新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤
二環式環の２つの位置がヘテロシクリルアミノカルボニル基またはカルボシクリルアミノカルボニル基で置換されている７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸化合物のクラスはβ−ラクタマーゼ阻害剤である。前記化合物、並びにそのプロドラッグ及び医薬的に許容され得る塩はβ−ラクタム抗生物質との併用で細菌感染の治療に有用である。特に、前記化合物は、β−ラクタマーゼが存在するためにβ−ラクタム抗生物質に対して耐性の微生物に対してβ−ラクタム抗生物質（例えば、イミペネム及びセフタジジム）と併用するために適している。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化６５】
［式中、
Ｒは場合により１から３個のＮ、Ｏ及びＳから独立して選択されるヘテロ原子を含有し、場合により１個以上のＲａ基で置換されている７から９員飽和または不飽和環を表し；
Ｒ１は水素またはメチルを表し；
各Ｒａは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｂ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）２Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２または−（ＣＨ２）ｎＣ（＝ＮＨ）Ｈを表し、または同一環炭素原子上の２個のＲａ基は場合により一緒になってオキソを形成しもしくは同一環硫黄原子上の２個のＲａ基は場合により硫黄と一緒になってＳＯを表しもしくは同一環硫黄原子上の４個のＲａ基は場合により硫黄と一緒になってＳＯ２を表し；
各ｎは独立して０、１、２、３または４であり；
各Ｒｂは独立して水素またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｍは水素または医薬的に許容され得るカチオンを表し、化合物がスルホン酸によりプロトン化され得る内部塩基を含んでいるときにはＭは場合により負電荷である。］
を有する化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩
【請求項２】
Ｒ１が水素である請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒが１個の窒素原子を含有し、残りが炭素原子である７から９員飽和環である請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素である請求項３に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｒが、Ｎ（Ｒａ）を含有し及び場合によりＯまたはＮＨをも含有する７から９員飽和環であり、ここにおいて、Ｎ（Ｒａ）に直接結合している隣接する２個の環原子は炭素原子であり、（ｉ）Ｎ（Ｒａ）に直接結合している環炭素原子の１個は場合によりオキソで置換されており、場合によりメチルでモノ置換されておりもしくは場合によりメチルでジ置換されており、または（ｉｉ）Ｎ（Ｒａ）に直接結合している環炭素原子の両方は独立して場合によりメチルでモノまたはジ置換されており；
Ｒ１が水素であり；
Ｒａは水素、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−（ＣＨ２）２−３Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）２Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）Ｈである；
請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項６】
ＲはＮ（Ｒａ）（ここで、Ｒａは水素、ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３または−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である。）を含有する７から９員飽和環である請求項５に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項７】
式ＩＩまたはＩＩＩ：
【化６６】
で表される化合物である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項８】
Ｒａが水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）Ｈである請求項７に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項９】
ＲａがＨまたはＣ１−４アルキルである請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１０】
Ｒが
【化６７】
（ここで、結合の末端の星印（＊）はＲの化合物の残りへの結合ポイントを指す。）
であり；
Ｒ１がＨであり；
環Ｎ上の置換基である各Ｒａが独立してＨ、ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及び−ＣＨ（＝ＮＨ）からなる群から選択され；
環炭素上の置換基である各Ｒａが独立してＨまたはＣＨ３であり、２個のＲａ基が同一環炭素原子上にある場合には２個のＲａ基は場合により一緒になってオキソを形成し、ただし環炭素上の少なくとも１個のＲａはＨ以外であり；
ＭがＨである、
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１１】
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（４Ｓ）−アゼパン−４−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（４Ｒ）−アゼパン−４−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（シクロヘプチルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−アゼパン−３−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（｛［（３Ｓ）−２−オキソアゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（１，４−ジアゼパン−６−イルアミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（６Ｒ）−１，４−オキサゼパン−６−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（６Ｓ）−１，４−オキサゼパン−６−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（４Ｓ）−１−メチルアゼパン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（４Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）アゼパン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（４Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）アゼパン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（｛（４Ｓ）−１−［２−（アミノ）エチル］アゼパン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（｛（４Ｓ）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アゼパン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−｛［（２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）アミノ］カルボニル｝−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（アゾカン−５−イルアミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（アゾカン−４−イルアミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（異性体Ａ）、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（アゾカン−４−イルアミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（異性体Ｂ）、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［アゾナン−５−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（異性体Ａ）、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［アゾナン−５−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（異性体Ｂ）、
