新規調製方法
本発明は、Ｒ1.1、Ｒ1.2及びＲ1.3が明細書に記載されたように定義された一般式（ＩＩ）の化合物から出発して調製することができる、Ｒ1.1、Ｒ1.2、Ｒ1.3、及びＲ2が明細書に記載されたように定義された一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される溶媒和物の調製方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式ＩＩの化合物から出発して調製することができる一般式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩及びその薬学的に許容される水和物の調製方法に関する。
【化１】
（Ｉ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2、Ｒ1.3及びＲ2は、以下で言及されるように定義される。）
【化２】
（ＩＩ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2及びＲ1.3、は以下で言及されるように定義される。）
【背景技術】
【０００２】
＜発明の背景＞
本発明は一般式ＩＩＩおよびＩＶの化合物から出発する段階的な構築に基づく、一般式Ｉの化合物の調製方法に関する。加えて、上記発明は、ＣＧＲＰに対するアンタゴニストとしての性質を有する一般式Ｉの化合物の調製に特に適する一般式ＩＩＩの化合物それ自体に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００３】
＜発明の詳細な説明＞
上記一般式ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、ＣＧＲＰに対するアンタゴニストとしての性質を有する一般式Ｉの化合物を合成するための有用な出発材料である。
【０００４】
分離した中間体段階は結晶性固体として生じ、これは生じうるエナンチオマーの混合物を分離するためだけでなく、精製するためでの大きな利点である。
【０００５】
本発明の第一の側面は、一般式ＩＩの化合物の調製方法であって、以下の工程を含む方法に関する。
【化３】
（ＩＩ）
（式中、Ｒ1.1はＣＨ3、ＣＦ3、ＮＲ1.1.1Ｒ1.1.2又はピペリジニルを示し、
Ｒ1.1.1はＨ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.1.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2はＮＲ1.2.1Ｒ1.2.2を示し、
Ｒ1.2.1はＨ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2.2はＨ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し及び
Ｒ1.3はＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒを示す。）
【０００６】
（ａ）一般式ＩＩＩの化合物を一般式ＩＶの化合物とカップリングさせること；
【化４】
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2及びＲ1.3は上記で定義したとおりである。）
【化５】
（ＩＶ）
（式中、Ｒ3は、窒素原子を介して結合したイミダゾール基又はトリアゾール基を示し、好ましくはイミダゾール基を示す。）
【０００７】
（ｂ）工程（ａ）で得られる一般式ＩＩの化合物を、溶媒からの結晶化により単離すること；及び
（ｃ）必要に応じて、工程（ｂ）で得られる個体を好適な溶媒から再結晶すること。
【０００８】
工程（ａ）のカップリングにおいては、１．０当量の一般式ＩＩＩの化合物と１．０当量から１．５当量、好ましくは１．１当量の一般式ＩＶの化合物とを、溶媒中且つ強塩基の存在下で反応させてもよい。使用される上記溶媒は、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール又はテトラヒドロフランであってもよい。上記溶媒は、使用される一般式ＩＩＩの化合物に対して２Ｌ／ｍｏｌから３Ｌ／ｍｏｌの量で添加されることが好ましく、使用される一般式ＩＩＩの化合物に対して好ましくは２．２Ｌ／ｍｏｌから２．５Ｌ／ｍｏｌの量で添加されることが好ましい。
【０００９】
上記塩基は、それぞれ使用される一般式ＩＩＩの化合物の量に基づいて、２．０当量から２．５当量で、好ましくは２．２当量で添加されてもよい。本発明によれば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを好ましく使用することができるが、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はナトリウムｔｅｒｔ−アミラート（ｓｏｄｉｕｍ−ｔｅｒｔ．ａｍｙｌａｔｅ）を使用することができる。
【００１０】
工程（ｂ）における上記結晶化及び工程（ｃ）における上記再結晶化はそれぞれ独立に、極性溶媒中において行われてもよい。使用される上記極性溶媒は、例えば、水、アセトン、エタノール、イソプロパノール又は酢酸ｎ−ブチル並びにこれらの溶媒の混合液であってもよい。本発明によれば、工程（ｂ）における上記結晶化は、好ましくは１：１の比率のアセトンと水の混合液からなされる。
【００１１】
本発明の第二の側面は、一般式Ｉの化合物の調製方法であって、以下の工程を含む方法に関する。
【化６】
（Ｉ）
（式中、Ｒ1.1は、ＣＨ3、ＣＦ3、ＮＲ1.1.1Ｒ1.1.2又はピペリジニルを示し、
Ｒ1.1.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.1.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2は、ＮＲ1.2.1Ｒ1.2.2を示し、
Ｒ1.2.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.3は、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒを示し及び
Ｒ2は、Ｃ1-6−アルキルを示す。）
【００１２】
（ａ）一般式ＩＩＩの化合物を一般式ＩＶの化合物とカップリングさせること；
【化７】
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2及びＲ1.3は上記で定義したとおりである。）
【化８】
（ＩＶ）
（式中、Ｒ3は窒素原子を介して結合したイミダゾール基又はトリアゾール基を示し、好ましくはイミダゾール基を示す。）
【００１３】
（ｂ）工程（ａ）で形成される一般式ＩＩの生成物を、一般式Ｖの化合物と反応させること；
【化９】
（ＩＩ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2及びＲ1.3は上記で定義したとおりである。）
【化１０】
（Ｖ）
（式中、Ｒ2は上記で定義したとおりである。）
【００１４】
（ｃ）必要に応じて、工程（ｂ）で得られる固体を好適な溶媒から再結晶すること。
【００１５】
工程（ａ）のカップリングにおいては、１．０当量の一般式ＩＩの化合物と１．０当量から１．５当量の一般式ＩＩＩの化合物とを、極性溶媒に懸濁させ、強塩基の存在下、高温で反応させてもよい。
【００１６】
使用される上記極性溶媒は、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール又はテトラヒドロフランであることが好ましい。使用される上記塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びナトリウムｔｅｒｔ−アミラート（ｓｏｄｉｕｍ−ｔｅｒｔ．ａｍｙｌａｔｅ）の中から選択されてもよい。反応は、好ましくは４０℃から８０℃の温度で行われる。
【００１７】
工程（ｂ）における反応のために、１．０当量の一般式ＩＩの化合物と、１．１当量から１．５当量の一般式Ｖの化合物を使用してもよい。反応は、極性溶媒中、好ましくは低温で且つアミン及び縮合剤の存在下で行われる。
【００１８】
使用される上記アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン及びトリブチルアミンの中から選択されてもよく、使用される一般式ＩＩの化合物の量に基づいて、５当量から７当量で使用される。上記縮合剤は、プロパンホスホン酸無水物、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、カルボニルジトリアゾール、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロホウ酸、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ−プロピル）−カルボジイミド及びクロロジメトキシ−トリアジンの中から選択されてもよく、必要に応じてヒドロキシスクシンイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ｐ−ニトロフェノール及びペンタフルオロフェノールの存在下で、使用される一般式ＩＩの化合物の量に基づいて、２当量から３当量で使用される。
ＴＨＦ又は酢酸エチルが極性溶媒として使用されてもよい。
本発明によれば、反応は０℃から１０℃の間の温度で行われることが好ましい。
【００１９】
本発明の第三の側面は、一般式ＩＩＩの化合物に関する。
【化１１】
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ1.1はＣＨ3、ＣＦ3、ＮＲ1.1.1Ｒ1.1.2又はピペリジニルを示し、
Ｒ1.1.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.1.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2は、ＮＲ1.2.1Ｒ1.2.2を示し、
Ｒ1.2.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.3は、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒを示し及び
Ｒ2はＣ1-6−アルキルを示す。）
【００２０】
好ましい第三の対象は、以下の式ＩＩＩａの化合物を含む。
【化１２】
（ＩＩＩａ）
【００２１】
より好ましい第三の対象は、高度の安定性を特徴とする結晶形態の、式ＩＩＩａの（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸なる化合物に関する。
【化１３】
（ＩＩＩａ）
【００２２】
上記式ＩＩＩａの化合物は、Ｔ＝１４１±３℃という特徴的な融点により区別される。記録された上記の値は示差走査熱量測定法（ＤＳＣ：開始の加熱速度：１０℃／分）により決定された（メトラートレド社により製造されたＤＳＣ８２１）。
【００２３】
本発明のもう一つの側面は、Ｔ＝１４１±３℃の融点により特徴付けられる、結晶質の式ＩＩＩａの化合物（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸に関する。
【００２４】
本発明の第四の側面は、一般式ＩＩＩの化合物の調製方法であって、以下の工程を含む方法に関する。
【化１４】
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ1.1はＣＨ3、ＣＦ3、ＮＲ1.1.1Ｒ1.1.2又はピペリジニルを示し、
Ｒ1.1.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.1.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2は、ＮＲ1.2.1Ｒ1.2.2を示し、
Ｒ1.2.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し及び
Ｒ1.3は、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒを示す。）
【００２５】
（ａ）一般式Ｖの化合物を一般式ＩＶの化合物と、溶媒中且つ強塩基の存在下で反応させること；
【化１５】
（Ｖ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2及びＲ1.3は、上記で定義したとおりである。）
【化１６】
（ＩＶ）
（式中、Ｒ4は、それぞれ独立に、Ｃ1-6−アルキル基を示す。）
【００２６】
（ｂ）無機塩基を添加することにより、工程（ａ）で得られる一般式ＶＩＩの化合物のエステル基を開裂すること；
【化１７】
（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2及びＲ1.3は、上記で定義したであり、Ｒ4はＣ1-6−アルキル基を示す。）
【００２７】
（ｃ）必要に応じて、工程（ｂ）で得られる一般式ＶＩＩＩの化合物を単離すること；
【化１８】
（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2及びＲ1.3は、上記で定義したとおりであり、Ｒ4はＣ1-6−アルキル基を示す。）
【００２８】
（ｄ）無機強酸を添加することにより、工程（ｂ）又は（ｃ）で得られる一般式ＶＩＩＩの化合物から保護基を開裂すること；
（ｅ）必要に応じて、工程（ｄ）で得られる一般式ＩＸの化合物を単離すること；
【化１９】
（ＩＸ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2及びＲ1.3は、上記で定義したとおりである。）
【００２９】
（ｆ）工程（ｅ）で得られる一般式ＩＸの化合物と溶媒とを混合し、塩基の存在下、還元剤を添加することにより二重結合を還元すること；
（ｇ）工程（ｆ）で得られる一般式ＩＩＩの化合物を単離し、必要に応じて溶媒から再結晶すること。
【００３０】
もう一つの側面は、工程（ａ）において一般式Ｖの化合物とＲ4がそれぞれメチル基を示す一般式ＩＶとの反応を含む。
（ここで、Ｒ1.1はＣＦ3を示し、
Ｒ1.2はＮＨ2を示し、
Ｒ1.3はＣｌを示す。）
【００３１】
