新規へテロアリールカルボキサミド
本発明は、式（Ｉ）の新規ヘテロアリールカルボキサミド〔式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｍが、明細書および請求項に定義した通りである〕、同様にその生理学的に許容される塩に関係している。これらの化合物は、凝固因子Ｘａを阻害して、薬剤として使用することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
【０００３】
〔式中、
Ａは、１個の酸素原子および１または２個の窒素原子を含有し、残りの環原子がＣである、５環原子の単環芳香族環であるヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｘは、結合、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンであり、前記アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンが、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−（１個以上のフッ素原子により場合により置換されたＣ１−６アルキル）からなる群より独立して選択される１個以上の置換基により置換され、
その中で、Ｒ’が水素、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｏ−（１個以上のフッ素原子により場合により置換されたＣ１−６アルキル）であり、
その中で、Ｒ’が水素、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ”）（Ｒ'''）であり、
その中で、Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、
その中で、Ｒ’およびＲ”が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロＣ１−６アルキルであるか、またはＲ’およびＲ”が、それらが結合した窒素原子と一緒にヘテロシクリル、−ＮＲ’Ｒ”を形成して、
その中で、Ｒ’およびＲ”が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロＣ１−６アルキルであるか、またはＲ’およびＲ”が、それらが結合した窒素原子と一緒にヘテロシクリル
【０００４】
【化２】
【０００５】
を形成して、
式中、
Ｒ’およびＲ”が、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロＣ１−６アルキルであるか、またはＲ’およびＲ”が、それらが結合した窒素原子と一緒にヘテロシクリル
【０００６】
【化３】
【０００７】
を形成して、
式中、
Ｒ’およびＲ”が、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロＣ１−６アルキルであるか、またはＲ’およびＲ”が、それらが結合した窒素原子と一緒にヘテロシクリル
【０００８】
【化４】
【０００９】
を形成して、
その中で、Ｒ’が、フルオロＣ１−６アルキルまたは
【００１０】
【化５】
【００１１】
であり、
その中で、Ｒ’が、フルオロＣ１−６アルキルであり、
そして、前記へテロアリーレンまたはヘテロシクリレンの１または２個の炭素原子が、カルボニル基で場合により置き換えられ；
【００１２】
Ｙは、水素、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、１個以上のフッ素原子により場合により置換されたＣ１−６アルキル、１個以上のフッ素原子により場合により置換されたＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル置換されたアミノからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換され、
その中で、Ｃ１−６アルキルが、１個以上のフッ素原子、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル置換されたアミノ−Ｃ１−６アルキルにより場合により置換され、
その中で、Ｃ１−６アルキルが、１個以上のフッ素原子、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルにより場合により置換され、
その中で、Ｃ１−６アルキルが、１個以上のフッ素原子、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルにより場合により置換され、
その中で、Ｃ１−６アルキルが、１個以上のフッ素原子、および−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２により場合により置換され、
その中で、Ｃ１−６アルキルが、１個以上のフッ素原子により場合により置換され、
そして、前記へテロアリールおよびヘテロシクリルの１または２個の炭素原子が、カルボニル基で場合により置き換えられ；
【００１３】
Ｚは、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールが、１個以上のフッ素原子により場合により置換されたＣ１−６アルキル、１個以上のフッ素原子により場合により置換されたＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル置換されたアミノからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換され、
その中で、Ｃ１−６アルキルが、１個以上のフッ素原子、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル置換されたアミノ−Ｃ１−６アルキルにより場合により置換され、
その中で、Ｃ１−６アルキルが、１個以上のフッ素原子により場合により置換され、
そして、前記へテロアリールの１または２個の炭素原子が、カルボニル基で場合により置き換えられ；
【００１４】
ｍは、１または２である〕
の新規ヘテロアリールカルボキサミドであるか、またはそのプロドラッグあるいはその薬学的に許容される塩である。
【００１５】
さらに、本発明は、上記の化合物、医薬製剤の製造のための方法および中間体に関し、それは、そのような化合物、医薬製剤の生産のためのこれらの化合物の使用、ならびに中間体の製造のための方法を含有する。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は、活性化合物であり、凝固因子Ｘａを阻害する。その結果、これらの化合物は血液凝固に影響を及ぼす。それ故に、それらはトロンビンの形成を阻害して、数ある中で、動脈および静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による発作（脳血栓症）、炎症および動脈硬化のような、血栓障害の治療および／または予防のために使用することができる。それらは、血栓溶解療法および再狭窄（例えば、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）または冠動脈または末梢動脈のバイパス移植術後、ならびに長期血液透析患者における血管アクセス開存性の維持中）と関連する急性血管閉鎖の処置において潜在的に利用できる。本発明のＦ．Ｘａ阻害剤は、異なる作用機序を有する抗凝固剤、または血小板凝集阻害剤、または血栓溶解剤を用いる併用療法の一部を形成してもよい。その上に、これらの化合物は、腫瘍細胞に効果があり、転移を防ぐ。それ故に、それらはまた、抗腫瘍薬として使用することができる。
【００１７】
因子Ｘａの他の阻害剤は、トロンビンの形成の阻害および関連する疾患の処置のためにあらかじめ示唆されている。しかしながら、改善された薬理学的特性（例えば、トロンビンに関して改善された選択性）を示す新規因子Ｘａ阻害剤の必要性はまだある。
【００１８】
本発明は、因子Ｘａ阻害剤である式（Ｉ）の新規化合物を提供する。本発明の化合物は、凝固因子Ｘａを予想外に阻害して、また当技術分野で既に公知である他の化合物と比較して改善された薬理学的特性を示す。
【００１９】
他に指示がない限り、以下の定義が、本明細書中の発明を記述するために使用される様々な用語の意義および範囲を例示および定義するために示される。
【００２０】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し、フッ素、臭素および塩素が、好ましく、そしてフッ素および塩素が、より好ましい。
【００２１】
単独または他の基と一緒に用いられる、用語「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する、分枝鎖または直鎖一価アルキルラジカルを意味する。さらに、この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルとしてそのようなラジカルで例示される。Ｃ１−４アルキルは、より好ましい。
【００２２】
用語「フルオロＣ１−６アルキル」は、１個以上、好ましくは１、２または３個のフッ素原子により置換されたＣ１−６アルキルを意味する。
【００２３】
単独または他の基と一緒に用いられる、用語「Ｃ１−６アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−〔式中、Ｒ’がＣ１−６アルキルである〕を意味する。
【００２４】
用語「アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味する。
【００２５】
用語「アリーレン」は、二価アリール基を意味する。
【００２６】
単独または他の基と一緒に用いられる、用語「フェニレン」は、二価フェニル基を意味する。１，４−フェニレンが好ましい。
【００２７】
単独または他の基と一緒に用いられる、用語「ヘテロシクリル」は、３〜８個の環原子の非芳香族の単環または二環のラジカルを意味し、その中で、１または２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎから選択されるヘテロ原子であり（ｎが０〜２の整数である）、残りの環原子がＣである。
【００２８】
単独または他の基と一緒に用いられる、用語「ヘテロシクリレン」は、上記で定義したような二価へテロシクリル基を意味する。
【００２９】
単独または他の基と一緒に用いられる、用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、または３個の環へテロ原子を含有する少なくとも１個の芳香環を有する５〜１２個の環原子の単環または二環のラジカルを意味し、ヘテロアリールラジカルの結合点が芳香環上にあるという了解の下で、残りの環原子がＣである。
【００３０】
単独または他の基と一緒に用いられる、用語「ヘテロアリーレン」は、上記で定義したような二価へテロアリール基を意味する。
【００３１】
定義が上述された化学基に対する好ましいラジカルは、実施例中に具体的に例示されているものである。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。そのような薬学的に許容される塩の例は、塩酸、硫酸、亜硫酸またはリン酸のような生理学的に相溶性のある鉱酸；あるいは、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸またはサリチル酸のような有機酸を有する式（Ｉ）の化合物の塩である。用語「薬学的に許容される塩」はまた、そのような塩を意味する。上記のような酸付加塩が好ましい。
【００３３】
「場合による」または「場合により」は、後で記述される事象または状況が起こるかも知れないが起こらなければならない訳ではなく、記述が、事象または状況が起こる事例およびそれが起こらない事例を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で場合により置換されたアリール基」は、アルキルが存在しないかも知れないが存在しなければならない訳ではなく、記述が、アリール基がアルキル基で置換される状況およびアリール基がアルキル基で置換されない状況を含むことを意味する。
【００３４】
「薬学的に許容される賦形剤」は、それが、一般的に安全、非毒性、かつ生物学的にもその他の点でも望ましくなく、医薬組成物を調製する際に有用である賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒトの薬学的使用に許容できる賦形剤を含む。明細書および請求項で使用されるような「薬学的に許容される賦形剤」は、１個および複数のそのような賦形剤の両方を含む。
【００３５】
同じ分子式を有するが、空間中でそれらの原子の結合の性質または配列またはそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間中でそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。お互い鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、お互い重ね合わせることができない鏡像であるものは、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する時、例えば、炭素原子が４個の異なる基と結合する場合、鏡像異性体の一対が可能である。１個の鏡像異性体が、その不斉中心の絶対配置を特徴とすることができ、Cahn、IngoldおよびPrelogのＲ−およびＳ−配列法則により記述されるか、または分子が偏光の平面を回転する方法により記述され、そして右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体として）として指定される。キラル化合物は、どちらか個々の鏡像異性体としてか、またはその混合物として存在することができる。鏡像異性体の均等な割合を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉中心を有することができる。指示が他にない限り、明細書および請求項中の特別な化合物の詳細または命名は、それらの個々の鏡像異性体および混合物の両方、ラセミ化合物かそうでないものを含むことを目的とする。立体化学および立体異性体の分離を測定する方法は、当技術分野でよく知られている（discussion in Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992を参照）
