活性成分として、アセチルサリチル酸と一緒にプロトンポンプ阻害剤を含む経口医薬剤形
本発明は、アセチルサリチル酸の使用に関連した消化管の合併症を予防及び／又は減少させるために使用する経口製剤に関する。本発明の製剤は、アセチルサリチル酸と混合してプロトンポンプ阻害剤を含む多剤混合経口剤形を含んでいる。さらに本発明は、その製造方法及び医療でのその使用に関する。本発明はまた、血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞若しくは脳卒中を予防し、そしてアセチルサリチル酸の使用に関連した消化管の合併症を予防及び／又は減少する薬剤として使用するための、エソメプラゾール若しくはそのアルカリ塩又はこれらのうちのいずれか１つの水和物形態及びアセチルサリチル酸を含む特定の混合物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチルサリチル酸治療に関連した消化管の合併症を予防及び／又は減少させるために使用する経口製剤に関する。本発明の製剤は、アセチルサリチル酸（本明細書では以下ＡＳＡともいう）又はその誘導体と混合して、プロトンポンプ阻害剤（本明細書では以下ＰＰＩ（すなわちプロトンポンプ阻害剤）ともいう）を含む多剤混合経口剤形を含んでいる。さらに本発明は、その製造方法及び医療でのその使用に関する。
【０００２】
本発明はまた、高齢者人口において増大しているリスクである血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞若しくは脳卒中を予防し、そしてさらにアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）処置に関連した消化管の合併症を予防及び／又は減少する薬剤として使用するための、エソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）若しくはそのアルカリ塩又はこれらのうちのいずれか１つの水和物形態を含む別々の物理ユニット及びＡＳＡ又はその誘導体を含む１つ又はそれ以上の他の別々の物理ユニットの群を含む、エソメプラゾール若しくはそのアルカリ塩又はこれらのうちのいずれか１つの水和物形態及びアセチルサリチル酸を経口の多剤混合薬剤形で含む特定の混合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）は、世界中で最も一般に処方され、そして使用される薬物のうちの１つである。血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞又は脳卒中の予防にＡＳＡを使用することは、「Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ ｏｖｅｒｗｉｅｖ ｏｆ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｔｒｉａｌｓ ｏｆ ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ ｔｈｅｒａｐｙ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅａｔｈ， ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ， ａｎｄ ｓｔｒｏｋｅ ｂｙ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｖａｒｉｏｕｓ ｃａｔｅｇｏｒｉｅｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ．」［Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ １９９４、３０８、８１−１０６頁、Ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔｓ ｔｒｉａｌｌｉｓｔｓ ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ］に記載されている。治療的有用性にもかかわらず、その使用は、消化管の副作用、主に上部消化管の副作用、例えば胃潰瘍及び消化不良症状のリスクが増大することによってしばしば限定される。潰瘍合併症、例えば胃又は十二指腸からの出血を発現する相対リスクは、研究されたすべてのＡＳＡの用量により増大される。消化性潰瘍は、常に消化性潰瘍出血に先行する。７５ｍｇと低い日用量でさえも、このリスクを倍増させる（Ｗｅｉｌら、ＢＭＪ １９９５：３１０；８２７−８３０）。イギリスの疫学データは、薬の副作用が原因での入院の１８％は、ＡＳＡによって引き起こされることを示している（Ｐｉｒｍｏｈａｍｅｄら、ＢＭＪ ２００４：３２９；１５−１９）。従って、ＡＳＡによって引き起こされる消化管の副作用を回避する治療が必要とされるのである。
【０００４】
連続処置が必要な患者のＡＳＡに関連した上部消化管の副作用、例えば潰瘍及び消化不良症状を治癒及び予防する問題に対する最も有望な解決策は、ＡＳＡでの処置と、ＡＳＡに関連した消化管の副作用の治癒及び／又は予防として承認される抗潰瘍薬、例えばプロスタグランジンアナログ、Ｈ2−受容体アンタゴニスト又はプロトンポンプ阻害剤とを組み合わせることである。
【０００５】
ＳｉｍｏｎらによるＡｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、１９９５、第４５巻、第６号、７０１−３頁の「Ｓｃｈｕｔｚｗｉｒｋｕｎｇ ｖｏｎ Ｏｍｅｐｒａｚｏｌ ｇｅｇｅｎｕｅｂｅｒ ｎｉｅｄｒｉｇ ｄｏｓｉｅｒｔｅｒ Ａｃｅｔｙｌｓａｌｉｃｙｌｓａｅｕｒｅ」は、ＡＳＡで治療されている患者にオメプラゾールを同時に投与すると、ＡＳＡによって誘発される胃十二指腸病変が減少することが見出されたと報告している。
【０００６】
ＭｕｅｌｌｅｒらによるＡｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、１９９７、第４７巻、第６号、７５８−６０頁の「Ｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇｅｎ ｚｕｒ Ｓｃｈｕｔｚｗｉｒｋｕｎｇ ｖｏｎ Ｌａｎｚｏｐｒａｚｏｌ ａｕｆ ｄｉｅ ｍｅｎｓｃｈｌｉｓｃｈｅ Ｍａｇｅｎｓｃｈｌｅｉｍｈａｕｔ ｇｅｇｅｎｕｅｂｅｒ ｎｉｅｄｒｉｇ ｄｏｓｉｅｒｔｅｒ Ａｃｅｔｙｌｓａｌｉｃｙｌｓａｅｕｒｅ」において、ＡＳＡで治療されている患者にランソプラゾール又はラニチジンのいずれかを同時に投与すると、ＡＳＡによって引き起こされる粘膜の損傷が減少することが見出されたと報告された。
【０００７】
ＡＳＡに関連した上部消化管の副作用及び合併症を発現する認められたリスクファクターは、例えば高齢、以前の消化性潰瘍及び／又は出血、高用量のＡＳＡ、他の抗血栓薬、抗凝固薬又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）との同時治療である。これは、例えば出血又は穿孔のような合併症に不都合に耐えている脆弱かつ高齢の患者が、ＡＳＡ処置と一緒に予防処置も受けるべきであることを意味している。
【０００８】
このことは、例えばＡ．ＬａｎａｓによるＤｉｇｅｓｔｉｖｅ ａｎｄ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ、２００４、３６、６５５−７頁において提唱されている。
【０００９】
低用量のＡＳＡは、血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞又は脳卒中の予防に主に使用されており、このリスクは、高齢者人口において増大している。処置に対するコンプライアンスは、高齢及び脆弱な患者において特に重要であり、このような患者は、ＡＳＡ処置に対して致命的な合併症、例えば出血又は穿孔を発現するリスクが最も高いのである。コンプライアンスの重要性は、ＡＳＡ処置に関連した消化性潰瘍が、しばしば発症するまで無症候性であるという知見によってさらに支持されている。
【００１０】
ＡＳＡ及びプロトンポンプ阻害剤を含む提唱された治療において、異なる活性物質は、「Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｖｅｒｓｕｓ Ａｓｐｉｒｉｎ ａｎｄ Ｅｓｏｍｐｒａｚｏｌｅ ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｂｌｅｅｄｉｎｇ」、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００５、３５２、２３８−４４頁に示されるように、しばしば別々に投与される。患者のコンプライアンスが、良好な治療効果を受ける点での主な要因であることは周知である。従って、患者に２つ又はそれ以上もの異なる錠剤／カプセルを投与することは、最も望ましい効果を得るのに好都合でも十分でもないのである。
【００１１】
ＵＳ ２００５／０２２７９４９ Ａ１において、ＮＳＡＩＤとヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストとを組み合わせることは、ウイルス感染及び細菌感染に対する有効な処置であることが示されている。特に好ましいＨ２−ヒスタミン受容体アンタゴニストとしては、オメプラゾール及びエソメプラゾールが挙げられる。この化合物を含むキットが、とりわけ特許請求されている。多剤混合ユニットの剤形は開示されていない。
【００１２】
ＷＯ ９７／２５０６４は、酸感受性プロトンポンプ阻害剤及び１つ又はそれ以上のＮＳＡＩＤを多剤混合製剤形態で含み、プロトンポンプ阻害剤が腸溶コーティング層で保護される経口医薬剤形を記載している。この多剤混合製剤形態は、腸溶コーティング成層錠剤、カプセル又はマルチプルユニット（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｕｎｉｔ）の錠剤化剤形の形態にある。マルチプルユニットの剤形が最も好ましい。
【００１３】
いくつかのプロトンポンプ阻害剤は、酸反応媒体及び中性媒体中で分解しやすい。安定性の特性に関して、活性物質のうちの１つが酸感受性プロトンポンプ阻害剤であるとき、腸溶コーティング層によって酸性胃液との接触から保護されなければならないことは明らかである。従来技術に記載される異なる腸溶コーティング成層プロトンポンプ阻害剤の製剤が存在している。例えば、オメプラゾールを含むものであるＵＳ−Ａ ４,７８６,５０５（ＡＢ Ｈａｅｓｓｌｅ）を参照のこと。
【００１４】
ＵＳ ２００２／０１５５１５３ Ａ１は、１つの選択肢として、１を超える薬学的に活性な化合物で満たされたカプセルであり得る多剤混合ユニット剤形を開示している。この活性化合物は、好ましくは、１つ又はそれ以上のＮＳＡＩＤと組み合わせた酸感受性プロトンポンプ阻害剤であり、ここで少なくともこのプロトンポンプ阻害剤は、腸溶コーティング層で保護されている。
【００１５】
ＵＳ ２００３／００６９２５５ Ａ１、現在の米国特許第６,９２６,９０７号は、胃内のｐＨを能動的に上昇させる因子と、協調様式で放出されるように特別に配合されたＮＳＡＩＤと組み合わせた単一の協調的なユニット量生成物を開示している。図は、ＮＳＡＩＤが腸溶コーティング内部に位置し、一方胃内ｐＨを能動的に上昇させる因子が、腸溶コーティングの外部／上に位置することを示している。
【００１６】
ＵＳ ６,５５４,５５６ Ｂ１は、ＮＳＡＩＤの持続放出錠剤、及びプロトンポンプ阻害剤と腸溶コーティングとの間に別々の層を加えずに調製された腸溶コーティングしたプロトンポンプ阻害剤とを含む固体の経口剤形に関する発明を示している。
【００１７】
ＵＳ ２００２／００５１８１４ Ａ１、現在の米国特許第７,０２９,７０１ Ｂ２号は、同じコアに含まれるオメプラゾール及びアスピリン、並びにこのコアの周囲にさらに数種類のコーティングを有する製剤形態に関する。
【００１８】
ＦＲ ２８４５９１７は、テナトプラゾール及びＮＳＡＩＤ又はＣＯＸ−２阻害剤を含む薬学的混合物に関する。
【００１９】
別の特許出願ＵＳ ２００４／０１２１００４ Ａ１は、ＮＳＡＩＤ、プロトンポンプ阻害剤及び緩衝液の多剤混合ユニット剤形を示している。この剤形は、腸溶コーティングされないものである。
【００２０】
腸溶コーティングされない多剤混合ユニット剤形を開示するさらなる特許出願は、ＵＳ ２００５／０１４７６７５ Ａ１である。この参考文献は、ＡＳＡ及びエソメプラゾールを含む速溶性錠剤を開示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、アセチルサリチル酸と一緒にプロトンポンプ阻害剤、及び場合により薬学的に受容可能な賦形剤を含む経口医薬剤形であって、この剤形が、プロトンポンプ阻害剤を含む別々の物理ユニット及びアセチルサリチル酸又はその誘導体を含む１つ又はそれ以上の他の別々の物理ユニットの群を含む経口の多剤混合薬剤形の形態であることを特徴とするものに関する。
【００２２】
本発明において、この剤形は、カプセル製剤形態、マルチプルユニットの錠剤製剤形態又はサシェ製剤形態であり、これは、薬剤投与計画を単純化し、そして患者のコンプライアンスを改善することになり、そしてまた長期保存の間にも活性物質に対する良好な安定性を与えるものである。
【００２３】
本発明の剤形は、特に、高齢者人口において増大しているリスクである血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞若しくは脳卒中を予防し、そしてさらにアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）処置に関連した消化管の合併症を予防及び／又は減少させるために使用するのに好適である。
【００２４】
発明の実施態様
本発明の第一の実施態様は、活性成分として、アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）又はその誘導体と一緒に酸感受性プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）、及び場合により薬学的に受容可能な賦形剤を含む経口医薬剤形であって、この剤形が、酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む別々の物理ユニット及びアセチルサリチル酸又はその誘導体を含む１つ又はそれ以上の他の別々の物理ユニットの群を含む経口の多剤混合薬剤形の形態であることを特徴とするものであり、そして少なくともこのプロトンポンプ阻害剤が、腸溶コーティング層によって保護されるものである経口医薬剤形に関する。
【００２５】
本発明の第二の実施態様において、この経口医薬剤形は、アセチルサリチル酸と一緒に酸感受性プロトンポンプ阻害剤、及び場合により薬学的に受容可能な賦形剤を含むものであって、この剤形が、酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む別々の物理ユニット及びアセチルサリチル酸又はその誘導体を含む１つ又はそれ以上の他の別々の物理ユニットの群を含む経口の多剤混合薬剤形の形態であることを特徴とするものであり、そしてプロトンポンプ阻害剤が、腸溶コーティング層によって保護され、そしてアセチルサリチル酸又はその誘導体が、腸溶コーティングされていないものである。
【００２６】
本発明の第三の実施態様において、この経口医薬剤形は、アセチルサリチル酸又はその誘導体と一緒に酸感受性プロトンポンプ阻害剤、及び場合により薬学的に受容可能な賦形剤を含むものであって、この剤形が、酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む別々の物理ユニット及びアセチルサリチル酸又はその誘導体を含む１つ又はそれ以上の他の別々の物理ユニットの群を含む経口の多剤混合薬剤形の形態であることを特徴とするものであり、そしてプロトンポンプ阻害剤が、腸溶コーティング層によって保護され、そしてアセチルサリチル酸又はその誘導体が、腸溶コーティングされてなく、そしてさらに即効型放出形態で存在するものである。
【００２７】
本発明の第四の実施態様は、アセチルサリチル酸又はその誘導体と一緒に酸感受性プロトンポンプ阻害剤、及び場合により薬学的に受容可能な賦形剤を含む経口医薬剤形であって、この剤形が、酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む別々の物理ユニット及びアセチルサリチル酸又はその誘導体を含む１つ又はそれ以上の他の別々の物理ユニットの群を含む経口の多剤混合薬剤形の形態であることを特徴とするものであり、そしてプロトンポンプ阻害剤を含むユニットが、腸溶コーティング層によって保護され、そしてアセチルサリチル酸又はその誘導体を含むユニットが、錠剤に圧縮され、そしてさらに腸溶コーティングされていないものである経口医薬剤形に関する。