工程（ａ）の反応においては、１．０当量の一般式Ｖの化合物は、１．８当量から２．５当量、好ましくは１．９当量から２．１当量、より好ましくは２当量の、一般式ＶＩの化合物と反応する。
【００３２】
使用される上記溶媒は、ｔｅｒｔ−ブタノール若しくはテトラヒドロフラン又はこれらの溶媒の混合液であってもよい。これらの溶媒は、使用される一般式Ｖの化合物に対して、０．５Ｌ／ｍｏｌから０．８Ｌ／ｍｏｌ、好ましくは０．６Ｌ／ｍｏｌから０．７Ｌ／ｍｏｌの量で加えられる。
【００３３】
上記塩基は、使用される一般式Ｖの化合物の量に基づいて、好ましくは１．０当量から１．５当量の量で、好ましくは１．２５当量の量で加えられる。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はナトリウムｔｅｒｔ−アミラート（ｓｏｄｉｕｍ−ｔｅｒｔ．ａｍｙｌａｔｅ）を使用することができるが、本発明によればカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いることが好ましい。
【００３４】
もう一つの側面は、工程（ｂ）において、一般式ＶＩＩの化合物からエステル基を開裂することを含む。
（ここで、Ｒ1.1はＣＦ3を示し、
Ｒ1.2はＮＨ2を示し、
Ｒ1.3はＣｌを示し、
Ｒ4はＣＨ3を示す。）
【００３５】
工程（ｂ）における開裂のために、上記無機塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムの中から選択されてもよい。無機塩基は、使用される一般式ＶＩＩの化合物の量に基づいて、１．５当量から２．５当量の量で添加されてもよく、好ましくは２当量の量で添加されてもよい。
【００３６】
工程（ｃ）に記載された一般式ＶＩＩＩの化合物の単離は、例えば結晶化によって行われてもよい。
【００３７】
工程（ｄ）に記載された上記保護基の開裂においては、１．０当量の一般式ＶＩＩＩの化合物と、８当量から１２当量、好ましくは１０当量の無機酸とを反応させる。上記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸及び硫酸の中から選ばれてもよい。臭化水素酸を好ましく使用することができる。
【００３８】
工程（ｆ）において、上記で言及された溶媒は、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル及びテトラヒドロフランの中から選択されてもよい。
【００３９】
上記塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンの中から選択されてもよい。
【００４０】
工程（ｆ）において同様に記載された還元剤は、ジイソピノカンフェイルボロンクロライド（ｄｉｉｓｏｐｉｎｏｃａｍｐｈｅｙｌ ｂｏｒｏｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、β−クロロジイソピノカンフェイルボラン、アルピンボラン及びメチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（ｍｅｔｈｙｌ−ＣＢＳ−ｏｘａｚａｂｏｒｏｌｉｄｉｎｅ）の中から選択されてもよい。
【００４１】
工程（ｇ）において、上記で言及された溶媒は、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル及びテトラヒドロフランの中から選択されてもよい。
【００４２】
一般式ＩＶの化合物は、以下の工程を含む方法により調製される。
【化２０】
（ＩＶ）
（式中、Ｒ3は窒素原子を介して結合するイミダゾール基又はトリアゾール基を示し、好ましくはイミダゾール基である。）
【００４３】
（ａ）極性の非プロトン性溶媒中で、高温でカルボニルジイミダゾール又はカルボニルジトリアゾール、好ましくはカルボニルジイミダゾールを、１，３，４，５−テトラヒドロ−３−（４−ピペリジニル）−２Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンと反応させること及び
（ｂ）Ｒ3がイミダゾール基である場合、もう一つの極性の非プロトン性溶媒を添加することにより、工程（ａ）で形成された粗生成物から結晶化すること。
【００４４】
工程（ａ）において上記で言及された溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン及びＮ−メチルピロリドンの中から選択されてもよい。
【００４５】
工程（ｂ）において上記で言及された極性の非プロトン性溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及びジメチルホルムアミドの中から選択されてもよい。
【００４６】
本発明の第五の側面は、一般式Ｖの化合物の調製方法であって、以下の工程を含む方法に関する。
【化２１】
（Ｖ）
（式中、Ｒ2はＣ1-6−アルキル基である。）
【００４７】
（ａ）塩基の存在下且つ溶媒中でピペリドン−４−水和物塩酸塩を一般式Ｘのクロロ酢酸エステルと反応させること；
【化２２】
（Ｘ）
（式中、Ｒ2はＣ1-6−アルキル基である。）
【００４８】
（ｂ）（ａ）の下で得られる一般式ＸＩの化合物を、還元剤を添加した溶媒の中で１−ベンジルピペリジンとカップリングさせること；
【化２３】
（ＸＩ）
（式中、Ｒ2は上記で定義したとおりである。）
【００４９】
（ｃ）（ｂ）の下で得られ、Ｒ2が上記で定義したとおりであり、且つｎが０を示す一般式ＸＩＩの化合物を溶媒中で塩酸と反応させて、Ｒ2が上記で定義したとおりであり、ｎが１、２又は３のうちの一の数を示す一般式ＸＩＩの化合物を調製すること；
【化２４】
（ＸＩＩ）
【００５０】
（ｄ）触媒の存在下、溶媒中で、（ｃ）の下で得られる一般式ＸＩＩの化合物から、ベンジル保護基を開裂すること；及び
【化２５】
（ＸＩＩ）
（式中、Ｒ2は上記で定義したとおりであり、ｎは１、２又は３のうちの一の数を示す。）
【００５１】
（ｅ）（ｄ）の下で調製される一般式ＸＩＩＩの化合物を単離すること。
【化２６】
（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ2は上記で定義したとおりであり、ｎは１、２又は３のうちの一の数を示す。）
【００５２】
工程（ａ）において上記で記載された反応においては、１．０当量のピペリドン−４−水和物塩酸塩を、１．０当量から１．２当量の一般式Ｘのクロロ酢酸エステルと反応させてもよい。
【００５３】
特定された上記溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン及びＮ−メチルピロリドンの中から選択されてもよく、これらの中でもアセトニトリルが特に重要である。上記溶媒は、使用されるピペリドン−４−水和物塩酸塩に対して、０．８Ｌ／ｍｏｌから１．５Ｌ／ｍｏｌの量で使用されてもよく、好ましくは使用されるピペリドン−４−水和物塩酸塩に対して０．９Ｌ／ｍｏｌから１．１Ｌ／ｍｏｌの量で使用されてもよい。
【００５４】
上記塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム及び水素化カリウムの中から選択されてもよい。上記塩基は、使用されるピペリドン−４−水和物塩酸塩の量に基づいて、２．０当量から２．５当量の量で添加されてもよい。
【００５５】
工程（ｂ）において上記に記載されたカップリングにおいては、１．０当量の１−ベンジル−ピペラジンと１．１当量から１．７当量の一般式ＸＩの化合物とが反応してもよい。
【００５６】
特定される上記溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン及び２−メチルテトラヒドロフランの中から選択されてもよい。上記溶媒は、使用される１−ベンジル−ピペラジンに対して、１．０Ｌ／ｍｏｌから２．０Ｌ／ｍｏｌの量で使用されてもよい。
【００５７】
使用される上記還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであってもよく、使用される１−ベンジル−ピペラジンの量に基づいて、１．０当量から２．０当量の量で添加される。
【００５８】
工程（ｃ）において上記に記載された反応では、１．０当量の一般式ＸＩＩの化合物が、１．１当量から５当量の塩酸と反応してもよい。
【００５９】
特定される上記溶媒は、メタノール、エタノール及びイソプロパノールから選択されてもよい。上記溶媒は、使用される１−ベンジル−ピペラジンに対して、２．５Ｌ／ｍｏｌから４．０Ｌ／ｍｏｌの量で使用されてもよい。
【００６０】
工程（ｄ）において、上記に記載された一般式ＸＩＩの化合物に由来するベンジル保護基の開裂は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、水、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はこれらの溶媒の混合液等の極性溶媒中で行われてもよい。上記溶媒は、使用される一般式ＸＩＩの化合物に対して、４．０Ｌ／ｍｏｌから７．０Ｌ／ｍｏｌの量で添加されてもよい。
【００６１】
水素化の好適な条件は、４０℃から８０℃の温度と、５ｂａｒ以下の過剰な水素分圧である。パラジウム／活性炭又は水酸化パラジウム／活性炭が触媒として使用できる。
【００６２】
＜使用される用語と定義＞
本願の範囲内において、可能な置換基の定義においては、置換基が構造式の形態で示されてもよい。存在する場合には、置換基の構造式中のアスタリスク（＊）は、当該分子の残りの部位との連結点として理解される。
【００６３】
本発明の主題は、同様に、１以上の水素原子（例えば１、２、３、４又は５の水素原子）が重水素に置換された本発明の化合物及びその塩を含む。
【００６４】
「Ｃ1-6−アルキル」（他の基の一部となっているものを含む）なる用語は、１個から６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐のアルキル基を意味する。これらの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシルを含む。その略記であるＭｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ等も、必要に応じて上記の基を意味して使用されてもよい。
【００６５】
一般式Ｉの化合物は、アミノ基のような塩基性の基を有していてもよい。従って、それらは、分子内塩として；例えば、臭化水素酸、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の薬学的に使用可能な無機酸との塩として；又は例えばリンゴ酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、酒石酸若しくはクエン酸等の薬学的に使用可能な有機酸との塩として存在していてもよい。
【００６６】
本発明は、上記の個々の化合物に関し、遊離塩基又は薬学的に許容される酸との対応する酸付加塩のみならず、必要に応じて個々の光学異性体、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態の化合物、互変異性体の形態の化合物にも関する。
【実施例】
【００６７】
＜実験の項＞
［実施例１］（Ｚ）−３−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシアクリル酸（Ｃ）
【化２７】
【００６８】
２６．１４ｋｇ（５５．９１ｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液を、１０．００ｋｇ（４４．７３ｍｏｌ）の４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（Ａ）、９．３１ｋｇ（８９．４５ｍｏｌ）のメトキシ酢酸メチル（Ｂ）及び３０．０Ｌテトラヒドロフランの混合液に添加し、上記混合液を２０℃で２４時間撹拌した。次いで、７．１６ｋｇ（８９．４５ｍｏｌ）の水酸化ナトリウム溶液（５０％）を添加して、上記混合液を３０℃で１時間加熱し、その後１６．３１ｋｇ（１３４．１８ｍｏｌ）の塩酸（３０％）と１５．０Ｌの水を加えた。水相を分離した後、４０Ｌの溶媒を留去し、残渣を２５．０Ｌのトルエンと合わせて、その後、更に４０Ｌの溶媒を留去した。有機相に２０．０Ｌの水を合わせ、２３℃まで冷却した。１０．０Ｌのトルエンを添加した後、懸濁液を更に３０分間撹拌し、生成物を分離して乾燥させた。
【００６９】
収率：１０．０５ｋｇ（理論値の７６％）
融点：１７３℃
【００７０】
［実施例２］（Ｚ）−３−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシアクリル酸（Ｄ）
【化２８】
【００７１】
１０ｋｇ（３３．８２ｍｏｌ）の（Ｚ）−３−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシ−アクリル酸（Ｃ）を２０Ｌの酢酸中に懸濁して８０℃まで加熱し、その後５７．０２ｋｇ（３３８．２５ｍｏｌ）の臭化水素酸（４８％）を加えた。次いで、反応混合液を８０℃で１．５時間撹拌し、７８．０Ｌの水で希釈して、上記懸濁液を２２℃にまで冷却した。生成物を分離して、１００．０Ｌの水で洗浄し、乾燥させた。
【００７２】
収率：９２．４ｋｇ（理論値の９７％）
融点：１９５℃
【００７３】
［実施例３］（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸（Ｅ）
【化２９】
【００７４】
１０．００ｋｇ（３５．５１ｍｏｌ）の（Ｚ）−３−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−アクリル酸（Ｄ）を７０．０Ｌの酢酸ｎ−ブチルに懸濁し、その後１０℃で２２．７８ｋｇ（４６．１６ｍｏｌ）のジイソピノカンフェイルボロンクロリド（ｄｉｉｓｏｐｉｎｏｃａｍｐｈｅｙｌ ｂｏｒｏｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＤＩＰ−クロリド、６５％ヘプタン溶液）を加えた。次いで、反応混合液を２０℃まで加熱し、反応が終結した時点で、３０．０Ｌの水を添加して混合液を更に２０分撹拌した。水相を分離した後、残る有機相をまず２．８４ｋｇ（３５．５１ｍｏｌ）の水酸化ナトリウム溶液（５０％）と６０．０Ｌの水の混合液で、次いで再び６０．０Ｌの水で抽出した。分離し生成した２つの相を合わせ、５０．０Ｌの水で希釈して１０．０Ｌの溶媒を減圧して留去した。次いで、６０℃で、４．３５ｋｇ（３７．２８ｍｏｌ）の塩酸（３０％）と１５Ｌの水との混合液を添加し、混合液に５．０ｇの（αＲ）−α−ヒドロキシ−３−［４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル］−プロパン酸を添加して、その後２０℃に冷却した。生成物を分離し、４０．０Ｌの水で洗浄し乾燥した。
