新規免疫治療用アリールアミド類
【課題】哺乳動物におけるＴＮＦαのレベルを減少させる方法およびこれに有用な化合物および組成物を提供する。過剰または無制限のＴＮＦαの産生は、数多くの疾患状態を引き起こす。例えば、ＴＮＦαは、活性化したときに白血球が骨再吸収活性を生じさせることが知られている関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）などの骨再吸収疾患に関係する。
【解決手段】下式で表されるアリールアミド類：
は、腫瘍壊死因子αの阻害剤であり、悪液質、内毒素ショックやレトロウイルス複製と戦うために用いることができる。
【解決手段】下式で表されるアリールアミド類：
は、腫瘍壊死因子αの阻害剤であり、悪液質、内毒素ショックやレトロウイルス複製と戦うために用いることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物におけるＴＮＦαのレベルを減少させる方法およびこれに有用な化合物および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＴＮＦαないし腫瘍壊死因子α（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ Ｉａｃｔｏｒ α）は、種々の免疫刺激剤に応答する単核食細胞により主に放出されるサイトカインである。動物またはヒトに投与された場合に、これは炎症、発熱、心臓血管作用、喀血、凝血および急性感染ならびにショック状態の間にみられるのと同様な急性期の応答（ｐｈａｓｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を引き起こす。
【０００３】
過剰または無制限のＴＮＦαの産生は、数多くの疾患状態を引き起こす。これらとしては、内毒血症および／または毒性ショック症候群［トレーシー（Ｔｒａｃｅｙ）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３３０巻、頁６６２〜６６４（１９８７年）およびヒンシャウ（Ｈｉｎｓｈａｗ）ら、サイキュ ショック（Ｃｉｒｃ．Ｓｈｏｃｋ）３０巻、頁２７９〜２９２（１９９０年）］、悪液質［デズベ（Ｄｅｚｕｂｅ）ら、ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）３３５（８６９０）、６６２（１９９０年）］および成人呼吸窮迫症候群（Ａｄｕｌｔ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＡＲＤＳ）患者からの肺呼吸中に１２，０００ｐｇ／ｍｌのＴＮＦαの過剰な濃度が検出された成人呼吸窮迫症候群（Ａｄｕｌｔ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）［ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）ら、ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）２（８６６５）、頁７１２〜７１４（１９８９年）］が挙げられる。組換えＴＮＦαの全身輸液によってもＡＲＤＳにおいて典型的にみられる変化が生じた［フェラーリ−バリヴィエラ（Ｆｅｒｒａｉ−Ｂａｌｉｖｉｅｒａ）ら、アーク サージ（Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ，）１２４（１２）、頁１４００〜１４０５（１９８９年）］。
【０００４】
ＴＮＦαは、活性化したときに白血球が骨再吸収活性を生じさせることが知られている関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）などの骨再吸収疾患に関係すると考えられ、さらにデータはＴＮＦαがこの活性に寄与していることを示唆している［ベルトリニ（Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３１９巻、頁５１６〜５１８（１９８６年）およびジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）ら、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）１２４（３）、頁１４２４〜１４２７（１９８９年）］。ＴＮＦαは、破骨細胞の形成及び活性化の刺激が骨芽細胞の機能の阻害と組み合わされることによってイン ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）およびイン ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）で骨の吸収を刺激し、骨の形成を阻害することが分かっている。ＴＮＦαが関節炎などの数多くの骨吸収疾患に関係するものの、疾患との最も強固な関連は、腫瘍または宿主組織によるＴＮＦαの生成と高カルシウム血症に係わる悪性疾患との関連である［カルシ ティッシュー イント（Ｃａｌｃｉ．Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｔ．）（ＵＳ）４６（Ｓｕｐｐｌ．）、Ｓ３〜１０（１９９０年）］。移植片対ホストの反応（Ｇｒａｆｔ ｖｅｒｓｕｓ Ｈｏｓｔ Ｒｅａｃｔｉｏｎ）において、血清中のＴＮＦαレベルの増加は、急性異種骨髄移植が行なわれた後の主な合併症と関係を有する［ホラー（Ｈｏｌｌｅｒ）ら、ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、７５（４）、頁１０１１〜１０１６（１９９０年）］。
【０００５】
大脳マラリアは、ＴＮＦαの血中レベルが高いことに関連して起こる致命的な超急性神経症候群（ｈｙｐｅｒａｃｕｔｅ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）であり、最も重篤な合併症がマラリア患者に生じる。血清中のＴＮＦαのレベルは、疾患の重篤度および急性にマラリアが発症した患者の余後と直接関連していた［グラウ（Ｇｒａｕ）ら、エヌ イングル ジェー メド（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．）３２０（２４）、頁１５８６−１５９１（１９８９年）］。
【０００６】
ＴＮＦαはまた、慢性肺炎（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｉｎｆｌｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）の分野でも役割を有する。シリカ粒子の沈着は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全の病気である、珪肺症の原因となる。ＴＮＦαに対する抗体は、マウスにおいてシリカで誘導される肺線維症（ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）を完全に阻止した［ピグネット（Ｐｉｇｎｅｔ）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３４４巻、頁２４５〜２４７（１９９０年）］。（血清における及び単離されたマクロファージにおける）高レベルのＴＮＦαの産生が、シリカおよびアスベストで誘導された線維症の動物モデルで示された［ビッソンエット（Ｂｉｓｓｏｎｎｅｔｔｅ）ら、インフラメーション（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）１３（３）、３２９〜３３９（１９８９年）］。また、肺のサルコイドーシスの患者からの肺胞のマクロファージが、正常なドナーからのマクロファージに比してＴＮＦαを大量に常時放出していることが見出された［バウマン（Ｂａｕｇｈｍａｎ）ら、ジェー ラボ クリニ メド（Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．）１１５（１）、頁３６〜４２（１９９０年）］。
【０００７】
ＴＦＮαはまた、再灌流（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）、いわゆる再灌流損傷（ｒｅｐｅｒ ｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ）の後に起こる、炎症の応答にも関連しており、血流の損失後の組織損傷の主な原因である［ヴェッダー（Ｖｅｄｄｅｒ）ら、ピーナス（ＰＮＡＳ）８７巻、頁２６４３〜２６４６（１９９０年）］。ＴＮＦαはまた、内皮細胞の性質を変え、組織因子である凝血促進剤の活性（ｐｒｏ−ｃｏａｇｕｌａｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ）の向上や抗凝血物質であるＣタンパク質経路の抑制ならびにトロンボモジュリン（ｔｈｒｏｍｂｏｍｏｄｕｌｉｎ）の発現をダウンレギュレーションするなどの、種々の凝血促進活性を有している［シェリー（Ｓｈｅｒｒｙ）ら、ジェー セル バイオリ（Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．）１０７巻、頁１２６９〜１２７７（１９８８年）］。ＴＮＦαは、ＴＮＦαを、（炎症の初期段階中の）早期の産生と共に、以下に限られないが、心筋梗塞、脈搏（ｓｔｒｏｋｅ ｓｈｏｃｋ）及び循環ショック（ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ ｓｈｏｃｋ）などの、様々な重要な疾患における組織の損傷のメディエイタとする炎症促進（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）活性を有している。内皮細胞上の細胞間接着分子（ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）（ＩＣＡＭ）または内皮性白血球接着分子（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）（ＥＬＡＭ）などの、接着分子のＴＮＦαにより誘導された発現が、特に重要である［ムンロ（Ｍｕｎｒｏ）ら、アム ジェー パス（Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈ．）１３５（１）、頁１２１〜１３２（１９８９年）］。
【０００８】
さらに、ＴＮＦαがＨＩＶ−１の活性化などのレトロウィルスの複製の強力な活性化因子であることが現在知られている［デュー（Ｄｕｈ）ら、プロシーディングス オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンス（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）８６巻、頁５９７４〜５９７８（１９８９年）；ポール（Ｐｏｌｌ）ら、プロシーディングス オブ ナショナル アカデミー サイエンス（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）８７巻、頁７８２〜７８５（１９９０年）；モント（Ｍｏｎｔｏ）ら、ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）７９巻、頁２６７０（１９９０年）；クラウス（Ｃｌｏｕｓｅ）ら、ジャーナル オブ イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）１４２巻、頁４３１〜４３８（１９８９年）；ポール（Ｐｏｌｌ）ら、エイズ レス ヒュマ レトロウィルス（ＡＩＤＳ Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）頁１９１〜１９７（１９９２年）］。エイズ（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）のＴリンパ球への感染によって生じる。ＨＩＶは、少なくとも三つのタイプないし菌株が、すなわちＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞が仲介する免疫性が侵され、感染した人は重篤な日和見感染および／または異常な新生物が現われる。Ｔリンパ球へのＨＩＶの侵入は、Ｔリンパ球の活性化を必要とする。ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２などの他のウィルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このようなウィルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞の活性化により仲介または維持される。一度活性化Ｔリンパ球がＨＩＶで感染されると、このＴリンパ球はＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶの複製ができるように活性化状態を維持し続けなければならない。サイトカイン類、特にＴＮＦαは、Ｔリンパ球の活性化を維持する役割を担うことにより、活性化されたＴ細胞が仲介するＨＩＶタンパク質の発現および／またはウィルスの複製に関係がある。したがって、ＨＩＶに感染した患者においてサイトカイン、特にＴＮＦαの産生を防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）または阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）することによるなどのサイトカイン活性の干渉によって、ＨＩＶ感染により生じるＴリンパ球の維持の制限が促進される。
【０００９】
単核細胞、マクロファージ、およびクッパー細胞や膠細胞などの関連する細胞も、また、ＨＩＶ感染の維持にかかわっている。これらの細胞は、Ｔ細胞のように、ウィルスの複製を標的としており、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化状態に依存している［ローゼンベルグ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ）ら，ザ イムノパソジェネシス オブ エッチアイブイ インフェクション，アドバンセス イン イムノロジー（Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＨＩＶ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）５７（１９８９）］。ＴＮＦαなどのサイトカイン類は、単核細胞および／またはマクロファージにおけるＨＩＶの複製を活性化することが示されている［ポリ（Ｐｏｌｉ）ら、プロシーディングス オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンス（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）８７巻、頁７８２〜７８４（１９９０年）］。したがって、サイトカインの産生または活性の防止ないし阻害は、Ｔ細胞に関して前述したように、ＨＩＶの進行を制限するのを助ける。さらなる研究によって、イン ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）におけるＨＩＶの活性化の共通因子としてＴＮＦαが同定され、さらに、細胞の細胞形質において発見された核の調節タンパク質を経由した作用の明確な機構が得られた［オズボーン（Ｏｓｂｏｒｎ）ら、ピーナス（ＰＮＡＳ）８６巻、頁２３３６〜２３４０（１９８９年）］。この証拠から、ＴＮＦα合成の抑制が、転写及びウィルスの産生を減少させることによる、ＨＩＶ感染における抗ウィルス効果を有することが示唆される。
【００１０】
Ｔ細胞及びマクロファージ系における潜在ＨＩＶ（ｌａｔｅｎｔ ＨＩＶ）のＡＩＤＳウィルスの複製は、ＴＮＦαにより誘発される［フォルクス（Ｆｏｌｋｓ）ら、ピーナス（ＰＮＡＳ）８６巻、頁２３６５〜２３６８（１９８９年）］。ウィルスが誘導する活性に関する分子機構が、ＴＮＦαが細胞の細胞質中に見出された遺伝子調節タンパク質（ＮＦκＢ）を活性化することができることから示唆され、この調節タンパク質はウィルスの調節遺伝子配列（ＬＴＲ）への結合によってＨＩＶの複製を促進する［オズボーン（Ｏｓｂｏｒｎ）ら、ピーナス（ＰＮＡＳ）８６巻、頁２３３６〜２３４０（１９８９年）］。ＡＩＤＳが関連する悪液質におけるＴＮＦαは、血清中のＴＮＦαの上昇および患者からの抹消血の単核細胞における高レベルの任意のＴＮＦαの産生により示唆される［ウライト（Ｗｒｉｇｈｔ）ら、ジャーナル オブ イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）１４１（１）、頁９９〜１０４（１９８８年）］。
【００１１】
ＴＮＦαは、前記と同様の理由により、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウィルス、アデノウィルス及びヘルペス科のウィルスなどの、他のウィルスによる感染に種々の役割で関連している。
【００１２】