【００３７】
本発明の最も広い定義は、前に記述されているが、式（Ｉ）の特定の化合物が好ましい。
【００３８】
ｉ） 式（Ｉ）の化合物において、
Ｘは、好ましくは、結合またはフェニレンであり、前記フェニレンが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換される。
より好ましくは、Ｘが、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルからなる群より選択される１個の置換基により場合により置換された１，４−フェニレンであり、特にＸが、２−フルオロ−１，４−フェニレンである。
【００３９】
ｉｉ） 式（Ｉ）の化合物において、
Ｙは、好ましくは、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されて、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの１または２個の炭素原子が、カルボニル基で場合により置き換えられる。
より好ましくは、Ｙが、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、６個の環原子の単環ラジカルであり、その中で、１または２個の環原子が、ＮおよびＯから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、前記へテロアリールおよびヘテロシクリルの１個の炭素原子が、カルボニル基で置き換えられる；さらにより好ましくは
Ｙが、ピリジル、ピラジニルまたはモルホリニルであり、前記ピリジル、ピラジニルおよびモルホリニルの１個の炭素原子が、カルボニル基で置き換えられる；そして、Ｙが、特に、２−オキソ−１−ピリジル、２−オキソ−１−ピラジニルまたは３−オキソ−４−モルホリニルである。
【００４０】
ｉｉｉ） 式（Ｉ）の化合物において、
Ｚは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されたヘテロアリールである。より好ましくは、Ｚが、５−クロロ−２−チエニルである。
【００４１】
ｉｖ） 式（Ｉ）の化合物において、
Ａは、
【００４２】
【化６】
【００４３】
である。より好ましくは、Ａが、
【００４４】
【化７】
【００４５】
である。
【００４６】
ｖ） 式（Ｉ）の化合物において、
ｍが、好ましくは１である。
【００４７】
ｖｉ） 式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ１が、好ましくは水素である。
【００４８】
ｖｉｉ） 式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ２が、好ましくは水素である。
【００４９】
ｖｉｉｉ） 本発明の特に好ましい化合物は：
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド、または
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド
である。
【００５０】
本発明の化合物は、例えば、下記に記述した一般的合成手順により調製することができる。
【００５１】
一般的合成手順
略語
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムへキサフルオロホスファート
ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩
ＥＥＤＱ：Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジンホスホニウムへキサフルオロホスファート
ＰｙＢｒＯＰ：ブロム−トリピロリジノホスホニウムへキサフルオロホスファート
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００５２】
一般的手順
【００５３】
【化８】
【００５４】
スキーム１において、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｍは前に定義した通りであり、Ｒ４はメチルまたはエチルである。
【００５５】
アミンＩＩおよび酸Ｚ−ＣＯＯＨを、ＥＤＣ、ＤＩＣ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＥＤＱ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰまたはＢＯＰ−Ｃｌのようなアミドカップリング試薬の存在下、ＮＥｔ３、ヒューニッヒ塩基またはＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下、温度−２０℃〜１２０℃で、ジクロロメタン、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡのような適切な溶媒中、２種の成分を反応させることによりカップリングすることができる。アミドＩＩを、０．５−１２０時間、−２０℃〜１２０℃で反応後に得た。代わりに、酸Ｚ−ＣＯＯＨを対応している酸クロリドまたは無水物に、塩化オキサル、チオニルクロリド、イソブチルカルバモイルクロリドまたは関連した試薬およびＮＥｔ３、ヒューニッヒ塩基、Ｎ−メチルモルホリンなどのような塩基を用いて変換、ならびにアミンＩＩで反応を行って、アミドＩＩＩを得た。好ましい条件は、室温で、１８時間、ＤＭＦ中にＢＯＰおよびＤＩＰＥＡを伴う。
【００５６】
エステルＩＩＩのけん化を行って、酸ＩＶを得ることは、それを、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、水、またはそれらの混合物のような適切な溶媒、およびＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３のような塩基に溶解することにより達成される。好ましい条件は、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中のＮａＯＨである。
【００５７】
酸ＩＶおよびアミンＨＮ（Ｒ１）（Ｘ−Ｙ）は、アミドＩＩＩの調製に記述されるようにカップリングすることができる。好ましい条件は、室温で、１８時間、アセトニトリル／ＤＭＦ中のＢＯＰ−ＣｌおよびＤＩＰＥＡである。
【００５８】
代わりに、エステルＩＩＩは、ＨＮ（Ｒ１）（Ｘ−Ｙ）がアニリンの時、アミドＩ’に直接反応させることができる。そのようなアニリンは、室温で、トルエンまたはジオキサンのような溶媒中のＡｌＭｅ３で予備活性化させて、続けて、高温（通常９０℃）で、エステルＩＩＩで処理して、アミドＩ’を得た。
【００５９】
出発物質は、どちらも市販品であり、化学文献において別名で知られているか、または当技術分野でよく知られている方法にしたがって調製してもよい。
【００６０】
上記の通り、式（Ｉ）の化合物は活性化合物であり、凝固因子Ｘａを阻害する。その結果として、これらの化合物は、この因子および血漿血液凝固により誘発される両方の血小板活性に影響を及ぼす。それ故に、それらはトロンビンの形成を阻害して、数ある中で、動脈および静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による発作（脳血栓症）、炎症および動脈硬化のような、血栓障害の治療および／または予防のために使用することができる。本発明の化合物はまた、血栓溶解療法および再狭窄（例えば、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）または冠動脈または末梢動脈のバイパス移植術後、ならびに長期血液透析患者における血管アクセス開存性の維持中）と関連する急性血管閉鎖の処置において使用することができる。本発明のＦ．Ｘａ阻害剤は、異なる作用機序を有する抗凝固剤、または血小板凝集阻害剤、または血栓溶解剤を用いる併用療法の一部を形成してもよい。その上に、これらの化合物は、腫瘍細胞に効果があり、転移を防ぐ。それ故に、それらはまた、抗腫瘍薬として使用することができる。
【００６１】
血栓障害、特に動脈および深部静脈血栓症の予防および治療は、好ましい適応症である。
【００６２】
その上に、本発明はまた、上記に定義したような化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関連する。
【００６３】
同様に、本発明は、治療的に活性物質として、特に疾患の治療および／または予防のための治療的に活性物質として使用するための上記のような化合物を包含し、それらは、凝固因子Ｘａに関連し、特に血栓障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による発作、炎症、動脈硬化、血栓溶解療法もしくは再狭窄に関連する急性血管閉鎖、および／または腫瘍の治療および予防のための治療的に活性物質として関連する。
【００６４】
他の好ましい実施態様において、本発明は、凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療的および／または予防的な処置のため、特に、血栓障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による発作、炎症、動脈硬化、血栓溶解療法もしくは再狭窄に関連する急性血管閉鎖、および／または腫瘍の治療的および／または予防的な処置のための方法に関連し、その方法は、ヒトまたは動物に対して上記に定義したような化合物を投与することを特徴とする。
【００６５】
本発明はまた、凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療的および／または予防的な処置のため、特に、血栓障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による発作、炎症、動脈硬化、血栓溶解療法もしくは再狭窄に関連する急性血管閉鎖、および／または腫瘍の治療的および／または予防的な処置のための上記に定義されたような化合物の使用を包含する。
【００６６】
本発明はまた、凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療的および／または予防的な処置のため、特に、血栓障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による発作、炎症、動脈硬化、血栓溶解療法もしくは再狭窄に関連する急性血管閉鎖、および／または腫瘍の治療的および／または予防的な処置のための薬剤を調製するための上記のような化合物の使用に関連する。そのような薬剤は、上記のような化合物を含む。
【００６７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法および中間体、ならびに中間体を製造するための方法に関連する。
【００６８】
本発明の化合物による凝固因子Ｘａの阻害は、本明細書中で記述されるような発色ペプチド基質の助けで立証することができる。
【００６９】
因子Ｘａ活性を、以下の条件を使用して最終容量１５０μｌ中のマイクロタイタープレートにおいて分光光度法で測定した：ヒト因子Ｘａ（Enzyme Research Laboratories）の阻害を、２００nMで、発色基質Ｓ−２２２２（Chromogenix AB, Molndal, スウェーデン）を使用して酵素濃度３nMで試験した。酵素および基質の反応速度を、時間および酵素濃度の両方を用いて線形にした。阻害剤をＤＭＳＯに溶解して、１００μＭまでの様々な濃度で試験した。阻害剤をＨＥＰＥＳ １００mM、ＮａＣｌ １４０mM、ＰＥＧ ６０００ ０．１％およびＴｗｅｅｎ ８０ ０．０２％、ｐＨ７．８からなるＨＮＰＴ緩衝液を使用して希釈した。ヒト因子ＸａによるＳ−２２２２の開裂を、４０５nmで、５分間、室温で続けて行った。反応の速度を、自動読取機により、７時点（１分）に対する線形回帰フィットの傾斜から測定した。各々の阻害剤濃度に対する初期速度を、線形回帰フィット（ｍＯＤ／分２）により線形相において少なくとも４時点の傾斜により測定した。見かけの解離定数Ｋｉを、あらかじめ測定された（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ））、ＩＣ５０およびそれぞれのＫｍに基づくChengおよびPrusoff［Cheng, Y. C.; Prusoff, W. H. Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of the inhibitor that causes 50 percent inhibition (IC50) of an enzyme reaction. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108.］にしたがって計算した。使用した基質に対するＫｍを、０．５〜１５倍Ｋｍに及ぶ少なくとも５基質濃度を用いる試験の条件下で測定した［Lottenberg R, Hall JA, Blinder M, Binder EP, Jackson CM., The action of thrombin on peptide p-nitroanilide substrates. Substrate selectivity and examination of hydrolysis under different reaction conditions. Biochim Biophys Acta. 1983 Feb 15; 742(3):539-57］。Eadie［Eadie G.S. The inhibition of cholinesterase by physostigmine and prostigmine. J. Biol. Chem. 1942, 146, 85-93.］にしたがって、Ｓ−２２２２に対するＫｍが６１３μＭに達した。
【００７０】