【００７５】
収率：７．０５ｋｇ（理論値の７０％）
ｅｅ値：９５．６％
融点：１４１℃
【００７６】
［実施例４］（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−カルボキシエチル ４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１−ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｈ）
【化３０】
【００７７】
５．００ｋｇ（１７．６３ｍｏｌ）の（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸（Ｇ）と、６．２８ｋｇ（１９．３９ｍｏｌ）の１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル−カルボニル）−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）−ピペリジン（Ｆ）を、４０．０Ｌのｔｅｒｔ−アミルアルコール中に懸濁し、２０Ｌの溶媒を常圧で留去した。次いで、反応混合液を２５℃まで冷却し、２１．７６ｋｇ（３８．７８ｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液を加え、混合液を３５℃で１．５時間加熱した。反応が完了した後、混合液を２５℃まで冷却し、９．６４ｋｇ（７９．３３ｍｏｌ）の塩酸（３０％）、２５．０Ｌの水及び２５．０Ｌのアセトンを連続して加え、次いで混合液に５ｇのエチル（１Ｒ）−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１−カルボキシ−２−［４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル］−１−ピペリジンカルボキシレートを加えた。一晩撹拌した後、懸濁液を０℃まで冷却し、更に１時間撹拌した。生成物を分離し、１５．０Ｌの水と１５．０Ｌのアセトンとで２回洗浄し、乾燥させた。
【００７８】
収率：８．４１ｋｇ（理論値の８６％）
【００７９】
［実施例５］エチル（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセテート（Ｋ）
【化３１】
【００８０】
１０．００ｋｇ（６５．１０ｍｏｌ）のピペリドン−４−水和物塩酸塩を６６．７Ｌのアセトニトリル中に懸濁した。１９．７９ｋｇ（１４３．２２ｍｏｌ）の炭酸カリウムを添加した後、反応混合液を７５℃にまで加熱し、これに８．３８ｋｇ（６８．３５ｍｏｌ）のクロロ酢酸エチル（Ｊ）と１０．００Ｌのアセトニトリルの混合液を加えた。反応の完了後、２０．０Ｌのアセトニトリルを留去し、残渣を５０．０Ｌトルエンと合わせた。次いで、懸濁液をろ過し、ろ過ケーキを５０．０Ｌのトルエンで洗浄して減圧して溶媒を完全に留去した。
【００８１】
収率：１１．９４ｋｇ（理論値の９９％）
【００８２】
［実施例６］ブチル（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセテート（Ｍ）
【化３２】
【００８３】
５６．１ｇ（０．３６ｍｏｌ）のピペリドン−４−水和物塩酸塩（Ｉ）を０．７５Ｌのアセトニトリル中に懸濁した。１００ｇ（０．７２ｍｏｌ）の炭酸カリウムを添加した後、反応混合液を８０℃まで加熱し、８．３８ｋｇ（６８．３５ｍｏｌ）の塩化酢酸ブチル（Ｌ）と０．０５Ｌのアセトニトリルの混合液を添加した。反応が完了した後、アセトニトリルを留去し、残渣を５００ｍｌの酢酸エチル及び５００ｍｌの水と合わせて撹拌した。有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた後、ロータリーエバポレーターを使用してろ液から溶媒を留去した。
【００８４】
収率：７１ｇ（理論値の１００％）
【００８５】
［実施例７］エチル［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−アセテートトリヒドロクロライド（Ｏ）
【化３３】
【００８６】
６．８５ｋｇ（３８．９ｍｏｌ）の１−ベンジル−ピペラジン（Ｎ）を、２０℃で、１０．００ｋｇ（５４．０ｍｏｌ）のエチル（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）アセテート（Ｋ）、４２Ｌの２−メチルテトラヒドロフラン及び１１．８１ｋｇ（１９６．７ｍｏｌ）の酢酸の混合液に加え、１０．６Ｌの２−メチルテトラヒドロフランで洗浄して、反応混合液を２０℃で１時間から２時間撹拌した。次いで、上記混合液を、２０℃で、１２．３９ｋｇ（５８．５ｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び３６．８Ｌの２−メチルテトラヒドロフランの混合液に加え、その間温度を４０℃まで上昇させた。添加が完了した後、混合液を１５．８Ｌの２−メチルテトラヒドロフランで洗浄し、反応混合液を４０℃で少なくとも１時間撹拌した。必要に応じて、更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、その後撹拌を２５℃で一晩継続した。１−ベンジルピペリジンの反応が完了した後、混合液を２０℃に冷却し、５２．６Ｌの水を加えて、２７．３ｋｇの水酸化ナトリウム溶液（５０％）でｐＨを９．０に調整した。相分離の後、有機相を２６．３Ｌの水で洗浄し、減圧下で溶媒を完全に留去した。残渣を１３４Ｌのエタノールに溶解し、沸点において１５．６ｋｇの１０Ｍエタノール塩酸（１５９．４ｍｏｌ、少なくとも３７．２重量％）と合わせ、その後混合液を撹拌しながら１時間還流した。２℃まで冷却し１時間撹拌した後、生成物を分離し、３１．６Ｌの冷エタノールで洗浄して乾燥した。
【００８７】
収率：１６．７０ｋｇ（理論値の６８％）
【００８８】
［実施例８］ブチル［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］アセテートトリヒドロクロライド（Ｐ）
【化３４】
【００８９】
２１℃において、５７．４ｇ（０．３２ｍｏｌ）の１−ベンジル−ピペラジン（Ｎ）を６９．５ｇ（０．３３ｍｏｌ）のブチル（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）アセテート（Ｍ）、５００ｍＬのテトラヒドロフラン及び０．２３Ｌ（３．８３ｍｏｌ）の酢酸の混合液に加え、２００ｍＬのテトラヒドロフランで洗浄し、その後、反応混合液を２０℃で３時間撹拌した。次いで、２０℃で、１０９ｇ（０．４９ｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを上記混合液に添加した。添加が完了した後、上記混合液を室温で一晩撹拌した。１−ベンジルピペラジンの反応が完了した後、３００ｍＬの水を添加し、１０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８．５に調整した。相分離の後、有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。粗生成物を４００ｍＬのＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ［５：１］に溶解し、２００ｍＬの５．２Ｍエタノール塩酸と合わせた。０℃にまで冷却し、撹拌した後、生成物を分離し、冷エタノールで洗浄して乾燥した。
【００９０】
収率：１１４．９ｇ（理論値の７３％）
【００９１】
［実施例９］４−（１−ピペラジニル）−エチル１−ピペリジノアセテートトリヒドロクロライド（Ｑ）
【化３５】
【００９２】
６．９６ｋｇ（１５．３ｍｏｌ）のエチル［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−アセテートトリヒドロクロライド（Ｏ）を、６６．１Ｌのエタノール及び２６．５Ｌの水の溶液中、５０℃且つ６９６ｇのパラジウム１０％（５０％水）の存在下で水素化した。反応が完了した後、触媒をろ過により除去し、残渣を７．０Ｌエタノール及び２．６Ｌ水の混合液で洗浄した。次いで、１１１Ｌのアセトンを加え、混合液を０℃まで冷却して、生成物を分離し乾燥した。
【００９３】
収率：５．０２ｋｇ（理論値の９０％）
【００９４】
［実施例１０］４−（１−ピペラジニル）−ブチル１−ピペリジノアセテート−トリヒドロクロライド（Ｒ）
【化３６】
【００９５】
１４．６ｇ（０．０３ｍｏｌ）のブチル［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−アセテートトリヒドロクロライド（Ｐ）を、５０℃において、１４０ｍＬのエタノール及び４０ｍＬの水の溶液中、１．４５ｇのパラジウム／活性炭１０％の存在下で水素化した。反応の完了後、触媒をろ過により除去し、ろ液から溶媒を留去して乾燥し、７０ｍＬのエタノールに溶解した。
【００９６】
収率：１１．２ｇ（理論値の９４％）
【００９７】
［実施例１１］（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−［４−（１−エトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキシ−エチル４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｓ）
【化３７】
【００９８】
１．８９ｋｇ（３．７７ｍｏｌ）の（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−カルボキシエチル４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｈ）、１．８６ｋｇ（４．９６ｍｏｌ）の４−（１−ピペラジニル）−エチル１−ピペリジノアセテートトリヒドロクロライド（Ｑ）及び１４．５ＬのＴＨＦの懸濁液を、０℃にまで冷却し、次いで３．１５Ｌ（２２．６ｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。次いで、更に２ＬのＴＨＦと６．１３Ｌのプロパンホスホン酸無水物（９．６３ｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）を滴下方式で添加した。添加が終了した後、反応混合液を室温にまで加熱して、少なくとももう１時間撹拌して完全に変換し、次いで溶媒を減圧して除去した。残渣を２０Ｌの酢酸エチルと１４Ｌの水と混合した。ｐＨを１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液で７．６に調整した。有機相を除去した後、水相を１５Ｌの酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去して乾燥した。
【００９９】
収率：２．６５ｋｇ（理論値の８２％）
ｅｅ値：９９％
【０１００】
［実施例１２］（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−［４−（１−エトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキシ−ブチル４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｔ）
【化３８】
【０１０１】
１５ｇ（２７ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−カルボキシブチル４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｈ）、７．６６ｇ（２７ｍｍｏｌ）の４−（１−ピペラジニル）−ブチル１−ピペリジノアセテートトリヒドロクロライド（Ｒ）及び７５ｍＬのＴＨＦの混合液を０℃まで冷却し、その後１２．５ｍＬ（８９．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。次いで、３２．５ｍＬのプロパンホスホン酸無水物（５４．０ｍｍｏｌ、酢酸エチル溶液中５０％）を滴下方式で添加し、反応混合液を室温で一晩撹拌した。上記反応混合液を１００ｍＬの水、３００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3溶液、及び５００ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。有機相を分離した後、水相を２５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を留去して乾燥した。
【０１０２】
収率：２１．１ｇ（理論値の９５％）
ｅｅ値：９９％
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式ＩＩの化合物から出発して調製することができる一般式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩及びその薬学的に許容される水和物の調製方法に関する。
【化１】
（Ｉ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2、Ｒ1.3及びＲ2は、以下で言及されるように定義される。）
【化２】
（ＩＩ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2及びＲ1.3、は以下で言及されるように定義される。）
【背景技術】
【０００２】
＜発明の背景＞
