新規な１４−及び１５−員環化合物
本発明は、式(I)：
【化１】
の4”位置において置換された14または15員マクロライド化合物およびその薬学的に許容される誘導体、それを製造する方法およびヒトまたは動物身体における全身または局所微生物感染の治療または予防におけるその使用に関する。
【化１】
の4”位置において置換された14または15員マクロライド化合物およびその薬学的に許容される誘導体、それを製造する方法およびヒトまたは動物身体における全身または局所微生物感染の治療または予防におけるその使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗微生物（antimicrobial）活性、特には抗菌（antibacterial）活性を有する新規な半合成マクロライドに関する。より詳細には、本発明は４”位が置換された１４−又は１５−員環マクロライド、その製造方法、、それを含む組成物、及び医薬におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
マクロライド抗菌剤は細菌感染の治療又は予防において有用であることが知られている。しかしながら、マクロライド耐性菌の出現のために新規なマクロライド化合物を開発する必要がある。例えば、ＥＰ ０ ８９５ ９９９は抗菌活性を有するマクロライド環の４”位を修飾した誘導体を記載している。
【発明の開示】
【０００３】
本発明によれば、本発明者らは同様に抗菌活性を有する４”位が置換された新規な１４−又は１５−員環マクロライドを今回見出した。
【０００４】
即ち、本発明は、式(I)：
【化１】
【０００５】
［式中、
Aは-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-、-CH(NR8R9)-および-C(=NR10)-から選択され二価の基であり；
R1は-OC(O)N(R11)(CH2)dXR12であり；
R2は水素またはヒドロキシル保護基であり；
R3は水素、C1-4アルキル、または9〜10員縮合二環式ヘテロアリールにより場合により置換されたC3-6アルケニルであり；
R4はヒドロキシ、9〜10員縮合二環式ヘテロアリールにより場合により置換されたC3-6アルケニルオキシ、またはC1-6アルコキシもしくは-O(CH2)eNR7R13により場合により置換されたC1-6アルコキシであり、
R5はヒドロキシであるか、または
R4とR5は介在する原子と一緒に次の構造：
【化２】
【０００６】
［式中、Yは-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R14)-および-CH(SR14)-から選択される二価の基である］を有する環式基を形成し；
R6は水素または弗素であり；
R7は水素またはC1-6アルキルであり；
R8とR9はそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル、-C(=NR10)NR15R16または-C(O)R15であるか、または
R8とR9は一緒に=CH(CR15R16)fアリール、=CH(CR15R16)fヘテロシクリル、=CR15R16もしくは=C(R15)C(O)OR15（ここで、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル基はR17から独立して選択される3個以下の基により場合により置換されている）を形成し；
R10は-OR18、C1-6アルキル、-(CH2)gアリール、-(CH2)gヘテロシクリルまたは-(CH2)hO(CH2)iOR7（ここで、それぞれのR10基はR17から独立して選択される3個以下の基により場合により置換されている）であり；
R11は水素またはC1-6アルキルであり;
R12は次の構造：
【化３】
【０００７】
または
【化４】
【０００８】
を有するヘテロ環式基であり；
R13は水素またはC1-6アルキルであり；
R14は水素であるか、または場合により置換されたフェニル、場合により置換された5または6員ヘテロアリールおよび場合により置換された9〜10員縮合二環式ヘテロアリールから選択される基により場合により置換されたC1-4アルキルであり；
R15とR16はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキルであり；
R17はハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、-C(O)R22、-C(O)OR22、-OC(O)R22、-OC(O)OR22、-NR23C(O)R24、-C(O)NR23R24、-NR23R24、ヒドロキシ、C1-6アルキル、-S(O)kC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)mアリールまたは-(CH2)mヘテロアリール（ここで、アルコキシ基は-NR15R16、ハロゲンおよび-OR15から独立して選択される3個以下の基により場合により置換され、そしてアリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、-C(O)R25、-C(O)OR25、-OC(O)OR25、-NR26C(O)R27、-C(O)NR26R27、-NR26R27、ヒドロキシ、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから独立して選択される5個以下の基により場合により置換されている）であり；
R18は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-6アルケニルまたは5または6員ヘテロ環式基（ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびヘテロ環式基は、場合により置換された5または6員ヘテロ環式基、場合により置換された5または6員ヘテロアリール、-OR28、-S(O)nR28、-NR28R29、-CONR28R29、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される3個以下の基により場合により置換されている）であり；
R19は水素、-C(O)OR30、-C(O)NHR30、-C(O)CH2NO2または-C(O)CH2SO2R7であり;
R20は水素、ヒドロキシもしくはC1-4アルコキシにより場合により置換されたC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、または場合により置換されたフェニルまたはベンジルであり；
R21はハロゲン、C1-4アルキル、C1-4チオアルキル、C1-4アルコキシ、-NH2、-NH(C1-4アルキル)または-N(C1-4アルキル)2であり；
R22は水素、C1-10アルキル、-(CH2)pアリールまたは-(CH2)pヘテロアリールであり；
R23およびR24はそれぞれ独立して水素、-OR15、C1-6アルキル、-(CH2)qアリールまたは-(CH2)qヘテロシクリルであり；
R25は水素、C1-10アルキル、-(CH2)rアリールまたは-(CH2)rヘテロアリールであり；
R26およびR27はそれぞれ独立して水素、-OR15、C1-6アルキル、-(CH2)sアリールまたは-(CH2)sヘテロシクリルであり;
R28およびR29はそれぞれ独立して水素、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシC1-4アルキルであり；
R30は水素、
ハロゲン、シアノ、フェニルもしくはC1-4アルコキシにより場合により置換されたC1-4アルコキシ、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、-OC(O)C1-6アルキル、-OC(O)OC1-6アルキル、-C(O)NR33R34、-NR33R34、およびニトロもしくは-C(O)OC1-6アルキルにより場合により置換されたフェニルから独立して選択される3個以下の基により場合により置換されたC1-6アルキル、
-(CH2)wC3-7シクロアルキル、
-(CH2)wヘテロシクリル、
-(CH2)wヘテロアリール、
-(CH2)wアリール、
C3-6アルケニル、または
C3-6アルキニルであり；
R31は水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、場合により置換されたフェニルまたはベンジル、アセチルまたはベンゾイルであり；
R32は水素もしくはR21であるか、またはR32とR20は連結して二価の基-O(CH2)2-または-(CH2)t-を形成し；
R33とR34はそれぞれ独立して水素またはフェニルもしくは-C(O)OC1-6アルキルにより場合により置換されたC1-6アルキルであるか、または
R33とR34は、それらが結合している窒素原子と一緒に5または6員ヘテロ環式基を形成し、任意に酸素、窒素および硫黄から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有する；
Xは-U(CH2)vB-、-U(CH2)v-または次式：
【化５】
【０００９】
および
【化６】
【００１０】
から選択される基であり；
UとBは、独立して-N(R31)-、-O-、-S(O)z-、-N(R31)C(O)-、-C(O)N(R31)-および-N[C(O)R31]-から選択される二価の基であり；
Wは-C(R32)-または窒素原子であり；
dは2〜5の整数であり；
eは2〜4の整数であり；
f、g、h、m、p、q、r、sおよびwはそれぞれ独立して0〜4の整数であり；
iは1〜6であり；
j、k、nおよびzはそれぞれ独立して0〜2の整数であり；
tは2または3であり；
vは1〜8の整数である］
で表される化合物またはその薬学的に許容される誘導体を提供する。
【００１１】
さらなる態様では、本発明は、式(IA)：
【化７】
【００１２】
［式中、
Aは-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-、-CH(NR8R9)-および-C(=NR10)-から選択され二価の基であり；
R1は-OC(O)N(R11)(CH2)dXR12であり；
R2は水素またはヒドロキシル保護基であり；
R3は水素、C1-4アルキル、または9〜10員縮合二環式ヘテロアリールにより場合により置換されたC3-6アルケニルであり；
R4はヒドロキシ、9〜10員縮合二環式ヘテロアリールにより場合により置換されたC3-6アルケニルオキシ、またはC1-6アルコキシもしくは-O(CH2)eNR7R13により場合により置換されたC1-6アルコキシであり、
R5はヒドロキシであるか、または
R4とR5は介在する原子と一緒に次の構造：
【化８】
【００１３】
［式中、Yは-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R14)-および-CH(SR14)-から選択される二価の基である］を有する環式基を形成し；
R6は水素または弗素であり；
R7は水素またはC1-6アルキルであり；
R8とR9はそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル、-C(=NR10)NR15R16または-C(O)R15であるか、または
R8とR9は一緒に=CH(CR15R16)fアリール、=CH(CR15R16)fヘテロシクリル、=CR15R16もしくは=C(R15)C(O)OR15（ここで、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル基はR17から独立して選択される3個以下の基により場合により置換されている）を形成し；
R10は-OR18、C1-6アルキル、-(CH2)gアリール、-(CH2)gヘテロシクリルまたは-(CH2)hO(CH2)iOR7（それぞれのR10基はR17から選択される3個以下の基により場合により置換されている）であり；
R11は水素またはC1-6アルキルであり;
R12は次の構造：
【化９】
【００１４】
または
【化１０】
【００１５】
を有するヘテロ環式基であり；
R13は水素またはC1-6アルキルであり；
R14は水素であるか、または置換されたフェニル、場合により置換された5または6員ヘテロアリールおよび場合により置換された9〜10員縮合二環式ヘテロアリールから選択される基により場合により置換されたC1-4アルキルであり；
R15とR16はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキルであり；
R17はハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、-C(O)R22、-C(O)OR22、-OC(O)R22、-OC(O)OR22、-NR23C(O)R24、-C(O)NR23R24、-NR23R24、ヒドロキシ、C1-6アルキル、-S(O)kC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)mアリールまたは-(CH2)mヘテロアリール（ここで、アルコキシ基は-NR15R16、ハロゲンおよび-OR15から独立して選択される3個以下の基により場合により置換され、そしてアリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、-C(O)R25、-C(O)OR25、-OC(O)OR25、-NR26C(O)R27、-C(O)NR26R27、-NR26R27、ヒドロキシ、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから独立して選択される5個以下の基により場合により置換されている）であり；
R18は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-6アルケニルまたは5または6員ヘテロ環式基（アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびヘテロ環式基は、場合により置換された5または6員ヘテロ環式基、場合により置換された5または6員ヘテロアリール、-OR28、-S(O)nR28、-NR28R29、-CONR28R29、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される3個以下の基により場合により置換されている）であり；
R19は水素、-C(O)OR30、-C(O)NHR30または-C(O)CH2NO2であり;
R20は水素、ヒドロキシもしくはC1-4アルコキシにより場合により置換されたC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、または場合により置換されたフェニルまたはベンジルであり；
R21はハロゲン、C1-4アルキル、C1-4チオアルキル、C1-4アルコキシ、-NH2、-NH(C1-4アルキル)または-N(C1-4アルキル)2であり；
R22は水素、C1-10アルキル、-(CH2)pアリールまたは-(CH2)pヘテロアリールであり；
R23とR24はそれぞれ独立して水素、-OR15、C1-6アルキル、-(CH2)qアリールまたは-(CH2)qヘテロシクリルであり；
R25は水素、C1-10アルキル、-(CH2)rアリールまたは-(CH2)rヘテロアリールであり；
R26およびR27はそれぞれ独立して水素、-OR15、C1-6アルキル、-(CH2)sアリールまたは-(CH2)sヘテロシクリル；
R28およびR29はそれぞれ独立して 水素、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシC1-4アルキルであり；
R30は水素、またはハロゲン、C1-4アルコキシ、-C(O)C1-6アルキルおよび-OC(O)OC1-6アルキルから独立して選択される3個以下の基により場合により置換されたC1-6アルキルであり；
R31は水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、場合により置換されたフェニルまたはベンジル、アセチルまたはベンゾイルであり；
R32は水素もしくはR21であるか、またはR32とR20は連結して二価の基-O(CH2)2-または-(CH2)t-を形成し；
Xは-U(CH2)vB-、-U(CH2)v-または次式：
【化１１】
【００１６】
および
【化１２】
【００１７】
から選択される基であり；
UとBは、独立して-N(R31)-、-O-、-S(O)z-、-N(R31)C(O)-、-C(O)N(R31)-および-N[C(O)R31]-から選択される二価の基であり；
Wは-C(R32)-または窒素原子であり；
dは2〜5の整数であり；
eは2〜4の整数であり；
f、g、h、m、p、q、rおよびsはそれぞれ独立して0〜4の整数であり；
iは1〜6であり；
j、k、nおよびzはそれぞれ独立して0〜2の整数であり；
tは2または3であり；
vは2〜8の整数である］
で表される化合物またはその薬学的に許容される誘導体を提供する。
【００１８】
本明細書においては、”薬学的に許容される”という用語は、医薬用途に適する化合物を意味する。医薬における使用に適した本発明の化合物の塩及び溶媒和物は、対イオン又は会合溶媒が薬学的に許容されるものをいう。しかしながら、薬学的に許容されない対イオン又は会合溶媒を有する塩及び溶媒和物は本発明の範囲内であり、例えば、他の本発明の化合物ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の製造における中間体として使用される。
【００１９】
本明細書においては、”薬学的に許容される誘導体”という用語は、薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ（例えば本発明の化合物のエステル）であって、受容者に投与することにより、本発明の化合物、又はその活性代謝物もしくは残基を（直接又は間接に）提供できるいずれの誘導体をも意味する。かかる誘導体は、不必要な実験をせずに当業者には認識できる。このような次第ではあるが、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice の手引きを引用しておく（かかる誘導体の教示の範囲で、本願に引用して援用する）。薬学的に許容される好ましい誘導体は、塩、溶媒和物、エステル、カルバミン酸エステル及びリン酸エステルである。薬学的に許容される特に好ましい誘導体は、塩、溶媒和物及びエステルである。薬学的に許容される最も好ましい誘導体は、塩及びエステルであり、特に塩である。
【００２０】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形であることができ、かつ／又は薬学的に許容される塩として投与できる。適切な塩に関する総説については、Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 を参照のこと。
【００２１】
一般的に、薬学的に許容される塩は、必要に応じて、所望される酸又は塩を用いて容易に製造できる。塩は、溶液から沈殿させ、濾過することにより回収でき、あるいは溶媒を留去することにより回収できる。例えば、塩酸などの酸の水溶液を式（Ｉ）の化合物の水性懸濁液に加え、得られる混合物を溶媒がなくなるまで留去（凍結乾燥）して、酸付加塩を固体として得ることができる。あるいはまた、式（Ｉ）の化合物を適切な溶媒（例えば、イソプロパノールなどのアルコール）に溶解し、酸を同一溶媒又は他の適切な溶媒に溶解して加えることもできる。ついで、得られる酸付加塩を直接に、あるいはジイソプロピルエーテル又はヘキサンなどのより低い極性の溶媒を添加することにより沈殿させ、濾過することにより単離できる。
【００２２】
適切な付加塩は、無毒の塩を形成する無機酸又は有機酸から形成され、例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、アルキルもしくはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩）及びイセチオン酸塩がある。典型的な例は、トリフルオロ酢酸塩及びギ酸塩（例えば、ビス又はトリストリフルオロ酢酸塩及び一また二ギ酸塩）を含む。代表的な塩は一ギ酸塩である。
【００２３】
薬学的に許容される塩基塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩ならびにイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの一級、二級及び三級アミン塩を含む有機塩基との塩を含む。
【００２４】
本発明の化合物は、塩基中心及び酸中心の両方を有することができ、したがって両性イオンの形であることができる。
【００２５】
有機化学の当業者は、多くの有機化合物が、反応溶媒又は沈殿もしくは結晶化溶媒と錯体を形成することができることを理解するであろう。これらの錯体は、”溶媒和物”として知られている。例えば、水との錯体は”水和物”として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物の塩は、溶媒和物（例えば水和物）を形成することができ、本発明もまた、すべてのかかる溶媒和物を含む。
【００２６】
本明細書においては、”プロドラッグ”という用語は、体内で（例えば血中での加水分解により）医療効果を有する活性体に変換される化合物を言う。薬学的に許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, ”Prodrugs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., "Bioreversible Carriers in Drug Design", American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and in D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs , Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130, に記載されており、それぞれを本願に引用して援用する。
【００２７】
プロドラッグは、患者に投与されるときインビボで式（Ｉ）の化合物を放出する、共役結合した担体のいずれをもいう。プロドラッグは、一般的に、通常の操作又はインビボのいずれかで修飾が分解されて親化合物を生成するように官能基を修飾することにより製造される。例えば、患者に投与されたとき、プロドラッグが分解してヒドロキシ、アミン又はスルフヒドリル基を生成する、ヒドロキシ、アミン又はスルフヒドリル基がいずれかの基に結合している本発明の化合物を含む。従って、プロドラッグの代表例は、限定するものではないが、構造（Ｉ）の化合物のアルコール、スルフヒドリル及びアミン官能基の酢酸エステル、ギ酸エステル及び安息香酸エステルを含む。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルを使用できる。エステルは、それ自身で活性であるか、あるいはまた人体内のインビボ条件で加水分解可能であることができる。薬学的に許容される、インビボで加水分解可能な適切なエステル基は、人体内で容易に分解して元の酸又はその塩を放出するものを含む。
【００２８】
以後、本発明に記載の化合物というときは、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される誘導体の両方を含む。
【００２９】
立体異性体に関しては、構造（Ｉ）の化合物は２以上の不斉炭素原子を有している。記載されている一般式（Ｉ）において、実線のくさび形の結合は、結合が紙の面より上であることを示す。破線の結合は、結合が紙の面より下であることを示す。
【００３０】
マクロライドの置換基もまた、１以上の不斉炭素原子を有することができることもまた理解されるであろう。従って、構造（Ｉ）の化合物は、それぞれのエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在できる。すべてのかかる異性体は、その混合物を含めて、本発明の範囲に含まれる。
【００３１】
本発明の化合物がアルケニルを含む場合、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）異性もまた存在できる。本発明は、本発明の化合物の各立体異性体を含み、適切な場合には、その混合物と共に、その各互変異性体を含む。
【００３２】
ジアステレオ異性体又はシス及びトランス異性体の分離は、例えば分別結晶、クロマトグラフィー又はＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃなどの慣用法により達成できる。薬剤の立体異性体混合物はまた、対応する光学的に純粋な中間体から製造されるか、あるいは必要に応じて適切な光学活性酸又は塩基と対応する混合物との反応により生成されるジアステレオ異性体塩の適切なキラル担体を用いる、対応する混合物のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．又は分別結晶により製造できる。
【００３３】
構造（Ｉ）の化合物は、結晶形であってもよく、無定形であってもよい。さらに、構造（Ｉ）の化合物の一部の結晶形は、多型体として存在でき、本発明はこれを含む。
【００３４】
R2がヒドロキシル保護基を表す化合物は、一般的に、式(I)の他の化合物を製造するための中間物である。
【００３５】
基OR2が保護されたヒドロキシル基であるとき、これはエーテルまたはアシルオキシ基であると好都合である。特に好適なエーテル基の例としてR2がトリアルキルシリル（すなわち、トリメチルシリル）であるエーテル基が挙げられる。基OR2がアシルオキシ基を表すとき、好適な基R2の例としてアセチルまたはベンゾイルが挙げられる。
【００３６】
R6は水素または弗素である。しかし、Aが-C(O)NH-または-CH2-N(R7)-であるとき、R6は水素であるのが好ましいであろう。
【００３７】
R12が次の構造：
【化１３】
【００３８】
を有するヘテロ環式基であるとき、上記ヘテロ環は5、6、7または8位置において先に定義したX基と連結している。一実施形態において、ヘテロ環は6または7位置において連結している。他の実施形態において、ヘテロ環は5または8位置において連結している。R21基が存在するとき、それは環上のいずれの位置と結合していてもよい。一実施形態において、R21基は7位置と結合している。
【００３９】
R12が次の構造：
【化１４】
【００４０】
［式中、Wは-C(R32)-であり、ここでR32はR21であるかまたはR32とR20は連結して二価の基-O(CH2)2-または-(CH2)t-を形成する］
を有するヘテロ環式基であるとき、上記ヘテロ環は(i)、(ii)または(iii)位置において先に定義したX基と連結している。一実施形態において、上記ヘテロ環は(i)位置において連結している。他の実施形態において、該ヘテロ環は(ii)または(iii)位置において連結している。
【００４１】
R12が次の構造：
【化１５】
【００４２】
を有するヘテロ環式基であるとき、上記ヘテロ環は5、6または7位置において先に定義したX基と連結している。一実施形態において、上記ヘテロ環は6または7位置において連結している。他の実施形態において、該ヘテロ環は5位置において連結している。
【００４３】
R12が次の構造：
【化１６】
【００４４】
を有するヘテロ環式基であるとき、上記ヘテロ環は6、7、8または9位置において先に定義したX基と連結している。一実施形態において、ヘテロ環は7または8位置において連結している。他の実施形態において、ヘテロ環は6または9位置において連結している。
【００４５】
R12が次の構造：
【化１７】
【００４６】
［式中、Wは-C(R32)-であり、ここでR32はR21であるかまたはR32とR20は連結して二価の基-O(CH2)2-または-(CH2)t-を形成する］
を有するヘテロ環式基であるとき、上記ヘテロ環は(i)、(ii)または(iii)位置において先に定義したX基と連結している。一実施形態において、上記ヘテロ環は(i)位置において連結している。他の実施形態において、該ヘテロ環は(ii)または(iii)位置において連結している。
【００４７】
R12が次の構造：
【化１８】
【００４８】
を有するヘテロ環式基であるとき、上記ヘテロ環は2、3または4位置において先に定義したX基と連結している。一実施形態において、上記ヘテロ環は2または3位置において連結している。他の実施形態において、該ヘテロ環は4位置において連結している。
【００４９】
基または基の一部分として本明細書で使用される用語「アルキル」は、規定された炭素原子数を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。例えば、C1-10アルキルは、1個以上で10個以下の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルを意味する。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、限定されるものでないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピル、t-ブチル、ヘキシル、へプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。C1-4アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチルまたはt-ブチルが好ましい。
【００５０】
本明細書で使用される用語「C3-7シクロアルキル」基は、3〜7個の炭素原子の非芳香族単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロへプチルを意味する。
【００５１】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、規定された炭素原子数を含有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を意味する。例えば、C1-6アルコキシは、1個以上6個以下の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルコキシを意味する。本明細書で使用される「アルコキシ」の例としては、限定されるものでないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ-2-オキシ、ブトキシ、ブト-2-オキシ、2-メチルプロプ-1-オキシ、2-メチルプロプ-2-オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが挙げられる。C1-4アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ-2-オキシ、ブトキシ、ブト-2-オキシまたは2-メチルプロプ-2-オキシが好ましい。
【００５２】
基または基の一部分として本明細書で使用される用語「アルケニル」は、規定された炭素原子数を含有しかつ少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。例えば、用語「C2-6アルケニル」は、2個以上で6個以下の炭素原子を含有しかつ少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖または分枝鎖のアルケニルを意味する。同様に、用語「C3-6アルケニル」は、3個以上で6個以下の炭素原子を含有しかつ少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖または分枝鎖のアルケニルを意味する。本明細書で使用される「アルケニル」の例としては、限定されるものでないが、エテニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、3-メチルブト-2-エニル、3-ヘキセニルおよび1,1-ジメチルブト-2-エニルが挙げられる。-O-C2-6アルケニル型の基において、二重結合が好ましくは酸素に隣接していないことが評価されるであろう。
【００５３】
基または基の一部分として本明細書で使用される用語「アルキニル」は、規定された炭素原子数を含有しかつ少なくとも１つの三重結合を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。例えば、用語「C3-6アルキニル」は、3個以上で6個以下の炭素原子を含有しかつ少なくとも１つの三重結合を含有する直鎖または分枝鎖のアルケニルを意味する。本明細書に使用される「アルケニル」の例としては、限定されるものでないが、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニルおよび3-メチル-1-ブチニルが挙げられる。
【００５４】
本明細書で使用される用語「アリール」は芳香族炭素環式部分、例えばフェニル、ビフェニルまたはナフチルを意味する。
【００５５】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、特に断らない限り、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素原子を含有する5〜10員の芳香族ヘテロ環を意味し、単環と二環式環系の両方を含む。ヘテロアリール環の例として、限定されるものでないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、1,3-ベンゾジオキサゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、フリルピリジン、オキサゾロピリジルおよびベンゾチオフェニルが挙げられる。
【００５６】
本明細書で基または基の部分として使用される用語「5または6員ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式5または6員芳香族ヘテロ環を意味する。例としては、限定されるものでないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００５７】
本明細書で基または基の部分として使用される用語「9〜10員縮合二環式ヘテロアリール」は、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、1,3-ベンゾジオキサゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、フリルピリジン、オキサゾロピリジルまたはベンゾチオフェニルを意味する。
【００５８】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクリル」は、特に断らない限り、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環式または二環式3〜10員飽和または非芳香族、不飽和炭化水素環を意味する。好ましくは、ヘテロシクリル環は5個または6個の環原子を有する。ヘテロシクリル基の例としては、限定されるものでないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリノが挙げられる。
【００５９】
本明細書で基または基の部分として使用される用語「5または6員ヘテロ環式基」は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環式5または6員飽和炭化水素環を意味する。かかるヘテロシクリル基の例としては、限定されるものでないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリノが挙げられる。
【００６０】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、弗素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００６１】
本明細書で使用される用語「場合により置換されたフェニル」、「場合により置換されたフェニルまたはベンジル」、「場合により置換された5または6員ヘテロアリール」、「場合により置換された9〜10員縮合二環式ヘテロアリール」または「場合により置換された5または6員ヘテロ環式基」は、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-4アルキルアミノまたはジC1-4アルキルアミノ、フェニルおよび5または6員ヘテロアリールから選択される1〜3個の基によって置換された基を意味する。
【００６２】
一実施形態において、Aは-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-または-CH(NR8R9)-である。他の実施形態において、Aは-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2-N(R7)-、-CH(NR8R9)-または-C(=NR10)-である。さらなる実施形態において、Aは-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2-NR7-または-CH(NR8R9)-である。Aの代表的な例としては、-C(O)-および-N(R7)-CH2-が挙げられる。
【００６３】
R2の代表的な例としては、水素が挙げられる。
【００６４】
R3の代表的な例としては、水素およびC1-4アルキル、特に水素およびメチルが挙げられる。
【００６５】
一実施形態において、R4とR5はヒドロキシであるか、または介在する原子と一緒に次の構造：
【化１９】
【００６６】
［式中、Yは-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R14)-および-CH(SR14)-から選択される二価の基である。］
を有する環状基を形成する。他の実施形態において、R4はヒドロキシまたはC1-6アルコキシ、特にメトキシでありかつR5はヒドロキシである。R4とR5の代表的な例はヒドロキシである。R4のさらなる代表的な例はC1-4アルコキシ、特にメトキシである。
【００６７】
R6の代表的な例は水素である。
【００６８】
R7の代表的な例はC1-6アルキル、例えばC1-4アルキル、特にメチルである。
【００６９】
R11の代表的な例は水素である。.