【００２８】
本発明の第五の実施態様は、アセチルサリチル酸又はその誘導体と一緒に酸感受性プロトンポンプ阻害剤、及び場合により薬学的に受容可能な賦形剤を含む経口医薬剤形であって、この剤形が、酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む別々の物理ユニット及びアセチルサリチル酸又はその誘導体を含む１つ又はそれ以上の他の別々の物理ユニットの群を含む経口の多剤混合薬剤形の形態であることを特徴とするものであり、そしてプロトンポンプ阻害剤を含むユニットが、腸溶コーティング層によって保護され、そしてアセチルサリチル酸又はその誘導体を含むユニットが、プラグに穏やかに圧縮され、そしてさらに腸溶コーティングされていないものである経口医薬剤形に関する。ＡＳＡを穏やかに圧縮することは、その安定性及び溶解速度にとって有益である。
【００２９】
本発明の一つの特別な実施態様において、穏やかに圧縮されたＡＳＡのプラグは、２０００年１月１日から公認の米国薬局方２４において錠剤と判定された脆砕性を有するものであり、２％〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは２％〜３０％（ｗ／ｗ）及びより好ましくは２〜１０％（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００３０】
本発明の別の特別な実施態様において、穏やかに圧縮されたＡＳＡのプラグは、２０００年１月１日から公認の米国薬局方２４において錠剤と判定された脆砕性を有するものであり、４％〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは４％〜３０％（ｗ／ｗ）及びより好ましくは４〜１０％（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００３１】
本発明のさらなる特別な実施態様において、穏やかに圧縮されたＡＳＡのプラグは、２０００年１月１日から公認の米国薬局方２４において錠剤と判定された脆砕性を有するものであり、６％〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは６％〜３０％（ｗ／ｗ）及びより好ましくは６〜１０％（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００３２】
使用される用語；
コーティングの出発物質として使用される場合の物理ユニットはまた、「コア」又は「コア物質」ともいわれる。
【００３３】
本発明で使用される用語「剤形」（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）は、カプセル剤、錠剤、「マルチプルユニットの錠剤」（２２頁を参照のこと）又はサシェ剤に限定される。
【００３４】
従って、本発明の用語「多剤混合薬剤形」（ｆｉｘｅｄ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）は、ＰＰＩ及びＡＳＡそれぞれの別々の剤形を含むブリスター包装装置、例えば一緒に包装された酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む一つのカプセル又は錠剤、及びアセチルサリチル酸を含む別のカプセル又は錠剤を除くものである。このことは、本発明の剤形をブリスター包装のカートリッジに充填することを企図することを排除するものではない。
【００３５】
本明細書で使用される用語「ユニット」は、「ペレット」、「顆粒」、「ビーズ」、「穏やかに圧縮されたプラグ」及び「錠剤」を含むことが意図される。
【００３６】
用語「錠剤」は、標準的なすべての圧縮錠剤を意味しており、これはまた、２０００年１月１日から公認の米国薬局方２４において錠剤と判定され、そして必要とされる１％（ｗ／ｗ）未満である脆砕性に関する必要条件を満たすものである。
【００３７】
用語「穏やかに圧縮されたプラグ」は、２０００年１月１日から公認の米国薬局方２４の錠剤の脆砕性の必要条件を満たすに十分圧縮されていない例えば錠剤のようなユニット形態に圧縮されている物質を考慮に入れている。この穏やかに圧縮されたプラグは、２０００年１月１日から公認の米国薬局方２４に従って錠剤と判定された脆砕性を有しており、２％（ｗ／ｗ）以上である。特別な実施態様において、この脆砕性は、２％（ｗ／ｗ）又はそれ以上であり得る範囲である。
【００３８】
本明細書で使用される用語「消化管の合併症」は、胃又は十二指腸の潰瘍、この潰瘍に対する合併症、例えば出血、穿孔及び／又は閉塞、並びに消化不良症状、例えば上腹部の痛み及び／又は不快感を含むことが意図される。
【００３９】
本明細書で使用される用語「予防」はまた、「消化管の合併症」の抑制も含む。本明細書で使用される用語「減少」は、「消化管の合併症」のリスクを減少させることも含むことが意図される。
【００４０】
本明細書で使用される用語「ＡＳＡ」は、アセチルサリチル酸の略語である。
【００４１】
本明細書で使用される用語「ＰＰＩ」は、プロトンポンプ阻害剤の略語であり、従ってエソメプラゾール若しくはそのアルカリ塩又はこれらのうちのいずれか１つの水和物形態、及びオメプラゾール若しくはそのアルカリ塩又はこれらのうちのいずれか１つの水和物形態を包含するものである。
【００４２】
本明細書で使用される表現「低用量のアセチルサリチル酸」又は「低用量ＡＳＡ」は、一実施態様において、１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲のＡＳＡ用量として定義されるものである。別の実施態様において、これは、２５ｍｇ〜４５０ｍｇの範囲のＡＳＡ用量として定義されるものである。さらなる実施態様において、これは、６０ｍｇ〜３５０ｍｇの範囲のＡＳＡ用量として定義されるものである。
【００４３】
活性成分；
本発明に好適な酸感受性プロトンポンプ阻害剤は、Ｈ+Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤であり、これは次から選択されるものである：
【化１】
【００４４】
【化２】
【００４５】
本発明の剤形に使用される酸感受性プロトンポンプ阻害剤は、その中性形態又は薬学的に受容可能な塩、例えばそのＭｇ2+塩、Ｃａ2+塩、Ｎａ+塩、Ｋ+塩、Ｌｉ+塩若しくはＴＢＡ（ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム）塩のうちのいずれか１つから選択されるアルカリ塩の形態で使用され得る。さらに、与えられる化学式又は名称は、このような異性体及び鏡像異性体が存在する場合にはそのすべての立体異性体及び光学異性体並びにラセミ化合物、並びに異なる比率の別々の鏡像異性体の混合物、並びにその薬学的に受容可能な塩及びその溶媒和物、例えば水和物を包含するべきである。上記で列挙される化合物はまた、その互変異性形態で使用され得る。上記で列挙される化合物の生物学的機能を有するこの列挙される化合物の誘導体、例えばプロドラッグがまた、本発明に含まれる。
【００４６】
プロトンポンプ阻害剤は、例えば、ＥＰ−Ａ１−０００５１２９、ＥＰ−Ａ１−１７４ ７２６、ＥＰ−Ａ１−１６６ ２８７、ＧＢ ２ １６３ ７４７並びにＷＯ９０／０６９２５、ＷＯ９１／１９７１１、ＷＯ９１／１９７１２、ＷＯ９５／０１９７７、ＷＯ９８／５４１７１及びＷＯ９４／２７９８８に開示されている。
【００４７】
アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）は、その遊離酸形態、その誘導体又は本発明の範囲を限定しないすべての他の可能な形態（例えばアセチルサリチル酸アミド若しくはアセチルサリチル酸複合体）から選択され得るものである。
【００４８】
本発明のさらなる特別な実施態様において、アセチルサリチル酸は、その遊離酸形態で存在する。本発明の別のさらなる特別な実施態様において、アセチルサリチル酸は、アセチルサリチル酸アミド若しくはアセチルサリチル酸複合体、例えばシクロデキストリン複合体として存在する。
【００４９】
ＡＳＡの異なる実施態様のいずれかは、本発明の経口医薬剤形の上記の実施態様のいずれかと組み合わせられ得る。
【００５０】
本発明の一実施態様に従って、酸感受性ＰＰＩは、オメプラゾール若しくはそのアルカリ塩であるか、又は酸感受性ＰＰＩは、エソメプラゾール、そのアルカリ塩若しくはそれらのうちのいずれか１つの水和物形態である。
【００５１】
本発明の別の実施態様に従って、酸感受性ＰＰＩは、オメプラゾール又はそのアルカリ塩である。
【００５２】
本発明のなお別の実施態様に従って、酸感受性ＰＰＩは、エソメプラゾール、そのアルカリ塩又はそれらのうちのいずれか１つの水和物形態である。
【００５３】
本発明のさらなる実施態様に従って、酸感受性ＰＰＩは、ランソプラゾール若しくはその薬学的に受容可能な塩又はそれらのどちらか１つの単一の鏡像異性体である。
【００５４】
本発明の別の実施態様において、酸感受性ＰＰＩは、パントプラゾール若しくはその薬学的に受容可能な塩又はそれらのどちらか１つの単一の鏡像異性体である。
【００５５】
本発明のなお別の実施態様において、酸感受性ＰＰＩは、ラベプラゾール（ｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ）若しくはその薬学的に受容可能な塩又はそれらのどちらか１つの単一の鏡像異性体である。
【００５６】
本発明のさらなる実施態様において、酸感受性ＰＰＩは、イラプラゾール（ｉｌａｐｒａｚｏｌｅ）若しくはその薬学的に受容可能な塩又はそれらのどちらか１つの単一の鏡像異性体である。
【００５７】
本発明のなおさらなる実施態様において、酸感受性ＰＰＩは、テナトプラゾール若しくはその薬学的に受容可能な塩又はそれらのどちらか１つの単一の鏡像異性体である。
【００５８】
酸感受性ＰＰＩの異なる実施態様のいずれかは、本発明の経口医薬剤形の上記の実施態様のいずれかの上記のＡＳＡの実施態様のいずれかと組み合わせられ得る。
【００５９】
経口医薬剤形の上記の実施態様のいずれかに包含されると特に予想される活性成分の混合物は、エソメプラゾール、そのアルカリ塩又はそれらのうちのいずれか１つの水和物形態であり、そしてアセチルサリチル酸は、その遊離酸形態で存在している。
【００６０】
経口医薬剤形の上記の実施態様のいずれかに包含されると特に予想される別の活性成分の混合物は、オメプラゾール、そのアルカリ塩又はそれらのうちのいずれか１つの水和物形態であり、そしてアセチルサリチル酸は、その遊離酸形態で存在している。
【００６１】
コア物質
個々の腸溶コーティング層状ユニットのコア物質は、異なる原理に従って構成され得る。場合によりアルカリ性物質と混合されるプロトンポンプ阻害剤で層状化されるシードが、さらなるプロセシングについてのコア物質として使用され得る。
【００６２】
プロトンポンプ阻害剤と共に層状化されるシードは、異なる酸化物、セルロース、有機ポリマー及び他の物質を単独又は混合して含む水不溶性のシードであり得る。このシードはまた、異なる無機塩、糖、ノンパレイユ及び他の物質を単独又は混合して含む水溶性のシードであり得る。さらにこのシードは、プロトンポンプ阻害剤を、結晶、凝集物、圧縮体などの形態で含み得る。シードの大きさは、本発明に必須ではないが、およそ０.１ｍｍ〜２ｍｍまで異なり得る。本発明の好ましい実施態様において、シードの平均直径は、０.１ｍｍ〜１.０ｍｍまでである。プロトンポンプ阻害剤と共に層状化されるシードは、粉末又は溶液／懸濁液のいずれかの積層によって生成される。顆粒化又は溶射積層機器が使用され得る。
【００６３】
シードが層状化される前に、プロトンポンプ阻害剤は、さらなる構成成分と混合され得る。このような構成成分は、単独又は混合された結合剤、界面活性剤、増量剤、崩壊剤、アルカリ性添加物及び／又は他の薬学的に受容可能な成分であり得る。結合剤は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のようなポリマー、若しくは糖、デンプン又は粘着性を有する他の薬学的に受容可能な物質である。好適な界面活性剤は、薬学的に受容可能な非イオン性又はイオン性の界面活性剤群において見出されるものであり、例えばラウリル硫酸ナトリウムである。
【００６４】
あるいは、場合によりアルカリ性物質及びさらに好適な成分と混合されるプロトンポンプ阻害剤が、コア物質に配合され得る。慣用のプロセス装置を利用した押出し／球形化、球状化又は圧縮により、このコア物質を製造することができる。配合されたコア物質の大きさは、本発明の一実施態様において、直径およそ０.１ｍｍ〜４ｍｍであり、そして本発明の別の実施態様において、直径０.１ｍｍ〜２ｍｍである。この製造されたコア物質はさらに、プロトンポンプ阻害剤を含むさらなる成分で層状化され得るものであり、そして／又はさらなるプロセシングについて使用され得る。
【００６５】
プロトンポンプ阻害剤は、好適な取扱い及びプロセシング性を得るため、そして最終製剤中でプロトンポンプ阻害剤の好適な濃度を得るために薬学的成分と混合される。増量剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、界面活性剤及び他の薬学的に受容可能な添加剤のような薬学的成分が使用され得る。
【００６６】
さらに、プロトンポンプ阻害剤はまた、アルカリ性の薬学的に受容可能な物質と混合され得る。このような物質は、リン酸、炭酸、クエン酸又は他の適当な弱い無機酸又は有機酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアルミニウム塩のような物質；水酸化アルミニウム／炭酸水素ナトリウムの共沈物；通常制酸剤に使用される物質、例えば水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウム；酸化マグネシウム又は複合物質、例えばＡｌ2Ｏ3・６ＭｇＯ・ＣＯ2・１２Ｈ2Ｏ、（Ｍｇ6Ａｌ2（ＯＨ）16ＣＯ3・４Ｈ2Ｏ）、ＭｇＯ・Ａｌ2Ｏ3・２ＳｉＯ2・ｎＨ2Ｏ又は類似の化合物；有機ｐＨ緩衝物質、例えばトリヒドロキシメチルアミノメタン、塩基性アミノ酸及びそれらの塩又は他の類似の薬学的に受容可能なｐＨ緩衝物質の中から選択され得るがこれらに限定されない。
【００６７】
あるいは、上述のコア物質は、噴霧乾燥技術又は噴霧凝固技術を用いることによって調製され得る。
【００６８】
腸溶コーティング層
個々のユニットの形態のコア物質上に腸溶コーティング層を加える前に、このユニットは、場合によりアルカリ性化合物、例えばｐＨ緩衝化合物を含む薬学的賦形剤を含む１つ又はそれ以上の分離層で場合により覆われ得る。この／これらの分離層は、コア物質と、腸溶コーティング層である外層とを分離する。プロトンポンプ阻害剤のコア物質を保護するこの／これらの分離層は、水溶性であるか又は水中で迅速に崩壊するべきである。
【００６９】
分離層は、コーティングプロセスのための水及び／又は有機溶媒を用いて、好適な機器、例えばコーティングパン、コーティンググラニュレーター又は流動床装置におけるコーティング又は成層手順によってコア物質に加えられ得る。別法として、分離層は、粉末コーティング技術を用いることによってコア物質に加えられ得る。分離層のための物質は、糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、腸溶コーティングポリマーの水溶性塩及び他の物質のうちのいずれか１つから選択される薬学的に受容可能な化合物であり、単独又は混合して使用される。添加剤、例えば可塑剤、着色剤、顔料、増量剤、粘着防止剤及び帯電防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルク）並びに他の添加剤がまた、この分離層に包含され得る。
【００７０】
