末梢動脈疾患の治療に有用であってホスホジエステラーゼ阻害薬として有用なキナゾリン誘導体
本発明において、式（Ｉ）から式（III）を有する化合物、又はその類似体の、治療的に効果的な量を投与することを備えた、患者の末梢動脈疾患の治療方法が提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼを阻害するために有用な化合物に関する。より具体的には、本発明はまた、末梢動脈疾患の治療や予防に有用な化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
末梢動脈疾患は、動脈硬化、又は、特に脚部の血管中の脂肪性沈着物に起因するアテローム性動脈硬化症によって特徴づけられる。この状態は、成人人口の１０％超、主に５５歳を超えた人々に影響を与えている。間欠性跛行は、運動中の脚部や臀部の痛みによって特徴づけられる末梢動脈疾患の症状である。間欠性跛行は、いまだに医療上の要求の大部分が対処されておらず、そのため、バルーン血管形成を伴う外科的方法を除き、唯一の他の主要な治療法は、オクスペンティフィリン（oxpentifylline）とヘクソパール（hexopal）−ともに古く非特異的な薬剤−である。アテローム性動脈硬化症の別名は「動脈硬化」であり、末梢動脈疾患を引き起こす。それは、動脈の壁にコレステロール沈着が生じている間の疾病の過程である。この脂肪性沈着は、血流を制限し、身体のさまざまな器官や組織に酸素と栄養素の送達量を減少させる。脚部の動脈にアテローム性動脈硬化症が起こると、それが間欠性跛行を引き起こす可能性がある。
【０００３】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、セカンド・メッセンジャー・ヌクレオチドのサイクリック・アデノシン１リン酸（ｃＡＭＰ）とサイクリック・グアノシン１リン酸の代謝に関連する細胞内酵素の一種である（例えば、Doherty, 1997, "Oral, Transdermal and Transurethral Therapies for ErectileDysfunction" in Male Infertility and Dysfunction, Hellstrom, ed., Chapter 34, Springer-Verlag: New York を参照）。多数のホスホジエステラーゼ阻害薬が、閉塞性肺病、アレルギー、高血圧症、狭心症、鬱血性心不全、鬱病などの種々の治療用途について、文献中でこれまでに説明されてきた（例えば、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1996, Ninth Edition, Chapter 34, McGraw-Hill: New York を参照）。ＰＤＥIII阻害は、末梢血管拡張効果と抗凝固効果、したがって、抗血栓効果を伴う。
【０００４】
本発明の用途に包含される化合物は、３−ヒドロキシアナグレライドである。これは、アナグレライドの代謝産物である（例えば、米国公開第２００４０２０９９０７号として公開された米国特許出願第１０／７６２，５６６号を参照）。
【０００５】
アナグレライドの様々な代謝産物は、文献中で検討されている：Erusalimsky et al. (2002) Is the platelet lowering activity of anagrelidemediated by its major metabolite 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline(RL603)? Exp Hematol. 30:625-7；Lane et al. (2001) Anagrelidemetabolite induces thrombocytopenia in mice by inhibiting megakaryocyte maturation without inducing platelet aggregation. Exp Hematol. 29:1417-241；及びGaver et al. (1981) Disposition of anagrelide, an inhibitor of platelet aggregation. Clin PharmacolTher. 29:381-6。
【０００６】
本発明の目的は、間欠性跛行などの末梢動脈疾患の代替治療法を提供することと、新規なホスホジエステラーゼ阻害薬を提供することである。
【発明の開示】
【０００７】
本発明の一実施例は、式（Ｉ）の化合物、
【０００８】
【化２５】
【０００９】
その平衡化した形態、その薬学的に許容可能な塩、又はその平衡化した形態の薬学的に許容可能な塩の治療的に効果的な量を、その治療を必要とする患者へ投与することを含む末梢動脈疾患の治療法を提供し、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２は、以下で定義される。
【００１０】
一実施形態において、本発明は、式
【００１１】
【化２６】
【００１２】
【化２７】
【００１３】
【化２８】
【００１４】
の化合物、その平衡化した形態、その薬学的に許容可能な塩、又はその平衡化した形態の薬学的に許容可能な塩を提供し、
ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＣ６−１０アリールであり；
Ｒ２は、
【００１５】
【化２９】
【００１６】
又は
【００１７】
【化３０】
【００１８】
であり；
Ｒ３は、ＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシル模倣基であり；及び
ＸとＹは独立してＨ又はハロゲンである。
【００１９】
上記化合物について好ましくは、ベンジル環の５位と６位にＸとＹの置換基を含む。
【００２０】
ほかの実施形態においてホスホジエステラーゼ酵素を阻害し、末梢動脈疾患を治療又は予防し、血小板凝集を阻害し、鬱血性心不全を治療又は予防するための方法が提供され、その方法は、式（Ｉ）から式(III）の化合物の治療的に効果的な量を、それを必要とする患者へ投与することを含む。
【００２１】
別の実施形態において、本発明の化合物に薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を組み合わせてなる医薬製剤が提供される。
【００２２】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）から式(III）による少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つのほかの治療剤を含む医薬製剤が提供される。
【００２３】
さらなる実施形態において、末梢動脈疾患の治療用の薬剤を製造するための、式（Ｉ）から式(III）の化合物の使用法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
特に定義されない限り、ここで用いられるすべての技術的及び科学的用語は、本発明の属する分野における通常の知識を有する者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。ここで引用される、すべての刊行物、特許出願、特許、その他の参考文献は、それらの全体が引用されて組み込まれる。抵触の場合は、定義を含む本明細書は規制されるだろう。さらに、材料、方法、例は、単に説明的なものであって、限定することを意図しているものではない。
【００２５】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、以下の実施形態におけるものを、独立して又は組み合わせて、包含している。
【００２６】
一実施形態において、本発明は、式
【００２７】
【化３１】
【００２８】
【化３２】
【００２９】
【化３３】
【００３０】
の化合物、その平衡化した形態、その薬学的に許容可能な塩、又はその平衡化した形態の薬学的に許容可能な塩を提供し、
ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＣ６−１０アリールであり；
Ｒ２は、
【００３１】
【化３４】
【００３２】
又は
【００３３】
【化３５】
【００３４】
であり；
Ｒ３は、ＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシル模倣（hydroxymimetic）基であり；及び
ＸとＹは独立して、Ｈ又はハロゲンである。
【００３５】
好ましい実施形態は、ベンジル環の５位と６位にＸとＹの置換基を含む。
【００３６】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３である。好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
【００３７】
一実施形態において、Ｒ３は、ＯＨ又はＯ−Ｃ１−６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、ＯＨ又はＯＣＨ３である。好ましい実施形態において、Ｒ３は、ＯＨである。
【００３８】
一実施形態において、Ｘは、Ｈ又はハロゲンである。好ましい実施形態において、Ｘは、Ｈである。別の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｃｌである。別の実施形態において、Ｙは、Ｈ又はＣｌである。好ましい実施形態において、Ｙは、Ｈである。別の好ましい実施形態において、Ｙは、Ｃｌである。
【００３９】
本発明の化合物としては、Ｎ−（５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−オキソアセトアミドである
【００４０】
【化３６】
【００４１】
と；Ｎ−（５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−オキソアセトアミド水化物である
【００４２】
【化３７】
【００４３】
と；６，７−ジクロロ−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オンである
【００４４】
【化３８】
【００４５】
と；６，７−ジクロロ−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オンである
【００４６】
【化３９】
【００４７】
と；６，７−ジクロロ−１−ヒドロキシ−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］キナゾリン−２−オンである
【００４８】
【化４０】
【００４９】
が挙げられる。
【００５０】
本発明によれば、化合物は、十分に純粋な形態で患者に投与される。
【００５１】
本発明によれば、化合物は、十分に純粋な形態である。
【００５２】
本発明で用いられる用語「十分に純粋」は、標準的な分析方法により測定したときに、化合物が少なくとも８０％純粋であり、好ましくは少なくとも８５％純粋であり、より好ましくは少なくとも９０％純粋であり、さらにより好ましくは少なくとも９５％純粋であり、最も好ましくは少なくとも９９％純粋であることを意味する。
【００５３】
