治療化合物
本明細書においては、下記の式の１つに従う化合物を開示する：
【化１】
(式中、Rは、下記である：
)。
さらに、その製薬上許容し得る塩並びに上記化合物関連する疾患の治療方法、医薬品および組成物も本明細書において詳細に説明する。
【化１】
(式中、Rは、下記である：
)。
さらに、その製薬上許容し得る塩並びに上記化合物関連する疾患の治療方法、医薬品および組成物も本明細書において詳細に説明する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願との相互参照）
本出願は、2008年1月18日に出願された米国仮出願第61/022,282号および2009年1月13日に出願された米国非仮出願第12/352,995号の権利を主張する；これらの出願は、その全体を参考として本明細書に合体させる。
【背景技術】
【０００２】
眼圧降下剤は、術後およびレーザー線維柱帯切除術後の高眼圧症エピソード、緑内障のような多くの各種高眼圧症状の治療において、さらに、術前補助薬として有用である。
緑内障は、眼圧上昇に特徴を有する眼の疾患である。その病因に基づき、緑内障は、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人における原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角または急性もしくは慢性閉塞隅角のいずれかであり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼球腫瘍または膨化白内障のような先在眼疾患に由来する。
【０００３】
原発性緑内障の根底にある原因は、今のところ未知である。眼圧上昇は、房水流出の障害に基づく。慢性開放隅角緑内障においては、前眼房およびその解剖構造は正常のようであるが、房水の排出が阻害されている。急性または慢性閉塞隅角緑内障においては、前眼房が浅く、濾過胞角が狭窄し、虹彩が小柱網をシュレム管の入口で遮断し得る。瞳孔散大は、虹彩の根元を隅角の前方へ押圧し得、また、瞳孔ブロックを発生させ得、従って、急性発作が生ずる。狭前眼房角を有する目は、種々の重篤度の急性閉塞隅角緑内障発作にかかりやすい。
【０００４】
続発性緑内障は、房水の後眼房から前眼房への、そして、その後のシュレム管への流れによる何らかの干渉に起因する。前眼部の炎症性疾患は、膨隆虹彩内に完全虹彩後癒着を生じることによって房水散逸を妨げ得、排出チャンネルを滲出液で閉塞し得る。他の一般的な病因は、眼球腫瘍、膨化白内障、網膜中心静脈閉塞症、眼の外傷、手術処置および眼内出血である。
全てのタイプをまとめて検討すると、緑内障は、40歳以上の全人口の約2%において発症し、急速な失明に進行する前の数年間は無症状であり得る。手術が適応でない場合においては、局所β‐アドレナリン受容体拮抗薬が、伝統的に、緑内障治療における選択薬物である。
【０００５】
ある種のエイコサノイド類およびその誘導体は、緑内障の管理に使用するのに現在商業的に入手可能である。エイコサノイド類および誘導体としては、プロスタグランジン類およびその誘導体のような多くの生物学的に重要な化合物がある。プロスタグランジン類は、下記の構造式を有するプロスタン酸の誘導体として説明することができる：
【化１】
【０００６】
種々のタイプのプロスタグランジンが、プロスタン酸骨格の構造およびその脂環式環上に担持された置換基に応じて知られている。さらなる分類は、包括的タイプのプロスタグランジンの後の下付き数字[例えば、プロスタグランジンE1(PGE1)、プロスタグランジンE2(PGE2)]によって示される側鎖中の不飽和結合の数、およびαまたはβ[例えば、プロスタグランジンF2α(PGF2β)]によって示される脂環式環上の置換基の構造に基づく。
【発明の概要】
【０００７】
本明細書において、緑内障の治療および毛髪成長(養毛、毛の生育)（hair growth)の刺激において有用な化合物を開示する。また、本明細書において開示する化合物は、軟毛(vellus hair)から硬毛(terminal hair)への転換を刺激することにおいても有用である。１つの実施態様においては、本明細書において開示する化合物またはその製薬上許容し得る塩は、下記の式の１つを有する：
【化２】
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Rは、下記である：
【化３】
)。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明においては、下記の式の１つに従う化合物またはその製薬上許容し得る塩を開示する：
【化４】
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Rは、下記である：
【化５】
)。
【０００９】
製薬上許容し得る塩は、親化合物の活性を保持し、且つ、親化合物と比較して、投与する対象者に対してまた投与するのに関連して何らさらなる有害なまたは厄介な作用を与えない任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。有用な塩の例としては、限定するものではないが、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等がある。
【００１０】
当業者であれば、ハッチ型ウェッジ/固形ウェッジ(hatched wedge/solid wegde)構造特性に関連する立体化学の意味は理解していることである。例えば、入門有機化学教本(Francis A. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw-Hill Book Company 1987, p. 63)は、“ウェッジは紙面から観察者に向かう結合を示す”、ハッチ型ウェッジは“観察者から後退する結合を示す”と説明している。
本発明の目的においては、“治療する(treat)”“処置(treating)”または“治療(treatment)”とは、化合物、組成物、治療活性剤または薬物を疾患または他の望ましくない症状の診断、治療、緩和、治療、予防において使用することを称する。
【００１１】
１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物を含む組成物であり、該組成物は眼科的に許容し得る液体である。
もう１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物の、哺乳類における緑内障または高眼圧症の治療用の医薬品の製造における使用である。
もう１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物の、哺乳類における毛髪成長の刺激用の医薬品の製造における使用である。
もう１つの実施態様は、本明細書に開示する化合物の、軟毛から硬毛への転換を刺激するための医薬品の製造における使用である。
【００１２】
１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物を含む医薬品であり、該組成物は眼科的に許容し得る液体である。
もう１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物を、哺乳類に、緑内障または高眼圧症の治療のために投与することを含む方法である。
もう１つの実施態様は、本明細書に開示する化合物含む組成物、容器、並びに上記組成物を緑内障または高眼圧症の治療のために哺乳類に投与するための使用説明書を含むキットである。
【００１３】
