新規ベンゾオキサゾール誘導体
【課題】
本発明は、優れたDGAT阻害作用を有するベンゾオキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。
【解決手段】
一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素原子等；Ｒ２は、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基等；Ｅは、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）を有する基等；Ｑは、酸素原子又は硫黄原子］を有するベンゾオキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。
本発明は、優れたDGAT阻害作用を有するベンゾオキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。
【解決手段】
一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素原子等；Ｒ２は、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基等；Ｅは、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）を有する基等；Ｑは、酸素原子又は硫黄原子］を有するベンゾオキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ７−Ｃ１６アラルキル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基で１個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、
Ｅは、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）又は式（ＶＩ）を有する基
【化２】
（ただし、窒素原子は、一般式（Ｉ）で表される化合物のカルボニル基の炭素原子と結合し、芳香環の炭素原子は一般式（Ｉ）で表される化合物のアミノ基の窒素原子と結合する。）を示し、
Ｑは、酸素原子又は硫黄原子を示し、
置換基群ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基で１又は２個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基、カルボキシル基で１置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）で１置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２で１置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシ基で１又は２個置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基で１個置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルアミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル）アミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル）アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基で１置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群を示す。］
を有するベンゾオキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項２】
請求項１において、Ｒ1が水素原子であるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項３】
請求項１又は２において、Ｒ２がハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基で１又は２個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基、カルボキシル基で１置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基で１又は２個置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基で１置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基若しくはピリジル基であるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項４】
請求項１又は２において、Ｒ２がハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基で１又は２個置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基及びシアノ基からなる群から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基若しくはピリジル基であるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項５】
請求項１又は２において、Ｒ２がフッ素原子、塩素原子、メチル基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される基で２位が置換されていて、更に、２−ヒドロキシエトキシ基及び２，３−ジヒドロキシプロポキシ基からなる群から選択される基で４位若しくは５位が置換されているフェニル基；３−メチル−２−ピリジル基；３−シアノ−２−ピリジル基；又は３，５−ジフルオロ−２−ピリジル基であるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項６】
請求項１又は２において、Ｒ２が２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル基、２−クロロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル基、４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル基、４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル基又は３−メチル−２−ピリジル基であるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項７】
請求項１乃至６から選択されるいずれか一項において、Ｅが上記式（ＩＩ）を有する基であるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項８】
請求項１乃至６から選択されるいずれか一項において、Ｅが上記式（ＩＩＩ）を有する基であるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項９】
請求項１乃至８から選択されるいずれか一項において、Ｑが酸素原子であるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項１０】
請求項１において、
４−［４−（ベンゾキサゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ［２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−アミド、
４−［４−（ベンゾキサゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ［２−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−アミド、
４−［４−（ベンゾキサゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
４−［５−（ベンゾキサゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−アミド、
４−［４−（ベンゾキサゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸 ［２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−アミド又は
４−［４−（ベンゾキサゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸 ［２−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−アミド
で表されるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項１１】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項に記載されたベンゾオキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するアシルコエンザイムA：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤。
【請求項１２】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項に記載されたベンゾオキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１３】
医薬が、アシルコエンザイムA：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害作用を有する請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
医薬が、肥満、肥満症、高脂血症、高TG血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症又は糖尿病性動脈硬化症の治療及び／又は予防のための請求項１３に記載の医薬。
【請求項１５】
医薬が、肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高TG血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風又は胆石症の治療及び／又は予防のための請求項１３に記載の医薬。
【請求項１６】
医薬が、肥満、肥満症又は肥満に起因する高脂血症、高TG血症、糖尿病、高血圧症若しくは動脈硬化症の治療及び／又は予防のための請求項１３に記載の医薬。
【請求項１７】
医薬が、肥満又は肥満症の治療及び／又は予防のための請求項１３に記載の医薬。
【請求項１８】
医薬が、小腸からの脂肪吸収を抑制するための請求項１３に記載の医薬。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ７−Ｃ１６アラルキル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基で１個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、
Ｅは、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）又は式（ＶＩ）を有する基
【化２】
（ただし、窒素原子は、一般式（Ｉ）で表される化合物のカルボニル基の炭素原子と結合し、芳香環の炭素原子は一般式（Ｉ）で表される化合物のアミノ基の窒素原子と結合する。）を示し、
Ｑは、酸素原子又は硫黄原子を示し、
置換基群ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基で１又は２個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基、カルボキシル基で１置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）で１置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２で１置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシ基で１又は２個置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基で１個置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルアミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル）アミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル）アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基で１置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群を示す。］
を有するベンゾオキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項２】
請求項１において、Ｒ1が水素原子であるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項３】
請求項１又は２において、Ｒ２がハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基で１又は２個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基、カルボキシル基で１置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基で１又は２個置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基で１置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基若しくはピリジル基であるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項４】
請求項１又は２において、Ｒ２がハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基で１又は２個置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基及びシアノ基からなる群から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基若しくはピリジル基であるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項５】
請求項１又は２において、Ｒ２がフッ素原子、塩素原子、メチル基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される基で２位が置換されていて、更に、２−ヒドロキシエトキシ基及び２，３−ジヒドロキシプロポキシ基からなる群から選択される基で４位若しくは５位が置換されているフェニル基；３−メチル−２−ピリジル基；３−シアノ−２−ピリジル基；又は３，５−ジフルオロ−２−ピリジル基であるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項６】
請求項１又は２において、Ｒ２が２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル基、２−クロロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル基、４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル基、４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル基又は３−メチル−２−ピリジル基であるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項７】
請求項１乃至６から選択されるいずれか一項において、Ｅが上記式（ＩＩ）を有する基であるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項８】
請求項１乃至６から選択されるいずれか一項において、Ｅが上記式（ＩＩＩ）を有する基であるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項９】
請求項１乃至８から選択されるいずれか一項において、Ｑが酸素原子であるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項１０】
請求項１において、
４−［４−（ベンゾキサゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ［２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−アミド、
４−［４−（ベンゾキサゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ［２−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−アミド、
４−［４−（ベンゾキサゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
４−［５−（ベンゾキサゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−アミド、
４−［４−（ベンゾキサゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸 ［２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−アミド又は
４−［４−（ベンゾキサゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸 ［２−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−アミド
で表されるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。
【請求項１１】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項に記載されたベンゾオキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するアシルコエンザイムA：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤。
【請求項１２】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項に記載されたベンゾオキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１３】
医薬が、アシルコエンザイムA：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害作用を有する請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
医薬が、肥満、肥満症、高脂血症、高TG血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症又は糖尿病性動脈硬化症の治療及び／又は予防のための請求項１３に記載の医薬。
【請求項１５】
医薬が、肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高TG血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風又は胆石症の治療及び／又は予防のための請求項１３に記載の医薬。
【請求項１６】
医薬が、肥満、肥満症又は肥満に起因する高脂血症、高TG血症、糖尿病、高血圧症若しくは動脈硬化症の治療及び／又は予防のための請求項１３に記載の医薬。
【請求項１７】
医薬が、肥満又は肥満症の治療及び／又は予防のための請求項１３に記載の医薬。
【請求項１８】
医薬が、小腸からの脂肪吸収を抑制するための請求項１３に記載の医薬。
【公開番号】特開２００７−１３１５８４（Ｐ２００７−１３１５８４Ａ）
【公開日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３２７０１５（Ｐ２００５−３２７０１５）
【出願日】平成１７年１１月１１日（２００５．１１．１１）
【出願人】（０００００１８５６）三共株式会社 (98)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月１１日（２００５．１１．１１）
【出願人】（０００００１８５６）三共株式会社 (98)
【Ｆターム（参考）】
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