いかなる理論に拘束されることなく（機構の理解は本発明の実施に必要ではなく、本発明は特定の機構に限定されない）、本発明者らは、本発明の化合物が平衡化した形態にあると考えている。本発明の化合物の平衡化した形態は、以下のように表現される：
【００５４】
【化４１】
【００５５】
ここで用いられる用語「平衡化した形態」は、式（Ｉ）から（III）の化合物の互変体を含む。
【００５６】
本発明の化合物の平衡化した形態は、下記のようにも表現される。
【００５７】
【化４２】
【００５８】
このすべての平衡化した形態は、本発明の範囲に含まれる。
【００５９】
この分野で通常の知識を有する者によって、化合物（Ｉ）から（III）が互変体又は光学異性体として存在してもよいことが理解されるだろう。この化合物のすべての平衡化した異性体と互変体は、本発明の範囲内に含まれる。単一の光学異性体又は鏡像異性体は、この分野でよく知られた方法、例えば、キラルＨＰＬＣ、酵素分解、及びキラル助剤によって得ることができ、或いは、立体選択的に合成可能である。
【００６０】
ここで用いられる「ヒドロキシ模倣」は、ヒドルキシル（−ＯＨ）基に関係する化学的な官能基を表している。これは、水素結合の供与体又は受容体として振舞うことのできる官能基である。ヒドロキシ模倣基の例としては、限定されないがＮＨ２−とＳＨ−が挙げられる。
【００６１】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩もまた提供される。一般式（Ｉ）から（III）の化合物の用語「薬学的に許容可能な塩」に関して、それは、薬学的に許容可能な無機及び有機の酸と塩基から誘導されたものを意味する。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体、薬学的に許容可能ではないが、本発明の化合物とその薬学的に許容可能な酸付加塩を取得するときの中間体として有用かもしれない。
【００６２】
適切な塩基から得られる塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩、ＮＲ４（ここで、Ｒは、Ｃ１−４アルキル）塩が挙げられる。
【００６３】
本出願で用いられる用語「アルキル」は、置換されていない又は置換された（ハロゲン、ニトロ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、Ｏ−Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、又はＣＯＯＱ、ここで、ＱはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニルによって）直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素部分（例えば、イソプロピル、エチル、フルオロエチル又はシクロプロピル）を表す。アルキルという用語は、１つ以上の水素元素がハロゲン、より好ましくは、ハロゲンはフッ素によって置換されたアルキル（例えば、−ＣＦ３又は−ＣＨ２ＣＦ３）をも含むことを意図している。
【００６４】
ここで用いられる用語「アルケニル」と「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和基（例えば、アリル）を含むアルキル（上記で定義した）を表す。
【００６５】
硫黄原子を含む場合、硫黄原子は、異なった酸化状態：Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であってもよい。このすべての酸化状態は、本発明の範囲内にある。
【００６６】
ここでハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
【００６７】
本発明はまた、患者（例えば、哺乳類、特に人類）を治療する方法を提供し、その方法は、式（Ｉ）から式(III）の化合物の少なくとも１つ、その製剤、又はその単位投薬形態の治療的に効果的な量を、それぞれここで説明するように、その治療を必要とする患者へ投与することを含む。式（Ｉ）から式(III）の化合物は、細胞のホスホジエステラーゼ、特にホスホジエステラーゼIIIとIVを阻害するために用いられる。殊に、式（Ｉ）から式(III）の化合物は、ホスホジエステラーゼIIIを阻害するために用いられる。式（Ｉ）から式(III）の化合物の第一の効用は、患者の間欠性跛行の軽減であり、通常は、歩行距離の増加によって明白に示される。本発明の化合物は、例えば、動悸や抗血小板作用などの血管拡張に関する他の疾病状態の治療にも使用可能である。この活性成分はまた、性機能障害の治療に用いられるほか、治療を必要とする患者の血漿高密度リポ蛋白コレステロールとアポリポ蛋白質を増加させる可能性がある。
【００６８】
状態、疾患又は病気の「治療すること」又は「治療」は：
（１）状態、疾患又は病気で苦しませ又はかかりやすくする可能性があるが、状態、疾患又は病気の臨床症状又は潜在症状を未だに経験又は露呈していない、哺乳類に現れる状態、疾患又は病気の臨床症状の出現を予防又は遅延させること、
（２）状態、疾患又は病気を抑制すること、すなわち、病気の進展又はその再発（維持治療の場合）又は少なくとも１つのその臨床症状又は潜在症状を停止、低減又は遅延させること、或いは、
（３）病気を緩和すること、すなわち、状態、疾患又は病気、又は少なくとも１つのその臨床症状又は潜在症状を後退させること、
を含む。
【００６９】
一実施形態において、本発明は間欠性跛行の治療法を提供する。
【００７０】
「治療的に効果的な量」は、状態、疾患又は病気を治療するために患者に投与されたときに、その治療を達成するために十分な化合物の量を意味する。「治療的に効果的な量」は、化合物、病気及とその重症度、及び治療される対象の年齢、体重、体調と感応性によって異なるだろう。
【００７１】
それが必要となる患者は、本発明の化合物の投与によって恩恵を受ける個体、例えば人間や他の哺乳類である。
【００７２】
治療される患者に対する恩恵は、統計的に有意であるか、少なくとも患者や医師に認知可能である。
【００７３】
治療に用いるために必要とされる本発明の化合物の量は、選択された個々の化合物によってのみ異なるのではなく、投与の経路、治療を要する病気の性状、患者の年齢と状態によっても異なり、最終的には主治医や獣医の判断によることが理解されるであろう。しかしながら、通常、適切な投与量は、１日につき約０．００１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であり、好ましくは、１日につき約０．００１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、１日につき約０．００１〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、最も望ましくは、１日につき約０．００１〜約０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。さらなる実施形態においては、その範囲は１日につき約０．１〜約７５０ｍｇ／ｋｇ体重、０．５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、及び１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。
【００７４】
望ましい投与量は、好都合に単回投与で与えられてもよく、又は分割投与として適切な間隔をおいて、例えば、１日に２回、３回、４回又はそれ以上で投与されてもよい。その化合物が経皮又は徐放性製剤で投与される場合は、その化合物は１日に１回又はそれ以下で投与されてもよい。
【００７５】
その化合物は、例えば、活性成分を単位剤形ごとに０．１〜５０ｍｇ、好都合には０．１〜５ｍｇ、又は最も好都合には０．１〜５ｍｇ含有する単位剤形で、好都合に投与される。よりさらなる実施形態において、その化合物は、例えば、活性成分を単位剤形ごとに１０〜１５００ｍｇ、好ましくは２０〜１０００ｍｇ、又はより好ましくは５０〜７００ｍｇ含有する単位剤形で、好都合に投与可能である。
【００７６】
理想的にはその活性成分は、約０．０１〜約５μＭ、約０．０１〜約１μＭ、約０．０１〜約７５μＭ、約２〜約５０μＭ、又は約３〜約３０μＭの活性化合物の最高血漿濃度を達成するために投与されるべきである。例えば、活性成分の０．１〜５％溶液を、状況に応じて生理食塩水溶液で、静脈注射することによって、又は、約０．１〜約５ｍｇ又は約１〜約５００ｍｇの活性成分を含む丸薬として経口投与することによって、これを達成することができる。望ましい血中濃度は、約０．０００１〜約１．０ｍｇ／ｋｇ／時間、又は約０．０００１〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／時間の活性成分を供給する連続注入によって、又は約０．００１〜約０．１ｍｇ／ｋｇの活性成分を含む断続注入によって、維持することができる。さらなる実施形態において、望ましい血中濃度は、約０．０１〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／時間の活性成分を供給する連続注入によって、又は約０．４〜約１５ｍｇ／ｋｇの活性成分を含む断続注入によって、維持することができる。
【００７７】
治療に用いるために、本発明の化合物は未加工の化学薬品として投与可能ではあるが、医薬製剤中に活性成分を与えるのが好ましい。本発明はしたがって、さらに、式（Ｉ）から式（III）の化合物、又はその類縁物質と、１つ又はそれ以上の薬学的に許容可能な担体と、及び、付加的に他の医薬及び／又は予防薬の成分からなる医薬製剤を提供する。担体は、製剤の他の成分と相性がよく、その受容者に有毒でない、という意味で、「許容可能」でなければならない。
【００７８】
医薬製剤としては、経口、直腸、鼻、局所（頬と舌下を含む）、経皮、膣、又は非経口（筋肉、皮下及び静脈を含む）の投与に適したもの、又は、吸息や吸入による投与に適した形態のものが挙げられる。その製剤は、必要に応じて、好都合なように別個の投薬単位で与えられてもよく、薬学の分野でよく知られたいずれの方法によって調製されてもよい。すべての方法は、活性化合物を液体担体又は微細に分割された固体担体又は両方と結合させるステップと、そして、必要な場合は、その製品を望ましい剤形に成形するステップを備えている。
【００７９】
経口投与に適した医薬製剤は、カプセル、カシェ剤、又は錠剤（それぞれ規定量の活性成分を含む）などの別個の単位として；粉剤、又は顆粒として；又は、溶液、懸濁液、又は乳濁液として、好都合なように提供することができる。活性成分は、丸薬、舐剤、又はペーストとしても提供することができる。経口投与のための錠剤とカプセルは、結合剤、充填剤、滑剤、崩壊剤、又は湿潤剤などの従来の賦形剤を含んでいてもよい。錠剤は、この分野でよく知られた方法を用いてコーティングされてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性又は油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ剤、又はエリキシル剤の形態であってもよく、又は、使用前に水や他の適切な媒体とともに構成される乾燥製品であってもよい。この液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水溶性媒体（食用油を含む）、防腐剤などの従来の添加剤を含んでいてもよい。