もう１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物を、哺乳類に、哺乳類における毛髪成長刺激のために投与することを含む方法である。
もう１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物を、哺乳類に、軟毛から硬毛への転換を刺激するために投与することを含む方法である。
【００１４】
合成方法
スキーム１
【化６】
【００１５】
当業者であれば、これらの化合物を調製する多くの可能性ある方法が存在することは認識していることである。例えば、WO02096868号およびUS20050209337号は、これらの化合物を調製するように適応化し得る方法を開示している(スキーム１)。チエニル含有ウィッティヒ試薬(A)をそれら文献の線状ウィッティヒ試薬の代りに使用してチエニル含有アルファ鎖を得ることができる。その後、得られるチエニルプロぺニルチエニルアルファ鎖を水素化して所望のアルファ鎖を得ることができる。その後、末端エステルを下記に従って転換し得る：
【化７】
【００１６】
化合物１は、トリエチルアミンをクロロギ酸エチルと一緒に室温のCH2Cl2中の化合物Bの溶液に添加して合成し得る。2.5時間後、トリエチルアミンとエチレングリコールを添加する。混合物を１夜撹拌する。その後、溶液をH2OおよびCH2Cl2間に分配させる。層を分離し、水性相をCH2Cl2で抽出する。混ぜ合せた有機相をHClで洗浄し、次いで、乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１を得る。
【００１７】
化合物２は、トリエチルアミンをクロロギ酸エチルと一緒に室温のCH2Cl2中の化合物Bの溶液に添加して合成し得る。2.5時間後、トリエチルアミンと4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリンを添加する。混合物を１夜撹拌する。その後、溶液をH2OおよびCH2Cl2間に分配させる。層を分離し、水相をCH2Cl2で抽出する。混ぜ合せた有機相をHClで洗浄し、次いで、乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２を得る。
【００１８】
また、化合物Aは、化合物Bのような化合物で置換し得、アルファ鎖は、2006年7月20日に出願された米国仮出願第60/805,285号に記載したように結合させ得る。
【化８】
【００１９】
スキーム２
【化９】
【００２０】
R3においてCF2を有する化合物は、Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, Fifth Ed., New York: Wiley-Interscience, 2001, pp. 1195-1196に記載されたようなSF4/HFまたは等価の試薬との反応によって調製し得る。また、他の方法も使用し得る。
【００２１】
製剤化方法
眼科用途
眼科的に許容し得る液体を調合して、この液体を眼に局所投与することができるようにする。快適性を可能な限り最大限にするべきであるが、場合によって、製剤化検討事項(例えば、薬物安定性)は、最適よりも低い快適性を必要とし得る。快適性を最大限にできない場合、液体は、液体が患者にとって局所眼科使用において寛容であるように調合すべきである。さらに、眼科的に許容し得る液体は、単回使用用に包装するか、或いは、多数回使用に亘っての汚染を防止するために防腐剤を含有しなければならない。
【００２２】
眼科用途においては、液剤または医薬品は、多くの場合、主ビヒクルとして生理食塩溶液を使用して調製し得る。眼科用液剤は、好ましくは、適切な緩衝系によって快適なpHに維持すべきである。また、製剤は、通常製薬上許容し得る防腐剤、安定剤および界面活性剤も含有し得る。
【００２３】
本発明の製薬組成物において使用し得る防腐剤は、限定するものではないが、ベンズアルコニウムクロリド、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀がある。有用な界面活性剤は、例えば、Tween 80である。同様に、各種の有用なビヒクルを、本発明の眼科用調製物において使用し得る。これらのビヒクルとしては、限定するものではないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水がある。
【００２４】
張度調節剤は、必要に応じてまたは便宜上添加し得る。張度調節剤としては、限定するものではないが、塩類、特に、塩化ナトリウム、塩化カリウム；マンニトールまたはグリセリン；或いは、任意の他の適切な眼科的に許容し得る張度調節剤がある。
pHを調整するための種々の緩衝液および手段は、眼科的に許容し得るpHを達成するために使用し得る。従って、緩衝液としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびホウ酸緩衝液がある。酸または塩基類は、これらの製剤のpHを必要に応じて調整するのに使用し得る。
【００２５】
同様な趣旨において、本発明において使用するための眼科的に許容し得る酸化防止剤としては、限定するものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンがある。
眼科用製剤に含ませ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もエデト酸二ナトリウムの代りにまたは一緒に使用し得る。
【００２６】
上記の各成分は、通常、下記の量で使用する：
【００２７】
活性化合物の実際の投与量は、特定の化合物および治療すべき症状による；適切な投与量の選択は、明らかに熟練技術者の知識の範囲内である。
【００２８】
毛髪成長刺激のための用途
１つの実施態様においては、本明細書において開示する化合物は、禿頭症および/または脱毛の治療において有用であり得る。脱毛症(禿頭症)は、正常または異常毛髪いずれかの欠乏症であり、主として、ヒトにおける美容上の問題である。脱毛症は、容易に見受けられる硬毛、幅広直径、染髪の欠乏症である。しかしながら、いわゆる禿頭症の人においては、硬毛の顕著な欠乏があるものの、皮膚には軟毛が存在し、この軟毛は、その存在を判定するのに顕微鏡検査を必要とし得る微細で無色の毛である。この軟毛は、硬毛へのプレカーサーである。
【００２９】
本明細書において説明する化合物は、軟毛が硬毛として成長するような転換、並びに硬毛の成長速度の増進を刺激するのに使用し得る。本明細書において説明する化合物の育毛の刺激における有用性を、下記のようにして発見した。
【００３０】
緑内障患者を治療する過程においては、治療が片目においてのみ適切である可能性がある。日常の診療過程において、ビマトプロスト(bimatoprost)、即ち、プロスタグランジンのアナログで治療している患者が、治療していない目におけるよりも治療している目において長くて、濃くそして太いまつげが生えることを発見した。検査すると、違いは、極めて顕著であることが判明した。まつげは、治療した目において、より長く、且つより太くて濃密な外観を有していた。治療した目の眼瞼上のまつげ外観は、その外観が両側あるいは左右対称の現象であった場合には、非常に魅力的なようであった。その非対称性の結果としては、一方側での長いまつげは、美容的観点から乱れであると見なしうる。その非対称現象の結果から、系統的検査を実施した。この変貌した外観は単独所見ではなかったことがまもなく明らかとなった。片目のみにビマトプロストを投与した複数の患者の眼瞼を比較すると、数名の患者におけるビマトプロストで治療した方のまつげおよび隣接体毛において微妙な変化が明らかになった。明確な差異は、6ヶ月よりも長く片側基準で上記薬物を投与した全ての患者のまつげおよび隣接体毛において変動する度合で識別し得た。