さらに、低分子量基質の活性は、「プロトロンビン時間」（ＰＴ）凝固試験を特徴付けることができる。基質を、ＤＭＳＯ中の１０mM溶液として調製して、その後、同じ溶媒中の所望の希釈にした。その後、ヒト血漿０．２５ml（クエン酸ナトリウム１０８mMの１／１０容量を用いて抗凝固させた全血から得た）を、計器固有の試料容器に入れた。いずれの場合にも、次に、基質希釈系列の各希釈の５μｌを、提供された血漿を用いて混合した。この血漿／阻害剤の混合物を、３７℃で２分間インキュベートした。その後、半自動機器（ACL, Automated Coagulation Laboratory (Instrument Laboratory)）に、測定容器中に、血漿／阻害剤の混合物５０μｌを、ピペットで取った。凝固反応を、Dade（登録商標）Innovin（登録商標）０．１ml（カルシウム緩衝液および合成リン脂質と組み合わされた組み換えヒト組織因子、Dade Behring, Inc., Cat. B4212-50）を加えて開始した。フィブリン架橋する時間を、ＡＣＬから写真光学的に測定した。ＰＴ凝固時間の倍加をもたらす阻害濃度を、指数回帰に対するデータをフィットすること（ＸＬｆｉｔ）により測定した。
【００７１】
その上に、本発明の化合物を、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）を特徴付けることができる。この凝固試験は、例えば、ＡＣＬ ３００凝固システム（Instrumentation Laboratory）自動分析器で実行することができる。基質を、ＤＭＳＯ中の１０mM溶液として調製して、その後、同じ溶媒中の所望の希釈にした。試験を、Dade（登録商標）Actin（登録商標）ＦＳ活性化ＰＴＴ試薬（エラグ酸１．０×１０−４Ｍ、安定剤および防腐剤中の精製した大豆リン脂質、Dade Behring, Inc., Cat. B4218-100）を用いて実施した。その後、ヒト血漿０．２５ml分割量（クエン酸ナトリウム１０８mMの１／１０容量を用いて抗凝固させた全血から得た）に、少なくとも６濃度中の試験化合物５μｌを混ぜる。４℃で、溶媒中の阻害剤１／５０容量を含有する血漿５０μｌを、３７℃で、３分間、Dade（登録商標）Actin（登録商標）ＦＳ活性化ＰＴＴ試薬でインキュベートして、次に、水中のＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏ ２５mM ５０μｌを３７℃で加えた。フィブリン架橋するまでの時間を、ＡＣＬから写真光学的に測定した。ＡＰＰＴ凝固時間の倍加をもたらす阻害濃度を、指数回帰に対するデータをフィットすること（ＸＬｆｉｔ）により測定した。
【００７２】
本発明の活性化合物のＫｉ値が、好ましくは、約０．００１〜５０μＭ、特に約０．００１〜１μＭに達する。ＰＴ値は、好ましくは、約０．５〜１００μＭ、特に約０．５〜１０μＭに達する。ａＰＴＴ値は、好ましくは、約０．５〜１００μＭ、特に約０．５〜１０μＭに達する。
【００７３】
【表１】
【００７４】
式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの薬学的に許容される塩は、薬剤として、例えば、経腸、非経口または局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。それらは、例えば、経口的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の剤形で、経腸的に、例えば坐剤の剤形で、非経口的に、例えば注射剤または懸濁剤または注入剤の剤形で、あるいは局所的に、例えば軟膏、クリーム剤または油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【００７５】
医薬製剤の生産は、記載された式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に許容される塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切な、非毒性で、不活性な、治療上適合性のある固体または液体担体材料、および所望であれば、通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知である方法により実施することができる。
【００７６】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形および液状ポリオールである（しかし活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、担体を必要としないこともある）。液剤およびシロップ剤の生産に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然油または硬化油、ロウ、脂肪、および半液体または液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
【００７７】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤および乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤およびマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢および個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜約１０００mg、特に約１〜約３００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロファイルに応じて、化合物を、１または複数回の一日投与量、例えば、１〜３単位の投与量で投与することができる。
【００７９】
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
【００８０】
下記の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するために役立つ。しかし、それらはいかなる方法においても本発明の範囲を制限することを意図しない。
【００８１】
実施例
実施例１
１Ａ
【００８２】
【化９】
【００８３】
室温、アルゴン雰囲気下で、エタノール（４０ml）中のＮ−Ｂｏｃ−２−アミノ−アセトニトリル（４．３２ｇ）の撹拌した溶液に、Ｈ２Ｏ（１０ml）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９２ｇ）および炭酸カリウム（３．８２ｇ）を加えた。混合物（清澄な溶液にすぐに変わる）を加熱し還流して、撹拌を２日間続けた。混合物を室温に冷却して、エタノールを減圧下で除去した。
褐色の残留物をＨ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．７４ｇ）を、さらに精製しないで次の工程で使用した。白色の固体。ＭＳ １９０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００８４】
１Ｂ
【００８５】
【化１０】
【００８６】
室温、アルゴン雰囲気下で、エタノール（２５ml）中の（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．７３ｇ）の撹拌した溶液に、ＮａＯＥｔ（２９０mg）、シュウ酸ジエチル（７．８０ｇ）および予備乾燥させた粉末のモレキュラーシーブ４Å（５．５ｇ）を加えた。混合物を加熱し還流して、撹拌を５時間続けた。混合物を室温に冷却して、濾過した。ケーク（cake）をエタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、２Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン−＞シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）、オフホワイトの固体として３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．６ｇ）を得た。ＭＳ ２９４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００８７】
１Ｃ
【００８８】
【化１１】
【００８９】
ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液（１２ml）中の３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（６６０mg）の溶液を、室温、アルゴン雰囲気下で４時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗３−アミノメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル二塩酸塩（５６２mg）を、さらに精製しないで次の反応工程で使用した。明黄色のガム状物。ＭＳ １７２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９０】
１Ｄ
【００９１】
【化１２】
【００９２】
室温、アルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ（１０ml）中の３−アミノメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル二塩酸塩（５５５mg）の撹拌した溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．８２ml）、５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（５６５mg）およびＢＯＰ（１．５４mg）を加えた。混合物を一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃおよびブラインで逆抽出して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン−＞シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）、オフホワイトの固体として３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５８６mg）を得た。ＭＳ ３１６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９３】
１Ｅ
【００９４】
【化１３】
【００９５】
室温、アルゴン雰囲気下で、ジオキサン（４ml）中の１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２５９mg；ＣＡＳ ５３６７４７−５２−１、Ｃ．Ｆ．Ｂｉｇｇｅら、特許出願ＷＯ ２００３０４５９１２にしたがって調製した）の撹拌した懸濁液に、トリメチルアルミニウム（０．６３ml；ヘプタン中２Ｍ溶液）を加えて−−＞発泡。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、ジオキサン（４ml）中の３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１００mg）の溶液を加えた。混合物を一晩、１００℃に加熱した。混合物を室温に冷却して、Ｈ２Ｏ（０．８ml）を加えた（−−＞バブリング）。１５分撹拌後、ＭｇＳＯ４を加えて、撹拌をさらに１５分間続けた。次に、混合物を濾過して、ケークをジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２−＞ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）、明黄色の固体として３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。４７４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９６】
実施例２
【００９７】
【化１４】
【００９８】
実施例１Ｅと同様に、３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（実施例１Ｄ）を、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４］ピリジン−２−イルアミン（ＣＡＳ １７８９９−４８−８）と反応させて、３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミドを得た。黄色の固体。ＭＳ ４３９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９９】
実施例３
【０１００】
【化１５】
【０１０１】
実施例１Ｅと同様に、３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（実施例１Ｄ）を、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−オン（ＣＡＳ ８６３０１５−７７−４）と反応させて、３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。黄色の固体。ＭＳ ４７５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０２】
実施例４
【０１０３】
【化１６】
【０１０４】
実施例１Ｅと同様に、３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（実施例１Ｄ）を、４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン（ＣＡＳ ７４２０７３−２２−９）と反応させて、３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ ４８０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０５】
実施例５
【０１０６】
【化１７】
【０１０７】
実施例１Ｅと同様に、３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（実施例１Ｄ）を、４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン（ＣＡＳ ４３８０５６−６９−０）と反応させて、３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ ４６２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０８】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンK30 １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール6000 ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