したがって、ＴＮＦαの産生または作用を防止または阻害することは、数多くの炎症性、感染性、免疫性または悪性疾患に対する有力な治療法であると予測される。これらとしては、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック（ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｓｈｏｃｋ）、及び敗血症候群（ｓｅｐｓｉｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、後乏血性再潅流障害（ｐｏｓｔ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ）、マラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症（ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ）、悪液質、移植片の拒絶反応（ｇｒａｆｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、癌、自己免疫疾患、ＡＩＤＳにおける日和見感染、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい（ＥＮＬ ｉｎ ｌｅｐｒｏｓｙ）、放射線による障害（ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｄａｍａｇｅ）および高酸素による肺胞の損傷が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ＴＮＦαの影響を抑制するための努力は、デキサメタゾンやプレドニゾロンなどのステロイド剤の使用からポリクローナル及びモノクローナル抗体の使用までなされてきた［ビュートラー（Ｂｅｕｔｌｅｒ）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）２３４巻、頁４７０〜４７４（１９８５年）；ＷＯ ９２／１１３８３号］。
【００１３】
核因子κＢ（ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ κＢ）（ＮＦＫＢ）は、多面転写活性化因子（ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ａｃｔｉｖａｔｏｒ）である（レナルド（Ｌｅｎａｒｄｏ）ら、セル（Ｃｅｌｌ）１９８９年、５８巻、頁２２７〜２９）。ＮＦκＢは、種々の疾患および炎症状態における転写活性化因子として考えられており、ＴＮＦαなどの（これに限定されるものではないが）サイトカインレベルを調節し、ＨＩＶの転写の活性化因子でもあると考えられている［ドバイボ（Ｄｂａｉｂｏ）ら、ジェー バイオル ケム（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）１９３３年、頁１７７６２〜６６；デュー（Ｄｕｈ）ら、プロシーディングス オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンス（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）１９８９年、８６巻、頁５９７４〜７８；バケレリー（Ｂａｃｈｅｌｅｒｉｅ）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）１９９１年、３５０巻、頁７０９〜１２；ボスワズ（Ｂｏｓｗａｓ）ら、ジェー アクワイアード イミュン デフィシエンシー シンドローム（Ｊ．Ａｃｑｕｉｒｅｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）１９９３年、６巻、頁７７８〜７８６；スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）ら、バイオケム アンド バイオフィズ レス コミュン（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．）１９９３年、１９３巻、頁２７７〜８３；Ｓｕｚｕｋｉ ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ，Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９２，１８９，１７０９−１５；スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）ら、バイオケム モル バイオ イント（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．Ｉｎｔ．）１９９３年、３１（４）、頁６９３〜７００；シャコフ（Ｓｈａｋｈｏｖ）ら、１９９０年、１７１巻、頁３５〜４７；およびスタール（Ｓｔａａｌ）ら、プロシーディングス オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンス（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）１９９０年、８７巻、頁９９４３〜４７］。したがって、ＮＦκＢの結合の阻害は、サイトカイン遺伝子の転写を調節でき、このようなモジュレーションや他の機構により多くの疾患の状態を有効に阻害できる。本発明の化合物は、核内のＮＦκＢの作用を阻害し、これにより慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対ホストの疾患（ｇｒａｆｔ ｖｅｒｓｕｓ ｈｏｓｔ ｄｉｓｅａｓｅ）、るいそう、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳにおける日和見感染などの（こられに限定されるものではないが）様々な病気の治療に有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
ＴＮＦαおよびＮＦκＢのレベルは、相互的フィードバックループ（ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ ｆｅｅｄｂａｃｋ ｌｏｏｐ）の影響を受ける。前記のように、本発明の化合物は、ＴＮＦαおよびＮＦκＢの両者のレベルに影響を与える。しかしながら、どのようにして本発明の化合物がＴＮＦαまたはＮＦκＢまたはその両者のレベルを調節するかは現時点では不明である。
【００１５】
本発明は、より詳細に後述される、あるクラスの非ポリペプチドイミド類がＴＮＦαの作用を阻害するようなことを発見したことに基づく。
【００１６】
そこで本発明の目的は、哺乳動物のＴＮＦαのレベルを低減する方法にある。
【００１７】
また、本発明の目的は、哺乳動物のＴＮＦα活性化レトロウイルスの複製を阻害する方法に関する。
【００１８】
さらに、本発明の目的は、有効量の化合物を含む製薬組成物に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、下記式で表される有効量の化合物を投与することを特徴とする哺乳動物のＴＮＦαのレベルを低減する方法に関する。
【００２０】
また、本発明は、下記式で表される有効量の化合物を投与することを特徴とする哺乳動物のＴＮＦα活性化レトロウイルスの複製を阻害する方法に関する。
【００２１】
さらに、本発明は、下記式で表される有効量の化合物（ただし、Ａｒは２つのメトキシ基で置換されてなるフェニル基である。）を投与することを特徴とする哺乳動物のＴＮＦα活性化レトロウイルスの複製を阻害する方法に関する。
【００２２】
本発明は、またＴＮＦαを阻害するために、一度または複数回の投与で、下記式で表される有効量の化合物を含む製薬組成物に関する。
【００２３】
本発明は、さらにＴＮＦαを阻害するために、一度または複数回の投与で、下記式で表される有効量の化合物ただし、Ａｒは２つのメトキシ基で置換されてなるフェニル基である。）を含む製薬組成物に関する。
【００２４】
本発明で用いられる化合物は、次式で表される：
【００２５】
【化１】
【００２６】
ここで、Ａｒは、（ｉ）直鎖、分岐または環式の、炭素数１〜１２の非置換アルキル基；（ｉｉ）直鎖、分岐または環式の、炭素数１〜１２の置換アルキル基；（ｉｉｉ）フェニル基；（ｉｖ）１以上の置換基で置換されたフェニル基、ここで、置換基は、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルベトキシ（ｃａｒｂｅｔｈｏｘｙ）基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基およびハロゲンよりなる群から独立に選ばれる、（ｖ）複素環基または（ｖｉ）１以上の置換基で置換された複素環基、ここで、置換基は、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルベトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基およびハロゲンよりなる群から独立に選ばれる；
Ｒは、−Ｈ、炭素数１〜１０のアルキル基、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＯＺ ここで、Ｚは炭素数１〜１０のアルコキシ、ベンジルオキシまたはＮ ＨＲ１ ここで、Ｒ１はＨまたは炭素数１〜１０のアルキル；および
Ｙは、ｉ）フェニル基または複素環基、それは、非置換又は１以上の置換基で置換されている、ここで、置換基は、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルベトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基およびハロゲンよりなる群から独立に選ばれる、又はｉｉ）ナフチル基である。
【００２７】
上記式において、Ａｒは、２つのメトキシ基で置換されてなるフェニル基であることが好ましい。
【００２８】
上記式において、Ｒは、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３であることが好ましい。
【００２９】
上記式において、Ｙは、フェニル基、ナフチル基、またはピリジル基であることが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
最初の好適なサブクラスは化合物であり、ここで、Ａｒは２つのメトキシ基で置換されたフェニル基、ＲはＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３；およびＹはフェニル環、非置換または１つのアミノ基で置換されている。
【００３１】
本発明の代表的な化合物は、次に挙げられる：
Ｎ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（３´，４´−ジメトキシフェニル）プロパンアミド、
Ｎ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（３´，４´−ジエトキシフェニル）プロパンアミド、
Ｎ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（３´，４´−ジエチルフェニル）プロパンアミド、
Ｎ−ベンゾイル−３−アミノ−３−シクロヘキシルプロパンアミド、
Ｎ−（３´´−アミノベンゾイル）−３−アミノ−３−（３´−，４´−−ジエトキシフェニル）プロパンアミド、
メチルＮ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（３´，４´−ジエトキシフェニル）プロパノエート、
メチルＮ−（３´´−アミノベンゾイル）−３−アミノ−３−（３´，４´−ジエトキシフェニル）プロパノエート、
メチルＮ−（３´´−メトキシベンゾイル）−３−アミノ−３−（３´，４´−ジエトキシフェニル）プロパノエート、
メチルＮ−（４´´−メトキシベンゾイル）−３−アミノ−３−（３´，４´−ジエトキシフェニル）プロパノエート、
Ｎ−（３´´−メトキシベンゾイル）−３−アミノ−３−（３´，４´−ジエトキシフェニル）プロパンアミド、
Ｎ−（４´´−メトキシベンゾイル）−３−アミノ−３−（３´，４´−ジエトキシフェニル）プロパンアミド、
メチルＮ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロパノエート、
メチルＮ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（４−アセチルフェニル）プロパノエート。
【００３２】
ここで使用されるアルキルは、一価の飽和の分岐ないし直鎖の炭化水素鎖を示す。他に記載がなければ、かかる鎖は、１〜１８の炭素を含み得る。かかるアルキル基の代表例には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基などが挙げられる。「低級」で修飾されるときは、アルキル基は炭素を１〜６含むであろう。同様の考えは、「アルカン」や「アルコキシ」などの誘導体にも適用される。
【００３３】
本発明の化合物は、適任の専門家の監督下では、ＴＮＦαの望ましくない作用を阻害するために用いることができる。かかる化合物は、単独であるいは抗生物質、ステロイドなどの他の治療用薬剤と共に、治療を必要とする哺乳動物に、経口、経腸（ｒｅｃｔａｌｌｙ）、または非経口的に投与できる。経口投与の形態としては、錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤の形態（ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆｏｒｍ）が含まれる。２０〜１００ｍｇ／ｍｌを含む等張生理食塩水（ｉｓｏｔｏｎｉｃ ｓａｌｉｎｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）が、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内経路による投与などの非経口投与用に用いられる。鞘内の投与は、ココア油などの従来の担体を配合した坐薬を使用することにより行うことができる。
【００３４】
投与管理（ｒｅｇｉｍｅｎ）は、患者の特殊な適応症、年齢、体重、及び通常の体の状態、さらには目的とする応答性によって決定されなければならないが、一般的には、投与量は、約１〜約５００ｍｇ／日であり、一日に一回若しくは複数回の投与が必要である。通常、初期の処置管理は、本発明の化合物によって他のＴＮＦαが仲介する病気の状態に対するＴＮＦα活性が有効に妨げられることが知られている処置管理と同様でよい。処置された人は、Ｔ細胞数及びＴ４／Ｔ８の割合および／または逆転写酵素若しくはウィルスタンパク質の量などのウィルス血症の程度を、および／または悪液質若しくは筋肉の退化などの問題に関連したサイトカインが介する病気の進行を定期的に調べられる。通常の処置管理の後に直ちに効果が表われない場合には、例えば、１週間に５０％の割合で、サイトカイン活性を阻害する薬剤の投与量を増やす。
【００３５】
本発明の化合物は、また、ヘルペスウィルスによって引き起こされる感染症、あるいはウィルス性結膜炎などの、ウィルスによる感染症などの、過剰なＴＮＦαの生産が仲介または悪化させる極在的な病気の症状の治療または予防にそれぞれ局所的に使用することもできる。
【００３６】
本発明の化合物は、さらに、ＴＮＦαの産生を防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）または阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）する必要のあるヒト以外の哺乳動物の獣医学的な治療にも使用できる。動物を治療または予防のために処置されるＴＮＦαが仲介する病気としては、上記したような病気の状態（ｓｔａｔｅ）があるが、特にウィルスによる感染症が挙げられる。その例としては、ネコの免疫不全ウイルス（ｆｅｌｉｎｅ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ）、ウマ伝染性貧血ウィルス（ｅｑｕｉｎｅ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ａｎａｅｍｉａ ｖｉｒｕｓ）、ヤギ関節炎ウィルス（ｃａｐｒｉｎｅ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ）、ビスナウイルス（ｖｉｓｎａ ｖｉｒｕｓ）、及びレトロウィルス（ｍａｅｄｉ ｖｉｒｕｓ）、さらには他のレンチウィルス（ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ）が挙げられる。
【００３７】
上記化合物によってはキラリティの核（ｃｅｎｔｅｒ）を有するものもあり、これらは光学異性体として存在する。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体自体は、両方とも、さらには、キラリティの核（ｃｈｉｒａｌｃｅｎｔｅｒ）が２つ存在する際にはジアステレオマーは、本発明の概念に含まれる。ラセミ化合物はそのまま用いることができ、またはキラル吸収剤（ｃｈｉｒａｌ ａｂｓｏｒｂｅｎｔ）を用いたクロマトグラフィーなどにより機械的に個々の異性体に分離できる。または、個々の異性体を、キラル状（ｃｈｉｒａｌ ｆｏｒｍ）に調製してもよく、または樟脳−１０−スルホン酸（１０−ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、樟脳酸、α−ブロモ樟脳酸（ａｌｐｈａ−ｂｒｏｍｏｃａｍｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸（ｄｉａｃｅｔｙｌｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸の各鏡像異性体などの、キラル酸（ｃｈｉｒａｌ ａｃｉｄ）と塩を形成し、さらに、分解した塩基の１つまたは両方を除去し、必要であれば上記工程を繰り返すことによって、混合物から化学的に分離し、実質的に他を含まない（すなわち、９５％超の光学純度（ｏｐｔｉｃａｌｐｕｒｉｔｙ）を有する形態で）一方または両方を得てもよい。