R12の代表的な例としては、次の構造：
【化２０】
【００７０】
［式中、ヘテロ環は6または7位置において先に定義したX基と連結している］を有するヘテロ環式基が挙げられる。特にヘテロ環は6位置に連結している。
【００７１】
一実施形態において、R14は水素であるかまたは、場合により置換されたフェニル、場合により置換された5または6員ヘテロアリールおよび場合により置換された9〜10員縮合二環式ヘテロアリールから選択される基により置換されたC1-4アルキルである。
【００７２】
一実施形態において、R19は水素、-C(O)OR30、-C(O)NHR30または-C(O)CH2NO2である。さらなる実施形態において、R19は-C(O)OR30、-C(O)NHR30または-C(O)CH2NO2である。R19の代表的な例は、-C(O)OR30（式中、R30は水素である）である。
【００７３】
R20の代表的な例としては、C1-4アルキル、特にエチル、およびC3-7シクロアルキル、特にシクロプロピルが挙げられる。
【００７４】
一実施形態において、R21はハロゲン、特に塩素である。
【００７５】
一実施形態において、R30は水素、またはハロゲン、C1-4アルコキシ、-OC(O)C1-6アルキルおよび-OC(O)OC1-6アルキルから独立して選択される3個以下の基によって場合により置換されたC1-6アルキルである。R30の代表的な例は、水素である。
【００７６】
一実施形態において、R31は水素またはC1-4アルキルである。R31の代表的な例は水素である。R31のさらなる代表的な例は、C1-4アルキル、特にメチルである。
【００７７】
R32の代表的な例は水素である。
【００７８】
一実施形態において、Xは-U(CH2)vB-、-U(CH2)v-または構造：
【化２１】
【００７９】
および
【化２２】
【００８０】
で表される基から選択される基である。
【００８１】
Xの代表的な例は、-U(CH2)vB-および-U(CH2)v-である。
【００８２】
一実施形態において、UおよびBは、-N(R31)-、-O-および-S(O)z-から独立して選択される二価の基である。UおよびBの代表的な例としては、二価の基-N(R31)-および-O-が挙げられる。さらなる代表的なUおよびBの例は-S(O)z-である。
【００８３】
一実施形態において、Xが-U(CH2)vB-であるとき、Uは二価の基-N(R31)-および-O-から選択され、かつBは二価の基-N(R31)-、-O-および-S(O)z-から選択される。特に、Uは二価の基-N(R31)-および-O-から選択され、かつBは二価の基-O-である。あるいは、Uは二価の基-N(R31)-および-O-から選択され、かつBは二価の基-N(R31)-および-S(O)z-から選択される。
【００８４】
一実施形態において、Xが-U(CH2)v-であるとき、Uは二価の基-N(R31)-および-O-から選択される。
【００８５】
dの代表的な例は1〜3、例えば2または3である。
【００８６】
一実施形態において、vは2〜8の整数である。他の実施形態においては、vは1〜4の整数である。vの代表的な例は2〜4、例えば2または3である。vのさらなる代表的な例は1である。
【００８７】
jの代表的な例としては、0および1が挙げられる。特に、jは0である。
【００８８】
zの代表的な例は0である。
【００８９】
本発明が、本明細書に以上記載した特定のおよび好ましい基の全ての組み合わせを包含することは当然である。本発明がまた、特定の基またはパラメーター、例えばR7、R15、R16、R17、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R31、R33、R34、k、m、n、p、q、r、sおよびzが1回以上現れる式(I)の化合物を包含することも当然である。かかる化合物において、それぞれの基またはパラメーターは、掲げた値から独立して選択されることが好ましい。
【００９０】
本発明の特に好ましい化合物は、
4”-O-3-[2-(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイルオキシ}-アジスロマイシン；
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイルオキシ}-アジスロマイシン；
およびその薬学的に許容される誘導体である。
【００９１】
本発明のさらなる特定の好ましい化合物は、
4”-O-{2-[3-(3-カルボキシ-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-プロピルオキシ]-エチルカルバモイル}-6-O-メチル-エリスロマイシンA；
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルアミノ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-アジスロマイシン；
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-11-O-メチルアジスロマイシン；
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルアミノ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-11-O-メチルアジスロマイシン；
およびその薬学的に許容される誘導体である。
【００９２】
本発明に記載の化合物はまた、広範囲の臨床病原微生物に対して、広域スペクトルの抗微生物活性（特に抗菌活性）を示す。標準的なマイクロタイター培養液連続希釈試験を用いて、広範囲の病原微生物に対して本発明の化合物が有用レベルの活性を示すことが見出された。特に、本発明の化合物は、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、モラクセラ・カタラーリス、化膿連鎖球菌、インフルエンザ菌、エンテロコッカス・フェカリス、クラミジア・ニューモニエ、マイコプラズマ・ニューモニエ及びレジオネラ・ニューモフィラの菌種に対して活性であることができる。本発明の化合物は、耐性株（例えば、エリスロマイシン耐性株）に対しても活性であることができる。特に、本発明の化合物は、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌及び黄色ブドウ球菌のエリスロマイシン耐性株に対して活性であることができる。
【００９３】
従って、本発明の化合物は、病原微生物（特に細菌）により引き起こされる、ヒト及び動物の種々の疾患の治療のために使用できる。治療というとき、既往症状の緩和と共に、急性期治療又は予防を含むことは理解されるであろう。
【００９４】
従って、本発明の他の側面によれば、我々は、治療における使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を提供する。
【００９５】
本発明のさらなる側面によれば、我々は、ヒト又は動物被験者の全身又は局所微生物感染の治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を提供する。
【００９６】
本発明のさらなる側面によれば、我々は、人体又は動物体の全身又は局所微生物感染の治療又は予防における使用のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される誘導体の使用を提供する。
【００９７】
本発明のよりさらなる側面によれば、我々は、微生物感染を阻止するための、人体又はヒト以外の動物体の治療方法であって、このような治療を必用とする人体又はヒト以外の動物体に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される誘導体の有効量を投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００９８】
治療における使用のために、本発明の化合物を未加工の化学物質として投与することは可能であるが、例えば、対象とする投与経路及び標準的製薬技法の観点から選択された適切な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と薬剤とを混合した医薬製剤として活性成分が提供されることが好ましい。
【００９９】
従って、１つの側面において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤及び／又は担体と混合した少なくとも１つの本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を含んでなる医薬組成物又は製剤を提供する。賦形剤、希釈剤及び／又は担体は、製剤の他の成分と適合し、受容者自身に有害でないという意味で”許容される”ものでなければならない。
【０１００】
他の側面において、本発明は、治療における使用のための、そして特に、抗菌化合物により改善を受けやすい疾患を患うヒト又は動物被験者の治療における使用のための、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤及び／又は担体と混合した少なくとも１つの本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を活性成分として含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１０１】
他の側面において、本発明は、本発明の化合物の治療的有効量ならびに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤及び／又は担体（それらの組み合わせを含む）を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１０２】
さらに、本発明により、医薬組成物の製造方法であって、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤及び／又は担体とともに少なくとも１つの本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を混合することを含む該方法が提供される。
【０１０３】
本発明の化合物は、医学又は獣医学における使用のための、いずれの便利な投与のためにも製剤化でき、従って本発明は、医学又は獣医学における使用のために適合させた本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を、その範囲内に含む。かかる組成物は、１以上の適切な賦形剤、希釈剤及び／又は担体を用いて、通常の使用のために提供できる。治療上の使用のための許容される賦形剤、希釈剤及び担体は医薬品業界に公知であり、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985) に記載されている。医薬賦形剤、希釈剤及び／又は担体は、対象とする投与経路及び標準的製薬技法を考慮して選択できる。医薬組成物は、賦形剤、希釈剤及び／又は担体として、あるいはこれらに加えて、いずれの適切な結合剤（単数又は複数）、滑沢剤（単数又は複数）、縣濁化剤（単数又は複数）、コーティング剤（単数又は複数）、可溶化剤（単数又は複数）を含むことができる。
【０１０４】
防腐剤、安定化剤及び色素、さらに風味剤であっても医薬組成物に使用することができる。防腐剤の例は、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルを含む。酸化防止剤及び縣濁化剤もまた使用できる。
【０１０５】
本発明の薬剤はまた、一部の実施形態のために、シクロデキストリンと組み合わせて使用できる。シクロデキストリンは、薬物分子と包摂及び非包接錯体を形成することが知られている。薬剤−シクロデキストリン錯体の形成により、薬剤分子の溶解性、溶出速度、生物学的利用率及び／又は安定性を調節することができる。薬剤−シクロデキストリン錯体は、一般的に、大部分の製剤及び投与経路に有用である。薬剤との直接の錯体形成の代わりに、シクロデキストリンは、例えば担体、希釈剤又は可溶化剤などの補助添加剤として使用できる。α、β及びγシクロデキストリンが最もよく用いられ、適切な例は、ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８及びＷＯ９８／５５１４８に記載されている。
【０１０６】
湿式粉砕などの公知の粉砕工程を用いて本発明の化合物を粉砕し、錠剤又は他の製剤タイプに適した粒子径を得ることができる。微細に粉砕した（ナノ粒子）本発明の化合物の調整品は、当該技術分野に公知の方法で調整できる（例えば、国際特許出願番号ＷＯ０２／００１９６(SmithKline Beecham)を参照のこと)。
【０１０７】
投与経路（送達経路）は、限定するものではないが、以下：経口（例えば錠剤、カプセル、又は摂取用溶液として）、局所、経粘膜（例えば点鼻スプレー又は吸入用エアゾールとして）、経鼻、非経口（例えば注射剤で）、消化管内、髄腔内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、脳内、皮下、眼内（水晶体内又は前房内を含む）、経皮、直腸、頬、硬膜外及び舌下の１以上を含む。
【０１０８】
それぞれのデリバリーシステムに応じて、異なる組成物／製剤の必要条件が存在する。例として、本発明の医薬組成物は、例えば、点鼻スプレーもしくは吸入用エアゾール又は摂取用溶液としてミニポンプ又は経粘膜経路を用いて、あるいは例えば静脈内、筋肉内又は皮下経路の送達のための注射剤として組成物が製剤化されている非経口で送達するために製剤化できる。あるいはまた、両方の経路で送達されるように製剤を設計することもできる。
【０１０９】
胃腸粘膜を介して経粘膜で薬剤が送達される場合、消化管を通過する間、薬剤が安定でなければならず；例えば薬剤は、タンパク質分解に抵抗性を示し、酸のｐＨで安定であり、胆汁の界面活性効果に抵抗力を有さなければならない。
【０１１０】
適切な場合には、吸入で、座剤又はペッサリ−の形で、ローション、溶液、クリーム、軟膏又は粉末の形の局所で、皮膚パッチの使用で、デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形の経口で、単独あるいは賦形剤との混合物のいずれかのカプセルもしくは膣座剤の形で、又は風味剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤、溶液もしくは懸濁液の形で医薬組成物を投与でき、あるいは静脈内、筋肉内又は皮下などの非経口で医薬組成物を注射できる。非経口投与のためには、例えば、溶液を血液と等張にするために十分な塩又は単糖類などの他の物質を含むことができる滅菌水溶液の形で組成物を使用するのが最も良い。頬又は舌下投与のためには、通常の方法で製剤化できる錠剤又はロゼンジの形で組成物を投与することができる。
【０１１１】
必ずしもすべての物質が同一経路で投与される必要は無いことが理解されるべきである。同様に、組成物が２以上の活性成分を含む場合、これらの成分は異なる経路で投与できる。
【０１１２】
本発明の組成物は、非経口、経口、頬、経直腸、局所、インプラント、点眼、経鼻ま非尿生殖器の用途のために特別に製剤化したものを含む。一部の適用のために、本発明の薬剤は、全身的に送達され（経口、頬、舌下など）、さらに好ましくは経口で送達される。従って、好ましくは、本薬剤は経口送達のために適切な形である。
【０１１３】
本発明の化合物が非経口で投与される場合、かかる投与の例は、以下：静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内もしくは皮下への薬剤投与；及び／又は輸液技術を用いる薬剤投与の１以上を含む。
【０１１４】
非経口投与のためには、例えば、溶液を血液と等張にするために十分な塩又はグルコースなどの他の物質を含むことができる滅菌水溶液の形で本化合物を使用するのが最も良い。必要に応じて、水溶液を適切に緩衝化（好ましくはｐＨ３〜９に）しなければならない。滅菌条件下での適切な非経口製剤の製造は、当業者に公知の標準的製薬技法により容易に達成できる。
【０１１５】
本発明に記載の化合物は、注射（例えば静脈内ボーラス注射もしくは輸液又は筋肉内、皮下もしくは鞘内経路）の、医学又は獣医学における使用のために製剤化でき、必要に応じて防腐剤を加えて、単位服用量形、アンプルもしくは他の投薬単位容器、又は複数回投与容器に入れて提供できる。注射のための組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルジョンの形であることができ、懸濁化剤、安定化剤、可溶化剤及び／又は分散剤などの製剤用薬剤を含むことができる。あるいはまた、活性成分は、例えば滅菌パイロジェンフリー水などの適切なビヒクルを用いて使用前に再構成するための滅菌粉末であることができる。
【０１１６】
本発明の化合物は、即時放出、遅延放出、放出調節、持続放出、パルス放出又は放出制御適用のために、風味剤又は着色剤を含むことができる、錠剤、カプセル、座剤、エリキシル剤、溶液又は懸濁液の形で投与(例えば、経口又は局所)できる。
【０１１７】
本発明の化合物はまた、例えば、所望により風味剤及び着色剤を加えた、溶液、ゲル、シロップ、口内洗浄剤もしくは懸濁液、又は使用前に水又は他の適切なビヒクルを用いて再構成するための乾燥粉末の形で、経口又はバッカル投与に適切な形で医学又は獣医学用途のために提供することもできる。錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ピル、ボーラス、粉末、ペースト、顆粒剤、ブレット、又はプレミックス調整物などの固体組成物もまた使用できる。経口投与のための固体又は液体組成物は、当業界に公知の方法によって製造できる。かかる組成物はまた、固体又は液体形であることができる、１以上の薬学的に許容される担体及び賦形剤を含むこともできる。
【０１１８】
錠剤は、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム及びグリシンなどの賦形剤、デンプン（好ましくはコーン、ポテト又はタピオカデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及び特定の複合ケイ酸塩、ならびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ショ糖、ゼラチン及びアカシアゴムなどの造粒用結合剤を含むことができる。
【０１１９】
さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル及びタルクなどの滑沢剤を含むことができる。
【０１２０】
同様なタイプの固体組成物をゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。この点で好ましい賦形剤は、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液及び／又はエリキシル剤のためには、種々の甘味剤もしくは風味剤、着色剤もしくは色素、乳化剤及び／又は縣濁化剤ならびに水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン、ならびにそれらの組み合わせなどの希釈剤と薬剤を組み合わせることができる。
【０１２１】
本発明の化合物はまた、薬学的に許容される担体又は賦形剤とともに、活性成分の溶液、懸濁液又は分散剤などの水薬の形で獣医学において経口で投与することもできる。
【０１２２】
本発明の化合物はまた、例えば、医学又は獣医学における使用のための通常の座剤基剤を含む座剤、あるいは例えば通常のペッサリー基材を含むペッサリーとして製剤化することもできる。
【０１２３】
本発明に記載の化合物は、軟膏、クリーム剤、ゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、シャンプー、粉末剤（スプレーもしくは撒布剤を含む）、ペッサリー、タンポン、スプレー、侵液、エアゾール、滴剤（例えば目、耳又は鼻の滴剤）又はプアオンの形で、医学又は獣医学における使用のための局所投与のために製剤化できる。
【０１２４】
皮膚への局所適用のために、本発明の薬剤は、例えば以下：鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水の１以上との混合物に懸濁又は溶解した活性化合物を含む適切な軟膏として製剤化できる。
【０１２５】
あるいはまた、本発明の化合物は、例えば以下：鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水の１以上の混合物に懸濁又は溶解した適切なローション又はクリームとして製剤化できる。
【０１２６】
本化合物はまた、例えば、皮膚パッチの使用により、皮膚又は経皮投与することもできる。
【０１２７】
眼科用のために、本化合物は、所望により塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と組み合わせて、等張でｐＨ調節した滅菌生理食塩水中のマイクロ懸濁液として、又は好ましくは、等張でｐＨ調節した滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化できる。あるいはまた、本化合物はペトロラタムなどの軟膏中に製剤化できる。
【０１２８】
前述のとおり、本発明の化合物は鼻内投与又は吸入投与でき、好都合には、乾燥粉末吸入器又は、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ＡＴ””）もしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ）などのヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤の使用を用いる加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーからのエアゾールスプレー噴射の形で送達される。加圧エアゾールの場合、投与単位は、所定量を送達するバルブを供与することにより測定できる。加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーは、例えばエタノール及び噴射剤の混合物を溶媒として用いる、活性化合物の溶液又は懸濁液（さらに例えばトリオレイン酸ソルビタンなどの滑沢剤を含むことができる）を含むことができる。
【０１２９】
吸入器又は吹き入れ器における使用のための、カプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、本化合物及びラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含むように製剤化できる。
【０１３０】
吸入による局所投与のために、本発明に記載の化合物は、医学又は獣医学における使用のために、ネブライザーにより送達できる。
【０１３１】
本発明の化合物はまた、他の治療剤と組み合わせて使用できる。従ってさらなる側面において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体とともに、さらなる治療剤を含んでなる組み合わせを提供する。
【０１３２】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体が同一の病状に対して有効な第２の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の投与量は、該化合物が単独で用いられる場合と異なることができる。適切な投与量は、当業者により容易に認識されるであろう。治療における使用のための本発明の化合物の量は、治療される疾患の性質及び患者の年齢及び状態によって変わり、最終的には担当医師又は獣医の判断によって決まることは認識されるであろう。本発明の化合物は、必要に応じて、例えばコルチコステロイド又は抗真菌剤などの他の活性成分とともに局所投与に使用できる。
【０１３３】
上記の組み合わせは、医薬製剤の形での使用のために好都合に提供でき、従って上記で定義した組み合わせとともに薬学的に許容される担体又は賦形剤を含んでなる医薬製剤は、本発明のさらなる側面を構成する。かかる組み合わせの各成分は、任意の便利な経路を用いて、分離又は混合された医薬製剤で順次又は同時のいずれかで投与できる。
【０１３４】
順次投与される場合、本発明の化合物又は第二の治療剤のいずれかが最初に投与される。同時投与される場合、組み合わせは、同一又は異なる医薬組成物のいずれかで投与できる。
【０１３５】
同一製剤に組み合わせる場合、２つの化合物は安定でかつそれぞれの化合物に対して、及び製剤の他の成分に対して適合するものでなければならない。個別に製剤化される場合、２つの化合物はいずれの好都合な製剤で提供されることもでき、好都合には、かかる化合物に対して公知の製剤で提供されることができる。
【０１３６】
本組成物は、０．０１〜９９％の活性物質を含むことができる。例えば、局所投与のためには、本組成物は一般的に０．０１〜１０％の活性物質を含み、さらに好ましくは０．０１〜１％の活性物質を含む。
【０１３７】
一般的に、医師は、各被験者にもっとも適切と考えられる実際の投与量を決定する。特定の個人に対する特定の投与レベル及び投与頻度は多様であり、特定の使用化合物の活性、該化合物の代謝的安定性及び作用時間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与法及び投与回数、排泄速度、薬剤の組み合わせ、特定の疾患の重篤度、ならびに治療受容者によって決まる。
【０１３８】
ヒトへの経口及び非経口投与のためには、本薬剤の１日量は、１回量又は分割量であることができる。
【０１３９】
全身投与のためには、成人のヒトの治療に用いる１日量は、２〜１００ｍｇ／体重（ｋｇ）であり、好ましくは５〜６０ｍｇ／体重（ｋｇ）であるが、例えば投与経路及び患者に疾患に応じて、１日に１〜４回で１日量を投与することができる。組成物が投与単位を含む場合、各ユニットは、好ましくは、２００ｍｇ〜１ｇの活性成分を含む。治療期間は、任意の日数よりもむしろ反応速度によりきまる。
【０１４０】
一般式(I)の化合物とその塩は、以下に概説する一般的方法により製造することができ、上記方法は本発明のさらなる態様を構成する。以下の記載において、基R1〜R34、A、B、X、Y、U、W、d、e、f、g、h、i、j、k、m、n、p、q、r、s、t、v、wおよびzは、特に断らない限り、式(l)の化合物に対して定義された意味を有する。
【０１４１】
基XaR12aは式(I)に対して定義されたXR12またはXR12に変換しうる基である。基XaR12aのXR12基への変換は、典型的には、以下に記載した反応中に保護基を必要とする場合に行われる。かかる基を保護する方法および得られる保護された誘導体を切断する方法の包括的な考察は、例えば、T.W. GreeneおよびP.G.M Wuts, 「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」 第2版, John Wiley & Son, Inc 1991およびP.J. Kocienski, 「保護基（Protecting Groups）」, Georg Thieme Verlag 1994に記載されていて、これらの文献は本明細書に参照により組み入れられる。好適なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えばホルミル、トリフルオロアセチルおよびアセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えばベンジルオキシカルボニル（Cbz）および置換されたCbz、ならびに9-フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc））、脂肪族ウレタン保護基（例えばt-ブチルオキシカルボニル（Boc）、イソプロピルオキシカルボニルおよびシクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えばベンジル、トリチルおよびクロロトリチル）が挙げられる。好適な酸素保護基の例としては、例えば、トリメチルシリルまたはtert-ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはtert-ブチルなどのアルキルエーテル；または酢酸エステルなどのエステルが挙げられる。ヒドロキシ基は、無水酢酸、無水安息香酸またはトリアルキルシリルクロリドとの非プロトン溶媒中の反応により保護することができる。非プロトン溶媒の例は、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランなどである。
【０１４２】
式(I)の化合物は、式(II)：
【化２３】
【０１４３】
［式中、R2は場合によりヒドロキシ保護基でありかつR35はイミダゾリルまたはハロゲンなどの活性化基である］で表される好適な活性化化合物の、好適な保護されたアミンの誘導体HN(R11)(CH2)dXaR12a）(III)との反応を行った後に、必要な場合には、続いてヒドロキシル保護基R2の除去およびXaR12a基のXR12への変換により製造することができる。
【０１４４】
この反応は、好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミドなどの好適な非プロトン溶媒中で、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（DBU）などの有機塩基の存在のもとで行う。
【０１４５】
本発明のさらなる実施形態において、式(I)の化合物［式中、Uは-N(R31)-および-S-から選択される基である］は、式(IV)：
【化２４】
【０１４６】
［式中、dは2〜5の整数でありかつLは好適な脱離基である］の、XaR12a(V)［ここでUは-N(R31)-および-S-から選択される基である］との反応により製造することができる。反応を、好ましくはハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）、エーテル（例えばテトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）、アセトニトリルまたは酢酸エチルおよび同様のもの、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミドまたは1-メチル-ピロリジンなどの溶媒中でかつ塩基の存在のもとで行った後に、必要な場合には、ヒドロキシル保護基R2を除去し、そしてXaR12a基をXR12へ変換する。利用しうる塩基の例としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよび1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（DBU）などの有機塩基、ならびに水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基が挙げられる。この反応のための好適な脱離基としては、ハロゲン化物（例えば塩化物、臭化物またはヨウ化物）またはスルホニルオキシ基（例えばトシルオキシまたはメタンスルホニルオキシ）が挙げられる。
【０１４７】
式(I)の化合物は、式(I)の他の化合物に変換することができる。従って、式(I)の化合物［式中、UまたはBは-S(O)z-でありかつzは1または2である］は、式(I)の対応する化合物［式中、zは0である］の酸化により製造することができる。好ましくは酸化を過酸、例えばペルオキシ安息香酸を用いて行った後に、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンを用いて処理することができる。反応は、塩化メチレンなどの有機溶媒中で好適に行われる。式(I)の化合物［式中、Uは-N(R31)-でありかつR31はC1-4アルキルである］を、化合物［式中、R31は水素である］から還元アルキル化により製造することができる。
【０１４８】
式(II)の化合物［式中、Aは-C(O)NH-または-NHC(O)-であり、R4またはR5はヒドロキシでありかつR3は水素でありかつR6は水素である］は公知の化合物であるかまたはこれらは当技術分野で公知の方法と類似の方法により製造することができる。従って、これらの化合物は、EP 507595およびEP 503932に記載の手順によって製造することができる。
【０１４９】
式(II)の化合物［式中、Aは-C(O)NH-または-NHC(O)-であり、R4またはR5はヒドロキシでありかつR3は任意に9〜10員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されたC1-4アルキルまたはC3-6アルケニルでありかつR6は水素である］は公知の化合物であるかまたはこれらは当技術分野で公知の方法と類似の方法により製造することができる。従って、これらの化合物は、WO 9951616およびWO 0063223に記載の手順によって製造することができる。
【０１５０】
式(II)の化合物［式中、Aは-C(O)NH-であり、R4とR5は介在する原子と一緒になって次の構造：
【化２５】
【０１５１】
を有する環状基を形成しかつR3は9〜10員縮合二環式ヘテロアリールにより場合により置換されたC1-4アルキルまたはC3-6アルケニルでありかつR6は水素である］は公知の化合物であるかまたはこれらの化合物は当技術分野で公知の方法と類似の方法により製造することができる。従って、これらは、US 6262030に記載の手順によって製造することができる。
【０１５２】
式(II)の化合物［式中、Aは-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-または-CH(NR8R9)-でありかつR4またはR5はヒドロキシであるかまたはR4とR5は介在する原子と一緒になって次の構造：
【化２６】
【０１５３】
を有する環状基（式中、Yは-O-および-N(R13)-から選択される二価の基である）を形成しかつR3は9〜10員縮合二環式ヘテロアリールにより場合により置換されたC1-4アルキル、またはC3-6アルケニルである］は公知の化合物であるかまたはこれらの化合物は当技術分野で公知の方法と類似の方法により製造することができる。従って、これらの化合物は、EP 307177、EP 248279、WO 0078773、WO 9742204に記載の手順によって製造することができる。
【０１５４】
式(II)の化合物［式中、Aは-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(CH3)-CH2-または-CH2-N(CH3)-であり、R4またはR5はヒドロキシであるかまたはR4とR5は介在する原子と一緒になって次の構造：
【化２７】
【０１５５】
を有する環状基を形成しかつR6は水素である］は公知の化合物であるかまたはこれらの化合物は当技術分野で公知の方法と類似の方法により製造することができる。従って、これらの化合物は、EP 508699およびJ.Chem. Res.Synop（1988, 152-153頁）、US 6262030に記載の手順によって製造することができる。
【０１５６】
式(II)の化合物［式中、Aは-C(=NR10)-であり、R4またはR5はヒドロキシであるかまたはR4とR5は介在する原子と一緒になって次の構造：
【化２８】
【０１５７】
を有する環状基を形成しかつR6は水素である］は公知の化合物であるかまたはこれらの化合物は当技術分野で公知の方法と類似の方法により製造することができる。従って、これらの化合物、EP 284203に記載の手順によって製造することができる。
【０１５８】
式(II)の化合物［式中、Aは-C(O)-であり、R4とR5は介在する原子と一緒になって次の構造：
【化２９】
【０１５９】
を有する環状基を形成し、R6は水素でありかつR3はC1-4アルキルである］は、式(VI)：
【化３０】
【０１６０】
の化合物［式中、R35はアミノ保護基である］の脱カルボキシル化を行った後に、必要な場合には、続いて保護基R2またはR35の除去により製造することができる。
【０１６１】
脱カルボキシル化は、塩化リチウムなどのリチウム塩の存在のもとで、好ましくは、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒中で行うことができる。
【０１６２】
式(II)の化合物［式中、Aは-C(O)-であり、R4とR5は介在する原子と一緒になって次の構造：
【化３１】
【０１６３】
を有する環状基を形成しかつR3はC1-4アルキルである］は、WO 02/50091およびWO 02/50092に記載の手段によって製造することができる。
【実施例】
【０１６４】
本発明がさらに完全に理解されうるように、次の実施例を単に説明の方法として記載する。
【０１６５】
次の略語を文中に用いる：Acはアセチル、BOCはt-ブトキシカルボニル、DBUは1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、DCMはジクロロメタン、DMFはN,N-ジメチルホルムアミド、DMSOはジメチルスルホキシド、EtOAcは酢酸エチル、EtOHはエタノール、iPrOHはイソプロパノール、KOtBuはカリウムtert-ブトキシド、MDAPは質量分析を伴う自動分取HPLC（mass-directed autopreparative HPLC）、MeCNはアセトニトリル、MeOHはメタノールそしてNBSはN-ブロモスクシンイミドをそれぞれ意味する。
【０１６６】
実施例
2’-O-アセチル-アジスロマイシンは、S. Djokicら, J. Chem. Res. (S) 1988, 152に記載の方法により製造することができる。
【０１６７】
中間体1：
7-クロロ-1-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸(A)
および
1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸(B)
DMSO（5mL）とエチレングリコール（6mL）の混合物に、KOtBu（1.6g、14.23mmol）を小分けして10分間にわたって加え、次いで90℃に加熱した。混合物に、7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸（1.0g）を小分けして20分間にわたって加え、温度を105℃に上昇させ、混合物を6時間攪拌した。水（30mL）を反応溶液に加え、そして溶液のpHをpH=5に調節した。得られる溶液を冷蔵庫内に一夜放置した。得た沈降物を濾過し、冷水を用いて洗浄し、そして乾燥して中間体1Aと中間体1Bの2:1混合物（1.0g）を得た。
粗生成物（700mg）の一部をEtOH（15mL）に、還流まで加熱することにより溶解した。得られる溶液を30℃に冷却すると最初の沈降が起こった。沈降物を濾過し、冷EtOHを用いて洗浄し、そして減圧下で乾燥した。中間体1A（204mg）を白色固体として得た；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 15.06 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.97 (t, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.82 (q, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.20 (m, 2H)。13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 176.61, 165.67, 152.47, 147.54, 135.34, 129.48, 124.95, 120.02, 106.90, 106.66, 71.22, 59.15, 35.99, 7.46。MS；m/z (ES): [MH]+。
【０１６８】
中間体2： 7-クロロ-6-[2-(2-シアノ-エトキシ)-エトキシ]-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
中間体1A（2g）のアクリロニトリル（40mL）中の懸濁液にDBU（2.3mL）を加えた。反応混合物を80℃にて24時間攪拌した。アクリロニトリルを減圧下で蒸発させた。イソプロパノール（30mL）を残留物に加え、そして溶液のpHを2M HCLを加えてpH=5に調節すると、その間に生成物が沈降した。沈降物を濾過し、水を用いて洗浄し、そして乾燥して表題化合物（1.7g）を白色の固体として得た；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.68 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.38 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.75 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.20 (m, 2H)。13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 176.63, 165.65, 152.18, 147.61, 135.50, 129.44, 124.97, 120.04, 119.11, 106.96, 106.80, 69.02, 68.30, 65.49, 35.99, 18.06, 7.46。MS; m/z (ES): 377.03 [MH]+。
【０１６９】
中間体3：
6-[2-(3-アミノ-プロポキシ)-エトキシ]-7-クロロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸(A)
および
6-[2-(3-アミノ-プロポキシ)-エトキシ]-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸(B)
高圧反応器に、0.5g（1.3mmol）の中間体1、40mLの酢酸（96％）および0.170gのPtO2の混合物を充填し、そして4.7barのH2圧力下で24時間反応させた。反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸を真空で蒸発させた。粗生成物をCH2Cl2-ジイソプロピルエーテルから沈降させて、0.6gの表題化合物を得た。LC-MSは3A:3Bに対する生成物比が2:1であることを示した；MS; m/z (ES): 381.03 [MH]+, 347.08 [MH]+
中間体4： 6-(2-アミノ-エトキシ)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸塩酸塩
a) 6-(2-ジベンジルアミノ-エトキシ)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸2-ジベンジルアミノ-エチルエステル
1-エチル-6-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸（GB 1433774）（1.4g、6mmol）を乾燥DMF（80mL）に溶解した。これに、炭酸カリウム（5g、36mmol）およびジベンジル-(2-クロロエチル）アミン塩酸塩（4.37g、14.8mmol）を加えた。混合物を65℃にて攪拌しながら72時間加熱し、次いで一夜冷却した。混合物を蒸発させて容積を減少し、水を用いて希釈し、そして酢酸エチル（x2）を用いて抽出した。組合わせた有機抽出物をブラインを用いて洗浄し、減圧下で乾燥しかつ蒸発させて暗色の粘性油（4.9g）を得た。この残留物をシリカゲル（100g）上のクロマトグラフィにより、ジクロロメタン中の0.2〜3.8％メタノールを用いて溶出して精製し、表題化合物を褐色の固体（2.46g、60％）として得た；ESMS m/z 680 [M+H]+（100％）。
【０１７０】
b) 6-(2-ジベンジルアミノ-エトキシ)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ナトリウム塩
中間体4a（2.44g、3.59mmol）を、メタノール（25mL）および1,4-ジオキサン（25mL）に溶解し、次いで水酸化ナトリウム水溶液（0.4N、8.75mL、3.5mmol）を加えた。40分間攪拌し、次いで小量のさらなる水酸化ナトリウムを加え、さらに72時間攪拌を続けた。次いで過剰の固体二酸化炭素を加え、混合物を減圧下で蒸発させて乾燥した。ジエチルエーテルとともに摺り砕くことにより表題化合物を淡褐色の粉末（1.382g、84％）として得た；ESMS m/z 457 [M+H]+（遊離酸（100％）に対する）。
【０１７１】
c) 6-(2-アミノ-エトキシ)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
中間体4b（1.38g、2.89mmol）を1,4-ジオキサン（80mL）、水（40mL）および塩酸（2N、2.9mL、5.8mmol）に溶解した。この溶液を、20％水酸化パラジウム(II）担持炭素(0.6g）上で50psiにて18時間、水素化した。混合物を珪藻土を通して濾過し、水を用いてよく洗浄した。次いで濾液を減圧下で蒸発させて乾燥し、表題化合物を淡黄色の固体（1g、94％）（1当量の塩化ナトリウムを含有する）として得た；ESMS m/z 277 [M+H]+（遊離酸（100％）について）。
【０１７２】
中間体5： 6-[2-(2-アミノ-エチルアミノ)-エトキシ]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ビストリフルオロ酢酸エステル
a) 6-[2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エチルアミノ)-エトキシ]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸モノギ酸塩
中間体4（0.148g、0.4mmol）を、メタノール（2mL）、DMF（2mL）、および酢酸（0.2mL）中に懸濁化し、次いで酢酸ナトリウム（0.033g、0.4mmol）を加え、続いてtert-ブチル（2-オキソエチル）カルバマート（0.064g、0.4mmol）を加えた。この混合物を10分間攪拌し、次いでシアノボロ水素化ナトリウム（0.050g、0.8mmol）を加えた。反応物を29.5時間攪拌し、次いでさらにシアノボロ水素化ナトリウム（0.050g、0.8mmol）およびDMF（2mL）を加えた。さらに15時間後、混合物を蒸発させて乾燥した。残留物をDMSO中に懸濁化し、濾過し、そして分取逆相HPLC（MeCN/H2O/0.1％HCO2H溶出液）により精製して表題化合物を得た；ESMS m/z 420 [M+H]+。
【０１７３】
b) 6-[2-(2-アミノ-エチルアミノ)-エトキシ]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ビストリフルオロ酢酸塩
中間体5a（0.021g、0.045mmol）をDCM（4mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（1mL）を加えた。溶液を2時間攪拌し、次いで蒸発させて乾燥して表題化合物を得た；ESMS m/z 320 [M+H]+.
