治療的抗ＨＥＲ２抗体融合ポリペプチド
本発明は、抗ＨＥＲ２抗体およびＮＫ細胞活性化因子ＭｉｃＢを含む融合ポリペプチド、ならびに、それらの生成および治療用途のための方法に関する。本発明は、部分的には、抗ＨＥＲ２抗体およびＭｉｃＢの融合ポリペプチドがＨＥＲ２発現細胞の細胞殺傷の増強を示すという発見に基づく。従って、これらの分子は、ガン治療のための抗ＨＥＲ２抗体の有効性を増強するために用いられ得る。１局面では、本発明は、抗ＨＥＲ２抗体または抗原結合フラグメントおよびＭＩＣＢまたはＮＫＧ２Ｄレセプターを結合するフラグメントを含む融合ポリペプチドを提供する。いくつかの実施形態では、この融合ポリペプチドは、抗体または抗原結合フラグメントとＭＩＣＢまたはフラグメントとの間にリンカーをさらに含む。ある実施形態では、このリンカーは、アミノ酸配列ＧＧＧＧＳ（配列番号５）を含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
融合ポリペプチドであって：
（ａ）ＨＥＲ２に結合する抗体または該抗体の抗原結合フラグメント；および
（ｂ）ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性化ポリペプチドであって、ＭＩＣＢまたはＮＫＧ２Ｄレセプターに結合するそのフラグメントである、ＮＫ細胞活性化ポリペプチド、
を含む、融合ポリペプチド。
【請求項２】
前記抗体または抗原結合フラグメントと前記ＮＫ細胞活性化ポリペプチドとの間にリンカーをさらに含む、請求項１に記載の融合ポリペプチド。
【請求項３】
前記リンカーがアミノ酸配列ＧＧＧＧＳ（配列番号５）を含む、請求項２に記載の融合ポリペプチド。
【請求項４】
前記融合ポリペプチドがＭＩＣＢの細胞外ドメインを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の融合ポリペプチド。
【請求項５】
前記融合ポリペプチドが、少なくとも２つのコピーのＭＩＣＢまたはそのフラグメントを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の融合ポリペプチド。
【請求項６】
前記抗体または抗原結合フラグメントが２つの重鎖を含み、かつ該重鎖の各々が少なくとも１つのコピーのＭＩＣＢまたはそのフラグメントを含む、請求項５に記載の融合ポリペプチド。
【請求項７】
前記活性化ポリペプチドが前記抗体のカルボキシ末端に融合される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の融合ポリペプチド。
【請求項８】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の融合ポリペプチド。
【請求項９】
前記抗体がヒト化される、請求項８に記載の融合ポリペプチド。
【請求項１０】
前記モノクローナル抗体が：ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−１、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−２、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−３、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−４、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−５、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−６、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−７、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８およびトラスツマブからなる群より選択される、請求項９に記載の融合ポリペプチド。
【請求項１１】
前記モノクローナル抗体が、ＨＥＲ２に対するトラスツマブの結合をブロックする、請求項８に記載の融合ポリペプチド。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の融合ポリペプチドを含む薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の融合ポリペプチドをコードする核酸分子。
【請求項１４】
請求項１３に記載の核酸分子を含む、ベクター。
【請求項１５】
請求項１３に記載の核酸分子を含むか、または該核酸分子を含むベクターを含む、宿主細胞。
【請求項１６】
請求項１５に記載の宿主細胞を培養する工程を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の融合ポリペプチドを生成するための方法。
【請求項１７】
ＨＥＲ２を発現する細胞を殺傷する方法であって、ナチュラルキラー細胞の存在下で請求項１〜１１のいずれか１項に記載の融合ポリペプチドに対してＨＥＲ２を発現する該細胞を暴露させる工程を包含する、方法。
【請求項１８】
ＨＥＲ２を発現する細胞を含む腫瘍を有する患者を処置する方法であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の融合ポリペプチドの有効量を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
ＨＥＲ２を発現する細胞を含む腫瘍を有する患者を処置する方法であって、請求項１２に記載の薬学的組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
請求項１８または１９に記載の方法であって、前記患者に対して：増殖阻害因子、化学療法剤、ＥＧＦＲインヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、または血管新生阻害剤を投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１】
融合ポリペプチドであって：
（ａ）ＨＥＲ２に結合する抗体または該抗体の抗原結合フラグメント；および
（ｂ）ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性化ポリペプチドであって、ＭＩＣＢまたはＮＫＧ２Ｄレセプターに結合するそのフラグメントである、ＮＫ細胞活性化ポリペプチド、