【００３１】
まつげの変化は、注意をこの問題に絞った時点で、数名の患者における肉眼検査で明白であった。淡色の体毛およびまつげを有する患者においては、上記の差異は、細隙灯生体顕微鏡の高倍率および照明機能の助けによってのみ容易に観察された。緑内障のフォローアップ検査過程においては、注意は、一般的に、目自体に直接絞られる。必要な高出力倍率の結果として、片目のみが１回観察され、その目が、まつげには焦点が当てられない高い十分な出力で観察される。これらの高出力においては、両目間の如何なる非対称性も、両目の眼瞼のまつげおよび隣接体毛の注意深い意図的な比較による以外には、注目されないようである。
【００３２】
より健全な育毛が上記プロスタグランジンアナログの投与後の治療領域において生じたという結論に至った観察パラメーターは、複数であった、これらのパラメーターとしては、まつげの長さ増大；正常なまつげ線に沿ったまつげ数の増大；まつげの厚さおよび光沢の増大；正常なまつげ成長領域に隣接する暫定的領域における助まつげ(auxiliary lash)様硬毛の増加；内および外眼角領域における助まつげ様硬毛の増大；まつげの色素増大；隣接眼瞼の皮膚上の微細毛の数の増加、長さの増大および光沢と厚さの増大；および、最後の、まつげおよびまつげ様硬毛の垂直角度形成の増大がある。育毛がビマトプロストのようなプロスタグランジンアナログによって刺激を受けているという上記の結論は、そのように、単一のパラメーターにおける差異の証拠によって裏付けされているのではなく、多数の対象者における対照領域対する治療領域の体毛外観の複数のパラメーターに基づいている。
【００３３】
本明細書において説明する化合物は、プロスタグランジンアナログであり、従って、ビマトプロストと同様な活性を有し、構造的類似性を有し、従って、育毛を刺激し、軟毛の硬毛への転換の刺激が期待される。１つの実施態様においては、本明細書において説明する化合物およびそのプロドラッグは、育毛の刺激において使用し得る。本明細書において使用するとき、育毛とは、胴部の頭皮、眉、眼瞼、髭および他の皮膚領域に関連する体毛を包含する。
【００３４】
１つの実施態様においては、上記化合物は、皮膚科的に適合し得るビヒクルまたは担体と混合する。本発明において説明するような組成物を調製するのに使用し得るビヒクルは、例えば、例えば生理食塩水のような水溶液、オイル溶液または軟膏を含み得る。さらにまた、上記ビヒクルは、例えば、塩化ベンザルコニウムのような皮膚科的に適合し得る防腐剤；例えば、ポリソルベート80のような界面活性剤；リポソームまたはポリマー類、例えば、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびヒアルロン酸も含み得る；これらは、粘度を増大させるために使用し得る。さらにまた、薬剤を投与する場合、可溶性または不溶性の薬剤挿入物を使用することも可能である。
【００３５】
１つの実施態様においては、有効な毛髪成長刺激量の上記で定義したような１種以上の化合物と皮膚科的に適合し得る担体とを含む皮膚科用組成物を、毛髪成長の刺激のための局所治療用に製剤化し得る。活性化合物の有効量は、当業者であれば、決定し得ることであるが、使用する化合物、投与頻度および所望する結果に応じて変動するであろう。上記化合物は、上記皮膚科組成物の一般に約0.0000001〜約50質量%の範囲である。好ましくは、上記化合物は、皮膚科組成物全体の約0.001〜約50質量%、より好ましくは約0.1〜約30質量%の範囲である。
【００３６】
１つの実施態様においては、の本発明の化合物の毛髪成長の刺激における使用は、ヒトおよび動物の双方を含む哺乳類種における使用を見出している。ヒトにおいては、本明細書において説明する化合物は、例えば、頭皮、顔髭、頭、恥部領域、上唇部、眉および眼瞼に使用し得る。その生皮のために飼育する動物、例えば、ミンクにおいては、本明細書において説明する化合物は、身体表面の全体に亘って適用して、生皮全体を商業的理由のために改良し得る。また、この方法は、動物における美容的理由においても使用し得、例えば、疥癬またはある程度の脱毛症を生じる他の疾患による地肌を有するイヌおよびネコの皮膚に適用し得る。
【００３７】
育毛の刺激を意図する製薬組成物としては、局所および局部作用に適する製薬組成物がある。本明細書において使用するときの用語“局所”とは、適切な製薬用担体中に混入し且つ薄毛または禿頭部位に適用して局所作用を発揮させるための、本明細書において説明するような化合物の使用に関連する。従って、そのような局所用組成物としては、上記化合物を治療すべき皮膚と直接接触させることによって外的に適用する製剤形がある。この目的のための通常の製剤形としては、軟膏、塗布薬(liniment)、クリーム、シャンプー、ローション、ペースト、ゼリー、スプレー、エアゾール等があり、治療すべき身体部分に応じてパッチまたは含浸包帯において適用し得る。用語“軟膏”は、油性、水溶性およびエマルジョンタイプの基剤、例えば、ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物を含む製剤(クリームを含む)を包含する。
【００３８】
典型的には、上記化合物は、治療すべき身体部、例えば、眼瞼、眉、皮膚または頭皮に局所的に長時間繰返して使用し得る。好ましい投与処方は、一般に、少なくとも１ヶ月、より好ましくは少なくとも３ヶ月、もっとも好ましくは少なくとも６ヶ月の治療期間における毎日のような規則的な投与を含む。
【００３９】
眼瞼または眉においての局所使用においては、上記活性化合物は、製薬上許容し得る緩衝剤または塩を添加することによって生理学的に許容し得るオスモル濃度を示す水溶液、クリーム、軟膏またはオイル中で製剤化し得る。そのような製剤は、ディスペンサーに応じて、添加剤として、ベンズアルコニウムクロリド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、パラヒドロキシ安息香酸並びに硝酸塩、塩化物、酢酸塩およびホウ酸塩のようなフェニル水銀塩のような防腐剤；または、酸化防止剤；並びに、EDTA、ソルビトール、ホウ酸等のような添加剤を含有し得または含有し得ない。さらにまた、特に、水溶液は、多糖類、例えば、メチルセルロース；ムコ多糖類、例えば、ヒアルロン酸およびコンドロイチン硫酸、または多価アルコール、例えば、ポリビニルアルコールのような粘度上昇剤も含有し得る。また、種々の遅延放出性ゲルおよびマトリックス、並びに、例えば、その場でゲルを形成する物質をベースとする可溶性および不溶性接眼挿入物も使用し得る。使用する実際の製剤および化合物に応じて、種々の量の薬剤および種々の投与処方を使用し得る。典型的には、眼瞼の治療における化合物の日量は、眼瞼当り約0.1ng〜約100mgであり得る。
【００４０】
皮膚および頭皮においての局所使用においては、上記化合物は、活性成分の担体として軟膏、クリーム、塗布薬またはパッチを使用して有利に製剤化し得る。また、これらの製剤は、ディスペンサーおよび使用の性質に応じて、防腐剤を含有し得または含有し得ない。そのような防腐剤としては、上述したような防腐剤；および、メチル‐、プロピル‐またはブチル‐パラヒドロキシ安息香酸；ベタイン；クロルヘキシジン；ベンズアルコニウムクロリド等がある。また、遅延放出伝達用の各種マトリックスも使用し得る。典型的には、頭皮に適用すべき投与量は、化合物および製剤に応じて、1日当り約0.1ng〜約100mg、より好ましくは1日当り約1ng〜約10mg、最も好ましくは1日当り約10ng〜約1mgの範囲である。製剤に応じた投与日量を達成するために、上記化合物は、酸化防止剤と一緒にまたは酸化防止剤なしで、１日１回または数回投与し得る。