中間体 6： 6-[3-(2-アミノ-エチルアミノ)-プロピル]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ビストリフルオロ酢酸塩
a) 1-エチル-6-ヨード-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル
1,4-ジヒドロ-6-ヨード-4-オキソ-キノリン-3-カルボン酸（J. Ellis, E. Gellert, J. Robson, Aust. J. Chem., 1973, 26, 907）（3.15g、10mmol）、炭酸カリウム（6.9g、50mmol）およびヨードエタン（15.6g、100mmol）の乾燥DMF中の混合物を、70℃にて激しく攪拌しながら加熱した。16時間後、混合物を冷却して酢酸エチルを用いて希釈した。得られる混合物を水を用いて洗浄し、有機相を分離し、乾燥し、蒸発させて表題化合物を淡黄色の固体として得た；1H NMR δ (CDCl3) 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 2.1 & 8.9 Hz), 8.48 (1H, s), 8.86 (1H, d, J = 2.1 Hz)。
【０１７４】
b) 6-(3-t-ブトキシカルボニルアミノ-プロプ-1-イニル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル
中間体6a（6.89g、18.6mmol）およびヨウ化銅(I)をアセトニトリル（200mL）およびトリエチルアミン（93mL）中に懸濁化した混合物を、50℃に加熱し、アルゴンを用いて20分間脱酸素した。次いで深緑色の溶液を、N-t-ブトキシカルボニルプロパギルアミン（5.2g、33.4mmol）およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（0.42g、0.6mmol）を用いて処理し、還流下で加熱した。2時間後、混合物を冷却し、濾過しそして蒸発させて乾燥し、残留物を水（250mL）とジクロロメタン（250mL）の間に分配した。有機相の分離後、乾燥および蒸発によって粗化合物を得て、これをシリカゲル上のクロマトグラフィにより、増加する濃度のメタノール（0-6％）を含有するジクロロメタンを用いて溶出して精製し、表題化合物を黄色の固体として得た；ESMS m/z 399 [M+H]+。
【０１７５】
c) 6-(3-t-ブトキシカルボニルアミノプロピル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル
中間体6b（8.0g、20.0mmol）と10％パラジウム担持木炭（0.5g）のジクロロメタン（200mL）中の混合物を14psiで室温にて水素化した。18時間後、混合物を濾過しそして溶媒を蒸発させて表題化合物を黄色の泡状物として得た；ESMS m/z 403 [M+H]+。
【０１７６】
d) 6-(3-アミノプロピル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル-トリフルオロ酢酸塩
中間体6c（0.60g、1.49mmol）の溶液をトリフルオロ酢酸（2mL）を用いて処理した。室温にて10分間攪拌した後、褐色の混合物を蒸発させ、ジクロロメタン中に再溶解し、そして再蒸発させた。得られるガムを水（15mL）とともに摺り砕き、5℃に冷却し、そして濾過して表題化合物をクリーム色の固体として得た；ESMS m/z 303 [M+H]+。
【０１７７】
e) 6-[3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エチルアミノ)-プロピル]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル
1％酢酸/メタノール（20mL）に溶解した中間体6d（0.621g、1.49mmol）を、tert-ブチル（2-オキソエチル）カルバマート（0.24g、1.49mmol）および酢酸ナトリウム（0.49g、5.96mmol）を用いて処理した。混合物を室温にて0.5時間攪拌し、次いでシアノボロ水素化ナトリウム（0.19g、2.98mmol）を用いて処理した。72時間にわたってさらに2当量のアルデヒドと還元剤を加えた。次いで反応混合物を蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィにより、増加する濃度の水酸化アンモニウム/メタノール（0-20％）を含有するジクロロメタンを用いて溶出して精製し、表題化合物を得た；ESMS m/z 446 [M+H]+。
【０１７８】
f) 6-[3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エチルアミノ)-プロピル]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ナトリウム塩
中間体6e（0.23g、0.52mmol）のジオキサン（7mL）中の溶液を、2M水酸化ナトリウム（3mL）および水（2mL）を用いて処理した。室温にて16時間攪拌した後、混合物を固体二酸化炭素を用いて処理し、そして残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにより、増加する濃度の水酸化アンモニウム/メタノール（0-20％）を含有するジクロロメタンを用いて溶出して精製し、表題化合物を白色の固体として得た；1H NMR δ (CD3OD) 1.39 (9H, s), 1.48(3H, brd. t), 1.93-2.00 (2H, m), 2.86-2.98 (6H, m); 3.28-3.30 (2H, m), 4.46 (2H, brd. q), 7.75-7.80 (2H, m), 8.27 (1H, brd d), 8.89 (1H, s)。
【０１７９】
g) 6-[3-(2-アミノ-エチルアミノ)-プロピル]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ビス-トリフルオロ酢酸エステル
中間体6f（0.2g、0.51mmol）をトリフルオロ酢酸（2mL）を用いて処理した。室温にて2時間攪拌した後、混合物をジクロロメタンを用いて希釈して、表題化合物を褐色のガムとして得た；ESMS m/z 318 [M+H]+。
【０１８０】
中間体7： 4”-O-(1-イミダゾリル-カルボニル)-6-O-メチル-エリスロマイシンA
テトラヒドロフラン（100mL）中の6-O-メチル-エリスロマイシンA（30g、40.1mmol）を、カルボニルジイミダゾール（16g、97mmol）を小分けして用いてかつ氷浴で冷却しながら処理した。1時間後、冷浴を取除いた。さらに48時間後に、テトラヒドロフラン（100mL）および水（200mL）を加えて、表題化合物を徐々に沈降させ、それを濾過により回収し、乾燥して表題化合物（24.7g）を得た。母液をエーテルにより抽出してさらに8.5gの物質を得て、これをテトラヒドロフラン溶液から水を用いて沈降させ、追加分の表題化合物（3.92g、合計28.64g）を得た；ESMS m/z 842 [M+H]+。
【０１８１】
中間体8： 2'-O-アセチル-4”-O-(1-イミダゾリル-カルボニル)-アジスロマイシン
2'-O-Ac-アジスロマイシン（5g）の乾燥トルエン（75mL）中の溶液に、2mLのEt3Nおよび1.12gの1,1'-カルボニルジイミダゾールを加えた。反応混合物を室温にて24時間攪拌し、次いで追加分の1.12gの1,1'-カルボニルジイミダゾールを加えた。次いで反応混合物を室温にてさらに24時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液（2x35mL）を用いて洗浄し、そして水層をトルエン（2x20mL）を用いて抽出した。組合わせた有機層をK2CO3上で乾燥し、そして真空で蒸発させて表題化合物（5.6g）を得た。ESMS m/z 885 (MH+)。
【０１８２】
中間体9： 6-[(2-アミノ-エチルアミノ)エチル]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノロン-3-カルボン酸エチルエステル
a) 6-((E)-2-カルバモイル-ビニル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノロン-3-カルボン酸エチルエステル
1-エチル-6-ヨード-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノロン-3-カルボン酸エチルエステル（1.0g、2.7mmol）、炭酸水素ナトリウムおよびアクリルアミド＊（0.22g、3.05mmol）のDMF（5mL）および水（1.5mL）中の溶液を0.5時間、脱ガスした。酢酸パラジウム（0.017g、0.076mmol）を加え、得られる混合物を90℃に加熱した。16時間後、混合物を冷却し、水を用いて希釈し、表題化合物をクリーム色の固体として沈降させた。ESMS m/z 315 (MH+)。
＊発癌性の疑いがある薬剤。
【０１８３】
b) 6-((E)-2-カルバモイル-ビニル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノロン-3-カルボン酸エチルエステル
中間体9a（0.39g、1.24mmol）の溶液を、10％パラジウム担持木炭上で1気圧および周囲温度にて水素化した。24時間後、触媒を濾過により取り除き、濾液を蒸発させて表題化合物を淡黄色の粉末として得た。ESMS m/z 317(MH+)。
【０１８４】
c) 6-(2-エチルオキシカルボニルアミノ-エチル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル
中間体9b（0.2g、0.63mmol）および酢酸水銀（0.24g、0.75mmol）のDMF（6mL）およびエタノール（1.2mL、20mmol）中の溶液を、NBS（0.15g、0.83mmol）を用いて処理した。室温にて16時間攪拌後、混合物を水を用いて希釈し、そして有機物を酢酸エチル（3 x 25mL）を用いて抽出した。組合わせた有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィにより、増加する濃度のメタノール（0〜5％）を含有するジクロロメタンを用いて溶出して精製し、表題化合物を黄色の固体として得た。ESMS m/z 361 (MH+)。
【０１８５】
d) 6-(アミノ-エチル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルエステルヨウ化水素酸塩
中間体9c（0.19g、0.53mmol）のジクロロメタン（4mL）中の溶液に、ヨードトリメチルシラン（0.76mL）を加えた。室温にて24時間攪拌後、液相をデカントし、残留固体をエタノールに溶解し、そして残りのヨードトリメチルシランを加水分解した。エタノールを蒸発させ、残留物をジクロロメタンを用いて洗浄して表題化合物を褐色のガムとして得た。ESMS m/z 289 (MH+)。
【０１８６】
e) 6-(2-(t-ブトキシカルボニルアミノ-エチルアミノ)エチル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルエステル
中間体6eの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体9d（0.219g、0.53mmol）およびt-ブチル（2-オキソエチル）カルバマート（0.1g、0.64mmol）の混合物から表題化合物をベージュ色の固体として得た。ESMS m/z 432 (MH+)。
【０１８７】
f) 6-(2-(t-ブトキシカルボニルアミノ-エチルアミノ)エチル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸ナトリウム塩
中間体6fの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体9e（0.067g、0.16mmol）の混合物から表題化合物を白色の固体として得た。ESMS m/z 404 (MH+)。
【０１８８】
g) 6-[(2-アミノ-エチルアミノ)エチル-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
中間体6gの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体9f（0.05g、0.12mmol）の混合物から表題化合物を白色の固体として得た。ESMS m/z 303 (MH+)。
【０１８９】
中間体10： 6-[3-(2-アミノ-エトキシ)-プロピル]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ギ酸塩
a) 6-[3-(2-ブトキシカルボニルアミノ-エトキシ)-プロプ-1-イニル]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル
中間体6bの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体6a（1.81g、3.19mmol）とt-ブチル（2-プロプ-2-イニルオキシ-エチル）カルバミン酸（1.08g、5.4mmol）の混合物から、表題化合物を黄色の固体として得た。ESMS m/z 443 (MH+)。
【０１９０】
b) 6-[3-(2-ブトキシカルボニルアミノ-エトキシ)-プロピル]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル
中間体6cの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体10a（0.592g、1.34mmol）から、表題化合物を黄色の固体として得た。ESMS m/z 447 (MH+)。
【０１９１】
c) 6-[3-(2-ブトキシカルボニルアミノ-エトキシ)-プロピル]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ナトリウム塩
中間体6fの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体10b（0.481g、1.08mmol）から、表題化合物を黄色の固体として得た。ESMS m/z 419 (MH+)。
【０１９２】
d) 6-[3-(2-アミノ-エトキシ)-プロピル]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
中間体6gの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体10c（0.451g、1.08mmol）から、表題化合物を黄色の固体として得た。ESMS m/z 319 (MH+).
中間体11： 6-{[2-アミノ-エチルアミノ]メチル}-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸ジトリフルオロ酢酸塩
a) 6-(アミノ-メチル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（75mL）中に懸濁化した6-シアノ-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルエステル（GB830832に従って製造された）および5％ロジウム担持アルミナの、メタノール（25mL）中の2Mアンモニアとの混合物を、1気圧および周囲温度にて水素化した。72時間後に、触媒を濾過により除去し、得られる濾液を蒸発させて乾燥した。残留する明るい黄色のガムを、ジクロロメタンを用いて処理し、再蒸発させて明るい黄色の粉末を得た。ESMS m/z 275 (MH+)。
【０１９３】
b) 6-(2-t-ブトキシカルボニルアミノ-エチルアミノ)メチル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルエステル
中間体6eの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体11a（0.155g、0.57mmol）およびt-ブチル（2-オキソエチル）カルバマート（0.11g、0.68mmol）の混合物から、表題化合物をベージュ色の固体として得た。ESMS m/z 418 (MH+)。
【０１９４】
c) 6-(2-t-ブトキシカルボニルアミノ-エチルアミノ)メチル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸ナトリウム塩
中間体6fの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体11b（0.131g、0.31mmol）から、表題化合物を白色の固体として得た。ESMS m/z 412 (MNa+)。
【０１９５】
d) 2-(アミノ-エチルアミノ)メチル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸ビス-トリフルオロ酢酸エステル塩
中間体6gの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体11c（0.090g、0.23mmol）の混合物から、表題化合物を白色の固体として得た。ESMS m/z 426 (MH+)。
【０１９６】
中間体12： 6-(2-アミノ-エチルスルファニル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸トリフルオロ酢酸腺
a) 6-ブロモ-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルエステル
炭酸カリウム（2.95g、21.2mmol）および6-ブロモキノロン-3-カルボン酸のジメチルホルムアミド（25mL）中の混合物を、40℃にアルゴン下で10分間加熱し、そしてヨードエタン（3.4mL、42.4mmol）を加えた。14時間後、混合物を冷却し、そしてDMFを蒸発させた。残留物を水（40mL）を用いて処理し、5℃に冷却し、そして真空下で濾過した。得られるクリーム色の固体を真空下で乾燥して表題化合物を得た；1H NMR δ [(CD3)2SO] 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54 (3H, J = 7.2 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.34 (1H, d, J = 9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 2.4 & 9 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.49 (1H, s)。
【０１９７】
b) 6-(2-t-ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノロン-3-カルボン酸エチルエステル
N-Boc-システインアミン（0.35g、2mmol）、中間体12a（0.32g、1mmol）および炭酸カリウム（0.28g、2mmol）の混合物をDMSO（10mL）中で90℃にて加熱した。16時間後、混合物を冷却し、水とジクロロメタンの間で分配し、有機相を分離し、乾燥しそして蒸発させて粗生成物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィにより、増加する濃度のメタノール/水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタンを用いて溶出して処理し、表題化合物を白色の固体として得た；ESMS m/z 421 (MH+).
c) 6-(2-アミノ-エチルスルファニル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩
中間体6fの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体12b（0.068g、0.17mmol)から、表題化合物を淡黄色のガムとして得た。ESMS m/z 321 (MH+)。
【０１９８】
d) 6-[2-(2-t-ブトキシカルボニルアミノ-エチルアミノ)-エチルスルファニル]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル蟻酸塩
中間体6eの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体12c（1.07g、2.5mmol）およびt-ブチル（2-オキソエチル）カルバマート（0.47g、2.9mmol）の混合物からMDAP精製後に0.5％蟻酸を含む水および0.5％蟻酸を含むアセトニトリルを用いて溶出して、表題化合物を白色の固体として得た。ESMS m/z 464 (MH+)。
【０１９９】
e) 6-[2-(2-t-ブトキシカルボニルアミノ-エチルアミノ)-エチルスルファニル]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
中間体6fの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体12d（0.5g、1.07mmol）の混合物から、表題化合物を淡黄色の固体として得た。ESMS m/z 436 (MH+)。
【０２００】
f) 6-[2-(2-アミノ-エチルアミノ)-エチルスルファニル]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
中間体6gの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体12e（0.043g、0.1mmol）の混合物から、表題化合物を淡黄色の固体として得た。ESMS m/z 336 (MH+)。
【０２０１】
中間体13： 6-{2-[(2-アミノ-エチル)-メチル-アミノ]-エチルスルファニル}-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
a) 6-{2-[(2-ブトキシカルボニルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-エチルスルファニル}-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル
中間体12d（0.36g、0.62mmol）のDMF（1mL）中の溶液を、ヨードメタン（0.043mL、0.069mmol）および炭酸カリウム（0.13g、0.93mmol）を用いて室温にて処理した。50時間攪拌後、溶媒を蒸発させて残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにより、増加する濃度の10％水酸化アンモニウム/メタノール（0〜10％）を含有するジクロロメタンを用いて溶出して処理し、表題化合物を無色の油として得た。ESMS m/z 478 (MH+)。
【０２０２】
b) 6-{2-[(2-ブトキシカルボニルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-エチルスルファニル}-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ナトリウム塩
中間体6fの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体13a（0.132g、0.28mmol）の混合物から、表題化合物を淡黄色の固体として得た。ESMS m/z 450 (MH+)。
【０２０３】
c) 6-{2-[(2-アミノ-エチル)-メチル-アミノ]-エチルスルファニル}-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ジ-トリフルオロ酢酸塩
中間体6gの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体13b（0.125g、0.27mmol）から、表題化合物を無色のガムとして得た。ESMS m/z 350 (MH+)。
【０２０４】
中間体14：
7-クロロ-1-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸(A)
および
1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸(B)
激しく攪拌しながら、エタノールアミン（55.5mL）のN-メチルピロリドン（500mL）中の溶液に95℃にて、7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸（50.0g）を徐々に加えた。温度を105℃に上昇させ、反応混合物をこの温度にて22時間攪拌した。反応混合物を約60℃に冷却してMeOH（800mL）中に注いだ。この混合物を氷浴にて攪拌し、そして沈降物を濾過除去し、乾燥して中間体14Aおよび中間体14B（49g）の1:1比の混合物を得た。
中間体14A： MS; m/z (ES): 322.99 [MH]+
中間体14B： MS; m/z (ES): 307.02 [MH]+。
【０２０５】
中間体15：
7-クロロ-6-[2-(2-シアノ-エトキシ)-エチルアミノ]-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸(A)
および
7-[2-(2-シアノ-エトキシ)-エチルアミノ]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸(B)
中間体14Aおよび中間体14B（14g）の混合物のアクリロニトリル（140mL）およびDBU（14mL）中の溶液を、70℃にて16時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残留物をi-PrOH（50mL）に溶解した。水（50mL）を加え、pH値を4に調節した。沈降物を濾過し、次いでメタノールとともに摺り砕いた。濾過後に、5.35gの純粋な中間体15Aを得た。母液を一夜4℃にて放置すると4.4gの中間体15Bが沈降した。
中間体15A：1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.56 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.93 (t, NH), 3.83 (qv, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.46 (q, 2H), 2.79 (t, 2H), 1.30 (q, 2H), 1.18 (q, 2H). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 176.52, 166.09, 145.72, 142.72, 132.17, 126.37, 125.38, 119.15, 118.99, 106.14, 102.76, 67.93, 65.05, 42.40, 35.77, 18.01, 7.32。 MS; m/z (ES): 376.02 [MH]+。
中間体15B：1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.55 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 3.74 (t, 2H+1H), 3.67 (t, 2H), 3.52 (q, 2H), 2.78 (t, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.18 (m, 2H). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 175.80, 166.20, 148.12, 146.89, 142.55, 140.30, 119.22, 108.79, 106.10, 96.68, 68.29, 65.17, 42.06, 35.70, 17.99, 7.48。 MS; m/z (ES): 360.04 [MH]+。
【０２０６】
中間体16：
6-[2-(3-アミノ-プロポキシ)-エチルアミノ]-7-クロロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸(A)
および
6-[2-(3-アミノ-プロポキシ)-エチルアミノ]-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸(B)
高圧反応器に、中間体15A（1g）、120mLの酢酸および0.340gのPtO2の混合物を4.6barのH2圧力で充填し24時間反応させた。次いで反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸を真空で蒸発させた。粗生成物をCH2Cl2-ジイソプロピルエーテルから沈降させ、0.59gの表題化合物を得た。LC-MSは、主要な生成物が中間体16B（1.3:1）であることを示した。
【０２０７】
中間体17： 2'-O-アセチル-11-O-メチル-4”-O-(1-イミダゾリル-カルボニル)-アジスロマイシン
2'-OAc-11-O-メチルアジスロマイシンおよび1,1'-カルボニルジイミダゾールから出発し、中間体8の手順に従って、表題化合物を製造した。MS m/z 899.4 (MH+).