【００８０】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、静脈内ボーラス、又は連続注入などの注射）のために製剤されてもよく、アンプル剤、予め充填された注射器、小体積注入の単位投薬形態、又は、防腐剤が添加された複数投薬容器で提供されてもよい。その組成は、油性又は水性の媒体中の、懸濁液、溶液、又は乳濁液などの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの調剤用の薬剤を含んでいてもよい。その代わりに、その活性成分は、無菌固体の無菌分離によって、又は、液体からの凍結乾燥によって得られ、使用前に、適切な媒体、例えば、無菌であって発熱物質を含まない水とともに構成されるための、粉末の形態であってもよい。
【００８１】
表皮に局所的に投与するために、本発明の化合物は、軟膏、クリーム又はローションとして、又は経皮パッチとして製剤されてもよい。その経皮パッチは、リナロール、カルバクロール、チモール、シトラール、メントール、又はｔ−アネトールなどの浸透促進剤を含んでいてもよい。軟膏とクリームは、例えば、適切な増粘剤、及び／又はゲル化剤を添加した、水性又は油性の基剤をとともに製剤されてもよい。ローションは、水性又は油性の基剤を用いて製剤されてもよく、一般には、１つ又はそれ以上の乳化剤、増粘剤、着色剤も含むであろう。
【００８２】
口内の局所投与に適した製剤としては、風味を付けた基剤、通常はショ糖とアカシア、又はトラガカント、に活性成分を備えたトローチ剤；ゼラチンとグリセリン、又はショ糖とアカシアなどの不活性な基剤に活性成分を備えた錠剤；及び適切な液体担体に活性成分を備えた洗口剤が挙げられる。
【００８３】
直腸の投与に適した担体が個体の医薬製剤は、最も好ましくは、単位投薬座薬として提供される。適切な担体としては、ココアバターやこの分野で通常用いられる他の材料が挙げられ、座薬は、活性化合部を、その後に型の中で冷却され成形される、軟化又は融解した担体とともに混合することによって、都合よく形成することができる。
【００８４】
膣の投与に適した製剤は、活性成分に加えて、この分野において適切であることが知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、又はスプレーとして提供することができる。
【００８５】
経鼻投与のために、本発明の化合物は、液体スプレー又は分散性の粉末として、又は滴剤の形態で用いることができる。滴剤は、一つ以上の分散剤、可溶化剤、又は懸濁化剤も備えた、水溶性又は非水溶性の基剤とともに製剤することができる。液体スプレーは、好都合なことに加圧型包装から供給される。
【００８６】
吸入による投与のために、本発明の化合物は、吸入器、噴霧器、又は加圧型包装、又はエアゾールスプレーを供給する他の便利な手段から、都合よく供給される。加圧型包装は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガスなど、適切な高圧ガスを含んでいてもよい。加圧されたエアゾールの場合、投薬単位は測定量を供給するためのバルブを備えることによって、決定することができる。
【００８７】
あるいは、吸息又は吸引により投与するために、本発明の化合物は、乾燥粉末組成、例えば、この化合物とラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態で供給可能である。この粉末組成は単位投薬形態で、例えば、カプセル又はカートリッジ、又は、例えば、ゼラチン又はブリスター包装で与えることができ、そこから粉末を、吸入器を用いて投与することができる。
【００８８】
要求される場合は、上述の製剤は、活性成分の持続した放出を与えるために適合させることができる。
【００８９】
さらなる実施形態において、本発明による化合物と１つ以上のホスホジエステラーゼ阻害薬とからなる組み合わせが提供される。ホスホジエステラーゼの阻害薬としては、ビンポセチン、ミルリノン、アムリノン、ピモベンダン、シロスタミド、エノキシモン、ピロキシモン、ベスナリノン、ロリプラム、ＲＯ２０−１７２４、ザプリナスト、ジピリダモール、ペントキシフェリン、クエン酸シルデナフィル（バイアグラ（登録商標））、ドクサゾシン、パパベリン、プラゾシン、テラゾシン、トリマゾシン、ヒドララジンを含む、種々の化合物が知られている。ＰＣＴ公報第ＷＯ９４／２８９０２号は、一連のピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンのｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害薬を開示している。ＰＣＴ公報第ＷＯ９６／１６６４４号はまた、グリセオリン酸誘導体、２−フェニルプリノン誘導体、フェニルピリドン誘導体、融合ピリミジン、縮合ピリジミン、ピリミドピリミジン誘導体、プリン化合物、キナゾリン化合物、フェニルピリミドン誘導体、イミダゾキノキサリノン誘導体或いはそのアザ類似体、フェニルピリドン誘導体、その他、を含む、種々のｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害薬を開示している。
【００９０】
本発明の化合物はまた、シロスタゾール（プレタール（商標））と組み合わせて用いることができる。上記の組み合わせは、医薬製剤の形態で用いるためには好都合であり、したがって、薬学的に許容可能な担体とともに上記の組み合わせからなる医薬製剤は、本発明のさらなる実施形態を構成する。
【００９１】
この組み合わせの個々の成分は、連続して、又は同時に、個々の医薬製剤で、又は混合した医薬製剤で、投与することができる。
【００９２】
式（Ｉ）から式(III）の化合物、又はその類似体が第二の治療薬との組み合わせで用いられるとき、それぞれの化合物の投薬量は、化合物が単独で使用されるときと同じであっても異なっていてもよい。適切な投薬量は、この分野で通常の知識を有する者によって容易に正しく評価されるだろう。
【００９３】
本発明の化合物と第二の治療薬の間の比率は、この分野で通常の知識を有する者によって容易に正しく評価されるだろう。例えば、本発明の化合物：第二の治療薬を、約１：５０００〜約１：５００、約１：５００〜約１：１００、約１：１〜約１：５０、約１：１〜約１：３０、約１：１〜約１：２０、約１：１〜約１：１５、約１：１〜約１：１０、約１：１〜約１：５、約１：１〜約１：３で使用してもよい。さらなる治療薬が添加された場合は、比率はそれ相応に調整されるだろう。
【００９４】
米国仮出願第６０／５９８，４３７号（２００４年８月４日出願）、及びここに同時に出願されたその仮出願ではない出願は、両方ともこの文書の化合物と、血小板血症の治療用のこの文書の化合物を対象にしているが、その全体が言及されることによってここに組み込まれる。
【００９５】
以下の実施例は、本発明の様々な実施形態を説明するために提供されるものであり、範囲を限定するものと判断されるべきではない。
【実施例１】
【００９６】
本発明の化合物番号１の合成
２７１のｍ／ｚ値を有する化合物番号１の、Ｎ−（５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−オキソアセトアミド（１）を合成した。化合物番号１は、その水化物（２）としても存在することができる。
【００９７】
【化４３】
【００９８】
化合物番号１の合成
【００９９】
【化４４】
【０１００】
この要求されたアルデヒド（１）へのアプローチは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）型カップリングアプローチを用いた、２−アミノ−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン（Ａ）とグリオキサル酸水化物（Ｂ）の反応を必要とした。
【０１０１】
（Ａ）とグリオキサル酸（Ｂ）のカップリングは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を用いて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中で行われた。製品（Ａ）は、この分野で知られた方法によって得られる（例えば、米国特許第６，１９４，４２０号、２００１年２月２７日発行、を参照）。少量のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を加えて製品（Ａ）の溶解を助けた。これらの試薬をジクロロメタン溶媒中で混合すると、沈殿物が生じた。この沈殿物を濾別し、溶媒を蒸発させた。この粗製反応混合物をＬＣ−ＭＳによって分析したところ、９０％の出発物質と、７％の質量数が２７１の物質が示された。
【０１０２】
この反応は、１５０ｍｇスケールで実施した。この反応中に生成した沈殿物（１７０ｍｇ）を集め、濾液の内容物と同様に分析した。ＬＣ-ＭＳ分析によると、沈殿物は２つの主要な成分、製品（Ａ）（ピーク面積２５％）と質量数が２７１の物質（ピーク面積６６％）から構成されていた；しかし、同じ物質のＮＭＲ分析により、主成分は、実際は、カップリング試薬ＤＣＣが反応した形である、ジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）であることが示された。ＨＰＬＣによってこの物質の精製を試みたところ、ＤＣＵは除去された（ＮＭＲ分析により測定）が、（Ａ）（ピーク面積１８％）と質量数が２７１の物質（ピーク面積７３％）の混合物が得られた。しかし、生成物を含んだ唯一の芳香族のピークがＮＭＲスペクトルに見られた。
【０１０３】
化合物番号１の精製は、逆相クロマトグラフィーを用いることによって成功した。水からメタノールの勾配溶媒により、３つの明確な画分が得られた：はじめに（Ａ）、２番目に質量数が２７１の物質、そして、最後にＤＣＵ（ＮＭＲとＨＰＬＣ分析により測定）。
【０１０４】
上で示したように、化合物番号１は化合物番号３と化合物番号４の平衡化した形態である。したがって、上述したように、この実施例の条件下では、化合物は相互変換しており、化合物番号３と化合物番号４（ともに３−ヒドロキシアナグレライドとして知られている）も存在しているものと思われる。
【実施例２】
【０１０５】
化合物番号１の別の合成法
ステップ１
［スキーム１：出発物質（ＲＬ６０３）］
【０１０６】
【化４５】
【０１０７】
２．２当量の水素化ナトリウムと１．１当量の２，３−イソプロピリデングリセリン酸エチルを用いることによって、ＲＬ６０３は、確実に穏やかによい収率でアシル化されて、生成物Ｂ（スキーム１）が得られる。水素化ナトリウムとともにＴＨＦ中で、５０℃で３０分、不活性雰囲気下で加熱することによって、ＲＬ６０３のアニオンを生成させた。つぎに、混合物を室温まで冷却し、エステルを加え、反応は３日間撹拌した。蛍光性の酸化された不純物の生成を防ぐために、生成物の迅速な精製と処理が望まれる。精製は、通常の水抽出とシリカのクロマトグラフィー（４０〜５０％酢酸エチル／６０〜５０％ガソリンで溶出）によって行った。
【０１０８】
［スキーム２：２，３−イソプロピリデングリセリン酸エチルの合成］
【０１０９】
【化４６】
【０１１０】