任意の分離層がコア物質に加えられると、様々な厚さを構成することができる。分離層の最大の厚さは、通常はプロセシング条件によってのみ限定される。分離層は、拡散隔壁として役立ち得るものであり、そしてまた、ｐＨ緩衝ゾーンとして作用し得るものである。分離層のこのｐＨ緩衝性質は、通常制酸製剤形態において使用される化合物群、例えば酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム若しくは炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、炭酸アルミニウム若しくはケイ酸アルミニウム又は水酸化カルシウム、炭酸カルシウム若しくはケイ酸カルシウム；複合アルミニウム／マグネシウム化合物、例えばＡｌ2Ｏ3・６ＭｇＯ・ＣＯ2・１２Ｈ2Ｏ、（Ｍｇ6Ａｌ2（ＯＨ）16ＣＯ3・４Ｈ2Ｏ）、ＭｇＯ・Ａｌ2Ｏ3・２ＳｉＯ2・ｎＨ2Ｏ、水酸化アルミニウム／炭酸水素ナトリウム共沈物若しくは類似の化合物；又は他の薬学的に受容可能なｐＨ緩衝化合物、例えばリン酸、炭酸、クエン酸又は他の適当な弱い無機酸若しくは有機酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアルミニウム塩；又は塩基性アミノ酸及びその塩を含む適当な有機塩基から選択される物質をこの層に導入することによってさらに強化され得る。層の厚さを増大し、それによって拡散隔壁を強化するために、タルク又は他の化合物がまた添加され得る。任意に加えられる分離層は、本発明に必須ではない。しかしこの分離層は、活性物質の化学安定性及び／又は特許請求される経口の多剤混合剤形（ｆｉｘｅｄ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）の物理的性質を改善し得るものである。
【００７１】
あるいはこの分離層は、コア物質上に加えられる腸溶コーティングポリマー層とコア物質内のアルカリ反応性化合物との間の反応によってその場で形成され得る。従って、形成される分離層は、腸溶コーティング層ポリマーとアルカリ反応性化合物との間で形成される水溶性塩を含んでおり、これはこの位置で塩を形成するものである。
【００７２】
１つ又はそれ以上の腸溶コーティング層は、適当なコーティング技術を用いて、コア物質上又は分離層で覆われたコア物質上に加えられる。この腸溶コーティング層の物質は、水若しくは好適な有機溶媒又は適用できる場合に水及び溶媒の適当な混合物のいずれかに分散又は溶解され得るものであり、例えば一定の割合の水及びエタノールは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶解に使用され得る。腸溶コーティング層ポリマーとして、次に挙げるものの１つ又はそれ以上を別々又は混合して使用することができ、これは例えば、メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、シェラック又は他の適当な腸溶コーティングポリマーの溶液又は分散液である。
【００７３】
腸溶コーティング層は、所望の機械的性質、例えば腸溶コーティング層の柔軟性及び硬度を得るために、薬学的に受容可能な可塑剤を含むことができる。このような可塑剤は、例えば、トリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート又は他の可塑剤から選択されるものである。
【００７４】
可塑剤の量は、腸溶コーティング層の機械的性質、すなわち柔軟性及び硬度が所望の必要条件を満たすように、選択される腸溶コーティング層ポリマー、選択される可塑剤及びこのポリマーの施用量に関して、各腸溶コーティング層の配合が最適化される。可塑剤の量は、通常腸溶コーティング層ポリマーの１０質量％を超える量、又は１５〜５０％、あるいは２０〜５０％である。添加剤、例えば分散剤、着色剤、顔料ポリマー、例えばポリ（エチルアクリレート（ｅｔｈｙｌａｃｒｙｌａｔ）、メチルメタクリレート（ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔ））、粘着防止剤及び消泡剤がまた、腸溶コーティング層に包含され得る。皮膜の厚さを増大するため、そして酸性胃液が酸感受性物質へ拡散することを減少するために、他の化合物が添加され得る。酸感受性物質であるプロトンポンプ阻害剤を保護するために、そして本発明に従った剤形の受容可能な耐酸性を得るために、腸溶コーティング層は、少なくともおよそ１０μｍ又は２０μｍ以上の厚さを構成している。加えられる腸溶コーティングの最大の厚さは、通常はプロセシング条件及び所望の溶解プロフィールによってのみ限定される。本発明の一実施態様において、腸溶コーティング層の厚さは、１５〜４５ミクロンの範囲である。本発明の好ましい実施態様において、腸溶コーティング層の厚さは、２０〜３５ミクロンの範囲である。
【００７５】
オーバーコーティング層
プロトンポンプ阻害剤又はＡＳＡのいずれかを含み、そして腸溶コーティング層で覆われるユニットはさらに、１つ又はそれ以上のオーバーコーティング層で覆われ得る。オーバーコーティング層は、水溶性であるか又は水中で迅速に崩壊するべきである。コーティング又は成層プロセスのための水及び／又は有機溶媒を用いて、適当な装置、例えばコーティングパン、コーティンググラニュレーター又は流動床装置におけるコーティング又は成層手順によって、オーバーコーティング層が腸溶コーティング層状ユニットに加えられ得る。オーバーコーティング層のための物質は、糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の物質のうちのいずれか１つから選択される薬学的に受容可能な化合物の中から選択されるものであり、単独又は混合して使用される。添加剤、例えば可塑剤、着色剤、顔料、増量剤、粘着防止剤及び帯電防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン及びタルク）並びに他の添加剤がまた、このオーバーコーティング層に包含され得る。このオーバーコーティング層はさらに、腸溶コーティング層状ユニットが凝集する可能性を妨げ得る。加えられるオーバーコーティング層の最大の厚さは、通常はプロセシング条件及び所望の溶解プロフィールによってのみ限定される。
【００７６】
本発明の一実施態様において、プロトンポンプ阻害剤は、二層、すなわち腸溶コーティング層及び腸溶コーティングとプロトンポンプ阻害剤とを分離するサブコーティング層によって保護されるものである。
【００７７】
腸溶コーティング化ユニット又はオーバーコーティングされる腸溶コーティング化ユニットをカプセルに充填するために、滑沢剤又は滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）を混合することが時には有利である。このような滑沢剤又は滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムステアリルフマレート、グリセリルベヘネート、タルク（ｔａｌｋ）及びヒュームドシリカが挙げられるが、これによって他の言及されない薬学的に受容可能な滑沢剤又は滑剤を使用する可能性は排除されないものとする。
【００７８】
本発明の一実施態様において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００７９】
本発明の別の実施態様において、滑沢剤は、ナトリウムステアリルフマレートである。
【００８０】
本発明のさらなる実施態様において、滑沢剤は、グリセリルベヘネートである。
【００８１】
アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）の異なる形態
ＡＳＡは、次の形態で存在し得る：
・ＡＳＡの粉末（ＡＳＡ−物質それ自体）；
・ＡＳＡの凝集物；
・ＡＳＡの球状凝集物；
・ポリマー中のＡＳＡの固体分散液又は溶液；
これらの固体分散液又は溶液は、分散剤／溶解剤を融解し、そしてＡＳＡを添加するか、又は分散剤／溶解剤及びＡＳＡを共通の溶媒に溶解させて、溶媒が蒸発した後に得られ得るものである。
【００８２】
・ＡＳＡのシクロデキストリン複合体（粉末として）；
これらの複合体は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン又はそれらの誘導体、例えばβ−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを含み得る。複合体化したシクロデキストリンは、放出速度に影響を及ぼすように、例えば持続放出を与えるか（β−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン）又は即効型放出を与えるように（β−シクロデキストリン）選択され得る。
【００８３】
・薬学的賦形剤と一緒に顆粒化されたＡＳＡのシクロデキストリン複合体；
これらの複合体は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン又はそれらの誘導体、例えばβ−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを含み得る。複合体化したシクロデキストリンは、放出速度に影響を及ぼすように、例えば持続放出を与えるか（β−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン）又は即効型放出を与えるように（β−シクロデキストリン）選択され得る。
【００８４】
・薬学的賦形剤と一緒にＡＳＡを含む即効型放出ユニット；
・薬学的賦形剤と一緒にＡＳＡを含む持続放出ユニット。これらのユニットは、親水性ゲルマトリックス成分、疎水性マトリックス成分又は拡散膜の層状ペレット／顆粒成分に従って構成され得る；
・薬学的賦形剤と一緒にＡＳＡを含む腸放出ユニット（腸溶コーティングされる顆粒又はペレット）；
・薬学的賦形剤と一緒にＡＳＡを含むｐＨ依存性の遅延放出ユニット（（腸溶コーティングされない）顆粒又はペレット）；
・発泡性の薬学的賦形剤と一緒にＡＳＡを含む即効型放出ユニット；
・ＡＳＡを含み上記の腸溶コーティング層のような腸溶コーティング層で層状化されるユニット；
・ＡＳＡを含む小型錠剤；
・ＡＳＡを含むコーティング化小型錠剤
・２０００年１月１日から公認の米国薬局方第２４版において錠剤の脆砕性に必要とされる条件を満たさない脆砕性（必要条件：１％未満）を有する例えば錠剤のようなユニット形態に圧縮されている物質とみなされる穏やかに圧縮されたＡＳＡのプラグ。前述の説明を参照のこと。
【００８５】
特許請求される多剤混合剤形の調製方法
本発明はまた、酸感受性プロトンポンプ阻害剤及びアセチルサリチル酸を含む経口の多剤混合薬剤形の製造方法であって、このプロトンポンプ阻害剤が、腸溶コーティング層状ユニットの形態で調製されるものであり、そしてこのユニットが、アセチルサリチル酸と混合され、そしてこの混合物が、場合により薬学的に受容可能な賦形剤と混合され、次いで得られる混合物がカプセル又はサシェに充填されることを特徴とするものに関する。アセチルサリチル酸は、上記で開示される形態のいずれでもあり得る。
【００８６】
本発明の一実施態様は、酸感受性プロトンポンプ阻害剤及びアセチルサリチル酸を含む経口の多剤混合薬剤形の製造方法であって、このプロトンポンプ阻害剤が、腸溶コーティング層状ユニットの形態で調製されるものであり、そしてこのユニットが、場合により薬学的に受容可能な賦形剤と混合されるアセチルサリチル酸を含む１つ又はそれ以上の他の別々の物理ユニットと一緒にカプセル又はサシェに充填されることを特徴とするものに関する。
【００８７】
本発明の範囲を決して限定するべきではないが、本発明の多剤混合剤形の製造方法に対する一例は、ＰＰＩ及びＡＳＡを乾燥混合し、次いでこれらの活性化合物をカプセル又はサシェに充填することである。プロトンポンプ阻害剤は、腸溶コーティング層状ユニットの形態にあり、そしてアセチルサリチル酸は、それ自体で使用され得るか、又は放出調節性の配合ユニットの形態、例えば腸溶コーティング層状ユニット、若しくは例えば持続放出コーティング層でコーティングすることによって持続放出を達成するように配合されるユニットの形態のいずれかであり得るユニット形態にある。
【００８８】
本発明の範囲を決して限定するべきではないが、製造方法の別の例は、湿塊性の（ｗｅｔ ｍａｓｓｅｄ）顆粒化である。アセチルサリチル酸は、賦形剤と乾燥混合されるものであり、ここで１つ又はそれ以上の賦形剤は、場合により崩壊剤である。アセチルサリチル酸の顆粒化に適当な賦形剤は、デンプングリコール酸エステルナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓｔａｒｃｈ ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、トウモロコシデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース及び無水コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））のうちのいずれか１つから選択され得るものである。
【００８９】
この混合物は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロースのうちのいずれか１つから選択される結合剤、及び場合により１つ又はそれ以上の湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、及び溶媒、例えば精製水若しくは適当なアルコール又はそれらの混合物を含む顆粒化液体と湿塊化される。本発明の一実施態様において、この湿塊は、３質量％未満の乾燥減量まで乾燥される。本発明の別の実施態様において、この湿塊は、２質量％未満の乾燥減量まで乾燥される。
【００９０】
乾燥後、この湿塊は、顆粒に適当な大きさ、例えば４ｍｍ未満、あるいは１ｍｍ未満に粉砕される。
【００９１】
次いで乾燥顆粒がプロトンポンプ阻害剤と混合され、このＰＰＩは、腸溶コーティング層状ユニットの形態にあり、次いでカプセル若しくはサシェに充填されるか、又は場合により適当な薬学的賦形剤と一緒に「マルチプルユニットの錠剤」に圧縮される。
【００９２】
ＡＳＡの別の製造方法において、ＡＳＡ及び任意の薬学的賦形剤の顆粒は、穏やかに圧縮されたプラグ（上記に従った定義）に圧縮され、そして腸溶コーティング層状ユニットの形態のＰＰＩと一緒にカプセルに充填される。
【００９３】
このプラグは、カプセルの下部（すなわち本体部）又はカプセルの上部（すなわちキャップ）に位置し得るものである。どちらの位置においても、プラグは、カプセルの内壁に固く結合しており、カプセル内でＰＰＩを含むユニットが自由に動くことを制限している。これは、カプセル内の摩擦を減少させるのに好都合である。
【００９４】
ＰＰＩを含むユニットは、プラグの下又はプラグの上（どちらの位置においてもカプセルの内部）に位置し得るものである。
【００９５】
従って、本発明の一実施態様において、ＡＳＡを含むプラグは、カプセルの内壁に固く結合してカプセルの本体部に位置しており、そしてＰＰＩを含むユニットは、カプセル内部のプラグの上部に位置している。
【００９６】
本発明のさらなる実施態様において、ＡＳＡを含むプラグは、カプセルの内壁に固く結合してカプセルの本体部に位置しており、そしてＰＰＩを含むユニットは、カプセル内部のプラグの下に位置している。
【００９７】
本発明のなおさらなる実施態様において、ＡＳＡを含むプラグは、カプセルキャップの内壁に固く結合してカプセルのキャップ部（すなわち上部）に位置しており、そしてＰＰＩを含むユニットは、カプセル本体内部のプラグの下に位置している。
【００９８】
アセチルサリチル酸はまた、長時間放出を得るために、顆粒化の間にゲル化剤、例えば親水性ポリマーと混合され得る。適当なゲル化親水性ポリマーは、５０ｍＰａｓ（ｃｐｓ）以上の粘性を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、５００００ｕを超える分子量を有するポリオキシエチレン（ポリエチレングリコール）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含まないヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びキサンタン（ｘａｎｔａｎ）又はそれらの混合物のうちのいずれか１つから選択され得るものである。
【００９９】
得られるユニットはまた、適当な緩衝物質を含み得るものである。
【０１００】
カプセル又はサシェ物質
カプセル又はサシェは、すべての水溶性又は胃液可溶性のポリマー物質、例えばゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでいる。しかしこのリストは、包括的だと解釈されるべきではない。カプセル又はサシェは、成形によって製造され得る。
【０１０１】
特許請求される発明の使用
本発明の剤形は、アセチルサリチル酸によって、例えばアセチルサリチル酸を用いた連続処置において引き起こされる消化管の合併症の予防及び／又は減少に特に有利である。
【０１０２】
本発明の一実施態様に従って、この特許請求される剤形は、５〜３００ｍｇの範囲のプロトンポンプ阻害剤量、及び１０〜５００ｍｇの範囲のアセチルサリチル酸量を有するものである。
