新しい多置換１，１−ピリジルオキシ−シクロプロパンアミン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む薬剤組成物
【課題】α４β２型の中枢ニコチン性受容体のアゴニストによる大脳の老化に伴なう神経病、気分障害、疼痛及びタバコ離脱症状の治療薬の提供。
【解決手段】式（Ｉ）（式中、ｎは、１〜６の整数を表し、Ｒ１及びＲ２は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ３及びＲ４は、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ５及びＲ６は、水素原子、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ２−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）トリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）トリハロアルコキシ又は場合により置換されているアミノ基を表す。）で示される化合物。
【解決手段】式（Ｉ）（式中、ｎは、１〜６の整数を表し、Ｒ１及びＲ２は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ３及びＲ４は、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ５及びＲ６は、水素原子、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ２−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）トリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）トリハロアルコキシ又は場合により置換されているアミノ基を表す。）で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい多置換１，１−ピリジルオキシシクロプロパンアミン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む薬剤組成物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、α４β２型の中枢ニコチン性受容体とのその特異的相互作用のため、薬理学的観点から特に有益であり、大脳の老化に伴う神経病の、気分障害の、疼痛の及びタバコ離脱症状の処置において用途がある。
【０００３】
出生時平均余命の延長による人口高齢化によって、加齢に関連する神経病の、そして特にアルツハイマー病の発症が大幅に増加している。大脳の老化の、そして特に加齢に関連する神経病の主要な臨床症状は、痴呆に至ることのある、記憶及び認識機能における欠損である。種々の神経伝達物質の中で、アセチルコリンが、記憶機能において大きな役割を演じていること、及びある種の神経変性疾患では、又は大脳の老化の場合には不適性な活性化が存在するとき、大規模なコリン作動性ニューロン経路の破壊があることは広く証明されている。この理由から、数多くの治療的アプローチは、アセチルコリンエステラーゼの阻害により神経伝達物質の破壊を防止することを目指すか、又は欠損のある神経伝達物質の代替物を提供しようとつとめてきた。後者の場合に、提案されるコリン作動性アゴニストは、ムスカリン型のものであり、そしてこれは、シナプス後Ｍ１受容体に対して特異的である。
【０００４】
アルツハイマー病に伴うコリン作動性障害は、ムスカリン性受容体を持つニューロンよりもニコチン性受容体を持つニューロンに影響を及ぼすことが最近になって証明されている（Schroderら, 「アルツハイマー病：治療方策（Alzheimer disease: therapeutic strategies）」, Birkhauser Boston, 1994, 181-185）。更に、数多くの研究により、ニコチンは、記憶促進性を持つこと（Prog. Neuropsychopharmacol., 1992, 16, 181-191）及びこのような性質は、注意及び覚醒の能力に対して（Psychopharmacol., 1995, 118, 195-205）と同じくらい多く記憶機能に対して（Psychopharmacol., 1996, 123, 88-97）発揮されることが証明されている。更に、ニコチンは、グルタミン酸のような興奮毒性剤に関して神経保護作用を発揮する（Brain Res., 1994, 644, 181-187）。
【０００５】
これら全ての知見は、喫煙者におけるアルツハイマー病及びパーキンソン病の発症の低さを示してきた疫学的研究に間違いなく関連するものであろう。更に、幾つかの研究は、鬱病、不安又は統合失調症の状態のような気分障害の処置におけるニコチンの有用性を証明している。最後に、ニコチンが鎮痛性を持つことが証明されている。ニコチンの全ての治療特性及びまた他のニコチン様物質について記述される治療特性は、構造的にも薬理学的にも末梢受容体（筋及び神経節）とは異なる、中枢受容体に対する活性に基づく。α４β２型の中枢受容体は、中枢神経系において最もよく描写されており、そして大多数のニコチンの治療作用に関係している（Life Sci., 1995, 56, 545-570）。
【０００６】
Synlett., 1999, 7, 1053-1054；J. Med. Chem., 1985, 28(12), 1953-1957及び1980, 23(3), 339-341；1970, 13(5), 820-826；1972, 15(10), 1003-1006；J. Am. Chem. Soc., 1987, 109(13), 4036-4046のような幾つかの文献、あるいはDE 36 08 727、EP 124,208又はWO 94/10158のような幾つかの特許又は特許出願は、１，１−又は１，２−二置換シクロプロパン部分を含む化合物を記述及び特許請求している。これらの参考文献のいずれも、これらの化合物が、ニコチン性受容体、特にα４β２型の中枢ニコチン性受容体に対して特異的な薬理学的活性を有することを記述も示唆もしていないため、この活性は、出願人により記述される化合物の新規な性質である。特許出願EP 1,170,281は、ニコチン性リガンドである、１，１−及び１，２−二置換シクロプロパン化合物を記述している。
【０００７】
よって本発明の化合物は、新しく、かつ中枢受容体のサブタイプα４β２の強力な選択的ニコチン性リガンドに相当する。したがってこれらは、大脳の老化及び神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病並びに前頭葉及び皮質下痴呆など）に伴う記憶の欠損の処置において、また気分障害、トゥーレット症候群、注意欠陥多動症候群、タバコ離脱症状及び疼痛の処置のために有用である。
【０００８】
更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化３６】
【００１０】
［式中、
ｎは、１〜６の整数を表し、
Ｒ1及びＲ2は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立に、水素原子、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐していてもよい）を表し、
Ｒ3及びＲ4は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立に、水素原子、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すが、ここで、２個の基Ｒ3及びＲ4の少なくとも一方は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
Ｒ5及びＲ6は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立に、水素原子、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、ニトロ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ2−Ｃ6）アシル、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルコキシ基、又は場合により１個若しくは２個の直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されているアミノ基を表す（ただし、
アリール基とは、それぞれが場合により、ハロゲン原子、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ2−Ｃ7）アシル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル及び直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルコキシ基、及び場合により１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されているアミノ基から選択される、１個以上の同一であるか又は異なる基によって置換されている、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニル基であると解釈される）］で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、あるいは薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に関する。
【００１１】
本発明の好ましい化合物は、ｎが１の値をとる整数である化合物である。
【００１２】
本発明により好ましい置換基Ｒ1及びＲ2は、水素原子及び直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である。
【００１３】
更に好ましくは、本発明により好ましい置換基Ｒ1及びＲ2は、水素原子及びメチル基である。
【００１４】
本発明により好ましい置換基Ｒ3及びＲ4は、水素原子及びメチル基である。
【００１５】
本発明により好ましい置換基Ｒ5及びＲ6は、水素原子及びハロゲン原子である。
【００１６】
有利には、本発明の好ましい化合物は、Ｒ5がハロゲン原子を表し、そしてＲ6が水素原子を表す化合物である。
【００１７】
更に有利には、本発明の好ましい化合物は、Ｒ5が水素原子を表し、そしてＲ6がハロゲン原子を表す化合物である。
【００１８】
化合物の名称に先行する（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）という表記は、得られた生成物が、ラセミ混合物であり、よって両方の立体配置があり得ることを意味する。
【００１９】
例えば、（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミンは、ラセミ混合物である得られた生成物が、（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミンを含むことを意味する。
【００２０】
化合物の名称に先行する（Ｒ又はＳ）という表記は、得られた生成物が、光学的に純粋な鏡像異性体であることを意味する。（−）及び／又は（＋）の存在は、旋光度の記号を示している。
【００２１】
化合物の名称に先行する（Ｒ，Ｓ）という表記は、得られた生成物が、ラセミ混合物であり、よって両方の立体配置があり得ることを意味する。
【００２２】
化合物の名称に先行する（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）という表記は、得られた生成物が、光学的に純粋な鏡像異性体であることを意味する。（−）及び／又は（＋）の存在は、旋光度の記号を示している。
【００２３】
例えば、（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン二塩酸塩は、光学的に純粋な鏡像異性体である得られた生成物が、（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン二塩酸塩又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン二塩酸塩であることを意味する。
【００２４】
α及びβ鏡像異性体は、問題のラセミ混合物の光学的に純粋な鏡像異性体であると解釈される。
【００２５】
特に有利には、本発明の好ましい化合物は、以下である：
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−メチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−２−メチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，２−ジメチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，２−ジメチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，２−ジメチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−２−メチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−２−メチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−２−メチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｒ），（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｒ）−又は（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｒ）−又は（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｒ），（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（５−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，２−ジメチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｒ），（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｒ），（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ，２，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（Ｒ又はＳ）−（＋）−Ｎ，２，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（Ｒ又はＳ）−（−）−Ｎ，２，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン。
【００２６】
好ましい化合物の異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩は、本発明の不可欠な一部を形成する。
【００２７】
薬剤学的に許容しうる酸としては、何ら限定を意味することなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などに言及することができる。
【００２８】
薬剤学的に許容しうる塩基としては、何ら限定を意味することなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンなどに言及することができる。
【００２９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、出発物質として式（II）：
【００３０】
【化３７】
【００３１】
［式中、Ｒは、エトキシカルボニル、シアノ及びイソシアノから選択される基を表し、そしてＲ'は、メチル及び２−ブロモプロピルから選択される基を表す］で示される化合物を使用すること、そしてこの式（II）の化合物をヨウ化トリメチルスルホキソニウムと、ジメチルスルホキシド中で水素化ナトリウムの存在下で反応させることにより、式（III）：
【００３２】
【化３８】
【００３３】
［式中、Ｒは、上記と同義であり、そしてＲ3、Ｒ4及びｎは、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（III）の化合物を、Ｒがエトキシカルボニル基を表すとき、エタノール中で水酸化ナトリウムの存在下に置くことにより、式（IV）：
【００３４】
【化３９】
【００３５】
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（IV）の化合物を、トルエン中でアジ化ジフェニルホスホリル及びｔｅｒｔ−ブタノールと、トリエチルアミンの存在下で反応させることにより、式（Ｖ）：
【００３６】
【化４０】
【００３７】
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義であり、そしてＢｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］で示される化合物を得ること、そしてこの式（Ｖ）の化合物を、式（VI）：
【００３８】
【化４１】
【００３９】
［式中、Ｒ'1は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐していてもよい）から選択される基を表し、そしてＬ1は、有機化学において通例の脱離基を表す］で示される化合物と、ジメチルホルムアミド中でカリウムｔｅｒｔ−ブタノラートの存在下で反応させることにより、式（VII）：
【００４０】
【化４２】
【００４１】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ'1、Ｂｏｃ及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、ここで、
式（Ｖ）及び（VII）の化合物の全体は、式（VIII）：
【００４２】
【化４３】
【００４３】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｂｏｃ及びｎは、上記と同義であり、そしてＲ1は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物を構成するが、
この式（VIII）の化合物を、無水溶媒中で還元剤の存在下に置くことにより、式（IX）：
【００４４】
【化４４】
【００４５】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｂｏｃ、ｎ及びＲ1は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（IX）の化合物を、エーテル中でトリフェニルホスフィン及びテトラブロモメタンと反応させることにより、式（Ｘ）：
【００４６】
【化４５】
【００４７】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｂｏｃ、ｎ及びＲ1は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（Ｘ）の化合物を式（XI）：
【００４８】
【化４６】
【００４９】
［式中、Ｒ5及びＲ6は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物と、ブタノン中で炭酸セシウムの存在下で反応させることにより、式（XII）：
【００５０】
【化４７】
【００５１】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ1、ｎ及びＢｏｃは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XII）の化合物を、ジオキサン中で塩酸の存在下に置くことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/a）：
【００５２】
【化４８】
【００５３】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（I/a）の化合物を、ギ酸及びホルムアルデヒド水溶液で処理することにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/b）：
【００５４】
【化４９】
【００５５】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
式（I/a）の化合物を式（XIII）：
【００５６】
【化５０】
【００５７】
［式中、Ｌ1は、上記と同義であり、そしてＲ'2は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐していてもよい）から選択される基を表す］で示される化合物と、式（Ｖ）の化合物と同じ条件下で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/c）：
【００５８】
【化５１】
【００５９】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｎ及びＲ'2は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
式（VIII）の化合物を、ギ酸及びホルムアルデヒド水溶液で処理することにより、式（XIV）：
【００６０】
【化５２】
【００６１】
［式中、Ｒ'1、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得るか、又は
式（VIII）の化合物を、連続して
−ジオキサン中で塩酸で、そして次に
−上記と同義の式（XIII）の化合物で、式（Ｖ）の化合物と同じ条件下で処理することにより、式（XV）：
【００６２】
【化５３】
【００６３】
［式中、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XIV）及び（XV）の化合物を、無水溶媒中で還元剤の存在下に置くことにより、式（XVI）：
【００６４】
【化５４】
【００６５】
［式中、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XVI）の化合物を、式（XVII）：
【００６６】
【化５５】
【００６７】
［式中、Ｒ5及びＲ6は、上記と同義であり、そしてＨａｌは、臭素又はフッ素原子を表す］で示される化合物と、ＤＭＳＯ中でカリウムｔｅｒｔ−ブタノラートの存在下で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/d）：
【００６８】
【化５６】
【００６９】
［式中、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（I/d）の化合物を、Ｒ'1がベンジル基を表すとき、エタノール中で水酸化パラジウムの存在下で塩酸と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/e）：
【００７０】
【化５７】
【００７１】
［式中、Ｒ'2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
式（VIII）の化合物を、連続して
−エタノール中で塩酸で、そして次に
−炭酸水素ナトリウム水溶液で処理することにより、式（XVIII）：
【００７２】
【化５８】
【００７３】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XVIII）の化合物を塩化ベンゾイルと、テトラヒドロフラン中でトリエチルアミンの存在下で反応させることにより、式（XIX）：
【００７４】
【化５９】
【００７５】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XIX）の化合物を、無水溶媒中で還元剤の存在下に置くことにより、式（XX）：
【００７６】
【化６０】
【００７７】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XX）の化合物を、式（XVI）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/f）：
【００７８】
【化６１】
【００７９】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（I/f）の化合物を、式（I/d）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、上記と同義の式（I/a）の化合物を得ること、又は
式（IX）の化合物を、Ｒ1が水素原子を表すとき、ジオキサン中で塩酸と反応させることにより、式（XXI）：
【００８０】
【化６２】
【００８１】
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XXI）の化合物を、式（XVI）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/g）：
【００８２】
【化６３】
【００８３】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物［ここで、式（I/g）の化合物は、置換基Ｒ3又はＲ4の一方（これは、アルキル基を表すが、もう一方の置換基Ｒ3又はＲ4は、水素原子を表す）に対して（ＣＨ2）nのｃｉｓ立体化学を有する］を得ること、あるいは
式（III）の化合物を、Ｒがイソシアノ基を表すとき、エーテル中で水素化アルミニウムリチウムと反応させることにより、式（XXII）：
【００８４】
【化６４】
【００８５】
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XXII）の化合物を、上記と同義の式（XVII）の化合物と、式（XVI）の化合物と同じ条件下で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/h）：
【００８６】
【化６５】
【００８７】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
式（III）の化合物を、Ｒがシアノ基を表すとき、テトラヒドロフラン中で水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより、式（XXIII）：
【００８８】
【化６６】
【００８９】
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XXIII）の化合物を、式（XVI）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（XXIV）：
【００９０】
【化６７】
【００９１】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XXIV）の化合物を、エタノール中で過酸化水素及び水酸化リチウムの水溶液の存在下に置くことにより、式（XXV）：
【００９２】
【化６８】
【００９３】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XXV）の化合物を、水中で臭素及び水酸化カリウムと反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/i）：
【００９４】
【化６９】
【００９５】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物［ここで、式（I/i）の化合物は、置換基Ｒ3又はＲ4の一方（これは、アルキルラジカルを表すが、もう一方の置換基Ｒ3又はＲ4は、水素原子を表す）に対してＮＨ2のｃｉｓ立体化学を有する］を得ること、そして
この式（I/i）の化合物を、式（I/a）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/j）：
【００９６】
【化７０】
【００９７】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、ここで、
式（I/a）〜（I/j）の化合物の全体は、本発明の化合物の全体を構成しており、適宜、これらを従来の精製法により精製すること、これらを従来の分離法により様々な異性体に分離してもよいこと、そして適宜、これらを薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする方法に関する。
【００９８】
式（II）、（VI）、（XI）、（XIII）及び（XVII）の化合物は、市販の製品であるか、又は当業者には周知の有機合成の従来法により得られる。
【００９９】
本発明の１つの実施態様では、置換基Ｒ3又はＲ4の一方が、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し、そしてもう一方の置換基Ｒ3又はＲ4が、水素原子を表す場合に、式（I/1）：
【０１００】
【化７１】
【０１０１】
［式中、Ｒ3は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒ4は、水素原子を表し、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、式（Ｉ）と同義である］で示される、アルキル基を表す置換基Ｒ3又はＲ4に対して（ＣＨ2）nのｃｉｓ立体化学を有する式（Ｉ）の化合物は、式（III/1）：
【０１０２】
【化７２】
【０１０３】
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物から出発して、これをエタノール中で水酸化ナトリウムの存在下に置くことにより、式（IV/1）：
【０１０４】
【化７３】
【０１０５】
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（IV/1）の化合物を、トルエン中でアジ化ジフェニルホスホリル及びｔｅｒｔ−ブタノールと、トリエチルアミンの存在下で反応させることにより、式（V/1）：
【０１０６】
【化７４】
【０１０７】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、ｎ及びＢｏｃは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そしてこの式（V/1）の化合物を、上記と同義の式（VI）の化合物と、ジメチルホルムアミド中でカリウムｔｅｒｔ−ブタノラートの存在下で反応させることにより、式（VI/1）：
【０１０８】
【化７５】