【００４１】
治療例
以下は、人を如何にして本明細書において開示する化合物によって処理し得るかを示す非限定的な想定実施例である。
【００４２】
【化１０】
【００４３】
0.1%のH１を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与の数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
0.1%のH２を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与の数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【００４４】
0.1%のH３を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与の数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
0.1%のH４を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与の数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【００４５】
0.1%のH５を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与の数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
0.1%のH６を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与の数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【００４６】
0.1%のH７を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与の数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
0.1%のH８を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与の数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【００４７】
0.1%のH９を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与の数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
0.1%のH１０を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与の数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【００４８】
上記の説明は、本発明を実施するのに使用し得る特定の方法および組成物を詳述しており、意図する最良の形態を示している。しかしながら、当業者にとっては、所望の薬理特性を有するさらなる化合物を同様な方法で調製し得ること、また、開示した化合物は種々の出発化合物から種々の化学反応を介しても得ることができることが明白である。同様に、種々の製薬組成物も、実質的に同じ結果でもって調製し使用することができる。従って、詳細ではあるが、上記は、明細書に示されており、本発明の範囲全体を限定するものと解釈すべきではなく、むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ決定すべきである。
【００４９】
生体内実施例
【化１１】
【００５０】
上記標題化合物１および２を、以下に従って生体内試験する。化合物１を正常眼圧のイヌにおいて試験したところ、最高眼内圧(IOP)は、ベースラインから降下している。また、この化合物をレーザー誘発性高眼圧サルにおいて試験し、ベースラインからのIOP降下を観察する。
化合物２を正常眼圧のイヌにおいて試験したところ、最高IOPは、ベースラインから降下している。また、この化合物をレーザー誘発性高眼圧サルにおいて試験し、ベースラインからのIOP降下を観察する。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願との相互参照）
本出願は、2008年1月18日に出願された米国仮出願第61/022,282号および2009年1月13日に出願された米国非仮出願第12/352,995号の権利を主張する；これらの出願は、その全体を参考として本明細書に合体させる。
【背景技術】
【０００２】
眼圧降下剤は、術後およびレーザー線維柱帯切除術後の高眼圧症エピソード、緑内障のような多くの各種高眼圧症状の治療において、さらに、術前補助薬として有用である。
緑内障は、眼圧上昇に特徴を有する眼の疾患である。その病因に基づき、緑内障は、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人における原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角または急性もしくは慢性閉塞隅角のいずれかであり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼球腫瘍または膨化白内障のような先在眼疾患に由来する。
【０００３】
原発性緑内障の根底にある原因は、今のところ未知である。眼圧上昇は、房水流出の障害に基づく。慢性開放隅角緑内障においては、前眼房およびその解剖構造は正常のようであるが、房水の排出が阻害されている。急性または慢性閉塞隅角緑内障においては、前眼房が浅く、濾過胞角が狭窄し、虹彩が小柱網をシュレム管の入口で遮断し得る。瞳孔散大は、虹彩の根元を隅角の前方へ押圧し得、また、瞳孔ブロックを発生させ得、従って、急性発作が生ずる。狭前眼房角を有する目は、種々の重篤度の急性閉塞隅角緑内障発作にかかりやすい。
【０００４】
続発性緑内障は、房水の後眼房から前眼房への、そして、その後のシュレム管への流れによる何らかの干渉に起因する。前眼部の炎症性疾患は、膨隆虹彩内に完全虹彩後癒着を生じることによって房水散逸を妨げ得、排出チャンネルを滲出液で閉塞し得る。他の一般的な病因は、眼球腫瘍、膨化白内障、網膜中心静脈閉塞症、眼の外傷、手術処置および眼内出血である。
全てのタイプをまとめて検討すると、緑内障は、40歳以上の全人口の約2%において発症し、急速な失明に進行する前の数年間は無症状であり得る。手術が適応でない場合においては、局所β‐アドレナリン受容体拮抗薬が、伝統的に、緑内障治療における選択薬物である。
【０００５】
ある種のエイコサノイド類およびその誘導体は、緑内障の管理に使用するのに現在商業的に入手可能である。エイコサノイド類および誘導体としては、プロスタグランジン類およびその誘導体のような多くの生物学的に重要な化合物がある。プロスタグランジン類は、下記の構造式を有するプロスタン酸の誘導体として説明することができる：
【化１】
【０００６】
種々のタイプのプロスタグランジンが、プロスタン酸骨格の構造およびその脂環式環上に担持された置換基に応じて知られている。さらなる分類は、包括的タイプのプロスタグランジンの後の下付き数字[例えば、プロスタグランジンE1(PGE1)、プロスタグランジンE2(PGE2)]によって示される側鎖中の不飽和結合の数、およびαまたはβ[例えば、プロスタグランジンF2α(PGF2β)]によって示される脂環式環上の置換基の構造に基づく。
