン15 mgあたり約0.5から約4 mgの量という放出可能なナルトレキソンの比に
基づいて、各オピオイド1 mgに対するナルトレキソンのおよその比を図2に示す。
【００７０】
【表２】

オピオイド用量あたりのナルトレキソンの重量比
【００７１】
ヒドロコドン15 mgあたり約0.75から約3 mgというナルトレキソンの比に基づいて、各
オピオイド1 mgに対するナルトレキソンのおよその比を図3に示す。
【００７２】
【表３】

オピオイド用量あたりのナルトレキソンの重量比
【００７３】
ナルトレキソン以外のアンタゴニストに対するオピオイドの比は、他のアンタゴニスト
の等用量をナルトレキソンの等用量と比較することによって得ることができる。放出可能
なオピオイドアンタゴニスト／アゴニスト製剤を開示するPCT/US98/27257の明細書および
実施例を、本明細書に開示する封鎖されたアンタゴニストと組み合わせて、参照によりこ
こに組み入れる。
【００７４】
本発明の放出可能なアンタゴニストは、オピオイドアゴニストの効果を選択的に増強し
、同時に前記オピオイドアゴニストの慢性投与によって引き起こされる望ましくない副作
用（身体的依存を含む）を弱めることができる量のオピオイドアンタゴニストからなるこ
とができる。モルヒネおよび他の二様式に作用する（抑制性／刺激性）オピオイドアゴニ
ストは、痛みを媒介する侵害受容ニューロン上で抑制性および刺激性のオピオイド受容体
と結合し、これらを活性化する。上記アゴニストによる抑制性受容体の活性化は、痛覚消
失を引き起こす。上記アゴニストによる刺激性受容体の活性化は、抗鎮痛効果、身体的依
存の発達、耐性、過興奮、痛覚過敏、および他の望ましくない副作用をもたらす。刺激性
オピオイド受容体と結合し、これを不活性化する放出可能なオピオイドアンタゴニストの
同時投与は、これらのニューロン上の前記オピオイドアゴニストの刺激性抗鎮痛副作用の
阻害をもたらし、それによって痛覚消失効果の増大をもたらす。これは、モルヒネまたは
他の従来のオピオイド鎮痛剤をより低用量で用いることを可能とする。そのような製剤お
よび方法を記載する米国特許第5,472,943号の明細書および実施例を、本明細書に開示す
る封鎖されたアンタゴニストと組み合わせて、参照によりここに組み入れる。
【００７５】
放出可能なオピオイドアンタゴニストとオピオイドアゴニストを記載する全ての公知の
参照文献、例えば、米国特許第3,773,955号(Pachterら);米国特許第3,493,657号（Lewens
teinら）；米国特許第4,457,933号（Gordonら）;米国特許第4,582,835号（Lewis）;
米国特許第5,512,578号、5,472,943号、5,580,876号および5,767,125号（Crain）；およ
び米国特許第4,769,372号および4,785,000号(Kreek)は、本明細書に開示する封鎖された
アンタゴニストと組み合わせることが可能であり、これらの参照文献の全ては参照により
ここに組み入れる。
【００７６】
2000年2月6日に出願された米国特許仮出願第60/181,369号および60/181,358号を、本明
細書に開示する3成分発明と組み合わせて、参照によりここに組み入れる。
オピオイドアゴニストおよび放出可能なアンタゴニストの全ての市販品は、本明細書に
開示する封鎖されたアンタゴニストと組み合わせることが可能である。例えば、Talwin N
Xを封鎖されたアンタゴニストと共に製剤化して、そこに含まれるオピオイドの経口乱用
ならびに腸管外乱用を減少させることができる。
【００７７】
好ましい実施形態においては、本発明に有用なオピオイドアゴニストはアルフェンタニ
ル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニルエリジン、ベンジルモルヒネ、ベンジト
ラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ
、デクストロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイ
ン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン
、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメ
チルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィ
ン、フェンタニルおよび誘導体、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシ
ペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン
、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モ
ルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン
、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、
オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フ
ェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメド
ール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、上
記の任意のものの混合物、上記の任意のものの塩、等を含むが、それらだけに限定されな
い。特定の実施形態においては、請求されたオピオイド組成物中のオピオイドアゴニスト
の量は約75 ngから750 mgである。
【００７８】
痛みの制御においてはヒドロコドンおよびオキシコドンが効果的であるが、心理的にオ
ピオイドに依存性のヒトまたは非治療目的のためにオピオイドを誤用するヒトによる、そ
れらの乱用が増加している。他のオピオイドを用いた以前の経験が、オピオイドを麻薬ア
ンタゴニストと組み合わせて投与した場合に、特に以前常用者であった患者においては乱
用される可能性が低下することを示した。Weinhold LL, et al., "Buprenorphine Alone
and in Combination with Naltrexone in Non-Dependent Humans"（「非依存性のヒトに
おけるブプレノルフィン単独およびナルトレキソンとの組合せ」）, Drug and Alcohol D
ependence 1992; 30:263-274; Mendelson J. et al.,"Buprenorphine and Naloxone Inte
ractions in Opiate-Dependent Volunteers"（「アヘン薬依存性ボランティアにおけるブ
プレノルフィンとナロキソンの相互作用」）Clin Pharm Ther. 1996; 60:105-114。これ
らの文献は両方とも参照により本明細書に組み入れる。しかし、これらの組合せは、実質
的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニストを含んでいない。むしろ、経口投与さ
れるとオピオイドアンタゴニストは胃腸系に放出され、そして吸収されうるようになる。
そして、アゴニストおよびアンタゴニストを示差的に代謝してアゴニスト効果を無効にす
る宿主の生理に依存する。
【００７９】
ヒドロコドンは、中枢神経系および胃腸系で多数の作用を有する、半合成の麻薬鎮痛剤
および鎮咳剤である。化学的には、ヒドロコドンは4,5-エポキシ-3-メトキシ-17-メチル
モルフィナン-6-オンであり、ジヒドロコデイノンとしても知られている。他のオピオイ
ドと同じように、ヒドロコドンは習慣となりやすく、モルヒネ型の薬物依存をもたらす可
能性がある。過剰投与すると、他のアヘン誘導体と同様にヒドロコドンは呼吸を抑制する
。
経口ヒドロコドンもまた、鎮咳剤としてヨーロッパ（ベルギー、ドイツ、ギリシャ、イ
タリア、ルクセンブルグ、ノルウェーおよびスイス）において入手可能である。非経口製
剤もまた鎮咳剤としてドイツで入手可能である。鎮痛剤としての用途のために、米国では
非アヘン薬（例えば、イブプロフェン、アセトアミノフェン、アスピリン、等）との固定
された組合せでのみ、軽度な痛みまたは軽度に重篤な痛みの除去用にヒドロコドンバイタ
ルトレートが市販されている。
【００８０】
ヒドロコドンの一般的な剤形はアセトアミノフェンとの組合せであり、それは例えば
米国ではLortab^TMの名称でUCB Pharma Inc.からヒドロコドン／アセトアミノフェン
の比が2.5/500 mg、5/500 mg、7.5/500 mgおよび10/500 mgの錠剤として市販されている
。錠剤は、7.5 mgヒドロコドンバイタルトレート対650 mgアセトアミノフェンの比、およ
び7.5 mgヒドロコドンバイタルトレート対750 mgアセトアミノフェンの比のものも入手可
能である。アスピリンと組み合わせたヒドロコドンは、一般的には痛みを軽減するのに必
要とされる4から6時間ごとに１から2錠を投与する、成人用の経口剤形の形で提供される
。この錠剤は5 mgヒドロコドンバイタルトレートおよび224 mgアスピリンを32 mgカフェ
インと共に含むか、または5 mgヒドロコドンバイタルトレートおよび500 mgアスピリンを
含む。比較的新しい製剤は、ヒドロコドンバイタルトレートおよびイブプロフェンを含む
。米国でKnoll Laboratoriesより市販されているVicoprofen^TMは、7.5 mgヒドロコドンバ
イタルトレートおよび200 mgイブプロフェンを含有する錠剤である。本発明は、このよう
な製剤に、放出可能形態および非放出可能形態のオピオイドアンタゴニストを包含させた
ものをすべて包含することを意図する。
【００８１】
化学的には4,5-エポキシ-14-ヒドロキシ-3-メトキシ-17-メチルモルフィナン-6-オンと
して知られるオキシコドンは、痛覚消失を主な治療作用とするオピオイドアゴニストであ
る。オキシコドンの他の治療作用は、不安緩解、陶酔、およびくつろいだ気分を含む。オ
キシコドンの痛覚消失作用の正確な機構は分かっていないが、オピオイド様活性を有する
内因性化合物に対する特定のCNSオピオイド受容体が、脳および脊髄のいたるところで同
定されており、この薬剤の痛覚消失作用にある役割を果たしている。
オキシコドンは、米国においては、例えばOxycontin^TMという名称でPurdue Pharma L.P
.より10 mg、20 mg、40 mgまたは80 mgオキシコドンハイドロクロライドを含有する経口
投与用徐放性錠剤として市販されている。または、OxyIR^TMの名称で同じくPurdue Pharma
L.P.より5 mgオキシコドンハイドロクロライドを含有する即放性カプセルとして市販さ
れている。本発明は、そのような製剤に、実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタ
ゴニストを包含させたものをすべて包含することを意図する。
【００８２】
好ましい実施形態においては、本発明のオピオイドアンタゴニストとしては、ナルトレ
キソン、ナルメフェン、シクラザシン、レバロルファン、およびそれらの混合物が含まれ
る。特定の好ましい実施形態においては、オピオイドアンタゴニストはナロキソンまたは
ナルトレキソンである。特定の実施形態においては、実質的に非放出可能な形態中に存在
するオピオイドアンタゴニストの量は約10 ngから275 mgでありうる。
ナロキソンは、アゴニスト作用の殆どないオピオイドアンタゴニストである。12 mgま
でのナロキソンの皮下投与は認識可能な主観的効果をなんら生じない。そして、24 mgの
ナロキソンは、かすかな眠気を引き起こすのみである。ヒトの筋肉内または静脈内に投与
された小用量（0.4-0.8 mg）のナロキソンは、モルヒネ様オピオイドアゴニストの効果を
妨げる、または速やかに逆転させる。1 mgのナロキソンの静脈内投与は、25 mgのヘロイ
ンの効果を完全に阻害することが報告されている。ナロキソンの作用は、静脈内投与のほ
ぼ直後に見られる。経口投与後この薬物は吸収されるが、肝臓を通過する第1通路におい
て速やかに不活性形態に代謝されるので、非経口投与された場合に較べて有意に低い効力
を有すると報告されている。1 g以上の経口投与量が、24時間以内にほぼ完全に代謝され
ることが報告されている。舌下投与されたナロキソンの25%が吸収されると報告されてい
る。Weinhold LL, et al., "Sublingual Absorption of selected Opioid Analgesics"（
「選択されたオピオイド鎮痛剤の舌下吸収」）, Clin Pharmacl Ther. 1998; 44:355-340
)。
【００８３】
他のオピオイドアンタゴニスト、例えば、シクラゾシンおよびノルトレキソン（これら
は両方とも窒素上にシクロプロピルメチル置換基を有する）は、経口経路ではそれらの効
果の大部分を保持し、そしてそれらの作用の持続ははるかに長く、経口投与後ほぼ24時間
に及ぶ。
以前にオピオイドを常用していた患者の治療において、オピオイドアゴニストの陶酔生
成作用を妨げるため、ナルトレキソンが大きい経口投与量（100 mg以上）で用いられてき
た。ナルトレキソンは、δよりもμ部位に対して(against mu over delta sites)強い優
先的阻害作用を発揮することが報告されている。ナルトレキソンは、オピオイドアゴニス
ト特性をもたないオキシモルホンの合成同種として知られており、そしてオキシモルホン
の窒素原子上に位置するメチル基がシクロプロピルメチル基に置換されているためオキシ
モルホンとは構造を異にする。ナルトレキソンの塩酸塩は、約100 mg/ccまで水に溶解す
る。ナルトレキソンの薬理学的および薬物動態学的特性は、多数の動物および臨床試験に
おいて評価されてきた。例えば、参照により本明細書に組み入れるGonzalez JP, et al.,
"Naltrexone: A review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and
Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence"（「ナルトレキソン
：オピオイド依存性の制御におけるその薬力学的および薬物動態学的特性ならびに治療効
果の考察」） Drug 1988; 35:192-213を参照されたい。経口投与後、ナルトレキソンは急
速に吸収され（1時間以内）、5-40%の経口による生物学的利用率を有する。ナルトレキソ
ンのタンパク質結合は約21%で、1回投与後の分布容量は16.1 L/kgである。
【００８４】
ナルトレキソンは、アルコール依存の治療用および外部から投与されたオピオイドの阻
害用に、錠剤の形で市販されている（Revia^TM, DuPont）。例えば、Revia (naltrexone h
ydrochloride tablets)(ナルトレキソンハイドロクロライド錠剤), Physician's Desk
Reference 51^st ed.； Montvale NJ, Medical Economics 1997; 51:957-959を参照された
い。50 mg用量のRevia^TMは、25 mgの静脈内投与されたヘロインの薬理学的効果を24時間
まで阻害する。
モルヒネ、ヘロインまたは他のオピオイドと慢性的に同時に投与すると、ナルトレキソ
ンはオピオイドへの身体的依存の発生を阻害することが公知である。ナルトレキソンがヘ
ロインの効果を阻害する方法は、オピオイド受容体における競合結合によると思われる。
ナルトレキソンは、オピオイド効果の完全な阻害によって麻薬常用を治療するために用い
られてきた。麻薬常用に対するナルトレキソンの最もうまくいく使用は、良好な経過予想
を有する麻薬常用者に対して、総合的作業およびリハビリプログラム （行動制
御および他のコンプライアンス増強方法を含む）の一部として用いた場合であることが見
出されている。ナルトレキソンを用いて麻薬依存を治療するためには、患者が少なくとも
7-10日間オピオイドを摂取しないことが望ましい。そのような目的のためのナルトレキソ
ンの最初の投与量は典型的には約25 mgである。そして、禁断症状が起こらない場合は、1
日あたり50 mgに投与量を増やしてよい。50 mgという日用量は、非経口投与されたオピオ
イドの作用に対して十分な臨床的阻害をもたらすと考えられる。ナルトレキソンは、アル
コール中毒の治療にも社会的および心理療法的方法で添加物として使用されてきた。
【００８５】
本発明の特定の実施形態においては、経口剤形中におけるオピオイドアゴニストの実質
的に非放出可能形態のオピオイドアンタゴニストに対する比は、前記剤形が噛み砕かれ、
破砕され、または溶媒中に溶解されて加熱され、そして経口、鼻内、腸管外、または舌下
投与された場合に前記オピオイドアゴニストの効果が少なくとも部分的に阻害されるよう
な比である。本発明の経口剤形は、意図されたように正しく投与された場合はオピオイド
アンタゴニストを実質的に放出しないので、そのようなアンタゴニストの量は、前記アゴ
ニストが経口投与直後に胃腸管系に放出されうる場合より広く変動させることができる。
安全上の理由により、実質的に非放出可能な形態中に存在するアンタゴニストの量は、も
し完全に放出された場合でも、ヒトにとって有害であってはならない。特定のオピオイド
アゴニストのアンタゴニストに対する比は、当業者によって過度の実験を行うことなく決
定可能である。
【００８６】
本発明の経口剤形は、オピオイドアゴニストならびに放出可能な及び非放出可能なアン
タゴニストに加えて、それらと相乗作用する又はしない1つ以上の薬物をさらに含むこと
ができる。したがって、特定の実施形態においては、オピオイドアンタゴニストに加えて
、2つのオピオイドアゴニストの組合せを剤形に包含させることができる。例えば、前記
剤形は異なる特性、例えば半減期、可溶性、効力、およびこれらの任意の組合せを有する
2つのオピオイドアゴニストを含むことができる。さらなる実施形態においては、オピオ
イドアンタゴニストに加えて、前記剤形に1つ以上のオピオイドアゴニストが含まれ、さ
らに非オピオイド薬物もまた含まれる。そのような非オピオイド薬物は、好ましくは、さ
らなる痛覚消失をもたらし、そしてそのような薬剤としては、例えば、アスピリン、アセ
トアミノフェン；非ステロイド系抗炎症剤（"NSAIDS"）、例えば、イブプロフェン、ケト
プロフェン等；N-メチル-D-アスパルテート(NMDA)受容体アンタゴニスト、例えばデクス
トロメトルファンまたはデクストルファン等のモルフィナン、またはケタミン；シクロオ
キシゲナーゼ-II阻害剤（COX-II阻害剤）；および／またはグリシン受容体アンタゴニス
トが含まれる。
【００８７】
本発明の特定の好ましい実施形態においては、本発明は付加的な非オピオイドアゴニス
ト、例えばNSAIDまたはCOX-2阻害剤を含有させることによって、より低い投与量でのオピ
オイド鎮痛剤の使用を可能とする。片方または両方の薬剤をより低い用量で使用すること
により、ヒトにおける効果的な痛みの制御に伴う副作用が減少する。
適切な非ステロイド系抗炎症剤としては、イブブロフェン、ジクロフェナック、ナプロ
クセン、ベノクサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、
ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン
、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプ
ロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロックス酸(bucloxic acid)、イン
ドメタチン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、
アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オクスピナック、メフェナン酸、メク
ロフェナン酸、フルフェナン酸、ニフラム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェ
ニサル、ピロキシカム、スドキシカム、またはイソキシカム、等が含まれる。これらの薬
剤の有用な投与量は、当業者に周知である。
【００８８】
N-メチル-D-アスパルテート(NMDA)受容体アンタゴニストは当技術分野で周知であり、
例えば、モルフィナン（デクストロメトルファンまたはデクストロルファン等）、ケタミ
ン、d-メタドンまたはそれらの薬学的に許容される塩を包含する。本発明の目的上、「NM
DA受容体」という用語は、NMDA受容体活性化がもたらす主要な細胞内の結果を阻害する薬
剤、例えば、ガングリオシド（GM₁またはGT_1b等）、フェノチアジン（トリフルオペラジ
ン等）、またはナフタレンスルホンアミド [N-(6-アミノテクシル)-5-クロロ-1-ナフタレ
ンスルホンアミド等] をも包含するものとみなされる。これらの薬剤は、習慣性薬物、例
えば、麻薬鎮痛剤（モルヒネ、コデイン等）への耐性および／または依存性の発生を抑制
すると米国特許第5,321,012号および5,556,838号（両方ともMayerら)に記載されており、
また慢性痛を治療することが米国特許第5,502,058号（Mayerら)に記載されている。これ
らの文献の全ては、参照によりここに組み入れる。NMDAアンタゴニストは、上記Myersら
の特許に記載されているように、単独で、または局所麻酔剤（例えばリドカイン）との組
合せで剤形に含めることができる。
【００８９】
グリシン受容体アンタゴニストの使用による慢性痛の治療、およびそのような薬剤の同
定は、参照によりここに組み入れる米国特許第5,514,680号(Weberら)に記載されている。
当技術分野においてCOX-2阻害剤が報告されており、そしてシクロオキシゲナーゼ2の抑
制をもたらす多数の化学構造が公知である。COX-2阻害剤は、例えば米国特許第5,616,601
号、5,604,260号、5,593,994号、5,550,142号、5,536,752号、5,521,213号、 5,474,995
号、5,639,780号、5,604,253号、5,552,422号、5,510,368号、5,436,265号、 5,409,944
号および5,130,311号に記載されている。これらの文献は全て参照によりここに組み入れ
る。特定の好ましいCOX-2阻害剤としては、セレコキシブ(SC-58635)、DUP-697、フロスリ
ド(CGP-28238)、メロキシカム、6-メトキシ-2ナフチル酢酸(6-MNA)、MK-966 (Vioxxとし
ても知られている)、ナブメトン（6-NMAのプロドラッグ）、ミネスリド、NS-398、SC-576
6、SC-58215、T-614、またはそれらの組合せが含まれる。オピオイド鎮痛剤と組み合わせ
た、1日あたり体重1 kgあたり約0.005 mgから約140 mgというCOX-2阻害剤の投与レベルが
治療上有効である。または、1日あたり患者1人につき約0.25 mgから約7 gのCOX-2阻害剤
がオピオイド鎮痛剤と組み合わせて投与される。
さらなる実施形態においては、痛覚消失以外の所望の効果をもたらす非オピオイド薬剤
、例えば、鎮咳剤、去痰剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、等を剤形に含
めることができる。
【００９０】
実質的に非放出可能または非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニストの調製
本発明の特定の実施形態においては、アンタゴニストを1つ以上の薬学的に許容される
疎水性物質と組み合わせることにより、実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴ
ニストを調製することができる。例えば、オピオイドアンタゴニスト微粒子を前記アンタ
ゴニストの放出を実質的に妨げるコーティングによって被覆することができ、ここで前記
コーティングは疎水性物質を含む。別の例は、アンタゴニストを実質的に非放出可能とす
るマトリックス中に分散したオピオイドアンタゴニストであり、ここで前記マトリックス
は疎水性物質を含む。特定の実施形態においては、前記薬学的に許容される疎水性物質は
、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート（低、中または
高分子量）、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、
セルロースアセテートフタレートおよびセルローストリアセテートよりなる群から選択さ
れるセルロースポリマーを含む。エチルセルロースの1例は、44から55%のエトキシ含有量
を有するエチルセルロースである。エチルセルロースはアルコール性溶液の形で用いるこ
とができる。特定の他の実施形態においては、上記疎水性物質はポリ乳酸、ポリグリコー
ル酸、またはポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマーを含む。
【００９１】
特定の実施形態においては、上記疎水性物質はセルロースエーテル、セルロースエステ
ル、セルロースエステルエーテルおよびセルロースからなる群より選択されるセルロース
ポリマーを含む。セルロースポリマーは、無水グルコース単位について1から3までの置換
度(D.S.)を有する。置換度とは、セルロースポリマーを構成する無水グルコース単位上に
存在するヒドロキシル基であって、置換基によって置換されているものの平均数を意味す
る。代表的な物質としては、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルロー
ストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリア
セテート；モノ、ジ、およびトリセルロースアルカニレート；モノ、ジ、およびトリセル
ロースアロイレート；ならびにモノ、ジ、およびトリセルロースアルケニレートからなる
群より選択されるポリマーが含まれる。適例となるポリマーとしては、D.S.および最大21
%のアセチル含有量を有するセルロースアセテート；最大32から39.8%のアセチル含有量を
有するセルロースアセテート；1から2のD.S.および21から35%のアセチル含有量を有する
セルロースアセテート；2から3のD.S.および35から44.8%のアセチル含有量を有するセル
ロースアセテートが含まれる。
【００９２】
より具体的なセルロースポリマーとしては、D.S.が1.8、プロピル含有量が39.2から45%
、およびヒドロキシル含有量が2.8から5.4%であるセルロースプロピオネート；D.S.が1.8
、アセチル含有量が13から15%、およびブチリル含有量が34から39%であるセルロースアセ
テートブチレート；アセチル含有量が2から29%、ブチリル含有量が17から53%、およびヒ
ドロキシル含有量が0.5から4.7%であるセルロースアセテートブチレート；D.S.が2.9から
3であるセルローストリアシレート、例えば、セルローストリアセテート、セルロースト
リバレレート、セルローストリラウレート、セルローストリパルミテート、セルロースト
リスクシネートおよびセルローストリオクタノエート；D.S.が2.2から2.6であるセルロー
スジアシレート、例えば、セルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セル
ロースジオクタノエート、セルロースジペンタノエート；およびセルロースのコエステル
、例えば、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートオクタノエートブチ
レートおよびセルロースアセテートプロピオネートが含まれる。
【００９３】
実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニストを調製するために有用なさらな
るセルロースポリマーとしては、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート、セル
ロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートメチルカルバメート、およ
びセルロースアセテートジメチルアミノセルロースアセテートが含まれる。
実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニストを調製するために有用なアクリ
ルポリマーとしては、使用したアクリルおよびメタクリル単量体のモルあたり約0.02から
0.03モルのトリ(低級アルキル)アンモニウム基を含有する、アクリル酸およびメタクリ
ル酸エステルより合成されたコポリマー（例：アクリル酸低級アルキルエステルおよびメ
タクリル酸低級アルキルエステルのコポリマー）を含むアクリル樹脂が含まれるが、これ
らだけに限定されない。適切なアクリル樹脂の1例は、Rohm Pharma GmbHによって製造さ
れ、Eudragit^TM RSという商標のもとに販売されているポリマーである。Eudragid RS30D
が好ましい。Eudragit^TM RSは、エチルアクリレート(EA)、メチルメタクリレート(MM)お
よびトリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロライド(TAM)からなる水不溶性の
コポリマーで、TAMの残りの成分（EAおよびMM）に対するモル比は1:40である。Eudragit^T
M RS等のアクリル樹脂は、水性懸濁物の形で用いることができる。
【００９４】
本発明の特定の実施形態においては、上記アクリルポリマーは、アクリル酸およびメタ
クリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート
、シアノエチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリ
ル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、
ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタク
リレートコポリマー、ポリ(無水メタクリル酸)、およびグリシジルメタクリレートコポリ
マーよりなる群から選択することができる。
実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニストが前記アンタゴニストを実質的
に非放出可能とするコーティングで被覆されたオピオイドアンタゴニスト微粒子からなり
、そして前記コーティング組成物の調製にセルロースポリマーまたはアクリルポリマーが
用いられる場合、適切な可塑剤、例えばアセチルメチルシトレートおよび／またはアセチ
ルトリブチルシトレートも上記ポリマーと混合してよい。前記コーティングは添加剤、例
えば着色剤、タルクおよび／またはマグネシウムステアレート等を含んでもよい。これら
はコーティング技術分野で周知である。
【００９５】
コーティング組成物は、当技術分野で公知の任意の適切なスプレー装置を用いて、オピ
オイドアンタゴニスト微粒子上に吹き付けることによって前記オピオイドアンタゴニスト
に適用することができる。例えば、不溶性ポリマーコーティングをスプレーしながら、下
部から送り込まれる空気の噴流がコーティングされた粒子を流動化し乾燥させる、Wuster
流動床系を用いることができる。コーティングの厚みは、使用される特定のコーティング
組成物の特徴に依存するであろう。しかし、本発明の特定の剤形にとって必要な特定のコ
ーティングの最適な厚みを通常の実験によって決定することは、十分に当業者の能力の範
囲内にある。
【００９６】
実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニストを調製するために有用な薬学的
に許容される疎水性物質としては、ポリ（乳酸／グリコール酸）（"PLGA"）、ポリラクチ
ド、ポリグリコリド、ポリアンハイドライド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン
、ポリホスファゼン、多糖、タンパク質性ポリマー、ポリエステル、ポリジオキサノン、
ポリグルコネート、ポリ乳酸-ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリ（ヒドロキシブチ
レート）、ポリホスホエステルまたはこれらの任意のものの混合物もしくはブレンドから
なる生物分解性ポリマーが含まれる。
特定の実施形態においては、生物分解性ポリマーは乳酸およびグリコール酸のコポリマ
ーである、分子量が約2,000から約500,000ダルトンのポリ（乳酸／グリコール酸）からな
る。乳酸対グリコール酸の比は、約100:0から約25:75であり、65:35の比が好ましい。
【００９７】
ポリ（乳酸／グリコール酸）は米国特許第4,293,539号(Ludwigら)（この開示は、参照
によりその全体をここに組み入れる）に記載されている方法によって調製することができ
る。要約すると、Ludwigは乳酸およびグリコール酸を容易に除去可能な重合触媒（例えば
、Dowex HCR-W2-H等の強酸性イオン交換樹脂）の存在下で縮合させることによりこのコポ
リマーを調製している。触媒の量は重合に決定的に重大ではないが、典型的には重量基準
で乳酸およびグリコール酸の合計重量に対して約0.01から約20部である。重合反応は、溶
媒なしで約100から約250℃で約48から約96時間、好ましくは水および副生成物の除去を容
易にするため減圧下で実施すればよい。次に、有機溶媒（例えば、ジクロロメタンまたは
アセトン）中に融解した反応混合物をろ過し、次に触媒をろ過して除去することによりポ
リ（乳酸／グリコール酸）を回収する。
【００９８】
実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニストがいったん調製されたならば、
これをオピオイドアゴニストおよび放出可能なアンタゴニスト、ならびに当技術分野で公
知の通常の賦形剤と組み合わせて、本発明の経口剤形を作製することができる。
本発明の特定の好ましい実施形態においては、前記経口剤形はカプセルまたは錠剤であ
る。錠剤として製剤される場合は、上記作用物質は錠剤の製造に適切な1つ以上の不活性
で非毒性の製薬用賦形剤と組み合わせるとよい。そのような賦形剤としては、不活性希釈
剤、例えばラクトース；造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチ；結合剤、例えばスタ
ーチ；および潤沢剤、例えばマグネシウムステアレート、等が含まれる。
【００９９】
本発明の経口剤形は、そこに含有されるオピオイドアゴニストの即時放出を提供するよ
うに製剤することができる。しかし、本発明の別な実施形態においては、前記経口剤形は
オピオイドアゴニストの徐放性放出を提供する。
特定の実施形態においては、実質的に非放出可能形態のオピオイドアンタゴニストをオ
ピオイドアゴニストおよび放出可能なアンタゴニストならびに所望の製薬用賦形剤と混合
して錠剤を作製し、前記錠剤を徐放性錠剤コーティングで被覆することにより、オピオイ
ドアゴニストおよび／または放出可能なアンタゴニストの徐放性放出を提供する経口剤形
を調製することができる。
【０１００】
本発明の特定の実施形態においては、実質的に非放出可能形態のオピオイドアンタゴニ
ストを、錠剤に徐放特性を与えるマトリックス中で放出可能なオピオイドアンタゴニスト
およびアゴニストと混合することにより、徐放性オピオイドアゴニスト錠剤を調製するこ
とができる。
以下に本発明による徐放性経口剤形の調製について詳細に説明する。
【０１０１】
オピオイドアゴニストおよび実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニストを
含有する徐放性剤形の調製
オピオイドアゴニストおよび実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニストの
組合せは、放出が制御された、すなわち徐放性の経口製剤として当業者に公知の任意の適
切な錠剤、コーティングされた錠剤、または多微粒子製剤の形に調製することが可能であ
る。徐放性剤形は、オピオイドアゴニスト及び実質的に非放出可能な形態のオピオイドア
ンタゴニストと共にマトリックスに組み込まれる、または徐放性コーティング材として用
いられてもよい、徐放性担体を場合により含むことができる。
【０１０２】
オピオイドアゴニストがヒドロコドンを含む実施形態においては、前記徐放性経口剤形
は単位剤形あたり約8 mgから約50 mgのヒドロコドンという鎮痛剤用量を含みうる。ヒド
ロモルホンが治療的に活性なオピオイドである徐放性経口剤形においては、ヒドロモルホ
ンは約2 mgから約64 mgのヒドロモルホンハイドロクロライドとして含まれる。別の実施
形態においては、オピオイドアゴニストはモルヒネを含み、本発明の徐放性経口剤形は重
量基準で約2.5 mgから約800 mgのモルヒネを含む。さらに別の実施形態においては、オピ
オイドアゴニストはオキシコドンを含み、本発明の徐放性経口剤形は約2.5 mgから約800
mgのオキシコドンを含む。ある好ましい実施形態においては、前記徐放性経口剤形は約20
mgから約30 mgのオキシコドンを含む。徐放性オキシコドン製剤は当技術分野で公知であ
る。以下の文献は、本明細書に記載する発明に用いるのに適切な種々の徐放性オキシコド
ン製剤およびそれらの製造を開示している：米国特許第5,266,331号、5,549,912号、5,50
8,042号および5,656,295号。オピオイドアゴニストはトラマドールを含んでいてもよく、
その場合、前記徐放性経口剤形は単位剤形あたり約25 mgから約800 mgのトラマドールを
含みうる。前記剤形は、実質的に等価の治療効果を提供するために2種類以上のオピオイ
ドアゴニストを含有してもよい。または、前記剤形は本発明に有用なオピオイドアゴニス
トの他の塩のモル等価量を含有しうる。
【０１０３】
本発明の１つの好ましい実施形態においては、徐放性剤形はオピオイドアゴニストから
なる粒子を含み、前記粒子は約0.1 mmから約2.5 mm、好ましくは約0.5 mmから約2 mmの直
径を有する。
上記オピオイドアゴニスト粒子は、好ましくは、水性媒質中で持続的速度でオピオイド
アゴニストの放出を可能とする物質でフィルムコーティングされている。フィルムコーテ
ィングは、他の記載された特性と組み合わせて、所望のin vitro放出速度を達成するよう
に選択される。本発明の徐放性コーティング材組成物は、滑らかですっきりした強力な連
続フィルムを生成することが可能で、色素および他のコーティング添加剤を支持すること