【０１０９】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、Ｒ'1及びＢｏｃは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、ここで、
式（V/1）及び（VI/1）の化合物の全体は、式（VII/1）：
【０１１０】
【化７６】
【０１１１】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、ｎ及びＢｏｃは、上記と同義である］で示される化合物を構成するが、
この式（VII/1）の化合物を、ギ酸及びホルムアルデヒド水溶液で処理することにより、式（VIII/1）：
【０１１２】
【化７７】
【０１１３】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
式（VII/1）の化合物を、連続して、ジオキサン中で塩酸で、次に上記と同義の式（XIII）の化合物で、ジメチルホルムアミド中でカリウムｔｅｒｔ−ブタノラートの存在下で処理することにより、式（IX/1）：
【０１１４】
【化７８】
【０１１５】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、ｎ及びＲ'2は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（VII/1）、（VIII/1）及び（IX/1）の化合物を、無水溶媒中で還元剤の存在下に置くことにより、式（X/1）：
【０１１６】
【化７９】
【０１１７】
［式中、Ｒ"2は、Ｂｏｃ又はＣＨ3基を表し、そしてＲ'2及びＲ1、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（X/1）の化合物を、Ｒ"2がＢｏｃ基を表すとき、ジオキサン中で塩酸の存在下に置くことにより、式（XI/1）：
【０１１８】
【化８０】
【０１１９】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、ここで、
式（X/1）及び（XI/1）の化合物は、式（XII/1）：
【０１２０】
【化８１】
【０１２１】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を構成するが、
この式（XII/1）の化合物を、上記と同義の式（XVII）の化合物と、ＤＭＳＯ中でカリウムｔｅｒｔ−ブタノラートの存在下で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/a1）：
【０１２２】
【化８２】
【０１２３】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（I/a1）の化合物を、キラルＨＰＬＣにより精製し、そして次に塩酸のエタノール溶液を用いて塩に変換することにより、２つの対応する（−）及び（＋）異性体の塩素化塩を得ること、又は
式（X/1）の化合物を、エーテル中でトリフェニルホスフィン及びテトラブロモメタンの存在下に置くことにより、式（XIII/1）：
【０１２４】
【化８３】
【０１２５】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ"2及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XIII/1）の化合物を、上記と同義の式（XI）の化合物と、ブタノン中で炭酸セシウムの存在下で反応させることにより、式（XIV/1）：
【０１２６】
【化８４】
【０１２７】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ"2及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XIV/1）の化合物を、Ｒ"2がＢｏｃ基を表すとき、ジオキサン中で塩酸の存在下に置くことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/b1）：
【０１２８】
【化８５】
【０１２９】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（I/b1）の化合物を、式（I/a1）の化合物と同じ条件下で精製すること、ここで、
式（I/a1）及び（I/b1）の化合物は、Ｒ1及び／又はＲ2が水素原子を表すとき、場合により精製の前にギ酸及びホルムアルデヒド水溶液で処理することにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/c1）、（I/c'1）及び（I/c"1）：
【０１３０】
【化８６】
【０１３１】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ることができるが、
この式（I/c1）、（I/c'1）及び（I/c"1）の化合物は、式（I/a1）の化合物と同じ条件下で精製することにより、調製することができる。
【０１３２】
本発明の別の実施態様では、置換基Ｒ3又はＲ4の一方が、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し、そしてもう一方の置換基Ｒ3又はＲ4が、水素原子を表す場合に、式（I/2）：
【０１３３】
【化８７】
【０１３４】
［式中、Ｒ3は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒ4は、水素原子を表し、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、式（Ｉ）と同義である］で示される、アルキル基を表す置換基Ｒ3又はＲ4に対してＮＲ1Ｒ2のｃｉｓ立体化学を有する式（Ｉ）の化合物は、式（II/2）：
【０１３５】
【化８８】
【０１３６】
［式中、Ｒaは、シアノ又はイソシアノ基を表し、そしてＲ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物から出発して、
これを、Ｒaがイソシアノ基を表すとき、無水溶媒中で還元剤の存在下に置くことにより、式（III/2）：
【０１３７】
【化８９】
【０１３８】
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そしてこの式（III/2）の化合物を、上記と同義の式（XVII）の化合物と、無水溶媒中で強塩基の存在下で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/a2）：
【０１３９】
【化９０】
【０１４０】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
式（II/2）の化合物を、Ｒaがシアノ基を表すとき、水／テトラヒドロフラン混合物中で水素化ホウ素ナトリウムの存在下に置くことにより、式（IV/2）：
【０１４１】
【化９１】
【０１４２】
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そしてこの式（IV/2）の化合物を、上記と同義の式（XVII）の化合物と、無水溶媒中で強塩基の存在下で反応させることにより、式（V/2）：
【０１４３】
【化９２】
【０１４４】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そしてこの式（V/2）の化合物を、エタノール中で水酸化リチウム及び過酸化水素の存在下に置くことにより、式（VI/2）：
【０１４５】
【化９３】
【０１４６】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そしてこの式（VI/2）の化合物を、水中で水酸化カリウム及び臭素の存在下に置くことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/b2）：
【０１４７】
【化９４】
【０１４８】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そしてこの式（I/a2）及び（I/b2）の化合物を式（I/a1）の化合物と同じ条件下で精製すること、ここで、
式（I/a2）及び（I/b2）の化合物は、場合により式（I/c1）、（I/c'1）及び（I/c"1）の化合物と同じ条件下で処理することにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/c2）：
【０１４９】
【化９５】
【０１５０】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ることができるが、
この式（I/c2）の化合物を、式（I/a1）の化合物と同じ条件下で精製することにより、調製することができる。
【０１５１】
一般に、本発明の化合物の異性体は、鏡像異性体及びジアステレオ異性体のような光学異性体であると解釈される。更には、純粋な鏡像異性体形の本発明の化合物は、鏡像異性体の混合物から出発して、放出することができるラセミ体分離剤とこれを反応させること（該分離剤は、それ自体純粋な鏡像異性体の形である）により分離することができるが、これによって対応するジアステレオ異性体を得ることができる。次にこのジアステレオ異性体を、結晶化又はクロマトグラフィーのような、当業者には周知の分離法により分離し、そして次に有機化学の従来法を用いて分離剤を除去することにより、純粋な鏡像異性体が得られる。
【０１５２】
ジアステレオ異性体の混合物の形で存在する本発明の化合物は、クロマトグラフィーのような従来の分離法を用いて純粋な形で単離される。
【０１５３】
ある具体例では、本発明の化合物の製造方法により、一方の鏡像異性体又はジアステレオ異性体がもう一方よりも目立って多く生成することがある。
【０１５４】
ニコチン性リガンドとしてのその薬理学的性質、及び受容体サブタイプα４β２に対するその選択性により、本発明の化合物は、大脳の老化及び神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、並びに前頭葉及び皮質下痴呆など）に伴う記憶の欠損の処置において、また気分障害、トゥーレット症候群、注意欠陥多動症候群、タバコ離脱症状及び疼痛の処置のために有用である。
【０１５５】
本発明はまた、活性成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬剤学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩を、単独で、又は１つ以上の薬剤学的に許容しうる不活性で非毒性の賦形剤若しくは担体と組合せて含む、薬剤組成物に関する。
【０１５６】
本発明の薬剤組成物としては、特に、経口、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮（per- or trans-cutaneous）、膣内、直腸内、鼻内、舌下、口腔内、眼内又は呼吸器内投与に適しているものに言及することができる。
【０１５７】
非経口注射用の本発明の薬剤組成物は、特に、水性及び非水性の無菌溶液、分散液、懸濁液及び乳濁液を、また注射用溶液又は分散液を再構成するための無菌粉末をも含む。
【０１５８】
固形の経口投与用の本発明の薬剤組成物は、特に、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、サシェ剤、ゼラチンカプセル剤及び顆粒剤を含み、そして液状の経口、鼻内、口腔内又は眼内投与用のものは、特に、乳剤、液剤、懸濁剤、滴剤、シロップ剤及びエーロゾル剤を含む。
【０１５９】
直腸内又は膣内投与用の薬剤組成物は、好ましくは坐剤であり、そして経皮投与用のものは、特に、粉剤、エーロゾル剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤及びパッチ剤を含む。
【０１６０】
本明細書に前述の薬剤組成物は、本発明を例示しているが、本発明を何ら限定するものではない。
【０１６１】
薬剤学的に許容しうる不活性で非毒性の賦形剤又は担体としては、非限定例として、希釈剤、溶媒、保存料、湿潤剤、乳化剤、分散剤、結合剤、膨潤剤、崩壊剤、遅延剤、滑沢剤、吸収剤、懸濁剤、着色料、香味料などに言及することができる。
【０１６２】
有用な用量は、患者の年齢と体重、使用される投与経路と薬剤組成、疾患の性質と重篤度、及び任意の併用療法の適用により変化する。用量は、１日に１回以上の投与で１mg〜５００mgの範囲である。
【０１６３】
以下の実施例は、本発明を例示しているが、本発明を何ら限定するものではない。
【０１６４】
使用される出発物質は、既知であるか、又は既知の操作により調製される生成物である。種々の調製法により、本発明の化合物の調製において有用な合成中間体が得られる。
【０１６５】
「実施例」及び「調製」に記述される化合物の構造は、通常の分光光度法（赤外線、核磁気共鳴、質量分析・・・）により求めた。
【０１６６】
融点は、コフラー（Kofler）のホットプレートか顕微鏡下のホットプレートのいずれかを用いて測定した。化合物が塩の形であるとき、与えられた融点及び元素微量分析は、塩の形の生成物に当てはまる。
【０１６７】
調製１：
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルシクロプロパンカルボン酸エチル
工程１： ２−メチル−１，１−シクロプロパンジカルボン酸ジエチル
ジメチルスルホキシド４００cm3中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム５０．６ｇの溶液に、一気に油中６０％水素化ナトリウム８．８４ｇを加えた。この反応混合物を２時間撹拌し、次にジメチルスルホキシド２００cm3中のエチリデンマロン酸ジエチル４３．３ｇの溶液を１５分間かけて滴下により加えた。１６時間撹拌後、氷と１Ｎ塩酸１００cm3との混合物を加え、次にこの反応混合物をエーテル（３×２００cm3）で抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／シクロヘキサン：７５／２５）により、目的生成物３７．５ｇを単離することができた。
【０１６８】
工程２： （１Ｒ，２Ｓ），（１Ｓ，２Ｒ）−１−（エトキシカルボニル）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１９５cm3を、エタノール４００cm3中の上記工程１で得られた化合物３７．５ｇの溶液に滴下により加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。エタノールの留去と、塩化ナトリウム水溶液５０cm3での希釈後、残留水相をエーテル（２×５０cm3）で洗浄し、次に４Ｎ塩酸４８cm3で酸性にした。この反応混合物を再びエーテル（２×１００cm3）で抽出して、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去することにより、目的生成物２９．４ｇを得た。
ジアステレオ異性体比：９５／５
【０１６９】
工程３： （１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルシクロプロパンカルボン酸エチル
不活性雰囲気下で周囲温度で、トルエン３０cm3中のアジ化ジフェニルホスホリル２２cm3の溶液を、トルエン１５０cm3中の上記工程２で得られた化合物１７．２ｇ、トリエチルアミン１３cm3及びｔｅｒｔ−ブタノール２７cm3の溶液に滴下により加えた。次にこの反応混合物を撹拌しながら８５℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次に塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／シクロヘキサン：７５／２５、次いでジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９８／２）後に、目的生成物１４．０３ｇを得た。
【０１７０】
調製２：
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン中の２Ｍ水素化ホウ素リチウム４１cm3を、テトラヒドロフラン４０cm3中の調製１の生成物１０ｇの溶液に滴下により加えた。この溶液を周囲温度で２０時間撹拌した。氷浴中で冷却して、水２０cm3で加水分解後、反応混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次にテトラヒドロフランを留去した。得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール：９５／５）に付すことにより、目的生成物７．２ｇを得ることができた。
【０１７１】
調製３：
［（１Ｒ，２Ｓ），（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メタノール
工程１： （１Ｒ，２Ｓ），（１Ｓ，２Ｒ）−１−イソシアノ−２−メチルシクロプロパンカルボン酸エチル
イソシアン酸エチル２．５ｇ、１，２−ジブロモプロパン２．３cm3、ジメチルスルホキシド２５cm3及びエーテル６０cm3の溶液を、１時間かけて、エーテル２０cm3中の油中６０％水素化ナトリウム１．９３ｇの懸濁液に滴下により加えた。２時間還流後、反応混合物を冷却して、氷水５０cm3とエーテル５０cm3との混合物中に注ぎ入れた。水相を分離して、再度エーテル（３×４０cm3）で抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９７／３）により、目的生成物４．８８ｇを得ることができた。
ジアステレオ異性体比：９０／１０。
【０１７２】
工程２： ［（１Ｒ，２Ｓ），（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メタノール
エーテル８５cm3中の上記工程１で得られた化合物４．８８ｇの溶液を、エーテル２５０cm3中の水素化アルミニウムリチウム３．７３ｇの懸濁液に滴下により加えた。この反応混合物を４時間還流し、次に周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、次に水を含んだ硫酸ナトリウムを加えた。２時間撹拌後、無機物を濾去して、エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に溶媒を留去することにより、目的生成物２．７５ｇを得た。
ジアステレオ異性体比：９０／１０。
【０１７３】
実施例１：
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，２−ジメチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）メチル]シクロプロパンアミン塩酸塩
工程１：（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−［ベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルシクロプロパンカルボン酸エチル
カリウムｔｅｒｔ−ブタノラート２１．５ｇを、周囲温度で、ジメチルホルムアミド４００cm3中の調製１の化合物３９ｇの溶液に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次に臭化ベンジル３５．９ｇを３０分間かけて加えた。１６時間撹拌後、ジメチルホルムアミドを留去した。残渣をエーテル４００cm3中に取った。得られた有機相を連続して塩化リチウ溶液及び炭酸ナトリウムの溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次にジクロロメタン／ブタノン：９５／５）により、目的生成物４１．４ｇを得た。
【０１７４】
工程２：（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−メチルシクロプロパンカルボン酸エチル
ギ酸４１０cm3及び３７％ホルムアルデヒド水溶液４１０cm3中の上記工程１で得た化合物４１．２ｇの溶液を２時間３０分還流した。次に、反応混合物を濃縮し、エーテル及び炭酸ナトリウム水溶液の混合物中に取った。濾過により不溶性物質を除去し、水相を分離し、再度エーテルで抽出した。合わせたエーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濃縮した。残渣をシクロヘキサン２００cm3中に取った。濾過により少量の不溶性物質を除去し、シクロヘキサンを留去した後、目的生成物３０ｇを得た。
【０１７５】
工程３：｛（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−メチルシクロプロピル｝メタノール
エーテル１５０cm3中の上記工程２で得た化合物２９．７ｇの溶液を、エーテル３００cm3中の水素化アルミニウムリチウム４．５５ｇの懸濁液に滴下により加えた。反応混合物を２０時間撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後水で含浸させた硫酸ナトリウムを加えた。２時間撹拌後、無機物を濾去し、エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に留去して目的生成物２４ｇを得た。
【０１７６】
工程４：｛（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）］メチル｝シクロプロパンアミン
８０cm3の反応器中で、カリウムｔｅｒｔ−ブタノラート２．４ｇを、ジメチルスルホキシド４０ml中の上記工程３で得た化合物４ｇ及び３−フルオロピリジン６cm3の溶液に加えた。反応混合物を、単一モード高周波レンジ中で１２０℃にて８分間加熱した。全操作を２回繰り返した。３個の合わせたサンプルを炭酸ナトリウム水溶液６００cm3に注ぎ入れた。反応混合物をエーテルで３回抽出した。合わせたエーテル相を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、目的生成物１６．３ｇを得た。
【０１７７】
工程５：（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，２−ジメチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）]メチル]シクロプロパンアミン塩酸塩
１Ｎ塩酸溶液２８．４cm3を、エタノール１２０cm3中の上記工程４で得た化合物４ｇの溶液に加えた。反応混合物を、水酸化パラジウム（２０％担持炭）１ｇの存在下、大気圧下で、周囲温度にて２時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を留去した。残渣をエタノールに取り、再度濃縮して、目的生成物３．６ｇを得た。
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９３．１Ｔｈ［Ｍ＋Ｈ］＋
融点（cap）：１８８〜１９０℃（エタノールから再結晶化）
【０１７８】
工程６：実施例１の化合物の鏡像異性体の分離
実施例１の化合物３．５ｇを、Chiralpack ADカラムでクロマトグラフィー（エタノール、ジエチルアミン）に付し、エタノール性塩酸溶液を使用して塩に転化し、結晶化した後、第１鏡像異性体αの二塩酸塩２ｇ及び第２鏡像異性体βの二塩酸塩２．１ｇを得た。
【０１７９】
実施例２（α鏡像異性体）：
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，２−ジメチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）メチル]シクロプロパンアミン二塩酸塩
質量分析法（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１９２Ｔｈ（Ｍ＋）
融点（cap）：１７４〜１７６℃
旋光度：［α］D19.7：−１９．４６°（ｃ＝０．０１ｇ／ｃｍ3、エタノール）
【０１８０】
実施例３（β鏡像異性体）：
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ，２−ジメチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）]メチル]シクロプロパンアミン二塩酸塩
質量分析法（ＣＩ）（ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝１９３Ｔｈ［Ｍ＋Ｈ］＋
融点（cap）：１７４〜１７６℃
旋光度：［α］D19.7：＋１７°（ｃ＝０．０１ｇ／ｃｍ3、エタノール）
【０１８１】
実施例４：
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）メチル]シクロプロパンアミン
工程１：[（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−メチルシクロプロピル]メタノール塩酸塩
ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液２０cm3を、エタノール２０cm3中の調製２の化合物７ｇの溶液に加えた。２０時間撹拌後、溶媒を留去した。ジオキサン２０cm3及びエーテル１５０cm3を残渣に加え、２０時間撹拌後、目的の塩酸塩を濾取し、乾燥して、目的生成物４．６ｇを得た。
【０１８２】
工程２：（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）メチル]シクロプロパンアミン
カリウムｔｅｒｔ−ブタノラート１２．５ｇを、ジメチルスルホキシド７５cm3中の上記工程１で得た生成物４．５ｇの溶液に加えた。３０分間撹拌後、３−フルオロピリジン２２cm3を加え、撹拌を６時間続けた。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）により、目的生成物３．２ｇを得ることができた。
【０１８３】
工程３：実施例４の化合物の鏡像異性体の分離
実施例４の化合物３．１５ｇを、Chiralpack ADカラムでクロマトグラフィー（メタノール、ジエチルアミン）に付し、ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液を使用して塩に転化し、結晶化した後、第１鏡像異性体αの二塩酸塩１．７５ｇ及び第２鏡像異性体βの二塩酸塩１．７ｇを得た。
【０１８４】
実施例５（α鏡像異性体）：
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−メチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）メチル]シクロプロパンアミン二塩酸塩
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７９．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点：＜７５℃（ガム）
旋光度：［α］D20：−２３．１４°（ｃ＝０．０１０５４ｇ／ｃｍ3、エタノール）
【０１８５】
実施例６（β鏡像異性体）：
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−２−メチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）メチル]シクロプロパンアミン二塩酸塩
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７９．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点：＜７５℃（ガム）
旋光度：［α］D20：＋２２．１４°（ｃ＝０．０１０５５ｇ／ｃｍ3、エタノール）
【０１８６】
実施例７：
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）メチル]シクロプロパンアミン
工程１：[（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）メチル]シクロプロパンアミン
ギ酸４０cm3及び３７％ホルムアルデヒド水溶液４０cm3中の実施例４の化合物３．６ｇの溶液を４時間還流した。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９７／３）に付し、目的生成物２．６ｇを得ることができた。
【０１８７】
工程２：実施例７の化合物の鏡像異性体の分離
実施例７の化合物３．９ｇを、Chiralpack ADカラムでクロマトグラフィー（メタノール、アセトニトリル、ジエチルアミン）に付し、ジオキサン中の４Ｎ塩酸を使用して塩に転化した後、第１鏡像異性体αの二塩酸塩２．３ｇ及び第２鏡像異性体βの二塩酸塩２．３ｇを得た。
【０１８８】
実施例８（α鏡像異性体）：
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）メチル]シクロプロパンアミン二塩酸塩
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０１．７Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：１７１〜１７３℃
旋光度：［α］D20：＋１５．７９°（ｃ＝０．０１０１４ｇ／ｃｍ3、エタノール）
【０１８９】
実施例９（β鏡像異性体）：
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）メチル]シクロプロパンアミン二塩酸塩
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０７．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：１７２〜１７３℃
旋光度：［α］D20：−１６．６４°（ｃ＝０．０１０１６ｇ／ｃｍ3、エタノール）
【０１９０】
実施例１０：
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［６−クロロ−３−ピリジニル］オキシ｝メチル｝−Ｎ，２−ジメチルシクロプロパンアミン
工程１：[（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−２−メチル−シクロプロパンカルボン酸エチル
カリウムｔｅｒｔ−ブタノラート５．５ｇを、周囲温度で、ジメチルホルムアミド１７５cm3中の調製１の化合物１１．３ｇの溶液に加えた。反応混合物を４５分間撹拌し、次にヨウ化メチル３．２cm3を滴下により加えた。１６時間撹拌後、炭酸ナトリウム水溶液２００cm3を加え、反応混合物をエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化リチウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／シクロヘキサン：７５／２５）により、目的生成物９．１７ｇを得ることができた。
【０１９１】