【００３８】
上記化合物によるＴＮＦαの産生の防止または阻害は、好都合に、抗ＴＮＦα抗体を用いてアッセイできる。例えば、プレート（ヌンク イムノプレート（Ｎｕｎｃ Ｉｍｍｕｎｏｐｌａｔｅ）を、４℃で１２〜１４時間、５μｇ／ｍｌの精製ウサギ抗ＴＮＦα抗体で処理する。次に、このプレートを、５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含むＰＢＳ／０．０５％ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）で２５℃において２時間ブロックする。洗浄後、１００μｌの未知物質及びコントロールを添加し、プレートを４℃で１２〜１４時間インキュベートする。このプレートを洗浄し、ペルオキシダーゼ（西洋ワサビ）とマウス抗ＴＮＦαモノクローナル抗体との複合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）を用いて検定し、０．０１２％過酸化水素を含むリン酸−クエン酸緩衝液（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｃｉｔｒａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ）に溶解したｏ−フェニレンジアミンで発色させ、４９２ｎｍで読み取る。
【００３９】
化合物は、イミド類の調製法として一般に公知の方法で調製できる。一般的な反応機構には、次式で示されるように、置換アミンまたはアンモニアと置換ベンゾイルクロリドの反応が含まれる：
【００４０】
【化２】
【実施例】
【００４１】
次の実施例は、本発明の特性をさらに代表するために役立つが、添付の請求の範囲で規定される範囲を限定するように構成するものではないのである。
【００４２】
（実施例１ メチルＮ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート）
氷バスで冷却、撹拌された、１５ｍｌのテトラハイドロフラン中のメチル３−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート塩化水素（０．６８９ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７ｍｌ、５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０．３ｍｌの塩化ベンゾイル（２．６ｍｍｏｌ）を加えた。冷却用バスを１５分後に取り除き、混合物をさらに４５分間撹拌した。反応混合物を、その後、１５ｍｌの塩水と１５ｍｌの水で希釈し、その後、一部真空で濃縮してテトラハイドロフランを除去した。反応スラリーを濾過し、固形物を空気乾燥し、その後、真空で乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）して白粉末として０．８６ｇの生成物（１００％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）δ８．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．８３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．６０−７．３５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），７．０６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），６．９０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），５．５０−５．３０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮ），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．４６（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３），３．０５−２．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；１３Ｃ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ１７０．８，１６５．６，１４８．６，１４７．９，１３４．９，１３４．５，１３１．２，１２８．３，１２７．３，１１８．５，１１１．６，１１０．６，５５．５，５５．５，５１．４，４９．７，４０．６．分析．計算値Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ５．理論値Ｃ，６６．４６；Ｈ、６．１６；Ｎ，４．０８．実測値Ｃ、６６．２２；Ｈ，６．０５；Ｎ，３．９８。
【００４３】
（実施例２ メチルＮ−（３−ニトロベンゾイル）−３−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート）
氷バスで冷却、撹拌された、１０ｍｌのテトラハイドロフラン中のメチル３−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート塩化水素（１．３８ｇ，５．００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．５ｍｌ，１０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、一時に、３−ニトロベンゾイルクロリド（０．９２８ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を加えた。粘性のスラリーが生じた。
【００４４】
１５分後に冷却用のバスを除去し、混合物を１０ｍｌのテトラハイドロフランで希釈し、混合物をさらに撹拌した。反応混合物を５０ｍｌの水で希釈し、その後、真空で一部濃縮してテトラハイドロフランを除去した。反応スラリーを濾過し、固形物を多量の水で洗浄、空気乾燥し、さらに真空で乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）してオフホワイト粉末として１．８５ｇ（９５％）の生成物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）δ８．６３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），８．２０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．７５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），５．８６（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯ），３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３），３．０１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７２．０，１６４．１，１４９．１，１４８．６，１４８．２，１３５．８，１３３．１，１３２．７，１２９．８，１２６．１，１２２．０，１１８，２，１１１．２，１０９．９，５５．９，５５．８，５２．０，５０．２，３９．５。
【００４５】
（実施例３ メチルＮ−（３−アミノベンゾイル）−３−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート）
１５０ｍｌの酢酸エチルと７５ｍｌのメタノールとの混合物（混合物を徐々に加熱して固形物のすべてを溶解させ、その後、室温に冷却させる）中のメチルＮ−（３−ニトロベンゾイル）−３−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート（１．２５ｇ，３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０．２５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。混合物を、その後、パータイプシェーカー（Ｐａｒｒ Ｔｙｐｅ Ｓｈａｋｅｒ）上で６０Ｐｓｉ のＨ２で２．５時間処理した。
【００４６】
反応の進行を、ＴＬＣ（１／９酢酸エチル／塩化メチレン、ＵＶ）でモニターし、２．５時間後に完了した。反応混合物を、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）で濾過して触媒を除去した。濾液を真空で乾燥して、所定の生成物１．０７ｇ（９３％）を真空乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）で提供できる白色固形物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．１５−６．８（ｍ，６Ｈ，Ａｒ），６，６７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），５．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯ），５．２４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＮＨ２），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．５６（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１５．４Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ１７０．９，１６６．４，１４８．６，１４８．６，１４７．８，１３５．６，１３５．１，１２８．６，１１８．５，１１６．４，１１４．４，１１２．８，１１１．６，１１０．６，５５．５，５５．５，５１．４，４９．６，４０．７。
【００４７】
（実施例４ メチルＮ−（４−ニトロベンゾイル）−３−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート）
氷バスで冷却、撹拌された、２５ｍｌのテトラハイドロフラン中のメチル３−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート塩化水素（１．３８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．５ｍｌ，１０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、一時に、４−ニトロベンゾイルクロリド（０．９２８ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、冷却用バスを除去し、反応混合物を４５分間撹拌した。反応混合物を、その後、５０ｍｌの水で希釈した。反応スラリーを濾過し、固形物を水で洗浄し、空気乾燥し、その後、真空で乾燥し（６０℃、＜１ｍｍ）て、黄色粉末として、１．８６ｇ（９４％）の生成物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，２５０ＭＨｚ）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），６．９５−６．７５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），５．５５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．８６＆３．８５（２ｓ，６Ｈ，２ＯＣＨ３），３．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３），３．００（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１７２．２，１６４．４，１４９．６，１４９．１，１４８．７，１３９．７，１３２．６，１２８．２，１２３．８，１１８．１，１１１．２，１０９．９，５５．９，５５．８，５２．０，５０．０，３９．３。
【００４８】
（実施例５ メチルＮ−（４−アミノベンゾイル）−３−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート）
１００ｍｌの酢酸エチルと５０ｍｌのメタノールとの混合物（混合物を徐々に暖めて固形物のすべてを溶解し、その後、室温に冷却する）中のメチルＮ−（３−ニトロゼンゾイル）−３−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート（１．２５ｇ，３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０．２５ｇの１０％ｐｄ／Ｃを加えた。混合物を、その後、パータイプシェカー上において６０ｐｓｉ のＨ２で２．５時間処理した。反応の進行を、ＴＬＣ（１／９酢酸エチル／塩化メチレン、ＵＶ）でモニターし、２．５時間後完了させた。反応混合物をセライトで濾過して触媒を除去した。濾液を真空で濃縮して、所定の生成物１．１０ｇ（９６％）を提供するように真空で乾燥した（６０℃、＜１ｍｍ）白色固形物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），７．０３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），６．８８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ，Ａｒ），５．６２（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），５．３８（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯ２），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．５６（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１５．３，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ１７０．９，１６５．５，１５１．７，１４８．５，１４７．８，１３５．４，１２８．８，１２１．１，１１８．５，１１２．５，１１１．６，１１０．６，５５．５，５５．５，５１．３，４９．４，４０．８。
【００４９】
（実施例６ メチルＮ−（３−メトキシベンゾイル）−３−アミノ−３−（３´，４´−ジメトキシフェニル）プロピオネート）
氷バスで撹拌された、２０ｍｌの無水テトラハイドロフラン中のメチル３−アミノ−３−（３´，４´−ジメトキシフェニルプロピオネート塩化水素（０．６８９ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）と０．７ｍｌのトリエチルアミンの懸濁液に、３−メトキシベンゾイルクロリド（２．５ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。３０分後、反応混合物を室温まで暖めて１時間撹拌した。反応混合物をその後、２０ｍｌの水で処理した。そのテトラハンドロフランを真空で除去し、得られる混合物をメチレンクロリド（２５ｍｌで２回）で抽出した。組合わせた抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、コントラクト（ｃｏｎｔｒａｃｔ）して粘性油を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１．４／８．６酢酸エチル／ヘキサン）で精製して浅い緑色の固形物（ワックス）として、０．５ｇ（５６％）を得た：融点１２３．５−１２５℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ８．９６（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１２−６．６８（ｍ，５Ｈ），５．５９（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．８７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３，８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．６３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．９６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１７１．６，１６４．４，１５７．６，１４８．９，１４８．２，１３３．８，１３２．８，１３２．３，１２１．３，１２１．２，１１８．１，１１１．３，１１１．２，１０９．９，５５．８，５５．８，５１．６，４９．７，４０．４；ＴＬＣ（２／８酢酸エチル／ヘキサン、ＵＶ）Ｒｆ＝０．２６．分析．計算値Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ６．理論値Ｃ，６４．３３；Ｈ，６．２１；Ｎ，３．７５．実測値Ｃ，６４．３１；Ｈ，６．２５；Ｎ，３．６３。