２，３−イソプロピリデングリセリン酸エチルを準備した。１，２：５，６−ジ−イソプロピリデン−マンニトールを、過ヨウ素酸ナトリウム又は過ヨウ素酸テトラ−ブチルアンモニウムのいずれかで処理し、つづいて過マンガン酸カリウムで処理し、粗製イソプロピリデン−グリセリン酸カリウムを得たが、これはエタノールから再結晶によって精製できる。これをＤＭＦ中で、好ましくはヨードエタン又はジエチル硫酸（後者を使用すると生成物の回収が難しくなる）で処理し、エチルエステルを生成させた（スキーム２）。必要に応じてこのエステルを蒸留した。
【０１１１】
ステップ２
［スキーム３：化合物Ｂの化合物Ｃへの加水分解］
【０１１２】
【化４７】
【０１１３】
アセタール−アシル化ＲＬ６０３誘導体Ｂを、水：ＴＨＦの５０：５０混合液中で、０．１Ｍ ＨＣｌで一晩処理したところ、ＲＬ６０３と要求されたジオールＣのほぼ等量の混合物が得られた（スキーム３）。５：３の水：トリフルオロ酢酸を１時間使用すると、非常にきれいに選択的に、求められるジオール（Ｃ）が得られ、溶媒の除去以外、精製は必要ない。
【０１１４】
ステップ３
［化合物（Ｃ）の化合物番号１への変換及びＨＰＬＣ］
メタノール水又はアセトン中で過ヨウ素酸ナトリウムを用いることによって、ジオール（Ｃ）を化合物番号１へ変換した。ジオールは、溶解性が低い。ＲＬ６０３へ戻る加水分解と、化合物番号１の異性体と思われるものの生成が確認された（この化合物番号１の異性体（iso-化合物番号１）は、ジオール（Ｃ）の過ヨウ素酸塩分裂から生成した中間体のアルデヒドの環閉鎖の別モードに由来していると思われる）。
【０１１５】
化合物番号１と化合物番号１の異性体（化合物番号５の互変体）の異性化を下記に示す：
【０１１６】
【化４８】
【実施例３】
【０１１７】
６，７−ジクロロ−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン（化合物番号３）の合成
【０１１８】
【化４９】
【０１１９】
試薬と条件：
ステップ（ｉ）：ＫＭｎＯ４、ＫＯＨ、水、室温、４時間、濾過及び蒸発、ついでＤＭＦ、ヨウ化エチル、室温、一晩、水抽出（aqueous work-up）、全体で収率５６％。
【０１２０】
ステップ（ii）：２−アミノ−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン、
【０１２１】
【化５０】
【０１２２】
ＮａＨ、ＴＨＦ，５０℃、３０分、ついで室温、４８時間、水抽出及びカラムクロマトグラフィー、収率５０％。
【０１２３】
ステップ（iii）：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、水、室温、１時間、蒸発、凍結乾燥及びエーテルとともに粉砕、収率１００％。
【０１２４】
ステップ（iv）：ＮａＩＯ４、ｐＨ５．１緩衝液、アセトン、１０℃、２０分、蒸発、凍結乾燥及びカラムクロマトグラフィー、収率３１％。
【０１２５】
精製
生成物のクロマトグラフによる分離（異性体である化合物番号５（６，７−ジクロロ−１−ヒドロキシ−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］キナゾリン−２−オン）からの分離）を、圧縮空気圧力下のガラスカラム中の順相シリカで、０〜１０％メタノール／１００〜９０％酢酸エチルの勾配で溶出して、実施した。画分を、数滴の濃縮アンモニアを含むＴＨＦ（テトラヒドロフラン）で溶出するＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）によって分析した。
【０１２６】
分析データ：
ＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．５８＋４．４７（２Ｈ，ＡＢシステム，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１３０．００， １２９．４９， １２５．３２， １２０．４１， １１３．０５， ８１．２９， ４１．８９（弱いサンプル、いくつかのシグナルは決定されなかった。）
赤外分光分析
ＩＲ（ニート）：１６４３，１５６３，１４７１ｃｍ−１.
質量分析
（ＥＩ）：２７１（Ｍ＋，１００％），２１４（８６％），１９９（３４％）．
分子量決定
高分解能質量分析：計算値 ２７０．９９１５３２ 検出値 ２７０．９９２３７１
融点
融点：１７０℃（分解）
【実施例４】
【０１２７】
化合物番号５（６，７−ジクロロ−１−ヒドロキシ−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］キナゾリン−２−オン）の化学合成
【０１２８】
【化５１】
【０１２９】
試薬と条件：
ステップ（ｉ）：ＫＭｎＯ４、ＫＯＨ、水、室温、４時間、濾過及び蒸発、ついでＤＭＦ、ヨウ化エチル、室温、一晩、水抽出（aqueous work-up）、全体で収率５６％。
【０１３０】
ステップ（ii）：ＲＬ６０３、ＮａＨ、ＴＨＦ、５０℃、３０分、ついで室温、４８時間、水抽出及びカラムクロマトグラフィー、収率５０％。
【０１３１】
ステップ（iii）：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、水、室温、１時間、蒸発、凍結乾燥及びエーテルとともに粉砕、収率１００％。
【０１３２】
ステップ（iv）：ＮａＩＯ４、ｐＨ１０．８緩衝液、アセトン、１０℃、２０分、蒸発、凍結乾燥及びカラムクロマトグラフィー、収率５７％。
【０１３３】
精製
圧縮空気圧力下のガラスカラム中の順相シリカで、０〜２０％メタノール／１００〜８０％酢酸エチルの勾配で２％の増分で溶出して、クロマトグラフィーを実施した。化合物番号３（６，７−ジクロロ−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン）が最初に溶出し、その後に化合物番号５が続いた。その画分を、数滴の濃縮アンモニアを含むＴＨＦ（テトラヒドロフラン）で溶出するＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）によって分析した。この溶媒系において、化合物番号５は化合物番号３よりも早く、すなわち、カラムクトマトグラフィーとは逆の順番に溶出することに注意。
【０１３４】
分析データ：
ＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：９．４０（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．６２＋４．５６（２Ｈ，ＡＢシステム，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１８２．９０， １６２．９７， １３４．０２， １２９．９７， １２９．２６， １２５．２１， １１８．８９， １１３．０５， ７９．８７， ４１．４６．
赤外分光分析
ＩＲ（ニート）：１６５３，１４７２ｃｍ−１.
質量分析
（ＥＩ）：２７１（Ｍ＋，１００％），２１４（８７％），１９９（３５％）．
分子量決定
高分解能質量分析：計算値 ２７０．９９１５３２ 検出値 ２７０．９９１７８３
融点
融点：１９０℃（分解）
【実施例５】
【０１３５】
ホスホジエステラーゼにおける本発明の化合物の効果に関する評価
選択したホスホジエステラーゼ（Ｉ−VI）に対する活性の特徴を調べた。生物学的活性の評価に用いた方法は、すべてこの分野でよく知られている。例えば、Weishaar et al; Biochem. Pharmacol., 35:787-800 を参照。
【０１３６】
【表１】
【０１３７】
化合物番号１を、２回の別々の機会に、ヒトＰＤＥIIIに対して調べたところ、ＩＣ５０は０．６９ｎＭと１．１ｎＭの間であった（平均０．９ｎＭ）。
【０１３８】
【表２】
【０１３９】
ＰＤＥVIに対するＩＣ５０値を調べた。３６０ｎＭであることが分かった（下記参照）。
【０１４０】
【表３】
【０１４１】
【表４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼを阻害するために有用な化合物に関する。より具体的には、本発明はまた、末梢動脈疾患の治療や予防に有用な化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
末梢動脈疾患は、動脈硬化、又は、特に脚部の血管中の脂肪性沈着物に起因するアテローム性動脈硬化症によって特徴づけられる。この状態は、成人人口の１０％超、主に５５歳を超えた人々に影響を与えている。間欠性跛行は、運動中の脚部や臀部の痛みによって特徴づけられる末梢動脈疾患の症状である。間欠性跛行は、いまだに医療上の要求の大部分が対処されておらず、そのため、バルーン血管形成を伴う外科的方法を除き、唯一の他の主要な治療法は、オクスペンティフィリン（oxpentifylline）とヘクソパール（hexopal）−ともに古く非特異的な薬剤−である。アテローム性動脈硬化症の別名は「動脈硬化」であり、末梢動脈疾患を引き起こす。それは、動脈の壁にコレステロール沈着が生じている間の疾病の過程である。この脂肪性沈着は、血流を制限し、身体のさまざまな器官や組織に酸素と栄養素の送達量を減少させる。脚部の動脈にアテローム性動脈硬化症が起こると、それが間欠性跛行を引き起こす可能性がある。
【０００３】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、セカンド・メッセンジャー・ヌクレオチドのサイクリック・アデノシン１リン酸（ｃＡＭＰ）とサイクリック・グアノシン１リン酸の代謝に関連する細胞内酵素の一種である（例えば、Doherty, 1997, "Oral, Transdermal and Transurethral Therapies for ErectileDysfunction" in Male Infertility and Dysfunction, Hellstrom, ed., Chapter 34, Springer-Verlag: New York を参照）。多数のホスホジエステラーゼ阻害薬が、閉塞性肺病、アレルギー、高血圧症、狭心症、鬱血性心不全、鬱病などの種々の治療用途について、文献中でこれまでに説明されてきた（例えば、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1996, Ninth Edition, Chapter 34, McGraw-Hill: New York を参照）。ＰＤＥIII阻害は、末梢血管拡張効果と抗凝固効果、したがって、抗血栓効果を伴う。
【０００４】
本発明の用途に包含される化合物は、３−ヒドロキシアナグレライドである。これは、アナグレライドの代謝産物である（例えば、米国公開第２００４０２０９９０７号として公開された米国特許出願第１０／７６２，５６６号を参照）。
【０００５】
アナグレライドの様々な代謝産物は、文献中で検討されている：Erusalimsky et al. (2002) Is the platelet lowering activity of anagrelidemediated by its major metabolite 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline(RL603)? Exp Hematol. 30:625-7；Lane et al. (2001) Anagrelidemetabolite induces thrombocytopenia in mice by inhibiting megakaryocyte maturation without inducing platelet aggregation. Exp Hematol. 29:1417-241；及びGaver et al. (1981) Disposition of anagrelide, an inhibitor of platelet aggregation. Clin PharmacolTher. 29:381-6。