工程２：（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピル（メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン中の２Ｍ水素化ホウ素リチウム６５cm3を、テトラヒドロフラン４５cm3中の上記工程１で得た化合物１０ｇの溶液に滴下により加えた。溶液を６０℃で３日間撹拌した。氷浴中で冷却し、水１００cm3で加水分解した後、反応混合物をエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９７／３）により、目的生成物５．２６ｇを得ることができた。
【０１９２】
工程３：（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ブロモメチル）−２−メチルシクロプロピル（メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トリフェニルホスフィン２．４２ｇ、次にテトラブロモメタン３．０５ｇを、連続してエーテル４８cm3中の上記工程２で得た化合物２ｇの溶液に加えた。２０時間撹拌後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／シクロヘキサン：７５／２５）により、目的生成物１．８５ｇを得ることができた。
【０１９３】
工程４：（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−２−メチルシクロプロピル（メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
炭酸セシウム１２．４ｇを、ブタノン１００cm3中の上記工程３で得た化合物５．３ｇ及び６−クロロピリジン−３−オール４．９ｇの溶液に加えた。２０時間還流後、無機塩を濾取し、ブタノンを留去した。残渣を酢酸エチルに取り、得られた有機相を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ブタノン：９５／５）により、目的生成物４ｇを得ることができた。
【０１９４】
工程５：（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，２−ジメチルシクロプロパンアミン
ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液１５cm3を、ジオキサン１５cm3中の上記工程４で得た化合物４ｇの溶液に加えた。２０時間撹拌後、反応混合物をエーテルで希釈し、次に目的生成物の塩酸塩３．５ｇを濾取した。塩酸塩を炭酸ナトリウム水溶液に取った。ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した後、目的生成物２．５ｇを得た。
【０１９５】
工程６：実施例１０の化合物の鏡像異性体の分離
実施例１０の化合物４．５ｇを、Chiralpack ADカラムでクロマトグラフィー（メタノール／ジエチルアミン：１０００／１）に付し、ジオキサン中の４Ｎ塩酸を使用して塩に転化し、結晶化した後、第１鏡像異性体αの二塩酸塩２．３５ｇ及び第２鏡像異性体βの二塩酸塩２．２ｇを得た。
【０１９６】
実施例１１（α鏡像異性体）：
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，２−ジメチルシクロプロパンアミン塩酸塩
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２７．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：１８５〜１９０℃
旋光度：［α］D20：−１３．９０°（ｃ＝０．０１０７９ｇ／ｃｍ3、メタノール）
【０１９７】
実施例１２（β鏡像異性体）：
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，２−ジメチルシクロプロパンアミン塩酸塩
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２７．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：１８８〜１９２℃
旋光度：［α］D20：＋１５．１３°（ｃ＝０．０１０６２ｇ／ｃｍ3、メタノール）
【０１９８】
実施例１３：
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−２−メチルシクロプロパンアミン
工程１：（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ブロモメチル）−２−メチルシクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物を、実施例１０の工程２の化合物を調製２の化合物に代え、実施例１０の工程３の手順に従って得た。
【０１９９】
工程２：（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−２−シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物を、実施例１０の工程３の化合物を上記工程１の化合物に代え、実施例１０の工程４の手順に従って得た。
【０２００】
工程３：（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−２−メチルシクロプロパンアミン
標記化合物を、実施例１０の工程４の化合物を上記工程２の化合物に代え、実施例１０の工程５の手順に従って得た。
【０２０１】
工程４：実施例１３の化合物の鏡像異性体の分離
実施例１３の化合物２ｇを、Chiralpack ADカラムでクロマトグラフィー（イソプロパノール／ジエチルアミン）に付し、ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液を使用して塩に転化し、結晶化した後、第１鏡像異性体αの塩酸塩１．０５ｇ及び第２鏡像異性体βの塩酸塩１．１ｇを得た。
【０２０２】
実施例１４（α鏡像異性体）：
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−２−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１３．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：１８３〜１８６℃
旋光度：［α］D20：−１５．８９°（ｃ＝０．０１０１ｇ／ｃｍ3、メタノール）
【０２０３】
実施例１５（β鏡像異性体）：
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−２−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１３．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：１８３〜１８６℃
旋光度：［α］D20：＋１６．４９°（ｃ＝０．０１０１５ｇ／ｃｍ3、メタノール）
【０２０４】
実施例１６：
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルシクロプロパンアミン
工程１：（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルシクロプロパンアミン
標記化合物を、実施例４の化合物を実施例１０の化合物に代え、実施例７の工程１の手順に従って得た。
【０２０５】
工程２：実施例１６の化合物の鏡像異性体の分離
実施例１６の化合物２．４ｇを、Chiralpack ADカラムでクロマトグラフィー（イソプロパノール／ジエチルアミン：１００／１）に付し、ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液を使用して塩に転化し、結晶化した後、第１鏡像異性体αの塩酸塩１．１ｇ及び第２鏡像異性体βの塩酸塩１．０５ｇを得た。
【０２０６】
実施例１７（α鏡像異性体）：
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルシクロプロパンアミン塩酸塩
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：１３６〜１３８℃
旋光度：［α］D20：＋１２．６４°（ｃ＝０．０１０５５ｇ／ｃｍ3、メタノール）
【０２０７】
実施例１８（α鏡像異性体）：
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルシクロプロパンアミン塩酸塩
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：１３６〜１３８℃
旋光度：［α］D20：−１１．２３°（ｃ＝０．０１０５５ｇ／ｃｍ3、メタノール）
【０２０８】
実施例１９：
（１Ｓ，２Ｒ），（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，２−ジメチル−１−［３−ピリジニルオキシ］メチル］シクロプロパンアミン二塩酸塩
工程１：（１Ｓ，２Ｒ），（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，２−ジメチル−１−［３−ピリジニルオキシ］メチル］シクロプロパンアミン二塩酸塩
カリウムｔｅｒｔ−ブタノラート２．６ｇ及び３−フルオロピリジン９．２cm3を、ジメチルスルホキシド７５cm3中の調製３の化合物２．２５ｇの溶液に加えた。反応混合物を、１０００Ｗマルチモード高周波レンジの最大出力の３０％で９０秒間加熱した。冷却後、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）に付し、非塩型生成物２．４６ｇを単一のジアステレオ異性体の形態で得た。ジオキサン中の４Ｎ塩酸を使用して化合物を塩に転化し、結晶化した後、目的化合物１．２２ｇを得た。
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９３．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：１８９〜１９１℃
【０２０９】
工程２：実施例１９の化合物の鏡像異性体の分離
実施例１９の化合物１．８ｇを、Chiralpack ADカラムでクロマトグラフィー（エタノール／アセトニトリル／ジエチルアミン：１５０／８５０／１）に付し、ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液を使用して塩に転化し、結晶化した後、第１鏡像異性体αの塩酸塩０．５４ｇ及び第２鏡像異性体βの塩酸塩０．５８ｇを得た。
【０２１０】
実施例２０（α鏡像異性体）：
（１Ｓ，２Ｒ）−又は（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ，２−ジメチル−１−［３−ピリジニルオキシ］メチル］シクロプロパンアミン二塩酸塩
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９３．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：６９〜７２℃
旋光度：［α］D20：＋３０．０４°（ｃ＝０．０１０８４ｇ／ｃｍ3、エタノール）
【０２１１】
実施例２１（α鏡像異性体）：
（１Ｓ，２Ｒ）−又は（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−Ｎ，２−ジメチル−１−［３−ピリジニルオキシ］メチル］シクロプロパンアミン二塩酸塩
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９３．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：７１〜７４℃
旋光度：［α］D20：−３１．２４°（ｃ＝０．００９６１ｇ／ｃｍ3、エタノール）
【０２１２】
実施例２２：
（１Ｓ，２Ｒ），（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（５−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］メチル］−Ｎ，２−ジメチルシクロプロパンアミン二塩酸塩
油中の６０％水素化ナトリウム１．７ｇをジメチルホルムアミド１６０cm3中の調製３の化合物４．６ｇに加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に３，５−ジブロモピリジン１０．２ｇを滴下により加えた。反応混合物を６０℃で１６時間加熱し、次にジメチルホルムアミドを留去した。残渣をエーテル３００cm3に取った。有機相を塩化リチウム水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９６／４）に付し、非塩型化合物４．８６ｇを得ることができた。ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液１cm3を使用してエタノール中の化合物０．４３ｇを塩に転化した後、溶媒を留去し、残渣をエタノールから再結晶化させて、目的化合物０．３５ｇを得た。
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７１．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：１５７〜１５９℃
【０２１３】
実施例２３：
（１Ｓ，２Ｒ），（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン二塩酸塩
工程１：（２Ｅ）−２−シアノ−２−ブテン酸エチル
ピペリジン２cm3を酢酸８０cm3中のシアノ酢酸エチル６４cm3及びアセトアルデヒド３４cm3の溶液に滴下して加えた。周囲温度で２０時間撹拌後、反応混合物を水２００cm3で希釈し、エーテル（３×２００cm3）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。得られた残渣を減圧下（９７℃／１０torr）で蒸留して、目的生成物４０．４４ｇを得ることができた。
ジアステレオ異性体比 Ｅ／Ｚ：９６／４
【０２１４】
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）（１Ｒ，２Ｒ）−１−シアノ−２−メチルシクロプロパンカルボン酸エチル
油中の６０％水素化ナトリウム１．９２ｇをジメチルスルホキシド１２０cm3中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム１７．６ｇの溶液に一気に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次にジメチルスルホキシド６０cm3中の上記工程１で得た化合物１０ｇの溶液を滴下により加えた。１６時間撹拌後、反応混合物を氷及び１Ｎ塩酸の混合物に注ぎ、次にエーテル（３×２００cm3）で抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９７／３）に付し、目的生成物７．１５ｇを単離することができた。
【０２１５】
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロパンカルボニトリル
テトラヒドロフラン２０cm3中の工程２で得た化合物２ｇの溶液を、テトラヒドロフラン８０cm3及び水５cm3中の水素化ホウ素ナトリウム４．９２ｇの溶液に滴下により加えた。次に、溶液を５０℃で７時間、その後周囲温度で一晩撹拌した。メタノール１００cm3を注意深く加え、次に反応混合物を濃縮した。手順をもう一度繰り返し、次に残渣を炭酸水素ナトリウム１００cm3に取り、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンでの２回目の抽出の後、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９７／３）に付し、目的生成物１．７１ｇを得ることができた。
【０２１６】
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル
カリウムｔｅｒｔ−ブタノラート２．４ｇを、ジメチルスルホキシド１５cm3中の上記工程３の生成物０．５６ｇの溶液に加えた。均質化した後、３−フルオロピリジン２．２cm3を加え、反応混合物を８０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液４０cm3で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９７／３）に付し、目的生成物０．７１ｇを得ることができた。
【０２１７】
工程５：（１Ｒ，２Ｓ）（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンカルボキサミド
エタノール１０cm3中の上記工程４で得た生成物１ｇ、５０％過酸化水素水溶液３．８cm3及び水酸化リチウム０．３２ｇの混合物を周囲温度で４５分間、次に４５℃で７５分間撹拌した。反応混合物を濾過し、不溶性物質をジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム：９５／４／１）に付し、目的生成物０．９４ｇを得ることができた。
【０２１８】
工程６：（１Ｓ，２Ｒ）（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン二塩酸塩
臭素０．２５cm3を水１０cm3中の水酸化カリウム１．６４ｇの溶液に加えた。溶液を０℃に冷却し、工程５で調製した生成物１ｇを一気に加えた。反応混合物を周囲温度で１５分間、次に７５℃で４５分間激しく撹拌した。冷却後、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液３０cm3で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム：９５／４／１）に付し、非塩型生成物０．５９ｇを得ることができた。ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液を使用して化合物１．１８ｇを塩に転化し、エタノールから再結晶化させた後、目的化合物１．４１ｇを得た。
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７９Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：１８８〜１９０℃
【０２１９】
実施例２４：
（１Ｓ，２Ｒ），（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン二塩酸塩
標記化合物を、実施例４の化合物を実施例２３の化合物に代え、実施例７の工程１の手順に従って得た。化合物０．８８ｇを、ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液を使用して塩に転化した後、溶媒を留去し、残渣をエタノールから再結晶化して、目的生成物０．９８ｇを得た。
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０７．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：１９６〜２００℃
【０２２０】
実施例２５：
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ，２，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン二塩酸塩
工程１：２−（２−メチルプロピリデン）マロン酸ジエチル
２−メチルプロパナール６９．８０ｇ、マロン酸ジエチル７７．３０ｇ、安息香酸２．０６ｇ、ピペリジン２．４７cm3及びトルエン１００cm3の混合物を１５時間撹拌還流した。冷却後、トルエン１００cm3を加えた。溶液を、連続して蒸留水１００cm3で２回、１Ｍ塩酸１００cm3で２回及び飽和炭酸ナトリウム水溶液１００cm3で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を減圧下（１１７℃／１０torr）で希釈して、目的生成物９３．４４ｇを無色の油状物の形態で得た。
【０２２１】
工程２：２−（２−ブロモ−２−メチルプロピリデン）マロン酸ジエチル
Ｎ−ブロモスクシンイミド５６．０４ｇを四塩化炭素３００cm3中の上記工程１で得た化合物６４．２０ｇの溶液に加えた。反応混合物を２時間還流した。周囲温度に冷却後、混合物を濾過し、濃縮して、目的生成物８９．８ｇを得た。
【０２２２】
工程３：２，２−ジメチル−１，１−シクロプロパンジカルボン酸ジエチル
エタノール９０cm3中の上記工程２で得た化合物８７．７０ｇの溶液を、エタノール３００cm3中の水素化ホウ素ナトリウム２４．３ｇに滴下により加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に４０℃で１時間３０分加熱した。溶媒を留去し、残渣を蒸留水２００cm3に取り、ジクロロメタン（３×２００cm3）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、目的生成物６３．０ｇを得た。
【０２２３】
工程４：１−（エトキシカルボニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
１Ｎ水酸化ナトリウム２７０cm3を、３０分間かけて、エタノール６００cm3中の上記工程３で得た化合物５９．２ｇの溶液に周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、次にエタノールを留去した。残留水相をエーテルで２回抽出し、次に３７％塩酸２５cm3で酸性化し、塩化ナトリウムで飽和させ、再びエーテルで６回抽出した。合わせたエーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、目的生成物４１．２ｇを得た。
【０２２４】
工程５：１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチル
不活性雰囲気下及び周囲温度で、トルエン３０cm3中のアジ化ジフェニルホスホリル２９．２０ｇの溶液を、トルエン１５０cm3中の上記工程４で得た化合物１９．７７ｇ、トリエチルアミン１５．２cm3及びｔｅｒｔ−ブタノール２３．６ｇの溶液に滴下により加えた。次に、反応混合物を８５℃で２０時間撹拌しながら加熱した。冷却後、反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液７０cm3で洗浄した。水相をトルエン１００cm3で３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９８／２）に付し、目的生成物１２．７５ｇを得ることができた。
【０２２５】
工程６：１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチル
カリウムｔｅｒｔ−ブタノラート１６．６ｇを、１時間かけて、ジメチルホルムアミド２４０cm3中の上記工程５で得た化合物２４．１ｇの溶液に撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次にヨウ化メチル２０．０ｇを滴下により加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をエーテル３００cm3に取った。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液４０cm3及び塩化リチウム水溶液（２×２０cm3）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付し、目的生成物１７．６ｇを得ることができた。
【０２２６】
工程７：２，２−ジメチル−１−（メチルアミノ）シクロプロパンカルボン酸エチル
エタノール中の８．７Ｎ塩酸２７０cm3を、エタノール６０cm3中の上記工程６で得た化合物１８．０６ｇの５℃に冷却した溶液に滴下により加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に濃縮乾固した。残渣をエタノールに取り、次に再度連続して３回濃縮乾固した。炭酸水素ナトリウム水溶液を、得られた塩酸塩に加え、水相をジクロロメタンで５回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濃縮した。目的生成物１０．９４ｇを単離した。
【０２２７】
工程８：１−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチル
テトラヒドロフラン４０cm3中の塩化ベンゾイル９．８８ｇの溶液を、テトラヒドロフラン１７０cm3中の上記工程７で得た化合物１０．９４ｇ及びトリエチルアミン７．７６ｇの５℃に冷却した溶液に滴下により加えた。反応混合物を５℃で４５分間、次に周囲温度で２時間撹拌した。形成された白色の沈殿物を濾取し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。分離後、水相をジクロロメタンで４回抽出した。次に、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９５／５）に付し、目的生成物１６．０７ｇを得ることができた。
【０２２８】
工程９：｛１−［ベンジル（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝メタノール
テトラヒドロフラン１３０cm3中の上記工程８で得た化合物１６．０７ｇの溶液を、テトラヒドロフラン３５０cm3中の水素化アルミニウムリチウム４．４４ｇの懸濁液に滴下により加えた。混合物を４時間還流した。次に、それを５℃に冷却し、その後蒸留水４．５cm3、４Ｎ水酸化ナトリウム４．５cm3及び蒸留水１５cm3で加水分解した。周囲温度で３０分間撹拌後、沈殿物を濾去し、テトラヒドロフランですすいだ。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン（１００）〜ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９５／５）に付し、目的生成物１１．９ｇを単離することができた。
【０２２９】
工程１０：Ｎ−ベンジル−Ｎ，２，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
カリウムｔｅｒｔ−ブタノラート１．８６ｇを、ジメチルスルホキシド９６cm3中の上記工程９で得た生成物３．２ｇの溶液に加えた。数秒間撹拌後、３−フルオロピリジン６．３cm3を加えた。反応混合物を１０００Ｗマルチモード高周波レンジ中で２分間還流した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液３００cm3に注ぎ、次にエーテルで６回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付し、目的生成物３．８３ｇを得ることができた。
【０２３０】
工程１１：（Ｒ，Ｓ）−Ｎ，２，２−トリメチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）]メチル]シクロプロパンアミン二塩酸塩
１Ｎ塩酸を８．８cm3をエタノール４０cm3中の上記工程１０で得た化合物１．３５ｇの溶液に加えた。反応混合物を、水酸化パラジウム（２０％担持炭）０．２７ｇの存在下、大気圧下で、周囲温度にて５時間水素化した。触媒を濾取し、溶媒を留去した。残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液３０cm3に取り、次にエーテルで抽出した。エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濃縮乾固した。エーテル中の４Ｎ塩酸溶液２０cm3を残渣に加え、形成された塩酸塩を濾取した。乾燥後、目的化合物０．７９ｇを得た。
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０７．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：８６〜８８℃
【０２３１】
工程１２：実施例２５の化合物の鏡像異性体の分離
実施例２５の工程１０で得たラセミ生成物２．８０ｇの鏡像異性体の分離を、Chiracel OJカラムのキラルクロマトグラフィー（エタノール）により実施した。第１鏡像異性体α１．４３ｇ及び第２鏡像異性体β１．３７ｇをこのようにして単離した。
【０２３２】
α鏡像異性体：
（Ｒ又はＳ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−Ｎ，２，２−トリメチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）メチル]シクロプロパンアミン或いは（Ｒ又はＳ）−（−）−Ｎ−ベンジル−Ｎ，２，２−トリメチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）メチル]シクロプロパンアミン
β鏡像異性体：
（Ｒ又はＳ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−Ｎ，２，２−トリメチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）メチル]シクロプロパンアミン或いは（Ｒ又はＳ）−（−）−Ｎ−ベンジル−Ｎ，２，２−トリメチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）メチル]シクロプロパンアミン
鏡像異性体比率（α鏡像異性体）：９７．２／２．８
鏡像異性体比率（β鏡像異性体）：９９．１／０．９
【０２３３】
実施例２６（α鏡像異性体）：
（Ｒ又はＳ）−（＋）−Ｎ，２，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミンジフマラート
実施例２５の工程１２で得たα鏡像異性体の脱ベンジル化を、実施例２５の工程１１に記載の手順に従って実施した。α鏡像異性体１．４ｇのフマラートを、フマル酸１．５当量の存在下、エタノール中の塩基を溶解することにより得た。溶液を濃縮乾固し、次にエーテルに取った。フマラート０．８３ｇを濾過及び乾燥により得た。
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０７．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：１２４〜１２７℃
旋光度：［α］D20：＋１３．５°（ｃ＝０．０１２４９ｇ／ｃｍ3、ＣＨ3ＯＨ）
【０２３４】
実施例２７（β鏡像異性体）：
（Ｒ又はＳ）−（−）−Ｎ，２，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミンジフマラート
標記化合物を、α鏡像異性体をβ鏡像異性体に代え、実施例２７の手順に従って得た。
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０７．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：１１５〜１１８℃
旋光度：［α］D20：−１４．１°（ｃ＝０．００９９ｇ／ｃｍ3、ＣＨ3ＯＨ）
【０２３５】
本発明化合物の薬理学的試験
実施例Ａ： シビレエイの電気器官のニコチン性受容体への［125Ｉ］−α−ブンガロトキシンの結合の置換
J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 271; 624-631に記述される方法により行った本試験は、「筋」型のニコチン性受容体に対する本発明化合物の親和性を評価することを目的とした。
【０２３６】
シビレエイの電気器官の膜（１〜５μg/ml）を、０．０１％ ＢＳＡを含むクレブス緩衝液（トリス−ＨＣｌ ５０mM、ＫＣｌ ５mM、ＭｇＣｌ2 １mM、ＣａＣｌ2 ２mM、ＮａＣｌ １００mM、ｐＨ７．４）中で、一連の濃度（０．０１〜１０μM）の本発明の各化合物（ＤＭＳＯ中の１０mM原液から出発して希釈）の存在下で、［125Ｉ］−α−ブンガロトキシン（比放射能：７．４TBq/mmol：０．２nM）の存在下でインキュベートした（１時間、２２℃）；最終容量：５００μl。非特異結合は、α−ブンガロトキシン（１μM）の存在下で膜をインキュベートすることにより求めた。
【０２３７】
結果は、１０μMの濃度までは、本発明の全ての化合物が「筋」型のニコチン性受容体に対する有意な親和性を持たないことを示した（Ｋi＞１０-5Ｍ）。
【０２３８】
実施例Ｂ： ＩＭＲ３２細胞のニコチン性受容体への［3Ｈ］−エピバチジンの結合の置換
Molec. Pharmacol., 1995, 48; 280-287に記述される手法により行った本試験は、「神経節」型のニコチン性受容体（American Soc. Neuroscience, 2000, 26, 138）に対する本発明の化合物の親和性を測定することを目的とした。
【０２３９】
ＩＭＲ−３２神経芽腫細胞の膜（２５０μg/ml）を、リン酸緩衝液（ＮａＨ2ＰＯ4 ２０mM、ｐＨ７．４）中で、一連の濃度（０．０１〜１０μM）の本発明の各化合物（ＤＭＳＯ中の１０mM原液から出発して希釈）及び（±）−［3Ｈ］−エピバチジン（比放射能：２４６４GBq/mmol：１．５nM）の存在下でインキュベートした（２時間、２０℃）；最終容量：２５０μl。非特異結合は、３００μMの（−）ニコチンの存在下で膜をインキュベートすることにより求めた。
【０２４０】
結果は、１０μMの濃度までは、本発明の全ての化合物が「神経節」型のニコチン性受容体に対する有意な親和性を持たないことを示した（Ｋi＞１０-5Ｍ）。
【０２４１】
実施例Ｃ： ラット脳のムスカリン性受容体への［3Ｈ］−オキソトレモリン−Ｍの結合の置換
Naumyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 2001, 363, 429-438に記述される方法により行った本試験は、ムスカリン性受容体に対する本発明化合物の親和性を測定することを目的とした。
【０２４２】
ラット脳の膜（２５０μg/ml）を、リン酸緩衝液（ＮａＨ2ＰＯ4 ２０mM、ｐＨ７．４）中で、一連の濃度（０．０１〜１０μM）の本発明の各化合物（ＤＭＳＯ中の１０mM原液から出発して希釈）及び［3Ｈ］−オキソトレモリン−Ｍ（比放射能：３１７４GBq/mmol：２nM）の存在下でインキュベートした（２時間、２０℃）；最終容量：２５０μl。特異結合は、アトロピン（１μM）の存在下で膜をインキュベートすることにより求めた。ムスカリン性受容体に対する本発明化合物の親和性は、Ｋiの測定により特性決定した。
【０２４３】
結果は、１０μMの濃度までは、本発明の全ての化合物がムスカリン性受容体に対する親和性を持たないことを示した（Ｋi＞１０-5Ｍ）。
【０２４４】
実施例Ｄ： ラット脳の「α７型」ニコチン性受容体への［125Ｉ］−α−ブンガロトキシンの結合の置換
Molec. Pharmacol., 1986, 30; 427-436に記述される方法により行った本試験は、α７型中枢ニコチン性受容体に対する本発明化合物の親和性を測定することを目的とした。
【０２４５】
ラット脳の膜（１０００μg/ml）を、０．０５％ ＢＳＡを含むクレブス緩衝液（トリス−ＨＣｌ ５０mM、ＫＣｌ ５mM、ＭｇＣｌ2 １mM、ＣａＣｌ2 ２mM、ＮａＣｌ １００mM、ｐＨ７．４）中で、一連の濃度（０．０１〜１０μM）の本発明の各化合物（ＤＭＳＯ中の１０mM原液から出発して希釈）及び［125Ｉ］−α−ブンガロトキシン（比放射能：７．４TBq/mmol：１nM）の存在下でインキュベートした（５時間、３７℃）；最終容量：５００μl。非特異結合は、α−ブンガロトキシン（１μM）の存在下で膜をインキュベートすることにより求めた。
【０２４６】
α７型ニコチン性受容体に対する本発明化合物の親和性は、Ｋiの測定により特性決定した。
【０２４７】
結果は、１０μMの濃度までは、本発明の全ての化合物がα７型中枢ニコチン性受容体に対する親和性を持たないことを示した（Ｋi＞１０-5Ｍ）。
【０２４８】
実施例Ｅ： ラット脳の「α４β２型」ニコチン性受容体への［3Ｈ］−シチシンの結合の置換
Molec. Pharmacol., 1990, 39; 9-12に記述される手法により行った本試験は、α４β２型中枢ニコチン性受容体に対する本発明化合物の親和性を測定することを目的とした。
【０２４９】
ラット大脳の膜（２５０μg/ml）を、リン酸緩衝液（ＮａＨ2ＰＯ4 ２０mM、ｐＨ７．４）中で、一連の濃度（０．０１〜１０μM）の本発明の各化合物（ＤＭＳＯ中の１０mM原液から出発して希釈）及び［3Ｈ］−シチシン（比放射能：１１８４GBq/mmol：２nM）の存在下でインキュベートした（２時間、２０℃）；最終容量：２５０μl。非特異結合は、１０μMの（−）ニコチンの存在下で膜をインキュベートすることにより求めた。α４β２型中枢ニコチン性受容体に対する本発明の化合物の親和性は、Ｋiの測定により特性決定した。
【０２５０】
得られた結果は、本発明化合物がα４β２型中枢ニコチン性受容体に対する強い親和性を持つことを示した。即ち、実施例２化合物は６．９×１０-8ＭのＫiを有する。
【０２５１】
これらの結果、また実施例Ａ〜Ｄで得られた結果は、本発明の化合物が、α４β２型受容体に特異的である強力な中枢ニコチン性リガンドであることを示している。
【０２５２】
実施例Ｆ： 覚醒ウィスターラットにおける皮質内微小透析法によるアセチルコリンの放出のインビボ測定
ニコチン及びニコチン様アゴニストの全身性投与は、インビボで脳の種々の領域においてアセチルコリンの増大を引き起こす（Neurochem. Res., 1996, 21, 1181-1186；Eur. J. Pharmacol., 1998, 351, 181-188；Br. J. Pharmacol., 1999, 127, 1486-1494）。微小透析プローブを、オスのウィスターラットの正中前頭前皮質に埋め込んだ。移植した６又は７日後、ラットが自由に動けるようにしながら、プローブをリンガー液（ＮａＣｌ １４７mM、ＫＣｌ ２．７mM、ＣａＣｌ2 １．２mM、ＭｇＣｌ2 １mM、ネオスチグミン２０nM）で１μl/分の流量で灌流した。飼育場所で２時間後、試験下の生成物を腹腔内経路により投与した。対照ラットの一群には、生成物用に使用した溶媒を投与した。次に透析液（３０μl）を３０分毎に４時間回収することにより、電流滴定で検出するＨＰＬＣを用いてアセチルコリンの皮質シナプス外濃度を測定した。結果は、アセチルコリン／透析液のpgとして表し、時間をかけて測定を繰り返して、２因子（処置×時間）を用いる分散分析により群間の比較を行った。
【０２５３】
得られた結果は、本発明化合物が、インビボで１〜１０mg/kg（ＩＰ）の範囲の用量で用量依存的にアセチルコリンの皮質放出を増大させることを示しており、このことは、本発明化合物のα４β２アゴニスト特性を示した。即ち、実施例２の化合物は、３mg/kg（ＩＰ）の用量で投与の１時間後、覚醒ウィスターラットの前頭前皮質においてアセチルコリンの放出の＋８６％の増大を誘導した。
【０２５４】
実施例Ｇ： ＮＭＲＩマウスにおけるフェニル−ｐ−ベンゾキノン（ＰＢＱ）により誘導される腹部収縮
ＰＢＱのアルコール溶液の腹腔内投与は、マウスにおいて腹部痙攣を引き起こす（Proc. Soc. Exp. Biol., 1957, 95, 729-731）。この痙攣は、後肢の伸展を伴う腹部筋組織の反復収縮を特徴とする。大抵の鎮痛剤が、これらの腹部痙攣に拮抗する（Brit. J. Pharmacol. Chem., 1968, 32, 295-310）。ｔ＝０分に、マウスを秤量して試験化合物をＩＰ経路により投与した。対照マウスの一群には、化合物用に使用した溶媒を投与した。ｔ＝３０分に、ＰＢＱのアルコール溶液（０．２％）をＩＰ経路により０．２５ml/マウスの容量で投与した。ＰＢＱの投与直後に、マウスをプレキシガラスのシリンダー（長さ＝１９．５cm；内径＝５cm）に入れた。ｔ＝３５分〜ｔ＝４５分まで、マウスの反応を観察して、実験者はマウス１匹当たりの腹部痙攣の総回数を書き留めた。結果は、有効用量の試験化合物での、対照マウスで測定した腹部痙攣の回数の阻害百分率として表した。
【０２５５】
得られた結果は、１０mg/kg（ＩＰ）の有効用量について７０％程度の阻害を示したが、これは、本発明化合物が鎮痛性を有することを証明している。即ち、１０mg/kg（ＩＰ）の用量で投与した実施例１５の化合物は、マウスへのＰＢＱの投与に起因する腹部収縮の回数を減少させた（−６９％）。
【０２５６】
実施例Ｈ： ウィスターラットにおける社会認識
最初に１９８２年に報告された（J. Comp. Physiol., 1982, 96, 1000-1006）、社会認識試験は、新しい化合物の記憶認識作用を試験するため、その後多方面の著者により提案されている（Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368；Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268）。本試験は、ラットの嗅覚記憶の自然な表現及びその忘れやすい自然な傾向に基づいており、成体ラットによる幼体同属ラットの認識によって記銘の評価ができる。ランダムに取りだした幼体ラット（２１日齢）を、成体ラットを収容しているケージに５分間入れた。ビデオ装置を活用して、実験者は、成体ラットの社会認識挙動を観察して、その全持続時間を測定した。次に幼体ラットを成体ラットのケージから取りだして、２回目の導入まで自分のケージに入れておいた。成体ラットに、試験下の化合物を腹腔内経路によって投与し、２時間後、これを再び幼体ラットの存在下（５分）に置いた。次に社会認識挙動を再び観察して、その持続時間を測定した。評価基準は、秒で表した、２回の遭遇の「認識」時間の差（Ｔ２−Ｔ１）である。
【０２５７】
得られた結果は、１〜１０mg/kg（ＩＰ）の範囲の用量で−２２ｓ〜−３８ｓの範囲の差（Ｔ２−Ｔ１）を示したが、このことは、本発明化合物が、低用量であっても記銘を非常に大きく増強することを示している。即ち、実施例２の化合物は、１０mg/kg（ＩＰ）の用量で３８ｓの差（Ｔ２−Ｔ１）を誘導した。
【０２５８】
実施例Ｉ： それぞれ１０mgの活性成分を含む１０００錠の錠剤のための薬剤組成物
実施例２の化合物 １０ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０ｇ
コムギデンプン １５ｇ
乳糖 ９０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｇ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい多置換１，１−ピリジルオキシシクロプロパンアミン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む薬剤組成物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、α４β２型の中枢ニコチン性受容体とのその特異的相互作用のため、薬理学的観点から特に有益であり、大脳の老化に伴う神経病の、気分障害の、疼痛の及びタバコ離脱症状の処置において用途がある。
【０００３】
出生時平均余命の延長による人口高齢化によって、加齢に関連する神経病の、そして特にアルツハイマー病の発症が大幅に増加している。大脳の老化の、そして特に加齢に関連する神経病の主要な臨床症状は、痴呆に至ることのある、記憶及び認識機能における欠損である。種々の神経伝達物質の中で、アセチルコリンが、記憶機能において大きな役割を演じていること、及びある種の神経変性疾患では、又は大脳の老化の場合には不適性な活性化が存在するとき、大規模なコリン作動性ニューロン経路の破壊があることは広く証明されている。この理由から、数多くの治療的アプローチは、アセチルコリンエステラーゼの阻害により神経伝達物質の破壊を防止することを目指すか、又は欠損のある神経伝達物質の代替物を提供しようとつとめてきた。後者の場合に、提案されるコリン作動性アゴニストは、ムスカリン型のものであり、そしてこれは、シナプス後Ｍ１受容体に対して特異的である。
【０００４】
アルツハイマー病に伴うコリン作動性障害は、ムスカリン性受容体を持つニューロンよりもニコチン性受容体を持つニューロンに影響を及ぼすことが最近になって証明されている（Schroderら, 「アルツハイマー病：治療方策（Alzheimer disease: therapeutic strategies）」, Birkhauser Boston, 1994, 181-185）。更に、数多くの研究により、ニコチンは、記憶促進性を持つこと（Prog. Neuropsychopharmacol., 1992, 16, 181-191）及びこのような性質は、注意及び覚醒の能力に対して（Psychopharmacol., 1995, 118, 195-205）と同じくらい多く記憶機能に対して（Psychopharmacol., 1996, 123, 88-97）発揮されることが証明されている。更に、ニコチンは、グルタミン酸のような興奮毒性剤に関して神経保護作用を発揮する（Brain Res., 1994, 644, 181-187）。
【０００５】
これら全ての知見は、喫煙者におけるアルツハイマー病及びパーキンソン病の発症の低さを示してきた疫学的研究に間違いなく関連するものであろう。更に、幾つかの研究は、鬱病、不安又は統合失調症の状態のような気分障害の処置におけるニコチンの有用性を証明している。最後に、ニコチンが鎮痛性を持つことが証明されている。ニコチンの全ての治療特性及びまた他のニコチン様物質について記述される治療特性は、構造的にも薬理学的にも末梢受容体（筋及び神経節）とは異なる、中枢受容体に対する活性に基づく。α４β２型の中枢受容体は、中枢神経系において最もよく描写されており、そして大多数のニコチンの治療作用に関係している（Life Sci., 1995, 56, 545-570）。
【０００６】
Synlett., 1999, 7, 1053-1054；J. Med. Chem., 1985, 28(12), 1953-1957及び1980, 23(3), 339-341；1970, 13(5), 820-826；1972, 15(10), 1003-1006；J. Am. Chem. Soc., 1987, 109(13), 4036-4046のような幾つかの文献、あるいはDE 36 08 727、EP 124,208又はWO 94/10158のような幾つかの特許又は特許出願は、１，１−又は１，２−二置換シクロプロパン部分を含む化合物を記述及び特許請求している。これらの参考文献のいずれも、これらの化合物が、ニコチン性受容体、特にα４β２型の中枢ニコチン性受容体に対して特異的な薬理学的活性を有することを記述も示唆もしていないため、この活性は、出願人により記述される化合物の新規な性質である。特許出願EP 1,170,281は、ニコチン性リガンドである、１，１−及び１，２−二置換シクロプロパン化合物を記述している。
【０００７】
よって本発明の化合物は、新しく、かつ中枢受容体のサブタイプα４β２の強力な選択的ニコチン性リガンドに相当する。したがってこれらは、大脳の老化及び神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病並びに前頭葉及び皮質下痴呆など）に伴う記憶の欠損の処置において、また気分障害、トゥーレット症候群、注意欠陥多動症候群、タバコ離脱症状及び疼痛の処置のために有用である。
【０００８】
更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化３６】
【００１０】
［式中、
ｎは、１〜６の整数を表し、
Ｒ1及びＲ2は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立に、水素原子、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐していてもよい）を表し、
Ｒ3及びＲ4は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立に、水素原子、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すが、ここで、２個の基Ｒ3及びＲ4の少なくとも一方は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
Ｒ5及びＲ6は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立に、水素原子、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、ニトロ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ2−Ｃ6）アシル、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルコキシ基、又は場合により１個若しくは２個の直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されているアミノ基を表す（ただし、
アリール基とは、それぞれが場合により、ハロゲン原子、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ2−Ｃ7）アシル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル及び直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルコキシ基、及び場合により１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されているアミノ基から選択される、１個以上の同一であるか又は異なる基によって置換されている、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニル基であると解釈される）］で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、あるいは薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に関する。
【００１１】
本発明の好ましい化合物は、ｎが１の値をとる整数である化合物である。
【００１２】
本発明により好ましい置換基Ｒ1及びＲ2は、水素原子及び直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である。
【００１３】
更に好ましくは、本発明により好ましい置換基Ｒ1及びＲ2は、水素原子及びメチル基である。
【００１４】
本発明により好ましい置換基Ｒ3及びＲ4は、水素原子及びメチル基である。
【００１５】
本発明により好ましい置換基Ｒ5及びＲ6は、水素原子及びハロゲン原子である。
【００１６】
有利には、本発明の好ましい化合物は、Ｒ5がハロゲン原子を表し、そしてＲ6が水素原子を表す化合物である。
【００１７】
更に有利には、本発明の好ましい化合物は、Ｒ5が水素原子を表し、そしてＲ6がハロゲン原子を表す化合物である。
【００１８】
化合物の名称に先行する（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）という表記は、得られた生成物が、ラセミ混合物であり、よって両方の立体配置があり得ることを意味する。
【００１９】
例えば、（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミンは、ラセミ混合物である得られた生成物が、（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミンを含むことを意味する。
【００２０】
化合物の名称に先行する（Ｒ又はＳ）という表記は、得られた生成物が、光学的に純粋な鏡像異性体であることを意味する。（−）及び／又は（＋）の存在は、旋光度の記号を示している。
【００２１】
化合物の名称に先行する（Ｒ，Ｓ）という表記は、得られた生成物が、ラセミ混合物であり、よって両方の立体配置があり得ることを意味する。
【００２２】
化合物の名称に先行する（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）という表記は、得られた生成物が、光学的に純粋な鏡像異性体であることを意味する。（−）及び／又は（＋）の存在は、旋光度の記号を示している。
【００２３】
例えば、（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン二塩酸塩は、光学的に純粋な鏡像異性体である得られた生成物が、（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン二塩酸塩又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン二塩酸塩であることを意味する。
【００２４】
α及びβ鏡像異性体は、問題のラセミ混合物の光学的に純粋な鏡像異性体であると解釈される。
【００２５】
特に有利には、本発明の好ましい化合物は、以下である：
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−メチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−２−メチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，２−ジメチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，２−ジメチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，２−ジメチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−２−メチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−２−メチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−２−メチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｒ），（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｒ）−又は（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｒ）−又は（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｒ），（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（５−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，２−ジメチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｒ），（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｒ），（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ，２，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（Ｒ又はＳ）−（＋）−Ｎ，２，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（Ｒ又はＳ）−（−）−Ｎ，２，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン。
【００２６】
好ましい化合物の異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩は、本発明の不可欠な一部を形成する。
【００２７】
薬剤学的に許容しうる酸としては、何ら限定を意味することなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などに言及することができる。
【００２８】
薬剤学的に許容しうる塩基としては、何ら限定を意味することなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンなどに言及することができる。
【００２９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、出発物質として式（II）：
【００３０】
【化３７】
【００３１】
［式中、Ｒは、エトキシカルボニル、シアノ及びイソシアノから選択される基を表し、そしてＲ'は、メチル及び２−ブロモプロピルから選択される基を表す］で示される化合物を使用すること、そしてこの式（II）の化合物をヨウ化トリメチルスルホキソニウムと、ジメチルスルホキシド中で水素化ナトリウムの存在下で反応させることにより、式（III）：
【００３２】
【化３８】
【００３３】
［式中、Ｒは、上記と同義であり、そしてＲ3、Ｒ4及びｎは、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（III）の化合物を、Ｒがエトキシカルボニル基を表すとき、エタノール中で水酸化ナトリウムの存在下に置くことにより、式（IV）：
【００３４】
【化３９】
【００３５】
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（IV）の化合物を、トルエン中でアジ化ジフェニルホスホリル及びｔｅｒｔ−ブタノールと、トリエチルアミンの存在下で反応させることにより、式（Ｖ）：
【００３６】
【化４０】
【００３７】
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義であり、そしてＢｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］で示される化合物を得ること、そしてこの式（Ｖ）の化合物を、式（VI）：
【００３８】
【化４１】
【００３９】
［式中、Ｒ'1は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐していてもよい）から選択される基を表し、そしてＬ1は、有機化学において通例の脱離基を表す］で示される化合物と、ジメチルホルムアミド中でカリウムｔｅｒｔ−ブタノラートの存在下で反応させることにより、式（VII）：
【００４０】
【化４２】
【００４１】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ'1、Ｂｏｃ及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、ここで、
式（Ｖ）及び（VII）の化合物の全体は、式（VIII）：
【００４２】
【化４３】
【００４３】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｂｏｃ及びｎは、上記と同義であり、そしてＲ1は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物を構成するが、
この式（VIII）の化合物を、無水溶媒中で還元剤の存在下に置くことにより、式（IX）：
【００４４】
【化４４】
【００４５】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｂｏｃ、ｎ及びＲ1は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（IX）の化合物を、エーテル中でトリフェニルホスフィン及びテトラブロモメタンと反応させることにより、式（Ｘ）：
【００４６】
【化４５】
【００４７】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｂｏｃ、ｎ及びＲ1は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（Ｘ）の化合物を式（XI）：
【００４８】
【化４６】
【００４９】
［式中、Ｒ5及びＲ6は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物と、ブタノン中で炭酸セシウムの存在下で反応させることにより、式（XII）：
【００５０】
【化４７】
【００５１】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ1、ｎ及びＢｏｃは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XII）の化合物を、ジオキサン中で塩酸の存在下に置くことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/a）：
【００５２】
【化４８】
【００５３】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（I/a）の化合物を、ギ酸及びホルムアルデヒド水溶液で処理することにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/b）：
【００５４】
【化４９】
【００５５】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
式（I/a）の化合物を式（XIII）：
【００５６】
【化５０】
【００５７】
［式中、Ｌ1は、上記と同義であり、そしてＲ'2は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐していてもよい）から選択される基を表す］で示される化合物と、式（Ｖ）の化合物と同じ条件下で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/c）：