【０１０３】
なお別の実施態様に従って、プロトンポンプ阻害剤量は、１０〜２００ｍｇ、又は１０〜１００ｍｇ又は１０〜８０ｍｇの範囲にあるものである。本発明の別の実施態様において、プロトンポンプ量はおよそ５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ及び１００ｍｇから選択されるものである。本発明のなお別の実施態様に従って、プロトンポンプ阻害剤量は、２０ｍｇ、４０ｍｇ及び８０ｍｇから選択されるものである。
【０１０４】
本発明のさらなる実施態様において、アセチルサリチル酸量は、２５〜４５０ｍｇ、５０〜４００ｍｇ、６０〜３５０ｍｇ又は７５〜３２５ｍｇの範囲にある。本発明の別の実施態様において、アセチルサリチル酸量は、およそ７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ及び３２５ｍｇ、例えば８１ｍｇ、１０１ｍｇ、１２４ｍｇ、１２６ｍｇ、１８１ｍｇ、２０４ｍｇ、３０１ｍｇ、３１１ｍｇ及び３２１ｍｇから選択されるものである。
【０１０５】
本発明の別の実施態様において、経口の多剤混合薬剤形は、エソメプラゾール２０ｍｇ及びアセチルサリチル酸３２５ｍｇを含むものである。
【０１０６】
本発明の第二の他の実施態様において、経口の多剤混合薬剤形は、エソメプラゾール２０ｍｇ及びアセチルサリチル酸７５ｍｇを含むものである。
【０１０７】
本発明の第三の他の実施態様において、経口の多剤混合薬剤形は、エソメプラゾール４０ｍｇ及びアセチルサリチル酸３２５ｍｇを含むものである。
【０１０８】
本発明の第四の他の実施態様において、経口の多剤混合薬剤形は、エソメプラゾール４０ｍｇ及びアセチルサリチル酸７５ｍｇを含むものである。
【０１０９】
本発明の第五の他の実施態様において、経口の多剤混合薬剤形は、エソメプラゾール２０ｍｇ及びアセチルサリチル酸８１ｍｇを含むものである。
【０１１０】
本発明の第六の他の実施態様において、経口の多剤混合薬剤形は、エソメプラゾール４０ｍｇ及びアセチルサリチル酸８１ｍｇを含むものである。
【０１１１】
本発明はまた、哺乳動物又は人の血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞若しくは脳卒中の予防方法並びにアセチルサリチル酸処置に関連した消化管の合併症、例えば低用量のＡＳＡ処置に関連した食道炎の減少及び／又は予防方法であって、その処置を必要とする哺乳動物又は人に、治療有効用量の特許請求される経口の多剤混合薬剤形を投与することによる方法に関する。本発明のさらなる実施態様に従って、この合併症は、上部消化管の合併症、胃の消化性潰瘍又は十二指腸の消化性潰瘍である。上部消化管の合併症としては、出血、穿孔及び幽門狭窄症が挙げられる。
【０１１２】
本発明のなお別の実施態様に従って、人は、６０歳以上の患者である。
【０１１３】
本発明の別の実施態様に従って、特許請求される方法は、アセチルサリチル酸及びプロトンポンプ阻害剤を含むカプセル又はサシェを投与することを含むものである。この投与は、一日一回又は一日二回のいずれかである。
【０１１４】
本発明はまた、血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞若しくは脳卒中を予防し、そしてアセチルサリチル酸処置に関連した消化管の合併症を予防及び／又は減少させる薬剤の製造のために、プロトンポンプ阻害剤及びアセチルサリチル酸を含む剤形を使用することに関する。本発明のさらなる実施態様に従って、合併症は、上記のように上部消化管の合併症であるか、又は胃の消化性潰瘍若しくは十二指腸の消化性潰瘍である。
【０１１５】
本発明はまた、エソメプラゾール若しくはそのアルカリ塩又はこれらのうちのいずれか１つの水和物形態及びアセチルサリチル酸を含む経口の薬学的な多剤混合薬剤形であって、血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞若しくは脳卒中の予防、並びにアセチルサリチル酸処置に関連した消化管の合併症の予防及び／又は減少のためのものである剤形に関する。すべての経口剤形、例えばカプセル、サシェ、錠剤又はマルチプルユニットの錠剤（これらの発泡性形態を含む）が、この薬学的混合物の投与に使用され得る。しかしこのリストは、包括的だと解釈されるべきではない。
【０１１６】
本発明の別の実施態様は、エソメプラゾール若しくはそのアルカリ塩又はこれらのうちのいずれか１つの水和物形態及びアセチルサリチル酸を含む経口の多剤混合薬剤形であって、この剤形が、酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む別々の物理ユニット及びアセチルサリチル酸又はその誘導体を含む１つ又はそれ以上の他の別々の物理ユニットの群を含むものであり、そして少なくともこのプロトンポンプ阻害剤が、腸溶コーティング層によって保護されるものであり、血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞若しくは脳卒中の予防、並びにアセチルサリチル酸処置に関連した消化管の合併症の予防及び／又は減少のためのものである剤形に関する。
【０１１７】
本発明のさらなる別の実施態様において、アセチルサリチル酸を含むユニット（上記の段落で言及されるＡＳＡを含むユニット）は、圧縮されており、そして血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞若しくは脳卒中の予防、並びにアセチルサリチル酸処置に関連した消化管の合併症の予防及び／又は減少のために使用されるものである。
【０１１８】
本発明のなおさらなる別の実施態様において、アセチルサリチル酸を含むユニット（上記の最後から二番目の段落で言及されるＡＳＡを含むユニット）は、プラグに穏やかに圧縮されており、そして血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞若しくは脳卒中の予防、並びにアセチルサリチル酸処置に関連した消化管の合併症の予防及び／又は減少のために使用されるものである。
【０１１９】
本発明の一実施態様において、特許請求される薬学的混合物は、５〜３００ｍｇの範囲のエソメプラゾール若しくはそのアルカリ塩又はこれらのうちのいずれか１つの水和物形態量、及び１０〜５００ｍｇのアセチルサリチル酸量を有するものである。
【０１２０】
本発明のさらなる実施態様に従って、エソメプラゾール若しくはそのアルカリ塩又はこれらのうちのいずれか１つの水和物形態量は、１０〜８０ｍｇの範囲にある。なお別の実施態様に従って、エソメプラゾール若しくはそのアルカリ塩又はこれらのうちのいずれか１つの水和物形態量は、２０ｍｇ、４０ｍｇ又は８０ｍｇから選択されるものである。
【０１２１】
本発明のさらなる実施態様において、アセチルサリチル酸量は、２５〜４５０ｍｇ、５０〜４００ｍｇ、６０〜３５０ｍｇ又は７５〜３２５ｍｇの範囲にある。本発明の別の実施態様において、アセチルサリチル酸量は、およそ７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ及び３２５ｍｇ、例えば８１ｍｇ、１０１ｍｇ、１２４ｍｇ、１２６ｍｇ、１８１ｍｇ、２０４ｍｇ、３０１ｍｇ、３１１ｍｇ及び３２１ｍｇから選択されるものである。
【０１２２】
本発明のさらなる実施態様は、哺乳動物又は人の血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞若しくは脳卒中の予防方法並びにアセチルサリチル酸処置に関連した消化管の合併症の予防及び／又は減少方法であって、その処置を必要とする哺乳動物又は人に、特許請求される薬学的混合物を投与することによる方法に関する。
【実施例】
【０１２３】
実施例
本発明は、次の実施例によってより詳細に記載されており、この実施例は、本発明の範囲を決して限定するべきではない。
【０１２４】
実施例１
胃十二指腸潰瘍を発現するリスクが中程度から高い状態を有する男性又は女性のヘリコバクターピロリに陰性の６０歳以上の患者を、この無作為化二重盲検多施設プラセボ対照試験に含めた。患者を、エソメプラゾール２０ｍｇ（エソメプラゾールマグネシウム、すなわちＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＡＢが所有するＮｅｘｉｕｍ（登録商標）として投与）又はプラセボのいずれかを、一日一回２６週間受けるように無作為化した。第一の結果因子は、２６週間の期間にわたる内視鏡検査での胃及び／又は十二指腸の潰瘍の存在であった。全員７５〜３２５ｍｇ／日の間で変化する用量のＡＳＡを受ける合計９９１人の患者（男性５７.１％、平均年齢６９.３歳、平均アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）用量１２４.０ｍｇ／日）を、包括解析集団に含めた。２６週間で胃又は十二指腸のいずれかの潰瘍を有さない患者の累積比率は、プラセボを受けた患者で９３.８％であるのに比較して、エソメプラゾールを受けた患者で９８.２％であった（生命表は、ｐ＝０.０００７と推定される）。胃潰瘍の発生率は、プラセボを受けた患者よりもエソメプラゾールを受けた患者の方が低く（１.２％対３.８％）、これは、十二指腸潰瘍の発生率でも同様であった（エソメプラゾール及びプラセボについてそれぞれ０.４％及び１.６％）。プラセボ群において２７人の患者（５.４％）が潰瘍を発現したことと比較して、エソメプラゾール群において、６カ月までに８人の患者（１.６％）が潰瘍を発現した。これは、プラセボではなくエソメプラゾールを受けると、潰瘍の発現が７０％相対的に減少することに相当する。プラセボで処置された患者の８１.７％が食道病変を有さなかったことと比較して、エソメプラゾールで処置された合計９５.６％の患者が、２６週間で食道病変を示さなかった（ｐ＜０.０００１）。６カ月で食道病変を有さなかった患者の比率は、ベースラインで病変を有さない患者及びロサンゼルスＡ級病変を有する患者に関して、プラセボよりもエソメプラゾールを用いたときに高かった。研究者が評価した上部消化管症状の消散は、すべての症状について、プラセボよりもエソメプラゾールを用いたときに高かった。エソメプラゾールは安全であり、そして耐容性は良好であった。
【０１２５】
実施例２
エソメプラゾール２０ｍｇ及びＡＳＡ顆粒３２５ｍｇを含むカプセル
原理：エソメプラゾール２０ｍｇに相当するエソメプラゾールＭｇ三水和物を含む腸溶コーティングしたペレットを製造し、そしてステアリン酸マグネシウムと混合した。この混合物及びＡＳＡ顆粒を、硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０１２６】
腸溶コーティングしたエソメプラゾールペレットの製造
コア物質
糖の球状シード 直径およそ０.２５ｍｍ〜０.３５ｍｍ ３００ｇ
活性層（用懸濁液）
エソメプラゾールＭｇ三水和物 ４４５ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６７ｇ
ポリソルベート８０ ９ｇ
精製水 ２１００ｇ
サブコーティング層（用懸濁液）
ヒドロキシプロピルセルロース ９０ｇ
タルク ３４０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２２ｇ
精製水 ３１００ｇ
腸溶コーティング層（用分散液）
メタクリル酸コポリマータイプＣ、３０％分散液 １２７０ｇ
クエン酸トリエチル ３８ｇ
モノグリセリド及びジグリセリド １９ｇ
ポリソルベート８０ ２ｇ
精製水 ５００ｇ
【０１２７】
エソメプラゾールＭｇ三水和物を、溶解した結合剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び界面活性剤、ポリソルベート８０を含む水溶液に懸濁した。この懸濁液を、ボトムスプレー（ｂｏｔｔｏｍ ｓｐｒａｙ）（Ｗｕｒｓｔｅｒ）技術を用いた流動床コーティング装置において、糖の球状シード上に噴霧した。
【０１２８】
調製されたコア物質を、懸濁したタルク及びステアリン酸マグネシウムを含むヒドロキシプロピルセルロース溶液を噴霧することによって、流動床装置においてサブコーティング層で覆った。
【０１２９】
腸溶コーティング層を、上記で得られたサブコーティングしたペレット上に流動床装置において水分散液として噴霧した。
【０１３０】
腸溶コーティングしたエソメプラゾールペレット及びステアリン酸マグネシウムの混合物
上記に従って腸溶コーティングしたペレットを、次で与えられる重量比率でステアリン酸マグネシウムと混合した。
エソメプラゾールの胃耐性ペレット １００
ステアリン酸マグネシウム ０.２
カプセル充填
カプセル当たり
(上記に従った)腸溶コーティングしたエソメプラゾールペレット及びステアリン酸マグネシウムの混合物 ８６.２ｍｇ
ＡＳＡ顆粒* ３２５ｍｇ
硬ゼラチンカプセルサイズ０ １ピース
* Ｒｈｏｄｉｎｅ（登録商標）３１１８ ＡＳＡ顆粒、Ｂａ ０４０７２３１、Ｒｈｏｄｉａ Ｆｒａｎｃｅ製。顆粒の大部分は、１０００ミクロンの開口部を有する篩を通過し、そして１２５ミクロンの開口部を有する篩上に保持される。
【０１３１】
上記に従ったカプセルを、乾燥剤とともにプラスチック（高密度ポリエチレン、またＨＤＰＥともいわれる）ボトル中に置き、そして安定性を検査した。得られる結果は、次の表に示され得る；
【表１】
【０１３２】
実施例３
エソメプラゾール２０ｍｇ及びＡＳＡ粉末３２５ｍｇを含むカプセル
原理：エソメプラゾール２０ｍｇに相当するエソメプラゾールＭｇ三水和物を含む腸溶コーティングしたペレットを製造し、そして実施例２に従ってステアリン酸マグネシウムと混合した。この混合物及びＡＳＡ粉末を、硬ゼラチンカプセルに充填した。
カプセル充填
カプセル当たり
(上記の実施例２に従った)腸溶コーティングしたエソメプラゾールペレット及びステアリン酸マグネシウムの混合物 ８６.２ｍｇ
ＡＳＡ粉末 ３２５ｍｇ
硬ゼラチンカプセルサイズ０ １ピース
【０１３３】
上記に従ったカプセルを、乾燥剤とともにプラスチック（高密度ポリエチレン、またＨＤＰＥともいわれる）ボトル中に置き、そして安定性を検査した。得られる結果は、次の表に示され得る；
【表２】
【０１３４】
実施例４
エソメプラゾール２０ｍｇ及びＡＳＡ（錠剤に包含）７５ｍｇを含むカプセル
原理：エソメプラゾール２０ｍｇに相当するエソメプラゾールＭｇ三水和物を含む腸溶コーティングしたペレットを製造し、そして実施例２に従ってステアリン酸マグネシウムと混合した。この混合物及びＡＳＡ錠剤を、硬ゼラチンカプセルに充填した。
カプセル充填
カプセル当たり
(上記の実施例２に従った)腸溶コーティングしたエソメプラゾールペレット及びステアリン酸マグネシウムの混合物 ８６.２ｍｇ
ＡＳＡ ７５ｍｇを含むＡＳＡ錠剤* およそ９７ｍｇ
硬ゼラチンカプセルサイズ１ １ピース
* Ｔｒｏｍｂｙｌ（登録商標）、Ｂａ Ｂ ８１１Ａ、Ｐｆｉｚｅｒ製。平らなハート型（ｈａｒｔ−ｓｈａｐｅｄ）のコーティングされていない錠剤、直径およそ６〜７ｍｍの大きさ、重量９７ｍｇ（１０個の錠剤の平均として）。
【０１３５】
上記に従ったカプセルを、乾燥剤とともにプラスチック（高密度ポリエチレン、またＨＤＰＥともいわれる）ボトル中に置き、そして安定性を検査した。得られる結果は、次の表に示され得る；
【表３】
【０１３６】
実施例５
エソメプラゾール２０ｍｇ及びＡＳＡ（腸溶コーティングしたペレットに包含）１００ｍｇを含むカプセル
原理：エソメプラゾール２０ｍｇに相当するエソメプラゾールＭｇ三水和物を含む腸溶コーティングしたペレットを製造し、そして実施例２に従ってステアリン酸マグネシウムと混合した。この混合物及びＡＳＡ腸溶コーティングしたペレットを、硬ゼラチンカプセルに充填した。
カプセル充填
カプセル当たり
(上記の実施例２に従った)腸溶コーティングしたエソメプラゾールペレット及びステアリン酸マグネシウムの混合物 ８６.２ｍｇ
ＡＳＡ １００ｍｇを含むＡＳＡ腸溶コーティングしたペレット*
１１７.９ｍｇ
硬ゼラチンカプセルサイズ１ １ピース
* カプセルの内容物「Ａｓｔｒｉｘ（登録商標）」、ｂａ ２９８１４０、Ｆａｕｌｄｉｎｇ＆Ｃｏ Ｌｔｄ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ製。
【０１３７】
上記に従ったカプセルを、乾燥剤とともにプラスチック（高密度ポリエチレン、またＨＤＰＥともいわれる）ボトル中に置き、そして安定性を検査した。得られる結果は、次の表に示され得る；
【表４】
【０１３８】
実施例６
エソメプラゾール２０ｍｇ及びＡＳＡ顆粒７５ｍｇを含むカプセル