が可能で、非毒性で、不活性で、かつ粘着性のないものでなければならない。
【０１０４】
オピオイドアゴニストおよび実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニストを
含んでなる剤形は、場合により、オピオイドアゴニスト放出の調節または製剤の保護に適
した1つ以上の物質でコーティングされていてもよい。1つの実施形態においては、例えば
コーティングは胃腸液などに暴露された場合に、pH依存性放出またはpH非依存性放出を可
能とするために提供される。pH依存性コーティングは、少なくとも約8時間そして好まし
くは約12時間から約24時間までの痛覚消失を患者に提供できる吸収プロフィールがもたら
されるように、胃腸(GI)管の所望の領域（例えば、胃または小腸）でオピオイドを放出す
るのに役立つ。pH非依存性コーティングが望ましい場合は、環境中（例えば、GI管）の体
液のpH変化に関わりなくオピオイドの最適放出を達成するように設計される。また、投与
量の一部分をGI管内の所望の領域（例えば胃）で放出し、そして投与量の残りの部分をGI
管の別の領域（例えば小腸）で放出する組成物を製剤化することも可能である。
【０１０５】
pH依存性コーティングを利用する本発明の製剤は、反復作用効果を付与することも可能
である。この製剤は、保護されていない薬物を腸溶被覆の上にコーティングして胃の中で
放出させ、他方、腸溶被覆で保護された残りの部分は胃腸管のもっと下部で放出させると
いうものである。pH依存性で本発明にしたがって用いることのできるコーティング材とし
ては、シェラック、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ポリビニルセテートフタレ
ート(PVAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメタクリル酸エス
テルコポリマー、ゼイン、等が含まれる。
【０１０６】
特定の好ましい実施形態においては、オピオイド鎮痛剤を（COX-2阻害剤の存在下で、
または不存在下で）含有する基質（例えば、錠剤のコアビーズ、マトリックス粒子）は、
(i)アルキルセルロース、(ii)アクリルポリマー、または(iii)それらの混合物から選択さ
れる疎水性物質によってコーティングされる。このコーティングは、有機または水性の溶
液または分散物の形で適用されうる。前記コーティングは、所望の徐放性プロフィールを
得るために、基質の約2から約25%の重量増を獲得するように適用されうる。水性分散物由
来のコーティングは、例えば、本発明の譲受人に譲渡され、そして参照によりここに組み
入れる米国特許第5,273,760号および5,280,493号に詳述されている。
本発明にしたがって用いることができる徐放性製剤およびコーティング材の他の例とし
ては、参照によりその全体を本明細書に組み入れる、本発明の譲受人の米国特許第5,324,
351号、5,356,467号および5,472,712号が含まれる。
【０１０７】
アルキルセルロースポリマー
セルロース性物質およびポリマー（アルキルセルロースを含む）は、本発明にしたがっ
てビーズをコーティングするのによく適した疎水性物質を提供する。例としては、好まし
いアルキルセルロースポリマーの1つはエチルセルロースである。しかし、当業者は他の
セルロースおよび／またはアクリルセルロースポリマーが、単独でまたは任意の組み合わ
せで、本発明による疎水性コーティング材の全部または一部として容易に用いうることを
認めるであろう。
市販されているエチルセルロースの水性分散物の1つは、Aquacoat^TM (FMC Corp., Phil
adelphia, Pennsylvania, USA)である。Aquacoat^TM は、エチルセルロースを水不混和性
の有機溶媒に溶解し、次に界面活性剤及び安定剤の存在下でこれを水中で乳化することに
よって調製される。1ミクロンより小さい小滴を生成させるためにホモジナイズした後、
有機溶媒を減圧下で蒸発させ、擬似ラテックスを形成する。可塑剤は、製造プロセスでは
擬似ラテックスに組み込まない。したがって、これをコーティング材として使用する前に
、Aquacoat^TM を適切な可塑剤とよく混合する必要がある。
【０１０８】
エチルセルロースの別の水性分散物がSurelease^TM (Colorcon, Inc., West Point, Pen
nsylvania, USA)として市販されている。この製品は、製造プロセス中に可塑剤を分散物
に組み込むことによって調製される。ポリマー、可塑剤（ジブチルセバケート）および安
定剤(オレイン酸)の熱溶解物をホモジニアスな混合物として調製し、次にこれをアルカリ
溶液で希釈して、基質に直接適用できる水性分散物を得る。
【０１０９】
アクリルポリマー
本発明の別の好ましい実施形態においては、徐放性コーティング材を構成する疎水性物
質は薬学的に許容されるアクリルポリマーである。そのようなアクリルポリマーとしては
、例えば以下のものが含まれるが、それらだけに限定されない：アクリル酸およびメタク
リル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、
シアノエチルメタクリレート、ポリ(アクリル酸)、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸
アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポリ
（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレ
ートコポリマー、ポリ（メタクリル酸アンハイドライド）、およびグリシジルメタクリレ
ートコポリマー。
【０１１０】
特定の好ましい実施形態においては、上記アクリルポリマーは1つ以上のアンモニオ(am
monio)メタクリレートコポリマーを含む。アンモニオメタクリレートコポリマーは当技術
分野で周知であって、四級アンモニウム基の含有量が少ない、アクリル酸およびメタクリ
ル酸エステルの完全に重合されたコポリマーであるとNF XVIIに記載されている。
所望の溶解プロフィールを得るためには、異なる物理的性質（例えば、中性メタクリル
酸エステルに対する四級アンモニウム基のモル比）を有する2つ以上のアンモニオメタク
リレートコポリマーを組み込むことが必要であろう。
【０１１１】
特定のメタクリル酸エステル型ポリマーは、本発明にしたがって用いることができるpH
依存性コーティング材の調製に有用である。例えば、ジエチルアミノエチルメタクリレー
トおよび他の中性メタクリル酸エステルから合成されるコポリマーのファミリーがある。
これらはメタクリル酸コポリマーまたはポリマー性メタクリレートとしても知られており
、Roehm Tech, Inc.よりEudragit^TMとして市販されている。いくつかの異なる種類のEudr
agit^TMが存在する。例えば、Eudragit^TM Eは酸性媒質中で膨潤し、溶解するメタクリル酸
コポリマーの一例である。Eudragit^TM Lは約pH<5.7で膨潤せず、約pH>6で溶解するメタク
リル酸コポリマーである。Eudragit^TM Sは約pH<6.5で膨潤せず、約pH>7で溶解する。Eudr
agit^TM RLおよびEudragit^TM RSは水で膨潤させることが可能で、これらのポリマーに吸収
される水の量はpH依存性であるが、Eudragit^TM RLおよびRSでコーティングした剤形はpH
非依存性である。
【０１１２】
特定の好ましい実施形態においては、上記アクリル性コーティング材は、Rohm Pharma
よりEudragit^TM RL30DおよびEudragit^TM RS30Dという商品名のもとにそれぞれ市販されて
いる2つのアクリル樹脂ラッカーの混合物よりなる。Eudragit^TM RL30DおよびEudragit^TM
RS30Dは、アクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーであり、四級アンモニウ
ム基の含有量が少なく、アンモニウム基の残りの中性（メタ）アクリル酸エステルに対す
るモル比はEudragit^TM RL30Dでは1:20であり、Eudragit^TM RS30Dでは1:40である。平均分
子量は約150,000である。コード名RL（高透過性）およびRS（低透過性）は、これらの作
用物質の透過特性をさす。Eudragit^TM RL/RS混合物は、水および消化液に不溶である。し
かし、この混合物によって形成された被覆は、水溶液および消化液中で膨潤可能であり、
かつ透過性である。
【０１１３】
本発明のEudragit^TM RL/RS分散物は、所望の溶解プロフィールを有する徐放性製剤を最
終的に得るためにいかなる所望の比で混合してもよい。例えば、100% Eudragit^TM RL、50
% Eudragit^TM RL および50% Eudragit^TM RS、ならびに10% Eudragit^TM RL:90% Eudragit^T
M RS 由来の放出を遅らせるコーティング材から所望の徐放性製剤を得ることができ
る。もちろん、当業者はEudragit^TM L等の他のアクリルポリマーも用いうることを認めう
る。
【０１１４】
可塑剤
コーティング材が疎水性物質の水性分散物を含む本発明の実施形態においては、前記疎
水性物質の水性分散物に有効量の可塑剤を包含させることが徐放性コーティング材の物理
的性質をさらに向上させるであろう。例えば、エチルセルロースは比較的高いガラス転移
温度を有し、通常のコーティング条件下ではフレキシブルなフィルムを形成しないので、
エチルセルロースを含有する徐放性コーティング材に、コーティング材としての使用に先
立って、可塑剤を取り入れることが好ましい。一般に、コーティング溶液に含まれる可塑
剤の量は、フィルム形成要素の濃度に基づく。例えば、最も頻繁には、重量基準でフィル
ム形成要素の約１から約50%である。しかし、可塑剤の濃度は、特定のコーティング溶液
および適用方法を用いて注意深い実験を行った後に始めて適切に決定できる。
【０１１５】
エチルセルロース用の適切な可塑剤の例としては、水に不溶性の可塑剤、例えば、ジブ
チルセバケート、ジエチルフタレート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、
およびトリアセチンが含まれる。しかし、他の水に不溶性の可塑剤（例えば、アセチル化
モノグリセリド、フタレートエステル、ひまし油、等）を用いることも可能である。トリ
エチルシトレートは、本発明のエチルセルロースの水性分散物のための特に好ましい可塑
剤である。
【０１１６】
本発明のアクリルポリマーのための適切な可塑剤の例としては、クエン酸エステル、例
えば、トリエチルシトレートNF XVI、トリブチルシトレート、ジブチルフタレート、そし
てあるいは1,2-プロピレングリコールが含まれるが、それらだけに限定されない。Eudrag
it^TM RL/RSラッカー溶液などのアクリル性フィルムから形成されるフィルムの弾性を増強
するのに適切であると実証された他の可塑剤としては、ポリエチレングリコール、プロピ
レングリコール、ジエチルフタレート、ひまし油およびトリアセチンが含まれる。トリエ
チルシトレートは、本発明のエチルセルロースの水性分散物のための特に好ましい可塑剤
である。
さらに、少量のタルクの添加は、プロセシングの間に水性分散物が粘着する傾向を減少
させ、研磨剤として作用することが見出された。
【０１１７】
コーティングされたビーズの調製方法
すでにオピオイドアゴニストで被覆されている不活性な製薬用ビーズ（例えば、Nu-Par
eil 18/20ビーズ）を被覆するために疎水性の徐放性コーティング材を用いる場合、得ら
れる固体徐放性ビーズの複数個を、実質的に非放出可能形態のオピオイドアンタゴニスト
と共にゼラチンカプセルに詰めるとよい。この剤形は、摂取されて環境中の液体(例えば
、胃液または溶解媒質)に接触すると、オピオイドアゴニストの効果的な徐放性投与を提
供する。
本発明の徐放性ビーズ製剤は、例えば、摂取されて胃液に暴露され、次に腸液に暴露さ
れた場合、オピオイドアゴニストをゆっくり放出する。本発明の製剤の徐放プロフィール
は、例えば、疎水性物質による被覆の量を変えることによって、疎水性物質に可塑剤を加
える方法を変更することによって、疎水性物質に対する可塑剤の量を変えることによって
、さらなる成分または賦形剤を含有させることによって、製造方法を変更することによっ
て、等により変更することが可能である。最終生成物の溶解プロフィールもまた、例えば
、放出を遅らせる被覆の厚みを増やす又は減らすことによって、改変することができる。
【０１１８】
オピオイドアゴニストで被覆した球状体またはビーズは、例えば、前記薬剤を水に溶解
し、次にWusterインサートを用いてその溶液を基質（例えば、Nu-Pareil 18/20ビーズ）
に吹き付けることによって調製することができる。場合により、ビーズの被覆に先立って
、オピオイドとビーズの結合を助けるため、および／または前記溶液を着色するため、さ
らなる成分が前記溶液に添加される。例えば、着色剤（例えば、Opadry^TM; Colorcon, In
c.より市販）を含む又は含まないヒドロキシプロピルメチルセルロース等を含有する生成
物を前記溶液に添加し、ビーズに適用する前に前記溶液を混合する(例えば1時間)とよい
。これによって得られる被覆された基質（この例ではビーズ）を次に、場合により、バリ
アー(barrier,障壁)剤によってさらに被覆し、治療上活性な作用物質を疎水性徐放性コー
ティング材から分離することができる。適切なバリアー剤の一例は、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースを含む。しかし、当技術分野で公知の任意のフィルム形成要素を用いる
ことが可能である。バリアー剤は、最終生成物の溶解速度に影響を与えないことが好まし
い。
【０１１９】
次に、疎水性物質の水性分散物でビーズをさらに被覆しうる。疎水性物質の水性分散物
は、好ましくはさらに有効量の可塑剤（例えばトリエチルシトレート）を含む。あらかじ
め調製されたエチルセルロースの水性分散物、例えば、Aquacoat^TMまたはSurelease^TMを
用いることができる。Surelease^TMを用いる場合、可塑剤を別途添加する必要はない。ま
たは、あらかじめ調製されたアクリルポリマーの水性分散物、例えば、Eudragit^TMを用い
ることができる。
【０１２０】
本発明のコーティング溶液は、フィルム形成要素、可塑剤および溶媒系（すなわち、水
）の他に、優美さと製品の識別を提供する着色剤を含むことが好ましい。代わりに、治療
上活性な作用物質の溶液に色を加えてもよいし、または疎水性物質の水性分散物にさらに
色を加えてもよい。例えば、アルコールまたはプロピレングリコールに基づく色素分散物
、粉末化アルミニウムレーキ、および乳白剤（例えばチタニウムジオキシド）の使用によ
って、水溶性ポリマー溶液にせん断力で色を加え、次に低せん断力を用いて可塑化Aquaco
at^TMに加えることにより、Aquacoat^TMに色を加えることが可能である。または、本発明の
製剤を着色する任意の適切な方法を用いることができる。アクリルポリマーの水性分散物
を用いる場合に、本発明の製剤に着色するための適切な成分としては、チタニウムジオキ
シドおよび色顔料（例えば、鉄酸化物顔料）などが含まれる。しかし、顔料の取込みは、
コーティングによる放出遅延効果を増大させる可能性がある。
【０１２１】
当技術分野で公知の任意の適切なスプレー装置を用いて吹き付けることによって、治療
上活性な作用物質を含む基質に可塑化疎水性物質をほどこすことができる。好ましい方法
においては、アクリルポリマーコーティング材をスプレーしながら、下部から送り込まれ
る空気の噴流がコーティングされたコア物質を流動化し乾燥させる、Wuster流動床系を用
いることができる。好ましくは、被覆された基質が水性溶液（例えば胃液）に暴露された
時に治療上活性な作用物質のあらかじめ定められた持効性放出を得るに十分な量の疎水性
物質が、前記治療上活性な作用物質の物理的特徴、および可塑剤を組み込む方法、等を考
慮した上で適用される。前記疎水性物質でコーティングした後、フィルム形成要素（例え
ばOpadry^TM）のさらなる被覆が場合によりビーズにほどこされる。このさらなる被覆は、
もしほどこされるのであれば、ビーズの凝集を実質的に減少させるためになされる。
【０１２２】
本発明の徐放性組成物からの治療上活性な作用物質の放出は、１つ以上の放出調節剤の
添加によって、または被覆を突き抜ける１つ以上の通路を提供することによって、さらに
影響を受けうる、すなわち、所望の速度に調節されうる。水溶性物質に対する疎水性物質
の比は、なかんずく求められる放出速度および選択された物質の溶解特性によって決定さ
れる。
細孔形成要素として機能する放出調節剤は、有機性でも無機性でもよく、そして使用さ
れる環境中で溶解しうる、抽出されうる、または被覆から漏れうる物質を含む。前記細孔
形成要素は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の１つ以上の疎水性物質を含む。
【０１２３】
本発明の徐放性コーティング材はまた、スターチおよびゴム等の腐食促進剤をも含みう
る。
本発明の徐放性コーティング材はまた、使用される環境中で微孔性層を形成するのに有
用な物質（例えば、ポリマー鎖中に炭酸基が繰り返し存在する炭酸の線状ポリエステルか
らなるポリカーボネート）をも含みうる。
【０１２４】
放出調節剤はまた、半透過性ポリマーからなることができる。
特定の実施形態においては、前記放出調節剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ラクトース、金属ステアレート、およびこれらのものの任意の混合物から選択される。
本発明の徐放性コーティング材はまた、少なくとも１つの通路、開口部、等からなる出
口手段を含むことができる。前記通路は、米国特許第3,845,770号、3,916,889号、4,063,
064号および4,088,864号（これらは全て参照により本明細書に組み入れる）に開示されて
いるような方法によって形成することができる。前記通路は、丸形、三角形、四角形、楕
円形、不規則な形、など任意の形をとりうる。
【０１２５】
マトリックス組成物
本発明の他の実施形態においては、徐放性製剤は上述の徐放性コーティング剤を有する
マトリックスによって達成される。本発明は、オピオイドアゴニスト、およびオピオイド
アンタゴニストを実質的に非放出可能にするコーティング材でコーティングされたオピオ
イドアンタゴニスト粒子を含んでなる徐放性錠剤をも包含する。上記アゴニストおよびア
ンタゴニストは、オピオイドアゴニストの好ましい範囲内のin vitro溶解速度を与え、か
つオピオイドアゴニストをpH依存性またはpH非依存性の様式で放出する徐放性マトリック
ス中に分散されている。徐放性マトリックス中に含有させるのに適する物質は、マトリッ
クスを形成するのに用いる方法に依存するであろう。
【０１２６】
例えば、マトリックスは、オピオイドアゴニストおよび実質的に非放出可能形態のコー
ティングされたオピオイドアンタゴニストの他に、以下のものを含みうる。
親水性および／または疎水性物質、例えば、ゴム、セルロースエーテル、アクリル樹脂
、タンパク質に由来する物質；このリストは、限定的なものではない。また、オピオイド
の持効性放出をもたらすことができる任意の薬学的に許容される親水性又は疎水性物質を
本発明にしたがって用いることが可能である。