【００５８】
【化５１】
【００５９】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｎ及びＲ'2は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
式（VIII）の化合物を、ギ酸及びホルムアルデヒド水溶液で処理することにより、式（XIV）：
【００６０】
【化５２】
【００６１】
［式中、Ｒ'1、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得るか、又は
式（VIII）の化合物を、連続して
−ジオキサン中で塩酸で、そして次に
−上記と同義の式（XIII）の化合物で、式（Ｖ）の化合物と同じ条件下で処理することにより、式（XV）：
【００６２】
【化５３】
【００６３】
［式中、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XIV）及び（XV）の化合物を、無水溶媒中で還元剤の存在下に置くことにより、式（XVI）：
【００６４】
【化５４】
【００６５】
［式中、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XVI）の化合物を、式（XVII）：
【００６６】
【化５５】
【００６７】
［式中、Ｒ5及びＲ6は、上記と同義であり、そしてＨａｌは、臭素又はフッ素原子を表す］で示される化合物と、ＤＭＳＯ中でカリウムｔｅｒｔ−ブタノラートの存在下で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/d）：
【００６８】
【化５６】
【００６９】
［式中、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（I/d）の化合物を、Ｒ'1がベンジル基を表すとき、エタノール中で水酸化パラジウムの存在下で塩酸と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/e）：
【００７０】
【化５７】
【００７１】
［式中、Ｒ'2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
式（VIII）の化合物を、連続して
−エタノール中で塩酸で、そして次に
−炭酸水素ナトリウム水溶液で処理することにより、式（XVIII）：
【００７２】
【化５８】
【００７３】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XVIII）の化合物を塩化ベンゾイルと、テトラヒドロフラン中でトリエチルアミンの存在下で反応させることにより、式（XIX）：
【００７４】
【化５９】
【００７５】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XIX）の化合物を、無水溶媒中で還元剤の存在下に置くことにより、式（XX）：
【００７６】
【化６０】
【００７７】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XX）の化合物を、式（XVI）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/f）：
【００７８】
【化６１】
【００７９】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（I/f）の化合物を、式（I/d）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、上記と同義の式（I/a）の化合物を得ること、又は
式（IX）の化合物を、Ｒ1が水素原子を表すとき、ジオキサン中で塩酸と反応させることにより、式（XXI）：
【００８０】
【化６２】
【００８１】
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XXI）の化合物を、式（XVI）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/g）：
【００８２】
【化６３】
【００８３】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物［ここで、式（I/g）の化合物は、置換基Ｒ3又はＲ4の一方（これは、アルキル基を表すが、もう一方の置換基Ｒ3又はＲ4は、水素原子を表す）に対して（ＣＨ2）nのｃｉｓ立体化学を有する］を得ること、あるいは
式（III）の化合物を、Ｒがイソシアノ基を表すとき、エーテル中で水素化アルミニウムリチウムと反応させることにより、式（XXII）：
【００８４】
【化６４】
【００８５】
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XXII）の化合物を、上記と同義の式（XVII）の化合物と、式（XVI）の化合物と同じ条件下で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/h）：
【００８６】
【化６５】
【００８７】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
式（III）の化合物を、Ｒがシアノ基を表すとき、テトラヒドロフラン中で水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより、式（XXIII）：
【００８８】
【化６６】
【００８９】
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XXIII）の化合物を、式（XVI）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（XXIV）：
【００９０】
【化６７】
【００９１】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XXIV）の化合物を、エタノール中で過酸化水素及び水酸化リチウムの水溶液の存在下に置くことにより、式（XXV）：
【００９２】
【化６８】
【００９３】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XXV）の化合物を、水中で臭素及び水酸化カリウムと反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/i）：
【００９４】
【化６９】
【００９５】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物［ここで、式（I/i）の化合物は、置換基Ｒ3又はＲ4の一方（これは、アルキルラジカルを表すが、もう一方の置換基Ｒ3又はＲ4は、水素原子を表す）に対してＮＨ2のｃｉｓ立体化学を有する］を得ること、そして
この式（I/i）の化合物を、式（I/a）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/j）：
【００９６】
【化７０】
【００９７】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、ここで、
式（I/a）〜（I/j）の化合物の全体は、本発明の化合物の全体を構成しており、適宜、これらを従来の精製法により精製すること、これらを従来の分離法により様々な異性体に分離してもよいこと、そして適宜、これらを薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする方法に関する。
【００９８】
式（II）、（VI）、（XI）、（XIII）及び（XVII）の化合物は、市販の製品であるか、又は当業者には周知の有機合成の従来法により得られる。
【００９９】
本発明の１つの実施態様では、置換基Ｒ3又はＲ4の一方が、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し、そしてもう一方の置換基Ｒ3又はＲ4が、水素原子を表す場合に、式（I/1）：
【０１００】
【化７１】
【０１０１】
［式中、Ｒ3は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒ4は、水素原子を表し、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、式（Ｉ）と同義である］で示される、アルキル基を表す置換基Ｒ3又はＲ4に対して（ＣＨ2）nのｃｉｓ立体化学を有する式（Ｉ）の化合物は、式（III/1）：
【０１０２】
【化７２】
【０１０３】
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物から出発して、これをエタノール中で水酸化ナトリウムの存在下に置くことにより、式（IV/1）：
【０１０４】
【化７３】
【０１０５】
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（IV/1）の化合物を、トルエン中でアジ化ジフェニルホスホリル及びｔｅｒｔ−ブタノールと、トリエチルアミンの存在下で反応させることにより、式（V/1）：
【０１０６】
【化７４】
【０１０７】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、ｎ及びＢｏｃは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そしてこの式（V/1）の化合物を、上記と同義の式（VI）の化合物と、ジメチルホルムアミド中でカリウムｔｅｒｔ−ブタノラートの存在下で反応させることにより、式（VI/1）：
【０１０８】
【化７５】
【０１０９】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、Ｒ'1及びＢｏｃは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、ここで、
式（V/1）及び（VI/1）の化合物の全体は、式（VII/1）：
【０１１０】
【化７６】
【０１１１】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、ｎ及びＢｏｃは、上記と同義である］で示される化合物を構成するが、
この式（VII/1）の化合物を、ギ酸及びホルムアルデヒド水溶液で処理することにより、式（VIII/1）：
【０１１２】
【化７７】
【０１１３】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
式（VII/1）の化合物を、連続して、ジオキサン中で塩酸で、次に上記と同義の式（XIII）の化合物で、ジメチルホルムアミド中でカリウムｔｅｒｔ−ブタノラートの存在下で処理することにより、式（IX/1）：
【０１１４】
【化７８】
【０１１５】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、ｎ及びＲ'2は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（VII/1）、（VIII/1）及び（IX/1）の化合物を、無水溶媒中で還元剤の存在下に置くことにより、式（X/1）：
【０１１６】
【化７９】
【０１１７】
［式中、Ｒ"2は、Ｂｏｃ又はＣＨ3基を表し、そしてＲ'2及びＲ1、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（X/1）の化合物を、Ｒ"2がＢｏｃ基を表すとき、ジオキサン中で塩酸の存在下に置くことにより、式（XI/1）：
【０１１８】
【化８０】
【０１１９】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、ここで、
式（X/1）及び（XI/1）の化合物は、式（XII/1）：
【０１２０】
【化８１】
【０１２１】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を構成するが、
この式（XII/1）の化合物を、上記と同義の式（XVII）の化合物と、ＤＭＳＯ中でカリウムｔｅｒｔ−ブタノラートの存在下で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/a1）：
【０１２２】
【化８２】
【０１２３】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（I/a1）の化合物を、キラルＨＰＬＣにより精製し、そして次に塩酸のエタノール溶液を用いて塩に変換することにより、２つの対応する（−）及び（＋）異性体の塩素化塩を得ること、又は
式（X/1）の化合物を、エーテル中でトリフェニルホスフィン及びテトラブロモメタンの存在下に置くことにより、式（XIII/1）：
【０１２４】
【化８３】
【０１２５】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ"2及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XIII/1）の化合物を、上記と同義の式（XI）の化合物と、ブタノン中で炭酸セシウムの存在下で反応させることにより、式（XIV/1）：
【０１２６】
【化８４】
【０１２７】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ"2及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XIV/1）の化合物を、Ｒ"2がＢｏｃ基を表すとき、ジオキサン中で塩酸の存在下に置くことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/b1）：
【０１２８】
【化８５】
【０１２９】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（I/b1）の化合物を、式（I/a1）の化合物と同じ条件下で精製すること、ここで、
式（I/a1）及び（I/b1）の化合物は、Ｒ1及び／又はＲ2が水素原子を表すとき、場合により精製の前にギ酸及びホルムアルデヒド水溶液で処理することにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/c1）、（I/c'1）及び（I/c"1）：
【０１３０】
【化８６】
【０１３１】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ることができるが、
この式（I/c1）、（I/c'1）及び（I/c"1）の化合物は、式（I/a1）の化合物と同じ条件下で精製することにより、調製することができる。
【０１３２】
本発明の別の実施態様では、置換基Ｒ3又はＲ4の一方が、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し、そしてもう一方の置換基Ｒ3又はＲ4が、水素原子を表す場合に、式（I/2）：
【０１３３】
【化８７】
【０１３４】
［式中、Ｒ3は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒ4は、水素原子を表し、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、式（Ｉ）と同義である］で示される、アルキル基を表す置換基Ｒ3又はＲ4に対してＮＲ1Ｒ2のｃｉｓ立体化学を有する式（Ｉ）の化合物は、式（II/2）：
【０１３５】
【化８８】
【０１３６】
［式中、Ｒaは、シアノ又はイソシアノ基を表し、そしてＲ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物から出発して、
これを、Ｒaがイソシアノ基を表すとき、無水溶媒中で還元剤の存在下に置くことにより、式（III/2）：
【０１３７】
【化８９】
【０１３８】
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そしてこの式（III/2）の化合物を、上記と同義の式（XVII）の化合物と、無水溶媒中で強塩基の存在下で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/a2）：
【０１３９】
【化９０】
【０１４０】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
式（II/2）の化合物を、Ｒaがシアノ基を表すとき、水／テトラヒドロフラン混合物中で水素化ホウ素ナトリウムの存在下に置くことにより、式（IV/2）：
【０１４１】
【化９１】
【０１４２】
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そしてこの式（IV/2）の化合物を、上記と同義の式（XVII）の化合物と、無水溶媒中で強塩基の存在下で反応させることにより、式（V/2）：
【０１４３】
【化９２】
【０１４４】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そしてこの式（V/2）の化合物を、エタノール中で水酸化リチウム及び過酸化水素の存在下に置くことにより、式（VI/2）：
【０１４５】
【化９３】
【０１４６】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そしてこの式（VI/2）の化合物を、水中で水酸化カリウム及び臭素の存在下に置くことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/b2）：
【０１４７】
【化９４】
【０１４８】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そしてこの式（I/a2）及び（I/b2）の化合物を式（I/a1）の化合物と同じ条件下で精製すること、ここで、
式（I/a2）及び（I/b2）の化合物は、場合により式（I/c1）、（I/c'1）及び（I/c"1）の化合物と同じ条件下で処理することにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/c2）：
【０１４９】
【化９５】
【０１５０】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ることができるが、
この式（I/c2）の化合物を、式（I/a1）の化合物と同じ条件下で精製することにより、調製することができる。
【０１５１】
一般に、本発明の化合物の異性体は、鏡像異性体及びジアステレオ異性体のような光学異性体であると解釈される。更には、純粋な鏡像異性体形の本発明の化合物は、鏡像異性体の混合物から出発して、放出することができるラセミ体分離剤とこれを反応させること（該分離剤は、それ自体純粋な鏡像異性体の形である）により分離することができるが、これによって対応するジアステレオ異性体を得ることができる。次にこのジアステレオ異性体を、結晶化又はクロマトグラフィーのような、当業者には周知の分離法により分離し、そして次に有機化学の従来法を用いて分離剤を除去することにより、純粋な鏡像異性体が得られる。
【０１５２】
ジアステレオ異性体の混合物の形で存在する本発明の化合物は、クロマトグラフィーのような従来の分離法を用いて純粋な形で単離される。
【０１５３】
ある具体例では、本発明の化合物の製造方法により、一方の鏡像異性体又はジアステレオ異性体がもう一方よりも目立って多く生成することがある。
【０１５４】
ニコチン性リガンドとしてのその薬理学的性質、及び受容体サブタイプα４β２に対するその選択性により、本発明の化合物は、大脳の老化及び神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、並びに前頭葉及び皮質下痴呆など）に伴う記憶の欠損の処置において、また気分障害、トゥーレット症候群、注意欠陥多動症候群、タバコ離脱症状及び疼痛の処置のために有用である。
【０１５５】
本発明はまた、活性成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬剤学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩を、単独で、又は１つ以上の薬剤学的に許容しうる不活性で非毒性の賦形剤若しくは担体と組合せて含む、薬剤組成物に関する。
【０１５６】
本発明の薬剤組成物としては、特に、経口、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮（per- or trans-cutaneous）、膣内、直腸内、鼻内、舌下、口腔内、眼内又は呼吸器内投与に適しているものに言及することができる。
【０１５７】
非経口注射用の本発明の薬剤組成物は、特に、水性及び非水性の無菌溶液、分散液、懸濁液及び乳濁液を、また注射用溶液又は分散液を再構成するための無菌粉末をも含む。
【０１５８】
固形の経口投与用の本発明の薬剤組成物は、特に、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、サシェ剤、ゼラチンカプセル剤及び顆粒剤を含み、そして液状の経口、鼻内、口腔内又は眼内投与用のものは、特に、乳剤、液剤、懸濁剤、滴剤、シロップ剤及びエーロゾル剤を含む。
【０１５９】
直腸内又は膣内投与用の薬剤組成物は、好ましくは坐剤であり、そして経皮投与用のものは、特に、粉剤、エーロゾル剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤及びパッチ剤を含む。
【０１６０】
本明細書に前述の薬剤組成物は、本発明を例示しているが、本発明を何ら限定するものではない。
【０１６１】
薬剤学的に許容しうる不活性で非毒性の賦形剤又は担体としては、非限定例として、希釈剤、溶媒、保存料、湿潤剤、乳化剤、分散剤、結合剤、膨潤剤、崩壊剤、遅延剤、滑沢剤、吸収剤、懸濁剤、着色料、香味料などに言及することができる。
【０１６２】
有用な用量は、患者の年齢と体重、使用される投与経路と薬剤組成、疾患の性質と重篤度、及び任意の併用療法の適用により変化する。用量は、１日に１回以上の投与で１mg〜５００mgの範囲である。
【０１６３】
以下の実施例は、本発明を例示しているが、本発明を何ら限定するものではない。
【０１６４】
使用される出発物質は、既知であるか、又は既知の操作により調製される生成物である。種々の調製法により、本発明の化合物の調製において有用な合成中間体が得られる。
【０１６５】
「実施例」及び「調製」に記述される化合物の構造は、通常の分光光度法（赤外線、核磁気共鳴、質量分析・・・）により求めた。
【０１６６】
融点は、コフラー（Kofler）のホットプレートか顕微鏡下のホットプレートのいずれかを用いて測定した。化合物が塩の形であるとき、与えられた融点及び元素微量分析は、塩の形の生成物に当てはまる。
【０１６７】
調製１：
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルシクロプロパンカルボン酸エチル
工程１： ２−メチル−１，１−シクロプロパンジカルボン酸ジエチル
ジメチルスルホキシド４００cm3中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム５０．６ｇの溶液に、一気に油中６０％水素化ナトリウム８．８４ｇを加えた。この反応混合物を２時間撹拌し、次にジメチルスルホキシド２００cm3中のエチリデンマロン酸ジエチル４３．３ｇの溶液を１５分間かけて滴下により加えた。１６時間撹拌後、氷と１Ｎ塩酸１００cm3との混合物を加え、次にこの反応混合物をエーテル（３×２００cm3）で抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／シクロヘキサン：７５／２５）により、目的生成物３７．５ｇを単離することができた。
【０１６８】
工程２： （１Ｒ，２Ｓ），（１Ｓ，２Ｒ）−１−（エトキシカルボニル）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１９５cm3を、エタノール４００cm3中の上記工程１で得られた化合物３７．５ｇの溶液に滴下により加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。エタノールの留去と、塩化ナトリウム水溶液５０cm3での希釈後、残留水相をエーテル（２×５０cm3）で洗浄し、次に４Ｎ塩酸４８cm3で酸性にした。この反応混合物を再びエーテル（２×１００cm3）で抽出して、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去することにより、目的生成物２９．４ｇを得た。
ジアステレオ異性体比：９５／５
【０１６９】
工程３： （１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルシクロプロパンカルボン酸エチル
不活性雰囲気下で周囲温度で、トルエン３０cm3中のアジ化ジフェニルホスホリル２２cm3の溶液を、トルエン１５０cm3中の上記工程２で得られた化合物１７．２ｇ、トリエチルアミン１３cm3及びｔｅｒｔ−ブタノール２７cm3の溶液に滴下により加えた。次にこの反応混合物を撹拌しながら８５℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次に塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／シクロヘキサン：７５／２５、次いでジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９８／２）後に、目的生成物１４．０３ｇを得た。
【０１７０】
調製２：
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン中の２Ｍ水素化ホウ素リチウム４１cm3を、テトラヒドロフラン４０cm3中の調製１の生成物１０ｇの溶液に滴下により加えた。この溶液を周囲温度で２０時間撹拌した。氷浴中で冷却して、水２０cm3で加水分解後、反応混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次にテトラヒドロフランを留去した。得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール：９５／５）に付すことにより、目的生成物７．２ｇを得ることができた。
【０１７１】
調製３：
［（１Ｒ，２Ｓ），（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メタノール
工程１： （１Ｒ，２Ｓ），（１Ｓ，２Ｒ）−１−イソシアノ−２−メチルシクロプロパンカルボン酸エチル
イソシアン酸エチル２．５ｇ、１，２−ジブロモプロパン２．３cm3、ジメチルスルホキシド２５cm3及びエーテル６０cm3の溶液を、１時間かけて、エーテル２０cm3中の油中６０％水素化ナトリウム１．９３ｇの懸濁液に滴下により加えた。２時間還流後、反応混合物を冷却して、氷水５０cm3とエーテル５０cm3との混合物中に注ぎ入れた。水相を分離して、再度エーテル（３×４０cm3）で抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９７／３）により、目的生成物４．８８ｇを得ることができた。
ジアステレオ異性体比：９０／１０。
【０１７２】
工程２： ［（１Ｒ，２Ｓ），（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メタノール
エーテル８５cm3中の上記工程１で得られた化合物４．８８ｇの溶液を、エーテル２５０cm3中の水素化アルミニウムリチウム３．７３ｇの懸濁液に滴下により加えた。この反応混合物を４時間還流し、次に周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、次に水を含んだ硫酸ナトリウムを加えた。２時間撹拌後、無機物を濾去して、エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に溶媒を留去することにより、目的生成物２．７５ｇを得た。
ジアステレオ異性体比：９０／１０。
【０１７３】
実施例１：
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，２−ジメチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）メチル]シクロプロパンアミン塩酸塩
工程１：（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−［ベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルシクロプロパンカルボン酸エチル
カリウムｔｅｒｔ−ブタノラート２１．５ｇを、周囲温度で、ジメチルホルムアミド４００cm3中の調製１の化合物３９ｇの溶液に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次に臭化ベンジル３５．９ｇを３０分間かけて加えた。１６時間撹拌後、ジメチルホルムアミドを留去した。残渣をエーテル４００cm3中に取った。得られた有機相を連続して塩化リチウ溶液及び炭酸ナトリウムの溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次にジクロロメタン／ブタノン：９５／５）により、目的生成物４１．４ｇを得た。
【０１７４】
工程２：（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−メチルシクロプロパンカルボン酸エチル
ギ酸４１０cm3及び３７％ホルムアルデヒド水溶液４１０cm3中の上記工程１で得た化合物４１．２ｇの溶液を２時間３０分還流した。次に、反応混合物を濃縮し、エーテル及び炭酸ナトリウム水溶液の混合物中に取った。濾過により不溶性物質を除去し、水相を分離し、再度エーテルで抽出した。合わせたエーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濃縮した。残渣をシクロヘキサン２００cm3中に取った。濾過により少量の不溶性物質を除去し、シクロヘキサンを留去した後、目的生成物３０ｇを得た。
【０１７５】
工程３：｛（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−メチルシクロプロピル｝メタノール
エーテル１５０cm3中の上記工程２で得た化合物２９．７ｇの溶液を、エーテル３００cm3中の水素化アルミニウムリチウム４．５５ｇの懸濁液に滴下により加えた。反応混合物を２０時間撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後水で含浸させた硫酸ナトリウムを加えた。２時間撹拌後、無機物を濾去し、エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に留去して目的生成物２４ｇを得た。
【０１７６】