【０１０９】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０または３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１１０】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
【０１１１】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１１２】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール 400 １５０．０mg
酢酸 適量 ｐＨ５．０にする量
注射用水 全量を１．０mlにする量
【０１１３】
活性成分を、ポリエチレングリコール400および注射用水（部分）の混合物に溶解した。ｐＨを、酢酸を加えて５．０に調整した。容量を、残りの水を加えて１．０mlに調整した。溶液を濾過し、適切な過多量を使用してバイアルに充填して、滅菌した。
【０１１４】
実施例Ｄ
下記の成分を含有するソフトゼラチンカプセル剤は常法により製造することができる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄ろう ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分的硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル剤の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Karion 83 ８．０mg（乾物）
二酸化チタン ０．４mg
酸化鉄黄 １．１mg
【０１１５】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさのソフトゼラチンカプセルに充填する。充填されたソフトゼラチンカプセルを、通常の手順にしたがって処理する。
【０１１６】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造することができる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微細粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30 １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
【０１１７】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
【０００３】
〔式中、
Ａは、１個の酸素原子および１または２個の窒素原子を含有し、残りの環原子がＣである、５環原子の単環芳香族環であるヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｘは、結合、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンであり、前記アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンが、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−（１個以上のフッ素原子により場合により置換されたＣ１−６アルキル）からなる群より独立して選択される１個以上の置換基により置換され、
その中で、Ｒ’が水素、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｏ−（１個以上のフッ素原子により場合により置換されたＣ１−６アルキル）であり、
その中で、Ｒ’が水素、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ”）（Ｒ'''）であり、
その中で、Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、
その中で、Ｒ’およびＲ”が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロＣ１−６アルキルであるか、またはＲ’およびＲ”が、それらが結合した窒素原子と一緒にヘテロシクリル、−ＮＲ’Ｒ”を形成して、
その中で、Ｒ’およびＲ”が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロＣ１−６アルキルであるか、またはＲ’およびＲ”が、それらが結合した窒素原子と一緒にヘテロシクリル
【０００４】
【化２】
【０００５】
を形成して、
式中、
Ｒ’およびＲ”が、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロＣ１−６アルキルであるか、またはＲ’およびＲ”が、それらが結合した窒素原子と一緒にヘテロシクリル
【０００６】
【化３】
【０００７】
を形成して、
式中、
Ｒ’およびＲ”が、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロＣ１−６アルキルであるか、またはＲ’およびＲ”が、それらが結合した窒素原子と一緒にヘテロシクリル
【０００８】
【化４】
【０００９】
を形成して、
その中で、Ｒ’が、フルオロＣ１−６アルキルまたは
【００１０】
【化５】
【００１１】
であり、
その中で、Ｒ’が、フルオロＣ１−６アルキルであり、
そして、前記へテロアリーレンまたはヘテロシクリレンの１または２個の炭素原子が、カルボニル基で場合により置き換えられ；
【００１２】
Ｙは、水素、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、１個以上のフッ素原子により場合により置換されたＣ１−６アルキル、１個以上のフッ素原子により場合により置換されたＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル置換されたアミノからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換され、
その中で、Ｃ１−６アルキルが、１個以上のフッ素原子、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル置換されたアミノ−Ｃ１−６アルキルにより場合により置換され、
その中で、Ｃ１−６アルキルが、１個以上のフッ素原子、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルにより場合により置換され、
その中で、Ｃ１−６アルキルが、１個以上のフッ素原子、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルにより場合により置換され、
その中で、Ｃ１−６アルキルが、１個以上のフッ素原子、および−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２により場合により置換され、
その中で、Ｃ１−６アルキルが、１個以上のフッ素原子により場合により置換され、
そして、前記へテロアリールおよびヘテロシクリルの１または２個の炭素原子が、カルボニル基で場合により置き換えられ；
【００１３】
Ｚは、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールが、１個以上のフッ素原子により場合により置換されたＣ１−６アルキル、１個以上のフッ素原子により場合により置換されたＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル置換されたアミノからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換され、
その中で、Ｃ１−６アルキルが、１個以上のフッ素原子、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル置換されたアミノ−Ｃ１−６アルキルにより場合により置換され、
その中で、Ｃ１−６アルキルが、１個以上のフッ素原子により場合により置換され、
そして、前記へテロアリールの１または２個の炭素原子が、カルボニル基で場合により置き換えられ；
【００１４】
ｍは、１または２である〕
の新規ヘテロアリールカルボキサミドであるか、またはそのプロドラッグあるいはその薬学的に許容される塩である。
【００１５】
さらに、本発明は、上記の化合物、医薬製剤の製造のための方法および中間体に関し、それは、そのような化合物、医薬製剤の生産のためのこれらの化合物の使用、ならびに中間体の製造のための方法を含有する。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は、活性化合物であり、凝固因子Ｘａを阻害する。その結果、これらの化合物は血液凝固に影響を及ぼす。それ故に、それらはトロンビンの形成を阻害して、数ある中で、動脈および静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による発作（脳血栓症）、炎症および動脈硬化のような、血栓障害の治療および／または予防のために使用することができる。それらは、血栓溶解療法および再狭窄（例えば、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）または冠動脈または末梢動脈のバイパス移植術後、ならびに長期血液透析患者における血管アクセス開存性の維持中）と関連する急性血管閉鎖の処置において潜在的に利用できる。本発明のＦ．Ｘａ阻害剤は、異なる作用機序を有する抗凝固剤、または血小板凝集阻害剤、または血栓溶解剤を用いる併用療法の一部を形成してもよい。その上に、これらの化合物は、腫瘍細胞に効果があり、転移を防ぐ。それ故に、それらはまた、抗腫瘍薬として使用することができる。
【００１７】
因子Ｘａの他の阻害剤は、トロンビンの形成の阻害および関連する疾患の処置のためにあらかじめ示唆されている。しかしながら、改善された薬理学的特性（例えば、トロンビンに関して改善された選択性）を示す新規因子Ｘａ阻害剤の必要性はまだある。
【００１８】
本発明は、因子Ｘａ阻害剤である式（Ｉ）の新規化合物を提供する。本発明の化合物は、凝固因子Ｘａを予想外に阻害して、また当技術分野で既に公知である他の化合物と比較して改善された薬理学的特性を示す。
【００１９】
他に指示がない限り、以下の定義が、本明細書中の発明を記述するために使用される様々な用語の意義および範囲を例示および定義するために示される。
【００２０】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し、フッ素、臭素および塩素が、好ましく、そしてフッ素および塩素が、より好ましい。
【００２１】
単独または他の基と一緒に用いられる、用語「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する、分枝鎖または直鎖一価アルキルラジカルを意味する。さらに、この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルとしてそのようなラジカルで例示される。Ｃ１−４アルキルは、より好ましい。
【００２２】
用語「フルオロＣ１−６アルキル」は、１個以上、好ましくは１、２または３個のフッ素原子により置換されたＣ１−６アルキルを意味する。
【００２３】
単独または他の基と一緒に用いられる、用語「Ｃ１−６アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−〔式中、Ｒ’がＣ１−６アルキルである〕を意味する。
【００２４】
用語「アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味する。
【００２５】
用語「アリーレン」は、二価アリール基を意味する。
【００２６】
単独または他の基と一緒に用いられる、用語「フェニレン」は、二価フェニル基を意味する。１，４−フェニレンが好ましい。
【００２７】
単独または他の基と一緒に用いられる、用語「ヘテロシクリル」は、３〜８個の環原子の非芳香族の単環または二環のラジカルを意味し、その中で、１または２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎから選択されるヘテロ原子であり（ｎが０〜２の整数である）、残りの環原子がＣである。
【００２８】
単独または他の基と一緒に用いられる、用語「ヘテロシクリレン」は、上記で定義したような二価へテロシクリル基を意味する。
【００２９】
単独または他の基と一緒に用いられる、用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、または３個の環へテロ原子を含有する少なくとも１個の芳香環を有する５〜１２個の環原子の単環または二環のラジカルを意味し、ヘテロアリールラジカルの結合点が芳香環上にあるという了解の下で、残りの環原子がＣである。
【００３０】
単独または他の基と一緒に用いられる、用語「ヘテロアリーレン」は、上記で定義したような二価へテロアリール基を意味する。
【００３１】
定義が上述された化学基に対する好ましいラジカルは、実施例中に具体的に例示されているものである。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。そのような薬学的に許容される塩の例は、塩酸、硫酸、亜硫酸またはリン酸のような生理学的に相溶性のある鉱酸；あるいは、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸またはサリチル酸のような有機酸を有する式（Ｉ）の化合物の塩である。用語「薬学的に許容される塩」はまた、そのような塩を意味する。上記のような酸付加塩が好ましい。
【００３３】
「場合による」または「場合により」は、後で記述される事象または状況が起こるかも知れないが起こらなければならない訳ではなく、記述が、事象または状況が起こる事例およびそれが起こらない事例を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で場合により置換されたアリール基」は、アルキルが存在しないかも知れないが存在しなければならない訳ではなく、記述が、アリール基がアルキル基で置換される状況およびアリール基がアルキル基で置換されない状況を含むことを意味する。