本発明は一般式ＩＩＩおよびＩＶの化合物から出発する段階的な構築に基づく、一般式Ｉの化合物の調製方法に関する。加えて、上記発明は、ＣＧＲＰに対するアンタゴニストとしての性質を有する一般式Ｉの化合物の調製に特に適する一般式ＩＩＩの化合物それ自体に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００３】
＜発明の詳細な説明＞
上記一般式ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、ＣＧＲＰに対するアンタゴニストとしての性質を有する一般式Ｉの化合物を合成するための有用な出発材料である。
【０００４】
分離した中間体段階は結晶性固体として生じ、これは生じうるエナンチオマーの混合物を分離するためだけでなく、精製するためでの大きな利点である。
【０００５】
本発明の第一の側面は、一般式ＩＩの化合物の調製方法であって、以下の工程を含む方法に関する。
【化３】
（ＩＩ）
（式中、Ｒ1.1はＣＨ3、ＣＦ3、ＮＲ1.1.1Ｒ1.1.2又はピペリジニルを示し、
Ｒ1.1.1はＨ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.1.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2はＮＲ1.2.1Ｒ1.2.2を示し、
Ｒ1.2.1はＨ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2.2はＨ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し及び
Ｒ1.3はＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒを示す。）
【０００６】
（ａ）一般式ＩＩＩの化合物を一般式ＩＶの化合物とカップリングさせること；
【化４】
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2及びＲ1.3は上記で定義したとおりである。）
【化５】
（ＩＶ）
（式中、Ｒ3は、窒素原子を介して結合したイミダゾール基又はトリアゾール基を示し、好ましくはイミダゾール基を示す。）
【０００７】
（ｂ）工程（ａ）で得られる一般式ＩＩの化合物を、溶媒からの結晶化により単離すること；及び
（ｃ）必要に応じて、工程（ｂ）で得られる個体を好適な溶媒から再結晶すること。
【０００８】
工程（ａ）のカップリングにおいては、１．０当量の一般式ＩＩＩの化合物と１．０当量から１．５当量、好ましくは１．１当量の一般式ＩＶの化合物とを、溶媒中且つ強塩基の存在下で反応させてもよい。使用される上記溶媒は、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール又はテトラヒドロフランであってもよい。上記溶媒は、使用される一般式ＩＩＩの化合物に対して２Ｌ／ｍｏｌから３Ｌ／ｍｏｌの量で添加されることが好ましく、使用される一般式ＩＩＩの化合物に対して好ましくは２．２Ｌ／ｍｏｌから２．５Ｌ／ｍｏｌの量で添加されることが好ましい。
【０００９】
上記塩基は、それぞれ使用される一般式ＩＩＩの化合物の量に基づいて、２．０当量から２．５当量で、好ましくは２．２当量で添加されてもよい。本発明によれば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを好ましく使用することができるが、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はナトリウムｔｅｒｔ−アミラート（ｓｏｄｉｕｍ−ｔｅｒｔ．ａｍｙｌａｔｅ）を使用することができる。
【００１０】
工程（ｂ）における上記結晶化及び工程（ｃ）における上記再結晶化はそれぞれ独立に、極性溶媒中において行われてもよい。使用される上記極性溶媒は、例えば、水、アセトン、エタノール、イソプロパノール又は酢酸ｎ−ブチル並びにこれらの溶媒の混合液であってもよい。本発明によれば、工程（ｂ）における上記結晶化は、好ましくは１：１の比率のアセトンと水の混合液からなされる。
【００１１】
本発明の第二の側面は、一般式Ｉの化合物の調製方法であって、以下の工程を含む方法に関する。
【化６】
（Ｉ）
（式中、Ｒ1.1は、ＣＨ3、ＣＦ3、ＮＲ1.1.1Ｒ1.1.2又はピペリジニルを示し、
Ｒ1.1.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.1.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2は、ＮＲ1.2.1Ｒ1.2.2を示し、
Ｒ1.2.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.3は、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒを示し及び
Ｒ2は、Ｃ1-6−アルキルを示す。）
【００１２】
（ａ）一般式ＩＩＩの化合物を一般式ＩＶの化合物とカップリングさせること；
【化７】
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2及びＲ1.3は上記で定義したとおりである。）
【化８】
（ＩＶ）
（式中、Ｒ3は窒素原子を介して結合したイミダゾール基又はトリアゾール基を示し、好ましくはイミダゾール基を示す。）
【００１３】
（ｂ）工程（ａ）で形成される一般式ＩＩの生成物を、一般式Ｖの化合物と反応させること；
【化９】
（ＩＩ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2及びＲ1.3は上記で定義したとおりである。）
【化１０】
（Ｖ）
（式中、Ｒ2は上記で定義したとおりである。）
【００１４】
（ｃ）必要に応じて、工程（ｂ）で得られる固体を好適な溶媒から再結晶すること。
【００１５】
工程（ａ）のカップリングにおいては、１．０当量の一般式ＩＩの化合物と１．０当量から１．５当量の一般式ＩＩＩの化合物とを、極性溶媒に懸濁させ、強塩基の存在下、高温で反応させてもよい。
【００１６】
使用される上記極性溶媒は、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール又はテトラヒドロフランであることが好ましい。使用される上記塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びナトリウムｔｅｒｔ−アミラート（ｓｏｄｉｕｍ−ｔｅｒｔ．ａｍｙｌａｔｅ）の中から選択されてもよい。反応は、好ましくは４０℃から８０℃の温度で行われる。
【００１７】
工程（ｂ）における反応のために、１．０当量の一般式ＩＩの化合物と、１．１当量から１．５当量の一般式Ｖの化合物を使用してもよい。反応は、極性溶媒中、好ましくは低温で且つアミン及び縮合剤の存在下で行われる。
【００１８】
使用される上記アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン及びトリブチルアミンの中から選択されてもよく、使用される一般式ＩＩの化合物の量に基づいて、５当量から７当量で使用される。上記縮合剤は、プロパンホスホン酸無水物、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、カルボニルジトリアゾール、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロホウ酸、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ−プロピル）−カルボジイミド及びクロロジメトキシ−トリアジンの中から選択されてもよく、必要に応じてヒドロキシスクシンイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ｐ−ニトロフェノール及びペンタフルオロフェノールの存在下で、使用される一般式ＩＩの化合物の量に基づいて、２当量から３当量で使用される。
ＴＨＦ又は酢酸エチルが極性溶媒として使用されてもよい。
本発明によれば、反応は０℃から１０℃の間の温度で行われることが好ましい。
【００１９】
本発明の第三の側面は、一般式ＩＩＩの化合物に関する。
【化１１】
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ1.1はＣＨ3、ＣＦ3、ＮＲ1.1.1Ｒ1.1.2又はピペリジニルを示し、
Ｒ1.1.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.1.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2は、ＮＲ1.2.1Ｒ1.2.2を示し、
Ｒ1.2.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.3は、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒを示し及び
Ｒ2はＣ1-6−アルキルを示す。）
【００２０】
好ましい第三の対象は、以下の式ＩＩＩａの化合物を含む。
【化１２】
（ＩＩＩａ）
【００２１】
より好ましい第三の対象は、高度の安定性を特徴とする結晶形態の、式ＩＩＩａの（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸なる化合物に関する。
【化１３】
（ＩＩＩａ）
【００２２】
上記式ＩＩＩａの化合物は、Ｔ＝１４１±３℃という特徴的な融点により区別される。記録された上記の値は示差走査熱量測定法（ＤＳＣ：開始の加熱速度：１０℃／分）により決定された（メトラートレド社により製造されたＤＳＣ８２１）。
【００２３】
本発明のもう一つの側面は、Ｔ＝１４１±３℃の融点により特徴付けられる、結晶質の式ＩＩＩａの化合物（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸に関する。
【００２４】
本発明の第四の側面は、一般式ＩＩＩの化合物の調製方法であって、以下の工程を含む方法に関する。
【化１４】
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ1.1はＣＨ3、ＣＦ3、ＮＲ1.1.1Ｒ1.1.2又はピペリジニルを示し、
Ｒ1.1.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.1.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2は、ＮＲ1.2.1Ｒ1.2.2を示し、
Ｒ1.2.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し及び
Ｒ1.3は、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒを示す。）
【００２５】
（ａ）一般式Ｖの化合物を一般式ＩＶの化合物と、溶媒中且つ強塩基の存在下で反応させること；
【化１５】
（Ｖ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2及びＲ1.3は、上記で定義したとおりである。）
【化１６】
（ＩＶ）
（式中、Ｒ4は、それぞれ独立に、Ｃ1-6−アルキル基を示す。）
【００２６】
（ｂ）無機塩基を添加することにより、工程（ａ）で得られる一般式ＶＩＩの化合物のエステル基を開裂すること；
【化１７】
（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2及びＲ1.3は、上記で定義したであり、Ｒ4はＣ1-6−アルキル基を示す。）
【００２７】
（ｃ）必要に応じて、工程（ｂ）で得られる一般式ＶＩＩＩの化合物を単離すること；
【化１８】
（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2及びＲ1.3は、上記で定義したとおりであり、Ｒ4はＣ1-6−アルキル基を示す。）
【００２８】
（ｄ）無機強酸を添加することにより、工程（ｂ）又は（ｃ）で得られる一般式ＶＩＩＩの化合物から保護基を開裂すること；
（ｅ）必要に応じて、工程（ｄ）で得られる一般式ＩＸの化合物を単離すること；
【化１９】
（ＩＸ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2及びＲ1.3は、上記で定義したとおりである。）
【００２９】
（ｆ）工程（ｅ）で得られる一般式ＩＸの化合物と溶媒とを混合し、塩基の存在下、還元剤を添加することにより二重結合を還元すること；
（ｇ）工程（ｆ）で得られる一般式ＩＩＩの化合物を単離し、必要に応じて溶媒から再結晶すること。
【００３０】
もう一つの側面は、工程（ａ）において一般式Ｖの化合物とＲ4がそれぞれメチル基を示す一般式ＩＶとの反応を含む。
（ここで、Ｒ1.1はＣＦ3を示し、
Ｒ1.2はＮＨ2を示し、
Ｒ1.3はＣｌを示す。）
【００３１】
工程（ａ）の反応においては、１．０当量の一般式Ｖの化合物は、１．８当量から２．５当量、好ましくは１．９当量から２．１当量、より好ましくは２当量の、一般式ＶＩの化合物と反応する。
【００３２】
使用される上記溶媒は、ｔｅｒｔ−ブタノール若しくはテトラヒドロフラン又はこれらの溶媒の混合液であってもよい。これらの溶媒は、使用される一般式Ｖの化合物に対して、０．５Ｌ／ｍｏｌから０．８Ｌ／ｍｏｌ、好ましくは０．６Ｌ／ｍｏｌから０．７Ｌ／ｍｏｌの量で加えられる。
【００３３】
上記塩基は、使用される一般式Ｖの化合物の量に基づいて、好ましくは１．０当量から１．５当量の量で、好ましくは１．２５当量の量で加えられる。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はナトリウムｔｅｒｔ−アミラート（ｓｏｄｉｕｍ−ｔｅｒｔ．ａｍｙｌａｔｅ）を使用することができるが、本発明によればカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いることが好ましい。
【００３４】
もう一つの側面は、工程（ｂ）において、一般式ＶＩＩの化合物からエステル基を開裂することを含む。
（ここで、Ｒ1.1はＣＦ3を示し、
Ｒ1.2はＮＨ2を示し、
Ｒ1.3はＣｌを示し、
Ｒ4はＣＨ3を示す。）
【００３５】