【０１２７】
消化可能な、長鎖(炭素数が8から50、特に12から40）の、置換された又は置換されてい
ない炭化水素、例えば、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱油お
よび植物油およびろう、およびステアリルアルコール；ならびにポリアルキレングリコー
ル。
これらのポリマーのうち、アクリルポリマー、特にEudragit^TM RSPO-セルロースエーテ
ル、特にヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロースが好ましい
。経口剤形は、重量基準で1%から80%の少なくとも1つの親水性または疎水性物質を含有し
うる。
【０１２８】
疎水性物質が炭化水素である場合、前記炭化水素は好ましくは融点が25℃から90℃の間
である。長鎖炭化水素物質のうち、脂肪（脂肪族）アルコールが好ましい。本発明の経口
剤形は、重量基準で60%までの少なくとも1つの消化可能な長鎖炭化水素を含有しうる。
好ましくは、前記経口剤形は重量基準で60%までの少なくとも1つのポリアルキレングリ
コールを含有する。
【０１２９】
疎水性物質は、好ましくは、アルキルセルロース、アクリル酸およびメタクリル酸ポリ
マーおよびコポリマー、シェラック、ゼイン、水添ひまし油、水添植物油、またはそれら
の混合物からなる群より選択される。本発明の特定の好ましい実施形態においては、疎水
性物質は薬学的に許容されるアクリルポリマーで、例えば、アクリル酸およびメタクリル
酸コポリマー、メチルメタクリレート、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチ
ルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリ
マー、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー
、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(メタクリル酸)（アンハイドライド）、ポリメタク
リレート、ポリアクリルアミド、ポリ(メタクリル酸アンハイドライド）、およびグリシ
ジルメタクリレートコポリマーが含まれるが、それらだけに限定されない。別の実施形態
においては、疎水性物質はヒドロキシプロピルメチルセルロース等のヒドロキシアルキル
セルロースおよび上記のものの混合物から選択される。
【０１３０】
好ましい疎水性物質は、水に不溶性で、多少なりとも明白な親水性および／または疎水
性傾向を有する。好ましくは、本発明に有用な疎水性物質は、融点が約30℃から約200℃
、好ましくは約45℃から約90℃である。具体的には、疎水性物質は天然または合成ろう、
脂肪アルコール（例えば、ラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチル、または好ましく
はセトステアリルアルコール）、脂肪酸（脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド（モノ-、
ジ-およびトリグリセリド）を含むが、それらだけに限定されない）、水添脂肪、炭化水
素、ノーマルワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ならびに炭化水素骨格を
有する疎水性および親水性物質を含みうる。適切なろうとしては、例えば、みつろう、サ
トウろう、トウゴマろう、およびカルナウバろうが含まれる。本発明の目的上、ろう様物
質とは室温で通常固体であり、融点が約30℃から約100℃である任意の物質と規定される
。
【０１３１】
本発明にしたがって用いることができる適切な疎水性物質としては、消化可能な、長鎖
（炭素数が8から50、特に12から40）の、置換された又は置換されていない炭化水素、例
えば、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱油および植物油、天然
および合成ろうが含まれる。融点が約25℃から約90℃の炭化水素が好ましい。長鎖炭化水
素のうち、脂肪(脂肪族)アルコールが特定の実施形態においては好ましい。本発明の経口
剤形は、重量基準で60%までの少なくとも1つの消化可能な長鎖炭化水素を含有しうる。
【０１３２】
好ましくは、2つ以上の疎水性物質の組合せがマトリックス組成物に含まれる。さらに
疎水性物質が含まれる場合、前記物質は好ましくは天然および合成ろう、脂肪酸、脂肪ア
ルコール、およびそれらの混合物から選択される。例としては、みつろう、カルナウバろ
う、ステアリン酸およびステアリルアルコールが含まれる。このリストは限定するもので
はない。
【０１３３】
1つの特に適切なマトリックスは、少なくとも１つの水に可溶性のヒドロキシアルキル
セルロース、少なくとも1つの炭素数が12から36、好ましくは炭素数が14から22の脂肪族
アルコール、および、場合により、少なくとも1つのポリアルキレングリコールを含んで
なる。前記少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルロースは、好ましくはヒドロキシ（
炭素数1から6）アルキルセルロース、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、および特にヒドロキシエチルセルロースである。本発明の
経口剤形中の前記少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルロースの量は、特に、要求さ
れるオピオイド放出の正確な速度によって決定されるであろう。上記少なくとも1つの脂
肪族アルコールは、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコールまたはステアリ
ルアルコールである。しかし、本発明の経口剤形の特に好ましい実施形態においては、前
記1つの脂肪族アルコールはセチルアルコールまたはセトステアリルアルコールである。
本発明の経口剤形中の前記少なくとも１つの脂肪族アルコールの量は、上記と同じく、要
求されるオピオイド放出の正確な速度によって決定されるであろう。その量は、少なくと
も1つのポリアルキレングリコールが前記経口剤形中に存在するか否かにも依存するであ
ろう。少なくとも1つのポリアルキレングリコールの不存在下では、前記経口剤形は好ま
しくは20%から50%（重量基準）の少なくとも1つの脂肪族アルコールを含有する。少なく
とも1つのポリアルキレングリコールが前記経口剤形中に存在する場合、少なくとも1つの
脂肪族アルコールと少なくとも1つのポリアルキレングリコールの合計量は、好ましくは
全剤形の20%から50%（重量基準）を占める。
【０１３４】
1つの実施形態においては、例えば、少なくとも1つのヒドロキシアルキルセルロースま
たはアクリル樹脂の少なくとも1つの脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールに対
する比は、オピオイドの製剤からの放出速度をかなりの程度まで決定する。少なくとも1
つのヒドロキシアルキルセルロースの少なくとも1つの脂肪族アルコール／ポリアルキレ
ングリコールに対する比は1:2から1:4の間にあることが好ましく、1:3から1:4が特に好ま
しい。
少なくとも1つのポリアルキレングリコールは、例えば、ポリプロピレングリコールま
たは好ましくはポリエチレングリコールである。少なくとも1つのポリアルキレングリコ
ールの数平均分子量は、好ましくは1,000から15,000であり、特に好ましくは1,500から 1
2,000である。
【０１３５】
別の適切な徐放性マトリックスは、アルキルセルロース（特にエチルセルロース）、炭
素数が12から36の脂肪族アルコール、および場合によりポリアルキレングリコールを含ん
でなるであろう。
別の好ましい実施形態においては、前記マトリックスは少なくとも2つの疎水性物質の
薬学的に許容される組合せを含む。
上記の成分に加えて、徐放性マトリックスは適切な量の他の物質、例えば、製薬技術分
野で常用されている希釈剤、潤沢剤、結合剤、造粒補助剤、着色剤、香味剤、および流動
促進剤をさらに含んでよい。
【０１３６】
マトリックスに基づくビーズの調製方法
本発明による固形、徐放性、経口剤形の調製を容易にするため、当業者に公知のマトリ
ックス組成物を調製する任意の方法を用いてよい。例えば、マトリックスへの組み込みは
、以下の方法によって達成することができる：例えば、(a)少なくとも1つの水溶性のヒド
ロキシアルキルセルロースおよびオピオイドまたはオピオイド塩からなる顆粒を形成し；
(b)ヒドロキシアルキルセルロースを含有する前記顆粒を少なくとも1つの炭素数12から36
の脂肪族アルコールと混合し；そして(c)場合により、前記顆粒を圧縮し成形する。好ま
しくは、前記顆粒は水を用いてヒドロキシアルキルセルロース／オピオイドを湿式造粒す
ることによって形成される。この方法の特に好ましい実施形態においては、湿式造粒工程
の間に加えられる水の量は、好ましくはオピオイドの乾燥重量の1.5から5倍、特に1.75か
ら3.5倍である。
【０１３７】
さらに別の取りうる実施形態においては、有効成分と共に球状化剤を球状かして球状体
を形成することができる。微結晶セルロースが好ましい。適切な微結晶セルロースは、例
えば、Avicel PH （商標、FMC Corporation）として販売されている物質である。そのよ
うな実施形態においては、活性成分および球状化剤のほかに、球状体は結合剤も含有して
よい。適切な結合剤（例えば、低粘性で水溶性のポリマー）は、製薬技術分野の当業者に
は周知であろう。しかし、水溶性ヒドロキシ低級アルキルセルロース(例えばヒドロキシ
プロピルセルロース)が好ましい。さらに、（または上記に代わって）、球状体は水に不
溶性のポリマー、特にアクリルポリマー、アクリルコポリマー（例えば、メタクリル酸-
エチルアクリレートコポリマー）またはエチルセルロースを含有してよい。そのような実
施形態においては、徐放性コーティング材は一般に疎水性物質、例えば、(a)単独または
脂肪アルコールと混合したろう；または(b)シェラックもしくはゼインを含むであろう。
【０１３８】
溶解押出しマトリックス
徐放性マトリックスは、溶解造粒または溶解押出し技法によっても調製することができ
る。ただし、これらの技法が、マトリックスの調製中に添加されるオピオイドアンタゴニ
ストの実質的に非放出可能な形態の完全性を、経口投与直後に十分量のオピオイドアンタ
ゴニストが胃腸系に放出可能となってしまう程度まで損なわない限りにおいてである。ま
たは、オピオイドアゴニストを用いて溶解押出し工程を実施して前記アゴニストの徐放性
粒子を作製し、次にこの粒子を実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニストと
組み合わせてもよい。一般に、溶解造粒技法は、通常は固形の疎水性物質（例えば、ろう
）を溶解し、そして粉末化薬剤をそこに組み込むことを含む。徐放性剤形を得るためには
、さらなる疎水性物質（例えば、セルロースまたは水に不溶性のアクリルポリマー）を溶
解したろう疎水性物質に組み込み必要があろう。溶解造粒技法によって調製される徐放性
組成物の例は、本発明の譲受人に譲渡され、そして参照によりその全体を本明細書に組み
入れる、米国特許第4,861,598号に見出される。
【０１３９】
前記さらなる疎水性物質は、1つ以上の水不溶性の、ろうに類似した熱可塑性物質であ
って、前記物質よりも可塑性の低い1つ以上のろうに類似した熱可塑性物質とあるいは混
合されている物資を含みうる。一定の放出を達成するためには、組成物中のろうに類似し
た物質のそれぞれは初期放出期に実質的に非分解性で、かつ胃腸液に不溶性でなければな
らない。有用な、水不溶性で、ろうに類似した物質は、水溶解性が約1:5,000 (w/w)未満
のものである。
上記の成分に加えて、徐放性マトリックスは適切な量の他の物質、例えば、製薬技術分
野で常用されている希釈剤、潤沢剤、結合剤、造粒補助剤、着色剤、香味剤、および流動
促進剤をも含有してよい。これらの付加的物質の量は、所望の製剤に所望の効果を提供す
るのに十分な量である。
【０１４０】
上記の成分に加えて、溶解押出しされた多微粒子を組み込んだ徐放性マトリックスは、
所望であれば、他の物質、例えば、製薬技術分野で常用されている希釈剤、潤沢剤、結合
剤、造粒補助剤、着色剤、香味剤、および流動促進剤を前記多微粒子の重量の約50%まで
含有してよい。
経口剤形を調製するのに用いうる薬学的に許容される担体および賦形剤の具体例は、参
照により本明細書に組み入れるHandbook of Pharmaceutical Excipients, American Phar
maceutical Association (1986)に記載されている。
【０１４１】
溶解押出し多微粒子
本発明による適切な溶解押出しマトリックスの調製は、例えば、オピオイド鎮痛剤を少
なくとも1つの疎水性物質および好ましくはさらなる疎水性物質と混合して、ホモジニア
スな混合物を得る工程を含む。次に、このホモジニアスな混合物を少なくとも押し出すに
十分な程度に軟化させるのに十分な温度まで加熱する。次に、得られたホモジニアスな混
合物を押出してひもを形成する。押出された生成物を好ましくは冷却し、当技術分野で公
知の任意の手段によって多微粒子に切断する。次に、この多微粒子を、アンタゴニストを
実質的に非放出可能とするコーティング剤で被覆したオピオイドアンタゴニスト粒子と混
合し、そして単位投与量に分割する。上記の押出された生成物は、好ましくは直径が約0.
1から5 mmで、約8から約24時間の期間にわたってオピオイドアゴニストの持効性放出をも
たらす。
【０１４２】
本発明の溶解押出し物を調製するためのオプショナルな方法は、疎水性物質、治療上活
性な作用物質、およびオプショナルな結合剤を計量して押出し機に直接入れ；ホモジニア
スな混合物を加熱し；ホモジニアスな混合物を押出してひもを形成し；ホモジニアスな混
合物を含有するひもを冷却し；このひもを大きさが約0.1 mmから約12 mmの粒子に切断し
；この粒子を被覆されたオピオイドアンタゴニスト粒子と組み合わせ、そして単位投与量
に分割することを含む。本発明のこの態様においては、比較的継続した製造方法が実現さ
れる。
押出し機の開き口または出口の直径を調節して押出されるひもの厚みを変化させること
も可能である。さらに、押出し機の出口部分は円形である必要はない。楕円形、長方形、
等でありうる。熱線カッター、ギロチン、等を用いて、得られたひもを粒子形にすること
ができる。
【０１４３】
溶解押出しされた多微粒子系は、押出し機の出口開口部によって、例えば顆粒、球状体
、またはペレットの形となりうる。本発明の目的上、「溶解押出しされた多微粒子」およ
び「溶解押出しされた多微粒子系」および「溶解押出しされた粒子」という用語は、好ま
しくは類似したサイズおよび／または形の範囲内にあり、そして1つ以上の活性作用物質
および1つ以上の賦形剤を含有し、好ましくは本明細書に記載する疎水性物質を含む、複
数の単位を指すものとする。この点で、溶解押出しされた多微粒子は長さが約0.1 mmから
約12 mmの範囲で、直径が約0.1 mmから約5 mmの範囲であろう。さらに、溶解押出しされ
た多微粒子は、このサイズ範囲内で任意の幾何学的形をとりうることが理解されねばなら
ない。または、押出しされた生成物を単に所望の長さに切断し、そして球状化工程を必要
とせずに、治療上活性な作用物質の単位投与量に分割することができる。
【０１４４】
1つの好ましい実施形態おいては、経口剤形はカプセル内に溶解押出しされた多微粒子
の有効量を含むように調製される。複数の溶解押出しされた多微粒子を、ゼラチンカプセ
ル中に、摂取されて胃液に接触した時に有効な持効性放出用量を提供するに十分な量で入
れるとよい。
別の好ましい実施形態においては、標準的技法を用いて多微粒子押出し生成物の適切な
量が被覆されたオピオイドアンタゴニスト粒子と組み合わせられ、そして常用の打錠装置
により経口錠剤に圧縮される。錠剤（圧縮され、成形されたもの）、カプセル（ハードお
よびソフトゼラチン）、および丸剤を作製するための技法および組成物は、参照により本
明細書に組み入れるRemington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol編), 1553-159
3 (1980)にも記載されている。
【０１４５】
さらに別の好ましい実施形態においては、被覆されたオピオイドアンタゴニスト粒子は
押出しプロセスの間に添加され、そして押出しされた生成物は米国特許第4,957,681号(Kl
imeschら）（参照により本明細書に組み入れる）にさらに詳しく記載されているように錠
剤に成形することができる。
場合により、徐放性コーティング材（例えば上述の徐放性コーティング材）を用いて、
徐放性溶解押出し多微粒子系または錠剤を被覆する、またはゼラチンカプセルをさらに被
覆することができる。そのようなコーティング材は、好ましくは、約2から約30%の重量増
レベルを得るのに十分量の疎水性物質を含む。ただし、使用される特定のオピオイド鎮痛
剤化合物の物理的性質および所望の放出速度によっては、被覆はより大きくなりうる。
【０１４６】
本発明の溶解押出しされた単位剤形は、カプセル化される前に、上に開示する治療上活
性な1つ以上の作用物質を含有する溶解押出しされた多微粒子の組合せをさらに含みうる
。さらに、前記単位剤形は、速やかな治療効果のためにある量の即放性オピオイドアゴニ
ストを含みうる。即放性オピオイドアゴニストは、例えばゼラチンカプセル内の分離され
たペレットとして組み込むことができる。または、剤形（例えば、徐放性コーティングま
たはマトリックスに基づく製剤）を調製した後に、多微粒子の表面に被覆しうる。本発明
の単位剤形は、所望の効果を得るために、徐放性ビーズおよびマトリックス多微粒子の組
合せを含有することもできる。
【０１４７】
本発明の徐放性製剤は、例えば、摂取されて胃液に暴露され、次に腸液に暴露される場
合、オピオイドアゴニストを好ましくはゆっくり放出する。本発明の溶解押出し製剤の徐
放性プロフィールは、例えば、遅延性（すなわち疎水性）物質の量を変えることによって
、疎水性物質に対する可塑剤の量を変えることによって、さらなる成分または賦形剤を含
有させることによって、製造方法を変えることによって、等により変更できる。
本発明の別の実施形態においては、溶解押出しされる物質はオピオイドアゴニストおよ
び／または被覆されたオピオイドアンタゴニスト粒子を含まずに調製され、それらは押出
された生成物に後で添加される。そのような製剤は、典型的には、押出しされたマトリッ
クスと混合された薬剤を有し、そして次にオピオイドアゴニストのゆっくりした放出を提
供するために前記混合物が打錠されるであろう。そのような製剤は、例えば、前記製剤に
含まれる治療上活性な作用物質が疎水性物質および／または遅延性物質を軟化させるのに
必要な温度に感受性の場合に有利である。
【０１４８】
以下の実施例は、本発明の様々な態様を説明するものである。それらは、いかなる意味
でも本発明の請求の範囲を制限すると解釈すべきものではない。
【実施例１】
【０１４９】
実施例1では、アンタゴニストを実質的に非放出可能とするコーティング剤でナルトレキ
ソン粒子を被覆することによって、実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニス
ト（ナルトレキソンHCl）が調製される。
処方：
【０１５０】
【表４】