【００５０】
（実施例７ メチルＮ−ニコチノイル−３−アミノ−３−（３´，４´−ジメトキシフェニル）プロピオネート）
冷却（０℃）、撹拌した、２０ｍｌのテトラハイドロフラン中の３−アミノ−３−（３´，４´−ジメトキシフェニル）プロピオネート塩化水素（１．３８ｇ，５．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．５ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ニコチノイルクロリド塩化水素（０．８９ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加えた。粘性のスラリーを１５分間撹拌し、その後、室温に暖め、撹拌を２時間続けた。反応混合物を２０ｍｌの水で処理すると褐色の溶液となった。テトラハンドロフランを真空で除去し、水性層をメチレンクロリド（３回、２５ｍｌ）で抽出した。組合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮して油、それは一夜で固形化する、を得た。白色固形物を真空（６０℃、＜１ｍｍ）で乾燥し、０．５２ｇ（３０％）の粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／塩化メチレン）で精製し、真空（６０℃、＜１ｍｍ）で乾燥し、白色固形物として、０．３８ｇ（２２％）の生成物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１０−９．００（ｍ，１Ｈ），８．８０−８．６９（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．７６（ｍ，３Ｈ），５．６４−５．５０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１４−２．３７（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７２．１，１６４．６，１５２．４，１４９．２，１４８．７，１４８．１，１３５．０，１３２．８，１２９．９，１２３．５，１１８．１，１１１．３，１１１．２，１０９．９，１０９．８，５５．９，５２．０，４９．８，３９．５．ＨＰＬＣ９９．４７％。
【００５１】
（実施例８ メチルＮ−アセチル−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート）
氷バスで冷却、撹拌した、３０ｍｌのテトラハイドロフラン中のメチル３−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート塩化水素（１．９７ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．１５ｍｌ，１５．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化アセチル（０．５１ｍｌ，７．１４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後冷却用バスを除き、混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍｌ）で希釈し、その後、真空で部分的に濃縮しテトラハイドロフランを除いた。残りの水性混合物を塩化メチレン（３回、２０ｍｌ）で抽出し、組合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した。塩化メチレンを真空で除去して、オレンジ油として、粗生成物１．４０ｇを得た。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／塩化メチレン）で精製して、後程固形化される油、少量の不純物として、１．２２ｇの生成物を得、固形物をヘキサン／酢酸エチルから再結晶した。白色固形物を真空（６０℃、＜１ｍｍ）で乾燥して白色固形物の生成物０．８１ｇ（４１％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ６．９２−６．７９（ｍ，３Ｈ），６．５６−６．３９（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．０３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７１．７，１６９．２，１４９．１，１４８．５，１３３．１，１１８．１，１１１．２，１１０．２，５５，９，５１．８，４９．４，３９．７，２３．４；ＨＰＬＣ９８．６３％。
【００５２】
（実施例９）
それぞれ活性成分を５０ｍｇづつ含有する錠剤は、以下のように調製することができる：
組成（１０００錠用）
活性成分 ５０．０ｇ
ラクトース ５０．７ｇ
小麦スターチ ７．５ｇ
ポリエチレングリコール６０００ ５．０ｇ
タルク ５．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １．８ｇ
脱イオン水 適当十分量（ｑ．ｓ．）
固形成分は、まず、０．６ｍｍメッシュ幅の篩を通される。活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび半分量のスターチが次いで混合される。もう半分のスターチは４０ｍｌの水中に懸濁され、この懸濁液を水１００ｍｌ中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に添加する。得られたペーストを上記粉状物質に添加し、混合物を顆粒状にするが、必要に応じて水を添加してもよい。この顆粒を一晩３５℃にて乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に通され、圧縮されて、両側が凹状とされた約６ｍｍ直径の錠剤が形成される。
【００５３】
（実施例１０）
それぞれ活性成分を１００ｍｇづつ含有する錠剤は、以下のように調製することができる：
組成（１０００錠用）
活性成分 １００．０ｇ
ラクトース １００．０ｇ
小麦スターチ ４７．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｇ
全ての固形成分は、まず、０．６ｍｍメッシュ幅の篩を通される。活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウムおよび半分量のスターチが次いで混合される。もう半分のスターチは４０ｍｌの水中に懸濁され、この懸濁液を沸騰水１００ｍｌに添加する。得られたペーストを上記粉状物質に添加し、混合物を顆粒状にするが、必要に応じて水を添加してもよい。この顆粒を一晩３５℃にて乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩を通し、圧縮して、両側が凹状である約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００５４】
（実施例１１）
それぞれ活性成分を７５ｍｇづつ含有する咀嚼用錠剤（ｔａｂｌｅｔ ｆｏｒ ｃｈｅｗｉｎｇ）は、以下のように調製することができる：
組成（１０００錠用）
活性成分 ７５．０ｇ
マンニトール ２３０．０ｇ
ラクトース １５０．０ｇ
タルク ２１．０ｇ
グリシン １２．５ｇ
ステアリン酸 １０．０ｇ
サッカリン １．５ｇ
５％ゼラチン溶液 適当十分量
全ての固形成分は、まず、０．２５ｍｍメッシュ幅の篩を通される。マンニトールとラクトースとを混合し、ゼラチン溶液の添加によって顆粒状にし、２ｍｍメッシュ幅の篩を通し、５０℃で乾燥し、再度１．７ｍｍメッシュ幅の篩を通す。活性成分、グリシンおよびサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラクトース顆粒、ステアリン酸およびタルクを添加し、全体を十分に混合し、圧縮して、両側が凹状とされかつ上部側に割り溝を有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００５５】
（実施例１２）
それぞれ活性成分を１０ｍｇづつ含有する錠剤は、以下のように調製することができる：
組成（１０００錠用）
活性成分 １０．０ｇ
ラクトース ３２８．５ｇ
コーンスターチ １７．５ｇ
ポリエチレングリコール６０００ ５．０ｇ
タルク ２５．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ４．０ｇ
脱イオン水 適当十分量
固形成分は、まず、０．６ｍｍメッシュ幅の篩を通される。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび半分量のスターチを十分混合する。もう半分のスターチを６５ｍｌの水中に懸濁して、この懸濁液を水２６０ｍｌ中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に添加する。得られたペーストを上記粉状物質に添加して、全体を混合して、顆粒状にするが、必要に応じて水を添加してもよい。この顆粒を一晩３５℃にて乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩を通し、圧縮して、両側が凹状とされかつ上部側に割り溝を有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００５６】
（実施例１３）
それぞれ活性成分を１００ｍｇづつ含有するゼラチン乾燥充填カプセル（ｇｅｌａｔｉｎ ｄｒｙ−ｆｉｌｌｅｄ ｃａｐｓｕｌｅ）は、以下のように調製することができる：
組成（１０００カプセル用）
活性成分 １００．０ｇ
微結晶セルロース ３０．０ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム ２．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ８．０ｇ
ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩を通して、活性成分中へと添加し、この２成分を１０分間十分に混合する。次に、微結晶セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して添加し、これら全部を再度１０分間十分に混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍ幅の篩を通して添加して、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０（伸長された）のゼラチン乾燥充填カプセル中にそれぞれ１４０ｍｇづつ挿入した。
【００５７】
（実施例１４）
０．２％注射ないし注入用溶液は、例えば、以下のように調製することができる：
活性成分 ５．０ｇ
塩化ナトリウム ２２．５ｇ
リン酸緩衝液（ｐＨ７．４） ３００．０ｇ
脱ミネラル水 ２５００．０ｍｌまで
活性成分を１０００ｍｌの水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過する。緩衝溶液を添加して、全量を水で２５００ｍｌとする。投与量の単位形態（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ ｆｏｒｍ）を調製するために、１．０または２．５ｍｌ毎の分量をガラスアンプル中に入れる（それぞれ２．０または５．０ｍｇの活性成分を含有する）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物におけるＴＮＦαのレベルを減少させる方法およびこれに有用な化合物および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＴＮＦαないし腫瘍壊死因子α（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ Ｉａｃｔｏｒ α）は、種々の免疫刺激剤に応答する単核食細胞により主に放出されるサイトカインである。動物またはヒトに投与された場合に、これは炎症、発熱、心臓血管作用、喀血、凝血および急性感染ならびにショック状態の間にみられるのと同様な急性期の応答（ｐｈａｓｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を引き起こす。
【０００３】
過剰または無制限のＴＮＦαの産生は、数多くの疾患状態を引き起こす。これらとしては、内毒血症および／または毒性ショック症候群［トレーシー（Ｔｒａｃｅｙ）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３３０巻、頁６６２〜６６４（１９８７年）およびヒンシャウ（Ｈｉｎｓｈａｗ）ら、サイキュ ショック（Ｃｉｒｃ．Ｓｈｏｃｋ）３０巻、頁２７９〜２９２（１９９０年）］、悪液質［デズベ（Ｄｅｚｕｂｅ）ら、ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）３３５（８６９０）、６６２（１９９０年）］および成人呼吸窮迫症候群（Ａｄｕｌｔ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＡＲＤＳ）患者からの肺呼吸中に１２，０００ｐｇ／ｍｌのＴＮＦαの過剰な濃度が検出された成人呼吸窮迫症候群（Ａｄｕｌｔ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）［ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）ら、ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）２（８６６５）、頁７１２〜７１４（１９８９年）］が挙げられる。組換えＴＮＦαの全身輸液によってもＡＲＤＳにおいて典型的にみられる変化が生じた［フェラーリ−バリヴィエラ（Ｆｅｒｒａｉ−Ｂａｌｉｖｉｅｒａ）ら、アーク サージ（Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ，）１２４（１２）、頁１４００〜１４０５（１９８９年）］。
【０００４】
ＴＮＦαは、活性化したときに白血球が骨再吸収活性を生じさせることが知られている関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）などの骨再吸収疾患に関係すると考えられ、さらにデータはＴＮＦαがこの活性に寄与していることを示唆している［ベルトリニ（Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３１９巻、頁５１６〜５１８（１９８６年）およびジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）ら、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）１２４（３）、頁１４２４〜１４２７（１９８９年）］。ＴＮＦαは、破骨細胞の形成及び活性化の刺激が骨芽細胞の機能の阻害と組み合わされることによってイン ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）およびイン ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）で骨の吸収を刺激し、骨の形成を阻害することが分かっている。ＴＮＦαが関節炎などの数多くの骨吸収疾患に関係するものの、疾患との最も強固な関連は、腫瘍または宿主組織によるＴＮＦαの生成と高カルシウム血症に係わる悪性疾患との関連である［カルシ ティッシュー イント（Ｃａｌｃｉ．Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｔ．）（ＵＳ）４６（Ｓｕｐｐｌ．）、Ｓ３〜１０（１９９０年）］。移植片対ホストの反応（Ｇｒａｆｔ ｖｅｒｓｕｓ Ｈｏｓｔ Ｒｅａｃｔｉｏｎ）において、血清中のＴＮＦαレベルの増加は、急性異種骨髄移植が行なわれた後の主な合併症と関係を有する［ホラー（Ｈｏｌｌｅｒ）ら、ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、７５（４）、頁１０１１〜１０１６（１９９０年）］。
【０００５】
大脳マラリアは、ＴＮＦαの血中レベルが高いことに関連して起こる致命的な超急性神経症候群（ｈｙｐｅｒａｃｕｔｅ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）であり、最も重篤な合併症がマラリア患者に生じる。血清中のＴＮＦαのレベルは、疾患の重篤度および急性にマラリアが発症した患者の余後と直接関連していた［グラウ（Ｇｒａｕ）ら、エヌ イングル ジェー メド（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．）３２０（２４）、頁１５８６−１５９１（１９８９年）］。
【０００６】