【０００６】
本発明の目的は、間欠性跛行などの末梢動脈疾患の代替治療法を提供することと、新規なホスホジエステラーゼ阻害薬を提供することである。
【発明の開示】
【０００７】
本発明の一実施例は、式（Ｉ）の化合物、
【０００８】
【化２５】
【０００９】
その平衡化した形態、その薬学的に許容可能な塩、又はその平衡化した形態の薬学的に許容可能な塩の治療的に効果的な量を、その治療を必要とする患者へ投与することを含む末梢動脈疾患の治療法を提供し、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２は、以下で定義される。
【００１０】
一実施形態において、本発明は、式
【００１１】
【化２６】
【００１２】
【化２７】
【００１３】
【化２８】
【００１４】
の化合物、その平衡化した形態、その薬学的に許容可能な塩、又はその平衡化した形態の薬学的に許容可能な塩を提供し、
ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＣ６−１０アリールであり；
Ｒ２は、
【００１５】
【化２９】
【００１６】
又は
【００１７】
【化３０】
【００１８】
であり；
Ｒ３は、ＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシル模倣基であり；及び
ＸとＹは独立してＨ又はハロゲンである。
【００１９】
上記化合物について好ましくは、ベンジル環の５位と６位にＸとＹの置換基を含む。
【００２０】
ほかの実施形態においてホスホジエステラーゼ酵素を阻害し、末梢動脈疾患を治療又は予防し、血小板凝集を阻害し、鬱血性心不全を治療又は予防するための方法が提供され、その方法は、式（Ｉ）から式(III）の化合物の治療的に効果的な量を、それを必要とする患者へ投与することを含む。
【００２１】
別の実施形態において、本発明の化合物に薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を組み合わせてなる医薬製剤が提供される。
【００２２】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）から式(III）による少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つのほかの治療剤を含む医薬製剤が提供される。
【００２３】
さらなる実施形態において、末梢動脈疾患の治療用の薬剤を製造するための、式（Ｉ）から式(III）の化合物の使用法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
特に定義されない限り、ここで用いられるすべての技術的及び科学的用語は、本発明の属する分野における通常の知識を有する者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。ここで引用される、すべての刊行物、特許出願、特許、その他の参考文献は、それらの全体が引用されて組み込まれる。抵触の場合は、定義を含む本明細書は規制されるだろう。さらに、材料、方法、例は、単に説明的なものであって、限定することを意図しているものではない。
【００２５】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、以下の実施形態におけるものを、独立して又は組み合わせて、包含している。
【００２６】
一実施形態において、本発明は、式
【００２７】
【化３１】
【００２８】
【化３２】
【００２９】
【化３３】
【００３０】
の化合物、その平衡化した形態、その薬学的に許容可能な塩、又はその平衡化した形態の薬学的に許容可能な塩を提供し、
ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＣ６−１０アリールであり；
Ｒ２は、
【００３１】
【化３４】
【００３２】
又は
【００３３】
【化３５】
【００３４】
であり；
Ｒ３は、ＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシル模倣（hydroxymimetic）基であり；及び
ＸとＹは独立して、Ｈ又はハロゲンである。
【００３５】
好ましい実施形態は、ベンジル環の５位と６位にＸとＹの置換基を含む。
【００３６】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３である。好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
【００３７】
一実施形態において、Ｒ３は、ＯＨ又はＯ−Ｃ１−６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、ＯＨ又はＯＣＨ３である。好ましい実施形態において、Ｒ３は、ＯＨである。
【００３８】
一実施形態において、Ｘは、Ｈ又はハロゲンである。好ましい実施形態において、Ｘは、Ｈである。別の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｃｌである。別の実施形態において、Ｙは、Ｈ又はＣｌである。好ましい実施形態において、Ｙは、Ｈである。別の好ましい実施形態において、Ｙは、Ｃｌである。
【００３９】
本発明の化合物としては、Ｎ−（５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−オキソアセトアミドである
【００４０】
【化３６】
【００４１】
と；Ｎ−（５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−オキソアセトアミド水化物である
【００４２】
【化３７】
【００４３】
と；６，７−ジクロロ−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オンである
【００４４】
【化３８】
【００４５】
と；６，７−ジクロロ−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オンである
【００４６】
【化３９】
【００４７】
と；６，７−ジクロロ−１−ヒドロキシ−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］キナゾリン−２−オンである
【００４８】
【化４０】
【００４９】
が挙げられる。
【００５０】
本発明によれば、化合物は、十分に純粋な形態で患者に投与される。
【００５１】
本発明によれば、化合物は、十分に純粋な形態である。
【００５２】
本発明で用いられる用語「十分に純粋」は、標準的な分析方法により測定したときに、化合物が少なくとも８０％純粋であり、好ましくは少なくとも８５％純粋であり、より好ましくは少なくとも９０％純粋であり、さらにより好ましくは少なくとも９５％純粋であり、最も好ましくは少なくとも９９％純粋であることを意味する。
【００５３】
いかなる理論に拘束されることなく（機構の理解は本発明の実施に必要ではなく、本発明は特定の機構に限定されない）、本発明者らは、本発明の化合物が平衡化した形態にあると考えている。本発明の化合物の平衡化した形態は、以下のように表現される：
【００５４】
【化４１】
【００５５】
ここで用いられる用語「平衡化した形態」は、式（Ｉ）から（III）の化合物の互変体を含む。
【００５６】
本発明の化合物の平衡化した形態は、下記のようにも表現される。
【００５７】
【化４２】
【００５８】
このすべての平衡化した形態は、本発明の範囲に含まれる。
【００５９】
この分野で通常の知識を有する者によって、化合物（Ｉ）から（III）が互変体又は光学異性体として存在してもよいことが理解されるだろう。この化合物のすべての平衡化した異性体と互変体は、本発明の範囲内に含まれる。単一の光学異性体又は鏡像異性体は、この分野でよく知られた方法、例えば、キラルＨＰＬＣ、酵素分解、及びキラル助剤によって得ることができ、或いは、立体選択的に合成可能である。
【００６０】
ここで用いられる「ヒドロキシ模倣」は、ヒドルキシル（−ＯＨ）基に関係する化学的な官能基を表している。これは、水素結合の供与体又は受容体として振舞うことのできる官能基である。ヒドロキシ模倣基の例としては、限定されないがＮＨ２−とＳＨ−が挙げられる。
【００６１】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩もまた提供される。一般式（Ｉ）から（III）の化合物の用語「薬学的に許容可能な塩」に関して、それは、薬学的に許容可能な無機及び有機の酸と塩基から誘導されたものを意味する。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体、薬学的に許容可能ではないが、本発明の化合物とその薬学的に許容可能な酸付加塩を取得するときの中間体として有用かもしれない。
【００６２】
適切な塩基から得られる塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩、ＮＲ４（ここで、Ｒは、Ｃ１−４アルキル）塩が挙げられる。
【００６３】
本出願で用いられる用語「アルキル」は、置換されていない又は置換された（ハロゲン、ニトロ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、Ｏ−Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、又はＣＯＯＱ、ここで、ＱはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニルによって）直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素部分（例えば、イソプロピル、エチル、フルオロエチル又はシクロプロピル）を表す。アルキルという用語は、１つ以上の水素元素がハロゲン、より好ましくは、ハロゲンはフッ素によって置換されたアルキル（例えば、−ＣＦ３又は−ＣＨ２ＣＦ３）をも含むことを意図している。
【００６４】
ここで用いられる用語「アルケニル」と「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和基（例えば、アリル）を含むアルキル（上記で定義した）を表す。
【００６５】
硫黄原子を含む場合、硫黄原子は、異なった酸化状態：Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であってもよい。このすべての酸化状態は、本発明の範囲内にある。
【００６６】
ここでハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
【００６７】