* 残留水分としてのみ生成物中に残る。
【０１５１】
プロセス：
1. 溶液調製：ナルトレキソンHCLを精製水に溶解する。一旦溶解したならば、Opadry Wh
iteを添加し、ホモジニアスな分散物が得られるまで混合を続ける。
2. ローディング：流動床コーティング装置を用いて上記分散物を糖球体にコーティング
する。
3. 上塗り：Opadry Whiteを精製水中に分散させることにより上塗り溶液を調製する。こ
の分散物を、ナルトレキソンをローディングした糖球体上に流動床コーティング装置を用
いて塗る。
4. 遅延コーティング：Eudragit RS30D、トリエチルシトレート、タルクおよび精製水を
混合することにより非放出コーティング液を調製する。この分散物を、ローディングされ
上塗りされた糖球体上に流動床コーティング装置を用いて塗る。
5. 上塗り：Opadry Whiteを精製水中に分散させることにより第2の上塗り液を調製する
。この分散物を、非放出性にコーティングされたナルトレキソン球体上に流動床コーティ
ング装置を用いて塗る。
6. 硬化：この記球体を45℃で約48時間硬化する。

実施例1の多微粒子は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果をもたらすナルトレキソ
ンの放出量を有するように改変することができる。
【実施例２】
【０１５２】
実施例2では、実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニスト（ナルトレキソンH
Cl）がナルトレキソンHCl含有顆粒として調製される。この顆粒は、アンタゴニストを実
質的に非放出可能とするマトリックス中に分散されたナルトレキソンHClが含まれる。
処方：
【０１５３】
【表５】