【発明の概要】
【０００７】
本明細書において、緑内障の治療および毛髪成長(養毛、毛の生育)（hair growth)の刺激において有用な化合物を開示する。また、本明細書において開示する化合物は、軟毛(vellus hair)から硬毛(terminal hair)への転換を刺激することにおいても有用である。１つの実施態様においては、本明細書において開示する化合物またはその製薬上許容し得る塩は、下記の式の１つを有する：
【化２】
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Rは、下記である：
【化３】
)。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明においては、下記の式の１つに従う化合物またはその製薬上許容し得る塩を開示する：
【化４】
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Rは、下記である：
【化５】
)。
【０００９】
製薬上許容し得る塩は、親化合物の活性を保持し、且つ、親化合物と比較して、投与する対象者に対してまた投与するのに関連して何らさらなる有害なまたは厄介な作用を与えない任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。有用な塩の例としては、限定するものではないが、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等がある。
【００１０】
当業者であれば、ハッチ型ウェッジ/固形ウェッジ(hatched wedge/solid wegde)構造特性に関連する立体化学の意味は理解していることである。例えば、入門有機化学教本(Francis A. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw-Hill Book Company 1987, p. 63)は、“ウェッジは紙面から観察者に向かう結合を示す”、ハッチ型ウェッジは“観察者から後退する結合を示す”と説明している。
本発明の目的においては、“治療する(treat)”“処置(treating)”または“治療(treatment)”とは、化合物、組成物、治療活性剤または薬物を疾患または他の望ましくない症状の診断、治療、緩和、治療、予防において使用することを称する。
【００１１】
１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物を含む組成物であり、該組成物は眼科的に許容し得る液体である。
もう１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物の、哺乳類における緑内障または高眼圧症の治療用の医薬品の製造における使用である。
もう１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物の、哺乳類における毛髪成長の刺激用の医薬品の製造における使用である。
もう１つの実施態様は、本明細書に開示する化合物の、軟毛から硬毛への転換を刺激するための医薬品の製造における使用である。
【００１２】
１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物を含む医薬品であり、該組成物は眼科的に許容し得る液体である。
もう１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物を、哺乳類に、緑内障または高眼圧症の治療のために投与することを含む方法である。
もう１つの実施態様は、本明細書に開示する化合物含む組成物、容器、並びに上記組成物を緑内障または高眼圧症の治療のために哺乳類に投与するための使用説明書を含むキットである。
【００１３】
もう１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物を、哺乳類に、哺乳類における毛髪成長刺激のために投与することを含む方法である。
もう１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物を、哺乳類に、軟毛から硬毛への転換を刺激するために投与することを含む方法である。
【００１４】
合成方法
スキーム１
【化６】
【００１５】
当業者であれば、これらの化合物を調製する多くの可能性ある方法が存在することは認識していることである。例えば、WO02096868号およびUS20050209337号は、これらの化合物を調製するように適応化し得る方法を開示している(スキーム１)。チエニル含有ウィッティヒ試薬(A)をそれら文献の線状ウィッティヒ試薬の代りに使用してチエニル含有アルファ鎖を得ることができる。その後、得られるチエニルプロぺニルチエニルアルファ鎖を水素化して所望のアルファ鎖を得ることができる。その後、末端エステルを下記に従って転換し得る：
【化７】
【００１６】
化合物１は、トリエチルアミンをクロロギ酸エチルと一緒に室温のCH2Cl2中の化合物Bの溶液に添加して合成し得る。2.5時間後、トリエチルアミンとエチレングリコールを添加する。混合物を１夜撹拌する。その後、溶液をH2OおよびCH2Cl2間に分配させる。層を分離し、水性相をCH2Cl2で抽出する。混ぜ合せた有機相をHClで洗浄し、次いで、乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１を得る。
【００１７】
化合物２は、トリエチルアミンをクロロギ酸エチルと一緒に室温のCH2Cl2中の化合物Bの溶液に添加して合成し得る。2.5時間後、トリエチルアミンと4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリンを添加する。混合物を１夜撹拌する。その後、溶液をH2OおよびCH2Cl2間に分配させる。層を分離し、水相をCH2Cl2で抽出する。混ぜ合せた有機相をHClで洗浄し、次いで、乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２を得る。
【００１８】
また、化合物Aは、化合物Bのような化合物で置換し得、アルファ鎖は、2006年7月20日に出願された米国仮出願第60/805,285号に記載したように結合させ得る。
【化８】
【００１９】
スキーム２
【化９】
【００２０】
R3においてCF2を有する化合物は、Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, Fifth Ed., New York: Wiley-Interscience, 2001, pp. 1195-1196に記載されたようなSF4/HFまたは等価の試薬との反応によって調製し得る。また、他の方法も使用し得る。
【００２１】
製剤化方法
眼科用途
眼科的に許容し得る液体を調合して、この液体を眼に局所投与することができるようにする。快適性を可能な限り最大限にするべきであるが、場合によって、製剤化検討事項(例えば、薬物安定性)は、最適よりも低い快適性を必要とし得る。快適性を最大限にできない場合、液体は、液体が患者にとって局所眼科使用において寛容であるように調合すべきである。さらに、眼科的に許容し得る液体は、単回使用用に包装するか、或いは、多数回使用に亘っての汚染を防止するために防腐剤を含有しなければならない。
【００２２】
眼科用途においては、液剤または医薬品は、多くの場合、主ビヒクルとして生理食塩溶液を使用して調製し得る。眼科用液剤は、好ましくは、適切な緩衝系によって快適なpHに維持すべきである。また、製剤は、通常製薬上許容し得る防腐剤、安定剤および界面活性剤も含有し得る。