工程（ｂ）における開裂のために、上記無機塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムの中から選択されてもよい。無機塩基は、使用される一般式ＶＩＩの化合物の量に基づいて、１．５当量から２．５当量の量で添加されてもよく、好ましくは２当量の量で添加されてもよい。
【００３６】
工程（ｃ）に記載された一般式ＶＩＩＩの化合物の単離は、例えば結晶化によって行われてもよい。
【００３７】
工程（ｄ）に記載された上記保護基の開裂においては、１．０当量の一般式ＶＩＩＩの化合物と、８当量から１２当量、好ましくは１０当量の無機酸とを反応させる。上記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸及び硫酸の中から選ばれてもよい。臭化水素酸を好ましく使用することができる。
【００３８】
工程（ｆ）において、上記で言及された溶媒は、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル及びテトラヒドロフランの中から選択されてもよい。
【００３９】
上記塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンの中から選択されてもよい。
【００４０】
工程（ｆ）において同様に記載された還元剤は、ジイソピノカンフェイルボロンクロライド（ｄｉｉｓｏｐｉｎｏｃａｍｐｈｅｙｌ ｂｏｒｏｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、β−クロロジイソピノカンフェイルボラン、アルピンボラン及びメチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（ｍｅｔｈｙｌ−ＣＢＳ−ｏｘａｚａｂｏｒｏｌｉｄｉｎｅ）の中から選択されてもよい。
【００４１】
工程（ｇ）において、上記で言及された溶媒は、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル及びテトラヒドロフランの中から選択されてもよい。
【００４２】
一般式ＩＶの化合物は、以下の工程を含む方法により調製される。
【化２０】
（ＩＶ）
（式中、Ｒ3は窒素原子を介して結合するイミダゾール基又はトリアゾール基を示し、好ましくはイミダゾール基である。）
【００４３】
（ａ）極性の非プロトン性溶媒中で、高温でカルボニルジイミダゾール又はカルボニルジトリアゾール、好ましくはカルボニルジイミダゾールを、１，３，４，５−テトラヒドロ−３−（４−ピペリジニル）−２Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンと反応させること及び
（ｂ）Ｒ3がイミダゾール基である場合、もう一つの極性の非プロトン性溶媒を添加することにより、工程（ａ）で形成された粗生成物から結晶化すること。
【００４４】
工程（ａ）において上記で言及された溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン及びＮ−メチルピロリドンの中から選択されてもよい。
【００４５】
工程（ｂ）において上記で言及された極性の非プロトン性溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及びジメチルホルムアミドの中から選択されてもよい。
【００４６】
本発明の第五の側面は、一般式Ｖの化合物の調製方法であって、以下の工程を含む方法に関する。
【化２１】
（Ｖ）
（式中、Ｒ2はＣ1-6−アルキル基である。）
【００４７】
（ａ）塩基の存在下且つ溶媒中でピペリドン−４−水和物塩酸塩を一般式Ｘのクロロ酢酸エステルと反応させること；
【化２２】
（Ｘ）
（式中、Ｒ2はＣ1-6−アルキル基である。）
【００４８】
（ｂ）（ａ）の下で得られる一般式ＸＩの化合物を、還元剤を添加した溶媒の中で１−ベンジルピペリジンとカップリングさせること；
【化２３】
（ＸＩ）
（式中、Ｒ2は上記で定義したとおりである。）
【００４９】
（ｃ）（ｂ）の下で得られ、Ｒ2が上記で定義したとおりであり、且つｎが０を示す一般式ＸＩＩの化合物を溶媒中で塩酸と反応させて、Ｒ2が上記で定義したとおりであり、ｎが１、２又は３のうちの一の数を示す一般式ＸＩＩの化合物を調製すること；
【化２４】
（ＸＩＩ）
【００５０】
（ｄ）触媒の存在下、溶媒中で、（ｃ）の下で得られる一般式ＸＩＩの化合物から、ベンジル保護基を開裂すること；及び
【化２５】
（ＸＩＩ）
（式中、Ｒ2は上記で定義したとおりであり、ｎは１、２又は３のうちの一の数を示す。）
【００５１】
（ｅ）（ｄ）の下で調製される一般式ＸＩＩＩの化合物を単離すること。
【化２６】
（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ2は上記で定義したとおりであり、ｎは１、２又は３のうちの一の数を示す。）
【００５２】
工程（ａ）において上記で記載された反応においては、１．０当量のピペリドン−４−水和物塩酸塩を、１．０当量から１．２当量の一般式Ｘのクロロ酢酸エステルと反応させてもよい。
【００５３】
特定された上記溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン及びＮ−メチルピロリドンの中から選択されてもよく、これらの中でもアセトニトリルが特に重要である。上記溶媒は、使用されるピペリドン−４−水和物塩酸塩に対して、０．８Ｌ／ｍｏｌから１．５Ｌ／ｍｏｌの量で使用されてもよく、好ましくは使用されるピペリドン−４−水和物塩酸塩に対して０．９Ｌ／ｍｏｌから１．１Ｌ／ｍｏｌの量で使用されてもよい。
【００５４】
上記塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム及び水素化カリウムの中から選択されてもよい。上記塩基は、使用されるピペリドン−４−水和物塩酸塩の量に基づいて、２．０当量から２．５当量の量で添加されてもよい。
【００５５】
工程（ｂ）において上記に記載されたカップリングにおいては、１．０当量の１−ベンジル−ピペラジンと１．１当量から１．７当量の一般式ＸＩの化合物とが反応してもよい。
【００５６】
特定される上記溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン及び２−メチルテトラヒドロフランの中から選択されてもよい。上記溶媒は、使用される１−ベンジル−ピペラジンに対して、１．０Ｌ／ｍｏｌから２．０Ｌ／ｍｏｌの量で使用されてもよい。
【００５７】
使用される上記還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであってもよく、使用される１−ベンジル−ピペラジンの量に基づいて、１．０当量から２．０当量の量で添加される。
【００５８】
工程（ｃ）において上記に記載された反応では、１．０当量の一般式ＸＩＩの化合物が、１．１当量から５当量の塩酸と反応してもよい。
【００５９】
特定される上記溶媒は、メタノール、エタノール及びイソプロパノールから選択されてもよい。上記溶媒は、使用される１−ベンジル−ピペラジンに対して、２．５Ｌ／ｍｏｌから４．０Ｌ／ｍｏｌの量で使用されてもよい。
【００６０】
工程（ｄ）において、上記に記載された一般式ＸＩＩの化合物に由来するベンジル保護基の開裂は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、水、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はこれらの溶媒の混合液等の極性溶媒中で行われてもよい。上記溶媒は、使用される一般式ＸＩＩの化合物に対して、４．０Ｌ／ｍｏｌから７．０Ｌ／ｍｏｌの量で添加されてもよい。
【００６１】
水素化の好適な条件は、４０℃から８０℃の温度と、５ｂａｒ以下の過剰な水素分圧である。パラジウム／活性炭又は水酸化パラジウム／活性炭が触媒として使用できる。
【００６２】
＜使用される用語と定義＞
本願の範囲内において、可能な置換基の定義においては、置換基が構造式の形態で示されてもよい。存在する場合には、置換基の構造式中のアスタリスク（＊）は、当該分子の残りの部位との連結点として理解される。
【００６３】
本発明の主題は、同様に、１以上の水素原子（例えば１、２、３、４又は５の水素原子）が重水素に置換された本発明の化合物及びその塩を含む。
【００６４】
「Ｃ1-6−アルキル」（他の基の一部となっているものを含む）なる用語は、１個から６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐のアルキル基を意味する。これらの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシルを含む。その略記であるＭｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ等も、必要に応じて上記の基を意味して使用されてもよい。
【００６５】
一般式Ｉの化合物は、アミノ基のような塩基性の基を有していてもよい。従って、それらは、分子内塩として；例えば、臭化水素酸、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の薬学的に使用可能な無機酸との塩として；又は例えばリンゴ酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、酒石酸若しくはクエン酸等の薬学的に使用可能な有機酸との塩として存在していてもよい。
【００６６】
本発明は、上記の個々の化合物に関し、遊離塩基又は薬学的に許容される酸との対応する酸付加塩のみならず、必要に応じて個々の光学異性体、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態の化合物、互変異性体の形態の化合物にも関する。
【実施例】
【００６７】
＜実験の項＞
［実施例１］（Ｚ）−３−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシアクリル酸（Ｃ）
【化２７】
【００６８】
２６．１４ｋｇ（５５．９１ｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液を、１０．００ｋｇ（４４．７３ｍｏｌ）の４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（Ａ）、９．３１ｋｇ（８９．４５ｍｏｌ）のメトキシ酢酸メチル（Ｂ）及び３０．０Ｌテトラヒドロフランの混合液に添加し、上記混合液を２０℃で２４時間撹拌した。次いで、７．１６ｋｇ（８９．４５ｍｏｌ）の水酸化ナトリウム溶液（５０％）を添加して、上記混合液を３０℃で１時間加熱し、その後１６．３１ｋｇ（１３４．１８ｍｏｌ）の塩酸（３０％）と１５．０Ｌの水を加えた。水相を分離した後、４０Ｌの溶媒を留去し、残渣を２５．０Ｌのトルエンと合わせて、その後、更に４０Ｌの溶媒を留去した。有機相に２０．０Ｌの水を合わせ、２３℃まで冷却した。１０．０Ｌのトルエンを添加した後、懸濁液を更に３０分間撹拌し、生成物を分離して乾燥させた。
【００６９】
収率：１０．０５ｋｇ（理論値の７６％）
融点：１７３℃
【００７０】
［実施例２］（Ｚ）−３−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシアクリル酸（Ｄ）
【化２８】
【００７１】
１０ｋｇ（３３．８２ｍｏｌ）の（Ｚ）−３−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシ−アクリル酸（Ｃ）を２０Ｌの酢酸中に懸濁して８０℃まで加熱し、その後５７．０２ｋｇ（３３８．２５ｍｏｌ）の臭化水素酸（４８％）を加えた。次いで、反応混合液を８０℃で１．５時間撹拌し、７８．０Ｌの水で希釈して、上記懸濁液を２２℃にまで冷却した。生成物を分離して、１００．０Ｌの水で洗浄し、乾燥させた。
【００７２】
収率：９２．４ｋｇ（理論値の９７％）
融点：１９５℃
【００７３】
［実施例３］（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸（Ｅ）
【化２９】
【００７４】
１０．００ｋｇ（３５．５１ｍｏｌ）の（Ｚ）−３−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−アクリル酸（Ｄ）を７０．０Ｌの酢酸ｎ−ブチルに懸濁し、その後１０℃で２２．７８ｋｇ（４６．１６ｍｏｌ）のジイソピノカンフェイルボロンクロリド（ｄｉｉｓｏｐｉｎｏｃａｍｐｈｅｙｌ ｂｏｒｏｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＤＩＰ−クロリド、６５％ヘプタン溶液）を加えた。次いで、反応混合液を２０℃まで加熱し、反応が終結した時点で、３０．０Ｌの水を添加して混合液を更に２０分撹拌した。水相を分離した後、残る有機相をまず２．８４ｋｇ（３５．５１ｍｏｌ）の水酸化ナトリウム溶液（５０％）と６０．０Ｌの水の混合液で、次いで再び６０．０Ｌの水で抽出した。分離し生成した２つの相を合わせ、５０．０Ｌの水で希釈して１０．０Ｌの溶媒を減圧して留去した。次いで、６０℃で、４．３５ｋｇ（３７．２８ｍｏｌ）の塩酸（３０％）と１５Ｌの水との混合液を添加し、混合液に５．０ｇの（αＲ）−α−ヒドロキシ−３−［４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル］−プロパン酸を添加して、その後２０℃に冷却した。生成物を分離し、４０．０Ｌの水で洗浄し乾燥した。
【００７５】
収率：７．０５ｋｇ（理論値の７０％）
ｅｅ値：９５．６％
融点：１４１℃
【００７６】
［実施例４］（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−カルボキシエチル ４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１−ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｈ）
【化３０】
【００７７】