本発明はまた、患者（例えば、哺乳類、特に人類）を治療する方法を提供し、その方法は、式（Ｉ）から式(III）の化合物の少なくとも１つ、その製剤、又はその単位投薬形態の治療的に効果的な量を、それぞれここで説明するように、その治療を必要とする患者へ投与することを含む。式（Ｉ）から式(III）の化合物は、細胞のホスホジエステラーゼ、特にホスホジエステラーゼIIIとIVを阻害するために用いられる。殊に、式（Ｉ）から式(III）の化合物は、ホスホジエステラーゼIIIを阻害するために用いられる。式（Ｉ）から式(III）の化合物の第一の効用は、患者の間欠性跛行の軽減であり、通常は、歩行距離の増加によって明白に示される。本発明の化合物は、例えば、動悸や抗血小板作用などの血管拡張に関する他の疾病状態の治療にも使用可能である。この活性成分はまた、性機能障害の治療に用いられるほか、治療を必要とする患者の血漿高密度リポ蛋白コレステロールとアポリポ蛋白質を増加させる可能性がある。
【００６８】
状態、疾患又は病気の「治療すること」又は「治療」は：
（１）状態、疾患又は病気で苦しませ又はかかりやすくする可能性があるが、状態、疾患又は病気の臨床症状又は潜在症状を未だに経験又は露呈していない、哺乳類に現れる状態、疾患又は病気の臨床症状の出現を予防又は遅延させること、
（２）状態、疾患又は病気を抑制すること、すなわち、病気の進展又はその再発（維持治療の場合）又は少なくとも１つのその臨床症状又は潜在症状を停止、低減又は遅延させること、或いは、
（３）病気を緩和すること、すなわち、状態、疾患又は病気、又は少なくとも１つのその臨床症状又は潜在症状を後退させること、
を含む。
【００６９】
一実施形態において、本発明は間欠性跛行の治療法を提供する。
【００７０】
「治療的に効果的な量」は、状態、疾患又は病気を治療するために患者に投与されたときに、その治療を達成するために十分な化合物の量を意味する。「治療的に効果的な量」は、化合物、病気及とその重症度、及び治療される対象の年齢、体重、体調と感応性によって異なるだろう。
【００７１】
それが必要となる患者は、本発明の化合物の投与によって恩恵を受ける個体、例えば人間や他の哺乳類である。
【００７２】
治療される患者に対する恩恵は、統計的に有意であるか、少なくとも患者や医師に認知可能である。
【００７３】
治療に用いるために必要とされる本発明の化合物の量は、選択された個々の化合物によってのみ異なるのではなく、投与の経路、治療を要する病気の性状、患者の年齢と状態によっても異なり、最終的には主治医や獣医の判断によることが理解されるであろう。しかしながら、通常、適切な投与量は、１日につき約０．００１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であり、好ましくは、１日につき約０．００１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、１日につき約０．００１〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、最も望ましくは、１日につき約０．００１〜約０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。さらなる実施形態においては、その範囲は１日につき約０．１〜約７５０ｍｇ／ｋｇ体重、０．５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、及び１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。
【００７４】
望ましい投与量は、好都合に単回投与で与えられてもよく、又は分割投与として適切な間隔をおいて、例えば、１日に２回、３回、４回又はそれ以上で投与されてもよい。その化合物が経皮又は徐放性製剤で投与される場合は、その化合物は１日に１回又はそれ以下で投与されてもよい。
【００７５】
その化合物は、例えば、活性成分を単位剤形ごとに０．１〜５０ｍｇ、好都合には０．１〜５ｍｇ、又は最も好都合には０．１〜５ｍｇ含有する単位剤形で、好都合に投与される。よりさらなる実施形態において、その化合物は、例えば、活性成分を単位剤形ごとに１０〜１５００ｍｇ、好ましくは２０〜１０００ｍｇ、又はより好ましくは５０〜７００ｍｇ含有する単位剤形で、好都合に投与可能である。
【００７６】
理想的にはその活性成分は、約０．０１〜約５μＭ、約０．０１〜約１μＭ、約０．０１〜約７５μＭ、約２〜約５０μＭ、又は約３〜約３０μＭの活性化合物の最高血漿濃度を達成するために投与されるべきである。例えば、活性成分の０．１〜５％溶液を、状況に応じて生理食塩水溶液で、静脈注射することによって、又は、約０．１〜約５ｍｇ又は約１〜約５００ｍｇの活性成分を含む丸薬として経口投与することによって、これを達成することができる。望ましい血中濃度は、約０．０００１〜約１．０ｍｇ／ｋｇ／時間、又は約０．０００１〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／時間の活性成分を供給する連続注入によって、又は約０．００１〜約０．１ｍｇ／ｋｇの活性成分を含む断続注入によって、維持することができる。さらなる実施形態において、望ましい血中濃度は、約０．０１〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／時間の活性成分を供給する連続注入によって、又は約０．４〜約１５ｍｇ／ｋｇの活性成分を含む断続注入によって、維持することができる。
【００７７】
治療に用いるために、本発明の化合物は未加工の化学薬品として投与可能ではあるが、医薬製剤中に活性成分を与えるのが好ましい。本発明はしたがって、さらに、式（Ｉ）から式（III）の化合物、又はその類縁物質と、１つ又はそれ以上の薬学的に許容可能な担体と、及び、付加的に他の医薬及び／又は予防薬の成分からなる医薬製剤を提供する。担体は、製剤の他の成分と相性がよく、その受容者に有毒でない、という意味で、「許容可能」でなければならない。
【００７８】
医薬製剤としては、経口、直腸、鼻、局所（頬と舌下を含む）、経皮、膣、又は非経口（筋肉、皮下及び静脈を含む）の投与に適したもの、又は、吸息や吸入による投与に適した形態のものが挙げられる。その製剤は、必要に応じて、好都合なように別個の投薬単位で与えられてもよく、薬学の分野でよく知られたいずれの方法によって調製されてもよい。すべての方法は、活性化合物を液体担体又は微細に分割された固体担体又は両方と結合させるステップと、そして、必要な場合は、その製品を望ましい剤形に成形するステップを備えている。
【００７９】
経口投与に適した医薬製剤は、カプセル、カシェ剤、又は錠剤（それぞれ規定量の活性成分を含む）などの別個の単位として；粉剤、又は顆粒として；又は、溶液、懸濁液、又は乳濁液として、好都合なように提供することができる。活性成分は、丸薬、舐剤、又はペーストとしても提供することができる。経口投与のための錠剤とカプセルは、結合剤、充填剤、滑剤、崩壊剤、又は湿潤剤などの従来の賦形剤を含んでいてもよい。錠剤は、この分野でよく知られた方法を用いてコーティングされてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性又は油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ剤、又はエリキシル剤の形態であってもよく、又は、使用前に水や他の適切な媒体とともに構成される乾燥製品であってもよい。この液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水溶性媒体（食用油を含む）、防腐剤などの従来の添加剤を含んでいてもよい。
【００８０】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、静脈内ボーラス、又は連続注入などの注射）のために製剤されてもよく、アンプル剤、予め充填された注射器、小体積注入の単位投薬形態、又は、防腐剤が添加された複数投薬容器で提供されてもよい。その組成は、油性又は水性の媒体中の、懸濁液、溶液、又は乳濁液などの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの調剤用の薬剤を含んでいてもよい。その代わりに、その活性成分は、無菌固体の無菌分離によって、又は、液体からの凍結乾燥によって得られ、使用前に、適切な媒体、例えば、無菌であって発熱物質を含まない水とともに構成されるための、粉末の形態であってもよい。
【００８１】
表皮に局所的に投与するために、本発明の化合物は、軟膏、クリーム又はローションとして、又は経皮パッチとして製剤されてもよい。その経皮パッチは、リナロール、カルバクロール、チモール、シトラール、メントール、又はｔ−アネトールなどの浸透促進剤を含んでいてもよい。軟膏とクリームは、例えば、適切な増粘剤、及び／又はゲル化剤を添加した、水性又は油性の基剤をとともに製剤されてもよい。ローションは、水性又は油性の基剤を用いて製剤されてもよく、一般には、１つ又はそれ以上の乳化剤、増粘剤、着色剤も含むであろう。
【００８２】
口内の局所投与に適した製剤としては、風味を付けた基剤、通常はショ糖とアカシア、又はトラガカント、に活性成分を備えたトローチ剤；ゼラチンとグリセリン、又はショ糖とアカシアなどの不活性な基剤に活性成分を備えた錠剤；及び適切な液体担体に活性成分を備えた洗口剤が挙げられる。
【００８３】
直腸の投与に適した担体が個体の医薬製剤は、最も好ましくは、単位投薬座薬として提供される。適切な担体としては、ココアバターやこの分野で通常用いられる他の材料が挙げられ、座薬は、活性化合部を、その後に型の中で冷却され成形される、軟化又は融解した担体とともに混合することによって、都合よく形成することができる。
【００８４】
膣の投与に適した製剤は、活性成分に加えて、この分野において適切であることが知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、又はスプレーとして提供することができる。
【００８５】
経鼻投与のために、本発明の化合物は、液体スプレー又は分散性の粉末として、又は滴剤の形態で用いることができる。滴剤は、一つ以上の分散剤、可溶化剤、又は懸濁化剤も備えた、水溶性又は非水溶性の基剤とともに製剤することができる。液体スプレーは、好都合なことに加圧型包装から供給される。
【００８６】
吸入による投与のために、本発明の化合物は、吸入器、噴霧器、又は加圧型包装、又はエアゾールスプレーを供給する他の便利な手段から、都合よく供給される。加圧型包装は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガスなど、適切な高圧ガスを含んでいてもよい。加圧されたエアゾールの場合、投薬単位は測定量を供給するためのバルブを備えることによって、決定することができる。
【００８７】
あるいは、吸息又は吸引により投与するために、本発明の化合物は、乾燥粉末組成、例えば、この化合物とラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態で供給可能である。この粉末組成は単位投薬形態で、例えば、カプセル又はカートリッジ、又は、例えば、ゼラチン又はブリスター包装で与えることができ、そこから粉末を、吸入器を用いて投与することができる。
【００８８】
要求される場合は、上述の製剤は、活性成分の持続した放出を与えるために適合させることができる。
【００８９】