【００２３】
本発明の製薬組成物において使用し得る防腐剤は、限定するものではないが、ベンズアルコニウムクロリド、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀がある。有用な界面活性剤は、例えば、Tween 80である。同様に、各種の有用なビヒクルを、本発明の眼科用調製物において使用し得る。これらのビヒクルとしては、限定するものではないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水がある。
【００２４】
張度調節剤は、必要に応じてまたは便宜上添加し得る。張度調節剤としては、限定するものではないが、塩類、特に、塩化ナトリウム、塩化カリウム；マンニトールまたはグリセリン；或いは、任意の他の適切な眼科的に許容し得る張度調節剤がある。
pHを調整するための種々の緩衝液および手段は、眼科的に許容し得るpHを達成するために使用し得る。従って、緩衝液としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびホウ酸緩衝液がある。酸または塩基類は、これらの製剤のpHを必要に応じて調整するのに使用し得る。
【００２５】
同様な趣旨において、本発明において使用するための眼科的に許容し得る酸化防止剤としては、限定するものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンがある。
眼科用製剤に含ませ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もエデト酸二ナトリウムの代りにまたは一緒に使用し得る。
【００２６】
上記の各成分は、通常、下記の量で使用する：
【００２７】
活性化合物の実際の投与量は、特定の化合物および治療すべき症状による；適切な投与量の選択は、明らかに熟練技術者の知識の範囲内である。
【００２８】
毛髪成長刺激のための用途
１つの実施態様においては、本明細書において開示する化合物は、禿頭症および/または脱毛の治療において有用であり得る。脱毛症(禿頭症)は、正常または異常毛髪いずれかの欠乏症であり、主として、ヒトにおける美容上の問題である。脱毛症は、容易に見受けられる硬毛、幅広直径、染髪の欠乏症である。しかしながら、いわゆる禿頭症の人においては、硬毛の顕著な欠乏があるものの、皮膚には軟毛が存在し、この軟毛は、その存在を判定するのに顕微鏡検査を必要とし得る微細で無色の毛である。この軟毛は、硬毛へのプレカーサーである。
【００２９】
本明細書において説明する化合物は、軟毛が硬毛として成長するような転換、並びに硬毛の成長速度の増進を刺激するのに使用し得る。本明細書において説明する化合物の育毛の刺激における有用性を、下記のようにして発見した。
【００３０】
緑内障患者を治療する過程においては、治療が片目においてのみ適切である可能性がある。日常の診療過程において、ビマトプロスト(bimatoprost)、即ち、プロスタグランジンのアナログで治療している患者が、治療していない目におけるよりも治療している目において長くて、濃くそして太いまつげが生えることを発見した。検査すると、違いは、極めて顕著であることが判明した。まつげは、治療した目において、より長く、且つより太くて濃密な外観を有していた。治療した目の眼瞼上のまつげ外観は、その外観が両側あるいは左右対称の現象であった場合には、非常に魅力的なようであった。その非対称性の結果としては、一方側での長いまつげは、美容的観点から乱れであると見なしうる。その非対称現象の結果から、系統的検査を実施した。この変貌した外観は単独所見ではなかったことがまもなく明らかとなった。片目のみにビマトプロストを投与した複数の患者の眼瞼を比較すると、数名の患者におけるビマトプロストで治療した方のまつげおよび隣接体毛において微妙な変化が明らかになった。明確な差異は、6ヶ月よりも長く片側基準で上記薬物を投与した全ての患者のまつげおよび隣接体毛において変動する度合で識別し得た。
【００３１】
まつげの変化は、注意をこの問題に絞った時点で、数名の患者における肉眼検査で明白であった。淡色の体毛およびまつげを有する患者においては、上記の差異は、細隙灯生体顕微鏡の高倍率および照明機能の助けによってのみ容易に観察された。緑内障のフォローアップ検査過程においては、注意は、一般的に、目自体に直接絞られる。必要な高出力倍率の結果として、片目のみが１回観察され、その目が、まつげには焦点が当てられない高い十分な出力で観察される。これらの高出力においては、両目間の如何なる非対称性も、両目の眼瞼のまつげおよび隣接体毛の注意深い意図的な比較による以外には、注目されないようである。
【００３２】
より健全な育毛が上記プロスタグランジンアナログの投与後の治療領域において生じたという結論に至った観察パラメーターは、複数であった、これらのパラメーターとしては、まつげの長さ増大；正常なまつげ線に沿ったまつげ数の増大；まつげの厚さおよび光沢の増大；正常なまつげ成長領域に隣接する暫定的領域における助まつげ(auxiliary lash)様硬毛の増加；内および外眼角領域における助まつげ様硬毛の増大；まつげの色素増大；隣接眼瞼の皮膚上の微細毛の数の増加、長さの増大および光沢と厚さの増大；および、最後の、まつげおよびまつげ様硬毛の垂直角度形成の増大がある。育毛がビマトプロストのようなプロスタグランジンアナログによって刺激を受けているという上記の結論は、そのように、単一のパラメーターにおける差異の証拠によって裏付けされているのではなく、多数の対象者における対照領域対する治療領域の体毛外観の複数のパラメーターに基づいている。
【００３３】
本明細書において説明する化合物は、プロスタグランジンアナログであり、従って、ビマトプロストと同様な活性を有し、構造的類似性を有し、従って、育毛を刺激し、軟毛の硬毛への転換の刺激が期待される。１つの実施態様においては、本明細書において説明する化合物およびそのプロドラッグは、育毛の刺激において使用し得る。本明細書において使用するとき、育毛とは、胴部の頭皮、眉、眼瞼、髭および他の皮膚領域に関連する体毛を包含する。
【００３４】
１つの実施態様においては、上記化合物は、皮膚科的に適合し得るビヒクルまたは担体と混合する。本発明において説明するような組成物を調製するのに使用し得るビヒクルは、例えば、例えば生理食塩水のような水溶液、オイル溶液または軟膏を含み得る。さらにまた、上記ビヒクルは、例えば、塩化ベンザルコニウムのような皮膚科的に適合し得る防腐剤；例えば、ポリソルベート80のような界面活性剤；リポソームまたはポリマー類、例えば、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびヒアルロン酸も含み得る；これらは、粘度を増大させるために使用し得る。さらにまた、薬剤を投与する場合、可溶性または不溶性の薬剤挿入物を使用することも可能である。
【００３５】
１つの実施態様においては、有効な毛髪成長刺激量の上記で定義したような１種以上の化合物と皮膚科的に適合し得る担体とを含む皮膚科用組成物を、毛髪成長の刺激のための局所治療用に製剤化し得る。活性化合物の有効量は、当業者であれば、決定し得ることであるが、使用する化合物、投与頻度および所望する結果に応じて変動するであろう。上記化合物は、上記皮膚科組成物の一般に約0.0000001〜約50質量%の範囲である。好ましくは、上記化合物は、皮膚科組成物全体の約0.001〜約50質量%、より好ましくは約0.1〜約30質量%の範囲である。
【００３６】