ＴＮＦαはまた、慢性肺炎（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｉｎｆｌｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）の分野でも役割を有する。シリカ粒子の沈着は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全の病気である、珪肺症の原因となる。ＴＮＦαに対する抗体は、マウスにおいてシリカで誘導される肺線維症（ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）を完全に阻止した［ピグネット（Ｐｉｇｎｅｔ）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３４４巻、頁２４５〜２４７（１９９０年）］。（血清における及び単離されたマクロファージにおける）高レベルのＴＮＦαの産生が、シリカおよびアスベストで誘導された線維症の動物モデルで示された［ビッソンエット（Ｂｉｓｓｏｎｎｅｔｔｅ）ら、インフラメーション（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）１３（３）、３２９〜３３９（１９８９年）］。また、肺のサルコイドーシスの患者からの肺胞のマクロファージが、正常なドナーからのマクロファージに比してＴＮＦαを大量に常時放出していることが見出された［バウマン（Ｂａｕｇｈｍａｎ）ら、ジェー ラボ クリニ メド（Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．）１１５（１）、頁３６〜４２（１９９０年）］。
【０００７】
ＴＦＮαはまた、再灌流（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）、いわゆる再灌流損傷（ｒｅｐｅｒ ｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ）の後に起こる、炎症の応答にも関連しており、血流の損失後の組織損傷の主な原因である［ヴェッダー（Ｖｅｄｄｅｒ）ら、ピーナス（ＰＮＡＳ）８７巻、頁２６４３〜２６４６（１９９０年）］。ＴＮＦαはまた、内皮細胞の性質を変え、組織因子である凝血促進剤の活性（ｐｒｏ−ｃｏａｇｕｌａｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ）の向上や抗凝血物質であるＣタンパク質経路の抑制ならびにトロンボモジュリン（ｔｈｒｏｍｂｏｍｏｄｕｌｉｎ）の発現をダウンレギュレーションするなどの、種々の凝血促進活性を有している［シェリー（Ｓｈｅｒｒｙ）ら、ジェー セル バイオリ（Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．）１０７巻、頁１２６９〜１２７７（１９８８年）］。ＴＮＦαは、ＴＮＦαを、（炎症の初期段階中の）早期の産生と共に、以下に限られないが、心筋梗塞、脈搏（ｓｔｒｏｋｅ ｓｈｏｃｋ）及び循環ショック（ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ ｓｈｏｃｋ）などの、様々な重要な疾患における組織の損傷のメディエイタとする炎症促進（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）活性を有している。内皮細胞上の細胞間接着分子（ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）（ＩＣＡＭ）または内皮性白血球接着分子（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）（ＥＬＡＭ）などの、接着分子のＴＮＦαにより誘導された発現が、特に重要である［ムンロ（Ｍｕｎｒｏ）ら、アム ジェー パス（Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈ．）１３５（１）、頁１２１〜１３２（１９８９年）］。
【０００８】
さらに、ＴＮＦαがＨＩＶ−１の活性化などのレトロウィルスの複製の強力な活性化因子であることが現在知られている［デュー（Ｄｕｈ）ら、プロシーディングス オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンス（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）８６巻、頁５９７４〜５９７８（１９８９年）；ポール（Ｐｏｌｌ）ら、プロシーディングス オブ ナショナル アカデミー サイエンス（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）８７巻、頁７８２〜７８５（１９９０年）；モント（Ｍｏｎｔｏ）ら、ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）７９巻、頁２６７０（１９９０年）；クラウス（Ｃｌｏｕｓｅ）ら、ジャーナル オブ イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）１４２巻、頁４３１〜４３８（１９８９年）；ポール（Ｐｏｌｌ）ら、エイズ レス ヒュマ レトロウィルス（ＡＩＤＳ Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）頁１９１〜１９７（１９９２年）］。エイズ（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）のＴリンパ球への感染によって生じる。ＨＩＶは、少なくとも三つのタイプないし菌株が、すなわちＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞が仲介する免疫性が侵され、感染した人は重篤な日和見感染および／または異常な新生物が現われる。Ｔリンパ球へのＨＩＶの侵入は、Ｔリンパ球の活性化を必要とする。ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２などの他のウィルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このようなウィルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞の活性化により仲介または維持される。一度活性化Ｔリンパ球がＨＩＶで感染されると、このＴリンパ球はＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶの複製ができるように活性化状態を維持し続けなければならない。サイトカイン類、特にＴＮＦαは、Ｔリンパ球の活性化を維持する役割を担うことにより、活性化されたＴ細胞が仲介するＨＩＶタンパク質の発現および／またはウィルスの複製に関係がある。したがって、ＨＩＶに感染した患者においてサイトカイン、特にＴＮＦαの産生を防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）または阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）することによるなどのサイトカイン活性の干渉によって、ＨＩＶ感染により生じるＴリンパ球の維持の制限が促進される。
【０００９】
単核細胞、マクロファージ、およびクッパー細胞や膠細胞などの関連する細胞も、また、ＨＩＶ感染の維持にかかわっている。これらの細胞は、Ｔ細胞のように、ウィルスの複製を標的としており、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化状態に依存している［ローゼンベルグ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ）ら，ザ イムノパソジェネシス オブ エッチアイブイ インフェクション，アドバンセス イン イムノロジー（Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＨＩＶ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）５７（１９８９）］。ＴＮＦαなどのサイトカイン類は、単核細胞および／またはマクロファージにおけるＨＩＶの複製を活性化することが示されている［ポリ（Ｐｏｌｉ）ら、プロシーディングス オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンス（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）８７巻、頁７８２〜７８４（１９９０年）］。したがって、サイトカインの産生または活性の防止ないし阻害は、Ｔ細胞に関して前述したように、ＨＩＶの進行を制限するのを助ける。さらなる研究によって、イン ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）におけるＨＩＶの活性化の共通因子としてＴＮＦαが同定され、さらに、細胞の細胞形質において発見された核の調節タンパク質を経由した作用の明確な機構が得られた［オズボーン（Ｏｓｂｏｒｎ）ら、ピーナス（ＰＮＡＳ）８６巻、頁２３３６〜２３４０（１９８９年）］。この証拠から、ＴＮＦα合成の抑制が、転写及びウィルスの産生を減少させることによる、ＨＩＶ感染における抗ウィルス効果を有することが示唆される。
【００１０】
Ｔ細胞及びマクロファージ系における潜在ＨＩＶ（ｌａｔｅｎｔ ＨＩＶ）のＡＩＤＳウィルスの複製は、ＴＮＦαにより誘発される［フォルクス（Ｆｏｌｋｓ）ら、ピーナス（ＰＮＡＳ）８６巻、頁２３６５〜２３６８（１９８９年）］。ウィルスが誘導する活性に関する分子機構が、ＴＮＦαが細胞の細胞質中に見出された遺伝子調節タンパク質（ＮＦκＢ）を活性化することができることから示唆され、この調節タンパク質はウィルスの調節遺伝子配列（ＬＴＲ）への結合によってＨＩＶの複製を促進する［オズボーン（Ｏｓｂｏｒｎ）ら、ピーナス（ＰＮＡＳ）８６巻、頁２３３６〜２３４０（１９８９年）］。ＡＩＤＳが関連する悪液質におけるＴＮＦαは、血清中のＴＮＦαの上昇および患者からの抹消血の単核細胞における高レベルの任意のＴＮＦαの産生により示唆される［ウライト（Ｗｒｉｇｈｔ）ら、ジャーナル オブ イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）１４１（１）、頁９９〜１０４（１９８８年）］。
【００１１】
ＴＮＦαは、前記と同様の理由により、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウィルス、アデノウィルス及びヘルペス科のウィルスなどの、他のウィルスによる感染に種々の役割で関連している。
【００１２】
したがって、ＴＮＦαの産生または作用を防止または阻害することは、数多くの炎症性、感染性、免疫性または悪性疾患に対する有力な治療法であると予測される。これらとしては、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック（ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｓｈｏｃｋ）、及び敗血症候群（ｓｅｐｓｉｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、後乏血性再潅流障害（ｐｏｓｔ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ）、マラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症（ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ）、悪液質、移植片の拒絶反応（ｇｒａｆｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、癌、自己免疫疾患、ＡＩＤＳにおける日和見感染、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい（ＥＮＬ ｉｎ ｌｅｐｒｏｓｙ）、放射線による障害（ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｄａｍａｇｅ）および高酸素による肺胞の損傷が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ＴＮＦαの影響を抑制するための努力は、デキサメタゾンやプレドニゾロンなどのステロイド剤の使用からポリクローナル及びモノクローナル抗体の使用までなされてきた［ビュートラー（Ｂｅｕｔｌｅｒ）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）２３４巻、頁４７０〜４７４（１９８５年）；ＷＯ ９２／１１３８３号］。
【００１３】
核因子κＢ（ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ κＢ）（ＮＦＫＢ）は、多面転写活性化因子（ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ａｃｔｉｖａｔｏｒ）である（レナルド（Ｌｅｎａｒｄｏ）ら、セル（Ｃｅｌｌ）１９８９年、５８巻、頁２２７〜２９）。ＮＦκＢは、種々の疾患および炎症状態における転写活性化因子として考えられており、ＴＮＦαなどの（これに限定されるものではないが）サイトカインレベルを調節し、ＨＩＶの転写の活性化因子でもあると考えられている［ドバイボ（Ｄｂａｉｂｏ）ら、ジェー バイオル ケム（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）１９３３年、頁１７７６２〜６６；デュー（Ｄｕｈ）ら、プロシーディングス オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンス（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）１９８９年、８６巻、頁５９７４〜７８；バケレリー（Ｂａｃｈｅｌｅｒｉｅ）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）１９９１年、３５０巻、頁７０９〜１２；ボスワズ（Ｂｏｓｗａｓ）ら、ジェー アクワイアード イミュン デフィシエンシー シンドローム（Ｊ．Ａｃｑｕｉｒｅｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）１９９３年、６巻、頁７７８〜７８６；スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）ら、バイオケム アンド バイオフィズ レス コミュン（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．）１９９３年、１９３巻、頁２７７〜８３；Ｓｕｚｕｋｉ ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ，Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９２，１８９，１７０９−１５；スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）ら、バイオケム モル バイオ イント（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．Ｉｎｔ．）１９９３年、３１（４）、頁６９３〜７００；シャコフ（Ｓｈａｋｈｏｖ）ら、１９９０年、１７１巻、頁３５〜４７；およびスタール（Ｓｔａａｌ）ら、プロシーディングス オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンス（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）１９９０年、８７巻、頁９９４３〜４７］。したがって、ＮＦκＢの結合の阻害は、サイトカイン遺伝子の転写を調節でき、このようなモジュレーションや他の機構により多くの疾患の状態を有効に阻害できる。本発明の化合物は、核内のＮＦκＢの作用を阻害し、これにより慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対ホストの疾患（ｇｒａｆｔ ｖｅｒｓｕｓ ｈｏｓｔ ｄｉｓｅａｓｅ）、るいそう、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳにおける日和見感染などの（こられに限定されるものではないが）様々な病気の治療に有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
ＴＮＦαおよびＮＦκＢのレベルは、相互的フィードバックループ（ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ ｆｅｅｄｂａｃｋ ｌｏｏｐ）の影響を受ける。前記のように、本発明の化合物は、ＴＮＦαおよびＮＦκＢの両者のレベルに影響を与える。しかしながら、どのようにして本発明の化合物がＴＮＦαまたはＮＦκＢまたはその両者のレベルを調節するかは現時点では不明である。
【００１５】
本発明は、より詳細に後述される、あるクラスの非ポリペプチドイミド類がＴＮＦαの作用を阻害するようなことを発見したことに基づく。
【００１６】
そこで本発明の目的は、哺乳動物のＴＮＦαのレベルを低減する方法にある。
【００１７】
また、本発明の目的は、哺乳動物のＴＮＦα活性化レトロウイルスの複製を阻害する方法に関する。
【００１８】
さらに、本発明の目的は、有効量の化合物を含む製薬組成物に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、下記式で表される有効量の化合物を投与することを特徴とする哺乳動物のＴＮＦαのレベルを低減する方法に関する。
【００２０】
また、本発明は、下記式で表される有効量の化合物を投与することを特徴とする哺乳動物のＴＮＦα活性化レトロウイルスの複製を阻害する方法に関する。
【００２１】