【００３４】
「薬学的に許容される賦形剤」は、それが、一般的に安全、非毒性、かつ生物学的にもその他の点でも望ましくなく、医薬組成物を調製する際に有用である賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒトの薬学的使用に許容できる賦形剤を含む。明細書および請求項で使用されるような「薬学的に許容される賦形剤」は、１個および複数のそのような賦形剤の両方を含む。
【００３５】
同じ分子式を有するが、空間中でそれらの原子の結合の性質または配列またはそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間中でそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。お互い鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、お互い重ね合わせることができない鏡像であるものは、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する時、例えば、炭素原子が４個の異なる基と結合する場合、鏡像異性体の一対が可能である。１個の鏡像異性体が、その不斉中心の絶対配置を特徴とすることができ、Cahn、IngoldおよびPrelogのＲ−およびＳ−配列法則により記述されるか、または分子が偏光の平面を回転する方法により記述され、そして右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体として）として指定される。キラル化合物は、どちらか個々の鏡像異性体としてか、またはその混合物として存在することができる。鏡像異性体の均等な割合を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉中心を有することができる。指示が他にない限り、明細書および請求項中の特別な化合物の詳細または命名は、それらの個々の鏡像異性体および混合物の両方、ラセミ化合物かそうでないものを含むことを目的とする。立体化学および立体異性体の分離を測定する方法は、当技術分野でよく知られている（discussion in Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992を参照）
【００３７】
本発明の最も広い定義は、前に記述されているが、式（Ｉ）の特定の化合物が好ましい。
【００３８】
ｉ） 式（Ｉ）の化合物において、
Ｘは、好ましくは、結合またはフェニレンであり、前記フェニレンが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換される。
より好ましくは、Ｘが、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルからなる群より選択される１個の置換基により場合により置換された１，４−フェニレンであり、特にＸが、２−フルオロ−１，４−フェニレンである。
【００３９】
ｉｉ） 式（Ｉ）の化合物において、
Ｙは、好ましくは、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されて、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの１または２個の炭素原子が、カルボニル基で場合により置き換えられる。
より好ましくは、Ｙが、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、６個の環原子の単環ラジカルであり、その中で、１または２個の環原子が、ＮおよびＯから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、前記へテロアリールおよびヘテロシクリルの１個の炭素原子が、カルボニル基で置き換えられる；さらにより好ましくは
Ｙが、ピリジル、ピラジニルまたはモルホリニルであり、前記ピリジル、ピラジニルおよびモルホリニルの１個の炭素原子が、カルボニル基で置き換えられる；そして、Ｙが、特に、２−オキソ−１−ピリジル、２−オキソ−１−ピラジニルまたは３−オキソ−４−モルホリニルである。
【００４０】
ｉｉｉ） 式（Ｉ）の化合物において、
Ｚは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されたヘテロアリールである。より好ましくは、Ｚが、５−クロロ−２−チエニルである。
【００４１】
ｉｖ） 式（Ｉ）の化合物において、
Ａは、
【００４２】
【化６】
【００４３】
である。より好ましくは、Ａが、
【００４４】
【化７】
【００４５】
である。
【００４６】
ｖ） 式（Ｉ）の化合物において、
ｍが、好ましくは１である。
【００４７】
ｖｉ） 式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ１が、好ましくは水素である。
【００４８】
ｖｉｉ） 式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ２が、好ましくは水素である。
【００４９】
ｖｉｉｉ） 本発明の特に好ましい化合物は：
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド、または
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド
である。
【００５０】
本発明の化合物は、例えば、下記に記述した一般的合成手順により調製することができる。
【００５１】
一般的合成手順
略語
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムへキサフルオロホスファート
ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩
ＥＥＤＱ：Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジンホスホニウムへキサフルオロホスファート
ＰｙＢｒＯＰ：ブロム−トリピロリジノホスホニウムへキサフルオロホスファート
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００５２】
一般的手順
【００５３】
【化８】
【００５４】
スキーム１において、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｍは前に定義した通りであり、Ｒ４はメチルまたはエチルである。
【００５５】
アミンＩＩおよび酸Ｚ−ＣＯＯＨを、ＥＤＣ、ＤＩＣ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＥＤＱ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰまたはＢＯＰ−Ｃｌのようなアミドカップリング試薬の存在下、ＮＥｔ３、ヒューニッヒ塩基またはＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下、温度−２０℃〜１２０℃で、ジクロロメタン、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡのような適切な溶媒中、２種の成分を反応させることによりカップリングすることができる。アミドＩＩを、０．５−１２０時間、−２０℃〜１２０℃で反応後に得た。代わりに、酸Ｚ−ＣＯＯＨを対応している酸クロリドまたは無水物に、塩化オキサル、チオニルクロリド、イソブチルカルバモイルクロリドまたは関連した試薬およびＮＥｔ３、ヒューニッヒ塩基、Ｎ−メチルモルホリンなどのような塩基を用いて変換、ならびにアミンＩＩで反応を行って、アミドＩＩＩを得た。好ましい条件は、室温で、１８時間、ＤＭＦ中にＢＯＰおよびＤＩＰＥＡを伴う。
【００５６】
エステルＩＩＩのけん化を行って、酸ＩＶを得ることは、それを、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、水、またはそれらの混合物のような適切な溶媒、およびＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３のような塩基に溶解することにより達成される。好ましい条件は、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中のＮａＯＨである。
【００５７】
酸ＩＶおよびアミンＨＮ（Ｒ１）（Ｘ−Ｙ）は、アミドＩＩＩの調製に記述されるようにカップリングすることができる。好ましい条件は、室温で、１８時間、アセトニトリル／ＤＭＦ中のＢＯＰ−ＣｌおよびＤＩＰＥＡである。
【００５８】
代わりに、エステルＩＩＩは、ＨＮ（Ｒ１）（Ｘ−Ｙ）がアニリンの時、アミドＩ’に直接反応させることができる。そのようなアニリンは、室温で、トルエンまたはジオキサンのような溶媒中のＡｌＭｅ３で予備活性化させて、続けて、高温（通常９０℃）で、エステルＩＩＩで処理して、アミドＩ’を得た。
【００５９】
出発物質は、どちらも市販品であり、化学文献において別名で知られているか、または当技術分野でよく知られている方法にしたがって調製してもよい。
【００６０】
上記の通り、式（Ｉ）の化合物は活性化合物であり、凝固因子Ｘａを阻害する。その結果として、これらの化合物は、この因子および血漿血液凝固により誘発される両方の血小板活性に影響を及ぼす。それ故に、それらはトロンビンの形成を阻害して、数ある中で、動脈および静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による発作（脳血栓症）、炎症および動脈硬化のような、血栓障害の治療および／または予防のために使用することができる。本発明の化合物はまた、血栓溶解療法および再狭窄（例えば、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）または冠動脈または末梢動脈のバイパス移植術後、ならびに長期血液透析患者における血管アクセス開存性の維持中）と関連する急性血管閉鎖の処置において使用することができる。本発明のＦ．Ｘａ阻害剤は、異なる作用機序を有する抗凝固剤、または血小板凝集阻害剤、または血栓溶解剤を用いる併用療法の一部を形成してもよい。その上に、これらの化合物は、腫瘍細胞に効果があり、転移を防ぐ。それ故に、それらはまた、抗腫瘍薬として使用することができる。
【００６１】
血栓障害、特に動脈および深部静脈血栓症の予防および治療は、好ましい適応症である。
【００６２】
その上に、本発明はまた、上記に定義したような化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関連する。
【００６３】
同様に、本発明は、治療的に活性物質として、特に疾患の治療および／または予防のための治療的に活性物質として使用するための上記のような化合物を包含し、それらは、凝固因子Ｘａに関連し、特に血栓障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による発作、炎症、動脈硬化、血栓溶解療法もしくは再狭窄に関連する急性血管閉鎖、および／または腫瘍の治療および予防のための治療的に活性物質として関連する。
【００６４】
他の好ましい実施態様において、本発明は、凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療的および／または予防的な処置のため、特に、血栓障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による発作、炎症、動脈硬化、血栓溶解療法もしくは再狭窄に関連する急性血管閉鎖、および／または腫瘍の治療的および／または予防的な処置のための方法に関連し、その方法は、ヒトまたは動物に対して上記に定義したような化合物を投与することを特徴とする。
【００６５】
本発明はまた、凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療的および／または予防的な処置のため、特に、血栓障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による発作、炎症、動脈硬化、血栓溶解療法もしくは再狭窄に関連する急性血管閉鎖、および／または腫瘍の治療的および／または予防的な処置のための上記に定義されたような化合物の使用を包含する。
【００６６】
本発明はまた、凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療的および／または予防的な処置のため、特に、血栓障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による発作、炎症、動脈硬化、血栓溶解療法もしくは再狭窄に関連する急性血管閉鎖、および／または腫瘍の治療的および／または予防的な処置のための薬剤を調製するための上記のような化合物の使用に関連する。そのような薬剤は、上記のような化合物を含む。
【００６７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法および中間体、ならびに中間体を製造するための方法に関連する。
【００６８】
本発明の化合物による凝固因子Ｘａの阻害は、本明細書中で記述されるような発色ペプチド基質の助けで立証することができる。
【００６９】