１つの実施態様においては、の本発明の化合物の毛髪成長の刺激における使用は、ヒトおよび動物の双方を含む哺乳類種における使用を見出している。ヒトにおいては、本明細書において説明する化合物は、例えば、頭皮、顔髭、頭、恥部領域、上唇部、眉および眼瞼に使用し得る。その生皮のために飼育する動物、例えば、ミンクにおいては、本明細書において説明する化合物は、身体表面の全体に亘って適用して、生皮全体を商業的理由のために改良し得る。また、この方法は、動物における美容的理由においても使用し得、例えば、疥癬またはある程度の脱毛症を生じる他の疾患による地肌を有するイヌおよびネコの皮膚に適用し得る。
【００３７】
育毛の刺激を意図する製薬組成物としては、局所および局部作用に適する製薬組成物がある。本明細書において使用するときの用語“局所”とは、適切な製薬用担体中に混入し且つ薄毛または禿頭部位に適用して局所作用を発揮させるための、本明細書において説明するような化合物の使用に関連する。従って、そのような局所用組成物としては、上記化合物を治療すべき皮膚と直接接触させることによって外的に適用する製剤形がある。この目的のための通常の製剤形としては、軟膏、塗布薬(liniment)、クリーム、シャンプー、ローション、ペースト、ゼリー、スプレー、エアゾール等があり、治療すべき身体部分に応じてパッチまたは含浸包帯において適用し得る。用語“軟膏”は、油性、水溶性およびエマルジョンタイプの基剤、例えば、ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物を含む製剤(クリームを含む)を包含する。
【００３８】
典型的には、上記化合物は、治療すべき身体部、例えば、眼瞼、眉、皮膚または頭皮に局所的に長時間繰返して使用し得る。好ましい投与処方は、一般に、少なくとも１ヶ月、より好ましくは少なくとも３ヶ月、もっとも好ましくは少なくとも６ヶ月の治療期間における毎日のような規則的な投与を含む。
【００３９】
眼瞼または眉においての局所使用においては、上記活性化合物は、製薬上許容し得る緩衝剤または塩を添加することによって生理学的に許容し得るオスモル濃度を示す水溶液、クリーム、軟膏またはオイル中で製剤化し得る。そのような製剤は、ディスペンサーに応じて、添加剤として、ベンズアルコニウムクロリド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、パラヒドロキシ安息香酸並びに硝酸塩、塩化物、酢酸塩およびホウ酸塩のようなフェニル水銀塩のような防腐剤；または、酸化防止剤；並びに、EDTA、ソルビトール、ホウ酸等のような添加剤を含有し得または含有し得ない。さらにまた、特に、水溶液は、多糖類、例えば、メチルセルロース；ムコ多糖類、例えば、ヒアルロン酸およびコンドロイチン硫酸、または多価アルコール、例えば、ポリビニルアルコールのような粘度上昇剤も含有し得る。また、種々の遅延放出性ゲルおよびマトリックス、並びに、例えば、その場でゲルを形成する物質をベースとする可溶性および不溶性接眼挿入物も使用し得る。使用する実際の製剤および化合物に応じて、種々の量の薬剤および種々の投与処方を使用し得る。典型的には、眼瞼の治療における化合物の日量は、眼瞼当り約0.1ng〜約100mgであり得る。
【００４０】
皮膚および頭皮においての局所使用においては、上記化合物は、活性成分の担体として軟膏、クリーム、塗布薬またはパッチを使用して有利に製剤化し得る。また、これらの製剤は、ディスペンサーおよび使用の性質に応じて、防腐剤を含有し得または含有し得ない。そのような防腐剤としては、上述したような防腐剤；および、メチル‐、プロピル‐またはブチル‐パラヒドロキシ安息香酸；ベタイン；クロルヘキシジン；ベンズアルコニウムクロリド等がある。また、遅延放出伝達用の各種マトリックスも使用し得る。典型的には、頭皮に適用すべき投与量は、化合物および製剤に応じて、1日当り約0.1ng〜約100mg、より好ましくは1日当り約1ng〜約10mg、最も好ましくは1日当り約10ng〜約1mgの範囲である。製剤に応じた投与日量を達成するために、上記化合物は、酸化防止剤と一緒にまたは酸化防止剤なしで、１日１回または数回投与し得る。
【００４１】
治療例
以下は、人を如何にして本明細書において開示する化合物によって処理し得るかを示す非限定的な想定実施例である。
【００４２】
【化１０】
【００４３】
0.1%のH１を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与の数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
0.1%のH２を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与の数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【００４４】
0.1%のH３を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与の数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
0.1%のH４を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与の数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【００４５】
0.1%のH５を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与の数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
0.1%のH６を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与の数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【００４６】
0.1%のH７を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与の数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
0.1%のH８を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与の数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【００４７】
0.1%のH９を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与の数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
0.1%のH１０を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与の数時間後に、その人の眼内圧は降下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【００４８】
上記の説明は、本発明を実施するのに使用し得る特定の方法および組成物を詳述しており、意図する最良の形態を示している。しかしながら、当業者にとっては、所望の薬理特性を有するさらなる化合物を同様な方法で調製し得ること、また、開示した化合物は種々の出発化合物から種々の化学反応を介しても得ることができることが明白である。同様に、種々の製薬組成物も、実質的に同じ結果でもって調製し使用することができる。従って、詳細ではあるが、上記は、明細書に示されており、本発明の範囲全体を限定するものと解釈すべきではなく、むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ決定すべきである。