* PLGAポリマーを適用するためのビヒクルとして使用される。
【０１５４】
プロセス：
1. 溶液調製：混合によりPLGAをエチルアセテートに溶解する
2. 造粒：ナルトレキソンHClおよびジカルシウムホスフェートを流動床コーティング装
置に入れ、上記溶液をスプレーすることにより造粒する。

実施例2の多微粒子は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果をもたらすナルトレキソ
ンの放出量を有するように改変することができる。
【実施例３】
【０１５５】
実施例3では、実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニスト（ナルトレキソンH
Cl）がナルトレキソンHCl押出しペレットとして調製される。
処方：
【０１５６】
【表６】

【０１５７】
プロセス：
1. 粉砕：ステアリルアルコールのフレークをインパクトミルに通す。
2. 混合：ナルトレキソンHCl、Eudragitおよび粉砕したステアリルアルコールをツイン
シェルブレンダーで混合する。
3. 押出し：混合された物質をツインスクリュー押出し機に連続投入し、得られたひも状
生成物をコンベア上に回収する。
4. 冷却：コンベア上でひも状生成物を冷ます。
5. ペレット化：ペレタイザーを用いて、冷却したひも状生成物を切断してペレットにす
る。
6. スクリーニング：ペレットをふるいにかけ、所望のシーブ画分を回収する。

実施例3の多微粒子は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果をもたらすナルトレキソ
ンの放出量を有するように改変することができる。
【実施例４】
【０１５８】
ナルトレキソンHClビーズおよび放出可能なナルトレキソンを含有するヒドロコドンバイ
タルトレート徐放性錠剤
【０１５９】
【表７】

* 残留水分としてのみ生成物中に残る。
【０１６０】
プロセス：
1. 粉砕：ステアリルアルコールのフレークを振動ミルに通す。
2. 混合：ヒドロコドンバイタルトレート、粉砕したステアリルアルコール、無水ジカル
シウムホスフェート、微結晶セルロースおよびグリセリルベヘネートをツインシェルブレ
ンダーで混合する。
3. 押出し：混合された物質をツインスクリュー押出し機に連続投入し、得られた加熱物
質をコンベア上に回収する。
4. 冷却：押出し生成物をコンベア上で冷ます。
5. 粉砕：振動ミルを用いて、冷却された押出し生成物を粉砕する。
6. 混合：粉砕された押出し生成物、ナルトレキソンHClビーズ（実施例1で調製したもの
)およびマグネシウムステアレートを混合する。
7. 圧縮：得られた顆粒を打錠機で圧縮する。
8. コーティング：Opadryを精製水中に分散させてフィルムコーティング溶液を調製し、
これを錠剤コアにほどこす。
【０１６１】
放出可能なナルトレキソンを、a)例えばOpadry溶液にそれを含めることによって、錠剤
に上塗りすることができ、b)所望のナルトレキソンを放出するように封鎖された成分を改
変することによって、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含めることによっ
て；または当技術分野で公知の他の任意の方法によって製剤に含めることができる。ナル
トレキソンの量は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果を有する量でなければならず
、そして即放性または徐放性でありうる。
【実施例５】
【０１６２】
ナルトレキソンHCl顆粒を含有するヒドロコドンバイタルトレート徐放性錠剤
【０１６３】
【表８】

* 残留水分としてのみ生成物中に残る。
【０１６４】
プロセス：
1. 粉砕：ステアリルアルコールのフレークを振動ミルに通す。
2. 混合：ヒドロコドンバイタルトレート、粉砕したステアリルアルコール、無水ジカル
シウムホスフェート、微結晶セルロースおよびグリセリルベヘネートをツインシェルブレ
ンダーで混合する。
3. 押出し：混合された物質をツインスクリュー押出し機に連続投入し、得られた加熱物
質をコンベア上に回収する。
4. 冷却：押出し生成物をコンベア上で冷ます。
5. 粉砕：振動ミルを用いて、冷却された押出し生成物を粉砕する。
6. 混合：粉砕された押出し生成物、ナルトレキソンHCl顆粒（実施例2で調製したもの)
およびマグネシウムステアレートを混合する。
7. 圧縮：得られた顆粒を打錠機で圧縮する。
8. コーティング：Opadryを精製水中に分散させてフィルムコーティング溶液を調製し、
これを錠剤コアにほどこす。
【０１６５】
放出可能なナルトレキソンを、a)例えばOpadry溶液にそれを含めることによって錠剤に
上塗りすることができ、b)所望のナルトレキソンを放出するように封鎖された成分を改変
することによって、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含めることによって
；または当技術分野で公知の他の任意の方法によって製剤に含めることができる。ナルト
レキソンの量は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果を有する量でなければならず、
そして即放性または徐放性でありうる。
【実施例６】
【０１６６】
ナルトレキソンHClビーズを含有するオキシコドンHCl徐放性錠剤
【０１６７】
【表９】


* 残留水分としてのみ生成物中に残る。
【０１６８】
プロセス：
1. 溶液調製：トリアセチンを混合することによってEudragitを可塑化する。
2. 造粒：オキシコドンHCl、噴霧乾燥したラクトースおよびポビドンを流動床造粒機に
入れ、上記溶液を加える。
3. 粉砕：顆粒を回転式インペラーミルに通す。
4. 乾燥：含水量が高すぎる場合は顆粒を乾燥させる。
5. ろう引き：ステアリルアルコールを融かし、混合しながら上記顆粒に融解ステアリル
アルコールを加えることによりろう引きする。
6. 冷却：ろう引きした顆粒を流動床乾燥機中で冷却する。
7. 粉砕：冷却されたろう引き顆粒を回転式インペラーミルに通す。
8. 混合：粉砕したろう引き顆粒、タルク、マグネシウムステアレートおよびナルトレキ
ソンHClビーズ（実施例1で調製したもの）を混合する。
9. 圧縮：得られた顆粒を打錠機で圧縮する。
10. コーティング：Opadryを精製水中に分散することによってフィルムコーティング溶
液を調製し、それを錠剤コアにほどこす。
【０１６９】
放出可能なナルトレキソンを、a)例えばOpadry溶液にそれを含めることによって錠剤に
上塗りすることができ、b)所望のナルトレキソンを放出するように封鎖された成分を改変
することによって、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含めることによって
；または当技術分野で公知の他の任意の方法によって製剤に含めることができる。ナルト
レキソンの量は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果を有する量でなければならなず
、そして即放性または徐放性でありうる。
【実施例７】
【０１７０】
ナルトレキソンHCl顆粒を含有するオキシコドンHCl徐放性錠剤
【０１７１】
【表１０】

* 残留水分としてのみ生成物中に残る。
【０１７２】
プロセス：
1. 溶液調製：トリアセチンを混合することによってEudragitを可塑化する。
2. 造粒：オキシコドンHCl、噴霧乾燥したラクトースおよびポビドンを流動床造粒機に
入れ、上記溶液を加える。
3. 粉砕：顆粒を回転式インペラーミルに通す。
4. 乾燥：含水量が高すぎる場合は顆粒を乾燥させる。
5. ろう引き：ステアリルアルコールを融かし、混合しながら上記顆粒に融解ステアリル
アルコールを加えることによりろう引きする。
6. 冷却：ろう引きした顆粒を流動床乾燥機中で冷却する。
7. 粉砕：冷却されたろう引き顆粒を回転式インペラーミルに通す。
8. 混合：粉砕したろう引き顆粒、タルク、マグネシウムステアレートおよびナルトレキ
ソンHCl顆粒（実施例2で調製したもの）を混合する。
9. 圧縮：得られた顆粒を打錠機で圧縮する。
10. コーティング：Opadryを精製水中に分散することによってフィルムコーティング溶
液を調製し、それを錠剤コアにほどこす。
【０１７３】
放出可能なナルトレキソンを、a)例えばOpadry溶液にそれを含めることによって錠剤に
上塗りすることができ、b)所望のナルトレキソンを放出するように封鎖された成分を改変
することによって、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含めることによって
；または当技術分野で公知の他の任意の方法によって製剤に含めることができる。ナルト
レキソンの量は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果を有する量でなければならず、
そして即放性または徐放性でありうる。
【実施例８】
【０１７４】
ナルトレキソンHCl押出しペレットを含有するヒドロモルホンHCl徐放性カプセル
処方：
【０１７５】
【表１１】