実施例1：
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-アジスロマイシン(A)
および
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-アジスロマイシン(B)
【化３２】
【０２０８】
中間体3Aおよび3B（0.55g）のDMF（12mL）溶液に、中間体8（2.3g）のDMF（5mL）中の溶液を加えた。次いでDBU（0.6mL）を加え、反応混合物を室温にて20時間攪拌し、次いで30℃にてさらに3時間攪拌した。反応混合物を水（80mL）を用いて希釈し、EtOAc（4x30mL）を用いて抽出した。有機層をK2CO3上で乾燥し、真空で蒸発させた。40mLのMeOHを加え、反応混合物を50℃にて24時間攪拌した。MeOHを蒸発させると、生成物を生じ、これを2回、EtOAc:n-ヘキサンから沈降させて1gの表題化合物を得た。LC-MSは生成物が1A:1Bについて（2:1）比であることを示した；MS; m/z (ES): 1154.29 [MH]+, 1120.34 [MH]+。
【０２０９】
実施例2： 4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-アジスロマイシン
【化３３】
【０２１０】
高圧反応器に、0.5gの実施例1Aおよび1Bの混合物、50mLのMeOHおよび0.25gの10％Pd/Cを充填し、8barのH2圧力にて24時間反応させた。触媒を濾過除去し、溶媒を真空で蒸発させた。40mLのNaHCO3水溶液および30mLのCH2Cl2を加え、pHを9に調節した。混合物を2回CH2Cl2を用いて抽出した。組合わせた有機層をK2CO3上で乾燥し、真空で蒸発させた。生成物をEtOAc：n-ヘキサンから沈降させ、0.345gの実施例2の化合物を得た；13C-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 178.98, 178.90, 156.46, 146.78, 135.73, 125.26, 124.68, 106.51, 102.55, 94.76, 83.04, 79.19, 77.87, 77.03, 74.27, 73.82, 73.63, 73.18, 70.94, 70.11, 69.15, 69.05, 67.98, 67.86, 65.52, 63.33, 62.46, 49.58, 45.18, 42.30, 42.07, 40.33, 38.67, 36.28, 35.11, 34.26, 30.12, 28.79, 27.55, 26.79, 21.98, 21.74, 21.26, 21.09, 17.85, 16.22, 14.64, 11.24, 9.11, 8.22, 7.39. MS; m/z (ES): 1120.42 [MH]+ 。
【０２１１】
実施例3： 4”-O-{2-[2-(3-カルボキシ-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エチルアミノ]-エチルカルバモイル}-6-O-メチル-エリスロマイシンAモノ蟻酸塩
【化３４】
【０２１２】
THF（4mL）中の中間体5（0.025g、0.045mmol）および中間体7（0.038g、0.045mmol）をDBU（0.03mL、0.2mmol）を用いて処理した。混合物を50℃にて70時間加熱し、次いで蒸発させて乾燥した。残留物を分取逆相HPLC（MeCN/H2O/0.1％HCO2H溶出液）により精製して表題化合物を得た；ESMS m/z 1093 [M+H]+。
【０２１３】
実施例4： 4”-O-{2-[3-(3-カルボキシ-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-プロピルアミノ]-エチルカルバモイル}-6-O-メチル-エリスロマイシンA
【化３５】
【０２１４】
中間体7（0.20g、0.24mmol）および中間体6（0.112g、0.21mmol）のDMF（2mL）中の混合物にDBU（0.15mL、0.1mmol）を加えた。室温にて96時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィにより、増加する濃度のメタノール/水酸化アンモニウム（0-30％）を含有するジクロロメタンを用いて溶出して処理し、表題化合物を白色の固体として得た；ESMS m/z 1091 (MNH4+)。
【０２１５】
実施例5： 4”-O-{2-[3-(3-カルボキシ-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-メチルプロピルアミノ]-エチルカルバモイル}-6-O-メチル-エリスロマイシンA
【化３６】
【０２１６】
実施例4（0.072g、0.066mmol）の化合物のクロロホルム（0.9mL）、ホルムアルデヒド水溶液（3.6μL、0.132mmol）および蟻酸（9.2μL、0.24mmol）中の溶液を、60℃にて加熱した。85分後、混合物を冷却し、濃縮し、そして残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにより、増加する濃度のメタノール/水酸化アンモニウム（0-10％）を含有するジクロロメタンを用いて溶出して精製し、26％の表題化合物を白色の固体として得た；ESMS m/z 1106 (MH+)。
【０２１７】
実施例6： 4”-O-{2-[2-(3-カルボキシ-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-エチルアミノ]-エチルカルバモイル}-6-O-メチル-エリスロマイシンA
【化３７】
【０２１８】
中間体7（0.134g、0.16mmol）および中間体9（0.085g、0.16mmol）のDMF（2mL）中の混合物に、DBU（0.15mL、0.1mmol）を加えた。室温にて48時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィにより、増加する濃度のメタノール/水酸化アンモニウム（0-30％）を含有するジクロロメタンを用いて溶出して処理し、表題化合物を淡黄色の固体として得た；ESMS m/z 1078 (MH+)。
【０２１９】
実施例7： 4”-O-{2-[3-(3-カルボキシ-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-プロピルオキシ]-エチルカルバモイル}-6-O-メチル-エリスロマイシンA
【化３８】
【０２２０】
中間体7（1.0g、1.2mmol）および中間体10（0.258mg、0.6mmol）のDMF（20mL）中の混合物に、DBU（0.9mL、6mmol）を加えた。室温にて48時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィにより、増加する濃度のメタノール/水酸化アンモニウム（0-5％）を含有するジクロロメタンを用いて溶出して処理し、表題化合物を淡黄色の固体として得た；ESMS m/z 1093 (MH+)。
【０２２１】
実施例8： 4”-O-{[2-(3-カルボキシ-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-メチルアミノ]-エチルカルバモイル}-6-O-メチル-エリスロマイシンA
【化３９】
【０２２２】
中間体7（0.23 g, 0.27 mmol）および中間体11 (0.082 mg, 0.15 mmol)のDMF（3 mL）中の混合物に、DBU（0.2 mL, 0.13 mmol）を加えた。室温にて48時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィにより、増加する濃度のメタノール/水酸化アンモニウム（0-30％）を含有するジクロロメタンを用いて溶出して処理し、表題化合物を白色の固体として得た；ESMS m/z 1093 (MH+)。
【０２２３】
実施例9： 4”-O-{[3-(3-カルボキシ-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-6-キノリニルスルファニル)-エチルアミノ]-エチルカルバモイル}-6-O-メチル-エリスロマイシンA
【化４０】
【０２２４】
中間体7（0.10g、0.12mmol）および中間体12（0.057mg、0.1mmol）のDMF（3mL）中の混合物に、DBU（0.2mL、0.13mmol）を加えた。室温にて20時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィにより、増加する濃度のメタノール/水酸化アンモニウム（0-10％）を含有するジクロロメタンを用いて溶出して処理し、表題化合物を白色の固体として得た；ESMS m/z 1110 (MH+)。
【０２２５】
実施例10： 4”-O-{[3-(3-カルボキシ-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-6-キノリニルスルファニル)-エチルアミノ]-エチルカルバモイル}-6-O-メチル-エリスロマイシンA
【化４１】
【０２２６】
中間体7（0.08g、0.1mmol）および中間体13(0.042mg、0.072mmol)のDMF（2mL）中の混合物に、DBU（0.2mL、0.13mmol）を加えた。室温にて24時間攪拌後、混合物を濃縮し、MDAPにより精製した。得られる蟻酸塩を表題化合物に変換し、シリカ上のクロマトグラフィにより、増加する濃度のメタノール/水酸化アンモニウム（0-20％）を含有するジクロロメタンを用いて溶出し、白色の固体として得た；ESMS m/z 1123 (MH+)。
【０２２７】
実施例11：
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-アジスロマイシン(A)
および
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-アジスロマイシン(B)
【化４２】
【０２２８】
DMF（5mL）中の中間体8（2.3g）を、中間体16Aおよび中間体16B（0.55g）のDMF（12mL）溶液に加えた。次いでDBU（0.6mL）を加え、反応混合物を室温にて20時間、次いで30℃にてさらに3時間攪拌した。反応混合物を水（80mL）を用いて希釈し、EtOAc（4x30mL）を用いて抽出した。有機層をK2CO3上で乾燥し、そして真空で蒸発させた。40mLのMeOHを加え、反応混合物を50℃にて24時間攪拌した。MeOHを蒸発させると生成物を生じたので、これを2回、EtOAc:n-ヘキサンから沈降させて1gの表題生成物を得た。LC-MSは、主要な生成物が実施例11Aの化合物（2:1）であることを示した。MS; m/z (ES): 1154.29 [MH]+, 1120.34 [MH]+。
【０２２９】
実施例12： 4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-アジスロマイシン
【化４３】
【０２３０】
高圧反応器に、0.5gの実施例11Aおよび11Bの混合物、50mLのMeOHおよび0.25gの10％Pd/Cを充填し、8 barのH2圧力にて24時間反応させた。次いで触媒を濾過除去し、溶媒を真空で蒸発させた。40mLのNaHCO3水溶液および30mLのCH2Cl2を加え、pHを9に調節した。次いで混合物を2回、CH2Cl2を用いて抽出した。組合わせた有機層をK2CO3上で乾燥し、真空で蒸発させた。生成物をEtOAc：n-ヘキサンから沈降させ、0.345gの表題化合物を得た。
13C-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 178.98, 178.90, 156.46, 146.78, 135.73, 125.26, 124.68, 106.51, 102.55, 94.76, 83.04, 79.19, 77.87, 77.03, 74.27, 73.82, 73.63, 73.18, 70.94, 70.11, 69.15, 69.05, 67.98, 67.86, 65.52, 63.33, 62.46, 49.58, 45.18, 42.30, 42.07, 40.33, 38.67, 36.28, 35.11, 34.26, 30.12, 28.79, 27.55, 26.79, 21.98, 21.74, 21.26, 21.09, 17.85, 16.22, 14.64, 11.24, 9.11, 8.22, 7.39。MS; m/z (ES): 1120.42 [MH]+。
【０２３１】
実施例13： 4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルアミノ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-アジスロマイシン(A)および
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルアミノ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-アジスロマイシン(B)
【化４４】
【０２３２】
DMF（5mL）中の中間体8（2.3g）およびDBUを、中間体16Aおよび中間体16B（0.5g）のDMF（12mL）溶液に加えた。反応混合物を室温にて20時間、次いで35℃にてさらに1時間攪拌した。反応混合物を水（200mL）を用いて希釈し、EtOAc（5x40mL）を用いて抽出した。有機層をK2CO3上で乾燥し、そして真空で蒸発させた。次いで50mLのMeOHを加え、反応混合物を60℃にて24時間攪拌した。MeOHを蒸発させて粗生成物をEtOAc:n-ヘキサンから2回沈降させ、次いでカラムクロマトグラフィ（溶出液CH2Cl2:MeOH:NH3＝90:13:2）により精製して0.350gの表題化合物を得た。LC-MSは、優勢な生成物が実施例13Bの化合物（1.7:1）であることを示した。実施例13(A)[MS+2H+]+2＝577.76、実施例13(B)[MS+2H+]+2＝560.76。
【０２３３】
実施例14： 4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルアミノ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-アジスロマイシン
【化４５】
【０２３４】
高圧反応器に、0.34gの実施例13Aおよび13Bの混合物、40mLのMeOHおよび0.170gの10％Pd/Cを充填し、8barのH2圧力にて24時間反応させた。触媒を濾過除去し、溶媒を真空で蒸発させた。40mLのNaHCO3水溶液および30mLのCH2Cl2を加え、pHを9に調節した。水層をCH2Cl2（2x30mL）を用いて抽出した。組合わせた有機層をK2CO3上で乾燥し、真空で蒸発させた。生成物をEtOAc：n-ヘキサンから沈降させ、0.247gの表題化合物を得た（LC-MSによると、純度95.2％の生成物）。[MS+2H+]+2 561.43。
【０２３５】
実施例15：
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-クラリスロマイシン(A)
および
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-クラリスロマイシン(B)
【化４６】
【０２３６】
DMF（12mL）中の中間体7（2.7g、3mmol、2eq.）を、中間体3Aおよび中間体3B（0.58g、1.5mmol）のDMF（10mL）溶液に加えた。次いでDBU（0.7mL、4.5mmol、3eq.）を加え、反応混合物を室温にて20時間攪拌した。反応混合物を水（80mL）を用いて希釈し、EtOAc（4x35mL）を用いて抽出した。有機層をK2CO3上で乾燥し、そして真空で蒸発させた。40mLのMeOHを加え、反応混合物を50℃にて24時間攪拌した。MeOHを蒸発させて生成物を得て、これをCH2Cl2:ジイソプロピル-エーテルから沈降させて0.7gの表題化合物を得た。LC-MSは、優勢な生成物が実施例15Aの化合物（1.5:1）であることを示した。MS; m/z (ES): 1154.8 [MH]+, 1120.8 [MH]+。
【０２３７】
実施例16： 4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-クラリスロマイシン
【化４７】
【０２３８】
高圧反応器に、0.5gの実施例15Aおよび実施例15Bの混合物、40mLのMeOHおよび0.25gの10％Pd/Cを充填し、8barのH2圧力にて24時間反応させた。触媒を濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。40mLのNaHCO3水溶液および15mLのCH2Cl2を加え、pHを9に調節した。水層を2回、CH2Cl2を用いて抽出した。組合わせた有機層をK2CO3上で乾燥し、真空で蒸発させた。生成物をEtOAc：n-ヘキサンから沈降させ、0.22gの表題化合物を得た。MS; m/z (ES): 1120.8 [MH]+。
【０２３９】
実施例17：
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-11-O-メチルアジスロマイシン(A)および
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-11-O-メチルアジスロマイシン(B)
【化４８】
【０２４０】
5mLのDMF中に溶解した中間体17（1.67g）を、12mLのDMF中の中間体3Aおよび中間体3B（0.5g）に加えた。次いで0.43mLのDBUを加え、反応混合物を室温にて一夜、攪拌した。40mlの水を加え、混合物を酢酸エチル（3x15mL）を用いて抽出した。組合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして真空で蒸発させた。30mLのMeOHを加え、反応混合物を60℃にて8時間攪拌した。MeOHを真空で蒸発させ、CH2Cl2を加え、混合物をブライン（5x20mL）を用いて抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をEtOAc-ジイソプロピルエーテルから沈降させて0.450gの生成物を得た。
MS; m/z (ES): 569.38 [MH]+ (35.46 ％), 586.39 [MH]+ (59.74 ％)。
【０２４１】
実施例18： 4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルアミノ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-11-O-メチルアジスロマイシン(A)
および
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-11-O-メチルアジスロマイシン(B)
【化４９】
【０２４２】
12mLのDMFに溶解した中間体17を、25mLのDMF中の中間体16Aおよび中間体16B（1g）の懸濁液に加えた。次いで1.12mLのDBUを加え、反応混合物を室温にて一夜、攪拌した。40mlの水を加え、混合物を酢酸エチル（3x15mL）を用いて抽出した。組合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして真空で蒸発させた。30mLのMeOHを加え、反応混合物を60℃にて8時間攪拌した。MeOHを真空で蒸発させ、CH2Cl2を加え、混合物をブライン（5x20mL）を用いて抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をEtOAc-ジイソプロピルエーテルから沈降させて1.543gの生成物を得た。
MS; m/z (ES): 569.38 [MH]+ (35.46 ％), 586.39 [MH]+ (59.74 ％)。
【０２４３】
実施例19： 4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-11-O-メチルアジスロマイシン
【化５０】
【０２４４】
高圧反応器に、0.3gの実施例17Aおよび実施例17Bの混合物、50mLのMeOHおよび0.25gの10％Pd/Cを充填し、8barのH2圧力にて24時間反応させた。触媒を濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。40mLのNaHCO3水溶液および30mLのCH2Cl2を加え、pHを9に調節した。混合物を2回、CH2Cl2を用いて抽出し、組合わせた有機層をK2CO3上で乾燥し、真空で蒸発させた。生成物をEtOAc：n-ヘキサンから沈降させ、0.150gの表題化合物を得た。
MS; m/z (ES): 1135.41 [MH]+ (100 ％)。
【０２４５】
実施例20： 4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルアミノ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-11-O-メチルアジスロマイシン
【化５１】
【０２４６】
高圧反応器に、0.461gの実施例18Aおよび実施例18Bの混合物、60mLのMeOHおよび0.230gの10％Pd/Cを充填し、8barのH2圧力にて24時間反応させた。触媒を濾過除去し、溶媒を真空で蒸発させた。40mLのNaHCO3水溶液および30mLのCH2Cl2を加え、pHを9に調節した。混合物を2回、CH2Cl2を用いて抽出し、組合わせた有機層をK2CO3上で乾燥し、真空で蒸発させた。生成物をEtOAc：n-ヘキサンから沈降させ、0.220gの表題化合物を得た。
MS; m/z (ES): 1134.43 [MH]+ (100 ％)。
【０２４７】
生物学的データ
標準のマイクロタイター中のブロス希釈法を用いて、化合物を抗細菌活性について試験した。上記実施例の化合物は、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）および化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）のエリスロマイシン感受性およびエリスロマイシン耐性株に対して1μg/ml未満の最小阻害濃度（MIC）を与えた。
【０２４８】
さらに、下記を含む様々な生物に対する試験化合物のMIC（μg/ml）を測定した：
S. aureus Smith ATCC 13709、S. pneumoniae SP030、S. pyogenes 3565、E. faecalis ATCC 29212、H. influenzae ATCC 49247、M. catarrhalis ATCC 23246。
【０２４９】
実施例1〜3は、S. aureus Smith ATCC 13709、S. pneumoniae SP030、S. pyogenes 3565およびE. faecalis ATCC 29212に対して、MIC≦1μg/mLを有する。
【０２５０】
実施例1は、H. influenzae ATCC 49247およびM. catarrhalis ATCC 23246に対してMIC≦2μg/mLを有する。
【０２５１】
実施例1および2は、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）および化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）のエリスロマイシン耐性株に対してMIC≦0.25μg/mLを有する。
【０２５２】
本明細書の説明及び特許請求の範囲が含まれる本出願は、後続のあらゆる出願に対する優先権の主張の基礎として用いることができる。このような後続の出願の特許請求の範囲は、本明細書に記載したいずれの特徴または特徴の組合せに関するものであってもよい。これらは製品、組成物、方法又は使用の形態をとってもよく、例示として、限定されることなく、添付の特許請求の範囲を含む。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗微生物（antimicrobial）活性、特には抗菌（antibacterial）活性を有する新規な半合成マクロライドに関する。より詳細には、本発明は４”位が置換された１４−又は１５−員環マクロライド、その製造方法、、それを含む組成物、及び医薬におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
マクロライド抗菌剤は細菌感染の治療又は予防において有用であることが知られている。しかしながら、マクロライド耐性菌の出現のために新規なマクロライド化合物を開発する必要がある。例えば、ＥＰ ０ ８９５ ９９９は抗菌活性を有するマクロライド環の４”位を修飾した誘導体を記載している。
【発明の開示】
【０００３】
本発明によれば、本発明者らは同様に抗菌活性を有する４”位が置換された新規な１４−又は１５−員環マクロライドを今回見出した。
【０００４】
即ち、本発明は、式(I)：
【化１】
【０００５】
［式中、
Aは-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-、-CH(NR8R9)-および-C(=NR10)-から選択され二価の基であり；
R1は-OC(O)N(R11)(CH2)dXR12であり；
R2は水素またはヒドロキシル保護基であり；
R3は水素、C1-4アルキル、または9〜10員縮合二環式ヘテロアリールにより場合により置換されたC3-6アルケニルであり；
R4はヒドロキシ、9〜10員縮合二環式ヘテロアリールにより場合により置換されたC3-6アルケニルオキシ、またはC1-6アルコキシもしくは-O(CH2)eNR7R13により場合により置換されたC1-6アルコキシであり、
R5はヒドロキシであるか、または
R4とR5は介在する原子と一緒に次の構造：
【化２】
【０００６】
［式中、Yは-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R14)-および-CH(SR14)-から選択される二価の基である］を有する環式基を形成し；
R6は水素または弗素であり；
R7は水素またはC1-6アルキルであり；
R8とR9はそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル、-C(=NR10)NR15R16または-C(O)R15であるか、または
R8とR9は一緒に=CH(CR15R16)fアリール、=CH(CR15R16)fヘテロシクリル、=CR15R16もしくは=C(R15)C(O)OR15（ここで、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル基はR17から独立して選択される3個以下の基により場合により置換されている）を形成し；
R10は-OR18、C1-6アルキル、-(CH2)gアリール、-(CH2)gヘテロシクリルまたは-(CH2)hO(CH2)iOR7（ここで、それぞれのR10基はR17から独立して選択される3個以下の基により場合により置換されている）であり；
R11は水素またはC1-6アルキルであり;
R12は次の構造：
【化３】
【０００７】
または
【化４】
【０００８】
を有するヘテロ環式基であり；
R13は水素またはC1-6アルキルであり；
R14は水素であるか、または場合により置換されたフェニル、場合により置換された5または6員ヘテロアリールおよび場合により置換された9〜10員縮合二環式ヘテロアリールから選択される基により場合により置換されたC1-4アルキルであり；
R15とR16はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキルであり；
R17はハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、-C(O)R22、-C(O)OR22、-OC(O)R22、-OC(O)OR22、-NR23C(O)R24、-C(O)NR23R24、-NR23R24、ヒドロキシ、C1-6アルキル、-S(O)kC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)mアリールまたは-(CH2)mヘテロアリール（ここで、アルコキシ基は-NR15R16、ハロゲンおよび-OR15から独立して選択される3個以下の基により場合により置換され、そしてアリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、-C(O)R25、-C(O)OR25、-OC(O)OR25、-NR26C(O)R27、-C(O)NR26R27、-NR26R27、ヒドロキシ、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから独立して選択される5個以下の基により場合により置換されている）であり；
R18は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-6アルケニルまたは5または6員ヘテロ環式基（ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびヘテロ環式基は、場合により置換された5または6員ヘテロ環式基、場合により置換された5または6員ヘテロアリール、-OR28、-S(O)nR28、-NR28R29、-CONR28R29、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される3個以下の基により場合により置換されている）であり；
R19は水素、-C(O)OR30、-C(O)NHR30、-C(O)CH2NO2または-C(O)CH2SO2R7であり;
R20は水素、ヒドロキシもしくはC1-4アルコキシにより場合により置換されたC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、または場合により置換されたフェニルまたはベンジルであり；
R21はハロゲン、C1-4アルキル、C1-4チオアルキル、C1-4アルコキシ、-NH2、-NH(C1-4アルキル)または-N(C1-4アルキル)2であり；
R22は水素、C1-10アルキル、-(CH2)pアリールまたは-(CH2)pヘテロアリールであり；
R23およびR24はそれぞれ独立して水素、-OR15、C1-6アルキル、-(CH2)qアリールまたは-(CH2)qヘテロシクリルであり；
R25は水素、C1-10アルキル、-(CH2)rアリールまたは-(CH2)rヘテロアリールであり；
R26およびR27はそれぞれ独立して水素、-OR15、C1-6アルキル、-(CH2)sアリールまたは-(CH2)sヘテロシクリルであり;
R28およびR29はそれぞれ独立して水素、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシC1-4アルキルであり；
R30は水素、
ハロゲン、シアノ、フェニルもしくはC1-4アルコキシにより場合により置換されたC1-4アルコキシ、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、-OC(O)C1-6アルキル、-OC(O)OC1-6アルキル、-C(O)NR33R34、-NR33R34、およびニトロもしくは-C(O)OC1-6アルキルにより場合により置換されたフェニルから独立して選択される3個以下の基により場合により置換されたC1-6アルキル、
-(CH2)wC3-7シクロアルキル、
-(CH2)wヘテロシクリル、
-(CH2)wヘテロアリール、
-(CH2)wアリール、
C3-6アルケニル、または
C3-6アルキニルであり；
R31は水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、場合により置換されたフェニルまたはベンジル、アセチルまたはベンゾイルであり；
R32は水素もしくはR21であるか、またはR32とR20は連結して二価の基-O(CH2)2-または-(CH2)t-を形成し；
R33とR34はそれぞれ独立して水素またはフェニルもしくは-C(O)OC1-6アルキルにより場合により置換されたC1-6アルキルであるか、または
R33とR34は、それらが結合している窒素原子と一緒に5または6員ヘテロ環式基を形成し、任意に酸素、窒素および硫黄から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有する；
Xは-U(CH2)vB-、-U(CH2)v-または次式：
【化５】
【０００９】
および
【化６】
【００１０】
から選択される基であり；
UとBは、独立して-N(R31)-、-O-、-S(O)z-、-N(R31)C(O)-、-C(O)N(R31)-および-N[C(O)R31]-から選択される二価の基であり；
Wは-C(R32)-または窒素原子であり；
dは2〜5の整数であり；
eは2〜4の整数であり；
f、g、h、m、p、q、r、sおよびwはそれぞれ独立して0〜4の整数であり；
iは1〜6であり；
j、k、nおよびzはそれぞれ独立して0〜2の整数であり；
tは2または3であり；
vは1〜8の整数である］
で表される化合物またはその薬学的に許容される誘導体を提供する。
【００１１】
さらなる態様では、本発明は、式(IA)：
【化７】
【００１２】
［式中、
Aは-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-、-CH(NR8R9)-および-C(=NR10)-から選択され二価の基であり；
R1は-OC(O)N(R11)(CH2)dXR12であり；
R2は水素またはヒドロキシル保護基であり；
R3は水素、C1-4アルキル、または9〜10員縮合二環式ヘテロアリールにより場合により置換されたC3-6アルケニルであり；
R4はヒドロキシ、9〜10員縮合二環式ヘテロアリールにより場合により置換されたC3-6アルケニルオキシ、またはC1-6アルコキシもしくは-O(CH2)eNR7R13により場合により置換されたC1-6アルコキシであり、
R5はヒドロキシであるか、または
R4とR5は介在する原子と一緒に次の構造：
【化８】
【００１３】
［式中、Yは-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R14)-および-CH(SR14)-から選択される二価の基である］を有する環式基を形成し；
R6は水素または弗素であり；
R7は水素またはC1-6アルキルであり；
R8とR9はそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル、-C(=NR10)NR15R16または-C(O)R15であるか、または
R8とR9は一緒に=CH(CR15R16)fアリール、=CH(CR15R16)fヘテロシクリル、=CR15R16もしくは=C(R15)C(O)OR15（ここで、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル基はR17から独立して選択される3個以下の基により場合により置換されている）を形成し；
R10は-OR18、C1-6アルキル、-(CH2)gアリール、-(CH2)gヘテロシクリルまたは-(CH2)hO(CH2)iOR7（それぞれのR10基はR17から選択される3個以下の基により場合により置換されている）であり；
R11は水素またはC1-6アルキルであり;
R12は次の構造：
【化９】
【００１４】
または
【化１０】
【００１５】
を有するヘテロ環式基であり；
R13は水素またはC1-6アルキルであり；
R14は水素であるか、または置換されたフェニル、場合により置換された5または6員ヘテロアリールおよび場合により置換された9〜10員縮合二環式ヘテロアリールから選択される基により場合により置換されたC1-4アルキルであり；
R15とR16はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキルであり；
R17はハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、-C(O)R22、-C(O)OR22、-OC(O)R22、-OC(O)OR22、-NR23C(O)R24、-C(O)NR23R24、-NR23R24、ヒドロキシ、C1-6アルキル、-S(O)kC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)mアリールまたは-(CH2)mヘテロアリール（ここで、アルコキシ基は-NR15R16、ハロゲンおよび-OR15から独立して選択される3個以下の基により場合により置換され、そしてアリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、-C(O)R25、-C(O)OR25、-OC(O)OR25、-NR26C(O)R27、-C(O)NR26R27、-NR26R27、ヒドロキシ、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから独立して選択される5個以下の基により場合により置換されている）であり；
R18は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-6アルケニルまたは5または6員ヘテロ環式基（アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびヘテロ環式基は、場合により置換された5または6員ヘテロ環式基、場合により置換された5または6員ヘテロアリール、-OR28、-S(O)nR28、-NR28R29、-CONR28R29、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される3個以下の基により場合により置換されている）であり；
R19は水素、-C(O)OR30、-C(O)NHR30または-C(O)CH2NO2であり;
R20は水素、ヒドロキシもしくはC1-4アルコキシにより場合により置換されたC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、または場合により置換されたフェニルまたはベンジルであり；
R21はハロゲン、C1-4アルキル、C1-4チオアルキル、C1-4アルコキシ、-NH2、-NH(C1-4アルキル)または-N(C1-4アルキル)2であり；
R22は水素、C1-10アルキル、-(CH2)pアリールまたは-(CH2)pヘテロアリールであり；
R23とR24はそれぞれ独立して水素、-OR15、C1-6アルキル、-(CH2)qアリールまたは-(CH2)qヘテロシクリルであり；
R25は水素、C1-10アルキル、-(CH2)rアリールまたは-(CH2)rヘテロアリールであり；
R26およびR27はそれぞれ独立して水素、-OR15、C1-6アルキル、-(CH2)sアリールまたは-(CH2)sヘテロシクリル；
R28およびR29はそれぞれ独立して 水素、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシC1-4アルキルであり；
R30は水素、またはハロゲン、C1-4アルコキシ、-C(O)C1-6アルキルおよび-OC(O)OC1-6アルキルから独立して選択される3個以下の基により場合により置換されたC1-6アルキルであり；
R31は水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、場合により置換されたフェニルまたはベンジル、アセチルまたはベンゾイルであり；
R32は水素もしくはR21であるか、またはR32とR20は連結して二価の基-O(CH2)2-または-(CH2)t-を形成し；
Xは-U(CH2)vB-、-U(CH2)v-または次式：
【化１１】
【００１６】
および
【化１２】
【００１７】
から選択される基であり；
UとBは、独立して-N(R31)-、-O-、-S(O)z-、-N(R31)C(O)-、-C(O)N(R31)-および-N[C(O)R31]-から選択される二価の基であり；
Wは-C(R32)-または窒素原子であり；
dは2〜5の整数であり；
eは2〜4の整数であり；
f、g、h、m、p、q、rおよびsはそれぞれ独立して0〜4の整数であり；
iは1〜6であり；
j、k、nおよびzはそれぞれ独立して0〜2の整数であり；
tは2または3であり；
vは2〜8の整数である］
で表される化合物またはその薬学的に許容される誘導体を提供する。
【００１８】
本明細書においては、”薬学的に許容される”という用語は、医薬用途に適する化合物を意味する。医薬における使用に適した本発明の化合物の塩及び溶媒和物は、対イオン又は会合溶媒が薬学的に許容されるものをいう。しかしながら、薬学的に許容されない対イオン又は会合溶媒を有する塩及び溶媒和物は本発明の範囲内であり、例えば、他の本発明の化合物ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の製造における中間体として使用される。
【００１９】