工程４：｛（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）］メチル｝シクロプロパンアミン
８０cm3の反応器中で、カリウムｔｅｒｔ−ブタノラート２．４ｇを、ジメチルスルホキシド４０ml中の上記工程３で得た化合物４ｇ及び３−フルオロピリジン６cm3の溶液に加えた。反応混合物を、単一モード高周波レンジ中で１２０℃にて８分間加熱した。全操作を２回繰り返した。３個の合わせたサンプルを炭酸ナトリウム水溶液６００cm3に注ぎ入れた。反応混合物をエーテルで３回抽出した。合わせたエーテル相を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、目的生成物１６．３ｇを得た。
【０１７７】
工程５：（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，２−ジメチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）]メチル]シクロプロパンアミン塩酸塩
１Ｎ塩酸溶液２８．４cm3を、エタノール１２０cm3中の上記工程４で得た化合物４ｇの溶液に加えた。反応混合物を、水酸化パラジウム（２０％担持炭）１ｇの存在下、大気圧下で、周囲温度にて２時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を留去した。残渣をエタノールに取り、再度濃縮して、目的生成物３．６ｇを得た。
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９３．１Ｔｈ［Ｍ＋Ｈ］＋
融点（cap）：１８８〜１９０℃（エタノールから再結晶化）
【０１７８】
工程６：実施例１の化合物の鏡像異性体の分離
実施例１の化合物３．５ｇを、Chiralpack ADカラムでクロマトグラフィー（エタノール、ジエチルアミン）に付し、エタノール性塩酸溶液を使用して塩に転化し、結晶化した後、第１鏡像異性体αの二塩酸塩２ｇ及び第２鏡像異性体βの二塩酸塩２．１ｇを得た。
【０１７９】
実施例２（α鏡像異性体）：
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，２−ジメチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）メチル]シクロプロパンアミン二塩酸塩
質量分析法（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１９２Ｔｈ（Ｍ＋）
融点（cap）：１７４〜１７６℃
旋光度：［α］D19.7：−１９．４６°（ｃ＝０．０１ｇ／ｃｍ3、エタノール）
【０１８０】
実施例３（β鏡像異性体）：
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ，２−ジメチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）]メチル]シクロプロパンアミン二塩酸塩
質量分析法（ＣＩ）（ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝１９３Ｔｈ［Ｍ＋Ｈ］＋
融点（cap）：１７４〜１７６℃
旋光度：［α］D19.7：＋１７°（ｃ＝０．０１ｇ／ｃｍ3、エタノール）
【０１８１】
実施例４：
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）メチル]シクロプロパンアミン
工程１：[（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−メチルシクロプロピル]メタノール塩酸塩
ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液２０cm3を、エタノール２０cm3中の調製２の化合物７ｇの溶液に加えた。２０時間撹拌後、溶媒を留去した。ジオキサン２０cm3及びエーテル１５０cm3を残渣に加え、２０時間撹拌後、目的の塩酸塩を濾取し、乾燥して、目的生成物４．６ｇを得た。
【０１８２】
工程２：（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）メチル]シクロプロパンアミン
カリウムｔｅｒｔ−ブタノラート１２．５ｇを、ジメチルスルホキシド７５cm3中の上記工程１で得た生成物４．５ｇの溶液に加えた。３０分間撹拌後、３−フルオロピリジン２２cm3を加え、撹拌を６時間続けた。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）により、目的生成物３．２ｇを得ることができた。
【０１８３】
工程３：実施例４の化合物の鏡像異性体の分離
実施例４の化合物３．１５ｇを、Chiralpack ADカラムでクロマトグラフィー（メタノール、ジエチルアミン）に付し、ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液を使用して塩に転化し、結晶化した後、第１鏡像異性体αの二塩酸塩１．７５ｇ及び第２鏡像異性体βの二塩酸塩１．７ｇを得た。
【０１８４】
実施例５（α鏡像異性体）：
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−メチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）メチル]シクロプロパンアミン二塩酸塩
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７９．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点：＜７５℃（ガム）
旋光度：［α］D20：−２３．１４°（ｃ＝０．０１０５４ｇ／ｃｍ3、エタノール）
【０１８５】
実施例６（β鏡像異性体）：
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−２−メチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）メチル]シクロプロパンアミン二塩酸塩
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７９．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点：＜７５℃（ガム）
旋光度：［α］D20：＋２２．１４°（ｃ＝０．０１０５５ｇ／ｃｍ3、エタノール）
【０１８６】
実施例７：
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）メチル]シクロプロパンアミン
工程１：[（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）メチル]シクロプロパンアミン
ギ酸４０cm3及び３７％ホルムアルデヒド水溶液４０cm3中の実施例４の化合物３．６ｇの溶液を４時間還流した。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９７／３）に付し、目的生成物２．６ｇを得ることができた。
【０１８７】
工程２：実施例７の化合物の鏡像異性体の分離
実施例７の化合物３．９ｇを、Chiralpack ADカラムでクロマトグラフィー（メタノール、アセトニトリル、ジエチルアミン）に付し、ジオキサン中の４Ｎ塩酸を使用して塩に転化した後、第１鏡像異性体αの二塩酸塩２．３ｇ及び第２鏡像異性体βの二塩酸塩２．３ｇを得た。
【０１８８】
実施例８（α鏡像異性体）：
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）メチル]シクロプロパンアミン二塩酸塩
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０１．７Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：１７１〜１７３℃
旋光度：［α］D20：＋１５．７９°（ｃ＝０．０１０１４ｇ／ｃｍ3、エタノール）
【０１８９】
実施例９（β鏡像異性体）：
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）メチル]シクロプロパンアミン二塩酸塩
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０７．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：１７２〜１７３℃
旋光度：［α］D20：−１６．６４°（ｃ＝０．０１０１６ｇ／ｃｍ3、エタノール）
【０１９０】
実施例１０：
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［６−クロロ−３−ピリジニル］オキシ｝メチル｝−Ｎ，２−ジメチルシクロプロパンアミン
工程１：[（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−２−メチル−シクロプロパンカルボン酸エチル
カリウムｔｅｒｔ−ブタノラート５．５ｇを、周囲温度で、ジメチルホルムアミド１７５cm3中の調製１の化合物１１．３ｇの溶液に加えた。反応混合物を４５分間撹拌し、次にヨウ化メチル３．２cm3を滴下により加えた。１６時間撹拌後、炭酸ナトリウム水溶液２００cm3を加え、反応混合物をエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化リチウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／シクロヘキサン：７５／２５）により、目的生成物９．１７ｇを得ることができた。
【０１９１】
工程２：（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピル（メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン中の２Ｍ水素化ホウ素リチウム６５cm3を、テトラヒドロフラン４５cm3中の上記工程１で得た化合物１０ｇの溶液に滴下により加えた。溶液を６０℃で３日間撹拌した。氷浴中で冷却し、水１００cm3で加水分解した後、反応混合物をエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９７／３）により、目的生成物５．２６ｇを得ることができた。
【０１９２】
工程３：（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ブロモメチル）−２−メチルシクロプロピル（メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トリフェニルホスフィン２．４２ｇ、次にテトラブロモメタン３．０５ｇを、連続してエーテル４８cm3中の上記工程２で得た化合物２ｇの溶液に加えた。２０時間撹拌後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／シクロヘキサン：７５／２５）により、目的生成物１．８５ｇを得ることができた。
【０１９３】
工程４：（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−２−メチルシクロプロピル（メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
炭酸セシウム１２．４ｇを、ブタノン１００cm3中の上記工程３で得た化合物５．３ｇ及び６−クロロピリジン−３−オール４．９ｇの溶液に加えた。２０時間還流後、無機塩を濾取し、ブタノンを留去した。残渣を酢酸エチルに取り、得られた有機相を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ブタノン：９５／５）により、目的生成物４ｇを得ることができた。
【０１９４】
工程５：（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，２−ジメチルシクロプロパンアミン
ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液１５cm3を、ジオキサン１５cm3中の上記工程４で得た化合物４ｇの溶液に加えた。２０時間撹拌後、反応混合物をエーテルで希釈し、次に目的生成物の塩酸塩３．５ｇを濾取した。塩酸塩を炭酸ナトリウム水溶液に取った。ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した後、目的生成物２．５ｇを得た。
【０１９５】
工程６：実施例１０の化合物の鏡像異性体の分離
実施例１０の化合物４．５ｇを、Chiralpack ADカラムでクロマトグラフィー（メタノール／ジエチルアミン：１０００／１）に付し、ジオキサン中の４Ｎ塩酸を使用して塩に転化し、結晶化した後、第１鏡像異性体αの二塩酸塩２．３５ｇ及び第２鏡像異性体βの二塩酸塩２．２ｇを得た。
【０１９６】
実施例１１（α鏡像異性体）：
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，２−ジメチルシクロプロパンアミン塩酸塩
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２７．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：１８５〜１９０℃
旋光度：［α］D20：−１３．９０°（ｃ＝０．０１０７９ｇ／ｃｍ3、メタノール）
【０１９７】
実施例１２（β鏡像異性体）：
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，２−ジメチルシクロプロパンアミン塩酸塩
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２７．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：１８８〜１９２℃
旋光度：［α］D20：＋１５．１３°（ｃ＝０．０１０６２ｇ／ｃｍ3、メタノール）
【０１９８】
実施例１３：
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−２−メチルシクロプロパンアミン
工程１：（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ブロモメチル）−２−メチルシクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物を、実施例１０の工程２の化合物を調製２の化合物に代え、実施例１０の工程３の手順に従って得た。
【０１９９】
工程２：（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−２−シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物を、実施例１０の工程３の化合物を上記工程１の化合物に代え、実施例１０の工程４の手順に従って得た。
【０２００】
工程３：（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−２−メチルシクロプロパンアミン
標記化合物を、実施例１０の工程４の化合物を上記工程２の化合物に代え、実施例１０の工程５の手順に従って得た。
【０２０１】
工程４：実施例１３の化合物の鏡像異性体の分離
実施例１３の化合物２ｇを、Chiralpack ADカラムでクロマトグラフィー（イソプロパノール／ジエチルアミン）に付し、ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液を使用して塩に転化し、結晶化した後、第１鏡像異性体αの塩酸塩１．０５ｇ及び第２鏡像異性体βの塩酸塩１．１ｇを得た。
【０２０２】
実施例１４（α鏡像異性体）：
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−２−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１３．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：１８３〜１８６℃
旋光度：［α］D20：−１５．８９°（ｃ＝０．０１０１ｇ／ｃｍ3、メタノール）
【０２０３】
実施例１５（β鏡像異性体）：
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−２−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１３．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：１８３〜１８６℃
旋光度：［α］D20：＋１６．４９°（ｃ＝０．０１０１５ｇ／ｃｍ3、メタノール）
【０２０４】
実施例１６：
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルシクロプロパンアミン
工程１：（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルシクロプロパンアミン
標記化合物を、実施例４の化合物を実施例１０の化合物に代え、実施例７の工程１の手順に従って得た。
【０２０５】
工程２：実施例１６の化合物の鏡像異性体の分離
実施例１６の化合物２．４ｇを、Chiralpack ADカラムでクロマトグラフィー（イソプロパノール／ジエチルアミン：１００／１）に付し、ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液を使用して塩に転化し、結晶化した後、第１鏡像異性体αの塩酸塩１．１ｇ及び第２鏡像異性体βの塩酸塩１．０５ｇを得た。
【０２０６】
実施例１７（α鏡像異性体）：
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルシクロプロパンアミン塩酸塩
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：１３６〜１３８℃
旋光度：［α］D20：＋１２．６４°（ｃ＝０．０１０５５ｇ／ｃｍ3、メタノール）
【０２０７】
実施例１８（α鏡像異性体）：
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルシクロプロパンアミン塩酸塩
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：１３６〜１３８℃
旋光度：［α］D20：−１１．２３°（ｃ＝０．０１０５５ｇ／ｃｍ3、メタノール）
【０２０８】
実施例１９：
（１Ｓ，２Ｒ），（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，２−ジメチル−１−［３−ピリジニルオキシ］メチル］シクロプロパンアミン二塩酸塩
工程１：（１Ｓ，２Ｒ），（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，２−ジメチル−１−［３−ピリジニルオキシ］メチル］シクロプロパンアミン二塩酸塩
カリウムｔｅｒｔ−ブタノラート２．６ｇ及び３−フルオロピリジン９．２cm3を、ジメチルスルホキシド７５cm3中の調製３の化合物２．２５ｇの溶液に加えた。反応混合物を、１０００Ｗマルチモード高周波レンジの最大出力の３０％で９０秒間加熱した。冷却後、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）に付し、非塩型生成物２．４６ｇを単一のジアステレオ異性体の形態で得た。ジオキサン中の４Ｎ塩酸を使用して化合物を塩に転化し、結晶化した後、目的化合物１．２２ｇを得た。
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９３．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：１８９〜１９１℃
【０２０９】
工程２：実施例１９の化合物の鏡像異性体の分離
実施例１９の化合物１．８ｇを、Chiralpack ADカラムでクロマトグラフィー（エタノール／アセトニトリル／ジエチルアミン：１５０／８５０／１）に付し、ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液を使用して塩に転化し、結晶化した後、第１鏡像異性体αの塩酸塩０．５４ｇ及び第２鏡像異性体βの塩酸塩０．５８ｇを得た。
【０２１０】
実施例２０（α鏡像異性体）：
（１Ｓ，２Ｒ）−又は（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ，２−ジメチル−１−［３−ピリジニルオキシ］メチル］シクロプロパンアミン二塩酸塩
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９３．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：６９〜７２℃
旋光度：［α］D20：＋３０．０４°（ｃ＝０．０１０８４ｇ／ｃｍ3、エタノール）
【０２１１】
実施例２１（α鏡像異性体）：
（１Ｓ，２Ｒ）−又は（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−Ｎ，２−ジメチル−１−［３−ピリジニルオキシ］メチル］シクロプロパンアミン二塩酸塩
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９３．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：７１〜７４℃
旋光度：［α］D20：−３１．２４°（ｃ＝０．００９６１ｇ／ｃｍ3、エタノール）
【０２１２】
実施例２２：
（１Ｓ，２Ｒ），（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（５−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］メチル］−Ｎ，２−ジメチルシクロプロパンアミン二塩酸塩
油中の６０％水素化ナトリウム１．７ｇをジメチルホルムアミド１６０cm3中の調製３の化合物４．６ｇに加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に３，５−ジブロモピリジン１０．２ｇを滴下により加えた。反応混合物を６０℃で１６時間加熱し、次にジメチルホルムアミドを留去した。残渣をエーテル３００cm3に取った。有機相を塩化リチウム水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９６／４）に付し、非塩型化合物４．８６ｇを得ることができた。ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液１cm3を使用してエタノール中の化合物０．４３ｇを塩に転化した後、溶媒を留去し、残渣をエタノールから再結晶化させて、目的化合物０．３５ｇを得た。
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７１．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：１５７〜１５９℃
【０２１３】
実施例２３：
（１Ｓ，２Ｒ），（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン二塩酸塩
工程１：（２Ｅ）−２−シアノ−２−ブテン酸エチル
ピペリジン２cm3を酢酸８０cm3中のシアノ酢酸エチル６４cm3及びアセトアルデヒド３４cm3の溶液に滴下して加えた。周囲温度で２０時間撹拌後、反応混合物を水２００cm3で希釈し、エーテル（３×２００cm3）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。得られた残渣を減圧下（９７℃／１０torr）で蒸留して、目的生成物４０．４４ｇを得ることができた。
ジアステレオ異性体比 Ｅ／Ｚ：９６／４
【０２１４】
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）（１Ｒ，２Ｒ）−１−シアノ−２−メチルシクロプロパンカルボン酸エチル
油中の６０％水素化ナトリウム１．９２ｇをジメチルスルホキシド１２０cm3中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム１７．６ｇの溶液に一気に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次にジメチルスルホキシド６０cm3中の上記工程１で得た化合物１０ｇの溶液を滴下により加えた。１６時間撹拌後、反応混合物を氷及び１Ｎ塩酸の混合物に注ぎ、次にエーテル（３×２００cm3）で抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９７／３）に付し、目的生成物７．１５ｇを単離することができた。
【０２１５】
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロパンカルボニトリル
テトラヒドロフラン２０cm3中の工程２で得た化合物２ｇの溶液を、テトラヒドロフラン８０cm3及び水５cm3中の水素化ホウ素ナトリウム４．９２ｇの溶液に滴下により加えた。次に、溶液を５０℃で７時間、その後周囲温度で一晩撹拌した。メタノール１００cm3を注意深く加え、次に反応混合物を濃縮した。手順をもう一度繰り返し、次に残渣を炭酸水素ナトリウム１００cm3に取り、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンでの２回目の抽出の後、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９７／３）に付し、目的生成物１．７１ｇを得ることができた。
【０２１６】
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル
カリウムｔｅｒｔ−ブタノラート２．４ｇを、ジメチルスルホキシド１５cm3中の上記工程３の生成物０．５６ｇの溶液に加えた。均質化した後、３−フルオロピリジン２．２cm3を加え、反応混合物を８０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液４０cm3で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９７／３）に付し、目的生成物０．７１ｇを得ることができた。
【０２１７】
工程５：（１Ｒ，２Ｓ）（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンカルボキサミド
エタノール１０cm3中の上記工程４で得た生成物１ｇ、５０％過酸化水素水溶液３．８cm3及び水酸化リチウム０．３２ｇの混合物を周囲温度で４５分間、次に４５℃で７５分間撹拌した。反応混合物を濾過し、不溶性物質をジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム：９５／４／１）に付し、目的生成物０．９４ｇを得ることができた。
【０２１８】
工程６：（１Ｓ，２Ｒ）（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン二塩酸塩
臭素０．２５cm3を水１０cm3中の水酸化カリウム１．６４ｇの溶液に加えた。溶液を０℃に冷却し、工程５で調製した生成物１ｇを一気に加えた。反応混合物を周囲温度で１５分間、次に７５℃で４５分間激しく撹拌した。冷却後、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液３０cm3で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム：９５／４／１）に付し、非塩型生成物０．５９ｇを得ることができた。ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液を使用して化合物１．１８ｇを塩に転化し、エタノールから再結晶化させた後、目的化合物１．４１ｇを得た。
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７９Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：１８８〜１９０℃
【０２１９】
実施例２４：
（１Ｓ，２Ｒ），（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン二塩酸塩
標記化合物を、実施例４の化合物を実施例２３の化合物に代え、実施例７の工程１の手順に従って得た。化合物０．８８ｇを、ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液を使用して塩に転化した後、溶媒を留去し、残渣をエタノールから再結晶化して、目的生成物０．９８ｇを得た。
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０７．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：１９６〜２００℃
【０２２０】
実施例２５：
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ，２，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン二塩酸塩
工程１：２−（２−メチルプロピリデン）マロン酸ジエチル
２−メチルプロパナール６９．８０ｇ、マロン酸ジエチル７７．３０ｇ、安息香酸２．０６ｇ、ピペリジン２．４７cm3及びトルエン１００cm3の混合物を１５時間撹拌還流した。冷却後、トルエン１００cm3を加えた。溶液を、連続して蒸留水１００cm3で２回、１Ｍ塩酸１００cm3で２回及び飽和炭酸ナトリウム水溶液１００cm3で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を減圧下（１１７℃／１０torr）で希釈して、目的生成物９３．４４ｇを無色の油状物の形態で得た。
【０２２１】
工程２：２−（２−ブロモ−２−メチルプロピリデン）マロン酸ジエチル
Ｎ−ブロモスクシンイミド５６．０４ｇを四塩化炭素３００cm3中の上記工程１で得た化合物６４．２０ｇの溶液に加えた。反応混合物を２時間還流した。周囲温度に冷却後、混合物を濾過し、濃縮して、目的生成物８９．８ｇを得た。
【０２２２】
工程３：２，２−ジメチル−１，１−シクロプロパンジカルボン酸ジエチル
エタノール９０cm3中の上記工程２で得た化合物８７．７０ｇの溶液を、エタノール３００cm3中の水素化ホウ素ナトリウム２４．３ｇに滴下により加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に４０℃で１時間３０分加熱した。溶媒を留去し、残渣を蒸留水２００cm3に取り、ジクロロメタン（３×２００cm3）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、目的生成物６３．０ｇを得た。