【０１７６】
プロセス：
1. 粉砕：ステアリルアルコールのフレークをインパクトミルに通す。
2. 混合：ヒドロモルホンHCl、Eudragit、エチルセルロースおよび粉砕したステアリル
アルコールをツインシェルブレンダーで混合する。
3. 押出し：混合された物質をツインスクリュー押出し機に連続投入し、得られたひも状
生成物をコンベア上に回収する。
4. 冷却：前記ひも状生成物をコンベア上で冷ます。
5. ペレット化：冷却されたひも状生成物をペレタイザーで切断してペレット化する。
6. スクリーニング：ペレットをふるいにかけ、所望のシーブ画分を回収する。
7. カプセルに包む：押出しされたヒドロモルホンHClペレット120 mgおよびナルトレキ
ソンHClペレット(実施例3で調製したもの)240 mgをハードゼラチンカプセルに充填する。
【０１７７】
放出可能なナルトレキソンを、a)例えばOpadry溶液にそれを含めることによってペレッ
トに上塗りすることができ、b)所望のナルトレキソンを放出するように封鎖された成分を
改変することによって、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含めることによ
って；または当技術分野で公知の他の任意の方法によって製剤に含めることができる。ナ
ルトレキソンの量は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果を有する量でなければなら
ず、そして即放性または徐放性でありうる。
【実施例９】
【０１７８】
ナルトレキソンHClビーズを含有するヒドロコドンバイタルトレート徐放性錠剤
【０１７９】
【表１２】

* 残留水分としてのみ生成物中に残る。
【０１８０】
プロセス：
1. 粉砕：ステアリルアルコールのフレークを振動ミルに通す。
2. 混合：ヒドロコドンバイタルトレート、粉砕したステアリルアルコール、無水ジカル
シウムホスフェート、微結晶セルロースおよびグリセリルベヘネートをツインシェルブレ
ンダーで混合する。
3. 押出し：混合された物質をツインスクリュー押出し機に連続投入し、得られた加熱物
質をコンベア上に回収する。
4. 冷却：押出し生成物をコンベア上で冷ます。
5. 粉砕：振動ミルを用いて、冷却された押出し生成物を粉砕する。
6. 混合：粉砕された押出し生成物、ナルトレキソンHClビーズ（実施例1で調製したもの
)およびマグネシウムステアレートを混合する。
7. 圧縮：得られた顆粒を打錠機で圧縮する。
8. コーティング：Opadryを精製水中に分散させてフィルムコーティング溶液を調製し、
これを錠剤コアにほどこす。
【０１８１】
放出可能なナルトレキソンを、a)例えばOpadry溶液にそれを含めることによって錠剤に
上塗りすることができ、b)所望のナルトレキソンを放出するように封鎖された成分を改変
することによって、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含めることによって
；または当技術分野で公知の他の任意の方法によって製剤に含めることができる。ナルト
レキソンの量は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果を有する量でなければならず、
そして即放性または徐放性でありうる。
【実施例１０】
【０１８２】
ナルトレキソンHCl顆粒を含有するヒドロコドンバイタルトレート徐放性錠剤
【０１８３】
【表１３】

* 残留水分としてのみ生成物中に残る。
【０１８４】
プロセス：
1. 粉砕：ステアリルアルコールのフレークを振動ミルに通す。
2. 混合：ヒドロコドンバイタルトレート、粉砕したステアリルアルコール、無水ジカル
シウムホスフェート、微結晶セルロースおよびグリセリルベヘネートをツインシェルブレ
ンダーで混合する。
3. 押出し：混合された物質をツインスクリュー押出し機に連続投入し、得られた加熱物
質をコンベア上に回収する。
4. 冷却：押出し生成物をコンベア上で冷ます。
5. 粉砕：振動ミルを用いて、冷却された押出し生成物を粉砕する。
6. 混合：粉砕された押出し生成物、ナルトレキソンHCl顆粒（実施例2で調製したもの)
およびマグネシウムステアレートを混合する。
7. 圧縮：得られた顆粒を打錠機で圧縮する。
8. コーティング：Opadryを精製水中に分散させてフィルムコーティング溶液を調製し、
これを錠剤コアにほどこす。
【０１８５】
放出可能なナルトレキソンを、a)例えばOpadry溶液にそれを含めることによって錠剤に
上塗りすることができ、b)所望のナルトレキソンを放出するように封鎖された成分を改変
することによって、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含めることによって
；または当技術分野で公知の他の任意の方法によって製剤に含めることができる。ナルト
レキソンの量は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果を有する量でなければならず、
そして即放性または徐放性でありうる。
【実施例１１】
【０１８６】
ナルトレキソンHClビーズを含有するオキシコドンHCl徐放性錠剤
【０１８７】
【表１４】

* 残留水分としてのみ生成物中に残る。
【０１８８】
プロセス：
1. 溶液調製：トリアセチンを混合することによってEudragitを可塑化する。
2. 造粒：オキシコドンHCl、噴霧乾燥したラクトースおよびポビドンを流動床造粒機に
入れ、上記溶液を加える。
3. 粉砕：顆粒を回転式インペラーミルに通す。
4. 乾燥：含水量が高すぎる場合は顆粒を乾燥させる。
5. ろう引き：ステアリルアルコールを融かし、混合しながら上記顆粒に融解ステアリル
アルコールを加えることによりろう引きする。
6. 冷却：ろう引きした顆粒を流動床乾燥機中で冷却する。
7. 粉砕：冷却されたろう引き顆粒を回転式インペラーミルに通す。
8. 混合：粉砕したろう引き顆粒、タルク、マグネシウムステアレートおよびナルトレキ
ソンHClビーズ（実施例1で調製したもの）を混合する。
9. 圧縮：得られた顆粒を打錠機で圧縮する。
10. コーティング：Opadryを精製水中に分散することによってフィルムコーティング溶
液を調製し、それを錠剤コアにほどこす。
【０１８９】
放出可能なナルトレキソンを、a)例えばOpadry溶液にそれを含めることによって錠剤に
上塗りすることができる、b)所望のナルトレキソンを放出するように封鎖された成分を改
変することによって、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含めることによっ
て；または当技術分野で公知の他の任意の方法によって製剤に含めることができる。ナル
トレキソンの量は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果を有する量でなければならず
、そして即放性または徐放性でありうる。
【実施例１２】
【０１９０】
ナルトレキソンHCl顆粒を含有するオキシコドンHCl徐放性錠剤
【０１９１】
【表１５】

* 残留水分としてのみ生成物中に残る。
【０１９２】
プロセス：
1. 溶液調製：トリアセチンを混合することによってEudragitを可塑化する。
2. 造粒：オキシコドンHCl、噴霧乾燥したラクトースおよびポビドンを流動床造粒機に
入れ、上記溶液を加える。
3. 粉砕：顆粒を回転式インペラーミルに通す。
4. 乾燥：含水量が高すぎる場合は顆粒を乾燥させる。
5. ろう引き：ステアリルアルコールを融かし、混合しながら上記顆粒に融解ステアリル
アルコールを加えることによりろう引きする。
6. 冷却：ろう引きした顆粒を流動床乾燥機中で冷却する。
7. 粉砕：冷却されたろう引き顆粒を回転式インペラーミルに通す。
8. 混合：粉砕したろう引き顆粒、タルク、マグネシウムステアレートおよびナルトレキ
ソンHCl顆粒（実施例2で調製したもの）を混合する。
9. 圧縮：得られた顆粒を打錠機で圧縮する。
10. コーティング：Opadryを精製水中に分散することによってフィルムコーティング溶
液を調製し、それを錠剤コアにほどこす。
【０１９３】
放出可能なナルトレキソンを、a)例えばOpadry溶液にそれを含めることによって錠剤に
上塗りすることができ、b)所望のナルトレキソンを放出するように封鎖された成分を改変
することによって、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含めることによって
；または当技術分野で公知の他の任意の方法によって製剤に含めることができる。ナルト
レキソンの量は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果を有する量でなければならず、
そして即放性または徐放性でありうる。
【実施例１３】
【０１９４】
ナルトレキソンHCl押出しペレットを含有するヒドロモルホンHCl徐放性カプセル
処方：
【０１９５】
【表１６】

【０１９６】
プロセス：
1. 粉砕：ステアリルアルコールのフレークをインパクトミルに通す。
2. 混合：ヒドロモルホンHCl、Eudragit、エチルセルロースおよび粉砕したステアリル
アルコールをツインシェルブレンダーで混合する。
3. 押出し：混合された物質をツインスクリュー押出し機に連続投入し、得られたひも状
生成物をコンベア上に回収する。
4. 冷却：前記ひも状生成物をコンベア上で冷ます。
5. ペレット化：冷却されたひも状生成物をペレタイザーで切断してペレット化する。
6. スクリーニング：ペレットをふるいにかけ、所望のシーブ画分を回収する。
7. カプセルに包む：押出しされたヒドロモルホンHClペレット120.0 mgおよびナルトレ
キソンHClペレット(実施例3で調製したもの)240 mgをハードゼラチンカプセルに充填する
。
【０１９７】
放出可能なナルトレキソンを、a)例えばOpadry溶液にそれを含めることによってペレッ
トに上塗りすることができ、b)所望のナルトレキソンを放出するように封鎖された成分を
改変することによって、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含めることによ
って；または当技術分野で公知の他の任意の方法によって製剤に含めることができる。ナ
ルトレキソンの量は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果を有する量でなければなら
ず、そして即放性または徐放性でありうる。
【実施例１４】
【０１９８】
封鎖されたナルトレキソンHClビーズ
実施例14では、下記の表14に示す組成を有する、カプセルに組み込むためのナルトレキ
ソンHClビーズを調製した。
【０１９９】
【表１７】

【０２００】
プロセス：
1. ナルトレキソンHCl、アスコルビン酸、ソジウムアスコルベートおよびOpadry Clear
を水に溶解する。Wursterインサートを備えた流動床コーティング装置を用いて、この薬
液をノンパレル(non-pareil)ビーズにスプレーする。
2. Eudragit L30D、トリエチルシトレートおよびCabosilを水中に分散させる。薬剤をロ
ーディングしたビーズに、流動床コーティング装置を用いてこの分散物をスプレーする。
3. Eudragit RS30D、トリエチルシトレートおよびCabosilを水中に分散させる。流動床
コーティング装置を用いてこの分散物をビーズにスプレーする。
4. Opadry Clearを水に溶解する。流動床コーティング装置を用いて、この溶液をビーズ
にスプレーする。
5. ビーズを60℃で24時間硬化する。
【実施例１５】
【０２０１】
封鎖されたナルトレキソン多微粒子
ナルトレキソン溶解押出し多微粒子製剤を調製した。この溶解押出し多微粒子の組成を
下記の表15に示す。
【０２０２】
【表１８】

【０２０３】
プロセス：
1. V型ブレンダーを用いて、粉砕したステアリン酸、ステアリルアルコール、ナルトレ
キソンHClおよびEudragit RSPOを混合する。
2. パウダーフィーダー、溶解押出し装置（6 x 1 mmのダイヘッドを備えたもの）、コン
ベア、レーザーマイク(lasermike)およびペレタイザーを用いて混合物を押出す。
粉体投入速度 - 4.2 kg/hr; 真空〜980 mBar
コンベア− 押出し生成物の直径が1 mmになるもの
ペレタイザー−ペレットが長さ1 mmに切断されるもの
3. #16メッシュおよび#20メッシュのふるいを用いてペレットをふるう。#16メッシュの
ふるいを通過し、#20メッシュのふるい上にのこるペレットを回収する。
4. サイズ#2の透明ゼラチンカプセルにペレットを充填する。範囲：NLT 114 mgおよびNM
T 126 mg。
【実施例１６】
【０２０４】
封鎖されたナルトレキソンCRビーズ
ナルトレキソン徐放性ビーズ製剤を調製した。これはオピオイド徐放性顆粒に組み込ん
で、錠剤に圧縮することができる。このナルトレキソン徐放性ビーズの組成を下記の表16
に示す。
【０２０５】
【表１９】

【０２０６】
プロセス：
1. ナルトレキソンHClおよびOpadry (HPMC)を水に溶解する。Wursterインサートを備え
た流動床コーティング装置を用いて、この薬液をノンパレルビーズにスプレーする。
2. Eudragit L、およびグリセリルモノステアレートを水中に分散させる。薬剤をローデ
ィングしたビーズに、流動床コーティング装置を用いてこの分散物をスプレーする。
3. Eudragit L、トリエチルシトレートおよびCabosilを水中に分散させる。流動床コー
ティング装置を用いてこの分散物をビーズにスプレーする。
4. Opadryを水に溶解する。流動床コーティング装置を用いて、この溶液をビーズにスプ
レーする。
5. ビーズを60℃で24時間硬化する。
【実施例１７】
【０２０７】
徐放性オキシコドン20 mg
実施例17では、下記の表17に示す組成を有する徐放性20 mgオキシコドン製剤を調製し
た。
【０２０８】
【表２０】