本明細書においては、”薬学的に許容される誘導体”という用語は、薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ（例えば本発明の化合物のエステル）であって、受容者に投与することにより、本発明の化合物、又はその活性代謝物もしくは残基を（直接又は間接に）提供できるいずれの誘導体をも意味する。かかる誘導体は、不必要な実験をせずに当業者には認識できる。このような次第ではあるが、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice の手引きを引用しておく（かかる誘導体の教示の範囲で、本願に引用して援用する）。薬学的に許容される好ましい誘導体は、塩、溶媒和物、エステル、カルバミン酸エステル及びリン酸エステルである。薬学的に許容される特に好ましい誘導体は、塩、溶媒和物及びエステルである。薬学的に許容される最も好ましい誘導体は、塩及びエステルであり、特に塩である。
【００２０】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形であることができ、かつ／又は薬学的に許容される塩として投与できる。適切な塩に関する総説については、Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 を参照のこと。
【００２１】
一般的に、薬学的に許容される塩は、必要に応じて、所望される酸又は塩を用いて容易に製造できる。塩は、溶液から沈殿させ、濾過することにより回収でき、あるいは溶媒を留去することにより回収できる。例えば、塩酸などの酸の水溶液を式（Ｉ）の化合物の水性懸濁液に加え、得られる混合物を溶媒がなくなるまで留去（凍結乾燥）して、酸付加塩を固体として得ることができる。あるいはまた、式（Ｉ）の化合物を適切な溶媒（例えば、イソプロパノールなどのアルコール）に溶解し、酸を同一溶媒又は他の適切な溶媒に溶解して加えることもできる。ついで、得られる酸付加塩を直接に、あるいはジイソプロピルエーテル又はヘキサンなどのより低い極性の溶媒を添加することにより沈殿させ、濾過することにより単離できる。
【００２２】
適切な付加塩は、無毒の塩を形成する無機酸又は有機酸から形成され、例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、アルキルもしくはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩）及びイセチオン酸塩がある。典型的な例は、トリフルオロ酢酸塩及びギ酸塩（例えば、ビス又はトリストリフルオロ酢酸塩及び一また二ギ酸塩）を含む。代表的な塩は一ギ酸塩である。
【００２３】
薬学的に許容される塩基塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩ならびにイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの一級、二級及び三級アミン塩を含む有機塩基との塩を含む。
【００２４】
本発明の化合物は、塩基中心及び酸中心の両方を有することができ、したがって両性イオンの形であることができる。
【００２５】
有機化学の当業者は、多くの有機化合物が、反応溶媒又は沈殿もしくは結晶化溶媒と錯体を形成することができることを理解するであろう。これらの錯体は、”溶媒和物”として知られている。例えば、水との錯体は”水和物”として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物の塩は、溶媒和物（例えば水和物）を形成することができ、本発明もまた、すべてのかかる溶媒和物を含む。
【００２６】
本明細書においては、”プロドラッグ”という用語は、体内で（例えば血中での加水分解により）医療効果を有する活性体に変換される化合物を言う。薬学的に許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, ”Prodrugs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., "Bioreversible Carriers in Drug Design", American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and in D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs , Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130, に記載されており、それぞれを本願に引用して援用する。
【００２７】
プロドラッグは、患者に投与されるときインビボで式（Ｉ）の化合物を放出する、共役結合した担体のいずれをもいう。プロドラッグは、一般的に、通常の操作又はインビボのいずれかで修飾が分解されて親化合物を生成するように官能基を修飾することにより製造される。例えば、患者に投与されたとき、プロドラッグが分解してヒドロキシ、アミン又はスルフヒドリル基を生成する、ヒドロキシ、アミン又はスルフヒドリル基がいずれかの基に結合している本発明の化合物を含む。従って、プロドラッグの代表例は、限定するものではないが、構造（Ｉ）の化合物のアルコール、スルフヒドリル及びアミン官能基の酢酸エステル、ギ酸エステル及び安息香酸エステルを含む。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルを使用できる。エステルは、それ自身で活性であるか、あるいはまた人体内のインビボ条件で加水分解可能であることができる。薬学的に許容される、インビボで加水分解可能な適切なエステル基は、人体内で容易に分解して元の酸又はその塩を放出するものを含む。
【００２８】
以後、本発明に記載の化合物というときは、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される誘導体の両方を含む。
【００２９】
立体異性体に関しては、構造（Ｉ）の化合物は２以上の不斉炭素原子を有している。記載されている一般式（Ｉ）において、実線のくさび形の結合は、結合が紙の面より上であることを示す。破線の結合は、結合が紙の面より下であることを示す。
【００３０】
マクロライドの置換基もまた、１以上の不斉炭素原子を有することができることもまた理解されるであろう。従って、構造（Ｉ）の化合物は、それぞれのエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在できる。すべてのかかる異性体は、その混合物を含めて、本発明の範囲に含まれる。
【００３１】
本発明の化合物がアルケニルを含む場合、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）異性もまた存在できる。本発明は、本発明の化合物の各立体異性体を含み、適切な場合には、その混合物と共に、その各互変異性体を含む。
【００３２】
ジアステレオ異性体又はシス及びトランス異性体の分離は、例えば分別結晶、クロマトグラフィー又はＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃなどの慣用法により達成できる。薬剤の立体異性体混合物はまた、対応する光学的に純粋な中間体から製造されるか、あるいは必要に応じて適切な光学活性酸又は塩基と対応する混合物との反応により生成されるジアステレオ異性体塩の適切なキラル担体を用いる、対応する混合物のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．又は分別結晶により製造できる。
【００３３】
構造（Ｉ）の化合物は、結晶形であってもよく、無定形であってもよい。さらに、構造（Ｉ）の化合物の一部の結晶形は、多型体として存在でき、本発明はこれを含む。
【００３４】
R2がヒドロキシル保護基を表す化合物は、一般的に、式(I)の他の化合物を製造するための中間物である。
【００３５】
基OR2が保護されたヒドロキシル基であるとき、これはエーテルまたはアシルオキシ基であると好都合である。特に好適なエーテル基の例としてR2がトリアルキルシリル（すなわち、トリメチルシリル）であるエーテル基が挙げられる。基OR2がアシルオキシ基を表すとき、好適な基R2の例としてアセチルまたはベンゾイルが挙げられる。
【００３６】
R6は水素または弗素である。しかし、Aが-C(O)NH-または-CH2-N(R7)-であるとき、R6は水素であるのが好ましいであろう。
【００３７】
R12が次の構造：
【化１３】
【００３８】
を有するヘテロ環式基であるとき、上記ヘテロ環は5、6、7または8位置において先に定義したX基と連結している。一実施形態において、ヘテロ環は6または7位置において連結している。他の実施形態において、ヘテロ環は5または8位置において連結している。R21基が存在するとき、それは環上のいずれの位置と結合していてもよい。一実施形態において、R21基は7位置と結合している。
【００３９】
R12が次の構造：
【化１４】
【００４０】
［式中、Wは-C(R32)-であり、ここでR32はR21であるかまたはR32とR20は連結して二価の基-O(CH2)2-または-(CH2)t-を形成する］
を有するヘテロ環式基であるとき、上記ヘテロ環は(i)、(ii)または(iii)位置において先に定義したX基と連結している。一実施形態において、上記ヘテロ環は(i)位置において連結している。他の実施形態において、該ヘテロ環は(ii)または(iii)位置において連結している。
【００４１】
R12が次の構造：
【化１５】
【００４２】
を有するヘテロ環式基であるとき、上記ヘテロ環は5、6または7位置において先に定義したX基と連結している。一実施形態において、上記ヘテロ環は6または7位置において連結している。他の実施形態において、該ヘテロ環は5位置において連結している。
【００４３】
R12が次の構造：
【化１６】
【００４４】
を有するヘテロ環式基であるとき、上記ヘテロ環は6、7、8または9位置において先に定義したX基と連結している。一実施形態において、ヘテロ環は7または8位置において連結している。他の実施形態において、ヘテロ環は6または9位置において連結している。
【００４５】
R12が次の構造：
【化１７】
【００４６】
［式中、Wは-C(R32)-であり、ここでR32はR21であるかまたはR32とR20は連結して二価の基-O(CH2)2-または-(CH2)t-を形成する］
を有するヘテロ環式基であるとき、上記ヘテロ環は(i)、(ii)または(iii)位置において先に定義したX基と連結している。一実施形態において、上記ヘテロ環は(i)位置において連結している。他の実施形態において、該ヘテロ環は(ii)または(iii)位置において連結している。
【００４７】
R12が次の構造：
【化１８】
【００４８】
を有するヘテロ環式基であるとき、上記ヘテロ環は2、3または4位置において先に定義したX基と連結している。一実施形態において、上記ヘテロ環は2または3位置において連結している。他の実施形態において、該ヘテロ環は4位置において連結している。
【００４９】
基または基の一部分として本明細書で使用される用語「アルキル」は、規定された炭素原子数を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。例えば、C1-10アルキルは、1個以上で10個以下の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルを意味する。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、限定されるものでないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピル、t-ブチル、ヘキシル、へプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。C1-4アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチルまたはt-ブチルが好ましい。
【００５０】
本明細書で使用される用語「C3-7シクロアルキル」基は、3〜7個の炭素原子の非芳香族単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロへプチルを意味する。
【００５１】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、規定された炭素原子数を含有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を意味する。例えば、C1-6アルコキシは、1個以上6個以下の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルコキシを意味する。本明細書で使用される「アルコキシ」の例としては、限定されるものでないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ-2-オキシ、ブトキシ、ブト-2-オキシ、2-メチルプロプ-1-オキシ、2-メチルプロプ-2-オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが挙げられる。C1-4アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ-2-オキシ、ブトキシ、ブト-2-オキシまたは2-メチルプロプ-2-オキシが好ましい。
【００５２】
基または基の一部分として本明細書で使用される用語「アルケニル」は、規定された炭素原子数を含有しかつ少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。例えば、用語「C2-6アルケニル」は、2個以上で6個以下の炭素原子を含有しかつ少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖または分枝鎖のアルケニルを意味する。同様に、用語「C3-6アルケニル」は、3個以上で6個以下の炭素原子を含有しかつ少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖または分枝鎖のアルケニルを意味する。本明細書で使用される「アルケニル」の例としては、限定されるものでないが、エテニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、3-メチルブト-2-エニル、3-ヘキセニルおよび1,1-ジメチルブト-2-エニルが挙げられる。-O-C2-6アルケニル型の基において、二重結合が好ましくは酸素に隣接していないことが評価されるであろう。
【００５３】
基または基の一部分として本明細書で使用される用語「アルキニル」は、規定された炭素原子数を含有しかつ少なくとも１つの三重結合を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。例えば、用語「C3-6アルキニル」は、3個以上で6個以下の炭素原子を含有しかつ少なくとも１つの三重結合を含有する直鎖または分枝鎖のアルケニルを意味する。本明細書に使用される「アルケニル」の例としては、限定されるものでないが、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニルおよび3-メチル-1-ブチニルが挙げられる。
【００５４】
本明細書で使用される用語「アリール」は芳香族炭素環式部分、例えばフェニル、ビフェニルまたはナフチルを意味する。
【００５５】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、特に断らない限り、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素原子を含有する5〜10員の芳香族ヘテロ環を意味し、単環と二環式環系の両方を含む。ヘテロアリール環の例として、限定されるものでないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、1,3-ベンゾジオキサゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、フリルピリジン、オキサゾロピリジルおよびベンゾチオフェニルが挙げられる。
【００５６】
本明細書で基または基の部分として使用される用語「5または6員ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式5または6員芳香族ヘテロ環を意味する。例としては、限定されるものでないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００５７】
本明細書で基または基の部分として使用される用語「9〜10員縮合二環式ヘテロアリール」は、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、1,3-ベンゾジオキサゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、フリルピリジン、オキサゾロピリジルまたはベンゾチオフェニルを意味する。
【００５８】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクリル」は、特に断らない限り、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環式または二環式3〜10員飽和または非芳香族、不飽和炭化水素環を意味する。好ましくは、ヘテロシクリル環は5個または6個の環原子を有する。ヘテロシクリル基の例としては、限定されるものでないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリノが挙げられる。
【００５９】
本明細書で基または基の部分として使用される用語「5または6員ヘテロ環式基」は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環式5または6員飽和炭化水素環を意味する。かかるヘテロシクリル基の例としては、限定されるものでないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリノが挙げられる。
【００６０】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、弗素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００６１】
本明細書で使用される用語「場合により置換されたフェニル」、「場合により置換されたフェニルまたはベンジル」、「場合により置換された5または6員ヘテロアリール」、「場合により置換された9〜10員縮合二環式ヘテロアリール」または「場合により置換された5または6員ヘテロ環式基」は、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-4アルキルアミノまたはジC1-4アルキルアミノ、フェニルおよび5または6員ヘテロアリールから選択される1〜3個の基によって置換された基を意味する。
【００６２】
一実施形態において、Aは-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-または-CH(NR8R9)-である。他の実施形態において、Aは-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2-N(R7)-、-CH(NR8R9)-または-C(=NR10)-である。さらなる実施形態において、Aは-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2-NR7-または-CH(NR8R9)-である。Aの代表的な例としては、-C(O)-および-N(R7)-CH2-が挙げられる。
【００６３】
R2の代表的な例としては、水素が挙げられる。
【００６４】
R3の代表的な例としては、水素およびC1-4アルキル、特に水素およびメチルが挙げられる。
【００６５】
一実施形態において、R4とR5はヒドロキシであるか、または介在する原子と一緒に次の構造：
【化１９】
【００６６】
［式中、Yは-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R14)-および-CH(SR14)-から選択される二価の基である。］
を有する環状基を形成する。他の実施形態において、R4はヒドロキシまたはC1-6アルコキシ、特にメトキシでありかつR5はヒドロキシである。R4とR5の代表的な例はヒドロキシである。R4のさらなる代表的な例はC1-4アルコキシ、特にメトキシである。
【００６７】
R6の代表的な例は水素である。
【００６８】
R7の代表的な例はC1-6アルキル、例えばC1-4アルキル、特にメチルである。
【００６９】
R11の代表的な例は水素である。.
R12の代表的な例としては、次の構造：
【化２０】
【００７０】
［式中、ヘテロ環は6または7位置において先に定義したX基と連結している］を有するヘテロ環式基が挙げられる。特にヘテロ環は6位置に連結している。
【００７１】
一実施形態において、R14は水素であるかまたは、場合により置換されたフェニル、場合により置換された5または6員ヘテロアリールおよび場合により置換された9〜10員縮合二環式ヘテロアリールから選択される基により置換されたC1-4アルキルである。
【００７２】
一実施形態において、R19は水素、-C(O)OR30、-C(O)NHR30または-C(O)CH2NO2である。さらなる実施形態において、R19は-C(O)OR30、-C(O)NHR30または-C(O)CH2NO2である。R19の代表的な例は、-C(O)OR30（式中、R30は水素である）である。
【００７３】
R20の代表的な例としては、C1-4アルキル、特にエチル、およびC3-7シクロアルキル、特にシクロプロピルが挙げられる。
【００７４】
一実施形態において、R21はハロゲン、特に塩素である。
【００７５】
一実施形態において、R30は水素、またはハロゲン、C1-4アルコキシ、-OC(O)C1-6アルキルおよび-OC(O)OC1-6アルキルから独立して選択される3個以下の基によって場合により置換されたC1-6アルキルである。R30の代表的な例は、水素である。
【００７６】
一実施形態において、R31は水素またはC1-4アルキルである。R31の代表的な例は水素である。R31のさらなる代表的な例は、C1-4アルキル、特にメチルである。
【００７７】
R32の代表的な例は水素である。
【００７８】
一実施形態において、Xは-U(CH2)vB-、-U(CH2)v-または構造：
【化２１】
【００７９】
および
【化２２】
【００８０】
で表される基から選択される基である。
【００８１】
Xの代表的な例は、-U(CH2)vB-および-U(CH2)v-である。
【００８２】
一実施形態において、UおよびBは、-N(R31)-、-O-および-S(O)z-から独立して選択される二価の基である。UおよびBの代表的な例としては、二価の基-N(R31)-および-O-が挙げられる。さらなる代表的なUおよびBの例は-S(O)z-である。
【００８３】
一実施形態において、Xが-U(CH2)vB-であるとき、Uは二価の基-N(R31)-および-O-から選択され、かつBは二価の基-N(R31)-、-O-および-S(O)z-から選択される。特に、Uは二価の基-N(R31)-および-O-から選択され、かつBは二価の基-O-である。あるいは、Uは二価の基-N(R31)-および-O-から選択され、かつBは二価の基-N(R31)-および-S(O)z-から選択される。
【００８４】
一実施形態において、Xが-U(CH2)v-であるとき、Uは二価の基-N(R31)-および-O-から選択される。
【００８５】
dの代表的な例は1〜3、例えば2または3である。
【００８６】
一実施形態において、vは2〜8の整数である。他の実施形態においては、vは1〜4の整数である。vの代表的な例は2〜4、例えば2または3である。vのさらなる代表的な例は1である。
【００８７】
jの代表的な例としては、0および1が挙げられる。特に、jは0である。
【００８８】
zの代表的な例は0である。
【００８９】
本発明が、本明細書に以上記載した特定のおよび好ましい基の全ての組み合わせを包含することは当然である。本発明がまた、特定の基またはパラメーター、例えばR7、R15、R16、R17、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R31、R33、R34、k、m、n、p、q、r、sおよびzが1回以上現れる式(I)の化合物を包含することも当然である。かかる化合物において、それぞれの基またはパラメーターは、掲げた値から独立して選択されることが好ましい。
【００９０】
本発明の特に好ましい化合物は、
4”-O-3-[2-(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイルオキシ}-アジスロマイシン；
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイルオキシ}-アジスロマイシン；
およびその薬学的に許容される誘導体である。
【００９１】
本発明のさらなる特定の好ましい化合物は、
4”-O-{2-[3-(3-カルボキシ-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-プロピルオキシ]-エチルカルバモイル}-6-O-メチル-エリスロマイシンA；
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルアミノ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-アジスロマイシン；
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-11-O-メチルアジスロマイシン；
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルアミノ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-11-O-メチルアジスロマイシン；
およびその薬学的に許容される誘導体である。
【００９２】
本発明に記載の化合物はまた、広範囲の臨床病原微生物に対して、広域スペクトルの抗微生物活性（特に抗菌活性）を示す。標準的なマイクロタイター培養液連続希釈試験を用いて、広範囲の病原微生物に対して本発明の化合物が有用レベルの活性を示すことが見出された。特に、本発明の化合物は、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、モラクセラ・カタラーリス、化膿連鎖球菌、インフルエンザ菌、エンテロコッカス・フェカリス、クラミジア・ニューモニエ、マイコプラズマ・ニューモニエ及びレジオネラ・ニューモフィラの菌種に対して活性であることができる。本発明の化合物は、耐性株（例えば、エリスロマイシン耐性株）に対しても活性であることができる。特に、本発明の化合物は、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌及び黄色ブドウ球菌のエリスロマイシン耐性株に対して活性であることができる。
【００９３】
従って、本発明の化合物は、病原微生物（特に細菌）により引き起こされる、ヒト及び動物の種々の疾患の治療のために使用できる。治療というとき、既往症状の緩和と共に、急性期治療又は予防を含むことは理解されるであろう。
【００９４】
従って、本発明の他の側面によれば、我々は、治療における使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を提供する。
【００９５】
本発明のさらなる側面によれば、我々は、ヒト又は動物被験者の全身又は局所微生物感染の治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を提供する。
【００９６】
本発明のさらなる側面によれば、我々は、人体又は動物体の全身又は局所微生物感染の治療又は予防における使用のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される誘導体の使用を提供する。
【００９７】
本発明のよりさらなる側面によれば、我々は、微生物感染を阻止するための、人体又はヒト以外の動物体の治療方法であって、このような治療を必用とする人体又はヒト以外の動物体に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される誘導体の有効量を投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００９８】
治療における使用のために、本発明の化合物を未加工の化学物質として投与することは可能であるが、例えば、対象とする投与経路及び標準的製薬技法の観点から選択された適切な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と薬剤とを混合した医薬製剤として活性成分が提供されることが好ましい。
【００９９】
従って、１つの側面において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤及び／又は担体と混合した少なくとも１つの本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を含んでなる医薬組成物又は製剤を提供する。賦形剤、希釈剤及び／又は担体は、製剤の他の成分と適合し、受容者自身に有害でないという意味で”許容される”ものでなければならない。
【０１００】
他の側面において、本発明は、治療における使用のための、そして特に、抗菌化合物により改善を受けやすい疾患を患うヒト又は動物被験者の治療における使用のための、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤及び／又は担体と混合した少なくとも１つの本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を活性成分として含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１０１】
他の側面において、本発明は、本発明の化合物の治療的有効量ならびに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤及び／又は担体（それらの組み合わせを含む）を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１０２】
さらに、本発明により、医薬組成物の製造方法であって、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤及び／又は担体とともに少なくとも１つの本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を混合することを含む該方法が提供される。
【０１０３】
本発明の化合物は、医学又は獣医学における使用のための、いずれの便利な投与のためにも製剤化でき、従って本発明は、医学又は獣医学における使用のために適合させた本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を、その範囲内に含む。かかる組成物は、１以上の適切な賦形剤、希釈剤及び／又は担体を用いて、通常の使用のために提供できる。治療上の使用のための許容される賦形剤、希釈剤及び担体は医薬品業界に公知であり、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985) に記載されている。医薬賦形剤、希釈剤及び／又は担体は、対象とする投与経路及び標準的製薬技法を考慮して選択できる。医薬組成物は、賦形剤、希釈剤及び／又は担体として、あるいはこれらに加えて、いずれの適切な結合剤（単数又は複数）、滑沢剤（単数又は複数）、縣濁化剤（単数又は複数）、コーティング剤（単数又は複数）、可溶化剤（単数又は複数）を含むことができる。
【０１０４】
防腐剤、安定化剤及び色素、さらに風味剤であっても医薬組成物に使用することができる。防腐剤の例は、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルを含む。酸化防止剤及び縣濁化剤もまた使用できる。
【０１０５】
本発明の薬剤はまた、一部の実施形態のために、シクロデキストリンと組み合わせて使用できる。シクロデキストリンは、薬物分子と包摂及び非包接錯体を形成することが知られている。薬剤−シクロデキストリン錯体の形成により、薬剤分子の溶解性、溶出速度、生物学的利用率及び／又は安定性を調節することができる。薬剤−シクロデキストリン錯体は、一般的に、大部分の製剤及び投与経路に有用である。薬剤との直接の錯体形成の代わりに、シクロデキストリンは、例えば担体、希釈剤又は可溶化剤などの補助添加剤として使用できる。α、β及びγシクロデキストリンが最もよく用いられ、適切な例は、ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８及びＷＯ９８／５５１４８に記載されている。
【０１０６】
湿式粉砕などの公知の粉砕工程を用いて本発明の化合物を粉砕し、錠剤又は他の製剤タイプに適した粒子径を得ることができる。微細に粉砕した（ナノ粒子）本発明の化合物の調整品は、当該技術分野に公知の方法で調整できる（例えば、国際特許出願番号ＷＯ０２／００１９６(SmithKline Beecham)を参照のこと)。
【０１０７】
投与経路（送達経路）は、限定するものではないが、以下：経口（例えば錠剤、カプセル、又は摂取用溶液として）、局所、経粘膜（例えば点鼻スプレー又は吸入用エアゾールとして）、経鼻、非経口（例えば注射剤で）、消化管内、髄腔内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、脳内、皮下、眼内（水晶体内又は前房内を含む）、経皮、直腸、頬、硬膜外及び舌下の１以上を含む。
【０１０８】
それぞれのデリバリーシステムに応じて、異なる組成物／製剤の必要条件が存在する。例として、本発明の医薬組成物は、例えば、点鼻スプレーもしくは吸入用エアゾール又は摂取用溶液としてミニポンプ又は経粘膜経路を用いて、あるいは例えば静脈内、筋肉内又は皮下経路の送達のための注射剤として組成物が製剤化されている非経口で送達するために製剤化できる。あるいはまた、両方の経路で送達されるように製剤を設計することもできる。
【０１０９】
胃腸粘膜を介して経粘膜で薬剤が送達される場合、消化管を通過する間、薬剤が安定でなければならず；例えば薬剤は、タンパク質分解に抵抗性を示し、酸のｐＨで安定であり、胆汁の界面活性効果に抵抗力を有さなければならない。
【０１１０】
適切な場合には、吸入で、座剤又はペッサリ−の形で、ローション、溶液、クリーム、軟膏又は粉末の形の局所で、皮膚パッチの使用で、デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形の経口で、単独あるいは賦形剤との混合物のいずれかのカプセルもしくは膣座剤の形で、又は風味剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤、溶液もしくは懸濁液の形で医薬組成物を投与でき、あるいは静脈内、筋肉内又は皮下などの非経口で医薬組成物を注射できる。非経口投与のためには、例えば、溶液を血液と等張にするために十分な塩又は単糖類などの他の物質を含むことができる滅菌水溶液の形で組成物を使用するのが最も良い。頬又は舌下投与のためには、通常の方法で製剤化できる錠剤又はロゼンジの形で組成物を投与することができる。
【０１１１】
必ずしもすべての物質が同一経路で投与される必要は無いことが理解されるべきである。同様に、組成物が２以上の活性成分を含む場合、これらの成分は異なる経路で投与できる。
【０１１２】
本発明の組成物は、非経口、経口、頬、経直腸、局所、インプラント、点眼、経鼻ま非尿生殖器の用途のために特別に製剤化したものを含む。一部の適用のために、本発明の薬剤は、全身的に送達され（経口、頬、舌下など）、さらに好ましくは経口で送達される。従って、好ましくは、本薬剤は経口送達のために適切な形である。
【０１１３】
本発明の化合物が非経口で投与される場合、かかる投与の例は、以下：静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内もしくは皮下への薬剤投与；及び／又は輸液技術を用いる薬剤投与の１以上を含む。
【０１１４】
非経口投与のためには、例えば、溶液を血液と等張にするために十分な塩又はグルコースなどの他の物質を含むことができる滅菌水溶液の形で本化合物を使用するのが最も良い。必要に応じて、水溶液を適切に緩衝化（好ましくはｐＨ３〜９に）しなければならない。滅菌条件下での適切な非経口製剤の製造は、当業者に公知の標準的製薬技法により容易に達成できる。
【０１１５】
本発明に記載の化合物は、注射（例えば静脈内ボーラス注射もしくは輸液又は筋肉内、皮下もしくは鞘内経路）の、医学又は獣医学における使用のために製剤化でき、必要に応じて防腐剤を加えて、単位服用量形、アンプルもしくは他の投薬単位容器、又は複数回投与容器に入れて提供できる。注射のための組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルジョンの形であることができ、懸濁化剤、安定化剤、可溶化剤及び／又は分散剤などの製剤用薬剤を含むことができる。あるいはまた、活性成分は、例えば滅菌パイロジェンフリー水などの適切なビヒクルを用いて使用前に再構成するための滅菌粉末であることができる。
【０１１６】
本発明の化合物は、即時放出、遅延放出、放出調節、持続放出、パルス放出又は放出制御適用のために、風味剤又は着色剤を含むことができる、錠剤、カプセル、座剤、エリキシル剤、溶液又は懸濁液の形で投与(例えば、経口又は局所)できる。
【０１１７】
本発明の化合物はまた、例えば、所望により風味剤及び着色剤を加えた、溶液、ゲル、シロップ、口内洗浄剤もしくは懸濁液、又は使用前に水又は他の適切なビヒクルを用いて再構成するための乾燥粉末の形で、経口又はバッカル投与に適切な形で医学又は獣医学用途のために提供することもできる。錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ピル、ボーラス、粉末、ペースト、顆粒剤、ブレット、又はプレミックス調整物などの固体組成物もまた使用できる。経口投与のための固体又は液体組成物は、当業界に公知の方法によって製造できる。かかる組成物はまた、固体又は液体形であることができる、１以上の薬学的に許容される担体及び賦形剤を含むこともできる。
【０１１８】
錠剤は、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム及びグリシンなどの賦形剤、デンプン（好ましくはコーン、ポテト又はタピオカデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及び特定の複合ケイ酸塩、ならびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ショ糖、ゼラチン及びアカシアゴムなどの造粒用結合剤を含むことができる。
【０１１９】
さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル及びタルクなどの滑沢剤を含むことができる。
【０１２０】
同様なタイプの固体組成物をゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。この点で好ましい賦形剤は、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液及び／又はエリキシル剤のためには、種々の甘味剤もしくは風味剤、着色剤もしくは色素、乳化剤及び／又は縣濁化剤ならびに水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン、ならびにそれらの組み合わせなどの希釈剤と薬剤を組み合わせることができる。
【０１２１】
本発明の化合物はまた、薬学的に許容される担体又は賦形剤とともに、活性成分の溶液、懸濁液又は分散剤などの水薬の形で獣医学において経口で投与することもできる。
【０１２２】
本発明の化合物はまた、例えば、医学又は獣医学における使用のための通常の座剤基剤を含む座剤、あるいは例えば通常のペッサリー基材を含むペッサリーとして製剤化することもできる。
【０１２３】
本発明に記載の化合物は、軟膏、クリーム剤、ゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、シャンプー、粉末剤（スプレーもしくは撒布剤を含む）、ペッサリー、タンポン、スプレー、侵液、エアゾール、滴剤（例えば目、耳又は鼻の滴剤）又はプアオンの形で、医学又は獣医学における使用のための局所投与のために製剤化できる。
【０１２４】
皮膚への局所適用のために、本発明の薬剤は、例えば以下：鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水の１以上との混合物に懸濁又は溶解した活性化合物を含む適切な軟膏として製剤化できる。
【０１２５】
あるいはまた、本発明の化合物は、例えば以下：鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水の１以上の混合物に懸濁又は溶解した適切なローション又はクリームとして製剤化できる。
【０１２６】
本化合物はまた、例えば、皮膚パッチの使用により、皮膚又は経皮投与することもできる。
【０１２７】