さらに、本発明は、下記式で表される有効量の化合物（ただし、Ａｒは２つのメトキシ基で置換されてなるフェニル基である。）を投与することを特徴とする哺乳動物のＴＮＦα活性化レトロウイルスの複製を阻害する方法に関する。
【００２２】
本発明は、またＴＮＦαを阻害するために、一度または複数回の投与で、下記式で表される有効量の化合物を含む製薬組成物に関する。
【００２３】
本発明は、さらにＴＮＦαを阻害するために、一度または複数回の投与で、下記式で表される有効量の化合物ただし、Ａｒは２つのメトキシ基で置換されてなるフェニル基である。）を含む製薬組成物に関する。
【００２４】
本発明で用いられる化合物は、次式で表される：
【００２５】
【化１】
【００２６】
ここで、Ａｒは、（ｉ）直鎖、分岐または環式の、炭素数１〜１２の非置換アルキル基；（ｉｉ）直鎖、分岐または環式の、炭素数１〜１２の置換アルキル基；（ｉｉｉ）フェニル基；（ｉｖ）１以上の置換基で置換されたフェニル基、ここで、置換基は、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルベトキシ（ｃａｒｂｅｔｈｏｘｙ）基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基およびハロゲンよりなる群から独立に選ばれる、（ｖ）複素環基または（ｖｉ）１以上の置換基で置換された複素環基、ここで、置換基は、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルベトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基およびハロゲンよりなる群から独立に選ばれる；
Ｒは、−Ｈ、炭素数１〜１０のアルキル基、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＯＺ ここで、Ｚは炭素数１〜１０のアルコキシ、ベンジルオキシまたはＮ ＨＲ１ ここで、Ｒ１はＨまたは炭素数１〜１０のアルキル；および
Ｙは、ｉ）フェニル基または複素環基、それは、非置換又は１以上の置換基で置換されている、ここで、置換基は、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルベトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基およびハロゲンよりなる群から独立に選ばれる、又はｉｉ）ナフチル基である。
【００２７】
上記式において、Ａｒは、２つのメトキシ基で置換されてなるフェニル基であることが好ましい。
【００２８】
上記式において、Ｒは、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３であることが好ましい。
【００２９】
上記式において、Ｙは、フェニル基、ナフチル基、またはピリジル基であることが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
最初の好適なサブクラスは化合物であり、ここで、Ａｒは２つのメトキシ基で置換されたフェニル基、ＲはＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３；およびＹはフェニル環、非置換または１つのアミノ基で置換されている。
【００３１】
本発明の代表的な化合物は、次に挙げられる：
Ｎ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（３´，４´−ジメトキシフェニル）プロパンアミド、
Ｎ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（３´，４´−ジエトキシフェニル）プロパンアミド、
Ｎ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（３´，４´−ジエチルフェニル）プロパンアミド、
Ｎ−ベンゾイル−３−アミノ−３−シクロヘキシルプロパンアミド、
Ｎ−（３´´−アミノベンゾイル）−３−アミノ−３−（３´−，４´−−ジエトキシフェニル）プロパンアミド、
メチルＮ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（３´，４´−ジエトキシフェニル）プロパノエート、
メチルＮ−（３´´−アミノベンゾイル）−３−アミノ−３−（３´，４´−ジエトキシフェニル）プロパノエート、
メチルＮ−（３´´−メトキシベンゾイル）−３−アミノ−３−（３´，４´−ジエトキシフェニル）プロパノエート、
メチルＮ−（４´´−メトキシベンゾイル）−３−アミノ−３−（３´，４´−ジエトキシフェニル）プロパノエート、
Ｎ−（３´´−メトキシベンゾイル）−３−アミノ−３−（３´，４´−ジエトキシフェニル）プロパンアミド、
Ｎ−（４´´−メトキシベンゾイル）−３−アミノ−３−（３´，４´−ジエトキシフェニル）プロパンアミド、
メチルＮ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロパノエート、
メチルＮ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（４−アセチルフェニル）プロパノエート。
【００３２】
ここで使用されるアルキルは、一価の飽和の分岐ないし直鎖の炭化水素鎖を示す。他に記載がなければ、かかる鎖は、１〜１８の炭素を含み得る。かかるアルキル基の代表例には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基などが挙げられる。「低級」で修飾されるときは、アルキル基は炭素を１〜６含むであろう。同様の考えは、「アルカン」や「アルコキシ」などの誘導体にも適用される。
【００３３】
本発明の化合物は、適任の専門家の監督下では、ＴＮＦαの望ましくない作用を阻害するために用いることができる。かかる化合物は、単独であるいは抗生物質、ステロイドなどの他の治療用薬剤と共に、治療を必要とする哺乳動物に、経口、経腸（ｒｅｃｔａｌｌｙ）、または非経口的に投与できる。経口投与の形態としては、錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤の形態（ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆｏｒｍ）が含まれる。２０〜１００ｍｇ／ｍｌを含む等張生理食塩水（ｉｓｏｔｏｎｉｃ ｓａｌｉｎｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）が、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内経路による投与などの非経口投与用に用いられる。鞘内の投与は、ココア油などの従来の担体を配合した坐薬を使用することにより行うことができる。
【００３４】
投与管理（ｒｅｇｉｍｅｎ）は、患者の特殊な適応症、年齢、体重、及び通常の体の状態、さらには目的とする応答性によって決定されなければならないが、一般的には、投与量は、約１〜約５００ｍｇ／日であり、一日に一回若しくは複数回の投与が必要である。通常、初期の処置管理は、本発明の化合物によって他のＴＮＦαが仲介する病気の状態に対するＴＮＦα活性が有効に妨げられることが知られている処置管理と同様でよい。処置された人は、Ｔ細胞数及びＴ４／Ｔ８の割合および／または逆転写酵素若しくはウィルスタンパク質の量などのウィルス血症の程度を、および／または悪液質若しくは筋肉の退化などの問題に関連したサイトカインが介する病気の進行を定期的に調べられる。通常の処置管理の後に直ちに効果が表われない場合には、例えば、１週間に５０％の割合で、サイトカイン活性を阻害する薬剤の投与量を増やす。
【００３５】
本発明の化合物は、また、ヘルペスウィルスによって引き起こされる感染症、あるいはウィルス性結膜炎などの、ウィルスによる感染症などの、過剰なＴＮＦαの生産が仲介または悪化させる極在的な病気の症状の治療または予防にそれぞれ局所的に使用することもできる。
【００３６】
本発明の化合物は、さらに、ＴＮＦαの産生を防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）または阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）する必要のあるヒト以外の哺乳動物の獣医学的な治療にも使用できる。動物を治療または予防のために処置されるＴＮＦαが仲介する病気としては、上記したような病気の状態（ｓｔａｔｅ）があるが、特にウィルスによる感染症が挙げられる。その例としては、ネコの免疫不全ウイルス（ｆｅｌｉｎｅ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ）、ウマ伝染性貧血ウィルス（ｅｑｕｉｎｅ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ａｎａｅｍｉａ ｖｉｒｕｓ）、ヤギ関節炎ウィルス（ｃａｐｒｉｎｅ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ）、ビスナウイルス（ｖｉｓｎａ ｖｉｒｕｓ）、及びレトロウィルス（ｍａｅｄｉ ｖｉｒｕｓ）、さらには他のレンチウィルス（ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ）が挙げられる。
【００３７】
上記化合物によってはキラリティの核（ｃｅｎｔｅｒ）を有するものもあり、これらは光学異性体として存在する。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体自体は、両方とも、さらには、キラリティの核（ｃｈｉｒａｌｃｅｎｔｅｒ）が２つ存在する際にはジアステレオマーは、本発明の概念に含まれる。ラセミ化合物はそのまま用いることができ、またはキラル吸収剤（ｃｈｉｒａｌ ａｂｓｏｒｂｅｎｔ）を用いたクロマトグラフィーなどにより機械的に個々の異性体に分離できる。または、個々の異性体を、キラル状（ｃｈｉｒａｌ ｆｏｒｍ）に調製してもよく、または樟脳−１０−スルホン酸（１０−ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、樟脳酸、α−ブロモ樟脳酸（ａｌｐｈａ−ｂｒｏｍｏｃａｍｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸（ｄｉａｃｅｔｙｌｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸の各鏡像異性体などの、キラル酸（ｃｈｉｒａｌ ａｃｉｄ）と塩を形成し、さらに、分解した塩基の１つまたは両方を除去し、必要であれば上記工程を繰り返すことによって、混合物から化学的に分離し、実質的に他を含まない（すなわち、９５％超の光学純度（ｏｐｔｉｃａｌｐｕｒｉｔｙ）を有する形態で）一方または両方を得てもよい。
【００３８】
上記化合物によるＴＮＦαの産生の防止または阻害は、好都合に、抗ＴＮＦα抗体を用いてアッセイできる。例えば、プレート（ヌンク イムノプレート（Ｎｕｎｃ Ｉｍｍｕｎｏｐｌａｔｅ）を、４℃で１２〜１４時間、５μｇ／ｍｌの精製ウサギ抗ＴＮＦα抗体で処理する。次に、このプレートを、５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含むＰＢＳ／０．０５％ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）で２５℃において２時間ブロックする。洗浄後、１００μｌの未知物質及びコントロールを添加し、プレートを４℃で１２〜１４時間インキュベートする。このプレートを洗浄し、ペルオキシダーゼ（西洋ワサビ）とマウス抗ＴＮＦαモノクローナル抗体との複合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）を用いて検定し、０．０１２％過酸化水素を含むリン酸−クエン酸緩衝液（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｃｉｔｒａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ）に溶解したｏ−フェニレンジアミンで発色させ、４９２ｎｍで読み取る。
【００３９】
化合物は、イミド類の調製法として一般に公知の方法で調製できる。一般的な反応機構には、次式で示されるように、置換アミンまたはアンモニアと置換ベンゾイルクロリドの反応が含まれる：
【００４０】
【化２】
【実施例】
【００４１】
次の実施例は、本発明の特性をさらに代表するために役立つが、添付の請求の範囲で規定される範囲を限定するように構成するものではないのである。
【００４２】
（実施例１ メチルＮ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート）
氷バスで冷却、撹拌された、１５ｍｌのテトラハイドロフラン中のメチル３−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート塩化水素（０．６８９ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７ｍｌ、５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０．３ｍｌの塩化ベンゾイル（２．６ｍｍｏｌ）を加えた。冷却用バスを１５分後に取り除き、混合物をさらに４５分間撹拌した。反応混合物を、その後、１５ｍｌの塩水と１５ｍｌの水で希釈し、その後、一部真空で濃縮してテトラハイドロフランを除去した。反応スラリーを濾過し、固形物を空気乾燥し、その後、真空で乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）して白粉末として０．８６ｇの生成物（１００％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）δ８．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．８３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．６０−７．３５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），７．０６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），６．９０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），５．５０−５．３０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮ），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．４６（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３），３．０５−２．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；１３Ｃ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ１７０．８，１６５．６，１４８．６，１４７．９，１３４．９，１３４．５，１３１．２，１２８．３，１２７．３，１１８．５，１１１．６，１１０．６，５５．５，５５．５，５１．４，４９．７，４０．６．分析．計算値Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ５．理論値Ｃ，６６．４６；Ｈ、６．１６；Ｎ，４．０８．実測値Ｃ、６６．２２；Ｈ，６．０５；Ｎ，３．９８。
【００４３】
（実施例２ メチルＮ−（３−ニトロベンゾイル）−３−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート）
氷バスで冷却、撹拌された、１０ｍｌのテトラハイドロフラン中のメチル３−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート塩化水素（１．３８ｇ，５．００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．５ｍｌ，１０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、一時に、３−ニトロベンゾイルクロリド（０．９２８ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を加えた。粘性のスラリーが生じた。
【００４４】
１５分後に冷却用のバスを除去し、混合物を１０ｍｌのテトラハイドロフランで希釈し、混合物をさらに撹拌した。反応混合物を５０ｍｌの水で希釈し、その後、真空で一部濃縮してテトラハイドロフランを除去した。反応スラリーを濾過し、固形物を多量の水で洗浄、空気乾燥し、さらに真空で乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）してオフホワイト粉末として１．８５ｇ（９５％）の生成物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）δ８．６３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），８．２０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．７５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），５．８６（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯ），３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３），３．０１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７２．０，１６４．１，１４９．１，１４８．６，１４８．２，１３５．８，１３３．１，１３２．７，１２９．８，１２６．１，１２２．０，１１８，２，１１１．２，１０９．９，５５．９，５５．８，５２．０，５０．２，３９．５。