【０２２３】
工程４：１−（エトキシカルボニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
１Ｎ水酸化ナトリウム２７０cm3を、３０分間かけて、エタノール６００cm3中の上記工程３で得た化合物５９．２ｇの溶液に周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、次にエタノールを留去した。残留水相をエーテルで２回抽出し、次に３７％塩酸２５cm3で酸性化し、塩化ナトリウムで飽和させ、再びエーテルで６回抽出した。合わせたエーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、目的生成物４１．２ｇを得た。
【０２２４】
工程５：１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチル
不活性雰囲気下及び周囲温度で、トルエン３０cm3中のアジ化ジフェニルホスホリル２９．２０ｇの溶液を、トルエン１５０cm3中の上記工程４で得た化合物１９．７７ｇ、トリエチルアミン１５．２cm3及びｔｅｒｔ−ブタノール２３．６ｇの溶液に滴下により加えた。次に、反応混合物を８５℃で２０時間撹拌しながら加熱した。冷却後、反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液７０cm3で洗浄した。水相をトルエン１００cm3で３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９８／２）に付し、目的生成物１２．７５ｇを得ることができた。
【０２２５】
工程６：１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチル
カリウムｔｅｒｔ−ブタノラート１６．６ｇを、１時間かけて、ジメチルホルムアミド２４０cm3中の上記工程５で得た化合物２４．１ｇの溶液に撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次にヨウ化メチル２０．０ｇを滴下により加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をエーテル３００cm3に取った。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液４０cm3及び塩化リチウム水溶液（２×２０cm3）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付し、目的生成物１７．６ｇを得ることができた。
【０２２６】
工程７：２，２−ジメチル−１−（メチルアミノ）シクロプロパンカルボン酸エチル
エタノール中の８．７Ｎ塩酸２７０cm3を、エタノール６０cm3中の上記工程６で得た化合物１８．０６ｇの５℃に冷却した溶液に滴下により加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に濃縮乾固した。残渣をエタノールに取り、次に再度連続して３回濃縮乾固した。炭酸水素ナトリウム水溶液を、得られた塩酸塩に加え、水相をジクロロメタンで５回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濃縮した。目的生成物１０．９４ｇを単離した。
【０２２７】
工程８：１−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチル
テトラヒドロフラン４０cm3中の塩化ベンゾイル９．８８ｇの溶液を、テトラヒドロフラン１７０cm3中の上記工程７で得た化合物１０．９４ｇ及びトリエチルアミン７．７６ｇの５℃に冷却した溶液に滴下により加えた。反応混合物を５℃で４５分間、次に周囲温度で２時間撹拌した。形成された白色の沈殿物を濾取し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。分離後、水相をジクロロメタンで４回抽出した。次に、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９５／５）に付し、目的生成物１６．０７ｇを得ることができた。
【０２２８】
工程９：｛１−［ベンジル（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝メタノール
テトラヒドロフラン１３０cm3中の上記工程８で得た化合物１６．０７ｇの溶液を、テトラヒドロフラン３５０cm3中の水素化アルミニウムリチウム４．４４ｇの懸濁液に滴下により加えた。混合物を４時間還流した。次に、それを５℃に冷却し、その後蒸留水４．５cm3、４Ｎ水酸化ナトリウム４．５cm3及び蒸留水１５cm3で加水分解した。周囲温度で３０分間撹拌後、沈殿物を濾去し、テトラヒドロフランですすいだ。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン（１００）〜ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９５／５）に付し、目的生成物１１．９ｇを単離することができた。
【０２２９】
工程１０：Ｎ−ベンジル−Ｎ，２，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
カリウムｔｅｒｔ−ブタノラート１．８６ｇを、ジメチルスルホキシド９６cm3中の上記工程９で得た生成物３．２ｇの溶液に加えた。数秒間撹拌後、３−フルオロピリジン６．３cm3を加えた。反応混合物を１０００Ｗマルチモード高周波レンジ中で２分間還流した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液３００cm3に注ぎ、次にエーテルで６回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付し、目的生成物３．８３ｇを得ることができた。
【０２３０】
工程１１：（Ｒ，Ｓ）−Ｎ，２，２−トリメチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）]メチル]シクロプロパンアミン二塩酸塩
１Ｎ塩酸を８．８cm3をエタノール４０cm3中の上記工程１０で得た化合物１．３５ｇの溶液に加えた。反応混合物を、水酸化パラジウム（２０％担持炭）０．２７ｇの存在下、大気圧下で、周囲温度にて５時間水素化した。触媒を濾取し、溶媒を留去した。残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液３０cm3に取り、次にエーテルで抽出した。エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濃縮乾固した。エーテル中の４Ｎ塩酸溶液２０cm3を残渣に加え、形成された塩酸塩を濾取した。乾燥後、目的化合物０．７９ｇを得た。
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０７．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：８６〜８８℃
【０２３１】
工程１２：実施例２５の化合物の鏡像異性体の分離
実施例２５の工程１０で得たラセミ生成物２．８０ｇの鏡像異性体の分離を、Chiracel OJカラムのキラルクロマトグラフィー（エタノール）により実施した。第１鏡像異性体α１．４３ｇ及び第２鏡像異性体β１．３７ｇをこのようにして単離した。
【０２３２】
α鏡像異性体：
（Ｒ又はＳ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−Ｎ，２，２−トリメチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）メチル]シクロプロパンアミン或いは（Ｒ又はＳ）−（−）−Ｎ−ベンジル−Ｎ，２，２−トリメチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）メチル]シクロプロパンアミン
β鏡像異性体：
（Ｒ又はＳ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−Ｎ，２，２−トリメチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）メチル]シクロプロパンアミン或いは（Ｒ又はＳ）−（−）−Ｎ−ベンジル−Ｎ，２，２−トリメチル−１−[（３−ピリジニルオキシ）メチル]シクロプロパンアミン
鏡像異性体比率（α鏡像異性体）：９７．２／２．８
鏡像異性体比率（β鏡像異性体）：９９．１／０．９
【０２３３】
実施例２６（α鏡像異性体）：
（Ｒ又はＳ）−（＋）−Ｎ，２，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミンジフマラート
実施例２５の工程１２で得たα鏡像異性体の脱ベンジル化を、実施例２５の工程１１に記載の手順に従って実施した。α鏡像異性体１．４ｇのフマラートを、フマル酸１．５当量の存在下、エタノール中の塩基を溶解することにより得た。溶液を濃縮乾固し、次にエーテルに取った。フマラート０．８３ｇを濾過及び乾燥により得た。
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０７．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：１２４〜１２７℃
旋光度：［α］D20：＋１３．５°（ｃ＝０．０１２４９ｇ／ｃｍ3、ＣＨ3ＯＨ）
【０２３４】
実施例２７（β鏡像異性体）：
（Ｒ又はＳ）−（−）−Ｎ，２，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミンジフマラート
標記化合物を、α鏡像異性体をβ鏡像異性体に代え、実施例２７の手順に従って得た。
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０７．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点（cap）：１１５〜１１８℃
旋光度：［α］D20：−１４．１°（ｃ＝０．００９９ｇ／ｃｍ3、ＣＨ3ＯＨ）
【０２３５】
本発明化合物の薬理学的試験
実施例Ａ： シビレエイの電気器官のニコチン性受容体への［125Ｉ］−α−ブンガロトキシンの結合の置換
J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 271; 624-631に記述される方法により行った本試験は、「筋」型のニコチン性受容体に対する本発明化合物の親和性を評価することを目的とした。
【０２３６】
シビレエイの電気器官の膜（１〜５μg/ml）を、０．０１％ ＢＳＡを含むクレブス緩衝液（トリス−ＨＣｌ ５０mM、ＫＣｌ ５mM、ＭｇＣｌ2 １mM、ＣａＣｌ2 ２mM、ＮａＣｌ １００mM、ｐＨ７．４）中で、一連の濃度（０．０１〜１０μM）の本発明の各化合物（ＤＭＳＯ中の１０mM原液から出発して希釈）の存在下で、［125Ｉ］−α−ブンガロトキシン（比放射能：７．４TBq/mmol：０．２nM）の存在下でインキュベートした（１時間、２２℃）；最終容量：５００μl。非特異結合は、α−ブンガロトキシン（１μM）の存在下で膜をインキュベートすることにより求めた。
【０２３７】
結果は、１０μMの濃度までは、本発明の全ての化合物が「筋」型のニコチン性受容体に対する有意な親和性を持たないことを示した（Ｋi＞１０-5Ｍ）。
【０２３８】
実施例Ｂ： ＩＭＲ３２細胞のニコチン性受容体への［3Ｈ］−エピバチジンの結合の置換
Molec. Pharmacol., 1995, 48; 280-287に記述される手法により行った本試験は、「神経節」型のニコチン性受容体（American Soc. Neuroscience, 2000, 26, 138）に対する本発明の化合物の親和性を測定することを目的とした。
【０２３９】
ＩＭＲ−３２神経芽腫細胞の膜（２５０μg/ml）を、リン酸緩衝液（ＮａＨ2ＰＯ4 ２０mM、ｐＨ７．４）中で、一連の濃度（０．０１〜１０μM）の本発明の各化合物（ＤＭＳＯ中の１０mM原液から出発して希釈）及び（±）−［3Ｈ］−エピバチジン（比放射能：２４６４GBq/mmol：１．５nM）の存在下でインキュベートした（２時間、２０℃）；最終容量：２５０μl。非特異結合は、３００μMの（−）ニコチンの存在下で膜をインキュベートすることにより求めた。
【０２４０】
結果は、１０μMの濃度までは、本発明の全ての化合物が「神経節」型のニコチン性受容体に対する有意な親和性を持たないことを示した（Ｋi＞１０-5Ｍ）。
【０２４１】
実施例Ｃ： ラット脳のムスカリン性受容体への［3Ｈ］−オキソトレモリン−Ｍの結合の置換
Naumyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 2001, 363, 429-438に記述される方法により行った本試験は、ムスカリン性受容体に対する本発明化合物の親和性を測定することを目的とした。
【０２４２】
ラット脳の膜（２５０μg/ml）を、リン酸緩衝液（ＮａＨ2ＰＯ4 ２０mM、ｐＨ７．４）中で、一連の濃度（０．０１〜１０μM）の本発明の各化合物（ＤＭＳＯ中の１０mM原液から出発して希釈）及び［3Ｈ］−オキソトレモリン−Ｍ（比放射能：３１７４GBq/mmol：２nM）の存在下でインキュベートした（２時間、２０℃）；最終容量：２５０μl。特異結合は、アトロピン（１μM）の存在下で膜をインキュベートすることにより求めた。ムスカリン性受容体に対する本発明化合物の親和性は、Ｋiの測定により特性決定した。
【０２４３】
結果は、１０μMの濃度までは、本発明の全ての化合物がムスカリン性受容体に対する親和性を持たないことを示した（Ｋi＞１０-5Ｍ）。
【０２４４】
実施例Ｄ： ラット脳の「α７型」ニコチン性受容体への［125Ｉ］−α−ブンガロトキシンの結合の置換
Molec. Pharmacol., 1986, 30; 427-436に記述される方法により行った本試験は、α７型中枢ニコチン性受容体に対する本発明化合物の親和性を測定することを目的とした。
【０２４５】
ラット脳の膜（１０００μg/ml）を、０．０５％ ＢＳＡを含むクレブス緩衝液（トリス−ＨＣｌ ５０mM、ＫＣｌ ５mM、ＭｇＣｌ2 １mM、ＣａＣｌ2 ２mM、ＮａＣｌ １００mM、ｐＨ７．４）中で、一連の濃度（０．０１〜１０μM）の本発明の各化合物（ＤＭＳＯ中の１０mM原液から出発して希釈）及び［125Ｉ］−α−ブンガロトキシン（比放射能：７．４TBq/mmol：１nM）の存在下でインキュベートした（５時間、３７℃）；最終容量：５００μl。非特異結合は、α−ブンガロトキシン（１μM）の存在下で膜をインキュベートすることにより求めた。
【０２４６】
α７型ニコチン性受容体に対する本発明化合物の親和性は、Ｋiの測定により特性決定した。
【０２４７】
結果は、１０μMの濃度までは、本発明の全ての化合物がα７型中枢ニコチン性受容体に対する親和性を持たないことを示した（Ｋi＞１０-5Ｍ）。
【０２４８】
実施例Ｅ： ラット脳の「α４β２型」ニコチン性受容体への［3Ｈ］−シチシンの結合の置換
Molec. Pharmacol., 1990, 39; 9-12に記述される手法により行った本試験は、α４β２型中枢ニコチン性受容体に対する本発明化合物の親和性を測定することを目的とした。
【０２４９】
ラット大脳の膜（２５０μg/ml）を、リン酸緩衝液（ＮａＨ2ＰＯ4 ２０mM、ｐＨ７．４）中で、一連の濃度（０．０１〜１０μM）の本発明の各化合物（ＤＭＳＯ中の１０mM原液から出発して希釈）及び［3Ｈ］−シチシン（比放射能：１１８４GBq/mmol：２nM）の存在下でインキュベートした（２時間、２０℃）；最終容量：２５０μl。非特異結合は、１０μMの（−）ニコチンの存在下で膜をインキュベートすることにより求めた。α４β２型中枢ニコチン性受容体に対する本発明の化合物の親和性は、Ｋiの測定により特性決定した。
【０２５０】
得られた結果は、本発明化合物がα４β２型中枢ニコチン性受容体に対する強い親和性を持つことを示した。即ち、実施例２化合物は６．９×１０-8ＭのＫiを有する。
【０２５１】
これらの結果、また実施例Ａ〜Ｄで得られた結果は、本発明の化合物が、α４β２型受容体に特異的である強力な中枢ニコチン性リガンドであることを示している。
【０２５２】
実施例Ｆ： 覚醒ウィスターラットにおける皮質内微小透析法によるアセチルコリンの放出のインビボ測定
ニコチン及びニコチン様アゴニストの全身性投与は、インビボで脳の種々の領域においてアセチルコリンの増大を引き起こす（Neurochem. Res., 1996, 21, 1181-1186；Eur. J. Pharmacol., 1998, 351, 181-188；Br. J. Pharmacol., 1999, 127, 1486-1494）。微小透析プローブを、オスのウィスターラットの正中前頭前皮質に埋め込んだ。移植した６又は７日後、ラットが自由に動けるようにしながら、プローブをリンガー液（ＮａＣｌ １４７mM、ＫＣｌ ２．７mM、ＣａＣｌ2 １．２mM、ＭｇＣｌ2 １mM、ネオスチグミン２０nM）で１μl/分の流量で灌流した。飼育場所で２時間後、試験下の生成物を腹腔内経路により投与した。対照ラットの一群には、生成物用に使用した溶媒を投与した。次に透析液（３０μl）を３０分毎に４時間回収することにより、電流滴定で検出するＨＰＬＣを用いてアセチルコリンの皮質シナプス外濃度を測定した。結果は、アセチルコリン／透析液のpgとして表し、時間をかけて測定を繰り返して、２因子（処置×時間）を用いる分散分析により群間の比較を行った。
【０２５３】
得られた結果は、本発明化合物が、インビボで１〜１０mg/kg（ＩＰ）の範囲の用量で用量依存的にアセチルコリンの皮質放出を増大させることを示しており、このことは、本発明化合物のα４β２アゴニスト特性を示した。即ち、実施例２の化合物は、３mg/kg（ＩＰ）の用量で投与の１時間後、覚醒ウィスターラットの前頭前皮質においてアセチルコリンの放出の＋８６％の増大を誘導した。
【０２５４】
実施例Ｇ： ＮＭＲＩマウスにおけるフェニル−ｐ−ベンゾキノン（ＰＢＱ）により誘導される腹部収縮
ＰＢＱのアルコール溶液の腹腔内投与は、マウスにおいて腹部痙攣を引き起こす（Proc. Soc. Exp. Biol., 1957, 95, 729-731）。この痙攣は、後肢の伸展を伴う腹部筋組織の反復収縮を特徴とする。大抵の鎮痛剤が、これらの腹部痙攣に拮抗する（Brit. J. Pharmacol. Chem., 1968, 32, 295-310）。ｔ＝０分に、マウスを秤量して試験化合物をＩＰ経路により投与した。対照マウスの一群には、化合物用に使用した溶媒を投与した。ｔ＝３０分に、ＰＢＱのアルコール溶液（０．２％）をＩＰ経路により０．２５ml/マウスの容量で投与した。ＰＢＱの投与直後に、マウスをプレキシガラスのシリンダー（長さ＝１９．５cm；内径＝５cm）に入れた。ｔ＝３５分〜ｔ＝４５分まで、マウスの反応を観察して、実験者はマウス１匹当たりの腹部痙攣の総回数を書き留めた。結果は、有効用量の試験化合物での、対照マウスで測定した腹部痙攣の回数の阻害百分率として表した。
【０２５５】
得られた結果は、１０mg/kg（ＩＰ）の有効用量について７０％程度の阻害を示したが、これは、本発明化合物が鎮痛性を有することを証明している。即ち、１０mg/kg（ＩＰ）の用量で投与した実施例１５の化合物は、マウスへのＰＢＱの投与に起因する腹部収縮の回数を減少させた（−６９％）。
【０２５６】
実施例Ｈ： ウィスターラットにおける社会認識
最初に１９８２年に報告された（J. Comp. Physiol., 1982, 96, 1000-1006）、社会認識試験は、新しい化合物の記憶認識作用を試験するため、その後多方面の著者により提案されている（Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368；Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268）。本試験は、ラットの嗅覚記憶の自然な表現及びその忘れやすい自然な傾向に基づいており、成体ラットによる幼体同属ラットの認識によって記銘の評価ができる。ランダムに取りだした幼体ラット（２１日齢）を、成体ラットを収容しているケージに５分間入れた。ビデオ装置を活用して、実験者は、成体ラットの社会認識挙動を観察して、その全持続時間を測定した。次に幼体ラットを成体ラットのケージから取りだして、２回目の導入まで自分のケージに入れておいた。成体ラットに、試験下の化合物を腹腔内経路によって投与し、２時間後、これを再び幼体ラットの存在下（５分）に置いた。次に社会認識挙動を再び観察して、その持続時間を測定した。評価基準は、秒で表した、２回の遭遇の「認識」時間の差（Ｔ２−Ｔ１）である。
【０２５７】
得られた結果は、１〜１０mg/kg（ＩＰ）の範囲の用量で−２２ｓ〜−３８ｓの範囲の差（Ｔ２−Ｔ１）を示したが、このことは、本発明化合物が、低用量であっても記銘を非常に大きく増強することを示している。即ち、実施例２の化合物は、１０mg/kg（ＩＰ）の用量で３８ｓの差（Ｔ２−Ｔ１）を誘導した。
【０２５８】
実施例Ｉ： それぞれ１０mgの活性成分を含む１０００錠の錠剤のための薬剤組成物
実施例２の化合物 １０ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０ｇ
コムギデンプン １５ｇ
乳糖 ９０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｇ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
ｎは、１〜６の整数を表し、
Ｒ1及びＲ2は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立に、水素原子、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐していてもよい）を表し、
Ｒ3及びＲ4は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立に、水素原子、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すが、ここで、２個の基Ｒ3及びＲ4の少なくとも一方は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
Ｒ5及びＲ6は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立に、水素原子、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、ニトロ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ2−Ｃ6）アシル、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルコキシ基、又は場合により１個若しくは２個の直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されているアミノ基を表す（ただし、
アリール基とは、それぞれが場合により、ハロゲン原子、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ2−Ｃ7）アシル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル及び直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルコキシ基、及び場合により１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されているアミノ基から選択される、１個以上の同一であるか又は異なる基によって置換されている、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニル基であると解釈される）］で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、あるいは薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項２】
ｎが、１の値をとる整数であることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、あるいは薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、あるいは薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項４】
Ｒ3及びＲ4が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子又はメチル基を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、あるいは薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項５】
Ｒ5及びＲ6が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子又はハロゲン原子を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、あるいは薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項６】
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−メチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−２−メチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，２−ジメチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，２−ジメチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，２−ジメチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−２−メチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−２−メチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−２−メチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｒ），（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｒ）−又は（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｒ）−又は（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｒ），（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（５−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，２−ジメチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｒ），（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｒ），（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ，２，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（Ｒ又はＳ）−（＋）−Ｎ，２，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（Ｒ又はＳ）−（−）−Ｎ，２，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、あるいは薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項７】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、出発物質として式（II）：
【化２】
［式中、Ｒは、エトキシカルボニル、シアノ及びイソシアノから選択される基を表し、そしてＲ'は、メチル及び２−ブロモプロピルから選択される基を表す］で示される化合物を使用すること、そしてこの式（II）の化合物をヨウ化トリメチルスルホキソニウムと、ジメチルスルホキシド中で水素化ナトリウムの存在下で反応させることにより、式（III）：
【化３】
［式中、Ｒは、上記と同義であり、そしてＲ3、Ｒ4及びｎは、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（III）の化合物を、Ｒがエトキシカルボニル基を表すとき、エタノール中で水酸化ナトリウムの存在下に置くことにより、式（IV）：
【化４】
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（IV）の化合物を、トルエン中でアジ化ジフェニルホスホリル及びｔｅｒｔ−ブタノールと、トリエチルアミンの存在下で反応させることにより、式（Ｖ）：
【化５】
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義であり、そしてＢｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］で示される化合物を得ること、そしてこの式（Ｖ）の化合物を、式（VI）：
【化６】
［式中、Ｒ'1は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐していてもよい）から選択される基を表し、そしてＬ1は、有機化学において通例の脱離基を表す］で示される化合物と、ジメチルホルムアミド中でカリウムｔｅｒｔ−ブタノラートの存在下で反応させることにより、式（VII）：
【化７】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ'1、Ｂｏｃ及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、ここで、
式（Ｖ）及び（VII）の化合物の全体は、式（VIII）：
【化８】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｂｏｃ及びｎは、上記と同義であり、そしてＲ1は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物を構成するが、
この式（VIII）の化合物を、無水溶媒中で還元剤の存在下に置くことにより、式（IX）：