原理：エソメプラゾール２０ｍｇに相当するエソメプラゾールＭｇ三水和物を含む腸溶コーティングしたペレットを製造し、そして実施例２に従ってステアリン酸マグネシウムと混合した。この混合物及び穏やかに圧縮されたＡＳＡのプラグを、硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０１３９】
腸溶コーティングしたエソメプラゾールペレットの製造
実施例２に従って行った。
【０１４０】
腸溶コーティングしたエソメプラゾールペレット及びステアリン酸マグネシウムの混合物
上記に従って腸溶コーティングしたペレットを、次で与えられる重量比率でステアリン酸マグネシウムと混合した。
エソメプラゾールの胃耐性ペレット １００
ステアリン酸マグネシウム ０.２
カプセル充填
カプセル当たり
(上記に従った)腸溶コーティングしたエソメプラゾールペレット及びステアリン酸マグネシウムの混合物 ８６.２ｍｇ
プラグに圧縮されたＡＳＡ顆粒* ７５ｍｇ
硬ゼラチンカプセルサイズ２ １ピース
* Ｒｈｏｄｉｎｅ（登録商標）３１１８ ＡＳＡ顆粒、Ｂａ ＦＲＨ ０５２８１３１、Ｒｈｏｄｉａ Ｆｒａｎｃｅ製。顆粒の大部分は、１０００ミクロンの開口部を有する篩を通過し、そして１２５ミクロンの開口部を有する篩上に保持される。このプラグは、カプセルの内壁に固く結合してカプセルの下部すなわち本体部に位置した。
【０１４１】
上記に従ったカプセルを、ＰＶＣ／Ａｃｌａｒ（登録商標）*／ＰＶＣの三層皮膜及びアルミニウム箔の裏地を有するブリスターカートリッジに包装した。
（*＝Ａｃｌａｒ（登録商標）皮膜は、Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．により現在製造されるポリクロロトリフルオロエチレン皮膜であった。）
【０１４２】
このようなカプセルをまた、乾燥剤とともにプラスチック（高密度ポリエチレン、またＨＤＰＥともいわれる）ボトル中に置き、そして安定性を検査した。得られる結果は、次の表に示され得る；
【表５】
【０１４３】
実施例７
エソメプラゾール２０ｍｇ及びＡＳＡ１００ｍｇを含む錠剤
原理：エソメプラゾール２０ｍｇに相当するエソメプラゾールＭｇ三水和物を含む腸溶コーティングしたペレットを調製し、そしてヒドロキシプロピルメチルセルロース層でオーバーコーティングし、次いでＡＳＡ顆粒及び錠剤賦形剤とを混合し、そしてマルチプルユニットの錠剤に圧縮した。
【０１４４】
腸溶コーティングしたエソメプラゾールペレットの製造
コア物質
糖の球状シード 直径およそ０.２５ｍｍ〜０.３５ｍｍ ３００ｇ
活性層（用懸濁液）
エソメプラゾールＭｇ三水和物 ４４５ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６７ｇ
ポリソルベート８０ ９ｇ
精製水 ２１００ｇ
サブコーティング層（用懸濁液）
ヒドロキシプロピルセルロース ９０ｇ
タルク ３４０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２２ｇ
精製水 ３１００ｇ
腸溶コーティング層（用分散液）
メタクリル酸コポリマータイプＣ、３０％分散液 １２７０ｇ
クエン酸トリエチル １１４ｇ
モノグリセリド及びジグリセリド １９ｇ
ポリソルベート８０ ２ｇ
精製水 ５００ｇ
【０１４５】
エソメプラゾールＭｇ三水和物を、溶解した結合剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び界面活性剤、ポリソルベート８０を含む水溶液に懸濁した。この懸濁液を、ボトムスプレー（Ｗｕｒｓｔｅｒ）技術を用いた流動床コーティング装置において、糖の球状シード上に噴霧した。
【０１４６】
調製されたコア物質を、懸濁したタルク及びステアリン酸マグネシウムを含むヒドロキシプロピルセルロース溶液を噴霧することによって、流動床装置においてサブコーティング層で覆った。
【０１４７】
腸溶コーティング層を、上記で得られたサブコーティングしたペレット上に流動床装置において水分散液として噴霧した。
【０１４８】
オーバーコーティング層（用溶液）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５〜６ｃｐｓ（ｍＰａｓ） ９０ｇ
精製水 ２４００ｇ
【０１４９】
実施例２から調製された腸溶コーティングしたペレットを、上記に従ったヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液をこのペレット上に噴霧し、そして噴霧が完了したら乾燥させることによって、流動床装置においてオーバーコーティング層で覆った。
【０１５０】
このオーバーコーティングされた腸溶コーティングしたエソメプラゾールペレットを、錠剤化に使用した；
成分 １０００錠剤当たり
オーバーコーティングされた腸溶コーティングしたエソメプラゾールペレット
１０３ｇ
ＡＳＡ顆粒* １００ｇ
微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２） １００ｇ
ナトリウムステアリルフマレート（Ｐｒｕｖ（登録商標）） ２.９ｇ
合計 ３０５.９ｇ
* 例えば実施例２のようなＲｈｏｄｉａ製顆粒。
【０１５１】
上記の成分を、実験室用ミキサー、タイプＫｅｎｗｏｏｄで３〜４分間混合し、次いで平均錠剤重量が１錠剤当たり３０６ｍｇに調整された９ｍｍの円形両凸パンチを用いた好適な錠剤機（例えば限定されないがＫｏｒｓｃｈ Ｐｈａｒｍａｐｒｅｓｓ １０６）において、錠剤に圧縮した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチルサリチル酸治療に関連した消化管の合併症を予防及び／又は減少させるために使用する経口製剤に関する。本発明の製剤は、アセチルサリチル酸（本明細書では以下ＡＳＡともいう）又はその誘導体と混合して、プロトンポンプ阻害剤（本明細書では以下ＰＰＩ（すなわちプロトンポンプ阻害剤）ともいう）を含む多剤混合経口剤形を含んでいる。さらに本発明は、その製造方法及び医療でのその使用に関する。
【０００２】
本発明はまた、高齢者人口において増大しているリスクである血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞若しくは脳卒中を予防し、そしてさらにアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）処置に関連した消化管の合併症を予防及び／又は減少する薬剤として使用するための、エソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）若しくはそのアルカリ塩又はこれらのうちのいずれか１つの水和物形態を含む別々の物理ユニット及びＡＳＡ又はその誘導体を含む１つ又はそれ以上の他の別々の物理ユニットの群を含む、エソメプラゾール若しくはそのアルカリ塩又はこれらのうちのいずれか１つの水和物形態及びアセチルサリチル酸を経口の多剤混合薬剤形で含む特定の混合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）は、世界中で最も一般に処方され、そして使用される薬物のうちの１つである。血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞又は脳卒中の予防にＡＳＡを使用することは、「Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ ｏｖｅｒｗｉｅｖ ｏｆ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｔｒｉａｌｓ ｏｆ ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ ｔｈｅｒａｐｙ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅａｔｈ， ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ， ａｎｄ ｓｔｒｏｋｅ ｂｙ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｖａｒｉｏｕｓ ｃａｔｅｇｏｒｉｅｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ．」［Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ １９９４、３０８、８１−１０６頁、Ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔｓ ｔｒｉａｌｌｉｓｔｓ ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ］に記載されている。治療的有用性にもかかわらず、その使用は、消化管の副作用、主に上部消化管の副作用、例えば胃潰瘍及び消化不良症状のリスクが増大することによってしばしば限定される。潰瘍合併症、例えば胃又は十二指腸からの出血を発現する相対リスクは、研究されたすべてのＡＳＡの用量により増大される。消化性潰瘍は、常に消化性潰瘍出血に先行する。７５ｍｇと低い日用量でさえも、このリスクを倍増させる（Ｗｅｉｌら、ＢＭＪ １９９５：３１０；８２７−８３０）。イギリスの疫学データは、薬の副作用が原因での入院の１８％は、ＡＳＡによって引き起こされることを示している（Ｐｉｒｍｏｈａｍｅｄら、ＢＭＪ ２００４：３２９；１５−１９）。従って、ＡＳＡによって引き起こされる消化管の副作用を回避する治療が必要とされるのである。
【０００４】
連続処置が必要な患者のＡＳＡに関連した上部消化管の副作用、例えば潰瘍及び消化不良症状を治癒及び予防する問題に対する最も有望な解決策は、ＡＳＡでの処置と、ＡＳＡに関連した消化管の副作用の治癒及び／又は予防として承認される抗潰瘍薬、例えばプロスタグランジンアナログ、Ｈ2−受容体アンタゴニスト又はプロトンポンプ阻害剤とを組み合わせることである。
【０００５】
ＳｉｍｏｎらによるＡｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、１９９５、第４５巻、第６号、７０１−３頁の「Ｓｃｈｕｔｚｗｉｒｋｕｎｇ ｖｏｎ Ｏｍｅｐｒａｚｏｌ ｇｅｇｅｎｕｅｂｅｒ ｎｉｅｄｒｉｇ ｄｏｓｉｅｒｔｅｒ Ａｃｅｔｙｌｓａｌｉｃｙｌｓａｅｕｒｅ」は、ＡＳＡで治療されている患者にオメプラゾールを同時に投与すると、ＡＳＡによって誘発される胃十二指腸病変が減少することが見出されたと報告している。
【０００６】
ＭｕｅｌｌｅｒらによるＡｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、１９９７、第４７巻、第６号、７５８−６０頁の「Ｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇｅｎ ｚｕｒ Ｓｃｈｕｔｚｗｉｒｋｕｎｇ ｖｏｎ Ｌａｎｚｏｐｒａｚｏｌ ａｕｆ ｄｉｅ ｍｅｎｓｃｈｌｉｓｃｈｅ Ｍａｇｅｎｓｃｈｌｅｉｍｈａｕｔ ｇｅｇｅｎｕｅｂｅｒ ｎｉｅｄｒｉｇ ｄｏｓｉｅｒｔｅｒ Ａｃｅｔｙｌｓａｌｉｃｙｌｓａｅｕｒｅ」において、ＡＳＡで治療されている患者にランソプラゾール又はラニチジンのいずれかを同時に投与すると、ＡＳＡによって引き起こされる粘膜の損傷が減少することが見出されたと報告された。
【０００７】
ＡＳＡに関連した上部消化管の副作用及び合併症を発現する認められたリスクファクターは、例えば高齢、以前の消化性潰瘍及び／又は出血、高用量のＡＳＡ、他の抗血栓薬、抗凝固薬又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）との同時治療である。これは、例えば出血又は穿孔のような合併症に不都合に耐えている脆弱かつ高齢の患者が、ＡＳＡ処置と一緒に予防処置も受けるべきであることを意味している。
【０００８】
このことは、例えばＡ．ＬａｎａｓによるＤｉｇｅｓｔｉｖｅ ａｎｄ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ、２００４、３６、６５５−７頁において提唱されている。
【０００９】
低用量のＡＳＡは、血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞又は脳卒中の予防に主に使用されており、このリスクは、高齢者人口において増大している。処置に対するコンプライアンスは、高齢及び脆弱な患者において特に重要であり、このような患者は、ＡＳＡ処置に対して致命的な合併症、例えば出血又は穿孔を発現するリスクが最も高いのである。コンプライアンスの重要性は、ＡＳＡ処置に関連した消化性潰瘍が、しばしば発症するまで無症候性であるという知見によってさらに支持されている。
【００１０】
ＡＳＡ及びプロトンポンプ阻害剤を含む提唱された治療において、異なる活性物質は、「Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｖｅｒｓｕｓ Ａｓｐｉｒｉｎ ａｎｄ Ｅｓｏｍｐｒａｚｏｌｅ ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｂｌｅｅｄｉｎｇ」、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００５、３５２、２３８−４４頁に示されるように、しばしば別々に投与される。患者のコンプライアンスが、良好な治療効果を受ける点での主な要因であることは周知である。従って、患者に２つ又はそれ以上もの異なる錠剤／カプセルを投与することは、最も望ましい効果を得るのに好都合でも十分でもないのである。
【００１１】
ＵＳ ２００５／０２２７９４９ Ａ１において、ＮＳＡＩＤとヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストとを組み合わせることは、ウイルス感染及び細菌感染に対する有効な処置であることが示されている。特に好ましいＨ２−ヒスタミン受容体アンタゴニストとしては、オメプラゾール及びエソメプラゾールが挙げられる。この化合物を含むキットが、とりわけ特許請求されている。多剤混合ユニットの剤形は開示されていない。
【００１２】
ＷＯ ９７／２５０６４は、酸感受性プロトンポンプ阻害剤及び１つ又はそれ以上のＮＳＡＩＤを多剤混合製剤形態で含み、プロトンポンプ阻害剤が腸溶コーティング層で保護される経口医薬剤形を記載している。この多剤混合製剤形態は、腸溶コーティング成層錠剤、カプセル又はマルチプルユニット（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｕｎｉｔ）の錠剤化剤形の形態にある。マルチプルユニットの剤形が最も好ましい。
【００１３】
いくつかのプロトンポンプ阻害剤は、酸反応媒体及び中性媒体中で分解しやすい。安定性の特性に関して、活性物質のうちの１つが酸感受性プロトンポンプ阻害剤であるとき、腸溶コーティング層によって酸性胃液との接触から保護されなければならないことは明らかである。従来技術に記載される異なる腸溶コーティング成層プロトンポンプ阻害剤の製剤が存在している。例えば、オメプラゾールを含むものであるＵＳ−Ａ ４,７８６,５０５（ＡＢ Ｈａｅｓｓｌｅ）を参照のこと。
【００１４】
ＵＳ ２００２／０１５５１５３ Ａ１は、１つの選択肢として、１を超える薬学的に活性な化合物で満たされたカプセルであり得る多剤混合ユニット剤形を開示している。この活性化合物は、好ましくは、１つ又はそれ以上のＮＳＡＩＤと組み合わせた酸感受性プロトンポンプ阻害剤であり、ここで少なくともこのプロトンポンプ阻害剤は、腸溶コーティング層で保護されている。
【００１５】
ＵＳ ２００３／００６９２５５ Ａ１、現在の米国特許第６,９２６,９０７号は、胃内のｐＨを能動的に上昇させる因子と、協調様式で放出されるように特別に配合されたＮＳＡＩＤと組み合わせた単一の協調的なユニット量生成物を開示している。図は、ＮＳＡＩＤが腸溶コーティング内部に位置し、一方胃内ｐＨを能動的に上昇させる因子が、腸溶コーティングの外部／上に位置することを示している。
【００１６】
ＵＳ ６,５５４,５５６ Ｂ１は、ＮＳＡＩＤの持続放出錠剤、及びプロトンポンプ阻害剤と腸溶コーティングとの間に別々の層を加えずに調製された腸溶コーティングしたプロトンポンプ阻害剤とを含む固体の経口剤形に関する発明を示している。
【００１７】
ＵＳ ２００２／００５１８１４ Ａ１、現在の米国特許第７,０２９,７０１ Ｂ２号は、同じコアに含まれるオメプラゾール及びアスピリン、並びにこのコアの周囲にさらに数種類のコーティングを有する製剤形態に関する。
【００１８】
ＦＲ ２８４５９１７は、テナトプラゾール及びＮＳＡＩＤ又はＣＯＸ−２阻害剤を含む薬学的混合物に関する。