因子Ｘａ活性を、以下の条件を使用して最終容量１５０μｌ中のマイクロタイタープレートにおいて分光光度法で測定した：ヒト因子Ｘａ（Enzyme Research Laboratories）の阻害を、２００nMで、発色基質Ｓ−２２２２（Chromogenix AB, Molndal, スウェーデン）を使用して酵素濃度３nMで試験した。酵素および基質の反応速度を、時間および酵素濃度の両方を用いて線形にした。阻害剤をＤＭＳＯに溶解して、１００μＭまでの様々な濃度で試験した。阻害剤をＨＥＰＥＳ １００mM、ＮａＣｌ １４０mM、ＰＥＧ ６０００ ０．１％およびＴｗｅｅｎ ８０ ０．０２％、ｐＨ７．８からなるＨＮＰＴ緩衝液を使用して希釈した。ヒト因子ＸａによるＳ−２２２２の開裂を、４０５nmで、５分間、室温で続けて行った。反応の速度を、自動読取機により、７時点（１分）に対する線形回帰フィットの傾斜から測定した。各々の阻害剤濃度に対する初期速度を、線形回帰フィット（ｍＯＤ／分２）により線形相において少なくとも４時点の傾斜により測定した。見かけの解離定数Ｋｉを、あらかじめ測定された（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ））、ＩＣ５０およびそれぞれのＫｍに基づくChengおよびPrusoff［Cheng, Y. C.; Prusoff, W. H. Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of the inhibitor that causes 50 percent inhibition (IC50) of an enzyme reaction. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108.］にしたがって計算した。使用した基質に対するＫｍを、０．５〜１５倍Ｋｍに及ぶ少なくとも５基質濃度を用いる試験の条件下で測定した［Lottenberg R, Hall JA, Blinder M, Binder EP, Jackson CM., The action of thrombin on peptide p-nitroanilide substrates. Substrate selectivity and examination of hydrolysis under different reaction conditions. Biochim Biophys Acta. 1983 Feb 15; 742(3):539-57］。Eadie［Eadie G.S. The inhibition of cholinesterase by physostigmine and prostigmine. J. Biol. Chem. 1942, 146, 85-93.］にしたがって、Ｓ−２２２２に対するＫｍが６１３μＭに達した。
【００７０】
さらに、低分子量基質の活性は、「プロトロンビン時間」（ＰＴ）凝固試験を特徴付けることができる。基質を、ＤＭＳＯ中の１０mM溶液として調製して、その後、同じ溶媒中の所望の希釈にした。その後、ヒト血漿０．２５ml（クエン酸ナトリウム１０８mMの１／１０容量を用いて抗凝固させた全血から得た）を、計器固有の試料容器に入れた。いずれの場合にも、次に、基質希釈系列の各希釈の５μｌを、提供された血漿を用いて混合した。この血漿／阻害剤の混合物を、３７℃で２分間インキュベートした。その後、半自動機器（ACL, Automated Coagulation Laboratory (Instrument Laboratory)）に、測定容器中に、血漿／阻害剤の混合物５０μｌを、ピペットで取った。凝固反応を、Dade（登録商標）Innovin（登録商標）０．１ml（カルシウム緩衝液および合成リン脂質と組み合わされた組み換えヒト組織因子、Dade Behring, Inc., Cat. B4212-50）を加えて開始した。フィブリン架橋する時間を、ＡＣＬから写真光学的に測定した。ＰＴ凝固時間の倍加をもたらす阻害濃度を、指数回帰に対するデータをフィットすること（ＸＬｆｉｔ）により測定した。
【００７１】
その上に、本発明の化合物を、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）を特徴付けることができる。この凝固試験は、例えば、ＡＣＬ ３００凝固システム（Instrumentation Laboratory）自動分析器で実行することができる。基質を、ＤＭＳＯ中の１０mM溶液として調製して、その後、同じ溶媒中の所望の希釈にした。試験を、Dade（登録商標）Actin（登録商標）ＦＳ活性化ＰＴＴ試薬（エラグ酸１．０×１０−４Ｍ、安定剤および防腐剤中の精製した大豆リン脂質、Dade Behring, Inc., Cat. B4218-100）を用いて実施した。その後、ヒト血漿０．２５ml分割量（クエン酸ナトリウム１０８mMの１／１０容量を用いて抗凝固させた全血から得た）に、少なくとも６濃度中の試験化合物５μｌを混ぜる。４℃で、溶媒中の阻害剤１／５０容量を含有する血漿５０μｌを、３７℃で、３分間、Dade（登録商標）Actin（登録商標）ＦＳ活性化ＰＴＴ試薬でインキュベートして、次に、水中のＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏ ２５mM ５０μｌを３７℃で加えた。フィブリン架橋するまでの時間を、ＡＣＬから写真光学的に測定した。ＡＰＰＴ凝固時間の倍加をもたらす阻害濃度を、指数回帰に対するデータをフィットすること（ＸＬｆｉｔ）により測定した。
【００７２】
本発明の活性化合物のＫｉ値が、好ましくは、約０．００１〜５０μＭ、特に約０．００１〜１μＭに達する。ＰＴ値は、好ましくは、約０．５〜１００μＭ、特に約０．５〜１０μＭに達する。ａＰＴＴ値は、好ましくは、約０．５〜１００μＭ、特に約０．５〜１０μＭに達する。
【００７３】
【表１】
【００７４】
式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの薬学的に許容される塩は、薬剤として、例えば、経腸、非経口または局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。それらは、例えば、経口的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の剤形で、経腸的に、例えば坐剤の剤形で、非経口的に、例えば注射剤または懸濁剤または注入剤の剤形で、あるいは局所的に、例えば軟膏、クリーム剤または油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【００７５】
医薬製剤の生産は、記載された式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に許容される塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切な、非毒性で、不活性な、治療上適合性のある固体または液体担体材料、および所望であれば、通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知である方法により実施することができる。
【００７６】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形および液状ポリオールである（しかし活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、担体を必要としないこともある）。液剤およびシロップ剤の生産に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然油または硬化油、ロウ、脂肪、および半液体または液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
【００７７】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤および乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤およびマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢および個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜約１０００mg、特に約１〜約３００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロファイルに応じて、化合物を、１または複数回の一日投与量、例えば、１〜３単位の投与量で投与することができる。
【００７９】
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
【００８０】
下記の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するために役立つ。しかし、それらはいかなる方法においても本発明の範囲を制限することを意図しない。
【００８１】
実施例
実施例１
１Ａ
【００８２】
【化９】
【００８３】
室温、アルゴン雰囲気下で、エタノール（４０ml）中のＮ−Ｂｏｃ−２−アミノ−アセトニトリル（４．３２ｇ）の撹拌した溶液に、Ｈ２Ｏ（１０ml）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９２ｇ）および炭酸カリウム（３．８２ｇ）を加えた。混合物（清澄な溶液にすぐに変わる）を加熱し還流して、撹拌を２日間続けた。混合物を室温に冷却して、エタノールを減圧下で除去した。
褐色の残留物をＨ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．７４ｇ）を、さらに精製しないで次の工程で使用した。白色の固体。ＭＳ １９０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００８４】
１Ｂ
【００８５】
【化１０】
【００８６】
室温、アルゴン雰囲気下で、エタノール（２５ml）中の（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．７３ｇ）の撹拌した溶液に、ＮａＯＥｔ（２９０mg）、シュウ酸ジエチル（７．８０ｇ）および予備乾燥させた粉末のモレキュラーシーブ４Å（５．５ｇ）を加えた。混合物を加熱し還流して、撹拌を５時間続けた。混合物を室温に冷却して、濾過した。ケーク（cake）をエタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、２Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン−＞シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）、オフホワイトの固体として３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．６ｇ）を得た。ＭＳ ２９４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００８７】
１Ｃ
【００８８】
【化１１】
【００８９】
ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液（１２ml）中の３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（６６０mg）の溶液を、室温、アルゴン雰囲気下で４時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗３−アミノメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル二塩酸塩（５６２mg）を、さらに精製しないで次の反応工程で使用した。明黄色のガム状物。ＭＳ １７２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９０】
１Ｄ
【００９１】
【化１２】
【００９２】
室温、アルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ（１０ml）中の３−アミノメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル二塩酸塩（５５５mg）の撹拌した溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．８２ml）、５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（５６５mg）およびＢＯＰ（１．５４mg）を加えた。混合物を一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃおよびブラインで逆抽出して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン−＞シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）、オフホワイトの固体として３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５８６mg）を得た。ＭＳ ３１６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９３】
１Ｅ
【００９４】
【化１３】
【００９５】
室温、アルゴン雰囲気下で、ジオキサン（４ml）中の１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２５９mg；ＣＡＳ ５３６７４７−５２−１、Ｃ．Ｆ．Ｂｉｇｇｅら、特許出願ＷＯ ２００３０４５９１２にしたがって調製した）の撹拌した懸濁液に、トリメチルアルミニウム（０．６３ml；ヘプタン中２Ｍ溶液）を加えて−−＞発泡。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、ジオキサン（４ml）中の３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１００mg）の溶液を加えた。混合物を一晩、１００℃に加熱した。混合物を室温に冷却して、Ｈ２Ｏ（０．８ml）を加えた（−−＞バブリング）。１５分撹拌後、ＭｇＳＯ４を加えて、撹拌をさらに１５分間続けた。次に、混合物を濾過して、ケークをジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２−＞ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）、明黄色の固体として３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。４７４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９６】
実施例２
【００９７】
【化１４】
【００９８】