【００４５】
（実施例３ メチルＮ−（３−アミノベンゾイル）−３−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート）
１５０ｍｌの酢酸エチルと７５ｍｌのメタノールとの混合物（混合物を徐々に加熱して固形物のすべてを溶解させ、その後、室温に冷却させる）中のメチルＮ−（３−ニトロベンゾイル）−３−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート（１．２５ｇ，３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０．２５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。混合物を、その後、パータイプシェーカー（Ｐａｒｒ Ｔｙｐｅ Ｓｈａｋｅｒ）上で６０Ｐｓｉ のＨ２で２．５時間処理した。
【００４６】
反応の進行を、ＴＬＣ（１／９酢酸エチル／塩化メチレン、ＵＶ）でモニターし、２．５時間後に完了した。反応混合物を、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）で濾過して触媒を除去した。濾液を真空で乾燥して、所定の生成物１．０７ｇ（９３％）を真空乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）で提供できる白色固形物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．１５−６．８（ｍ，６Ｈ，Ａｒ），６，６７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），５．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯ），５．２４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＮＨ２），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．５６（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１５．４Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ１７０．９，１６６．４，１４８．６，１４８．６，１４７．８，１３５．６，１３５．１，１２８．６，１１８．５，１１６．４，１１４．４，１１２．８，１１１．６，１１０．６，５５．５，５５．５，５１．４，４９．６，４０．７。
【００４７】
（実施例４ メチルＮ−（４−ニトロベンゾイル）−３−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート）
氷バスで冷却、撹拌された、２５ｍｌのテトラハイドロフラン中のメチル３−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート塩化水素（１．３８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．５ｍｌ，１０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、一時に、４−ニトロベンゾイルクロリド（０．９２８ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、冷却用バスを除去し、反応混合物を４５分間撹拌した。反応混合物を、その後、５０ｍｌの水で希釈した。反応スラリーを濾過し、固形物を水で洗浄し、空気乾燥し、その後、真空で乾燥し（６０℃、＜１ｍｍ）て、黄色粉末として、１．８６ｇ（９４％）の生成物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，２５０ＭＨｚ）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），６．９５−６．７５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），５．５５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．８６＆３．８５（２ｓ，６Ｈ，２ＯＣＨ３），３．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３），３．００（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１７２．２，１６４．４，１４９．６，１４９．１，１４８．７，１３９．７，１３２．６，１２８．２，１２３．８，１１８．１，１１１．２，１０９．９，５５．９，５５．８，５２．０，５０．０，３９．３。
【００４８】
（実施例５ メチルＮ−（４−アミノベンゾイル）−３−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート）
１００ｍｌの酢酸エチルと５０ｍｌのメタノールとの混合物（混合物を徐々に暖めて固形物のすべてを溶解し、その後、室温に冷却する）中のメチルＮ−（３−ニトロゼンゾイル）−３−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート（１．２５ｇ，３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０．２５ｇの１０％ｐｄ／Ｃを加えた。混合物を、その後、パータイプシェカー上において６０ｐｓｉ のＨ２で２．５時間処理した。反応の進行を、ＴＬＣ（１／９酢酸エチル／塩化メチレン、ＵＶ）でモニターし、２．５時間後完了させた。反応混合物をセライトで濾過して触媒を除去した。濾液を真空で濃縮して、所定の生成物１．１０ｇ（９６％）を提供するように真空で乾燥した（６０℃、＜１ｍｍ）白色固形物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），７．０３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），６．８８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ，Ａｒ），５．６２（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），５．３８（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯ２），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．５６（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１５．３，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ１７０．９，１６５．５，１５１．７，１４８．５，１４７．８，１３５．４，１２８．８，１２１．１，１１８．５，１１２．５，１１１．６，１１０．６，５５．５，５５．５，５１．３，４９．４，４０．８。
【００４９】
（実施例６ メチルＮ−（３−メトキシベンゾイル）−３−アミノ−３−（３´，４´−ジメトキシフェニル）プロピオネート）
氷バスで撹拌された、２０ｍｌの無水テトラハイドロフラン中のメチル３−アミノ−３−（３´，４´−ジメトキシフェニルプロピオネート塩化水素（０．６８９ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）と０．７ｍｌのトリエチルアミンの懸濁液に、３−メトキシベンゾイルクロリド（２．５ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。３０分後、反応混合物を室温まで暖めて１時間撹拌した。反応混合物をその後、２０ｍｌの水で処理した。そのテトラハンドロフランを真空で除去し、得られる混合物をメチレンクロリド（２５ｍｌで２回）で抽出した。組合わせた抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、コントラクト（ｃｏｎｔｒａｃｔ）して粘性油を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１．４／８．６酢酸エチル／ヘキサン）で精製して浅い緑色の固形物（ワックス）として、０．５ｇ（５６％）を得た：融点１２３．５−１２５℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ８．９６（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１２−６．６８（ｍ，５Ｈ），５．５９（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．８７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３，８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．６３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．９６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１７１．６，１６４．４，１５７．６，１４８．９，１４８．２，１３３．８，１３２．８，１３２．３，１２１．３，１２１．２，１１８．１，１１１．３，１１１．２，１０９．９，５５．８，５５．８，５１．６，４９．７，４０．４；ＴＬＣ（２／８酢酸エチル／ヘキサン、ＵＶ）Ｒｆ＝０．２６．分析．計算値Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ６．理論値Ｃ，６４．３３；Ｈ，６．２１；Ｎ，３．７５．実測値Ｃ，６４．３１；Ｈ，６．２５；Ｎ，３．６３。
【００５０】
（実施例７ メチルＮ−ニコチノイル−３−アミノ−３−（３´，４´−ジメトキシフェニル）プロピオネート）
冷却（０℃）、撹拌した、２０ｍｌのテトラハイドロフラン中の３−アミノ−３−（３´，４´−ジメトキシフェニル）プロピオネート塩化水素（１．３８ｇ，５．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．５ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ニコチノイルクロリド塩化水素（０．８９ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加えた。粘性のスラリーを１５分間撹拌し、その後、室温に暖め、撹拌を２時間続けた。反応混合物を２０ｍｌの水で処理すると褐色の溶液となった。テトラハンドロフランを真空で除去し、水性層をメチレンクロリド（３回、２５ｍｌ）で抽出した。組合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮して油、それは一夜で固形化する、を得た。白色固形物を真空（６０℃、＜１ｍｍ）で乾燥し、０．５２ｇ（３０％）の粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／塩化メチレン）で精製し、真空（６０℃、＜１ｍｍ）で乾燥し、白色固形物として、０．３８ｇ（２２％）の生成物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１０−９．００（ｍ，１Ｈ），８．８０−８．６９（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．７６（ｍ，３Ｈ），５．６４−５．５０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１４−２．３７（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７２．１，１６４．６，１５２．４，１４９．２，１４８．７，１４８．１，１３５．０，１３２．８，１２９．９，１２３．５，１１８．１，１１１．３，１１１．２，１０９．９，１０９．８，５５．９，５２．０，４９．８，３９．５．ＨＰＬＣ９９．４７％。
【００５１】
（実施例８ メチルＮ−アセチル−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート）
氷バスで冷却、撹拌した、３０ｍｌのテトラハイドロフラン中のメチル３−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート塩化水素（１．９７ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．１５ｍｌ，１５．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化アセチル（０．５１ｍｌ，７．１４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後冷却用バスを除き、混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍｌ）で希釈し、その後、真空で部分的に濃縮しテトラハイドロフランを除いた。残りの水性混合物を塩化メチレン（３回、２０ｍｌ）で抽出し、組合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した。塩化メチレンを真空で除去して、オレンジ油として、粗生成物１．４０ｇを得た。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／塩化メチレン）で精製して、後程固形化される油、少量の不純物として、１．２２ｇの生成物を得、固形物をヘキサン／酢酸エチルから再結晶した。白色固形物を真空（６０℃、＜１ｍｍ）で乾燥して白色固形物の生成物０．８１ｇ（４１％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ６．９２−６．７９（ｍ，３Ｈ），６．５６−６．３９（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．０３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７１．７，１６９．２，１４９．１，１４８．５，１３３．１，１１８．１，１１１．２，１１０．２，５５，９，５１．８，４９．４，３９．７，２３．４；ＨＰＬＣ９８．６３％。
【００５２】
（実施例９）
それぞれ活性成分を５０ｍｇづつ含有する錠剤は、以下のように調製することができる：
組成（１０００錠用）
活性成分 ５０．０ｇ
ラクトース ５０．７ｇ
小麦スターチ ７．５ｇ
ポリエチレングリコール６０００ ５．０ｇ
タルク ５．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １．８ｇ
脱イオン水 適当十分量（ｑ．ｓ．）
固形成分は、まず、０．６ｍｍメッシュ幅の篩を通される。活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび半分量のスターチが次いで混合される。もう半分のスターチは４０ｍｌの水中に懸濁され、この懸濁液を水１００ｍｌ中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に添加する。得られたペーストを上記粉状物質に添加し、混合物を顆粒状にするが、必要に応じて水を添加してもよい。この顆粒を一晩３５℃にて乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に通され、圧縮されて、両側が凹状とされた約６ｍｍ直径の錠剤が形成される。
【００５３】
（実施例１０）
それぞれ活性成分を１００ｍｇづつ含有する錠剤は、以下のように調製することができる：
組成（１０００錠用）
活性成分 １００．０ｇ
ラクトース １００．０ｇ
小麦スターチ ４７．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｇ
全ての固形成分は、まず、０．６ｍｍメッシュ幅の篩を通される。活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウムおよび半分量のスターチが次いで混合される。もう半分のスターチは４０ｍｌの水中に懸濁され、この懸濁液を沸騰水１００ｍｌに添加する。得られたペーストを上記粉状物質に添加し、混合物を顆粒状にするが、必要に応じて水を添加してもよい。この顆粒を一晩３５℃にて乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩を通し、圧縮して、両側が凹状である約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００５４】