５．００ｋｇ（１７．６３ｍｏｌ）の（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸（Ｇ）と、６．２８ｋｇ（１９．３９ｍｏｌ）の１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル−カルボニル）−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）−ピペリジン（Ｆ）を、４０．０Ｌのｔｅｒｔ−アミルアルコール中に懸濁し、２０Ｌの溶媒を常圧で留去した。次いで、反応混合液を２５℃まで冷却し、２１．７６ｋｇ（３８．７８ｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液を加え、混合液を３５℃で１．５時間加熱した。反応が完了した後、混合液を２５℃まで冷却し、９．６４ｋｇ（７９．３３ｍｏｌ）の塩酸（３０％）、２５．０Ｌの水及び２５．０Ｌのアセトンを連続して加え、次いで混合液に５ｇのエチル（１Ｒ）−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１−カルボキシ−２−［４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル］−１−ピペリジンカルボキシレートを加えた。一晩撹拌した後、懸濁液を０℃まで冷却し、更に１時間撹拌した。生成物を分離し、１５．０Ｌの水と１５．０Ｌのアセトンとで２回洗浄し、乾燥させた。
【００７８】
収率：８．４１ｋｇ（理論値の８６％）
【００７９】
［実施例５］エチル（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセテート（Ｋ）
【化３１】
【００８０】
１０．００ｋｇ（６５．１０ｍｏｌ）のピペリドン−４−水和物塩酸塩を６６．７Ｌのアセトニトリル中に懸濁した。１９．７９ｋｇ（１４３．２２ｍｏｌ）の炭酸カリウムを添加した後、反応混合液を７５℃にまで加熱し、これに８．３８ｋｇ（６８．３５ｍｏｌ）のクロロ酢酸エチル（Ｊ）と１０．００Ｌのアセトニトリルの混合液を加えた。反応の完了後、２０．０Ｌのアセトニトリルを留去し、残渣を５０．０Ｌトルエンと合わせた。次いで、懸濁液をろ過し、ろ過ケーキを５０．０Ｌのトルエンで洗浄して減圧して溶媒を完全に留去した。
【００８１】
収率：１１．９４ｋｇ（理論値の９９％）
【００８２】
［実施例６］ブチル（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセテート（Ｍ）
【化３２】
【００８３】
５６．１ｇ（０．３６ｍｏｌ）のピペリドン−４−水和物塩酸塩（Ｉ）を０．７５Ｌのアセトニトリル中に懸濁した。１００ｇ（０．７２ｍｏｌ）の炭酸カリウムを添加した後、反応混合液を８０℃まで加熱し、８．３８ｋｇ（６８．３５ｍｏｌ）の塩化酢酸ブチル（Ｌ）と０．０５Ｌのアセトニトリルの混合液を添加した。反応が完了した後、アセトニトリルを留去し、残渣を５００ｍｌの酢酸エチル及び５００ｍｌの水と合わせて撹拌した。有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた後、ロータリーエバポレーターを使用してろ液から溶媒を留去した。
【００８４】
収率：７１ｇ（理論値の１００％）
【００８５】
［実施例７］エチル［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−アセテートトリヒドロクロライド（Ｏ）
【化３３】
【００８６】
６．８５ｋｇ（３８．９ｍｏｌ）の１−ベンジル−ピペラジン（Ｎ）を、２０℃で、１０．００ｋｇ（５４．０ｍｏｌ）のエチル（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）アセテート（Ｋ）、４２Ｌの２−メチルテトラヒドロフラン及び１１．８１ｋｇ（１９６．７ｍｏｌ）の酢酸の混合液に加え、１０．６Ｌの２−メチルテトラヒドロフランで洗浄して、反応混合液を２０℃で１時間から２時間撹拌した。次いで、上記混合液を、２０℃で、１２．３９ｋｇ（５８．５ｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び３６．８Ｌの２−メチルテトラヒドロフランの混合液に加え、その間温度を４０℃まで上昇させた。添加が完了した後、混合液を１５．８Ｌの２−メチルテトラヒドロフランで洗浄し、反応混合液を４０℃で少なくとも１時間撹拌した。必要に応じて、更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、その後撹拌を２５℃で一晩継続した。１−ベンジルピペリジンの反応が完了した後、混合液を２０℃に冷却し、５２．６Ｌの水を加えて、２７．３ｋｇの水酸化ナトリウム溶液（５０％）でｐＨを９．０に調整した。相分離の後、有機相を２６．３Ｌの水で洗浄し、減圧下で溶媒を完全に留去した。残渣を１３４Ｌのエタノールに溶解し、沸点において１５．６ｋｇの１０Ｍエタノール塩酸（１５９．４ｍｏｌ、少なくとも３７．２重量％）と合わせ、その後混合液を撹拌しながら１時間還流した。２℃まで冷却し１時間撹拌した後、生成物を分離し、３１．６Ｌの冷エタノールで洗浄して乾燥した。
【００８７】
収率：１６．７０ｋｇ（理論値の６８％）
【００８８】
［実施例８］ブチル［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］アセテートトリヒドロクロライド（Ｐ）
【化３４】
【００８９】
２１℃において、５７．４ｇ（０．３２ｍｏｌ）の１−ベンジル−ピペラジン（Ｎ）を６９．５ｇ（０．３３ｍｏｌ）のブチル（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）アセテート（Ｍ）、５００ｍＬのテトラヒドロフラン及び０．２３Ｌ（３．８３ｍｏｌ）の酢酸の混合液に加え、２００ｍＬのテトラヒドロフランで洗浄し、その後、反応混合液を２０℃で３時間撹拌した。次いで、２０℃で、１０９ｇ（０．４９ｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを上記混合液に添加した。添加が完了した後、上記混合液を室温で一晩撹拌した。１−ベンジルピペラジンの反応が完了した後、３００ｍＬの水を添加し、１０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８．５に調整した。相分離の後、有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。粗生成物を４００ｍＬのＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ［５：１］に溶解し、２００ｍＬの５．２Ｍエタノール塩酸と合わせた。０℃にまで冷却し、撹拌した後、生成物を分離し、冷エタノールで洗浄して乾燥した。
【００９０】
収率：１１４．９ｇ（理論値の７３％）
【００９１】
［実施例９］４−（１−ピペラジニル）−エチル１−ピペリジノアセテートトリヒドロクロライド（Ｑ）
【化３５】
【００９２】
６．９６ｋｇ（１５．３ｍｏｌ）のエチル［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−アセテートトリヒドロクロライド（Ｏ）を、６６．１Ｌのエタノール及び２６．５Ｌの水の溶液中、５０℃且つ６９６ｇのパラジウム１０％（５０％水）の存在下で水素化した。反応が完了した後、触媒をろ過により除去し、残渣を７．０Ｌエタノール及び２．６Ｌ水の混合液で洗浄した。次いで、１１１Ｌのアセトンを加え、混合液を０℃まで冷却して、生成物を分離し乾燥した。
【００９３】
収率：５．０２ｋｇ（理論値の９０％）
【００９４】
［実施例１０］４−（１−ピペラジニル）−ブチル１−ピペリジノアセテート−トリヒドロクロライド（Ｒ）
【化３６】
【００９５】
１４．６ｇ（０．０３ｍｏｌ）のブチル［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−アセテートトリヒドロクロライド（Ｐ）を、５０℃において、１４０ｍＬのエタノール及び４０ｍＬの水の溶液中、１．４５ｇのパラジウム／活性炭１０％の存在下で水素化した。反応の完了後、触媒をろ過により除去し、ろ液から溶媒を留去して乾燥し、７０ｍＬのエタノールに溶解した。
【００９６】
収率：１１．２ｇ（理論値の９４％）
【００９７】
［実施例１１］（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−［４−（１−エトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキシ−エチル４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｓ）
【化３７】
【００９８】
１．８９ｋｇ（３．７７ｍｏｌ）の（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−カルボキシエチル４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｈ）、１．８６ｋｇ（４．９６ｍｏｌ）の４−（１−ピペラジニル）−エチル１−ピペリジノアセテートトリヒドロクロライド（Ｑ）及び１４．５ＬのＴＨＦの懸濁液を、０℃にまで冷却し、次いで３．１５Ｌ（２２．６ｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。次いで、更に２ＬのＴＨＦと６．１３Ｌのプロパンホスホン酸無水物（９．６３ｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）を滴下方式で添加した。添加が終了した後、反応混合液を室温にまで加熱して、少なくとももう１時間撹拌して完全に変換し、次いで溶媒を減圧して除去した。残渣を２０Ｌの酢酸エチルと１４Ｌの水と混合した。ｐＨを１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液で７．６に調整した。有機相を除去した後、水相を１５Ｌの酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去して乾燥した。
【００９９】
収率：２．６５ｋｇ（理論値の８２％）
ｅｅ値：９９％
【０１００】
［実施例１２］（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−［４−（１−エトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキシ−ブチル４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｔ）
【化３８】
【０１０１】
１５ｇ（２７ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−カルボキシブチル４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｈ）、７．６６ｇ（２７ｍｍｏｌ）の４−（１−ピペラジニル）−ブチル１−ピペリジノアセテートトリヒドロクロライド（Ｒ）及び７５ｍＬのＴＨＦの混合液を０℃まで冷却し、その後１２．５ｍＬ（８９．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。次いで、３２．５ｍＬのプロパンホスホン酸無水物（５４．０ｍｍｏｌ、酢酸エチル溶液中５０％）を滴下方式で添加し、反応混合液を室温で一晩撹拌した。上記反応混合液を１００ｍＬの水、３００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3溶液、及び５００ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。有機相を分離した後、水相を２５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を留去して乾燥した。
【０１０２】
収率：２１．１ｇ（理論値の９５％）
ｅｅ値：９９％
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式ＩＩの化合物の調製方法であって、以下の工程を含む方法：
【化１】
（ＩＩ）
（式中、Ｒ1.1は、ＣＨ3、ＣＦ3、ＮＲ1.1.1Ｒ1.1.2又はピペリジニルを示し、
Ｒ1.1.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.1.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2は、ＮＲ1.2.1Ｒ1.2.2を示し、
Ｒ1.2.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し及び
Ｒ1.3は、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒを示す。）
（ａ）一般式ＩＩＩの化合物を一般式ＩＶの化合物とカップリングさせること；
【化２】
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2及びＲ1.3は上記で定義したとおりである。）
【化３】
（ＩＶ）
（式中、Ｒ3は、窒素原子を介して結合したイミダゾール基又はトリアゾール基を示す。）
（ｂ）工程（ａ）で得られる一般式ＩＩの化合物を、溶媒からの結晶化により単離すること；及び
（ｃ）必要に応じて、工程（ｂ）で得られた個体を好適な溶媒から再結晶すること。
【請求項２】
工程（ａ）におけるカップリングが溶媒中且つ塩基の存在下で行われることを特徴とする請求項１の方法。
【請求項３】
前記溶媒が、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール及びテトラヒドロフランの中から選択されることを特徴とする請求項２の方法。
【請求項４】
前記塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はナトリウムｔｅｒｔ−アミラートの中から選択されることを特徴とする請求項２の方法。
【請求項５】
工程（ｂ）における前記溶媒が、水、アセトン、エタノール、イソプロパノール及び酢酸ｎ−ブチル並びにこれら溶媒の混合物の中から選ばれることを特徴とする請求項１の方法。