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−｛［（６Ｒ）−１，４−チアゼパン−６−イルアミノ］カルボニル｝−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（４Ｓ）−１−（２−アミノ−２−オキソエチル）アゼパン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（４Ｓ）−１−（イミノメチル）アゼパン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（｛［（４Ｓ）−７−オキソアゼパン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（｛［（４Ｒ）−７−オキソアゼパン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（１，２−ジアゼパン−５−イルアミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（５Ｒ）−１，２−オキサゼパン−５−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［４−（３−アミノプロピル）シクロヘプチル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘプチル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（１，５−ジアゾカン−３−イルアミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（７Ｒ）−１，４−オキサゾカン−７−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、及び
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−｛［（４Ｒ）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イルアミノ］カルボニル｝−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１２】
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（４Ｓ）−アゼパン−４−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸である請求項１１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
更に、β−ラクタム抗生物質及びＤＨＰ阻害剤を含む請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
β−ラクタム抗生物質及び請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の配合剤。
【請求項１６】
β−ラクタム抗生物質、ＤＨＰ阻害剤及び請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の配合剤。
【請求項１７】
β−ラクタム抗生物質がイミペネム、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、アモキシシリン、チカルシリン、アンピシリン、セフォペラゾン、ピペラシリン及びセフタジジムからなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物または請求項１５または１６に記載の配合剤。
【請求項１８】
β−ラクタム抗生物質がイミペネムであり、ＤＨＰ阻害剤がシラスタチンまたはその医薬的に許容され得る塩である、請求項１４に記載の組成物または請求項１６に記載の配合剤。
【請求項１９】
請求項１２に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、イミペネム及びシラスタチンを含む配合剤。
【請求項２０】
細菌感染の治療を要する患者に対して治療有効量の請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩を場合によりβ−ラクタム抗生物質と一緒に投与することを含む細菌感染の治療方法。
【請求項２１】
細菌感染の治療用薬剤の製造における場合によりβ−ラクタム抗生物質と組み合わせた請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩の使用。
【請求項２２】
約１０．１°、１０．８°及び１５．３°の２Θ値を含む銅Ｋα線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる結晶性二水和物の形態の請求項１２に記載の化合物。
【請求項２３】
（Ａ）請求項１２に記載の化合物のＣ１−４アルキルアルコール溶媒和物を水とＣ１−４アルキルアルコールを含む混合物に添加して、スラリーを形成すること；
（Ｂ）ステップＡのスラリーをエージングし、場合によりエージング中スラリーに更にＣ１−４アルキルアルコールを添加すること；及び
（Ｃ）スラリーから結晶性二水和物を単離すること；
を含む請求項２２に記載の結晶性二水和物の製造方法。
【請求項２４】
化合物１の溶媒和物はＩＰＡ溶媒和物であり、スラリー中に使用するアルコールはＩＰＡである請求項２３に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉ
【化６５】
［式中、
Ｒは場合により１から３個のＮ、Ｏ及びＳから独立して選択されるヘテロ原子を含有し、場合により１個以上のＲａ基で置換されている７から９員飽和または不飽和環を表し；
Ｒ１は水素またはメチルを表し；
各Ｒａは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｂ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）２Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２または−（ＣＨ２）ｎＣ（＝ＮＨ）Ｈを表し、または同一環炭素原子上の２個のＲａ基は場合により一緒になってオキソを形成しもしくは同一環硫黄原子上の２個のＲａ基は場合により硫黄と一緒になってＳＯを表しもしくは同一環硫黄原子上の４個のＲａ基は場合により硫黄と一緒になってＳＯ２を表し；
各ｎは独立して０、１、２、３または４であり；
各Ｒｂは独立して水素またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｍは水素または医薬的に許容され得るカチオンを表し、化合物がスルホン酸によりプロトン化され得る内部塩基を含んでいるときにはＭは場合により負電荷である。］
を有する化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩
【請求項２】
Ｒ１が水素である請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒが１個の窒素原子を含有し、残りが炭素原子である７から９員飽和環である請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素である請求項３に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｒが、Ｎ（Ｒａ）を含有し及び場合によりＯまたはＮＨをも含有する７から９員飽和環であり、ここにおいて、Ｎ（Ｒａ）に直接結合している隣接する２個の環原子は炭素原子であり、（ｉ）Ｎ（Ｒａ）に直接結合している環炭素原子の１個は場合によりオキソで置換されており、場合によりメチルでモノ置換されておりもしくは場合によりメチルでジ置換されており、または（ｉｉ）Ｎ（Ｒａ）に直接結合している環炭素原子の両方は独立して場合によりメチルでモノまたはジ置換されており；
Ｒ１が水素であり；
Ｒａは水素、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−（ＣＨ２）２−３Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）２Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）Ｈである；
請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項６】
ＲはＮ（Ｒａ）（ここで、Ｒａは水素、ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３または−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である。）を含有する７から９員飽和環である請求項５に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項７】
式ＩＩまたはＩＩＩ：
【化６６】
で表される化合物である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項８】
Ｒａが水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）Ｈである請求項７に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項９】
ＲａがＨまたはＣ１−４アルキルである請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１０】
Ｒが
【化６７】
（ここで、結合の末端の星印（＊）はＲの化合物の残りへの結合ポイントを指す。）
であり；
Ｒ１がＨであり；
環Ｎ上の置換基である各Ｒａが独立してＨ、ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及び−ＣＨ（＝ＮＨ）からなる群から選択され；
環炭素上の置換基である各Ｒａが独立してＨまたはＣＨ３であり、２個のＲａ基が同一環炭素原子上にある場合には２個のＲａ基は場合により一緒になってオキソを形成し、ただし環炭素上の少なくとも１個のＲａはＨ以外であり；
ＭがＨである、
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１１】