【００１９】
別の特許出願ＵＳ ２００４／０１２１００４ Ａ１は、ＮＳＡＩＤ、プロトンポンプ阻害剤及び緩衝液の多剤混合ユニット剤形を示している。この剤形は、腸溶コーティングされないものである。
【００２０】
腸溶コーティングされない多剤混合ユニット剤形を開示するさらなる特許出願は、ＵＳ ２００５／０１４７６７５ Ａ１である。この参考文献は、ＡＳＡ及びエソメプラゾールを含む速溶性錠剤を開示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、アセチルサリチル酸と一緒にプロトンポンプ阻害剤、及び場合により薬学的に受容可能な賦形剤を含む経口医薬剤形であって、この剤形が、プロトンポンプ阻害剤を含む別々の物理ユニット及びアセチルサリチル酸又はその誘導体を含む１つ又はそれ以上の他の別々の物理ユニットの群を含む経口の多剤混合薬剤形の形態であることを特徴とするものに関する。
【００２２】
本発明において、この剤形は、カプセル製剤形態、マルチプルユニットの錠剤製剤形態又はサシェ製剤形態であり、これは、薬剤投与計画を単純化し、そして患者のコンプライアンスを改善することになり、そしてまた長期保存の間にも活性物質に対する良好な安定性を与えるものである。
【００２３】
本発明の剤形は、特に、高齢者人口において増大しているリスクである血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞若しくは脳卒中を予防し、そしてさらにアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）処置に関連した消化管の合併症を予防及び／又は減少させるために使用するのに好適である。
【００２４】
発明の実施態様
本発明の第一の実施態様は、活性成分として、アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）又はその誘導体と一緒に酸感受性プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）、及び場合により薬学的に受容可能な賦形剤を含む経口医薬剤形であって、この剤形が、酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む別々の物理ユニット及びアセチルサリチル酸又はその誘導体を含む１つ又はそれ以上の他の別々の物理ユニットの群を含む経口の多剤混合薬剤形の形態であることを特徴とするものであり、そして少なくともこのプロトンポンプ阻害剤が、腸溶コーティング層によって保護されるものである経口医薬剤形に関する。
【００２５】
本発明の第二の実施態様において、この経口医薬剤形は、アセチルサリチル酸と一緒に酸感受性プロトンポンプ阻害剤、及び場合により薬学的に受容可能な賦形剤を含むものであって、この剤形が、酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む別々の物理ユニット及びアセチルサリチル酸又はその誘導体を含む１つ又はそれ以上の他の別々の物理ユニットの群を含む経口の多剤混合薬剤形の形態であることを特徴とするものであり、そしてプロトンポンプ阻害剤が、腸溶コーティング層によって保護され、そしてアセチルサリチル酸又はその誘導体が、腸溶コーティングされていないものである。
【００２６】
本発明の第三の実施態様において、この経口医薬剤形は、アセチルサリチル酸又はその誘導体と一緒に酸感受性プロトンポンプ阻害剤、及び場合により薬学的に受容可能な賦形剤を含むものであって、この剤形が、酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む別々の物理ユニット及びアセチルサリチル酸又はその誘導体を含む１つ又はそれ以上の他の別々の物理ユニットの群を含む経口の多剤混合薬剤形の形態であることを特徴とするものであり、そしてプロトンポンプ阻害剤が、腸溶コーティング層によって保護され、そしてアセチルサリチル酸又はその誘導体が、腸溶コーティングされてなく、そしてさらに即効型放出形態で存在するものである。
【００２７】
本発明の第四の実施態様は、アセチルサリチル酸又はその誘導体と一緒に酸感受性プロトンポンプ阻害剤、及び場合により薬学的に受容可能な賦形剤を含む経口医薬剤形であって、この剤形が、酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む別々の物理ユニット及びアセチルサリチル酸又はその誘導体を含む１つ又はそれ以上の他の別々の物理ユニットの群を含む経口の多剤混合薬剤形の形態であることを特徴とするものであり、そしてプロトンポンプ阻害剤を含むユニットが、腸溶コーティング層によって保護され、そしてアセチルサリチル酸又はその誘導体を含むユニットが、錠剤に圧縮され、そしてさらに腸溶コーティングされていないものである経口医薬剤形に関する。
【００２８】
本発明の第五の実施態様は、アセチルサリチル酸又はその誘導体と一緒に酸感受性プロトンポンプ阻害剤、及び場合により薬学的に受容可能な賦形剤を含む経口医薬剤形であって、この剤形が、酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む別々の物理ユニット及びアセチルサリチル酸又はその誘導体を含む１つ又はそれ以上の他の別々の物理ユニットの群を含む経口の多剤混合薬剤形の形態であることを特徴とするものであり、そしてプロトンポンプ阻害剤を含むユニットが、腸溶コーティング層によって保護され、そしてアセチルサリチル酸又はその誘導体を含むユニットが、プラグに穏やかに圧縮され、そしてさらに腸溶コーティングされていないものである経口医薬剤形に関する。ＡＳＡを穏やかに圧縮することは、その安定性及び溶解速度にとって有益である。
【００２９】
本発明の一つの特別な実施態様において、穏やかに圧縮されたＡＳＡのプラグは、２０００年１月１日から公認の米国薬局方２４において錠剤と判定された脆砕性を有するものであり、２％〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは２％〜３０％（ｗ／ｗ）及びより好ましくは２〜１０％（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００３０】
本発明の別の特別な実施態様において、穏やかに圧縮されたＡＳＡのプラグは、２０００年１月１日から公認の米国薬局方２４において錠剤と判定された脆砕性を有するものであり、４％〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは４％〜３０％（ｗ／ｗ）及びより好ましくは４〜１０％（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００３１】
本発明のさらなる特別な実施態様において、穏やかに圧縮されたＡＳＡのプラグは、２０００年１月１日から公認の米国薬局方２４において錠剤と判定された脆砕性を有するものであり、６％〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは６％〜３０％（ｗ／ｗ）及びより好ましくは６〜１０％（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００３２】
使用される用語；
コーティングの出発物質として使用される場合の物理ユニットはまた、「コア」又は「コア物質」ともいわれる。
【００３３】
本発明で使用される用語「剤形」（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）は、カプセル剤、錠剤、「マルチプルユニットの錠剤」（２２頁を参照のこと）又はサシェ剤に限定される。
【００３４】
従って、本発明の用語「多剤混合薬剤形」（ｆｉｘｅｄ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）は、ＰＰＩ及びＡＳＡそれぞれの別々の剤形を含むブリスター包装装置、例えば一緒に包装された酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む一つのカプセル又は錠剤、及びアセチルサリチル酸を含む別のカプセル又は錠剤を除くものである。このことは、本発明の剤形をブリスター包装のカートリッジに充填することを企図することを排除するものではない。
【００３５】
本明細書で使用される用語「ユニット」は、「ペレット」、「顆粒」、「ビーズ」、「穏やかに圧縮されたプラグ」及び「錠剤」を含むことが意図される。
【００３６】
用語「錠剤」は、標準的なすべての圧縮錠剤を意味しており、これはまた、２０００年１月１日から公認の米国薬局方２４において錠剤と判定され、そして必要とされる１％（ｗ／ｗ）未満である脆砕性に関する必要条件を満たすものである。
【００３７】
用語「穏やかに圧縮されたプラグ」は、２０００年１月１日から公認の米国薬局方２４の錠剤の脆砕性の必要条件を満たすに十分圧縮されていない例えば錠剤のようなユニット形態に圧縮されている物質を考慮に入れている。この穏やかに圧縮されたプラグは、２０００年１月１日から公認の米国薬局方２４に従って錠剤と判定された脆砕性を有しており、２％（ｗ／ｗ）以上である。特別な実施態様において、この脆砕性は、２％（ｗ／ｗ）又はそれ以上であり得る範囲である。
【００３８】
本明細書で使用される用語「消化管の合併症」は、胃又は十二指腸の潰瘍、この潰瘍に対する合併症、例えば出血、穿孔及び／又は閉塞、並びに消化不良症状、例えば上腹部の痛み及び／又は不快感を含むことが意図される。
【００３９】
本明細書で使用される用語「予防」はまた、「消化管の合併症」の抑制も含む。本明細書で使用される用語「減少」は、「消化管の合併症」のリスクを減少させることも含むことが意図される。
【００４０】
本明細書で使用される用語「ＡＳＡ」は、アセチルサリチル酸の略語である。
【００４１】
本明細書で使用される用語「ＰＰＩ」は、プロトンポンプ阻害剤の略語であり、従ってエソメプラゾール若しくはそのアルカリ塩又はこれらのうちのいずれか１つの水和物形態、及びオメプラゾール若しくはそのアルカリ塩又はこれらのうちのいずれか１つの水和物形態を包含するものである。
【００４２】
本明細書で使用される表現「低用量のアセチルサリチル酸」又は「低用量ＡＳＡ」は、一実施態様において、１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲のＡＳＡ用量として定義されるものである。別の実施態様において、これは、２５ｍｇ〜４５０ｍｇの範囲のＡＳＡ用量として定義されるものである。さらなる実施態様において、これは、６０ｍｇ〜３５０ｍｇの範囲のＡＳＡ用量として定義されるものである。
【００４３】
活性成分；
本発明に好適な酸感受性プロトンポンプ阻害剤は、Ｈ+Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤であり、これは次から選択されるものである：
【化１】
【００４４】
【化２】
【００４５】
本発明の剤形に使用される酸感受性プロトンポンプ阻害剤は、その中性形態又は薬学的に受容可能な塩、例えばそのＭｇ2+塩、Ｃａ2+塩、Ｎａ+塩、Ｋ+塩、Ｌｉ+塩若しくはＴＢＡ（ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム）塩のうちのいずれか１つから選択されるアルカリ塩の形態で使用され得る。さらに、与えられる化学式又は名称は、このような異性体及び鏡像異性体が存在する場合にはそのすべての立体異性体及び光学異性体並びにラセミ化合物、並びに異なる比率の別々の鏡像異性体の混合物、並びにその薬学的に受容可能な塩及びその溶媒和物、例えば水和物を包含するべきである。上記で列挙される化合物はまた、その互変異性形態で使用され得る。上記で列挙される化合物の生物学的機能を有するこの列挙される化合物の誘導体、例えばプロドラッグがまた、本発明に含まれる。
【００４６】
プロトンポンプ阻害剤は、例えば、ＥＰ−Ａ１−０００５１２９、ＥＰ−Ａ１−１７４ ７２６、ＥＰ−Ａ１−１６６ ２８７、ＧＢ ２ １６３ ７４７並びにＷＯ９０／０６９２５、ＷＯ９１／１９７１１、ＷＯ９１／１９７１２、ＷＯ９５／０１９７７、ＷＯ９８／５４１７１及びＷＯ９４／２７９８８に開示されている。
【００４７】
アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）は、その遊離酸形態、その誘導体又は本発明の範囲を限定しないすべての他の可能な形態（例えばアセチルサリチル酸アミド若しくはアセチルサリチル酸複合体）から選択され得るものである。
【００４８】
本発明のさらなる特別な実施態様において、アセチルサリチル酸は、その遊離酸形態で存在する。本発明の別のさらなる特別な実施態様において、アセチルサリチル酸は、アセチルサリチル酸アミド若しくはアセチルサリチル酸複合体、例えばシクロデキストリン複合体として存在する。
【００４９】
ＡＳＡの異なる実施態様のいずれかは、本発明の経口医薬剤形の上記の実施態様のいずれかと組み合わせられ得る。
【００５０】
本発明の一実施態様に従って、酸感受性ＰＰＩは、オメプラゾール若しくはそのアルカリ塩であるか、又は酸感受性ＰＰＩは、エソメプラゾール、そのアルカリ塩若しくはそれらのうちのいずれか１つの水和物形態である。
【００５１】
本発明の別の実施態様に従って、酸感受性ＰＰＩは、オメプラゾール又はそのアルカリ塩である。
【００５２】
本発明のなお別の実施態様に従って、酸感受性ＰＰＩは、エソメプラゾール、そのアルカリ塩又はそれらのうちのいずれか１つの水和物形態である。
【００５３】
本発明のさらなる実施態様に従って、酸感受性ＰＰＩは、ランソプラゾール若しくはその薬学的に受容可能な塩又はそれらのどちらか１つの単一の鏡像異性体である。
【００５４】
本発明の別の実施態様において、酸感受性ＰＰＩは、パントプラゾール若しくはその薬学的に受容可能な塩又はそれらのどちらか１つの単一の鏡像異性体である。
【００５５】
本発明のなお別の実施態様において、酸感受性ＰＰＩは、ラベプラゾール（ｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ）若しくはその薬学的に受容可能な塩又はそれらのどちらか１つの単一の鏡像異性体である。
【００５６】
本発明のさらなる実施態様において、酸感受性ＰＰＩは、イラプラゾール（ｉｌａｐｒａｚｏｌｅ）若しくはその薬学的に受容可能な塩又はそれらのどちらか１つの単一の鏡像異性体である。
【００５７】
本発明のなおさらなる実施態様において、酸感受性ＰＰＩは、テナトプラゾール若しくはその薬学的に受容可能な塩又はそれらのどちらか１つの単一の鏡像異性体である。
【００５８】
酸感受性ＰＰＩの異なる実施態様のいずれかは、本発明の経口医薬剤形の上記の実施態様のいずれかの上記のＡＳＡの実施態様のいずれかと組み合わせられ得る。
【００５９】
経口医薬剤形の上記の実施態様のいずれかに包含されると特に予想される活性成分の混合物は、エソメプラゾール、そのアルカリ塩又はそれらのうちのいずれか１つの水和物形態であり、そしてアセチルサリチル酸は、その遊離酸形態で存在している。
【００６０】
経口医薬剤形の上記の実施態様のいずれかに包含されると特に予想される別の活性成分の混合物は、オメプラゾール、そのアルカリ塩又はそれらのうちのいずれか１つの水和物形態であり、そしてアセチルサリチル酸は、その遊離酸形態で存在している。
【００６１】
コア物質
個々の腸溶コーティング層状ユニットのコア物質は、異なる原理に従って構成され得る。場合によりアルカリ性物質と混合されるプロトンポンプ阻害剤で層状化されるシードが、さらなるプロセシングについてのコア物質として使用され得る。
【００６２】
プロトンポンプ阻害剤と共に層状化されるシードは、異なる酸化物、セルロース、有機ポリマー及び他の物質を単独又は混合して含む水不溶性のシードであり得る。このシードはまた、異なる無機塩、糖、ノンパレイユ及び他の物質を単独又は混合して含む水溶性のシードであり得る。さらにこのシードは、プロトンポンプ阻害剤を、結晶、凝集物、圧縮体などの形態で含み得る。シードの大きさは、本発明に必須ではないが、およそ０.１ｍｍ〜２ｍｍまで異なり得る。本発明の好ましい実施態様において、シードの平均直径は、０.１ｍｍ〜１.０ｍｍまでである。プロトンポンプ阻害剤と共に層状化されるシードは、粉末又は溶液／懸濁液のいずれかの積層によって生成される。顆粒化又は溶射積層機器が使用され得る。
【００６３】