【請求項６】
一般式Ｉの化合物の調製方法であって、以下の工程を含む方法：
【化４】
（Ｉ）
（式中、Ｒ1.1は、ＣＨ3、ＣＦ3、ＮＲ1.1.1Ｒ1.1.2又はピペリジニルを示し、
Ｒ1.1.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.1.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2はＮＲ1.2.1Ｒ1.2.2を示し、
Ｒ1.2.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.3は、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒを示し及び
Ｒ2はＣ1-6−アルキルを示す。）
（ａ）一般式ＩＩＩの化合物を一般式ＩＶの化合物とカップリングさせること；
【化５】
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2及びＲ1.3は上記で定義したとおりである。）
【化６】
（ＩＶ）
（式中、Ｒ3は窒素原子を介して結合したイミダゾール基又はトリアゾール基を示す。）
（ｂ）工程（ａ）で形成される一般式ＩＩの生成物を、一般式Ｖの化合物と反応させること；
【化７】
（ＩＩ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2及びＲ1.3は上記で定義したとおりである。）
【化８】
（Ｖ）
（式中、Ｒ2は上記で定義したとおりである。）
（ｃ）必要に応じて、工程（ｂ）で得られた固体を好適な溶媒から再結晶すること。
【請求項７】
工程（ａ）におけるカップリングが極性溶媒中且つ強塩基の存在下で行われることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記極性溶媒がｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール及びテトラヒドロフランの中から選ばれることを特徴とする請求項７の方法。
【請求項９】
前記塩基がカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びナトリウムｔｅｒｔ−アミラートの中から選ばれることを特徴とする請求項７の方法。
【請求項１０】
工程（ｂ）における反応が、アミン及び縮合剤の存在下、極性溶媒中で行われることを特徴とする請求項６の方法。
【請求項１１】
前記アミンがトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン及びトリブチルアミンの中から選ばれることを特徴とする請求項１０の方法。
【請求項１２】
前記縮合剤がプロパンホスホン酸無水物、ジシクロヘキシルカルバジイミド、カルボニルジイミダゾール、カルボニルジトリアゾール、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロホウ酸、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ−プロピル）−カルボジイミド及びクロロジメトキシ−トリアジンの中から選ばれ、必要に応じてヒドロキシスクシンイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ｐ−ニトロフェノール又はペンタフルオロフェニルの存在下において使用されることを特徴とする請求項１０の方法。
【請求項１３】
前記溶媒がテトラヒドロフラン又は酢酸メチルであることを特徴とする請求項１０の方法。
【請求項１４】
一般式ＩＩＩの化合物。
【化９】
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ1.1はＣＨ3、ＣＦ3、ＮＲ1.1.1Ｒ1.1.2又はピペリジニルを示し、
Ｒ1.1.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.1.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2は、ＮＲ1.2.1Ｒ1.2.2を示し、
Ｒ1.2.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.3は、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒを示し及び
Ｒ2はＣ1-6−アルキルを示す。）
【請求項１５】
請求項１４の以下の式ＩＩＩａの化合物。
【化１０】
（ＩＩＩａ）
【請求項１６】
一般式ＩＩＩの化合物の調製方法であって、以下の工程を含む方法：
【化１１】
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ1.1は、ＣＨ3、ＣＦ3、ＮＲ1.1.1Ｒ1.1.2又はピペリジニルを示し、
Ｒ1.1.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.1.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2は、ＮＲ1.2.1Ｒ1.2.2を示し、
Ｒ1.2.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し及び
Ｒ1.3は、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒを示す。）
（ａ）一般式Ｖの化合物を一般式ＩＶの化合物と、溶媒中且つ強塩基の存在下で反応させること；
【化１２】
（Ｖ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2及びＲ1.3は、上記で定義したとおりである。）
【化１３】
（ＩＶ）
（式中、Ｒ4は、それぞれ独立に、Ｃ1-6−アルキル基を示す。）
（ｂ）無機塩基を添加することにより、工程（ａ）で得られる一般式ＶＩＩの化合物のエステル基を開裂すること；
【化１４】
（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2及びＲ1.3は、上記で定義したであり、Ｒ4はＣ1-6−アルキル基を示す。）
（ｃ）必要に応じて、工程（ｂ）で得られる一般式ＶＩＩＩの化合物を単離すること；
【化１５】
（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2及びＲ1.3は、上記で定義したとおりであり、Ｒ4はＣ1-6−アルキル基を示す。）
（ｄ）無機強酸を添加することにより、工程（ｂ）又は（ｃ）で得られる一般式ＶＩＩＩの化合物から保護基を開裂すること；
（ｅ）必要に応じて、工程（ｄ）で得られる一般式ＩＸの化合物を単離すること；
【化１６】
（ＩＸ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2及びＲ1.3は、上記で定義したとおりである。）
（ｆ）工程（ｅ）で得られる一般式ＩＸの化合物と溶媒とを混合し、塩基の存在下、還元剤を添加することにより二重結合を還元すること；
（ｇ）工程（ｆ）で得られる一般式ＩＩＩの化合物を単離し、必要に応じて溶媒から再結晶すること。
【請求項１７】
工程（ａ）における前記溶媒が、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン及びこれらの溶媒の混合物の中から選択されることを特徴とする請求項１６の方法。
【請求項１８】
工程（ａ）における前記塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びナトリウムｔｅｒｔ−アミラートの中から選択されることを特徴とする請求項１６の方法。
【請求項１９】
工程（ｂ）における前記塩基が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムの中から選択されることを特徴とする請求項１６の方法。
【請求項２０】
工程（ｄ）における前記無機酸が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸及び硫酸の中から選択されることを特徴とする請求項１６の方法。
【請求項２１】
工程（ｆ）における前記溶媒が、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル及びテトラヒドロフランの中から選択されることを特徴とする請求項１６の方法。
【請求項２２】
工程（ｆ）における前記塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンの中から選択されることを特徴とする請求項１６の方法。
【請求項２３】
工程（ｆ）における前記還元剤が、ジイソピノカンフェイルボロンクロライド、β−クロロジイソピノカンフェイルボラン、アルピンボラン及びメチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの中から選択されることを特徴とする請求項１６の方法。
【請求項２４】
工程（ｇ）における前記溶媒が、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル及びテトラヒドロフランの中から選択されることを特徴とする請求項１６の方法。
【請求項２５】
一般式Ｖの化合物の調製方法であって、以下の工程を含む方法：
【化１７】
（Ｖ）
（式中、Ｒ2はＣ1-6−アルキルを示す。）
（ａ）塩基の存在下、溶媒中でピペリドン−４−水和物塩酸塩を一般式Ｘのクロロ酢酸エステルと反応させること；
【化１８】
（Ｘ）
（式中、Ｒ2はＣ1-6−アルキル基である。）
（ｂ）（ａ）の下で得られる一般式ＸＩの化合物を、還元剤を添加した溶媒の中で１−ベンジルピペリジンとカップリングさせること；
【化１９】
（ＸＩ）
（式中、Ｒ2は上記で定義したとおりである。）
（ｃ）（ｂ）の下で得られ、Ｒ2が上記で定義したとおりであり、且つｎが０を示す一般式ＸＩＩの化合物を溶媒中で塩酸と反応させて、Ｒ2が上記で定義したとおりであり、ｎが１、２又は３のうちの一の数を示す一般式ＸＩＩの化合物を調製すること；
【化２０】
（ＸＩＩ）
（ｄ）触媒の存在下、溶媒中で、（ｃ）の下で得られる一般式ＸＩＩの化合物から、ベンジル保護基を開裂すること；及び
【化２１】
（ＸＩＩ）
（式中、Ｒ2は上記で定義したとおりであり、ｎは１、２又は３のうちの一の数を示す。）
（ｅ）（ｄ）の下で調製される一般式ＸＩＩＩの化合物を単離すること。
【化２２】
（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ2は上記で定義したとおりであり、ｎは１、２又は３のうちの一の数を示す。）
【請求項２６】
工程（ａ）における前記溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン及びＮ−メチルピロリドンの中から選択されることを特徴とする請求項２５の方法。
【請求項２７】
工程（ａ）における前記塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム及び水素化カリウムの中から選択されることを特徴とする請求項２５の方法。
【請求項２８】
工程（ｂ）における前記溶媒が、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン及び２−メチルテトラヒドロフランの中から選択されることを特徴とする請求項２５の方法。
【請求項２９】
工程（ｂ）における前記還元剤が水素化ホウ素ナトリウム及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの中から選択されることを特徴とする請求項２５の方法。
【請求項３０】
工程（ｃ）における前記溶媒がメタノール、エタノール及びイソプロパノールの中から選択されることを特徴とする請求項２５の方法。
【請求項３１】
工程（ｄ）における前記溶媒がメタノール、エタノール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、水、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド及びこれらの溶媒の混合物の中から選択されることを特徴とする請求項２５の方法。
【請求項３２】
工程（ｄ）における前記触媒が、パラジウム／活性炭及び水酸化パラジウム／活性炭の中から選択されることを特徴とする請求項２５の方法。
【請求項１】
一般式ＩＩの化合物の調製方法であって、以下の工程を含む方法：
【化１】
（ＩＩ）
（式中、Ｒ1.1は、ＣＨ3、ＣＦ3、ＮＲ1.1.1Ｒ1.1.2又はピペリジニルを示し、
Ｒ1.1.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.1.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2は、ＮＲ1.2.1Ｒ1.2.2を示し、
Ｒ1.2.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し及び
Ｒ1.3は、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒを示す。）
（ａ）一般式ＩＩＩの化合物を一般式ＩＶの化合物とカップリングさせること；
【化２】
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2及びＲ1.3は上記で定義したとおりである。）
【化３】
（ＩＶ）
（式中、Ｒ3は、窒素原子を介して結合したイミダゾール基又はトリアゾール基を示す。）
（ｂ）工程（ａ）で得られる一般式ＩＩの化合物を、溶媒からの結晶化により単離すること；及び
（ｃ）必要に応じて、工程（ｂ）で得られた個体を好適な溶媒から再結晶すること。
【請求項２】
工程（ａ）におけるカップリングが溶媒中且つ塩基の存在下で行われることを特徴とする請求項１の方法。
【請求項３】
前記溶媒が、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール及びテトラヒドロフランの中から選択されることを特徴とする請求項２の方法。
【請求項４】