【００４９】
生体内実施例
【化１１】
【００５０】
上記標題化合物１および２を、以下に従って生体内試験する。化合物１を正常眼圧のイヌにおいて試験したところ、最高眼内圧(IOP)は、ベースラインから降下している。また、この化合物をレーザー誘発性高眼圧サルにおいて試験し、ベースラインからのIOP降下を観察する。
化合物２を正常眼圧のイヌにおいて試験したところ、最高IOPは、ベースラインから降下している。また、この化合物をレーザー誘発性高眼圧サルにおいて試験し、ベースラインからのIOP降下を観察する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式の１つに従う化合物またはその製薬上許容し得る塩：
【化１】
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Rは、下記である：
【化２】
)。
【請求項２】
下記の式の請求項１記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩：
【化３】
【請求項３】
下記の式の請求項１記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩：
【化４】
【請求項４】
下記の式の請求項１記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩：
【化５】
【請求項５】
下記の式の請求項１記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩：
【化６】
【請求項６】
下記の式の請求項１記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩：
【化７】
【請求項７】
下記の式の請求項１記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩：
【化８】
【請求項８】
下記の式の請求項１記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩：
【化９】
【請求項９】
下記の式の請求項１記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩：
【化１０】
【請求項１０】
請求項１記載の化合物を緑内障または高眼圧症の治療のために投与することを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物含む組成物であって、局所眼科投与に適する水性液体である組成物。
【請求項１２】
請求項１６記載の組成物、その液滴を分配するためのパッケージ、および前記組成物を緑内障または高眼圧症の局所治療するために使用することを指示する使用指示書を含むキット。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物を毛髪成長の刺激のために投与することを特徴とする方法。
【請求項１】
下記の式の１つに従う化合物またはその製薬上許容し得る塩：
【化１】
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Rは、下記である：
【化２】
)。
【請求項２】
下記の式の請求項１記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩：
【化３】
【請求項３】
下記の式の請求項１記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩：
【化４】
【請求項４】
下記の式の請求項１記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩：
【化５】
【請求項５】
下記の式の請求項１記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩：
【化６】
【請求項６】
下記の式の請求項１記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩：
【化７】
【請求項７】
下記の式の請求項１記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩：
【化８】
【請求項８】
下記の式の請求項１記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩：
【化９】
【請求項９】
下記の式の請求項１記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩：
【化１０】
【請求項１０】
請求項１記載の化合物を緑内障または高眼圧症の治療のために投与することを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物含む組成物であって、局所眼科投与に適する水性液体である組成物。
【請求項１２】
請求項１６記載の組成物、その液滴を分配するためのパッケージ、および前記組成物を緑内障または高眼圧症の局所治療するために使用することを指示する使用指示書を含むキット。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物を毛髪成長の刺激のために投与することを特徴とする方法。
【公表番号】特表２０１１−５２２７７５（Ｐ２０１１−５２２７７５Ａ）
【公表日】平成２３年８月４日（２０１１．８．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４３２０１（Ｐ２０１０−５４３２０１）
【出願日】平成２１年１月１４日（２００９．１．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３０８９５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９１７６５
【国際公開日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【出願人】（３９００４０６３７）アラーガン インコーポレイテッド (117)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＬＥＲＧＡＮ，ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年８月４日（２０１１．８．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月１４日（２００９．１．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３０８９５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９１７６５
【国際公開日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【出願人】（３９００４０６３７）アラーガン インコーポレイテッド (117)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＬＥＲＧＡＮ，ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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