シードが層状化される前に、プロトンポンプ阻害剤は、さらなる構成成分と混合され得る。このような構成成分は、単独又は混合された結合剤、界面活性剤、増量剤、崩壊剤、アルカリ性添加物及び／又は他の薬学的に受容可能な成分であり得る。結合剤は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のようなポリマー、若しくは糖、デンプン又は粘着性を有する他の薬学的に受容可能な物質である。好適な界面活性剤は、薬学的に受容可能な非イオン性又はイオン性の界面活性剤群において見出されるものであり、例えばラウリル硫酸ナトリウムである。
【００６４】
あるいは、場合によりアルカリ性物質及びさらに好適な成分と混合されるプロトンポンプ阻害剤が、コア物質に配合され得る。慣用のプロセス装置を利用した押出し／球形化、球状化又は圧縮により、このコア物質を製造することができる。配合されたコア物質の大きさは、本発明の一実施態様において、直径およそ０.１ｍｍ〜４ｍｍであり、そして本発明の別の実施態様において、直径０.１ｍｍ〜２ｍｍである。この製造されたコア物質はさらに、プロトンポンプ阻害剤を含むさらなる成分で層状化され得るものであり、そして／又はさらなるプロセシングについて使用され得る。
【００６５】
プロトンポンプ阻害剤は、好適な取扱い及びプロセシング性を得るため、そして最終製剤中でプロトンポンプ阻害剤の好適な濃度を得るために薬学的成分と混合される。増量剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、界面活性剤及び他の薬学的に受容可能な添加剤のような薬学的成分が使用され得る。
【００６６】
さらに、プロトンポンプ阻害剤はまた、アルカリ性の薬学的に受容可能な物質と混合され得る。このような物質は、リン酸、炭酸、クエン酸又は他の適当な弱い無機酸又は有機酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアルミニウム塩のような物質；水酸化アルミニウム／炭酸水素ナトリウムの共沈物；通常制酸剤に使用される物質、例えば水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウム；酸化マグネシウム又は複合物質、例えばＡｌ2Ｏ3・６ＭｇＯ・ＣＯ2・１２Ｈ2Ｏ、（Ｍｇ6Ａｌ2（ＯＨ）16ＣＯ3・４Ｈ2Ｏ）、ＭｇＯ・Ａｌ2Ｏ3・２ＳｉＯ2・ｎＨ2Ｏ又は類似の化合物；有機ｐＨ緩衝物質、例えばトリヒドロキシメチルアミノメタン、塩基性アミノ酸及びそれらの塩又は他の類似の薬学的に受容可能なｐＨ緩衝物質の中から選択され得るがこれらに限定されない。
【００６７】
あるいは、上述のコア物質は、噴霧乾燥技術又は噴霧凝固技術を用いることによって調製され得る。
【００６８】
腸溶コーティング層
個々のユニットの形態のコア物質上に腸溶コーティング層を加える前に、このユニットは、場合によりアルカリ性化合物、例えばｐＨ緩衝化合物を含む薬学的賦形剤を含む１つ又はそれ以上の分離層で場合により覆われ得る。この／これらの分離層は、コア物質と、腸溶コーティング層である外層とを分離する。プロトンポンプ阻害剤のコア物質を保護するこの／これらの分離層は、水溶性であるか又は水中で迅速に崩壊するべきである。
【００６９】
分離層は、コーティングプロセスのための水及び／又は有機溶媒を用いて、好適な機器、例えばコーティングパン、コーティンググラニュレーター又は流動床装置におけるコーティング又は成層手順によってコア物質に加えられ得る。別法として、分離層は、粉末コーティング技術を用いることによってコア物質に加えられ得る。分離層のための物質は、糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、腸溶コーティングポリマーの水溶性塩及び他の物質のうちのいずれか１つから選択される薬学的に受容可能な化合物であり、単独又は混合して使用される。添加剤、例えば可塑剤、着色剤、顔料、増量剤、粘着防止剤及び帯電防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルク）並びに他の添加剤がまた、この分離層に包含され得る。
【００７０】
任意の分離層がコア物質に加えられると、様々な厚さを構成することができる。分離層の最大の厚さは、通常はプロセシング条件によってのみ限定される。分離層は、拡散隔壁として役立ち得るものであり、そしてまた、ｐＨ緩衝ゾーンとして作用し得るものである。分離層のこのｐＨ緩衝性質は、通常制酸製剤形態において使用される化合物群、例えば酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム若しくは炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、炭酸アルミニウム若しくはケイ酸アルミニウム又は水酸化カルシウム、炭酸カルシウム若しくはケイ酸カルシウム；複合アルミニウム／マグネシウム化合物、例えばＡｌ2Ｏ3・６ＭｇＯ・ＣＯ2・１２Ｈ2Ｏ、（Ｍｇ6Ａｌ2（ＯＨ）16ＣＯ3・４Ｈ2Ｏ）、ＭｇＯ・Ａｌ2Ｏ3・２ＳｉＯ2・ｎＨ2Ｏ、水酸化アルミニウム／炭酸水素ナトリウム共沈物若しくは類似の化合物；又は他の薬学的に受容可能なｐＨ緩衝化合物、例えばリン酸、炭酸、クエン酸又は他の適当な弱い無機酸若しくは有機酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアルミニウム塩；又は塩基性アミノ酸及びその塩を含む適当な有機塩基から選択される物質をこの層に導入することによってさらに強化され得る。層の厚さを増大し、それによって拡散隔壁を強化するために、タルク又は他の化合物がまた添加され得る。任意に加えられる分離層は、本発明に必須ではない。しかしこの分離層は、活性物質の化学安定性及び／又は特許請求される経口の多剤混合剤形（ｆｉｘｅｄ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）の物理的性質を改善し得るものである。
【００７１】
あるいはこの分離層は、コア物質上に加えられる腸溶コーティングポリマー層とコア物質内のアルカリ反応性化合物との間の反応によってその場で形成され得る。従って、形成される分離層は、腸溶コーティング層ポリマーとアルカリ反応性化合物との間で形成される水溶性塩を含んでおり、これはこの位置で塩を形成するものである。
【００７２】
１つ又はそれ以上の腸溶コーティング層は、適当なコーティング技術を用いて、コア物質上又は分離層で覆われたコア物質上に加えられる。この腸溶コーティング層の物質は、水若しくは好適な有機溶媒又は適用できる場合に水及び溶媒の適当な混合物のいずれかに分散又は溶解され得るものであり、例えば一定の割合の水及びエタノールは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶解に使用され得る。腸溶コーティング層ポリマーとして、次に挙げるものの１つ又はそれ以上を別々又は混合して使用することができ、これは例えば、メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、シェラック又は他の適当な腸溶コーティングポリマーの溶液又は分散液である。
【００７３】
腸溶コーティング層は、所望の機械的性質、例えば腸溶コーティング層の柔軟性及び硬度を得るために、薬学的に受容可能な可塑剤を含むことができる。このような可塑剤は、例えば、トリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート又は他の可塑剤から選択されるものである。
【００７４】
可塑剤の量は、腸溶コーティング層の機械的性質、すなわち柔軟性及び硬度が所望の必要条件を満たすように、選択される腸溶コーティング層ポリマー、選択される可塑剤及びこのポリマーの施用量に関して、各腸溶コーティング層の配合が最適化される。可塑剤の量は、通常腸溶コーティング層ポリマーの１０質量％を超える量、又は１５〜５０％、あるいは２０〜５０％である。添加剤、例えば分散剤、着色剤、顔料ポリマー、例えばポリ（エチルアクリレート（ｅｔｈｙｌａｃｒｙｌａｔ）、メチルメタクリレート（ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔ））、粘着防止剤及び消泡剤がまた、腸溶コーティング層に包含され得る。皮膜の厚さを増大するため、そして酸性胃液が酸感受性物質へ拡散することを減少するために、他の化合物が添加され得る。酸感受性物質であるプロトンポンプ阻害剤を保護するために、そして本発明に従った剤形の受容可能な耐酸性を得るために、腸溶コーティング層は、少なくともおよそ１０μｍ又は２０μｍ以上の厚さを構成している。加えられる腸溶コーティングの最大の厚さは、通常はプロセシング条件及び所望の溶解プロフィールによってのみ限定される。本発明の一実施態様において、腸溶コーティング層の厚さは、１５〜４５ミクロンの範囲である。本発明の好ましい実施態様において、腸溶コーティング層の厚さは、２０〜３５ミクロンの範囲である。
【００７５】
オーバーコーティング層
プロトンポンプ阻害剤又はＡＳＡのいずれかを含み、そして腸溶コーティング層で覆われるユニットはさらに、１つ又はそれ以上のオーバーコーティング層で覆われ得る。オーバーコーティング層は、水溶性であるか又は水中で迅速に崩壊するべきである。コーティング又は成層プロセスのための水及び／又は有機溶媒を用いて、適当な装置、例えばコーティングパン、コーティンググラニュレーター又は流動床装置におけるコーティング又は成層手順によって、オーバーコーティング層が腸溶コーティング層状ユニットに加えられ得る。オーバーコーティング層のための物質は、糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の物質のうちのいずれか１つから選択される薬学的に受容可能な化合物の中から選択されるものであり、単独又は混合して使用される。添加剤、例えば可塑剤、着色剤、顔料、増量剤、粘着防止剤及び帯電防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン及びタルク）並びに他の添加剤がまた、このオーバーコーティング層に包含され得る。このオーバーコーティング層はさらに、腸溶コーティング層状ユニットが凝集する可能性を妨げ得る。加えられるオーバーコーティング層の最大の厚さは、通常はプロセシング条件及び所望の溶解プロフィールによってのみ限定される。
【００７６】
本発明の一実施態様において、プロトンポンプ阻害剤は、二層、すなわち腸溶コーティング層及び腸溶コーティングとプロトンポンプ阻害剤とを分離するサブコーティング層によって保護されるものである。
【００７７】
腸溶コーティング化ユニット又はオーバーコーティングされる腸溶コーティング化ユニットをカプセルに充填するために、滑沢剤又は滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）を混合することが時には有利である。このような滑沢剤又は滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムステアリルフマレート、グリセリルベヘネート、タルク（ｔａｌｋ）及びヒュームドシリカが挙げられるが、これによって他の言及されない薬学的に受容可能な滑沢剤又は滑剤を使用する可能性は排除されないものとする。
【００７８】
本発明の一実施態様において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００７９】
本発明の別の実施態様において、滑沢剤は、ナトリウムステアリルフマレートである。
【００８０】
本発明のさらなる実施態様において、滑沢剤は、グリセリルベヘネートである。
【００８１】
アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）の異なる形態
ＡＳＡは、次の形態で存在し得る：
・ＡＳＡの粉末（ＡＳＡ−物質それ自体）；
・ＡＳＡの凝集物；
・ＡＳＡの球状凝集物；
・ポリマー中のＡＳＡの固体分散液又は溶液；
これらの固体分散液又は溶液は、分散剤／溶解剤を融解し、そしてＡＳＡを添加するか、又は分散剤／溶解剤及びＡＳＡを共通の溶媒に溶解させて、溶媒が蒸発した後に得られ得るものである。
【００８２】
・ＡＳＡのシクロデキストリン複合体（粉末として）；
これらの複合体は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン又はそれらの誘導体、例えばβ−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを含み得る。複合体化したシクロデキストリンは、放出速度に影響を及ぼすように、例えば持続放出を与えるか（β−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン）又は即効型放出を与えるように（β−シクロデキストリン）選択され得る。
【００８３】
・薬学的賦形剤と一緒に顆粒化されたＡＳＡのシクロデキストリン複合体；
これらの複合体は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン又はそれらの誘導体、例えばβ−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを含み得る。複合体化したシクロデキストリンは、放出速度に影響を及ぼすように、例えば持続放出を与えるか（β−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン）又は即効型放出を与えるように（β−シクロデキストリン）選択され得る。
【００８４】
・薬学的賦形剤と一緒にＡＳＡを含む即効型放出ユニット；
・薬学的賦形剤と一緒にＡＳＡを含む持続放出ユニット。これらのユニットは、親水性ゲルマトリックス成分、疎水性マトリックス成分又は拡散膜の層状ペレット／顆粒成分に従って構成され得る；
・薬学的賦形剤と一緒にＡＳＡを含む腸放出ユニット（腸溶コーティングされる顆粒又はペレット）；
・薬学的賦形剤と一緒にＡＳＡを含むｐＨ依存性の遅延放出ユニット（（腸溶コーティングされない）顆粒又はペレット）；
・発泡性の薬学的賦形剤と一緒にＡＳＡを含む即効型放出ユニット；
・ＡＳＡを含み上記の腸溶コーティング層のような腸溶コーティング層で層状化されるユニット；
・ＡＳＡを含む小型錠剤；
・ＡＳＡを含むコーティング化小型錠剤
・２０００年１月１日から公認の米国薬局方第２４版において錠剤の脆砕性に必要とされる条件を満たさない脆砕性（必要条件：１％未満）を有する例えば錠剤のようなユニット形態に圧縮されている物質とみなされる穏やかに圧縮されたＡＳＡのプラグ。前述の説明を参照のこと。
【００８５】
特許請求される多剤混合剤形の調製方法
本発明はまた、酸感受性プロトンポンプ阻害剤及びアセチルサリチル酸を含む経口の多剤混合薬剤形の製造方法であって、このプロトンポンプ阻害剤が、腸溶コーティング層状ユニットの形態で調製されるものであり、そしてこのユニットが、アセチルサリチル酸と混合され、そしてこの混合物が、場合により薬学的に受容可能な賦形剤と混合され、次いで得られる混合物がカプセル又はサシェに充填されることを特徴とするものに関する。アセチルサリチル酸は、上記で開示される形態のいずれでもあり得る。
【００８６】
本発明の一実施態様は、酸感受性プロトンポンプ阻害剤及びアセチルサリチル酸を含む経口の多剤混合薬剤形の製造方法であって、このプロトンポンプ阻害剤が、腸溶コーティング層状ユニットの形態で調製されるものであり、そしてこのユニットが、場合により薬学的に受容可能な賦形剤と混合されるアセチルサリチル酸を含む１つ又はそれ以上の他の別々の物理ユニットと一緒にカプセル又はサシェに充填されることを特徴とするものに関する。
【００８７】
本発明の範囲を決して限定するべきではないが、本発明の多剤混合剤形の製造方法に対する一例は、ＰＰＩ及びＡＳＡを乾燥混合し、次いでこれらの活性化合物をカプセル又はサシェに充填することである。プロトンポンプ阻害剤は、腸溶コーティング層状ユニットの形態にあり、そしてアセチルサリチル酸は、それ自体で使用され得るか、又は放出調節性の配合ユニットの形態、例えば腸溶コーティング層状ユニット、若しくは例えば持続放出コーティング層でコーティングすることによって持続放出を達成するように配合されるユニットの形態のいずれかであり得るユニット形態にある。
【００８８】
本発明の範囲を決して限定するべきではないが、製造方法の別の例は、湿塊性の（ｗｅｔ ｍａｓｓｅｄ）顆粒化である。アセチルサリチル酸は、賦形剤と乾燥混合されるものであり、ここで１つ又はそれ以上の賦形剤は、場合により崩壊剤である。アセチルサリチル酸の顆粒化に適当な賦形剤は、デンプングリコール酸エステルナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓｔａｒｃｈ ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、トウモロコシデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース及び無水コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））のうちのいずれか１つから選択され得るものである。