眼科用のために、本化合物は、所望により塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と組み合わせて、等張でｐＨ調節した滅菌生理食塩水中のマイクロ懸濁液として、又は好ましくは、等張でｐＨ調節した滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化できる。あるいはまた、本化合物はペトロラタムなどの軟膏中に製剤化できる。
【０１２８】
前述のとおり、本発明の化合物は鼻内投与又は吸入投与でき、好都合には、乾燥粉末吸入器又は、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ＡＴ””）もしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ）などのヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤の使用を用いる加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーからのエアゾールスプレー噴射の形で送達される。加圧エアゾールの場合、投与単位は、所定量を送達するバルブを供与することにより測定できる。加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーは、例えばエタノール及び噴射剤の混合物を溶媒として用いる、活性化合物の溶液又は懸濁液（さらに例えばトリオレイン酸ソルビタンなどの滑沢剤を含むことができる）を含むことができる。
【０１２９】
吸入器又は吹き入れ器における使用のための、カプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、本化合物及びラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含むように製剤化できる。
【０１３０】
吸入による局所投与のために、本発明に記載の化合物は、医学又は獣医学における使用のために、ネブライザーにより送達できる。
【０１３１】
本発明の化合物はまた、他の治療剤と組み合わせて使用できる。従ってさらなる側面において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体とともに、さらなる治療剤を含んでなる組み合わせを提供する。
【０１３２】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体が同一の病状に対して有効な第２の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の投与量は、該化合物が単独で用いられる場合と異なることができる。適切な投与量は、当業者により容易に認識されるであろう。治療における使用のための本発明の化合物の量は、治療される疾患の性質及び患者の年齢及び状態によって変わり、最終的には担当医師又は獣医の判断によって決まることは認識されるであろう。本発明の化合物は、必要に応じて、例えばコルチコステロイド又は抗真菌剤などの他の活性成分とともに局所投与に使用できる。
【０１３３】
上記の組み合わせは、医薬製剤の形での使用のために好都合に提供でき、従って上記で定義した組み合わせとともに薬学的に許容される担体又は賦形剤を含んでなる医薬製剤は、本発明のさらなる側面を構成する。かかる組み合わせの各成分は、任意の便利な経路を用いて、分離又は混合された医薬製剤で順次又は同時のいずれかで投与できる。
【０１３４】
順次投与される場合、本発明の化合物又は第二の治療剤のいずれかが最初に投与される。同時投与される場合、組み合わせは、同一又は異なる医薬組成物のいずれかで投与できる。
【０１３５】
同一製剤に組み合わせる場合、２つの化合物は安定でかつそれぞれの化合物に対して、及び製剤の他の成分に対して適合するものでなければならない。個別に製剤化される場合、２つの化合物はいずれの好都合な製剤で提供されることもでき、好都合には、かかる化合物に対して公知の製剤で提供されることができる。
【０１３６】
本組成物は、０．０１〜９９％の活性物質を含むことができる。例えば、局所投与のためには、本組成物は一般的に０．０１〜１０％の活性物質を含み、さらに好ましくは０．０１〜１％の活性物質を含む。
【０１３７】
一般的に、医師は、各被験者にもっとも適切と考えられる実際の投与量を決定する。特定の個人に対する特定の投与レベル及び投与頻度は多様であり、特定の使用化合物の活性、該化合物の代謝的安定性及び作用時間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与法及び投与回数、排泄速度、薬剤の組み合わせ、特定の疾患の重篤度、ならびに治療受容者によって決まる。
【０１３８】
ヒトへの経口及び非経口投与のためには、本薬剤の１日量は、１回量又は分割量であることができる。
【０１３９】
全身投与のためには、成人のヒトの治療に用いる１日量は、２〜１００ｍｇ／体重（ｋｇ）であり、好ましくは５〜６０ｍｇ／体重（ｋｇ）であるが、例えば投与経路及び患者に疾患に応じて、１日に１〜４回で１日量を投与することができる。組成物が投与単位を含む場合、各ユニットは、好ましくは、２００ｍｇ〜１ｇの活性成分を含む。治療期間は、任意の日数よりもむしろ反応速度によりきまる。
【０１４０】
一般式(I)の化合物とその塩は、以下に概説する一般的方法により製造することができ、上記方法は本発明のさらなる態様を構成する。以下の記載において、基R1〜R34、A、B、X、Y、U、W、d、e、f、g、h、i、j、k、m、n、p、q、r、s、t、v、wおよびzは、特に断らない限り、式(l)の化合物に対して定義された意味を有する。
【０１４１】
基XaR12aは式(I)に対して定義されたXR12またはXR12に変換しうる基である。基XaR12aのXR12基への変換は、典型的には、以下に記載した反応中に保護基を必要とする場合に行われる。かかる基を保護する方法および得られる保護された誘導体を切断する方法の包括的な考察は、例えば、T.W. GreeneおよびP.G.M Wuts, 「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」 第2版, John Wiley & Son, Inc 1991およびP.J. Kocienski, 「保護基（Protecting Groups）」, Georg Thieme Verlag 1994に記載されていて、これらの文献は本明細書に参照により組み入れられる。好適なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えばホルミル、トリフルオロアセチルおよびアセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えばベンジルオキシカルボニル（Cbz）および置換されたCbz、ならびに9-フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc））、脂肪族ウレタン保護基（例えばt-ブチルオキシカルボニル（Boc）、イソプロピルオキシカルボニルおよびシクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えばベンジル、トリチルおよびクロロトリチル）が挙げられる。好適な酸素保護基の例としては、例えば、トリメチルシリルまたはtert-ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはtert-ブチルなどのアルキルエーテル；または酢酸エステルなどのエステルが挙げられる。ヒドロキシ基は、無水酢酸、無水安息香酸またはトリアルキルシリルクロリドとの非プロトン溶媒中の反応により保護することができる。非プロトン溶媒の例は、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランなどである。
【０１４２】
式(I)の化合物は、式(II)：
【化２３】
【０１４３】
［式中、R2は場合によりヒドロキシ保護基でありかつR35はイミダゾリルまたはハロゲンなどの活性化基である］で表される好適な活性化化合物の、好適な保護されたアミンの誘導体HN(R11)(CH2)dXaR12a）(III)との反応を行った後に、必要な場合には、続いてヒドロキシル保護基R2の除去およびXaR12a基のXR12への変換により製造することができる。
【０１４４】
この反応は、好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミドなどの好適な非プロトン溶媒中で、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（DBU）などの有機塩基の存在のもとで行う。
【０１４５】
本発明のさらなる実施形態において、式(I)の化合物［式中、Uは-N(R31)-および-S-から選択される基である］は、式(IV)：
【化２４】
【０１４６】
［式中、dは2〜5の整数でありかつLは好適な脱離基である］の、XaR12a(V)［ここでUは-N(R31)-および-S-から選択される基である］との反応により製造することができる。反応を、好ましくはハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）、エーテル（例えばテトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）、アセトニトリルまたは酢酸エチルおよび同様のもの、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミドまたは1-メチル-ピロリジンなどの溶媒中でかつ塩基の存在のもとで行った後に、必要な場合には、ヒドロキシル保護基R2を除去し、そしてXaR12a基をXR12へ変換する。利用しうる塩基の例としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよび1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（DBU）などの有機塩基、ならびに水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基が挙げられる。この反応のための好適な脱離基としては、ハロゲン化物（例えば塩化物、臭化物またはヨウ化物）またはスルホニルオキシ基（例えばトシルオキシまたはメタンスルホニルオキシ）が挙げられる。
【０１４７】
式(I)の化合物は、式(I)の他の化合物に変換することができる。従って、式(I)の化合物［式中、UまたはBは-S(O)z-でありかつzは1または2である］は、式(I)の対応する化合物［式中、zは0である］の酸化により製造することができる。好ましくは酸化を過酸、例えばペルオキシ安息香酸を用いて行った後に、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンを用いて処理することができる。反応は、塩化メチレンなどの有機溶媒中で好適に行われる。式(I)の化合物［式中、Uは-N(R31)-でありかつR31はC1-4アルキルである］を、化合物［式中、R31は水素である］から還元アルキル化により製造することができる。
【０１４８】
式(II)の化合物［式中、Aは-C(O)NH-または-NHC(O)-であり、R4またはR5はヒドロキシでありかつR3は水素でありかつR6は水素である］は公知の化合物であるかまたはこれらは当技術分野で公知の方法と類似の方法により製造することができる。従って、これらの化合物は、EP 507595およびEP 503932に記載の手順によって製造することができる。
【０１４９】
式(II)の化合物［式中、Aは-C(O)NH-または-NHC(O)-であり、R4またはR5はヒドロキシでありかつR3は任意に9〜10員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されたC1-4アルキルまたはC3-6アルケニルでありかつR6は水素である］は公知の化合物であるかまたはこれらは当技術分野で公知の方法と類似の方法により製造することができる。従って、これらの化合物は、WO 9951616およびWO 0063223に記載の手順によって製造することができる。
【０１５０】
式(II)の化合物［式中、Aは-C(O)NH-であり、R4とR5は介在する原子と一緒になって次の構造：
【化２５】
【０１５１】
を有する環状基を形成しかつR3は9〜10員縮合二環式ヘテロアリールにより場合により置換されたC1-4アルキルまたはC3-6アルケニルでありかつR6は水素である］は公知の化合物であるかまたはこれらの化合物は当技術分野で公知の方法と類似の方法により製造することができる。従って、これらは、US 6262030に記載の手順によって製造することができる。
【０１５２】
式(II)の化合物［式中、Aは-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-または-CH(NR8R9)-でありかつR4またはR5はヒドロキシであるかまたはR4とR5は介在する原子と一緒になって次の構造：
【化２６】
【０１５３】
を有する環状基（式中、Yは-O-および-N(R13)-から選択される二価の基である）を形成しかつR3は9〜10員縮合二環式ヘテロアリールにより場合により置換されたC1-4アルキル、またはC3-6アルケニルである］は公知の化合物であるかまたはこれらの化合物は当技術分野で公知の方法と類似の方法により製造することができる。従って、これらの化合物は、EP 307177、EP 248279、WO 0078773、WO 9742204に記載の手順によって製造することができる。
【０１５４】
式(II)の化合物［式中、Aは-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(CH3)-CH2-または-CH2-N(CH3)-であり、R4またはR5はヒドロキシであるかまたはR4とR5は介在する原子と一緒になって次の構造：
【化２７】
【０１５５】
を有する環状基を形成しかつR6は水素である］は公知の化合物であるかまたはこれらの化合物は当技術分野で公知の方法と類似の方法により製造することができる。従って、これらの化合物は、EP 508699およびJ.Chem. Res.Synop（1988, 152-153頁）、US 6262030に記載の手順によって製造することができる。
【０１５６】
式(II)の化合物［式中、Aは-C(=NR10)-であり、R4またはR5はヒドロキシであるかまたはR4とR5は介在する原子と一緒になって次の構造：
【化２８】
【０１５７】
を有する環状基を形成しかつR6は水素である］は公知の化合物であるかまたはこれらの化合物は当技術分野で公知の方法と類似の方法により製造することができる。従って、これらの化合物、EP 284203に記載の手順によって製造することができる。
【０１５８】
式(II)の化合物［式中、Aは-C(O)-であり、R4とR5は介在する原子と一緒になって次の構造：
【化２９】
【０１５９】
を有する環状基を形成し、R6は水素でありかつR3はC1-4アルキルである］は、式(VI)：
【化３０】
【０１６０】
の化合物［式中、R35はアミノ保護基である］の脱カルボキシル化を行った後に、必要な場合には、続いて保護基R2またはR35の除去により製造することができる。
【０１６１】
脱カルボキシル化は、塩化リチウムなどのリチウム塩の存在のもとで、好ましくは、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒中で行うことができる。
【０１６２】
式(II)の化合物［式中、Aは-C(O)-であり、R4とR5は介在する原子と一緒になって次の構造：
【化３１】
【０１６３】
を有する環状基を形成しかつR3はC1-4アルキルである］は、WO 02/50091およびWO 02/50092に記載の手段によって製造することができる。
【実施例】
【０１６４】
本発明がさらに完全に理解されうるように、次の実施例を単に説明の方法として記載する。
【０１６５】
次の略語を文中に用いる：Acはアセチル、BOCはt-ブトキシカルボニル、DBUは1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、DCMはジクロロメタン、DMFはN,N-ジメチルホルムアミド、DMSOはジメチルスルホキシド、EtOAcは酢酸エチル、EtOHはエタノール、iPrOHはイソプロパノール、KOtBuはカリウムtert-ブトキシド、MDAPは質量分析を伴う自動分取HPLC（mass-directed autopreparative HPLC）、MeCNはアセトニトリル、MeOHはメタノールそしてNBSはN-ブロモスクシンイミドをそれぞれ意味する。
【０１６６】
実施例
2’-O-アセチル-アジスロマイシンは、S. Djokicら, J. Chem. Res. (S) 1988, 152に記載の方法により製造することができる。
【０１６７】
中間体1：
7-クロロ-1-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸(A)
および
1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸(B)
DMSO（5mL）とエチレングリコール（6mL）の混合物に、KOtBu（1.6g、14.23mmol）を小分けして10分間にわたって加え、次いで90℃に加熱した。混合物に、7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸（1.0g）を小分けして20分間にわたって加え、温度を105℃に上昇させ、混合物を6時間攪拌した。水（30mL）を反応溶液に加え、そして溶液のpHをpH=5に調節した。得られる溶液を冷蔵庫内に一夜放置した。得た沈降物を濾過し、冷水を用いて洗浄し、そして乾燥して中間体1Aと中間体1Bの2:1混合物（1.0g）を得た。
粗生成物（700mg）の一部をEtOH（15mL）に、還流まで加熱することにより溶解した。得られる溶液を30℃に冷却すると最初の沈降が起こった。沈降物を濾過し、冷EtOHを用いて洗浄し、そして減圧下で乾燥した。中間体1A（204mg）を白色固体として得た；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 15.06 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.97 (t, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.82 (q, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.20 (m, 2H)。13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 176.61, 165.67, 152.47, 147.54, 135.34, 129.48, 124.95, 120.02, 106.90, 106.66, 71.22, 59.15, 35.99, 7.46。MS；m/z (ES): [MH]+。
【０１６８】
中間体2： 7-クロロ-6-[2-(2-シアノ-エトキシ)-エトキシ]-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
中間体1A（2g）のアクリロニトリル（40mL）中の懸濁液にDBU（2.3mL）を加えた。反応混合物を80℃にて24時間攪拌した。アクリロニトリルを減圧下で蒸発させた。イソプロパノール（30mL）を残留物に加え、そして溶液のpHを2M HCLを加えてpH=5に調節すると、その間に生成物が沈降した。沈降物を濾過し、水を用いて洗浄し、そして乾燥して表題化合物（1.7g）を白色の固体として得た；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.68 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.38 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.75 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.20 (m, 2H)。13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 176.63, 165.65, 152.18, 147.61, 135.50, 129.44, 124.97, 120.04, 119.11, 106.96, 106.80, 69.02, 68.30, 65.49, 35.99, 18.06, 7.46。MS; m/z (ES): 377.03 [MH]+。
【０１６９】
中間体3：
6-[2-(3-アミノ-プロポキシ)-エトキシ]-7-クロロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸(A)
および
6-[2-(3-アミノ-プロポキシ)-エトキシ]-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸(B)
高圧反応器に、0.5g（1.3mmol）の中間体1、40mLの酢酸（96％）および0.170gのPtO2の混合物を充填し、そして4.7barのH2圧力下で24時間反応させた。反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸を真空で蒸発させた。粗生成物をCH2Cl2-ジイソプロピルエーテルから沈降させて、0.6gの表題化合物を得た。LC-MSは3A:3Bに対する生成物比が2:1であることを示した；MS; m/z (ES): 381.03 [MH]+, 347.08 [MH]+
中間体4： 6-(2-アミノ-エトキシ)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸塩酸塩
a) 6-(2-ジベンジルアミノ-エトキシ)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸2-ジベンジルアミノ-エチルエステル
1-エチル-6-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸（GB 1433774）（1.4g、6mmol）を乾燥DMF（80mL）に溶解した。これに、炭酸カリウム（5g、36mmol）およびジベンジル-(2-クロロエチル）アミン塩酸塩（4.37g、14.8mmol）を加えた。混合物を65℃にて攪拌しながら72時間加熱し、次いで一夜冷却した。混合物を蒸発させて容積を減少し、水を用いて希釈し、そして酢酸エチル（x2）を用いて抽出した。組合わせた有機抽出物をブラインを用いて洗浄し、減圧下で乾燥しかつ蒸発させて暗色の粘性油（4.9g）を得た。この残留物をシリカゲル（100g）上のクロマトグラフィにより、ジクロロメタン中の0.2〜3.8％メタノールを用いて溶出して精製し、表題化合物を褐色の固体（2.46g、60％）として得た；ESMS m/z 680 [M+H]+（100％）。
【０１７０】
b) 6-(2-ジベンジルアミノ-エトキシ)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ナトリウム塩
中間体4a（2.44g、3.59mmol）を、メタノール（25mL）および1,4-ジオキサン（25mL）に溶解し、次いで水酸化ナトリウム水溶液（0.4N、8.75mL、3.5mmol）を加えた。40分間攪拌し、次いで小量のさらなる水酸化ナトリウムを加え、さらに72時間攪拌を続けた。次いで過剰の固体二酸化炭素を加え、混合物を減圧下で蒸発させて乾燥した。ジエチルエーテルとともに摺り砕くことにより表題化合物を淡褐色の粉末（1.382g、84％）として得た；ESMS m/z 457 [M+H]+（遊離酸（100％）に対する）。
【０１７１】
c) 6-(2-アミノ-エトキシ)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
中間体4b（1.38g、2.89mmol）を1,4-ジオキサン（80mL）、水（40mL）および塩酸（2N、2.9mL、5.8mmol）に溶解した。この溶液を、20％水酸化パラジウム(II）担持炭素(0.6g）上で50psiにて18時間、水素化した。混合物を珪藻土を通して濾過し、水を用いてよく洗浄した。次いで濾液を減圧下で蒸発させて乾燥し、表題化合物を淡黄色の固体（1g、94％）（1当量の塩化ナトリウムを含有する）として得た；ESMS m/z 277 [M+H]+（遊離酸（100％）について）。
【０１７２】
中間体5： 6-[2-(2-アミノ-エチルアミノ)-エトキシ]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ビストリフルオロ酢酸エステル
a) 6-[2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エチルアミノ)-エトキシ]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸モノギ酸塩
中間体4（0.148g、0.4mmol）を、メタノール（2mL）、DMF（2mL）、および酢酸（0.2mL）中に懸濁化し、次いで酢酸ナトリウム（0.033g、0.4mmol）を加え、続いてtert-ブチル（2-オキソエチル）カルバマート（0.064g、0.4mmol）を加えた。この混合物を10分間攪拌し、次いでシアノボロ水素化ナトリウム（0.050g、0.8mmol）を加えた。反応物を29.5時間攪拌し、次いでさらにシアノボロ水素化ナトリウム（0.050g、0.8mmol）およびDMF（2mL）を加えた。さらに15時間後、混合物を蒸発させて乾燥した。残留物をDMSO中に懸濁化し、濾過し、そして分取逆相HPLC（MeCN/H2O/0.1％HCO2H溶出液）により精製して表題化合物を得た；ESMS m/z 420 [M+H]+。
【０１７３】
b) 6-[2-(2-アミノ-エチルアミノ)-エトキシ]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ビストリフルオロ酢酸塩
中間体5a（0.021g、0.045mmol）をDCM（4mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（1mL）を加えた。溶液を2時間攪拌し、次いで蒸発させて乾燥して表題化合物を得た；ESMS m/z 320 [M+H]+.
中間体 6： 6-[3-(2-アミノ-エチルアミノ)-プロピル]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ビストリフルオロ酢酸塩
a) 1-エチル-6-ヨード-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル
1,4-ジヒドロ-6-ヨード-4-オキソ-キノリン-3-カルボン酸（J. Ellis, E. Gellert, J. Robson, Aust. J. Chem., 1973, 26, 907）（3.15g、10mmol）、炭酸カリウム（6.9g、50mmol）およびヨードエタン（15.6g、100mmol）の乾燥DMF中の混合物を、70℃にて激しく攪拌しながら加熱した。16時間後、混合物を冷却して酢酸エチルを用いて希釈した。得られる混合物を水を用いて洗浄し、有機相を分離し、乾燥し、蒸発させて表題化合物を淡黄色の固体として得た；1H NMR δ (CDCl3) 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 2.1 & 8.9 Hz), 8.48 (1H, s), 8.86 (1H, d, J = 2.1 Hz)。
【０１７４】
b) 6-(3-t-ブトキシカルボニルアミノ-プロプ-1-イニル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル
中間体6a（6.89g、18.6mmol）およびヨウ化銅(I)をアセトニトリル（200mL）およびトリエチルアミン（93mL）中に懸濁化した混合物を、50℃に加熱し、アルゴンを用いて20分間脱酸素した。次いで深緑色の溶液を、N-t-ブトキシカルボニルプロパギルアミン（5.2g、33.4mmol）およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（0.42g、0.6mmol）を用いて処理し、還流下で加熱した。2時間後、混合物を冷却し、濾過しそして蒸発させて乾燥し、残留物を水（250mL）とジクロロメタン（250mL）の間に分配した。有機相の分離後、乾燥および蒸発によって粗化合物を得て、これをシリカゲル上のクロマトグラフィにより、増加する濃度のメタノール（0-6％）を含有するジクロロメタンを用いて溶出して精製し、表題化合物を黄色の固体として得た；ESMS m/z 399 [M+H]+。
【０１７５】
c) 6-(3-t-ブトキシカルボニルアミノプロピル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル
中間体6b（8.0g、20.0mmol）と10％パラジウム担持木炭（0.5g）のジクロロメタン（200mL）中の混合物を14psiで室温にて水素化した。18時間後、混合物を濾過しそして溶媒を蒸発させて表題化合物を黄色の泡状物として得た；ESMS m/z 403 [M+H]+。
【０１７６】
d) 6-(3-アミノプロピル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル-トリフルオロ酢酸塩
中間体6c（0.60g、1.49mmol）の溶液をトリフルオロ酢酸（2mL）を用いて処理した。室温にて10分間攪拌した後、褐色の混合物を蒸発させ、ジクロロメタン中に再溶解し、そして再蒸発させた。得られるガムを水（15mL）とともに摺り砕き、5℃に冷却し、そして濾過して表題化合物をクリーム色の固体として得た；ESMS m/z 303 [M+H]+。
【０１７７】
e) 6-[3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エチルアミノ)-プロピル]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル
1％酢酸/メタノール（20mL）に溶解した中間体6d（0.621g、1.49mmol）を、tert-ブチル（2-オキソエチル）カルバマート（0.24g、1.49mmol）および酢酸ナトリウム（0.49g、5.96mmol）を用いて処理した。混合物を室温にて0.5時間攪拌し、次いでシアノボロ水素化ナトリウム（0.19g、2.98mmol）を用いて処理した。72時間にわたってさらに2当量のアルデヒドと還元剤を加えた。次いで反応混合物を蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィにより、増加する濃度の水酸化アンモニウム/メタノール（0-20％）を含有するジクロロメタンを用いて溶出して精製し、表題化合物を得た；ESMS m/z 446 [M+H]+。
【０１７８】
f) 6-[3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エチルアミノ)-プロピル]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ナトリウム塩
中間体6e（0.23g、0.52mmol）のジオキサン（7mL）中の溶液を、2M水酸化ナトリウム（3mL）および水（2mL）を用いて処理した。室温にて16時間攪拌した後、混合物を固体二酸化炭素を用いて処理し、そして残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにより、増加する濃度の水酸化アンモニウム/メタノール（0-20％）を含有するジクロロメタンを用いて溶出して精製し、表題化合物を白色の固体として得た；1H NMR δ (CD3OD) 1.39 (9H, s), 1.48(3H, brd. t), 1.93-2.00 (2H, m), 2.86-2.98 (6H, m); 3.28-3.30 (2H, m), 4.46 (2H, brd. q), 7.75-7.80 (2H, m), 8.27 (1H, brd d), 8.89 (1H, s)。
【０１７９】
g) 6-[3-(2-アミノ-エチルアミノ)-プロピル]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ビス-トリフルオロ酢酸エステル
中間体6f（0.2g、0.51mmol）をトリフルオロ酢酸（2mL）を用いて処理した。室温にて2時間攪拌した後、混合物をジクロロメタンを用いて希釈して、表題化合物を褐色のガムとして得た；ESMS m/z 318 [M+H]+。
【０１８０】
中間体7： 4”-O-(1-イミダゾリル-カルボニル)-6-O-メチル-エリスロマイシンA
テトラヒドロフラン（100mL）中の6-O-メチル-エリスロマイシンA（30g、40.1mmol）を、カルボニルジイミダゾール（16g、97mmol）を小分けして用いてかつ氷浴で冷却しながら処理した。1時間後、冷浴を取除いた。さらに48時間後に、テトラヒドロフラン（100mL）および水（200mL）を加えて、表題化合物を徐々に沈降させ、それを濾過により回収し、乾燥して表題化合物（24.7g）を得た。母液をエーテルにより抽出してさらに8.5gの物質を得て、これをテトラヒドロフラン溶液から水を用いて沈降させ、追加分の表題化合物（3.92g、合計28.64g）を得た；ESMS m/z 842 [M+H]+。
【０１８１】
中間体8： 2'-O-アセチル-4”-O-(1-イミダゾリル-カルボニル)-アジスロマイシン
2'-O-Ac-アジスロマイシン（5g）の乾燥トルエン（75mL）中の溶液に、2mLのEt3Nおよび1.12gの1,1'-カルボニルジイミダゾールを加えた。反応混合物を室温にて24時間攪拌し、次いで追加分の1.12gの1,1'-カルボニルジイミダゾールを加えた。次いで反応混合物を室温にてさらに24時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液（2x35mL）を用いて洗浄し、そして水層をトルエン（2x20mL）を用いて抽出した。組合わせた有機層をK2CO3上で乾燥し、そして真空で蒸発させて表題化合物（5.6g）を得た。ESMS m/z 885 (MH+)。
【０１８２】
中間体9： 6-[(2-アミノ-エチルアミノ)エチル]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノロン-3-カルボン酸エチルエステル
a) 6-((E)-2-カルバモイル-ビニル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノロン-3-カルボン酸エチルエステル
1-エチル-6-ヨード-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノロン-3-カルボン酸エチルエステル（1.0g、2.7mmol）、炭酸水素ナトリウムおよびアクリルアミド＊（0.22g、3.05mmol）のDMF（5mL）および水（1.5mL）中の溶液を0.5時間、脱ガスした。酢酸パラジウム（0.017g、0.076mmol）を加え、得られる混合物を90℃に加熱した。16時間後、混合物を冷却し、水を用いて希釈し、表題化合物をクリーム色の固体として沈降させた。ESMS m/z 315 (MH+)。
＊発癌性の疑いがある薬剤。
【０１８３】
b) 6-((E)-2-カルバモイル-ビニル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノロン-3-カルボン酸エチルエステル
中間体9a（0.39g、1.24mmol）の溶液を、10％パラジウム担持木炭上で1気圧および周囲温度にて水素化した。24時間後、触媒を濾過により取り除き、濾液を蒸発させて表題化合物を淡黄色の粉末として得た。ESMS m/z 317(MH+)。
【０１８４】
c) 6-(2-エチルオキシカルボニルアミノ-エチル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル
中間体9b（0.2g、0.63mmol）および酢酸水銀（0.24g、0.75mmol）のDMF（6mL）およびエタノール（1.2mL、20mmol）中の溶液を、NBS（0.15g、0.83mmol）を用いて処理した。室温にて16時間攪拌後、混合物を水を用いて希釈し、そして有機物を酢酸エチル（3 x 25mL）を用いて抽出した。組合わせた有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィにより、増加する濃度のメタノール（0〜5％）を含有するジクロロメタンを用いて溶出して精製し、表題化合物を黄色の固体として得た。ESMS m/z 361 (MH+)。
【０１８５】
d) 6-(アミノ-エチル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルエステルヨウ化水素酸塩
中間体9c（0.19g、0.53mmol）のジクロロメタン（4mL）中の溶液に、ヨードトリメチルシラン（0.76mL）を加えた。室温にて24時間攪拌後、液相をデカントし、残留固体をエタノールに溶解し、そして残りのヨードトリメチルシランを加水分解した。エタノールを蒸発させ、残留物をジクロロメタンを用いて洗浄して表題化合物を褐色のガムとして得た。ESMS m/z 289 (MH+)。
【０１８６】
e) 6-(2-(t-ブトキシカルボニルアミノ-エチルアミノ)エチル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルエステル
中間体6eの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体9d（0.219g、0.53mmol）およびt-ブチル（2-オキソエチル）カルバマート（0.1g、0.64mmol）の混合物から表題化合物をベージュ色の固体として得た。ESMS m/z 432 (MH+)。
【０１８７】
f) 6-(2-(t-ブトキシカルボニルアミノ-エチルアミノ)エチル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸ナトリウム塩
中間体6fの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体9e（0.067g、0.16mmol）の混合物から表題化合物を白色の固体として得た。ESMS m/z 404 (MH+)。
【０１８８】
g) 6-[(2-アミノ-エチルアミノ)エチル-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
中間体6gの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体9f（0.05g、0.12mmol）の混合物から表題化合物を白色の固体として得た。ESMS m/z 303 (MH+)。
【０１８９】
中間体10： 6-[3-(2-アミノ-エトキシ)-プロピル]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ギ酸塩
a) 6-[3-(2-ブトキシカルボニルアミノ-エトキシ)-プロプ-1-イニル]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル
中間体6bの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体6a（1.81g、3.19mmol）とt-ブチル（2-プロプ-2-イニルオキシ-エチル）カルバミン酸（1.08g、5.4mmol）の混合物から、表題化合物を黄色の固体として得た。ESMS m/z 443 (MH+)。
【０１９０】
b) 6-[3-(2-ブトキシカルボニルアミノ-エトキシ)-プロピル]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル
中間体6cの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体10a（0.592g、1.34mmol）から、表題化合物を黄色の固体として得た。ESMS m/z 447 (MH+)。
【０１９１】
c) 6-[3-(2-ブトキシカルボニルアミノ-エトキシ)-プロピル]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ナトリウム塩
中間体6fの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体10b（0.481g、1.08mmol）から、表題化合物を黄色の固体として得た。ESMS m/z 419 (MH+)。
【０１９２】
d) 6-[3-(2-アミノ-エトキシ)-プロピル]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
中間体6gの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体10c（0.451g、1.08mmol）から、表題化合物を黄色の固体として得た。ESMS m/z 319 (MH+).