実施例１Ｅと同様に、３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（実施例１Ｄ）を、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４］ピリジン−２−イルアミン（ＣＡＳ １７８９９−４８−８）と反応させて、３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミドを得た。黄色の固体。ＭＳ ４３９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９９】
実施例３
【０１００】
【化１５】
【０１０１】
実施例１Ｅと同様に、３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（実施例１Ｄ）を、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−オン（ＣＡＳ ８６３０１５−７７−４）と反応させて、３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。黄色の固体。ＭＳ ４７５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０２】
実施例４
【０１０３】
【化１６】
【０１０４】
実施例１Ｅと同様に、３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（実施例１Ｄ）を、４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン（ＣＡＳ ７４２０７３−２２−９）と反応させて、３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ ４８０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０５】
実施例５
【０１０６】
【化１７】
【０１０７】
実施例１Ｅと同様に、３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（実施例１Ｄ）を、４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン（ＣＡＳ ４３８０５６−６９−０）と反応させて、３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ ４６２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０８】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンK30 １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール6000 ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
【０１０９】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０または３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１１０】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
【０１１１】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１１２】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール 400 １５０．０mg
酢酸 適量 ｐＨ５．０にする量
注射用水 全量を１．０mlにする量
【０１１３】
活性成分を、ポリエチレングリコール400および注射用水（部分）の混合物に溶解した。ｐＨを、酢酸を加えて５．０に調整した。容量を、残りの水を加えて１．０mlに調整した。溶液を濾過し、適切な過多量を使用してバイアルに充填して、滅菌した。
【０１１４】
実施例Ｄ
下記の成分を含有するソフトゼラチンカプセル剤は常法により製造することができる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄ろう ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分的硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル剤の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Karion 83 ８．０mg（乾物）
二酸化チタン ０．４mg
酸化鉄黄 １．１mg
【０１１５】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさのソフトゼラチンカプセルに充填する。充填されたソフトゼラチンカプセルを、通常の手順にしたがって処理する。
【０１１６】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造することができる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微細粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30 １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
【０１１７】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１８】
〔式中、
Ａは、１個の酸素原子および１または２個の窒素原子を含有し、残りの環原子がＣである、５環原子の単環芳香族環であるヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｘは、結合、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンであり、前記アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンが、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−（１個以上のフッ素原子により場合により置換されたＣ１−６アルキル）からなる群より独立して選択される１個以上の置換基により置換され、
その中で、Ｒ’が水素、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｏ−（１個以上のフッ素原子により場合により置換されたＣ１−６アルキル）であり、
その中で、Ｒ’が水素、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ”）（Ｒ'''）であり、
その中で、Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''が独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、
その中で、Ｒ’およびＲ”が独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロＣ１−６アルキルであるか、またはＲ’およびＲ”が、それらが結合した窒素原子と一緒にヘテロシクリル、−ＮＲ’Ｒ”を形成し、
その中で、Ｒ’およびＲ”が独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロＣ１−６アルキルであるか、またはＲ’およびＲ”が、それらが結合した窒素原子と一緒にヘテロシクリル、
【化１９】
を形成して、
式中、
Ｒ’およびＲ”は独立してＣ１−６アルキルまたはフルオロＣ１−６アルキルであるか、またはＲ’およびＲ”が、それらが結合した窒素原子と一緒にヘテロシクリル、
【化２０】
を形成して、
式中、
Ｒ’およびＲ”は独立してＣ１−６アルキルまたはフルオロＣ１−６アルキルであるか、またはＲ’およびＲ”が、それらが結合した窒素原子と一緒にヘテロシクリル、
【化２１】
を形成して、
その中で、Ｒ’はフルオロＣ１−６アルキルまたは
【化２２】
であり、
その中で、Ｒ’はフルオロＣ１−６アルキルであり、
そして、前記へテロアリーレンまたはヘテロシクリレンの１または２個の炭素原子が、カルボニル基で場合により置き換えられ；
Ｙは、水素、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、１個以上のフッ素原子により場合により置換されたＣ１−６アルキル、１個以上のフッ素原子により場合により置換されたＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル置換されたアミノからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換され、
その中で、Ｃ１−６アルキルが、１個以上のフッ素原子、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル置換されたアミノ−Ｃ１−６アルキルにより場合により置換され、
その中で、Ｃ１−６アルキルが、１個以上のフッ素原子、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルにより場合により置換され、
その中で、Ｃ１−６アルキルが、１個以上のフッ素原子、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルにより場合により置換され、
その中で、Ｃ１−６アルキルが、１個以上のフッ素原子、および−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２により場合により置換され、
その中で、Ｃ１−６アルキルが、１個以上のフッ素原子により場合により置換され、
そして、前記へテロアリールおよびヘテロシクリルの１または２個の炭素原子が、カルボニル基で場合により置き換えられ；
Ｚは、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールが、１個以上のフッ素原子により場合により置換されたＣ１−６アルキル、１個以上のフッ素原子により場合により置換されたＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル置換されたアミノからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換され、
その中で、Ｃ１−６アルキルが、１個以上のフッ素原子、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル置換されたアミノ−Ｃ１−６アルキルにより場合により置換され、
その中で、Ｃ１−６アルキルが、１個以上のフッ素原子により場合により置換され、
そして、前記へテロアリールの１または２個の炭素原子が、カルボニル基で場合により置き換えられ；
ｍは、１または２である〕
の化合物であるか、またはそのプロドラッグあるいはその薬学的に許容される塩であって；
ここで、
特に指示がない限り、
用語「アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味し；
用語「ヘテロシクリル」は、３〜８環原子の非芳香族単環または二環のラジカルを意味し、その中で、１または２環原子がＮ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎが０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり；
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、１、２、または３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する５〜１２個の環原子の単環または二環のラジカルを意味する、
化合物。
【請求項２】
Ｘが、結合またはフェニレンであり、前記フェニレンが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換され；
Ｙが、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換され、そして前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの１または２個の炭素原子が、場合によりカルボニル基で置き換えられる、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルからなる群より選択される１個の置換基により場合により置換された１，４−フェニレンである、
請求項１または２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、２−フルオロ−１，４−フェニレンである
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが６環原子の単環ラジカルであり、その中で、１または２個の環原子がＮおよびＯより選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、そして前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの１個の炭素原子がカルボニル基で置き換えられる、
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、ピリジル、ピラジニルまたはモルホリニルであり、前記ピリジル、ピラジニルおよびモルホリニルの１個の炭素原子がカルボニル基で置き換えられる、
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、２−オキソ−１−ピリジル、２−オキソ−１−ピラジニルまたは３−オキソ−４−モルホリニルである、
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されたヘテロアリールである、
請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、５−クロロ−２−チエニルである
請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、
【化２３】
である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、
【化２４】
である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