前記塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はナトリウムｔｅｒｔ−アミラートの中から選択されることを特徴とする請求項２の方法。
【請求項５】
工程（ｂ）における前記溶媒が、水、アセトン、エタノール、イソプロパノール及び酢酸ｎ−ブチル並びにこれら溶媒の混合物の中から選ばれることを特徴とする請求項１の方法。
【請求項６】
一般式Ｉの化合物の調製方法であって、以下の工程を含む方法：
【化４】
（Ｉ）
（式中、Ｒ1.1は、ＣＨ3、ＣＦ3、ＮＲ1.1.1Ｒ1.1.2又はピペリジニルを示し、
Ｒ1.1.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.1.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2はＮＲ1.2.1Ｒ1.2.2を示し、
Ｒ1.2.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.3は、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒを示し及び
Ｒ2はＣ1-6−アルキルを示す。）
（ａ）一般式ＩＩＩの化合物を一般式ＩＶの化合物とカップリングさせること；
【化５】
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2及びＲ1.3は上記で定義したとおりである。）
【化６】
（ＩＶ）
（式中、Ｒ3は窒素原子を介して結合したイミダゾール基又はトリアゾール基を示す。）
（ｂ）工程（ａ）で形成される一般式ＩＩの生成物を、一般式Ｖの化合物と反応させること；
【化７】
（ＩＩ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2及びＲ1.3は上記で定義したとおりである。）
【化８】
（Ｖ）
（式中、Ｒ2は上記で定義したとおりである。）
（ｃ）必要に応じて、工程（ｂ）で得られた固体を好適な溶媒から再結晶すること。
【請求項７】
工程（ａ）におけるカップリングが極性溶媒中且つ強塩基の存在下で行われることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記極性溶媒がｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール及びテトラヒドロフランの中から選ばれることを特徴とする請求項７の方法。
【請求項９】
前記塩基がカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びナトリウムｔｅｒｔ−アミラートの中から選ばれることを特徴とする請求項７の方法。
【請求項１０】
工程（ｂ）における反応が、アミン及び縮合剤の存在下、極性溶媒中で行われることを特徴とする請求項６の方法。
【請求項１１】
前記アミンがトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン及びトリブチルアミンの中から選ばれることを特徴とする請求項１０の方法。
【請求項１２】
前記縮合剤がプロパンホスホン酸無水物、ジシクロヘキシルカルバジイミド、カルボニルジイミダゾール、カルボニルジトリアゾール、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロホウ酸、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ−プロピル）−カルボジイミド及びクロロジメトキシ−トリアジンの中から選ばれ、必要に応じてヒドロキシスクシンイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ｐ−ニトロフェノール又はペンタフルオロフェニルの存在下において使用されることを特徴とする請求項１０の方法。
【請求項１３】
前記溶媒がテトラヒドロフラン又は酢酸メチルであることを特徴とする請求項１０の方法。
【請求項１４】
一般式ＩＩＩの化合物。
【化９】
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ1.1はＣＨ3、ＣＦ3、ＮＲ1.1.1Ｒ1.1.2又はピペリジニルを示し、
Ｒ1.1.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.1.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2は、ＮＲ1.2.1Ｒ1.2.2を示し、
Ｒ1.2.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.3は、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒを示し及び
Ｒ2はＣ1-6−アルキルを示す。）
【請求項１５】
請求項１４の以下の式ＩＩＩａの化合物。
【化１０】
（ＩＩＩａ）
【請求項１６】
一般式ＩＩＩの化合物の調製方法であって、以下の工程を含む方法：
【化１１】
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ1.1は、ＣＨ3、ＣＦ3、ＮＲ1.1.1Ｒ1.1.2又はピペリジニルを示し、
Ｒ1.1.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.1.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2は、ＮＲ1.2.1Ｒ1.2.2を示し、
Ｒ1.2.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ1.2.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し及び
Ｒ1.3は、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒを示す。）
（ａ）一般式Ｖの化合物を一般式ＩＶの化合物と、溶媒中且つ強塩基の存在下で反応させること；
【化１２】
（Ｖ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2及びＲ1.3は、上記で定義したとおりである。）
【化１３】
（ＩＶ）
（式中、Ｒ4は、それぞれ独立に、Ｃ1-6−アルキル基を示す。）
（ｂ）無機塩基を添加することにより、工程（ａ）で得られる一般式ＶＩＩの化合物のエステル基を開裂すること；
【化１４】
（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2及びＲ1.3は、上記で定義したであり、Ｒ4はＣ1-6−アルキル基を示す。）
（ｃ）必要に応じて、工程（ｂ）で得られる一般式ＶＩＩＩの化合物を単離すること；
【化１５】
（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2及びＲ1.3は、上記で定義したとおりであり、Ｒ4はＣ1-6−アルキル基を示す。）
（ｄ）無機強酸を添加することにより、工程（ｂ）又は（ｃ）で得られる一般式ＶＩＩＩの化合物から保護基を開裂すること；
（ｅ）必要に応じて、工程（ｄ）で得られる一般式ＩＸの化合物を単離すること；
【化１６】
（ＩＸ）
（式中、Ｒ1.1、Ｒ1.2及びＲ1.3は、上記で定義したとおりである。）
（ｆ）工程（ｅ）で得られる一般式ＩＸの化合物と溶媒とを混合し、塩基の存在下、還元剤を添加することにより二重結合を還元すること；
（ｇ）工程（ｆ）で得られる一般式ＩＩＩの化合物を単離し、必要に応じて溶媒から再結晶すること。
【請求項１７】
工程（ａ）における前記溶媒が、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン及びこれらの溶媒の混合物の中から選択されることを特徴とする請求項１６の方法。
【請求項１８】
工程（ａ）における前記塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びナトリウムｔｅｒｔ−アミラートの中から選択されることを特徴とする請求項１６の方法。
【請求項１９】
工程（ｂ）における前記塩基が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムの中から選択されることを特徴とする請求項１６の方法。
【請求項２０】
工程（ｄ）における前記無機酸が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸及び硫酸の中から選択されることを特徴とする請求項１６の方法。
【請求項２１】
工程（ｆ）における前記溶媒が、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル及びテトラヒドロフランの中から選択されることを特徴とする請求項１６の方法。
【請求項２２】
工程（ｆ）における前記塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンの中から選択されることを特徴とする請求項１６の方法。
【請求項２３】
工程（ｆ）における前記還元剤が、ジイソピノカンフェイルボロンクロライド、β−クロロジイソピノカンフェイルボラン、アルピンボラン及びメチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの中から選択されることを特徴とする請求項１６の方法。
【請求項２４】
工程（ｇ）における前記溶媒が、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル及びテトラヒドロフランの中から選択されることを特徴とする請求項１６の方法。
【請求項２５】
一般式Ｖの化合物の調製方法であって、以下の工程を含む方法：
【化１７】
（Ｖ）
（式中、Ｒ2はＣ1-6−アルキルを示す。）
（ａ）塩基の存在下、溶媒中でピペリドン−４−水和物塩酸塩を一般式Ｘのクロロ酢酸エステルと反応させること；
【化１８】
（Ｘ）
（式中、Ｒ2はＣ1-6−アルキル基である。）
（ｂ）（ａ）の下で得られる一般式ＸＩの化合物を、還元剤を添加した溶媒の中で１−ベンジルピペリジンとカップリングさせること；
【化１９】
（ＸＩ）
（式中、Ｒ2は上記で定義したとおりである。）
（ｃ）（ｂ）の下で得られ、Ｒ2が上記で定義したとおりであり、且つｎが０を示す一般式ＸＩＩの化合物を溶媒中で塩酸と反応させて、Ｒ2が上記で定義したとおりであり、ｎが１、２又は３のうちの一の数を示す一般式ＸＩＩの化合物を調製すること；
【化２０】
（ＸＩＩ）
（ｄ）触媒の存在下、溶媒中で、（ｃ）の下で得られる一般式ＸＩＩの化合物から、ベンジル保護基を開裂すること；及び
【化２１】
（ＸＩＩ）
（式中、Ｒ2は上記で定義したとおりであり、ｎは１、２又は３のうちの一の数を示す。）
（ｅ）（ｄ）の下で調製される一般式ＸＩＩＩの化合物を単離すること。
【化２２】
（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ2は上記で定義したとおりであり、ｎは１、２又は３のうちの一の数を示す。）
【請求項２６】
工程（ａ）における前記溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン及びＮ−メチルピロリドンの中から選択されることを特徴とする請求項２５の方法。
【請求項２７】
工程（ａ）における前記塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム及び水素化カリウムの中から選択されることを特徴とする請求項２５の方法。
【請求項２８】
工程（ｂ）における前記溶媒が、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン及び２−メチルテトラヒドロフランの中から選択されることを特徴とする請求項２５の方法。
【請求項２９】
工程（ｂ）における前記還元剤が水素化ホウ素ナトリウム及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの中から選択されることを特徴とする請求項２５の方法。
【請求項３０】
工程（ｃ）における前記溶媒がメタノール、エタノール及びイソプロパノールの中から選択されることを特徴とする請求項２５の方法。
【請求項３１】
工程（ｄ）における前記溶媒がメタノール、エタノール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、水、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド及びこれらの溶媒の混合物の中から選択されることを特徴とする請求項２５の方法。
【請求項３２】
工程（ｄ）における前記触媒が、パラジウム／活性炭及び水酸化パラジウム／活性炭の中から選択されることを特徴とする請求項２５の方法。
【公表番号】特表２０１０−５３５８３７（Ｐ２０１０−５３５８３７Ａ）
【公表日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２０５５３（Ｐ２０１０−５２０５５３）
【出願日】平成２０年８月１２日（２００８．８．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６０５５９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２１９４２
【国際公開日】平成２１年２月１９日（２００９．２．１９）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月１２日（２００８．８．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６０５５９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２１９４２
【国際公開日】平成２１年２月１９日（２００９．２．１９）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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