【０２０９】
プロセス：
1. 造粒：流動床造粒装置を用いて、Eudragit/トリアセチン分散物をオキシコドンHCl、
噴霧乾燥したラクトースおよびポビドンにスプレーする。
2. 粉砕：顆粒を取り出してミルに通す。
3. ろう引き：ステアリルアルコールを融解し、粉砕した顆粒にミキサーを用いて添加す
る。冷えるまで放置する。
4. 粉砕：冷却された顆粒をミルに通す。
5. 潤沢化：ミキサーを用いて、タルクおよびマグネシウムステアレートで顆粒を滑らか
にする。
6. 圧縮：打錠機を用いて、顆粒を錠剤に圧縮する。
7. フィルムコーティング：水性フィルムコーティング材を錠剤にほどこす。
【実施例１８】
【０２１０】
実施例18では、実施例16に従って調製したナルトレキソンビーズを、実施例17に従って
調製され、下記の表18に示す処方を有する徐放性20 mgオキシコドン錠剤に組み込む。
【０２１１】
【表２１】

【０２１２】
プロセス：
1. 流動床造粒装置を用いて、Eudragit/トリアセチン分散物をオキシコドンHCl、噴霧乾
燥したラクトースおよびポビドンにスプレーする。
2. 顆粒を取り出してミルに通す。
3. ステアリルアルコールを融解し、粉砕した顆粒にミキサーを用いて添加する。冷える
まで放置する。
4. 冷却された顆粒をミルに通す。
5. タルクおよびマグネシウムステアレートで顆粒を滑らかにする。ミキサーを用いる。
6. ナルトレキソンビーズを上記の顆粒と混合し、錠剤に圧縮する。
別のプロセス：
1. 流動床造粒装置を用いて、Eudragit/トリアセチン分散物をオキシコドンHCl、噴霧乾
燥したラクトースおよびポビドンにスプレーする。
2. 顆粒を取り出してミルに通す。
3. ホバートミキサーを用いてナルトレキソンビーズ（実施例2）を上記顆粒と混合する
。
4. ステアリルアルコールを融解し、上記の混合物に添加する。冷えるまで放置する。
5. 冷却された顆粒をミルに通す。
6. ミキサーを用いて、タルクおよびマグネシウムステアレートで顆粒を滑らかにする。
7. 錠剤に圧縮する。
【０２１３】
放出可能なナルトレキソンを、a)例えばOpadry溶液にそれを含めることによって錠剤に
上塗りすることができ、b)所望のナルトレキソンを放出するように封鎖された成分を改変
することによって、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含めることによって
；または当技術分野で公知の他の任意の方法によって製剤に含めることができる。ナルト
レキソンの量は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果を有する量でなければならず、
そして即放性または徐放性でありうる。
【実施例１９】
【０２１４】
徐放性ヒドロコドン
下記の表19に示す処方を有する徐放性ヒドロコドン製剤を調製した。
【０２１５】
【表２２】

【０２１６】
プロセス：
1. ホバートミキサーを用いて、粉砕したステアリルアルコール、Eudragit RLPO、ヒド
ロコドンバイタルトレートおよびEudragit RSPOを混合する。
2. パウダーフィーダー、溶解押出し装置（6 x 1 mmのダイヘッドを備えたもの）、コン
ベア、レーザーマイクおよびペレタイザーを用いて顆粒を押出す。
粉体投入速度 − 40 g/分; 真空〜980 mBar
コンベア − 押出し生成物の直径が1 mmになるもの
ペレタイザー − ペレットが長さ1 mmに切断されるもの
3. #16メッシュおよび#20メッシュのふるいを用いてペレットをふるう。#16メッシュの
ふるいを通過し、#20メッシュのふるい上にのこるペレットを回収する。
4. サイズ#2の透明ゼラチンカプセルにペレットを充填する。範囲：NLT 114 mg（以上）
およびNMT 126 mg（以上）。
【０２１７】
実施例15の封鎖されたナルトレキソン製剤をヒドロコドンペレットと共にカプセルに組
み込むことができる。好ましくは、前記封鎖されたナルトレキソンペレットはヒドロコド
ンペレットと見分けがつかない。
【０２１８】
放出可能なナルトレキソンを、a)例えばOpadry溶液にそれを含めることによってペレッ
トに上塗りすることができ、b)所望のナルトレキソンを放出するように封鎖された成分を
改変することによって、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含めることによ
って；または当技術分野で公知の他の任意の方法によって製剤に含めることができる。ナ
ルトレキソンの量は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果を有する量でなければなら
ず、そして即放性または徐放性でありうる。
【実施例２０】
【０２１９】
徐放性オキシコドンHClビーズ
下記の表20に示す処方を有する徐放性オキシコドンHClビーズを調製した。
【０２２０】
【表２３】

【０２２１】
プロセス：
1. オキシコドンHClおよびOpadry (HPMC)を水に溶解する。Wursterインサートを備えた
流動床コーティング装置を用いて、この薬液をノンパレルビーズにスプレーする。
2. Eudragit RS、Eudragit RL、トリエチルシトレートおよびCabosilを水中に分散させ
る。流動床コーティング装置を用いてこの分散物をビーズにスプレーする。
3. Opadryを水に溶解する。流動床コーティング装置を用いて、この溶液をビーズにス
プレーする。
4. ビーズを60℃で24時間硬化する。
【０２２２】
実施例14の封鎖されたナルトレキソン製剤をオキシコドンビーズと共にカプセルに組み
込むことができる。好ましくは、前記封鎖されたナルトレキソンビーズはオキシコドンビ
ーズと見分けがつかない。
【０２２３】
放出可能なナルトレキソンを、a)例えばOpadry溶液にそれを含めることによってビーズ
に上塗りすることができ、b)所望のナルトレキソンを放出するように封鎖された成分を改
変することによって、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含めることによっ
て；または当技術分野で公知の他の任意の方法によって製剤に含めることができる。ナル
トレキソンの量は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果を有する量でなければならず
、そして即放性または徐放性でありうる。
【実施例２１】
【０２２４】
徐放性ヒドロモルホン
下記の表21に示す処方を有する徐放性ヒドロモルホンHCl製剤を調製した。
【０２２５】
【表２４】

【０２２６】
プロセス：
1. V型ブレンダーを用いて、粉砕したステアリン酸、Ethocel、ヒドロコドンバイタルト
レートおよびEudragit RSPOを混合する。
2. パウダーフィーダー、溶解押出し装置（6 x 1 mmのダイヘッドを備えたもの）、コン
ベア、レーザーマイクおよびペレタイザーを用いて混合物を押出す。
粉体投入速度 -4.2 kg/hr; 真空〜980 mBar
コンベア −押出し生成物の直径が1 mmになるもの
ペレタイザー −ペレットが長さ1 mmに切断されるもの
3. #16メッシュおよび#20メッシュのふるいを用いてペレットをふるう。#16メッシュの
ふるいを通過し、#20メッシュのふるい上にのこるペレットを回収する。
4. サイズ#2の透明ゼラチンカプセルにペレットを充填する。範囲：NLT 114 mgおよびNM
T 126 mg。
【０２２７】
実施例15の封鎖されたナルトレキソン製剤をヒドロモルホンペレットと共にカプセルに
組み込むことができる。好ましくは、前記封鎖されたナルトレキソンペレットはヒドロコ
ドンペレットと見分けがつかない。
【０２２８】
放出可能なナルトレキソンを、a)例えばOpadry溶液にそれを含めることによってペレッ
トに上塗りすることができ、b)所望のナルトレキソンを放出するように封鎖された成分を
改変することによって、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含めることによ
って；または当技術分野で公知の他の任意の方法によって製剤に含めることができる。ナ
ルトレキソンの量は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果を有する量でなければなら
ず、そして即放性または徐放性でありうる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i)治療上有効量のオピオイドアゴニスト；および
(ii)投与量のオピオイドアンタゴニストを含む制御放出経口投与剤形であって、
前記投与量の一部のオピオイドアンタゴニストが、有効量の封鎖物質中に分散されているか、あるいは有効量の封鎖物質でコーティングされており、完全な形で投与された前記剤形から放出される前記オピオイドアンタゴニストが、前記剤形から誘導される痛覚消失のレベルを非治療レベルまで低下させないように前記封鎖物質の有効量を含み、
前記オピオイドアゴニストが、モルヒネ、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、トラマドール、メペリジン、メタドン、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物からなる群より選択され、
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラゾシン、レバロルファン、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物からなる群より選択される、前記経口投与剤形。
【請求項２】
前記オピオイドアゴニストの持続放出を提供する持続放出賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の経口投与剤形。
【請求項３】
前記オピオイドアゴニストがヒドロコドンであり、前記オピオイドアンタゴニストがナルトレキソンである、請求項１に記載の経口投与剤形。
【請求項４】
ナルトレキソン対ヒドロコドンの比が0.03:1から0.27:1である、請求項３に記載の経口投与剤形。
【請求項５】
ナルトレキソン対ヒドロコドンの比が0.05:1から0.20:1である、請求項３に記載の経口投与剤形。
【請求項６】
前記オピオイドアンタゴニストがナルトレキソンであり、前記オピオイドアゴニストがオキシコドンであり、ナルトレキソン対オキシコドンの比が0.037:1から0.296:1である、請求項１に記載の経口投与剤形。
【請求項７】
前記オピオイドアンタゴニストがナルトレキソンであり、前記オピオイドアゴニストがコデインであり、ナルトレキソン対コデインの比が0.005:1から0.044:1である、請求項１に記載の経口投与剤形。
【請求項８】
前記オピオイドアンタゴニストがナルトレキソンであり、前記オピオイドアゴニストがヒドロモルホンであり、ナルトレキソン対ヒドロモルホンの比が0.148:1から1.185:1である、請求項１に記載の経口投与剤形。
【請求項９】
前記オピオイドアンタゴニストがナルトレキソンであり、前記オピオイドアゴニストがレボルファノールであり、ナルトレキソン対レボルファノールの比が0.278:1から2.222:1である、請求項１に記載の経口投与剤形。
【請求項１０】
前記オピオイドアンタゴニストがナルトレキソンであり、前記オピオイドアゴニストがメペリジンであり、ナルトレキソン対メペリジンの比が0.0037:1から0.0296:1である、請求項１に記載の経口投与剤形。
【請求項１１】
前記オピオイドアンタゴニストがナルトレキソンであり、前記オピオイドアゴニストがメタドンであり、ナルトレキソン対メタドンの比が0.056:1から0.444:1である、請求項１に記載の経口投与剤形。
【請求項１２】
前記オピオイドアンタゴニストがナルトレキソンであり、前記オピオイドアゴニストがモルヒネであり、ナルトレキソン対モルヒネの比が0.018:1から0.148:1である、請求項１に記載の経口投与剤形。
【請求項１３】
前記オピオイドアンタゴニストがナルトレキソンであり、前記オピオイドアゴニストがオキシコドンであり、ナルトレキソン対オキシコドンの比が0.056:1から0.222:1である、請求項１に記載の経口投与剤形。
【請求項１４】
前記放出されるオピオイドアンタゴニストの量が、抗鎮痛、痛覚過敏、過興奮、身体的依存性、耐性、およびこれらの任意の組合せからなる群より選択されるオピオイドアゴニストの副作用を弱める量である、請求項１に記載の経口投与剤形。
【請求項１５】
ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラゾシン、レバロルファン、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物からなる群より選択される第２のオピオイドアンタゴニストを更に含む、請求項１に記載の経口投与剤形。
【請求項１６】
前記第２のオピオイドアンタゴニストの量が、前記オピオイドアゴニストの量よりも100から1000倍少ない、請求項１５に記載の経口投与剤形。
【請求項１７】
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の経口投与剤形。
【請求項１８】
前記第２のオピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１５に記載の経口投与剤形。
【請求項１９】
前記封鎖物質が、セルロースポリマーまたはアクリルポリマーを含有する、請求項１に記載の経口投与剤形。
【請求項２０】
前記一部のオピオイドアンタゴニストが、前記封鎖物質でコーティングされている、請求項１に記載の経口投与剤形。
【請求項２１】
前記一部のオピオイドアンタゴニストが、前記封鎖物質のマトリックス中に分散されている、請求項１に記載の経口投与剤形。

【公開番号】特開２００９−１８５０４６（Ｐ２００９−１８５０４６Ａ）
【公開日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−９２０８１（Ｐ２００９−９２０８１）
【出願日】平成２１年４月６日（２００９．４．６）
【分割の表示】特願２００３−５１８５３４（Ｐ２００３−５１８５３４）の分割
【原出願日】平成１４年８月６日（２００２．８．６）
【出願人】（５９９１０８７９２）ユーロ−セルティーク　エス．エイ． (134)
【Ｆターム（参考）】