さらなる実施形態において、本発明による化合物と１つ以上のホスホジエステラーゼ阻害薬とからなる組み合わせが提供される。ホスホジエステラーゼの阻害薬としては、ビンポセチン、ミルリノン、アムリノン、ピモベンダン、シロスタミド、エノキシモン、ピロキシモン、ベスナリノン、ロリプラム、ＲＯ２０−１７２４、ザプリナスト、ジピリダモール、ペントキシフェリン、クエン酸シルデナフィル（バイアグラ（登録商標））、ドクサゾシン、パパベリン、プラゾシン、テラゾシン、トリマゾシン、ヒドララジンを含む、種々の化合物が知られている。ＰＣＴ公報第ＷＯ９４／２８９０２号は、一連のピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンのｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害薬を開示している。ＰＣＴ公報第ＷＯ９６／１６６４４号はまた、グリセオリン酸誘導体、２−フェニルプリノン誘導体、フェニルピリドン誘導体、融合ピリミジン、縮合ピリジミン、ピリミドピリミジン誘導体、プリン化合物、キナゾリン化合物、フェニルピリミドン誘導体、イミダゾキノキサリノン誘導体或いはそのアザ類似体、フェニルピリドン誘導体、その他、を含む、種々のｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害薬を開示している。
【００９０】
本発明の化合物はまた、シロスタゾール（プレタール（商標））と組み合わせて用いることができる。上記の組み合わせは、医薬製剤の形態で用いるためには好都合であり、したがって、薬学的に許容可能な担体とともに上記の組み合わせからなる医薬製剤は、本発明のさらなる実施形態を構成する。
【００９１】
この組み合わせの個々の成分は、連続して、又は同時に、個々の医薬製剤で、又は混合した医薬製剤で、投与することができる。
【００９２】
式（Ｉ）から式(III）の化合物、又はその類似体が第二の治療薬との組み合わせで用いられるとき、それぞれの化合物の投薬量は、化合物が単独で使用されるときと同じであっても異なっていてもよい。適切な投薬量は、この分野で通常の知識を有する者によって容易に正しく評価されるだろう。
【００９３】
本発明の化合物と第二の治療薬の間の比率は、この分野で通常の知識を有する者によって容易に正しく評価されるだろう。例えば、本発明の化合物：第二の治療薬を、約１：５０００〜約１：５００、約１：５００〜約１：１００、約１：１〜約１：５０、約１：１〜約１：３０、約１：１〜約１：２０、約１：１〜約１：１５、約１：１〜約１：１０、約１：１〜約１：５、約１：１〜約１：３で使用してもよい。さらなる治療薬が添加された場合は、比率はそれ相応に調整されるだろう。
【００９４】
米国仮出願第６０／５９８，４３７号（２００４年８月４日出願）、及びここに同時に出願されたその仮出願ではない出願は、両方ともこの文書の化合物と、血小板血症の治療用のこの文書の化合物を対象にしているが、その全体が言及されることによってここに組み込まれる。
【００９５】
以下の実施例は、本発明の様々な実施形態を説明するために提供されるものであり、範囲を限定するものと判断されるべきではない。
【実施例１】
【００９６】
本発明の化合物番号１の合成
２７１のｍ／ｚ値を有する化合物番号１の、Ｎ−（５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−オキソアセトアミド（１）を合成した。化合物番号１は、その水化物（２）としても存在することができる。
【００９７】
【化４３】
【００９８】
化合物番号１の合成
【００９９】
【化４４】
【０１００】
この要求されたアルデヒド（１）へのアプローチは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）型カップリングアプローチを用いた、２−アミノ−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン（Ａ）とグリオキサル酸水化物（Ｂ）の反応を必要とした。
【０１０１】
（Ａ）とグリオキサル酸（Ｂ）のカップリングは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を用いて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中で行われた。製品（Ａ）は、この分野で知られた方法によって得られる（例えば、米国特許第６，１９４，４２０号、２００１年２月２７日発行、を参照）。少量のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を加えて製品（Ａ）の溶解を助けた。これらの試薬をジクロロメタン溶媒中で混合すると、沈殿物が生じた。この沈殿物を濾別し、溶媒を蒸発させた。この粗製反応混合物をＬＣ−ＭＳによって分析したところ、９０％の出発物質と、７％の質量数が２７１の物質が示された。
【０１０２】
この反応は、１５０ｍｇスケールで実施した。この反応中に生成した沈殿物（１７０ｍｇ）を集め、濾液の内容物と同様に分析した。ＬＣ-ＭＳ分析によると、沈殿物は２つの主要な成分、製品（Ａ）（ピーク面積２５％）と質量数が２７１の物質（ピーク面積６６％）から構成されていた；しかし、同じ物質のＮＭＲ分析により、主成分は、実際は、カップリング試薬ＤＣＣが反応した形である、ジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）であることが示された。ＨＰＬＣによってこの物質の精製を試みたところ、ＤＣＵは除去された（ＮＭＲ分析により測定）が、（Ａ）（ピーク面積１８％）と質量数が２７１の物質（ピーク面積７３％）の混合物が得られた。しかし、生成物を含んだ唯一の芳香族のピークがＮＭＲスペクトルに見られた。
【０１０３】
化合物番号１の精製は、逆相クロマトグラフィーを用いることによって成功した。水からメタノールの勾配溶媒により、３つの明確な画分が得られた：はじめに（Ａ）、２番目に質量数が２７１の物質、そして、最後にＤＣＵ（ＮＭＲとＨＰＬＣ分析により測定）。
【０１０４】
上で示したように、化合物番号１は化合物番号３と化合物番号４の平衡化した形態である。したがって、上述したように、この実施例の条件下では、化合物は相互変換しており、化合物番号３と化合物番号４（ともに３−ヒドロキシアナグレライドとして知られている）も存在しているものと思われる。
【実施例２】
【０１０５】
化合物番号１の別の合成法
ステップ１
［スキーム１：出発物質（ＲＬ６０３）］
【０１０６】
【化４５】
【０１０７】
２．２当量の水素化ナトリウムと１．１当量の２，３−イソプロピリデングリセリン酸エチルを用いることによって、ＲＬ６０３は、確実に穏やかによい収率でアシル化されて、生成物Ｂ（スキーム１）が得られる。水素化ナトリウムとともにＴＨＦ中で、５０℃で３０分、不活性雰囲気下で加熱することによって、ＲＬ６０３のアニオンを生成させた。つぎに、混合物を室温まで冷却し、エステルを加え、反応は３日間撹拌した。蛍光性の酸化された不純物の生成を防ぐために、生成物の迅速な精製と処理が望まれる。精製は、通常の水抽出とシリカのクロマトグラフィー（４０〜５０％酢酸エチル／６０〜５０％ガソリンで溶出）によって行った。
【０１０８】
［スキーム２：２，３−イソプロピリデングリセリン酸エチルの合成］
【０１０９】
【化４６】
【０１１０】
２，３−イソプロピリデングリセリン酸エチルを準備した。１，２：５，６−ジ−イソプロピリデン−マンニトールを、過ヨウ素酸ナトリウム又は過ヨウ素酸テトラ−ブチルアンモニウムのいずれかで処理し、つづいて過マンガン酸カリウムで処理し、粗製イソプロピリデン−グリセリン酸カリウムを得たが、これはエタノールから再結晶によって精製できる。これをＤＭＦ中で、好ましくはヨードエタン又はジエチル硫酸（後者を使用すると生成物の回収が難しくなる）で処理し、エチルエステルを生成させた（スキーム２）。必要に応じてこのエステルを蒸留した。
【０１１１】
ステップ２
［スキーム３：化合物Ｂの化合物Ｃへの加水分解］
【０１１２】
【化４７】
【０１１３】
アセタール−アシル化ＲＬ６０３誘導体Ｂを、水：ＴＨＦの５０：５０混合液中で、０．１Ｍ ＨＣｌで一晩処理したところ、ＲＬ６０３と要求されたジオールＣのほぼ等量の混合物が得られた（スキーム３）。５：３の水：トリフルオロ酢酸を１時間使用すると、非常にきれいに選択的に、求められるジオール（Ｃ）が得られ、溶媒の除去以外、精製は必要ない。
【０１１４】
ステップ３
［化合物（Ｃ）の化合物番号１への変換及びＨＰＬＣ］
メタノール水又はアセトン中で過ヨウ素酸ナトリウムを用いることによって、ジオール（Ｃ）を化合物番号１へ変換した。ジオールは、溶解性が低い。ＲＬ６０３へ戻る加水分解と、化合物番号１の異性体と思われるものの生成が確認された（この化合物番号１の異性体（iso-化合物番号１）は、ジオール（Ｃ）の過ヨウ素酸塩分裂から生成した中間体のアルデヒドの環閉鎖の別モードに由来していると思われる）。
【０１１５】
化合物番号１と化合物番号１の異性体（化合物番号５の互変体）の異性化を下記に示す：
【０１１６】
【化４８】
【実施例３】
【０１１７】
６，７−ジクロロ−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン（化合物番号３）の合成
【０１１８】
【化４９】
【０１１９】
試薬と条件：
ステップ（ｉ）：ＫＭｎＯ４、ＫＯＨ、水、室温、４時間、濾過及び蒸発、ついでＤＭＦ、ヨウ化エチル、室温、一晩、水抽出（aqueous work-up）、全体で収率５６％。
【０１２０】
ステップ（ii）：２−アミノ−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン、
【０１２１】
【化５０】
【０１２２】
ＮａＨ、ＴＨＦ，５０℃、３０分、ついで室温、４８時間、水抽出及びカラムクロマトグラフィー、収率５０％。
【０１２３】
ステップ（iii）：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、水、室温、１時間、蒸発、凍結乾燥及びエーテルとともに粉砕、収率１００％。
【０１２４】
ステップ（iv）：ＮａＩＯ４、ｐＨ５．１緩衝液、アセトン、１０℃、２０分、蒸発、凍結乾燥及びカラムクロマトグラフィー、収率３１％。
【０１２５】
精製
生成物のクロマトグラフによる分離（異性体である化合物番号５（６，７−ジクロロ−１−ヒドロキシ−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］キナゾリン−２−オン）からの分離）を、圧縮空気圧力下のガラスカラム中の順相シリカで、０〜１０％メタノール／１００〜９０％酢酸エチルの勾配で溶出して、実施した。画分を、数滴の濃縮アンモニアを含むＴＨＦ（テトラヒドロフラン）で溶出するＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）によって分析した。
【０１２６】
分析データ：
ＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．５８＋４．４７（２Ｈ，ＡＢシステム，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１３０．００， １２９．４９， １２５．３２， １２０．４１， １１３．０５， ８１．２９， ４１．８９（弱いサンプル、いくつかのシグナルは決定されなかった。）
赤外分光分析
ＩＲ（ニート）：１６４３，１５６３，１４７１ｃｍ−１.