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（４Ｓ）−アゼパン−４−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（４Ｒ）−アゼパン−４−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（シクロヘプチルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−アゼパン−３−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（｛［（３Ｓ）−２−オキソアゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（１，４−ジアゼパン−６−イルアミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（６Ｒ）−１，４−オキサゼパン−６−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（６Ｓ）−１，４−オキサゼパン−６−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（４Ｓ）−１−メチルアゼパン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（４Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）アゼパン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（４Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）アゼパン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（｛（４Ｓ）−１−［２−（アミノ）エチル］アゼパン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（｛（４Ｓ）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アゼパン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−｛［（２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）アミノ］カルボニル｝−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（アゾカン−５−イルアミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（アゾカン−４−イルアミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（異性体Ａ）、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（アゾカン−４−イルアミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（異性体Ｂ）、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［アゾナン−５−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（異性体Ａ）、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［アゾナン−５−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（異性体Ｂ）、
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−｛［（６Ｒ）−１，４−チアゼパン−６−イルアミノ］カルボニル｝−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（４Ｓ）−１−（２−アミノ−２−オキソエチル）アゼパン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（４Ｓ）−１−（イミノメチル）アゼパン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（｛［（４Ｓ）−７−オキソアゼパン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（｛［（４Ｒ）−７−オキソアゼパン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（１，２−ジアゼパン−５−イルアミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（５Ｒ）−１，２−オキサゼパン−５−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［４−（３−アミノプロピル）シクロヘプチル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘプチル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（１，５−ジアゾカン−３−イルアミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（７Ｒ）−１，４−オキサゾカン−７−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、及び
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−｛［（４Ｒ）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イルアミノ］カルボニル｝−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１２】
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（４Ｓ）−アゼパン−４−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸である請求項１１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
更に、β−ラクタム抗生物質及びＤＨＰ阻害剤を含む請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
β−ラクタム抗生物質及び請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の配合剤。
【請求項１６】
β−ラクタム抗生物質、ＤＨＰ阻害剤及び請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の配合剤。
【請求項１７】
β−ラクタム抗生物質がイミペネム、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、アモキシシリン、チカルシリン、アンピシリン、セフォペラゾン、ピペラシリン及びセフタジジムからなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物または請求項１５または１６に記載の配合剤。
【請求項１８】
β−ラクタム抗生物質がイミペネムであり、ＤＨＰ阻害剤がシラスタチンまたはその医薬的に許容され得る塩である、請求項１４に記載の組成物または請求項１６に記載の配合剤。
【請求項１９】
請求項１２に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、イミペネム及びシラスタチンを含む配合剤。
【請求項２０】
細菌感染の治療を要する患者に対して治療有効量の請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩を場合によりβ−ラクタム抗生物質と一緒に投与することを含む細菌感染の治療方法。
【請求項２１】
細菌感染の治療用薬剤の製造における場合によりβ−ラクタム抗生物質と組み合わせた請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩の使用。
【請求項２２】
約１０．１°、１０．８°及び１５．３°の２Θ値を含む銅Ｋα線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる結晶性二水和物の形態の請求項１２に記載の化合物。
【請求項２３】
（Ａ）請求項１２に記載の化合物のＣ１−４アルキルアルコール溶媒和物を水とＣ１−４アルキルアルコールを含む混合物に添加して、スラリーを形成すること；
（Ｂ）ステップＡのスラリーをエージングし、場合によりエージング中スラリーに更にＣ１−４アルキルアルコールを添加すること；及び
（Ｃ）スラリーから結晶性二水和物を単離すること；
を含む請求項２２に記載の結晶性二水和物の製造方法。
【請求項２４】
化合物１の溶媒和物はＩＰＡ溶媒和物であり、スラリー中に使用するアルコールはＩＰＡである請求項２３に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１０−５０４９６７（Ｐ２０１０−５０４９６７Ａ）
【公表日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３０３８７（Ｐ２００９−５３０３８７）
【出願日】平成１９年９月２４日（２００７．９．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２０６０８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３９４２０
【国際公開日】平成２０年４月３日（２００８．４．３）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月２４日（２００７．９．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２０６０８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３９４２０
【国際公開日】平成２０年４月３日（２００８．４．３）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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