（実施例１１）
それぞれ活性成分を７５ｍｇづつ含有する咀嚼用錠剤（ｔａｂｌｅｔ ｆｏｒ ｃｈｅｗｉｎｇ）は、以下のように調製することができる：
組成（１０００錠用）
活性成分 ７５．０ｇ
マンニトール ２３０．０ｇ
ラクトース １５０．０ｇ
タルク ２１．０ｇ
グリシン １２．５ｇ
ステアリン酸 １０．０ｇ
サッカリン １．５ｇ
５％ゼラチン溶液 適当十分量
全ての固形成分は、まず、０．２５ｍｍメッシュ幅の篩を通される。マンニトールとラクトースとを混合し、ゼラチン溶液の添加によって顆粒状にし、２ｍｍメッシュ幅の篩を通し、５０℃で乾燥し、再度１．７ｍｍメッシュ幅の篩を通す。活性成分、グリシンおよびサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラクトース顆粒、ステアリン酸およびタルクを添加し、全体を十分に混合し、圧縮して、両側が凹状とされかつ上部側に割り溝を有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００５５】
（実施例１２）
それぞれ活性成分を１０ｍｇづつ含有する錠剤は、以下のように調製することができる：
組成（１０００錠用）
活性成分 １０．０ｇ
ラクトース ３２８．５ｇ
コーンスターチ １７．５ｇ
ポリエチレングリコール６０００ ５．０ｇ
タルク ２５．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ４．０ｇ
脱イオン水 適当十分量
固形成分は、まず、０．６ｍｍメッシュ幅の篩を通される。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび半分量のスターチを十分混合する。もう半分のスターチを６５ｍｌの水中に懸濁して、この懸濁液を水２６０ｍｌ中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に添加する。得られたペーストを上記粉状物質に添加して、全体を混合して、顆粒状にするが、必要に応じて水を添加してもよい。この顆粒を一晩３５℃にて乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩を通し、圧縮して、両側が凹状とされかつ上部側に割り溝を有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００５６】
（実施例１３）
それぞれ活性成分を１００ｍｇづつ含有するゼラチン乾燥充填カプセル（ｇｅｌａｔｉｎ ｄｒｙ−ｆｉｌｌｅｄ ｃａｐｓｕｌｅ）は、以下のように調製することができる：
組成（１０００カプセル用）
活性成分 １００．０ｇ
微結晶セルロース ３０．０ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム ２．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ８．０ｇ
ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩を通して、活性成分中へと添加し、この２成分を１０分間十分に混合する。次に、微結晶セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して添加し、これら全部を再度１０分間十分に混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍ幅の篩を通して添加して、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０（伸長された）のゼラチン乾燥充填カプセル中にそれぞれ１４０ｍｇづつ挿入した。
【００５７】
（実施例１４）
０．２％注射ないし注入用溶液は、例えば、以下のように調製することができる：
活性成分 ５．０ｇ
塩化ナトリウム ２２．５ｇ
リン酸緩衝液（ｐＨ７．４） ３００．０ｇ
脱ミネラル水 ２５００．０ｍｌまで
活性成分を１０００ｍｌの水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過する。緩衝溶液を添加して、全量を水で２５００ｍｌとする。投与量の単位形態（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ ｆｏｒｍ）を調製するために、１．０または２．５ｍｌ毎の分量をガラスアンプル中に入れる（それぞれ２．０または５．０ｍｇの活性成分を含有する）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式で表される有効量の化合物を投与することを特徴とする哺乳動物のＴＮＦαのレベルを低減する方法：
【化１】
ここで、Ａｒは、（ｉ）直鎖、分岐または環式の、炭素数１〜１２の非置換アルキル基；（ｉｉ）直鎖、分岐または環式の、炭素数１〜１２の置換アルキル基；（ｉｉｉ）フェニル基；（ｉｖ）１以上の置換基で置換されたフェニル基、ここで、置換基は、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルベトキシ（ｃａｒｂｅｔｈｏｘｙ）基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基およびハロゲンよりなる群から独立に選ばれる、（ｖ）複素環基または（ｖｉ）１以上の置換基で置換された複素環基、ここで、置換基は、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルベトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基およびハロゲンよりなる群から独立に選ばれる；
Ｒは、−Ｈ、炭素数１〜１０のアルキル基、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＯＺ ここで、Ｚは炭素数１〜１０のアルコキシ、ベンジルオキシまたはＮ ＨＲ１ ここで、Ｒ１はＨまたは炭素数１〜１０のアルキル；および
Ｙは、ｉ）フェニル基または複素環基、それは、非置換又は１以上の置換基で置換されている、ここで、置換基は、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルベトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基およびハロゲンよりなる群から独立に選ばれる、又はｉｉ）ナフチル基である。
【請求項２】
次式で表される化合物：
【化２】
（ここで、Ａｒは、（ｉ）直鎖、分岐または環式の、炭素数１〜１２の非置換アルキル基；（ｉｉ）直鎖、分岐または環式の、炭素数１〜１２の置換アルキル基；（ｉｉｉ）フェニル基；（ｉｖ）１以上の置換基で置換されたフェニル基、ここで、置換基は、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルベトキシ（ｃａｒｂｅｔｈｏｘｙ）基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基およびハロゲンよりなる群から独立に選ばれる、（ｖ）複素環基または（ｖｉ）１以上の置換基で置換された複素環基、ここで、置換基は、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルベトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基およびハロゲンよりなる群から独立に選ばれる；
Ｒは、−Ｈ、炭素数１〜１０のアルキル基、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＯＺ ここで、Ｚは炭素数１〜１０のアルコキシ、ベンジルオキシまたはＮ ＨＲ１ ここで、Ｒ１はＨまたは炭素数１〜１０のアルキル；および
Ｙは、ｉ）フェニル基または複素環基、それは、非置換又は１以上の置換基で置換されている、ここで、置換基は、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルベトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基およびハロゲンよりなる群から独立に選ばれる、又はｉｉ）ナフチル基である。）の有効量を投与することを特徴とする哺乳動物のＴＮＦα活性化レトロウイルスの複製を阻害する方法。
【請求項３】
前記Ａｒは、２つのメトキシ基で置換されてなるフェニル基であることを特徴とする請求項２に記載の哺乳動物のＴＮＦα活性化レトロウイルスの複製を阻害する方法。
【請求項４】
ＴＮＦαを阻害するために、一度または複数回の投与で、下式で表される有効量の化合物を含む製薬組成物：
【化３】
（ここで、Ａｒは、（ｉ）直鎖、分岐または環式の、炭素数１〜１２の非置換アルキル基；（ｉｉ）直鎖、分岐または環式の、炭素数１〜１２の置換アルキル基；（ｉｉｉ）フェニル基；（ｉｖ）１以上の置換基で置換されたフェニル基、ここで、置換基は、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルベトキシ（ｃａｒｂｅｔｈｏｘｙ）基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基およびハロゲンよりなる群から独立に選ばれる、（ｖ）複素環基または（ｖｉ）１以上の置換基で置換された複素環基、ここで、置換基は、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルベトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基およびハロゲンよりなる群から独立に選ばれる；
Ｒは、−Ｈ、炭素数１〜１０のアルキル基、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＯＺ ここで、Ｚは炭素数１〜１０のアルコキシ、ベンジルオキシまたはＮ ＨＲ１ ここで、Ｒ１はＨまたは炭素数１〜１０のアルキル；および
Ｙは、ｉ）フェニル基または複素環基、それは、非置換又は１以上の置換基で置換されている、ここで、置換基は、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルベトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基およびハロゲンよりなる群から独立に選ばれる、又はｉｉ）ナフチル基である。）。
【請求項５】
前記Ａｒは、２つのメトキシ基で置換されてなるフェニル基である請求項４記載の製薬組成物。
【請求項１】
次式で表される有効量の化合物を投与することを特徴とする哺乳動物のＴＮＦαのレベルを低減する方法：
【化１】
ここで、Ａｒは、（ｉ）直鎖、分岐または環式の、炭素数１〜１２の非置換アルキル基；（ｉｉ）直鎖、分岐または環式の、炭素数１〜１２の置換アルキル基；（ｉｉｉ）フェニル基；（ｉｖ）１以上の置換基で置換されたフェニル基、ここで、置換基は、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルベトキシ（ｃａｒｂｅｔｈｏｘｙ）基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基およびハロゲンよりなる群から独立に選ばれる、（ｖ）複素環基または（ｖｉ）１以上の置換基で置換された複素環基、ここで、置換基は、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルベトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基およびハロゲンよりなる群から独立に選ばれる；
Ｒは、−Ｈ、炭素数１〜１０のアルキル基、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＯＺ ここで、Ｚは炭素数１〜１０のアルコキシ、ベンジルオキシまたはＮ ＨＲ１ ここで、Ｒ１はＨまたは炭素数１〜１０のアルキル；および
Ｙは、ｉ）フェニル基または複素環基、それは、非置換又は１以上の置換基で置換されている、ここで、置換基は、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルベトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基およびハロゲンよりなる群から独立に選ばれる、又はｉｉ）ナフチル基である。
【請求項２】
次式で表される化合物：
【化２】
（ここで、Ａｒは、（ｉ）直鎖、分岐または環式の、炭素数１〜１２の非置換アルキル基；（ｉｉ）直鎖、分岐または環式の、炭素数１〜１２の置換アルキル基；（ｉｉｉ）フェニル基；（ｉｖ）１以上の置換基で置換されたフェニル基、ここで、置換基は、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルベトキシ（ｃａｒｂｅｔｈｏｘｙ）基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基およびハロゲンよりなる群から独立に選ばれる、（ｖ）複素環基または（ｖｉ）１以上の置換基で置換された複素環基、ここで、置換基は、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルベトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基およびハロゲンよりなる群から独立に選ばれる；
Ｒは、−Ｈ、炭素数１〜１０のアルキル基、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＯＺ ここで、Ｚは炭素数１〜１０のアルコキシ、ベンジルオキシまたはＮ ＨＲ１ ここで、Ｒ１はＨまたは炭素数１〜１０のアルキル；および
Ｙは、ｉ）フェニル基または複素環基、それは、非置換又は１以上の置換基で置換されている、ここで、置換基は、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルベトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基およびハロゲンよりなる群から独立に選ばれる、又はｉｉ）ナフチル基である。）の有効量を投与することを特徴とする哺乳動物のＴＮＦα活性化レトロウイルスの複製を阻害する方法。
【請求項３】
前記Ａｒは、２つのメトキシ基で置換されてなるフェニル基であることを特徴とする請求項２に記載の哺乳動物のＴＮＦα活性化レトロウイルスの複製を阻害する方法。
【請求項４】
ＴＮＦαを阻害するために、一度または複数回の投与で、下式で表される有効量の化合物を含む製薬組成物：
【化３】
（ここで、Ａｒは、（ｉ）直鎖、分岐または環式の、炭素数１〜１２の非置換アルキル基；（ｉｉ）直鎖、分岐または環式の、炭素数１〜１２の置換アルキル基；（ｉｉｉ）フェニル基；（ｉｖ）１以上の置換基で置換されたフェニル基、ここで、置換基は、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルベトキシ（ｃａｒｂｅｔｈｏｘｙ）基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基およびハロゲンよりなる群から独立に選ばれる、（ｖ）複素環基または（ｖｉ）１以上の置換基で置換された複素環基、ここで、置換基は、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルベトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基およびハロゲンよりなる群から独立に選ばれる；
Ｒは、−Ｈ、炭素数１〜１０のアルキル基、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＯＺ ここで、Ｚは炭素数１〜１０のアルコキシ、ベンジルオキシまたはＮ ＨＲ１ ここで、Ｒ１はＨまたは炭素数１〜１０のアルキル；および
Ｙは、ｉ）フェニル基または複素環基、それは、非置換又は１以上の置換基で置換されている、ここで、置換基は、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルベトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基およびハロゲンよりなる群から独立に選ばれる、又はｉｉ）ナフチル基である。）。
【請求項５】
前記Ａｒは、２つのメトキシ基で置換されてなるフェニル基である請求項４記載の製薬組成物。
【公開番号】特開２００８−１９２６９（Ｐ２００８−１９２６９Ａ）
【公開日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２３４５６１（Ｐ２００７−２３４５６１）
【出願日】平成１９年９月１０日（２００７．９．１０）
【分割の表示】特願平８−５２０９７９の分割
【原出願日】平成７年１１月２０日（１９９５．１１．２０）
【出願人】（５０００２６９３５）セルジーン コーポレイション (41)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月１０日（２００７．９．１０）
【分割の表示】特願平８−５２０９７９の分割
【原出願日】平成７年１１月２０日（１９９５．１１．２０）
【出願人】（５０００２６９３５）セルジーン コーポレイション (41)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]