【化９】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｂｏｃ、ｎ及びＲ1は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（IX）の化合物を、エーテル中でトリフェニルホスフィン及びテトラブロモメタンと反応させることにより、式（Ｘ）：
【化１０】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｂｏｃ、ｎ及びＲ1は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（Ｘ）の化合物を式（XI）：
【化１１】
［式中、Ｒ5及びＲ6は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物と、ブタノン中で炭酸セシウムの存在下で反応させることにより、式（XII）：
【化１２】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ1、ｎ及びＢｏｃは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XII）の化合物を、ジオキサン中で塩酸の存在下に置くことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/a）：
【化１３】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（I/a）の化合物を、ギ酸及びホルムアルデヒド水溶液で処理することにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/b）：
【化１４】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
式（I/a）の化合物を式（XIII）：
【化１５】
［式中、Ｌ1は、上記と同義であり、そしてＲ'2は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐していてもよい）から選択される基を表す］で示される化合物と、式（Ｖ）の化合物と同じ条件下で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/c）：
【化１６】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｎ及びＲ'2は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
式（VIII）の化合物を、ギ酸及びホルムアルデヒド水溶液で処理することにより、式（XIV）：
【化１７】
［式中、Ｒ'1、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得るか、又は
式（VIII）の化合物を、連続して
−ジオキサン中で塩酸で、そして次に
−上記と同義の式（XIII）の化合物で、式（Ｖ）の化合物と同じ条件下で処理することにより、式（XV）：
【化１８】
［式中、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XIV）及び（XV）の化合物を、無水溶媒中で還元剤の存在下に置くことにより、式（XVI）：
【化１９】
［式中、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XVI）の化合物を、式（XVII）：
【化２０】
［式中、Ｒ5及びＲ6は、上記と同義であり、そしてＨａｌは、臭素又はフッ素原子を表す］で示される化合物と、ＤＭＳＯ中でカリウムｔｅｒｔ−ブタノラートの存在下で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/d）：
【化２１】
［式中、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（I/d）の化合物を、Ｒ'1がベンジル基を表すとき、エタノール中で水酸化パラジウムの存在下で塩酸と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/e）：
【化２２】
［式中、Ｒ'2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
式（VIII）の化合物を、連続して
−エタノール中で塩酸で、そして次に
−炭酸水素ナトリウム水溶液で処理することにより、式（XVIII）：
【化２３】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XVIII）の化合物を塩化ベンゾイルと、テトラヒドロフラン中でトリエチルアミンの存在下で反応させることにより、式（XIX）：
【化２４】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XIX）の化合物を、無水溶媒中で還元剤の存在下に置くことにより、式（XX）：
【化２５】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XX）の化合物を、式（XVI）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/f）：
【化２６】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（I/f）の化合物を、式（I/d）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、上記と同義の式（I/a）の化合物を得ること、又は
式（IX）の化合物を、Ｒ1が水素原子を表すとき、ジオキサン中で塩酸と反応させることにより、式（XXI）：
【化２７】
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XXI）の化合物を、式（XVI）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/g）：
【化２８】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物［ここで、式（I/g）の化合物は、置換基Ｒ3又はＲ4の一方（これは、アルキル基を表すが、もう一方の置換基Ｒ3又はＲ4は、水素原子を表す）に対して（ＣＨ2）nのｃｉｓ立体化学を有する］を得ること、あるいは
式（III）の化合物を、Ｒがイソシアノ基を表すとき、エーテル中で水素化アルミニウムリチウムと反応させることにより、式（XXII）：
【化２９】
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XXII）の化合物を、上記と同義の式（XVII）の化合物と、式（XVI）の化合物と同じ条件下で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/h）：
【化３０】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
式（III）の化合物を、Ｒがシアノ基を表すとき、テトラヒドロフラン中で水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより、式（XXIII）：
【化３１】
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XXIII）の化合物を、式（XVI）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（XXIV）：
【化３２】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XXIV）の化合物を、エタノール中で過酸化水素及び水酸化リチウムの水溶液の存在下に置くことにより、式（XXV）：
【化３３】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XXV）の化合物を、水中で臭素及び水酸化カリウムと反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/i）：
【化３４】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物［ここで、式（I/i）の化合物は、置換基Ｒ3又はＲ4の一方（これは、アルキル基を表すが、もう一方の置換基Ｒ3又はＲ4は、水素原子を表す）に対してＮＨ2のｃｉｓ立体化学を有する］を得ること、そして
この式（I/i）の化合物を、式（I/a）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/j）：
【化３５】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、ここで、
式（I/a）〜（I/j）の化合物の全体は、本発明の化合物の全体を構成しており、適宜、これらを精製法により精製すること、これらを分離法により様々な異性体に分離してもよいこと、そして適宜、これらを薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項８】
活性成分として、少なくとも１つの請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物を、単独で、又は１つ以上の薬剤学的に許容しうる不活性で非毒性の賦形剤若しくは担体と組合せて含む、薬剤組成物。
【請求項９】
α４β２受容体の特異的ニコチン性リガンドとして使用するための、少なくとも１つの請求項１〜６のいずれか１項記載の活性成分を含む、請求項８記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
大脳の老化及び神経変性疾患に伴う記憶の欠損の処置における使用のための、並びにまた気分障害、トゥーレット症候群、注意欠陥多動症候群、タバコ離脱症状及び疼痛の処置のための、少なくとも１つの請求項１〜６のいずれか１項記載の活性成分を含む、請求項８記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、又は前頭葉及び皮質下痴呆に伴う記憶の欠損の処置における使用のための、少なくとも１つの請求項１〜６のいずれか１項記載の活性成分を含む、請求項８記載の薬剤組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
ｎは、１〜６の整数を表し、
Ｒ1及びＲ2は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立に、水素原子、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐していてもよい）を表し、
Ｒ3及びＲ4は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立に、水素原子、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すが、ここで、２個の基Ｒ3及びＲ4の少なくとも一方は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
Ｒ5及びＲ6は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立に、水素原子、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、ニトロ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ2−Ｃ6）アシル、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルコキシ基、又は場合により１個若しくは２個の直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されているアミノ基を表す（ただし、
アリール基とは、それぞれが場合により、ハロゲン原子、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ2−Ｃ7）アシル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル及び直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルコキシ基、及び場合により１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されているアミノ基から選択される、１個以上の同一であるか又は異なる基によって置換されている、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニル基であると解釈される）］で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、あるいは薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項２】
ｎが、１の値をとる整数であることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、あるいは薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、あるいは薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項４】
Ｒ3及びＲ4が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子又はメチル基を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、あるいは薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項５】
Ｒ5及びＲ6が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子又はハロゲン原子を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、あるいは薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項６】
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−メチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−２−メチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，２−ジメチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，２−ジメチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，２−ジメチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−２−メチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−２−メチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−２−メチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｓ）−又は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｒ），（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｒ）−又は（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｒ）−又は（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｒ），（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（５−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，２−ジメチルシクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｒ），（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（１Ｓ，２Ｒ），（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ，２，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（Ｒ又はＳ）−（＋）−Ｎ，２，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
（Ｒ又はＳ）−（−）−Ｎ，２，２−トリメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン
である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、あるいは薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項７】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、出発物質として式（II）：
【化２】
［式中、Ｒは、エトキシカルボニル、シアノ及びイソシアノから選択される基を表し、そしてＲ'は、メチル及び２−ブロモプロピルから選択される基を表す］で示される化合物を使用すること、そしてこの式（II）の化合物をヨウ化トリメチルスルホキソニウムと、ジメチルスルホキシド中で水素化ナトリウムの存在下で反応させることにより、式（III）：
【化３】
［式中、Ｒは、上記と同義であり、そしてＲ3、Ｒ4及びｎは、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（III）の化合物を、Ｒがエトキシカルボニル基を表すとき、エタノール中で水酸化ナトリウムの存在下に置くことにより、式（IV）：
【化４】
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（IV）の化合物を、トルエン中でアジ化ジフェニルホスホリル及びｔｅｒｔ−ブタノールと、トリエチルアミンの存在下で反応させることにより、式（Ｖ）：
【化５】
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義であり、そしてＢｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］で示される化合物を得ること、そしてこの式（Ｖ）の化合物を、式（VI）：
【化６】
［式中、Ｒ'1は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐していてもよい）から選択される基を表し、そしてＬ1は、有機化学において通例の脱離基を表す］で示される化合物と、ジメチルホルムアミド中でカリウムｔｅｒｔ−ブタノラートの存在下で反応させることにより、式（VII）：
【化７】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ'1、Ｂｏｃ及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、ここで、
式（Ｖ）及び（VII）の化合物の全体は、式（VIII）：
【化８】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｂｏｃ及びｎは、上記と同義であり、そしてＲ1は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物を構成するが、
この式（VIII）の化合物を、無水溶媒中で還元剤の存在下に置くことにより、式（IX）：
【化９】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｂｏｃ、ｎ及びＲ1は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（IX）の化合物を、エーテル中でトリフェニルホスフィン及びテトラブロモメタンと反応させることにより、式（Ｘ）：
【化１０】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｂｏｃ、ｎ及びＲ1は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（Ｘ）の化合物を式（XI）：
【化１１】
［式中、Ｒ5及びＲ6は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物と、ブタノン中で炭酸セシウムの存在下で反応させることにより、式（XII）：
【化１２】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ1、ｎ及びＢｏｃは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XII）の化合物を、ジオキサン中で塩酸の存在下に置くことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/a）：
【化１３】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（I/a）の化合物を、ギ酸及びホルムアルデヒド水溶液で処理することにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/b）：
【化１４】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
式（I/a）の化合物を式（XIII）：
【化１５】
［式中、Ｌ1は、上記と同義であり、そしてＲ'2は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐していてもよい）から選択される基を表す］で示される化合物と、式（Ｖ）の化合物と同じ条件下で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/c）：
【化１６】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｎ及びＲ'2は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
式（VIII）の化合物を、ギ酸及びホルムアルデヒド水溶液で処理することにより、式（XIV）：
【化１７】
［式中、Ｒ'1、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得るか、又は
式（VIII）の化合物を、連続して
−ジオキサン中で塩酸で、そして次に
−上記と同義の式（XIII）の化合物で、式（Ｖ）の化合物と同じ条件下で処理することにより、式（XV）：
【化１８】
［式中、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XIV）及び（XV）の化合物を、無水溶媒中で還元剤の存在下に置くことにより、式（XVI）：
【化１９】
［式中、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XVI）の化合物を、式（XVII）：
【化２０】
［式中、Ｒ5及びＲ6は、上記と同義であり、そしてＨａｌは、臭素又はフッ素原子を表す］で示される化合物と、ＤＭＳＯ中でカリウムｔｅｒｔ−ブタノラートの存在下で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/d）：
【化２１】
［式中、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（I/d）の化合物を、Ｒ'1がベンジル基を表すとき、エタノール中で水酸化パラジウムの存在下で塩酸と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/e）：
【化２２】
［式中、Ｒ'2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
式（VIII）の化合物を、連続して
−エタノール中で塩酸で、そして次に
−炭酸水素ナトリウム水溶液で処理することにより、式（XVIII）：
【化２３】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XVIII）の化合物を塩化ベンゾイルと、テトラヒドロフラン中でトリエチルアミンの存在下で反応させることにより、式（XIX）：
【化２４】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XIX）の化合物を、無水溶媒中で還元剤の存在下に置くことにより、式（XX）：
【化２５】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XX）の化合物を、式（XVI）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/f）：
【化２６】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（I/f）の化合物を、式（I/d）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、上記と同義の式（I/a）の化合物を得ること、又は
式（IX）の化合物を、Ｒ1が水素原子を表すとき、ジオキサン中で塩酸と反応させることにより、式（XXI）：
【化２７】
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XXI）の化合物を、式（XVI）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/g）：
【化２８】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物［ここで、式（I/g）の化合物は、置換基Ｒ3又はＲ4の一方（これは、アルキル基を表すが、もう一方の置換基Ｒ3又はＲ4は、水素原子を表す）に対して（ＣＨ2）nのｃｉｓ立体化学を有する］を得ること、あるいは
式（III）の化合物を、Ｒがイソシアノ基を表すとき、エーテル中で水素化アルミニウムリチウムと反応させることにより、式（XXII）：
【化２９】
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XXII）の化合物を、上記と同義の式（XVII）の化合物と、式（XVI）の化合物と同じ条件下で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/h）：
【化３０】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
式（III）の化合物を、Ｒがシアノ基を表すとき、テトラヒドロフラン中で水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより、式（XXIII）：
【化３１】
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XXIII）の化合物を、式（XVI）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（XXIV）：
【化３２】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XXIV）の化合物を、エタノール中で過酸化水素及び水酸化リチウムの水溶液の存在下に置くことにより、式（XXV）：
【化３３】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XXV）の化合物を、水中で臭素及び水酸化カリウムと反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/i）：
【化３４】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物［ここで、式（I/i）の化合物は、置換基Ｒ3又はＲ4の一方（これは、アルキル基を表すが、もう一方の置換基Ｒ3又はＲ4は、水素原子を表す）に対してＮＨ2のｃｉｓ立体化学を有する］を得ること、そして
この式（I/i）の化合物を、式（I/a）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/j）：
【化３５】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、ここで、
式（I/a）〜（I/j）の化合物の全体は、本発明の化合物の全体を構成しており、適宜、これらを精製法により精製すること、これらを分離法により様々な異性体に分離してもよいこと、そして適宜、これらを薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項８】
活性成分として、少なくとも１つの請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物を、単独で、又は１つ以上の薬剤学的に許容しうる不活性で非毒性の賦形剤若しくは担体と組合せて含む、薬剤組成物。
【請求項９】
α４β２受容体の特異的ニコチン性リガンドとして使用するための、少なくとも１つの請求項１〜６のいずれか１項記載の活性成分を含む、請求項８記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
大脳の老化及び神経変性疾患に伴う記憶の欠損の処置における使用のための、並びにまた気分障害、トゥーレット症候群、注意欠陥多動症候群、タバコ離脱症状及び疼痛の処置のための、少なくとも１つの請求項１〜６のいずれか１項記載の活性成分を含む、請求項８記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、又は前頭葉及び皮質下痴呆に伴う記憶の欠損の処置における使用のための、少なくとも１つの請求項１〜６のいずれか１項記載の活性成分を含む、請求項８記載の薬剤組成物。
【公開番号】特開２００７−７７１３５（Ｐ２００７−７７１３５Ａ）
【公開日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００６−２０６０４１（Ｐ２００６−２０６０４１）
【出願日】平成１８年７月２８日（２００６．７．２８）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２０６０４１（Ｐ２００６−２０６０４１）
【出願日】平成１８年７月２８日（２００６．７．２８）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
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