質量分析
（ＥＩ）：２７１（Ｍ＋，１００％），２１４（８６％），１９９（３４％）．
分子量決定
高分解能質量分析：計算値 ２７０．９９１５３２ 検出値 ２７０．９９２３７１
融点
融点：１７０℃（分解）
【実施例４】
【０１２７】
化合物番号５（６，７−ジクロロ−１−ヒドロキシ−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］キナゾリン−２−オン）の化学合成
【０１２８】
【化５１】
【０１２９】
試薬と条件：
ステップ（ｉ）：ＫＭｎＯ４、ＫＯＨ、水、室温、４時間、濾過及び蒸発、ついでＤＭＦ、ヨウ化エチル、室温、一晩、水抽出（aqueous work-up）、全体で収率５６％。
【０１３０】
ステップ（ii）：ＲＬ６０３、ＮａＨ、ＴＨＦ、５０℃、３０分、ついで室温、４８時間、水抽出及びカラムクロマトグラフィー、収率５０％。
【０１３１】
ステップ（iii）：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、水、室温、１時間、蒸発、凍結乾燥及びエーテルとともに粉砕、収率１００％。
【０１３２】
ステップ（iv）：ＮａＩＯ４、ｐＨ１０．８緩衝液、アセトン、１０℃、２０分、蒸発、凍結乾燥及びカラムクロマトグラフィー、収率５７％。
【０１３３】
精製
圧縮空気圧力下のガラスカラム中の順相シリカで、０〜２０％メタノール／１００〜８０％酢酸エチルの勾配で２％の増分で溶出して、クロマトグラフィーを実施した。化合物番号３（６，７−ジクロロ−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン）が最初に溶出し、その後に化合物番号５が続いた。その画分を、数滴の濃縮アンモニアを含むＴＨＦ（テトラヒドロフラン）で溶出するＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）によって分析した。この溶媒系において、化合物番号５は化合物番号３よりも早く、すなわち、カラムクトマトグラフィーとは逆の順番に溶出することに注意。
【０１３４】
分析データ：
ＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：９．４０（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．６２＋４．５６（２Ｈ，ＡＢシステム，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１８２．９０， １６２．９７， １３４．０２， １２９．９７， １２９．２６， １２５．２１， １１８．８９， １１３．０５， ７９．８７， ４１．４６．
赤外分光分析
ＩＲ（ニート）：１６５３，１４７２ｃｍ−１.
質量分析
（ＥＩ）：２７１（Ｍ＋，１００％），２１４（８７％），１９９（３５％）．
分子量決定
高分解能質量分析：計算値 ２７０．９９１５３２ 検出値 ２７０．９９１７８３
融点
融点：１９０℃（分解）
【実施例５】
【０１３５】
ホスホジエステラーゼにおける本発明の化合物の効果に関する評価
選択したホスホジエステラーゼ（Ｉ−VI）に対する活性の特徴を調べた。生物学的活性の評価に用いた方法は、すべてこの分野でよく知られている。例えば、Weishaar et al; Biochem. Pharmacol., 35:787-800 を参照。
【０１３６】
【表１】
【０１３７】
化合物番号１を、２回の別々の機会に、ヒトＰＤＥIIIに対して調べたところ、ＩＣ５０は０．６９ｎＭと１．１ｎＭの間であった（平均０．９ｎＭ）。
【０１３８】
【表２】
【０１３９】
ＰＤＥVIに対するＩＣ５０値を調べた。３６０ｎＭであることが分かった（下記参照）。
【０１４０】
【表３】
【０１４１】
【表４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
【化２】
【化３】
の化合物、その平衡化した形態、その化合物の薬学的に許容可能な塩、又はその平衡化した形態の薬学的に許容可能な塩であって、
ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＣ６−１０アリールであり；
Ｒ２は、
【化４】
又は
【化５】
であり；
Ｒ３は、ＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシル模倣基であり；及び
ＸとＹは独立して、Ｈ又はハロゲンである化合物
の治療的に効果的な量を、治療を必要とする患者へ投与するステップを含む末梢動脈疾患の治療方法。
【請求項２】
化合物が式
【化６】
を有する請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２が
【化７】
である請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１がＨ又はＣ１−６アルキルである請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１がＨである請求項１記載の方法。
【請求項６】
ＸがＨ又はハロゲンである請求項１記載の方法。
【請求項７】
ＹがＨ又はＣｌである請求項１記載の方法。
【請求項８】
ＸがＣｌである請求項１記載の方法。
【請求項９】
ＹがＣｌである請求項１記載の方法。
【請求項１０】
化合物が
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
又は
【化１２】
である請求項１記載の方法。
【請求項１１】
式
【化１３】
【化１４】
【化１５】
の化合物、その平衡化した形態、その化合物の薬学的に許容可能な塩、又はその平衡化した形態の薬学的に許容可能な塩であって、
ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＣ６−１０アリールであり；
Ｒ２は、
【化１６】
又は
【化１７】
であり；
Ｒ３は、ＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシル模倣基であり；及び
ＸとＹは独立して、Ｈ又はハロゲンである化合物
の治療的に効果的な量を、治療を必要とする患者へ投与するステップを含むホスホジエステラーゼの阻害方法。
【請求項１２】
化合物が式
【化１８】
を有する請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ２が
【化１９】
である請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１がＨ又はＣ１−６アルキルである請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１がＨである請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
ＸがＨ又はハロゲンである請求項１１記載の方法。
【請求項１７】
ＹがＨ又はＣｌである請求項１１記載の方法。
【請求項１８】
ＸがＣｌである請求項１１記載の方法。
【請求項１９】
ＹがＣｌである請求項１１記載の方法。
【請求項２０】
化合物が
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
又は
【化２４】
である請求項１１記載の方法。
【請求項１】
式
【化１】
【化２】
【化３】
の化合物、その平衡化した形態、その化合物の薬学的に許容可能な塩、又はその平衡化した形態の薬学的に許容可能な塩であって、
ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＣ６−１０アリールであり；
Ｒ２は、
【化４】
又は
【化５】
であり；
Ｒ３は、ＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシル模倣基であり；及び
ＸとＹは独立して、Ｈ又はハロゲンである化合物
の治療的に効果的な量を、治療を必要とする患者へ投与するステップを含む末梢動脈疾患の治療方法。
【請求項２】
化合物が式
【化６】
を有する請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２が
【化７】
である請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１がＨ又はＣ１−６アルキルである請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１がＨである請求項１記載の方法。
【請求項６】
ＸがＨ又はハロゲンである請求項１記載の方法。
【請求項７】
ＹがＨ又はＣｌである請求項１記載の方法。
【請求項８】
ＸがＣｌである請求項１記載の方法。
【請求項９】
ＹがＣｌである請求項１記載の方法。
【請求項１０】
化合物が
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
又は
【化１２】
である請求項１記載の方法。
【請求項１１】
式
【化１３】
【化１４】
【化１５】
の化合物、その平衡化した形態、その化合物の薬学的に許容可能な塩、又はその平衡化した形態の薬学的に許容可能な塩であって、
ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＣ６−１０アリールであり；
Ｒ２は、
【化１６】
又は
【化１７】
であり；
Ｒ３は、ＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシル模倣基であり；及び
ＸとＹは独立して、Ｈ又はハロゲンである化合物
の治療的に効果的な量を、治療を必要とする患者へ投与するステップを含むホスホジエステラーゼの阻害方法。
【請求項１２】
化合物が式
【化１８】
を有する請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ２が
【化１９】
である請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１がＨ又はＣ１−６アルキルである請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１がＨである請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
ＸがＨ又はハロゲンである請求項１１記載の方法。
【請求項１７】
ＹがＨ又はＣｌである請求項１１記載の方法。
【請求項１８】
ＸがＣｌである請求項１１記載の方法。
【請求項１９】
ＹがＣｌである請求項１１記載の方法。
【請求項２０】
化合物が
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
又は
【化２４】
である請求項１１記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５０９１６３（Ｐ２００８−５０９１６３Ａ）
【公表日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２５０７０（Ｐ２００７−５２５０７０）
【出願日】平成１７年８月４日（２００５．８．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２８０８７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１７８２３
【国際公開日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【出願人】（５０７０３７０１３）シア ホールディングス，アーゲー (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年８月４日（２００５．８．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２８０８７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１７８２３
【国際公開日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【出願人】（５０７０３７０１３）シア ホールディングス，アーゲー (2)
【Ｆターム（参考）】
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