を含む、融合ポリペプチド。
【請求項２】
前記抗体または抗原結合フラグメントと前記ＮＫ細胞活性化ポリペプチドとの間にリンカーをさらに含む、請求項１に記載の融合ポリペプチド。
【請求項３】
前記リンカーがアミノ酸配列ＧＧＧＧＳ（配列番号５）を含む、請求項２に記載の融合ポリペプチド。
【請求項４】
前記融合ポリペプチドがＭＩＣＢの細胞外ドメインを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の融合ポリペプチド。
【請求項５】
前記融合ポリペプチドが、少なくとも２つのコピーのＭＩＣＢまたはそのフラグメントを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の融合ポリペプチド。
【請求項６】
前記抗体または抗原結合フラグメントが２つの重鎖を含み、かつ該重鎖の各々が少なくとも１つのコピーのＭＩＣＢまたはそのフラグメントを含む、請求項５に記載の融合ポリペプチド。
【請求項７】
前記活性化ポリペプチドが前記抗体のカルボキシ末端に融合される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の融合ポリペプチド。
【請求項８】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の融合ポリペプチド。
【請求項９】
前記抗体がヒト化される、請求項８に記載の融合ポリペプチド。
【請求項１０】
前記モノクローナル抗体が：ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−１、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−２、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−３、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−４、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−５、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−６、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−７、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８およびトラスツマブからなる群より選択される、請求項９に記載の融合ポリペプチド。
【請求項１１】
前記モノクローナル抗体が、ＨＥＲ２に対するトラスツマブの結合をブロックする、請求項８に記載の融合ポリペプチド。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の融合ポリペプチドを含む薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の融合ポリペプチドをコードする核酸分子。
【請求項１４】
請求項１３に記載の核酸分子を含む、ベクター。
【請求項１５】
請求項１３に記載の核酸分子を含むか、または該核酸分子を含むベクターを含む、宿主細胞。
【請求項１６】
請求項１５に記載の宿主細胞を培養する工程を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の融合ポリペプチドを生成するための方法。
【請求項１７】
ＨＥＲ２を発現する細胞を殺傷する方法であって、ナチュラルキラー細胞の存在下で請求項１〜１１のいずれか１項に記載の融合ポリペプチドに対してＨＥＲ２を発現する該細胞を暴露させる工程を包含する、方法。
【請求項１８】
ＨＥＲ２を発現する細胞を含む腫瘍を有する患者を処置する方法であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の融合ポリペプチドの有効量を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
ＨＥＲ２を発現する細胞を含む腫瘍を有する患者を処置する方法であって、請求項１２に記載の薬学的組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
請求項１８または１９に記載の方法であって、前記患者に対して：増殖阻害因子、化学療法剤、ＥＧＦＲインヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、または血管新生阻害剤を投与する工程をさらに包含する、方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２００９−５１４５３７（Ｐ２００９−５１４５３７Ａ）
【公表日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３９１５２（Ｐ２００８−５３９１５２）
【出願日】平成１８年１１月１日（２００６．１１．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０６０４６０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９７８１２
【国際公開日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【出願人】（５９６１６８３１７）ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月１日（２００６．１１．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０６０４６０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９７８１２
【国際公開日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【出願人】（５９６１６８３１７）ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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