ｍが１である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が水素である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が水素である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミドまたは
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミドである、
請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
式（Ｉ）
【化２５】
〔式中、
Ａ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｍが、請求項１に定義した通りである〕
の化合物の製造方法であって、
式（ＩＶ）
【化２６】
の化合物を、
式（Ｖ）
【化２７】
の化合物とカップリングさせることを行う工程
を含む製造方法。
【請求項１８】
治療活性物質として使用される、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として使用される、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療的および／または予防的な処置のための薬剤を製造するための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
疾患が、血栓障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による発作、炎症、動脈硬化、血栓溶解療法もしくは再狭窄に関連する急性血管閉鎖、および／または腫瘍である、請求項１９記載の使用。
【請求項２２】
上文に定義したような本発明は、特に、新しい化合物、中間体、薬剤、使用および方法に関連する。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１８】
〔式中、
Ａは、１個の酸素原子および１または２個の窒素原子を含有し、残りの環原子がＣである、５環原子の単環芳香族環であるヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｘは、結合、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンであり、前記アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンが、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−（１個以上のフッ素原子により場合により置換されたＣ１−６アルキル）からなる群より独立して選択される１個以上の置換基により置換され、
その中で、Ｒ’が水素、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｏ−（１個以上のフッ素原子により場合により置換されたＣ１−６アルキル）であり、
その中で、Ｒ’が水素、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ”）（Ｒ'''）であり、
その中で、Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''が独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、
その中で、Ｒ’およびＲ”が独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロＣ１−６アルキルであるか、またはＲ’およびＲ”が、それらが結合した窒素原子と一緒にヘテロシクリル、−ＮＲ’Ｒ”を形成し、
その中で、Ｒ’およびＲ”が独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロＣ１−６アルキルであるか、またはＲ’およびＲ”が、それらが結合した窒素原子と一緒にヘテロシクリル、
【化１９】
を形成して、
式中、
Ｒ’およびＲ”は独立してＣ１−６アルキルまたはフルオロＣ１−６アルキルであるか、またはＲ’およびＲ”が、それらが結合した窒素原子と一緒にヘテロシクリル、
【化２０】
を形成して、
式中、
Ｒ’およびＲ”は独立してＣ１−６アルキルまたはフルオロＣ１−６アルキルであるか、またはＲ’およびＲ”が、それらが結合した窒素原子と一緒にヘテロシクリル、
【化２１】
を形成して、
その中で、Ｒ’はフルオロＣ１−６アルキルまたは
【化２２】
であり、
その中で、Ｒ’はフルオロＣ１−６アルキルであり、
そして、前記へテロアリーレンまたはヘテロシクリレンの１または２個の炭素原子が、カルボニル基で場合により置き換えられ；
Ｙは、水素、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、１個以上のフッ素原子により場合により置換されたＣ１−６アルキル、１個以上のフッ素原子により場合により置換されたＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル置換されたアミノからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換され、
その中で、Ｃ１−６アルキルが、１個以上のフッ素原子、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル置換されたアミノ−Ｃ１−６アルキルにより場合により置換され、
その中で、Ｃ１−６アルキルが、１個以上のフッ素原子、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルにより場合により置換され、
その中で、Ｃ１−６アルキルが、１個以上のフッ素原子、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルにより場合により置換され、
その中で、Ｃ１−６アルキルが、１個以上のフッ素原子、および−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２により場合により置換され、
その中で、Ｃ１−６アルキルが、１個以上のフッ素原子により場合により置換され、
そして、前記へテロアリールおよびヘテロシクリルの１または２個の炭素原子が、カルボニル基で場合により置き換えられ；
Ｚは、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールが、１個以上のフッ素原子により場合により置換されたＣ１−６アルキル、１個以上のフッ素原子により場合により置換されたＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル置換されたアミノからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換され、
その中で、Ｃ１−６アルキルが、１個以上のフッ素原子、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル置換されたアミノ−Ｃ１−６アルキルにより場合により置換され、
その中で、Ｃ１−６アルキルが、１個以上のフッ素原子により場合により置換され、
そして、前記へテロアリールの１または２個の炭素原子が、カルボニル基で場合により置き換えられ；
ｍは、１または２である〕
の化合物であるか、またはそのプロドラッグあるいはその薬学的に許容される塩であって；
ここで、
特に指示がない限り、
用語「アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味し；
用語「ヘテロシクリル」は、３〜８環原子の非芳香族単環または二環のラジカルを意味し、その中で、１または２環原子がＮ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎが０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり；
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、１、２、または３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する５〜１２個の環原子の単環または二環のラジカルを意味する、
化合物。
【請求項２】
Ｘが、結合またはフェニレンであり、前記フェニレンが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換され；
Ｙが、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換され、そして前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの１または２個の炭素原子が、場合によりカルボニル基で置き換えられる、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルからなる群より選択される１個の置換基により場合により置換された１，４−フェニレンである、
請求項１または２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、２−フルオロ−１，４−フェニレンである
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが６環原子の単環ラジカルであり、その中で、１または２個の環原子がＮおよびＯより選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、そして前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの１個の炭素原子がカルボニル基で置き換えられる、
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、ピリジル、ピラジニルまたはモルホリニルであり、前記ピリジル、ピラジニルおよびモルホリニルの１個の炭素原子がカルボニル基で置き換えられる、
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、２−オキソ−１−ピリジル、２−オキソ−１−ピラジニルまたは３−オキソ−４−モルホリニルである、
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されたヘテロアリールである、
請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、５−クロロ−２−チエニルである
請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、
【化２３】
である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、
【化２４】
である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
ｍが１である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が水素である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が水素である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミドまたは
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミドである、
請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
式（Ｉ）
【化２５】
〔式中、
Ａ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｍが、請求項１に定義した通りである〕
の化合物の製造方法であって、
式（ＩＶ）
【化２６】
の化合物を、
式（Ｖ）
【化２７】
の化合物とカップリングさせることを行う工程
を含む製造方法。
【請求項１８】
治療活性物質として使用される、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として使用される、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療的および／または予防的な処置のための薬剤を製造するための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
疾患が、血栓障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による発作、炎症、動脈硬化、血栓溶解療法もしくは再狭窄に関連する急性血管閉鎖、および／または腫瘍である、請求項１９記載の使用。
【請求項２２】
上文に定義したような本発明は、特に、新しい化合物、中間体、薬剤、使用および方法に関連する。
【公表番号】特表２０１０−５０７６１３（Ｐ２０１０−５０７６１３Ａ）
【公表日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３３７８６（Ｐ２００９−５３３７８６）
【出願日】平成１９年１０月１５日（２００７．１０．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６０９２８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４９７４７
【国際公開日】平成２０年５月２日（２００８．５．２）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月１５日（２００７．１０．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６０９２８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４９７４７
【国際公開日】平成２０年５月２日（２００８．５．２）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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