中間体11： 6-{[2-アミノ-エチルアミノ]メチル}-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸ジトリフルオロ酢酸塩
a) 6-(アミノ-メチル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（75mL）中に懸濁化した6-シアノ-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルエステル（GB830832に従って製造された）および5％ロジウム担持アルミナの、メタノール（25mL）中の2Mアンモニアとの混合物を、1気圧および周囲温度にて水素化した。72時間後に、触媒を濾過により除去し、得られる濾液を蒸発させて乾燥した。残留する明るい黄色のガムを、ジクロロメタンを用いて処理し、再蒸発させて明るい黄色の粉末を得た。ESMS m/z 275 (MH+)。
【０１９３】
b) 6-(2-t-ブトキシカルボニルアミノ-エチルアミノ)メチル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルエステル
中間体6eの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体11a（0.155g、0.57mmol）およびt-ブチル（2-オキソエチル）カルバマート（0.11g、0.68mmol）の混合物から、表題化合物をベージュ色の固体として得た。ESMS m/z 418 (MH+)。
【０１９４】
c) 6-(2-t-ブトキシカルボニルアミノ-エチルアミノ)メチル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸ナトリウム塩
中間体6fの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体11b（0.131g、0.31mmol）から、表題化合物を白色の固体として得た。ESMS m/z 412 (MNa+)。
【０１９５】
d) 2-(アミノ-エチルアミノ)メチル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸ビス-トリフルオロ酢酸エステル塩
中間体6gの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体11c（0.090g、0.23mmol）の混合物から、表題化合物を白色の固体として得た。ESMS m/z 426 (MH+)。
【０１９６】
中間体12： 6-(2-アミノ-エチルスルファニル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸トリフルオロ酢酸腺
a) 6-ブロモ-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルエステル
炭酸カリウム（2.95g、21.2mmol）および6-ブロモキノロン-3-カルボン酸のジメチルホルムアミド（25mL）中の混合物を、40℃にアルゴン下で10分間加熱し、そしてヨードエタン（3.4mL、42.4mmol）を加えた。14時間後、混合物を冷却し、そしてDMFを蒸発させた。残留物を水（40mL）を用いて処理し、5℃に冷却し、そして真空下で濾過した。得られるクリーム色の固体を真空下で乾燥して表題化合物を得た；1H NMR δ [(CD3)2SO] 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54 (3H, J = 7.2 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.34 (1H, d, J = 9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 2.4 & 9 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.49 (1H, s)。
【０１９７】
b) 6-(2-t-ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノロン-3-カルボン酸エチルエステル
N-Boc-システインアミン（0.35g、2mmol）、中間体12a（0.32g、1mmol）および炭酸カリウム（0.28g、2mmol）の混合物をDMSO（10mL）中で90℃にて加熱した。16時間後、混合物を冷却し、水とジクロロメタンの間で分配し、有機相を分離し、乾燥しそして蒸発させて粗生成物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィにより、増加する濃度のメタノール/水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタンを用いて溶出して処理し、表題化合物を白色の固体として得た；ESMS m/z 421 (MH+).
c) 6-(2-アミノ-エチルスルファニル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩
中間体6fの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体12b（0.068g、0.17mmol)から、表題化合物を淡黄色のガムとして得た。ESMS m/z 321 (MH+)。
【０１９８】
d) 6-[2-(2-t-ブトキシカルボニルアミノ-エチルアミノ)-エチルスルファニル]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル蟻酸塩
中間体6eの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体12c（1.07g、2.5mmol）およびt-ブチル（2-オキソエチル）カルバマート（0.47g、2.9mmol）の混合物からMDAP精製後に0.5％蟻酸を含む水および0.5％蟻酸を含むアセトニトリルを用いて溶出して、表題化合物を白色の固体として得た。ESMS m/z 464 (MH+)。
【０１９９】
e) 6-[2-(2-t-ブトキシカルボニルアミノ-エチルアミノ)-エチルスルファニル]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
中間体6fの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体12d（0.5g、1.07mmol）の混合物から、表題化合物を淡黄色の固体として得た。ESMS m/z 436 (MH+)。
【０２００】
f) 6-[2-(2-アミノ-エチルアミノ)-エチルスルファニル]-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
中間体6gの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体12e（0.043g、0.1mmol）の混合物から、表題化合物を淡黄色の固体として得た。ESMS m/z 336 (MH+)。
【０２０１】
中間体13： 6-{2-[(2-アミノ-エチル)-メチル-アミノ]-エチルスルファニル}-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
a) 6-{2-[(2-ブトキシカルボニルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-エチルスルファニル}-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル
中間体12d（0.36g、0.62mmol）のDMF（1mL）中の溶液を、ヨードメタン（0.043mL、0.069mmol）および炭酸カリウム（0.13g、0.93mmol）を用いて室温にて処理した。50時間攪拌後、溶媒を蒸発させて残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにより、増加する濃度の10％水酸化アンモニウム/メタノール（0〜10％）を含有するジクロロメタンを用いて溶出して処理し、表題化合物を無色の油として得た。ESMS m/z 478 (MH+)。
【０２０２】
b) 6-{2-[(2-ブトキシカルボニルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-エチルスルファニル}-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ナトリウム塩
中間体6fの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体13a（0.132g、0.28mmol）の混合物から、表題化合物を淡黄色の固体として得た。ESMS m/z 450 (MH+)。
【０２０３】
c) 6-{2-[(2-アミノ-エチル)-メチル-アミノ]-エチルスルファニル}-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ジ-トリフルオロ酢酸塩
中間体6gの製造について記載したのと同一の手順を用いて、中間体13b（0.125g、0.27mmol）から、表題化合物を無色のガムとして得た。ESMS m/z 350 (MH+)。
【０２０４】
中間体14：
7-クロロ-1-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸(A)
および
1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸(B)
激しく攪拌しながら、エタノールアミン（55.5mL）のN-メチルピロリドン（500mL）中の溶液に95℃にて、7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸（50.0g）を徐々に加えた。温度を105℃に上昇させ、反応混合物をこの温度にて22時間攪拌した。反応混合物を約60℃に冷却してMeOH（800mL）中に注いだ。この混合物を氷浴にて攪拌し、そして沈降物を濾過除去し、乾燥して中間体14Aおよび中間体14B（49g）の1:1比の混合物を得た。
中間体14A： MS; m/z (ES): 322.99 [MH]+
中間体14B： MS; m/z (ES): 307.02 [MH]+。
【０２０５】
中間体15：
7-クロロ-6-[2-(2-シアノ-エトキシ)-エチルアミノ]-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸(A)
および
7-[2-(2-シアノ-エトキシ)-エチルアミノ]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸(B)
中間体14Aおよび中間体14B（14g）の混合物のアクリロニトリル（140mL）およびDBU（14mL）中の溶液を、70℃にて16時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残留物をi-PrOH（50mL）に溶解した。水（50mL）を加え、pH値を4に調節した。沈降物を濾過し、次いでメタノールとともに摺り砕いた。濾過後に、5.35gの純粋な中間体15Aを得た。母液を一夜4℃にて放置すると4.4gの中間体15Bが沈降した。
中間体15A：1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.56 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.93 (t, NH), 3.83 (qv, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.46 (q, 2H), 2.79 (t, 2H), 1.30 (q, 2H), 1.18 (q, 2H). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 176.52, 166.09, 145.72, 142.72, 132.17, 126.37, 125.38, 119.15, 118.99, 106.14, 102.76, 67.93, 65.05, 42.40, 35.77, 18.01, 7.32。 MS; m/z (ES): 376.02 [MH]+。
中間体15B：1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.55 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 3.74 (t, 2H+1H), 3.67 (t, 2H), 3.52 (q, 2H), 2.78 (t, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.18 (m, 2H). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 175.80, 166.20, 148.12, 146.89, 142.55, 140.30, 119.22, 108.79, 106.10, 96.68, 68.29, 65.17, 42.06, 35.70, 17.99, 7.48。 MS; m/z (ES): 360.04 [MH]+。
【０２０６】
中間体16：
6-[2-(3-アミノ-プロポキシ)-エチルアミノ]-7-クロロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸(A)
および
6-[2-(3-アミノ-プロポキシ)-エチルアミノ]-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸(B)
高圧反応器に、中間体15A（1g）、120mLの酢酸および0.340gのPtO2の混合物を4.6barのH2圧力で充填し24時間反応させた。次いで反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸を真空で蒸発させた。粗生成物をCH2Cl2-ジイソプロピルエーテルから沈降させ、0.59gの表題化合物を得た。LC-MSは、主要な生成物が中間体16B（1.3:1）であることを示した。
【０２０７】
中間体17： 2'-O-アセチル-11-O-メチル-4”-O-(1-イミダゾリル-カルボニル)-アジスロマイシン
2'-OAc-11-O-メチルアジスロマイシンおよび1,1'-カルボニルジイミダゾールから出発し、中間体8の手順に従って、表題化合物を製造した。MS m/z 899.4 (MH+).
実施例1：
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-アジスロマイシン(A)
および
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-アジスロマイシン(B)
【化３２】
【０２０８】
中間体3Aおよび3B（0.55g）のDMF（12mL）溶液に、中間体8（2.3g）のDMF（5mL）中の溶液を加えた。次いでDBU（0.6mL）を加え、反応混合物を室温にて20時間攪拌し、次いで30℃にてさらに3時間攪拌した。反応混合物を水（80mL）を用いて希釈し、EtOAc（4x30mL）を用いて抽出した。有機層をK2CO3上で乾燥し、真空で蒸発させた。40mLのMeOHを加え、反応混合物を50℃にて24時間攪拌した。MeOHを蒸発させると、生成物を生じ、これを2回、EtOAc:n-ヘキサンから沈降させて1gの表題化合物を得た。LC-MSは生成物が1A:1Bについて（2:1）比であることを示した；MS; m/z (ES): 1154.29 [MH]+, 1120.34 [MH]+。
【０２０９】
実施例2： 4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-アジスロマイシン
【化３３】
【０２１０】
高圧反応器に、0.5gの実施例1Aおよび1Bの混合物、50mLのMeOHおよび0.25gの10％Pd/Cを充填し、8barのH2圧力にて24時間反応させた。触媒を濾過除去し、溶媒を真空で蒸発させた。40mLのNaHCO3水溶液および30mLのCH2Cl2を加え、pHを9に調節した。混合物を2回CH2Cl2を用いて抽出した。組合わせた有機層をK2CO3上で乾燥し、真空で蒸発させた。生成物をEtOAc：n-ヘキサンから沈降させ、0.345gの実施例2の化合物を得た；13C-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 178.98, 178.90, 156.46, 146.78, 135.73, 125.26, 124.68, 106.51, 102.55, 94.76, 83.04, 79.19, 77.87, 77.03, 74.27, 73.82, 73.63, 73.18, 70.94, 70.11, 69.15, 69.05, 67.98, 67.86, 65.52, 63.33, 62.46, 49.58, 45.18, 42.30, 42.07, 40.33, 38.67, 36.28, 35.11, 34.26, 30.12, 28.79, 27.55, 26.79, 21.98, 21.74, 21.26, 21.09, 17.85, 16.22, 14.64, 11.24, 9.11, 8.22, 7.39. MS; m/z (ES): 1120.42 [MH]+ 。
【０２１１】
実施例3： 4”-O-{2-[2-(3-カルボキシ-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エチルアミノ]-エチルカルバモイル}-6-O-メチル-エリスロマイシンAモノ蟻酸塩
【化３４】
【０２１２】
THF（4mL）中の中間体5（0.025g、0.045mmol）および中間体7（0.038g、0.045mmol）をDBU（0.03mL、0.2mmol）を用いて処理した。混合物を50℃にて70時間加熱し、次いで蒸発させて乾燥した。残留物を分取逆相HPLC（MeCN/H2O/0.1％HCO2H溶出液）により精製して表題化合物を得た；ESMS m/z 1093 [M+H]+。
【０２１３】
実施例4： 4”-O-{2-[3-(3-カルボキシ-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-プロピルアミノ]-エチルカルバモイル}-6-O-メチル-エリスロマイシンA
【化３５】
【０２１４】
中間体7（0.20g、0.24mmol）および中間体6（0.112g、0.21mmol）のDMF（2mL）中の混合物にDBU（0.15mL、0.1mmol）を加えた。室温にて96時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィにより、増加する濃度のメタノール/水酸化アンモニウム（0-30％）を含有するジクロロメタンを用いて溶出して処理し、表題化合物を白色の固体として得た；ESMS m/z 1091 (MNH4+)。
【０２１５】
実施例5： 4”-O-{2-[3-(3-カルボキシ-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-メチルプロピルアミノ]-エチルカルバモイル}-6-O-メチル-エリスロマイシンA
【化３６】
【０２１６】
実施例4（0.072g、0.066mmol）の化合物のクロロホルム（0.9mL）、ホルムアルデヒド水溶液（3.6μL、0.132mmol）および蟻酸（9.2μL、0.24mmol）中の溶液を、60℃にて加熱した。85分後、混合物を冷却し、濃縮し、そして残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにより、増加する濃度のメタノール/水酸化アンモニウム（0-10％）を含有するジクロロメタンを用いて溶出して精製し、26％の表題化合物を白色の固体として得た；ESMS m/z 1106 (MH+)。
【０２１７】
実施例6： 4”-O-{2-[2-(3-カルボキシ-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-エチルアミノ]-エチルカルバモイル}-6-O-メチル-エリスロマイシンA
【化３７】
【０２１８】
中間体7（0.134g、0.16mmol）および中間体9（0.085g、0.16mmol）のDMF（2mL）中の混合物に、DBU（0.15mL、0.1mmol）を加えた。室温にて48時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィにより、増加する濃度のメタノール/水酸化アンモニウム（0-30％）を含有するジクロロメタンを用いて溶出して処理し、表題化合物を淡黄色の固体として得た；ESMS m/z 1078 (MH+)。
【０２１９】
実施例7： 4”-O-{2-[3-(3-カルボキシ-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-プロピルオキシ]-エチルカルバモイル}-6-O-メチル-エリスロマイシンA
【化３８】
【０２２０】
中間体7（1.0g、1.2mmol）および中間体10（0.258mg、0.6mmol）のDMF（20mL）中の混合物に、DBU（0.9mL、6mmol）を加えた。室温にて48時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィにより、増加する濃度のメタノール/水酸化アンモニウム（0-5％）を含有するジクロロメタンを用いて溶出して処理し、表題化合物を淡黄色の固体として得た；ESMS m/z 1093 (MH+)。
【０２２１】
実施例8： 4”-O-{[2-(3-カルボキシ-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-メチルアミノ]-エチルカルバモイル}-6-O-メチル-エリスロマイシンA
【化３９】
【０２２２】
中間体7（0.23 g, 0.27 mmol）および中間体11 (0.082 mg, 0.15 mmol)のDMF（3 mL）中の混合物に、DBU（0.2 mL, 0.13 mmol）を加えた。室温にて48時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィにより、増加する濃度のメタノール/水酸化アンモニウム（0-30％）を含有するジクロロメタンを用いて溶出して処理し、表題化合物を白色の固体として得た；ESMS m/z 1093 (MH+)。
【０２２３】
実施例9： 4”-O-{[3-(3-カルボキシ-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-6-キノリニルスルファニル)-エチルアミノ]-エチルカルバモイル}-6-O-メチル-エリスロマイシンA
【化４０】
【０２２４】
中間体7（0.10g、0.12mmol）および中間体12（0.057mg、0.1mmol）のDMF（3mL）中の混合物に、DBU（0.2mL、0.13mmol）を加えた。室温にて20時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィにより、増加する濃度のメタノール/水酸化アンモニウム（0-10％）を含有するジクロロメタンを用いて溶出して処理し、表題化合物を白色の固体として得た；ESMS m/z 1110 (MH+)。
【０２２５】
実施例10： 4”-O-{[3-(3-カルボキシ-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-6-キノリニルスルファニル)-エチルアミノ]-エチルカルバモイル}-6-O-メチル-エリスロマイシンA
【化４１】
【０２２６】
中間体7（0.08g、0.1mmol）および中間体13(0.042mg、0.072mmol)のDMF（2mL）中の混合物に、DBU（0.2mL、0.13mmol）を加えた。室温にて24時間攪拌後、混合物を濃縮し、MDAPにより精製した。得られる蟻酸塩を表題化合物に変換し、シリカ上のクロマトグラフィにより、増加する濃度のメタノール/水酸化アンモニウム（0-20％）を含有するジクロロメタンを用いて溶出し、白色の固体として得た；ESMS m/z 1123 (MH+)。
【０２２７】
実施例11：
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-アジスロマイシン(A)
および
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-アジスロマイシン(B)
【化４２】
【０２２８】
DMF（5mL）中の中間体8（2.3g）を、中間体16Aおよび中間体16B（0.55g）のDMF（12mL）溶液に加えた。次いでDBU（0.6mL）を加え、反応混合物を室温にて20時間、次いで30℃にてさらに3時間攪拌した。反応混合物を水（80mL）を用いて希釈し、EtOAc（4x30mL）を用いて抽出した。有機層をK2CO3上で乾燥し、そして真空で蒸発させた。40mLのMeOHを加え、反応混合物を50℃にて24時間攪拌した。MeOHを蒸発させると生成物を生じたので、これを2回、EtOAc:n-ヘキサンから沈降させて1gの表題生成物を得た。LC-MSは、主要な生成物が実施例11Aの化合物（2:1）であることを示した。MS; m/z (ES): 1154.29 [MH]+, 1120.34 [MH]+。
【０２２９】
実施例12： 4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-アジスロマイシン
【化４３】
【０２３０】
高圧反応器に、0.5gの実施例11Aおよび11Bの混合物、50mLのMeOHおよび0.25gの10％Pd/Cを充填し、8 barのH2圧力にて24時間反応させた。次いで触媒を濾過除去し、溶媒を真空で蒸発させた。40mLのNaHCO3水溶液および30mLのCH2Cl2を加え、pHを9に調節した。次いで混合物を2回、CH2Cl2を用いて抽出した。組合わせた有機層をK2CO3上で乾燥し、真空で蒸発させた。生成物をEtOAc：n-ヘキサンから沈降させ、0.345gの表題化合物を得た。
13C-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 178.98, 178.90, 156.46, 146.78, 135.73, 125.26, 124.68, 106.51, 102.55, 94.76, 83.04, 79.19, 77.87, 77.03, 74.27, 73.82, 73.63, 73.18, 70.94, 70.11, 69.15, 69.05, 67.98, 67.86, 65.52, 63.33, 62.46, 49.58, 45.18, 42.30, 42.07, 40.33, 38.67, 36.28, 35.11, 34.26, 30.12, 28.79, 27.55, 26.79, 21.98, 21.74, 21.26, 21.09, 17.85, 16.22, 14.64, 11.24, 9.11, 8.22, 7.39。MS; m/z (ES): 1120.42 [MH]+。
【０２３１】
実施例13： 4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルアミノ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-アジスロマイシン(A)および
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルアミノ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-アジスロマイシン(B)
【化４４】
【０２３２】
DMF（5mL）中の中間体8（2.3g）およびDBUを、中間体16Aおよび中間体16B（0.5g）のDMF（12mL）溶液に加えた。反応混合物を室温にて20時間、次いで35℃にてさらに1時間攪拌した。反応混合物を水（200mL）を用いて希釈し、EtOAc（5x40mL）を用いて抽出した。有機層をK2CO3上で乾燥し、そして真空で蒸発させた。次いで50mLのMeOHを加え、反応混合物を60℃にて24時間攪拌した。MeOHを蒸発させて粗生成物をEtOAc:n-ヘキサンから2回沈降させ、次いでカラムクロマトグラフィ（溶出液CH2Cl2:MeOH:NH3＝90:13:2）により精製して0.350gの表題化合物を得た。LC-MSは、優勢な生成物が実施例13Bの化合物（1.7:1）であることを示した。実施例13(A)[MS+2H+]+2＝577.76、実施例13(B)[MS+2H+]+2＝560.76。
【０２３３】
実施例14： 4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルアミノ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-アジスロマイシン
【化４５】
【０２３４】
高圧反応器に、0.34gの実施例13Aおよび13Bの混合物、40mLのMeOHおよび0.170gの10％Pd/Cを充填し、8barのH2圧力にて24時間反応させた。触媒を濾過除去し、溶媒を真空で蒸発させた。40mLのNaHCO3水溶液および30mLのCH2Cl2を加え、pHを9に調節した。水層をCH2Cl2（2x30mL）を用いて抽出した。組合わせた有機層をK2CO3上で乾燥し、真空で蒸発させた。生成物をEtOAc：n-ヘキサンから沈降させ、0.247gの表題化合物を得た（LC-MSによると、純度95.2％の生成物）。[MS+2H+]+2 561.43。
【０２３５】
実施例15：
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-クラリスロマイシン(A)
および
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-クラリスロマイシン(B)
【化４６】
【０２３６】
DMF（12mL）中の中間体7（2.7g、3mmol、2eq.）を、中間体3Aおよび中間体3B（0.58g、1.5mmol）のDMF（10mL）溶液に加えた。次いでDBU（0.7mL、4.5mmol、3eq.）を加え、反応混合物を室温にて20時間攪拌した。反応混合物を水（80mL）を用いて希釈し、EtOAc（4x35mL）を用いて抽出した。有機層をK2CO3上で乾燥し、そして真空で蒸発させた。40mLのMeOHを加え、反応混合物を50℃にて24時間攪拌した。MeOHを蒸発させて生成物を得て、これをCH2Cl2:ジイソプロピル-エーテルから沈降させて0.7gの表題化合物を得た。LC-MSは、優勢な生成物が実施例15Aの化合物（1.5:1）であることを示した。MS; m/z (ES): 1154.8 [MH]+, 1120.8 [MH]+。
【０２３７】
実施例16： 4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-クラリスロマイシン
【化４７】
【０２３８】
高圧反応器に、0.5gの実施例15Aおよび実施例15Bの混合物、40mLのMeOHおよび0.25gの10％Pd/Cを充填し、8barのH2圧力にて24時間反応させた。触媒を濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。40mLのNaHCO3水溶液および15mLのCH2Cl2を加え、pHを9に調節した。水層を2回、CH2Cl2を用いて抽出した。組合わせた有機層をK2CO3上で乾燥し、真空で蒸発させた。生成物をEtOAc：n-ヘキサンから沈降させ、0.22gの表題化合物を得た。MS; m/z (ES): 1120.8 [MH]+。
【０２３９】
実施例17：
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-11-O-メチルアジスロマイシン(A)および
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-11-O-メチルアジスロマイシン(B)
【化４８】
【０２４０】
5mLのDMF中に溶解した中間体17（1.67g）を、12mLのDMF中の中間体3Aおよび中間体3B（0.5g）に加えた。次いで0.43mLのDBUを加え、反応混合物を室温にて一夜、攪拌した。40mlの水を加え、混合物を酢酸エチル（3x15mL）を用いて抽出した。組合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして真空で蒸発させた。30mLのMeOHを加え、反応混合物を60℃にて8時間攪拌した。MeOHを真空で蒸発させ、CH2Cl2を加え、混合物をブライン（5x20mL）を用いて抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をEtOAc-ジイソプロピルエーテルから沈降させて0.450gの生成物を得た。
MS; m/z (ES): 569.38 [MH]+ (35.46 ％), 586.39 [MH]+ (59.74 ％)。
【０２４１】
実施例18： 4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルアミノ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-11-O-メチルアジスロマイシン(A)
および
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-11-O-メチルアジスロマイシン(B)
【化４９】
【０２４２】
12mLのDMFに溶解した中間体17を、25mLのDMF中の中間体16Aおよび中間体16B（1g）の懸濁液に加えた。次いで1.12mLのDBUを加え、反応混合物を室温にて一夜、攪拌した。40mlの水を加え、混合物を酢酸エチル（3x15mL）を用いて抽出した。組合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして真空で蒸発させた。30mLのMeOHを加え、反応混合物を60℃にて8時間攪拌した。MeOHを真空で蒸発させ、CH2Cl2を加え、混合物をブライン（5x20mL）を用いて抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をEtOAc-ジイソプロピルエーテルから沈降させて1.543gの生成物を得た。
MS; m/z (ES): 569.38 [MH]+ (35.46 ％), 586.39 [MH]+ (59.74 ％)。
【０２４３】
実施例19： 4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-11-O-メチルアジスロマイシン
【化５０】
【０２４４】
高圧反応器に、0.3gの実施例17Aおよび実施例17Bの混合物、50mLのMeOHおよび0.25gの10％Pd/Cを充填し、8barのH2圧力にて24時間反応させた。触媒を濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。40mLのNaHCO3水溶液および30mLのCH2Cl2を加え、pHを9に調節した。混合物を2回、CH2Cl2を用いて抽出し、組合わせた有機層をK2CO3上で乾燥し、真空で蒸発させた。生成物をEtOAc：n-ヘキサンから沈降させ、0.150gの表題化合物を得た。
MS; m/z (ES): 1135.41 [MH]+ (100 ％)。
【０２４５】
実施例20： 4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルアミノ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-11-O-メチルアジスロマイシン
【化５１】
【０２４６】
高圧反応器に、0.461gの実施例18Aおよび実施例18Bの混合物、60mLのMeOHおよび0.230gの10％Pd/Cを充填し、8barのH2圧力にて24時間反応させた。触媒を濾過除去し、溶媒を真空で蒸発させた。40mLのNaHCO3水溶液および30mLのCH2Cl2を加え、pHを9に調節した。混合物を2回、CH2Cl2を用いて抽出し、組合わせた有機層をK2CO3上で乾燥し、真空で蒸発させた。生成物をEtOAc：n-ヘキサンから沈降させ、0.220gの表題化合物を得た。
MS; m/z (ES): 1134.43 [MH]+ (100 ％)。
【０２４７】
生物学的データ
標準のマイクロタイター中のブロス希釈法を用いて、化合物を抗細菌活性について試験した。上記実施例の化合物は、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）および化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）のエリスロマイシン感受性およびエリスロマイシン耐性株に対して1μg/ml未満の最小阻害濃度（MIC）を与えた。
【０２４８】
さらに、下記を含む様々な生物に対する試験化合物のMIC（μg/ml）を測定した：
S. aureus Smith ATCC 13709、S. pneumoniae SP030、S. pyogenes 3565、E. faecalis ATCC 29212、H. influenzae ATCC 49247、M. catarrhalis ATCC 23246。
【０２４９】
実施例1〜3は、S. aureus Smith ATCC 13709、S. pneumoniae SP030、S. pyogenes 3565およびE. faecalis ATCC 29212に対して、MIC≦1μg/mLを有する。
【０２５０】
実施例1は、H. influenzae ATCC 49247およびM. catarrhalis ATCC 23246に対してMIC≦2μg/mLを有する。
【０２５１】
実施例1および2は、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）および化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）のエリスロマイシン耐性株に対してMIC≦0.25μg/mLを有する。
【０２５２】
本明細書の説明及び特許請求の範囲が含まれる本出願は、後続のあらゆる出願に対する優先権の主張の基礎として用いることができる。このような後続の出願の特許請求の範囲は、本明細書に記載したいずれの特徴または特徴の組合せに関するものであってもよい。これらは製品、組成物、方法又は使用の形態をとってもよく、例示として、限定されることなく、添付の特許請求の範囲を含む。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
［式中、
Aは-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-、-CH(NR8R9)-および-C(=NR10)-から選択され二価の基であり；
R1は-OC(O)N(R11)(CH2)dXR12であり；
R2は水素またはヒドロキシル保護基であり；
R3は水素、C1-4アルキル、または9〜10員縮合二環式ヘテロアリールにより場合により置換されたC3-6アルケニルであり；
R4はヒドロキシ、9〜10員縮合二環式ヘテロアリールにより場合により置換されたC3-6アルケニルオキシ、またはC1-6アルコキシもしくは-O(CH2)eNR7R13により場合により置換されたC1-6アルコキシであり、
R5はヒドロキシであるか、または
R4とR5は介在する原子と一緒に次の構造：
【化２】
［式中、Yは-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R14)-および-CH(SR14)-から選択される二価の基である］を有する環式基を形成し；
R6は水素または弗素であり；
R7は水素またはC1-6アルキルであり；
R8とR9はそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル、-C(=NR10)NR15R16または-C(O)R15であるか、または
R8とR9は一緒に=CH(CR15R16)fアリール、=CH(CR15R16)fヘテロシクリル、=CR15R16もしくは=C(R15)C(O)OR15（ここで、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル基はR17から独立して選択される3個以下の基により場合により置換されている）を形成し；
R10は-OR18、C1-6アルキル、-(CH2)gアリール、-(CH2)gヘテロシクリルまたは-(CH2)hO(CH2)iOR7（ここで、それぞれのR10基はR17から独立して選択される3個以下の基により場合により置換されている）であり；
R11は水素またはC1-6アルキルであり;
R12は次の構造：
【化３】
または
【化４】
を有するヘテロ環式基であり；
R13は水素またはC1-6アルキルであり；
R14は水素であるか、または場合により置換されたフェニル、場合により置換された5または6員ヘテロアリールおよび場合により置換された9〜10員縮合二環式ヘテロアリールから選択される基により場合により置換されたC1-4アルキルであり；
R15とR16はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキルであり；
R17はハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、-C(O)R22、-C(O)OR22、-OC(O)R22、-OC(O)OR22、-NR23C(O)R24、-C(O)NR23R24、-NR23R24、ヒドロキシ、C1-6アルキル、-S(O)kC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)mアリールまたは-(CH2)mヘテロアリール（ここで、アルコキシ基は-NR15R16、ハロゲンおよび-OR15から独立して選択される3個以下の基により場合により置換され、そしてアリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、-C(O)R25、-C(O)OR25、-OC(O)OR25、-NR26C(O)R27、-C(O)NR26R27、-NR26R27、ヒドロキシ、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから独立して選択される5個以下の基により場合により置換されている）であり；
R18は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-6アルケニルまたは5または6員ヘテロ環式基（ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびヘテロ環式基は、場合により置換された5または6員ヘテロ環式基、場合により置換された5または6員ヘテロアリール、-OR28、-S(O)nR28、-NR28R29、-CONR28R29、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される3個以下の基により場合により置換されている）であり；
R19は水素、-C(O)OR30、-C(O)NHR30、-C(O)CH2NO2または-C(O)CH2SO2R7であり;
R20は水素、ヒドロキシもしくはC1-4アルコキシにより場合により置換されたC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、または場合により置換されたフェニルまたはベンジルであり；
R21はハロゲン、C1-4アルキル、C1-4チオアルキル、C1-4アルコキシ、-NH2、-NH(C1-4アルキル)または-N(C1-4アルキル)2であり；
R22は水素、C1-10アルキル、-(CH2)pアリールまたは-(CH2)pヘテロアリールであり；
R23およびR24はそれぞれ独立して水素、-OR15、C1-6アルキル、-(CH2)qアリールまたは-(CH2)qヘテロシクリルであり；
R25は水素、C1-10アルキル、-(CH2)rアリールまたは-(CH2)rヘテロアリールであり；
R26およびR27はそれぞれ独立して水素、-OR15、C1-6アルキル、-(CH2)sアリールまたは-(CH2)sヘテロシクリルであり;
R28およびR29はそれぞれ独立して水素、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシC1-4アルキルであり；
R30は水素、
ハロゲン、シアノ、フェニルもしくはC1-4アルコキシにより場合により置換されたC1-4アルコキシ、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、-OC(O)C1-6アルキル、-OC(O)OC1-6アルキル、-C(O)NR33R34、-NR33R34、およびニトロもしくは-C(O)OC1-6アルキルにより場合により置換されたフェニルから独立して選択される3個以下の基により場合により置換されたC1-6アルキル、
-(CH2)wC3-7シクロアルキル、
-(CH2)wヘテロシクリル、
-(CH2)wヘテロアリール、
-(CH2)wアリール、
C3-6アルケニル、または
C3-6アルキニルであり；
R31は水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、場合により置換されたフェニルまたはベンジル、アセチルまたはベンゾイルであり；
R32は水素もしくはR21であるか、またはR32とR20は連結して二価の基-O(CH2)2-または-(CH2)t-を形成し；
R33とR34はそれぞれ独立して水素またはフェニルもしくは-C(O)OC1-6アルキルにより場合により置換されたC1-6アルキルであるか、または
R33とR34は、それらが結合している窒素原子と一緒に5または6員ヘテロ環式基を形成し、任意に酸素、窒素および硫黄から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有する；
Xは-U(CH2)vB-、-U(CH2)v-または次式：
【化５】
【化６】
および
【化７】
から選択される基であり；
UとBは、独立して-N(R31)-、-O-、-S(O)z-、-N(R31)C(O)-、-C(O)N(R31)-および-N[C(O)R31]-から選択される二価の基であり；
Wは-C(R32)-または窒素原子であり；
dは2〜5の整数であり；
eは2〜4の整数であり；
f、g、h、m、p、q、r、sおよびwはそれぞれ独立して0〜4の整数であり；
iは1〜6であり；
j、k、nおよびzはそれぞれ独立して0〜2の整数であり；
tは2または3であり；
vは1〜8の整数である］
で表される化合物またはその薬学的に許容される誘導体。
【請求項２】
Aが-C(O)-または-N(R7)-CH2-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Xが-U(CH2)vB-または-U(CH2)vである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
dが2または3である、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
R12が次式：
【化８】
［式中、ヘテロ環は6または7位置で連結されていてかつj、R19、R20およびR21は請求項１に定義された通りである］
のヘテロ環式基である、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
実施例1〜20のいずれか１つに定義された、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される誘導体。
【請求項７】
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイルオキシ}-アジスロマイシン；
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイルオキシ}-アジスロマイシン；
4”-O-{2-[3-(3-カルボキシ-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-プロピルオキシ]-エチルカルバモイル}-6-O-メチル-エリスロマイシンA；
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルアミノ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-アジスロマイシン;
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-11-O-メチルアジスロマイシン；および
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルアミノ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-11-O-メチルアジスロマイシン；
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される誘導体。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
a) 式(II)：
【化９】
の化合物を、好適なアミン(III)：HN(R11)(CH2)dXaR12aと反応させること［式中、R33は活性化基であり、XaおよびR12aは請求項１に定義されたXおよびR12であるかまたはXおよびR12に変換しうる基である］；
b) 式(IV)：
【化１０】
の化合物を、式XaR12a(V)［式中、Lは好適な脱離基であり、R12aは請求項１に定義されたR12であるかまたはR12に変換しうる基であり、かつXaは-U(CH2)v-もしくは-U(CH2)vB-であるかまたは-U(CH2)v-もしくは-U(CH2)vB-に変換しうる基であり、ここでUは-N(R31)-および-S-から選択される基である］の化合物と反応させて式(I)［式中、Uは-N(R31)-および-S-から選択される基である］の化合物を生成させること；または
c) 式(I)の一化合物を式(I)の他の化合物に変換させること
その後、必要であれば、得られる化合物を１以上の次の操作：
i)保護基R2の除去、
ii)XaR12aのXR12への変換、および
iii)得られる式(I)の化合物の薬学的に許容される誘導体への変換
の処理をすること
を含んでなる前記方法。
【請求項９】
治療に使用するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ヒトまたは動物の身体における全身または局所微生物感染の治療または予防に使用するための医薬品の製造における請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
ヒトまたは動物の身体における全身もしくは局所微生物感染の治療もしくは予防における請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
微生物感染に対処するためのヒトまたは非ヒト動物の身体の治療方法であって、かかる治療を必要とする身体に、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物と一緒に、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および／または担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
式(IA)：
【化１１】
［式中、
Aは-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-、-CH(NR8R9)-および-C(=NR10)-から選択され二価の基であり；
R1は-OC(O)N(R11)(CH2)dXR12であり；
R2は水素またはヒドロキシル保護基であり；
R3は水素、C1-4アルキル、または9〜10員縮合二環式ヘテロアリールにより場合により置換されたC3-6アルケニルであり；
R4はヒドロキシ、9〜10員縮合二環式ヘテロアリールにより場合により置換されたC3-6アルケニルオキシ、またはC1-6アルコキシもしくは-O(CH2)eNR7R13により場合により置換されたC1-6アルコキシであり、
R5はヒドロキシであるか、または
R4とR5は介在する原子と一緒に次の構造：
【化１２】
［式中、Yは-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R14)-および-CH(SR14)-から選択される二価の基である］を有する環式基を形成し；
R6は水素または弗素であり；
R7は水素またはC1-6アルキルであり；
R8とR9はそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル、-C(=NR10)NR15R16または-C(O)R15であるか、または
R8とR9は一緒に=CH(CR15R16)fアリール、=CH(CR15R16)fヘテロシクリル、=CR15R16もしくは=C(R15)C(O)OR15（ここで、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル基はR17から独立して選択される3個以下の基により場合により置換されている）を形成し；
R10は-OR18、C1-6アルキル、-(CH2)gアリール、-(CH2)gヘテロシクリルまたは-(CH2)hO(CH2)iOR7（それぞれのR10基はR17から選択される3個以下の基により場合により置換されている）であり；
R11は水素またはC1-6アルキルであり;
R12は次の構造：
【化１３】
または
【化１４】
を有するヘテロ環式基であり；
R13は水素またはC1-6アルキルであり；
R14は水素であるか、または置換されたフェニル、場合により置換された5または6員ヘテロアリールおよび場合により置換された9〜10員縮合二環式ヘテロアリールから選択される基により場合により置換されたC1-4アルキルであり；
R15とR16はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキルであり；
R17はハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、-C(O)R22、-C(O)OR22、-OC(O)R22、-OC(O)OR22、-NR23C(O)R24、-C(O)NR23R24、-NR23R24、ヒドロキシ、C1-6アルキル、-S(O)kC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)mアリールまたは-(CH2)mヘテロアリール（ここで、アルコキシ基は-NR15R16、ハロゲンおよび-OR15から独立して選択される3個以下の基により場合により置換され、そしてアリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、-C(O)R25、-C(O)OR25、-OC(O)OR25、-NR26C(O)R27、-C(O)NR26R27、-NR26R27、ヒドロキシ、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから独立して選択される5個以下の基により場合により置換されている）であり；
R18は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-6アルケニルまたは5または6員ヘテロ環式基（アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびヘテロ環式基は、場合により置換された5または6員ヘテロ環式基、場合により置換された5または6員ヘテロアリール、-OR28、-S(O)nR28、-NR28R29、-CONR28R29、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される3個以下の基により場合により置換されている）であり；
R19は水素、-C(O)OR30、-C(O)NHR30または-C(O)CH2NO2であり;
R20は水素、ヒドロキシもしくはC1-4アルコキシにより場合により置換されたC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、または場合により置換されたフェニルまたはベンジルであり；
R21はハロゲン、C1-4アルキル、C1-4チオアルキル、C1-4アルコキシ、-NH2、-NH(C1-4アルキル)または-N(C1-4アルキル)2であり；
R22は水素、C1-10アルキル、-(CH2)pアリールまたは-(CH2)pヘテロアリールであり；
R23とR24はそれぞれ独立して水素、-OR15、C1-6アルキル、-(CH2)qアリールまたは-(CH2)qヘテロシクリルであり；
R25は水素、C1-10アルキル、-(CH2)rアリールまたは-(CH2)rヘテロアリールであり；
R26およびR27はそれぞれ独立して水素、-OR15、C1-6アルキル、-(CH2)sアリールまたは-(CH2)sヘテロシクリル；
R28およびR29はそれぞれ独立して 水素、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシC1-4アルキルであり；
R30は水素、またはハロゲン、C1-4アルコキシ、-C(O)C1-6アルキルおよび-OC(O)OC1-6アルキルから独立して選択される3個以下の基により場合により置換されたC1-6アルキルであり；
R31は水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、場合により置換されたフェニルまたはベンジル、アセチルまたはベンゾイルであり；
R32は水素もしくはR21であるか、またはR32とR20は連結して二価の基-O(CH2)2-または-(CH2)t-を形成し；
Xは-U(CH2)vB-、-U(CH2)v-または次式：
【化１５】
および
【化１６】
から選択される基であり；
UとBは、独立して-N(R31)-、-O-、-S(O)z-、-N(R31)C(O)-、-C(O)N(R31)-および-N[C(O)R31]-から選択される二価の基であり；
Wは-C(R32)-または窒素原子であり；
dは2〜5の整数であり；
eは2〜4の整数であり；
f、g、h、m、p、q、rおよびsはそれぞれ独立して0〜4の整数であり；
iは1〜6であり；
j、k、nおよびzはそれぞれ独立して0〜2の整数であり；
tは2または3であり；
vは2〜8の整数である］
で表される化合物またはその薬学的に許容される誘導体。
【請求項１】
式(I)：
【化１】
［式中、
Aは-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-、-CH(NR8R9)-および-C(=NR10)-から選択され二価の基であり；
R1は-OC(O)N(R11)(CH2)dXR12であり；
R2は水素またはヒドロキシル保護基であり；
R3は水素、C1-4アルキル、または9〜10員縮合二環式ヘテロアリールにより場合により置換されたC3-6アルケニルであり；
R4はヒドロキシ、9〜10員縮合二環式ヘテロアリールにより場合により置換されたC3-6アルケニルオキシ、またはC1-6アルコキシもしくは-O(CH2)eNR7R13により場合により置換されたC1-6アルコキシであり、
R5はヒドロキシであるか、または
R4とR5は介在する原子と一緒に次の構造：
【化２】
［式中、Yは-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R14)-および-CH(SR14)-から選択される二価の基である］を有する環式基を形成し；
R6は水素または弗素であり；
R7は水素またはC1-6アルキルであり；
R8とR9はそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル、-C(=NR10)NR15R16または-C(O)R15であるか、または
R8とR9は一緒に=CH(CR15R16)fアリール、=CH(CR15R16)fヘテロシクリル、=CR15R16もしくは=C(R15)C(O)OR15（ここで、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル基はR17から独立して選択される3個以下の基により場合により置換されている）を形成し；
R10は-OR18、C1-6アルキル、-(CH2)gアリール、-(CH2)gヘテロシクリルまたは-(CH2)hO(CH2)iOR7（ここで、それぞれのR10基はR17から独立して選択される3個以下の基により場合により置換されている）であり；
R11は水素またはC1-6アルキルであり;
R12は次の構造：
【化３】
または
【化４】
を有するヘテロ環式基であり；
R13は水素またはC1-6アルキルであり；
R14は水素であるか、または場合により置換されたフェニル、場合により置換された5または6員ヘテロアリールおよび場合により置換された9〜10員縮合二環式ヘテロアリールから選択される基により場合により置換されたC1-4アルキルであり；
R15とR16はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキルであり；
R17はハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、-C(O)R22、-C(O)OR22、-OC(O)R22、-OC(O)OR22、-NR23C(O)R24、-C(O)NR23R24、-NR23R24、ヒドロキシ、C1-6アルキル、-S(O)kC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)mアリールまたは-(CH2)mヘテロアリール（ここで、アルコキシ基は-NR15R16、ハロゲンおよび-OR15から独立して選択される3個以下の基により場合により置換され、そしてアリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、-C(O)R25、-C(O)OR25、-OC(O)OR25、-NR26C(O)R27、-C(O)NR26R27、-NR26R27、ヒドロキシ、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから独立して選択される5個以下の基により場合により置換されている）であり；
R18は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-6アルケニルまたは5または6員ヘテロ環式基（ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびヘテロ環式基は、場合により置換された5または6員ヘテロ環式基、場合により置換された5または6員ヘテロアリール、-OR28、-S(O)nR28、-NR28R29、-CONR28R29、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される3個以下の基により場合により置換されている）であり；
R19は水素、-C(O)OR30、-C(O)NHR30、-C(O)CH2NO2または-C(O)CH2SO2R7であり;
R20は水素、ヒドロキシもしくはC1-4アルコキシにより場合により置換されたC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、または場合により置換されたフェニルまたはベンジルであり；
R21はハロゲン、C1-4アルキル、C1-4チオアルキル、C1-4アルコキシ、-NH2、-NH(C1-4アルキル)または-N(C1-4アルキル)2であり；
R22は水素、C1-10アルキル、-(CH2)pアリールまたは-(CH2)pヘテロアリールであり；
R23およびR24はそれぞれ独立して水素、-OR15、C1-6アルキル、-(CH2)qアリールまたは-(CH2)qヘテロシクリルであり；
R25は水素、C1-10アルキル、-(CH2)rアリールまたは-(CH2)rヘテロアリールであり；
R26およびR27はそれぞれ独立して水素、-OR15、C1-6アルキル、-(CH2)sアリールまたは-(CH2)sヘテロシクリルであり;
R28およびR29はそれぞれ独立して水素、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシC1-4アルキルであり；
R30は水素、
ハロゲン、シアノ、フェニルもしくはC1-4アルコキシにより場合により置換されたC1-4アルコキシ、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、-OC(O)C1-6アルキル、-OC(O)OC1-6アルキル、-C(O)NR33R34、-NR33R34、およびニトロもしくは-C(O)OC1-6アルキルにより場合により置換されたフェニルから独立して選択される3個以下の基により場合により置換されたC1-6アルキル、
-(CH2)wC3-7シクロアルキル、
-(CH2)wヘテロシクリル、
-(CH2)wヘテロアリール、
-(CH2)wアリール、
C3-6アルケニル、または
C3-6アルキニルであり；
R31は水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、場合により置換されたフェニルまたはベンジル、アセチルまたはベンゾイルであり；
R32は水素もしくはR21であるか、またはR32とR20は連結して二価の基-O(CH2)2-または-(CH2)t-を形成し；
R33とR34はそれぞれ独立して水素またはフェニルもしくは-C(O)OC1-6アルキルにより場合により置換されたC1-6アルキルであるか、または
R33とR34は、それらが結合している窒素原子と一緒に5または6員ヘテロ環式基を形成し、任意に酸素、窒素および硫黄から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有する；
Xは-U(CH2)vB-、-U(CH2)v-または次式：
【化５】
【化６】
および
【化７】
から選択される基であり；
UとBは、独立して-N(R31)-、-O-、-S(O)z-、-N(R31)C(O)-、-C(O)N(R31)-および-N[C(O)R31]-から選択される二価の基であり；
Wは-C(R32)-または窒素原子であり；
dは2〜5の整数であり；
eは2〜4の整数であり；
f、g、h、m、p、q、r、sおよびwはそれぞれ独立して0〜4の整数であり；
iは1〜6であり；
j、k、nおよびzはそれぞれ独立して0〜2の整数であり；
tは2または3であり；
vは1〜8の整数である］
で表される化合物またはその薬学的に許容される誘導体。
【請求項２】
Aが-C(O)-または-N(R7)-CH2-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Xが-U(CH2)vB-または-U(CH2)vである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
dが2または3である、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
R12が次式：
【化８】
［式中、ヘテロ環は6または7位置で連結されていてかつj、R19、R20およびR21は請求項１に定義された通りである］
のヘテロ環式基である、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
実施例1〜20のいずれか１つに定義された、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される誘導体。
【請求項７】
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイルオキシ}-アジスロマイシン；
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイルオキシ}-アジスロマイシン；
4”-O-{2-[3-(3-カルボキシ-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-プロピルオキシ]-エチルカルバモイル}-6-O-メチル-エリスロマイシンA；
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルアミノ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-アジスロマイシン;
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-11-O-メチルアジスロマイシン；および
4”-O-{3-[2-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルアミノ)-エトキシ]-プロピルカルバモイル}-11-O-メチルアジスロマイシン；
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される誘導体。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
a) 式(II)：
【化９】
の化合物を、好適なアミン(III)：HN(R11)(CH2)dXaR12aと反応させること［式中、R33は活性化基であり、XaおよびR12aは請求項１に定義されたXおよびR12であるかまたはXおよびR12に変換しうる基である］；
b) 式(IV)：
【化１０】
の化合物を、式XaR12a(V)［式中、Lは好適な脱離基であり、R12aは請求項１に定義されたR12であるかまたはR12に変換しうる基であり、かつXaは-U(CH2)v-もしくは-U(CH2)vB-であるかまたは-U(CH2)v-もしくは-U(CH2)vB-に変換しうる基であり、ここでUは-N(R31)-および-S-から選択される基である］の化合物と反応させて式(I)［式中、Uは-N(R31)-および-S-から選択される基である］の化合物を生成させること；または
c) 式(I)の一化合物を式(I)の他の化合物に変換させること
その後、必要であれば、得られる化合物を１以上の次の操作：
i)保護基R2の除去、
ii)XaR12aのXR12への変換、および
iii)得られる式(I)の化合物の薬学的に許容される誘導体への変換
の処理をすること
を含んでなる前記方法。
【請求項９】
治療に使用するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ヒトまたは動物の身体における全身または局所微生物感染の治療または予防に使用するための医薬品の製造における請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
ヒトまたは動物の身体における全身もしくは局所微生物感染の治療もしくは予防における請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
微生物感染に対処するためのヒトまたは非ヒト動物の身体の治療方法であって、かかる治療を必要とする身体に、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物と一緒に、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および／または担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
式(IA)：
【化１１】
［式中、
Aは-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-、-CH(NR8R9)-および-C(=NR10)-から選択され二価の基であり；
R1は-OC(O)N(R11)(CH2)dXR12であり；
R2は水素またはヒドロキシル保護基であり；
R3は水素、C1-4アルキル、または9〜10員縮合二環式ヘテロアリールにより場合により置換されたC3-6アルケニルであり；
R4はヒドロキシ、9〜10員縮合二環式ヘテロアリールにより場合により置換されたC3-6アルケニルオキシ、またはC1-6アルコキシもしくは-O(CH2)eNR7R13により場合により置換されたC1-6アルコキシであり、
R5はヒドロキシであるか、または
R4とR5は介在する原子と一緒に次の構造：
【化１２】
［式中、Yは-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R14)-および-CH(SR14)-から選択される二価の基である］を有する環式基を形成し；
R6は水素または弗素であり；
R7は水素またはC1-6アルキルであり；
R8とR9はそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル、-C(=NR10)NR15R16または-C(O)R15であるか、または
R8とR9は一緒に=CH(CR15R16)fアリール、=CH(CR15R16)fヘテロシクリル、=CR15R16もしくは=C(R15)C(O)OR15（ここで、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル基はR17から独立して選択される3個以下の基により場合により置換されている）を形成し；
R10は-OR18、C1-6アルキル、-(CH2)gアリール、-(CH2)gヘテロシクリルまたは-(CH2)hO(CH2)iOR7（それぞれのR10基はR17から選択される3個以下の基により場合により置換されている）であり；
R11は水素またはC1-6アルキルであり;
R12は次の構造：
【化１３】
または
【化１４】
を有するヘテロ環式基であり；
R13は水素またはC1-6アルキルであり；
R14は水素であるか、または置換されたフェニル、場合により置換された5または6員ヘテロアリールおよび場合により置換された9〜10員縮合二環式ヘテロアリールから選択される基により場合により置換されたC1-4アルキルであり；
R15とR16はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキルであり；
R17はハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、-C(O)R22、-C(O)OR22、-OC(O)R22、-OC(O)OR22、-NR23C(O)R24、-C(O)NR23R24、-NR23R24、ヒドロキシ、C1-6アルキル、-S(O)kC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)mアリールまたは-(CH2)mヘテロアリール（ここで、アルコキシ基は-NR15R16、ハロゲンおよび-OR15から独立して選択される3個以下の基により場合により置換され、そしてアリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、-C(O)R25、-C(O)OR25、-OC(O)OR25、-NR26C(O)R27、-C(O)NR26R27、-NR26R27、ヒドロキシ、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから独立して選択される5個以下の基により場合により置換されている）であり；
R18は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-6アルケニルまたは5または6員ヘテロ環式基（アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびヘテロ環式基は、場合により置換された5または6員ヘテロ環式基、場合により置換された5または6員ヘテロアリール、-OR28、-S(O)nR28、-NR28R29、-CONR28R29、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される3個以下の基により場合により置換されている）であり；
R19は水素、-C(O)OR30、-C(O)NHR30または-C(O)CH2NO2であり;
R20は水素、ヒドロキシもしくはC1-4アルコキシにより場合により置換されたC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、または場合により置換されたフェニルまたはベンジルであり；
R21はハロゲン、C1-4アルキル、C1-4チオアルキル、C1-4アルコキシ、-NH2、-NH(C1-4アルキル)または-N(C1-4アルキル)2であり；
R22は水素、C1-10アルキル、-(CH2)pアリールまたは-(CH2)pヘテロアリールであり；
R23とR24はそれぞれ独立して水素、-OR15、C1-6アルキル、-(CH2)qアリールまたは-(CH2)qヘテロシクリルであり；
R25は水素、C1-10アルキル、-(CH2)rアリールまたは-(CH2)rヘテロアリールであり；
R26およびR27はそれぞれ独立して水素、-OR15、C1-6アルキル、-(CH2)sアリールまたは-(CH2)sヘテロシクリル；
R28およびR29はそれぞれ独立して 水素、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシC1-4アルキルであり；
R30は水素、またはハロゲン、C1-4アルコキシ、-C(O)C1-6アルキルおよび-OC(O)OC1-6アルキルから独立して選択される3個以下の基により場合により置換されたC1-6アルキルであり；
R31は水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、場合により置換されたフェニルまたはベンジル、アセチルまたはベンゾイルであり；
R32は水素もしくはR21であるか、またはR32とR20は連結して二価の基-O(CH2)2-または-(CH2)t-を形成し；
Xは-U(CH2)vB-、-U(CH2)v-または次式：
【化１５】
および
【化１６】
から選択される基であり；
UとBは、独立して-N(R31)-、-O-、-S(O)z-、-N(R31)C(O)-、-C(O)N(R31)-および-N[C(O)R31]-から選択される二価の基であり；
Wは-C(R32)-または窒素原子であり；
dは2〜5の整数であり；
eは2〜4の整数であり；
f、g、h、m、p、q、rおよびsはそれぞれ独立して0〜4の整数であり；
iは1〜6であり；
j、k、nおよびzはそれぞれ独立して0〜2の整数であり；
tは2または3であり；
vは2〜8の整数である］
で表される化合物またはその薬学的に許容される誘導体。
【公表番号】特表２００７−５００１９３（Ｐ２００７−５００１９３Ａ）
【公表日】平成１９年１月１１日（２００７．１．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２９７９６（Ｐ２００６−５２９７９６）
【出願日】平成１６年５月１１日（２００４．５．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００５０８４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０１５８８
【国際公開日】平成１６年１１月２５日（２００４．１１．２５）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【出願人】（５０４１８３４４７）プリバ−イストラズィヴァキ インスティテュート ディー．オー．オー． (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１月１１日（２００７．１．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年５月１１日（２００４．５．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００５０８４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０１５８８
【国際公開日】平成１６年１１月２５日（２００４．１１．２５）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【出願人】（５０４１８３４４７）プリバ−イストラズィヴァキ インスティテュート ディー．オー．オー． (5)
【Ｆターム（参考）】
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