【００８９】
この混合物は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロースのうちのいずれか１つから選択される結合剤、及び場合により１つ又はそれ以上の湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、及び溶媒、例えば精製水若しくは適当なアルコール又はそれらの混合物を含む顆粒化液体と湿塊化される。本発明の一実施態様において、この湿塊は、３質量％未満の乾燥減量まで乾燥される。本発明の別の実施態様において、この湿塊は、２質量％未満の乾燥減量まで乾燥される。
【００９０】
乾燥後、この湿塊は、顆粒に適当な大きさ、例えば４ｍｍ未満、あるいは１ｍｍ未満に粉砕される。
【００９１】
次いで乾燥顆粒がプロトンポンプ阻害剤と混合され、このＰＰＩは、腸溶コーティング層状ユニットの形態にあり、次いでカプセル若しくはサシェに充填されるか、又は場合により適当な薬学的賦形剤と一緒に「マルチプルユニットの錠剤」に圧縮される。
【００９２】
ＡＳＡの別の製造方法において、ＡＳＡ及び任意の薬学的賦形剤の顆粒は、穏やかに圧縮されたプラグ（上記に従った定義）に圧縮され、そして腸溶コーティング層状ユニットの形態のＰＰＩと一緒にカプセルに充填される。
【００９３】
このプラグは、カプセルの下部（すなわち本体部）又はカプセルの上部（すなわちキャップ）に位置し得るものである。どちらの位置においても、プラグは、カプセルの内壁に固く結合しており、カプセル内でＰＰＩを含むユニットが自由に動くことを制限している。これは、カプセル内の摩擦を減少させるのに好都合である。
【００９４】
ＰＰＩを含むユニットは、プラグの下又はプラグの上（どちらの位置においてもカプセルの内部）に位置し得るものである。
【００９５】
従って、本発明の一実施態様において、ＡＳＡを含むプラグは、カプセルの内壁に固く結合してカプセルの本体部に位置しており、そしてＰＰＩを含むユニットは、カプセル内部のプラグの上部に位置している。
【００９６】
本発明のさらなる実施態様において、ＡＳＡを含むプラグは、カプセルの内壁に固く結合してカプセルの本体部に位置しており、そしてＰＰＩを含むユニットは、カプセル内部のプラグの下に位置している。
【００９７】
本発明のなおさらなる実施態様において、ＡＳＡを含むプラグは、カプセルキャップの内壁に固く結合してカプセルのキャップ部（すなわち上部）に位置しており、そしてＰＰＩを含むユニットは、カプセル本体内部のプラグの下に位置している。
【００９８】
アセチルサリチル酸はまた、長時間放出を得るために、顆粒化の間にゲル化剤、例えば親水性ポリマーと混合され得る。適当なゲル化親水性ポリマーは、５０ｍＰａｓ（ｃｐｓ）以上の粘性を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、５００００ｕを超える分子量を有するポリオキシエチレン（ポリエチレングリコール）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含まないヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びキサンタン（ｘａｎｔａｎ）又はそれらの混合物のうちのいずれか１つから選択され得るものである。
【００９９】
得られるユニットはまた、適当な緩衝物質を含み得るものである。
【０１００】
カプセル又はサシェ物質
カプセル又はサシェは、すべての水溶性又は胃液可溶性のポリマー物質、例えばゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでいる。しかしこのリストは、包括的だと解釈されるべきではない。カプセル又はサシェは、成形によって製造され得る。
【０１０１】
特許請求される発明の使用
本発明の剤形は、アセチルサリチル酸によって、例えばアセチルサリチル酸を用いた連続処置において引き起こされる消化管の合併症の予防及び／又は減少に特に有利である。
【０１０２】
本発明の一実施態様に従って、この特許請求される剤形は、５〜３００ｍｇの範囲のプロトンポンプ阻害剤量、及び１０〜５００ｍｇの範囲のアセチルサリチル酸量を有するものである。
【０１０３】
なお別の実施態様に従って、プロトンポンプ阻害剤量は、１０〜２００ｍｇ、又は１０〜１００ｍｇ又は１０〜８０ｍｇの範囲にあるものである。本発明の別の実施態様において、プロトンポンプ量はおよそ５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ及び１００ｍｇから選択されるものである。本発明のなお別の実施態様に従って、プロトンポンプ阻害剤量は、２０ｍｇ、４０ｍｇ及び８０ｍｇから選択されるものである。
【０１０４】
本発明のさらなる実施態様において、アセチルサリチル酸量は、２５〜４５０ｍｇ、５０〜４００ｍｇ、６０〜３５０ｍｇ又は７５〜３２５ｍｇの範囲にある。本発明の別の実施態様において、アセチルサリチル酸量は、およそ７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ及び３２５ｍｇ、例えば８１ｍｇ、１０１ｍｇ、１２４ｍｇ、１２６ｍｇ、１８１ｍｇ、２０４ｍｇ、３０１ｍｇ、３１１ｍｇ及び３２１ｍｇから選択されるものである。
【０１０５】
本発明の別の実施態様において、経口の多剤混合薬剤形は、エソメプラゾール２０ｍｇ及びアセチルサリチル酸３２５ｍｇを含むものである。
【０１０６】
本発明の第二の他の実施態様において、経口の多剤混合薬剤形は、エソメプラゾール２０ｍｇ及びアセチルサリチル酸７５ｍｇを含むものである。
【０１０７】
本発明の第三の他の実施態様において、経口の多剤混合薬剤形は、エソメプラゾール４０ｍｇ及びアセチルサリチル酸３２５ｍｇを含むものである。
【０１０８】
本発明の第四の他の実施態様において、経口の多剤混合薬剤形は、エソメプラゾール４０ｍｇ及びアセチルサリチル酸７５ｍｇを含むものである。
【０１０９】
本発明の第五の他の実施態様において、経口の多剤混合薬剤形は、エソメプラゾール２０ｍｇ及びアセチルサリチル酸８１ｍｇを含むものである。
【０１１０】
本発明の第六の他の実施態様において、経口の多剤混合薬剤形は、エソメプラゾール４０ｍｇ及びアセチルサリチル酸８１ｍｇを含むものである。
【０１１１】
本発明はまた、哺乳動物又は人の血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞若しくは脳卒中の予防方法並びにアセチルサリチル酸処置に関連した消化管の合併症、例えば低用量のＡＳＡ処置に関連した食道炎の減少及び／又は予防方法であって、その処置を必要とする哺乳動物又は人に、治療有効用量の特許請求される経口の多剤混合薬剤形を投与することによる方法に関する。本発明のさらなる実施態様に従って、この合併症は、上部消化管の合併症、胃の消化性潰瘍又は十二指腸の消化性潰瘍である。上部消化管の合併症としては、出血、穿孔及び幽門狭窄症が挙げられる。
【０１１２】
本発明のなお別の実施態様に従って、人は、６０歳以上の患者である。
【０１１３】
本発明の別の実施態様に従って、特許請求される方法は、アセチルサリチル酸及びプロトンポンプ阻害剤を含むカプセル又はサシェを投与することを含むものである。この投与は、一日一回又は一日二回のいずれかである。
【０１１４】
本発明はまた、血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞若しくは脳卒中を予防し、そしてアセチルサリチル酸処置に関連した消化管の合併症を予防及び／又は減少させる薬剤の製造のために、プロトンポンプ阻害剤及びアセチルサリチル酸を含む剤形を使用することに関する。本発明のさらなる実施態様に従って、合併症は、上記のように上部消化管の合併症であるか、又は胃の消化性潰瘍若しくは十二指腸の消化性潰瘍である。
【０１１５】
本発明はまた、エソメプラゾール若しくはそのアルカリ塩又はこれらのうちのいずれか１つの水和物形態及びアセチルサリチル酸を含む経口の薬学的な多剤混合薬剤形であって、血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞若しくは脳卒中の予防、並びにアセチルサリチル酸処置に関連した消化管の合併症の予防及び／又は減少のためのものである剤形に関する。すべての経口剤形、例えばカプセル、サシェ、錠剤又はマルチプルユニットの錠剤（これらの発泡性形態を含む）が、この薬学的混合物の投与に使用され得る。しかしこのリストは、包括的だと解釈されるべきではない。
【０１１６】
本発明の別の実施態様は、エソメプラゾール若しくはそのアルカリ塩又はこれらのうちのいずれか１つの水和物形態及びアセチルサリチル酸を含む経口の多剤混合薬剤形であって、この剤形が、酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む別々の物理ユニット及びアセチルサリチル酸又はその誘導体を含む１つ又はそれ以上の他の別々の物理ユニットの群を含むものであり、そして少なくともこのプロトンポンプ阻害剤が、腸溶コーティング層によって保護されるものであり、血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞若しくは脳卒中の予防、並びにアセチルサリチル酸処置に関連した消化管の合併症の予防及び／又は減少のためのものである剤形に関する。
【０１１７】
本発明のさらなる別の実施態様において、アセチルサリチル酸を含むユニット（上記の段落で言及されるＡＳＡを含むユニット）は、圧縮されており、そして血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞若しくは脳卒中の予防、並びにアセチルサリチル酸処置に関連した消化管の合併症の予防及び／又は減少のために使用されるものである。
【０１１８】
本発明のなおさらなる別の実施態様において、アセチルサリチル酸を含むユニット（上記の最後から二番目の段落で言及されるＡＳＡを含むユニット）は、プラグに穏やかに圧縮されており、そして血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞若しくは脳卒中の予防、並びにアセチルサリチル酸処置に関連した消化管の合併症の予防及び／又は減少のために使用されるものである。
【０１１９】
本発明の一実施態様において、特許請求される薬学的混合物は、５〜３００ｍｇの範囲のエソメプラゾール若しくはそのアルカリ塩又はこれらのうちのいずれか１つの水和物形態量、及び１０〜５００ｍｇのアセチルサリチル酸量を有するものである。
【０１２０】
本発明のさらなる実施態様に従って、エソメプラゾール若しくはそのアルカリ塩又はこれらのうちのいずれか１つの水和物形態量は、１０〜８０ｍｇの範囲にある。なお別の実施態様に従って、エソメプラゾール若しくはそのアルカリ塩又はこれらのうちのいずれか１つの水和物形態量は、２０ｍｇ、４０ｍｇ又は８０ｍｇから選択されるものである。
【０１２１】
本発明のさらなる実施態様において、アセチルサリチル酸量は、２５〜４５０ｍｇ、５０〜４００ｍｇ、６０〜３５０ｍｇ又は７５〜３２５ｍｇの範囲にある。本発明の別の実施態様において、アセチルサリチル酸量は、およそ７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ及び３２５ｍｇ、例えば８１ｍｇ、１０１ｍｇ、１２４ｍｇ、１２６ｍｇ、１８１ｍｇ、２０４ｍｇ、３０１ｍｇ、３１１ｍｇ及び３２１ｍｇから選択されるものである。
【０１２２】
本発明のさらなる実施態様は、哺乳動物又は人の血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞若しくは脳卒中の予防方法並びにアセチルサリチル酸処置に関連した消化管の合併症の予防及び／又は減少方法であって、その処置を必要とする哺乳動物又は人に、特許請求される薬学的混合物を投与することによる方法に関する。
【実施例】
【０１２３】
実施例
本発明は、次の実施例によってより詳細に記載されており、この実施例は、本発明の範囲を決して限定するべきではない。
【０１２４】
実施例１
胃十二指腸潰瘍を発現するリスクが中程度から高い状態を有する男性又は女性のヘリコバクターピロリに陰性の６０歳以上の患者を、この無作為化二重盲検多施設プラセボ対照試験に含めた。患者を、エソメプラゾール２０ｍｇ（エソメプラゾールマグネシウム、すなわちＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＡＢが所有するＮｅｘｉｕｍ（登録商標）として投与）又はプラセボのいずれかを、一日一回２６週間受けるように無作為化した。第一の結果因子は、２６週間の期間にわたる内視鏡検査での胃及び／又は十二指腸の潰瘍の存在であった。全員７５〜３２５ｍｇ／日の間で変化する用量のＡＳＡを受ける合計９９１人の患者（男性５７.１％、平均年齢６９.３歳、平均アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）用量１２４.０ｍｇ／日）を、包括解析集団に含めた。２６週間で胃又は十二指腸のいずれかの潰瘍を有さない患者の累積比率は、プラセボを受けた患者で９３.８％であるのに比較して、エソメプラゾールを受けた患者で９８.２％であった（生命表は、ｐ＝０.０００７と推定される）。胃潰瘍の発生率は、プラセボを受けた患者よりもエソメプラゾールを受けた患者の方が低く（１.２％対３.８％）、これは、十二指腸潰瘍の発生率でも同様であった（エソメプラゾール及びプラセボについてそれぞれ０.４％及び１.６％）。プラセボ群において２７人の患者（５.４％）が潰瘍を発現したことと比較して、エソメプラゾール群において、６カ月までに８人の患者（１.６％）が潰瘍を発現した。これは、プラセボではなくエソメプラゾールを受けると、潰瘍の発現が７０％相対的に減少することに相当する。プラセボで処置された患者の８１.７％が食道病変を有さなかったことと比較して、エソメプラゾールで処置された合計９５.６％の患者が、２６週間で食道病変を示さなかった（ｐ＜０.０００１）。６カ月で食道病変を有さなかった患者の比率は、ベースラインで病変を有さない患者及びロサンゼルスＡ級病変を有する患者に関して、プラセボよりもエソメプラゾールを用いたときに高かった。研究者が評価した上部消化管症状の消散は、すべての症状について、プラセボよりもエソメプラゾールを用いたときに高かった。エソメプラゾールは安全であり、そして耐容性は良好であった。
【０１２５】
実施例２
エソメプラゾール２０ｍｇ及びＡＳＡ顆粒３２５ｍｇを含むカプセル
原理：エソメプラゾール２０ｍｇに相当するエソメプラゾールＭｇ三水和物を含む腸溶コーティングしたペレットを製造し、そしてステアリン酸マグネシウムと混合した。この混合物及びＡＳＡ顆粒を、硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０１２６】
腸溶コーティングしたエソメプラゾールペレットの製造
コア物質
糖の球状シード 直径およそ０.２５ｍｍ〜０.３５ｍｍ ３００ｇ
活性層（用懸濁液）
エソメプラゾールＭｇ三水和物 ４４５ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６７ｇ
ポリソルベート８０ ９ｇ
精製水 ２１００ｇ
サブコーティング層（用懸濁液）
ヒドロキシプロピルセルロース ９０ｇ
タルク ３４０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２２ｇ
精製水 ３１００ｇ
腸溶コーティング層（用分散液）
メタクリル酸コポリマータイプＣ、３０％分散液 １２７０ｇ
クエン酸トリエチル ３８ｇ
モノグリセリド及びジグリセリド １９ｇ
ポリソルベート８０ ２ｇ
精製水 ５００ｇ
【０１２７】
エソメプラゾールＭｇ三水和物を、溶解した結合剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び界面活性剤、ポリソルベート８０を含む水溶液に懸濁した。この懸濁液を、ボトムスプレー（ｂｏｔｔｏｍ ｓｐｒａｙ）（Ｗｕｒｓｔｅｒ）技術を用いた流動床コーティング装置において、糖の球状シード上に噴霧した。
【０１２８】
調製されたコア物質を、懸濁したタルク及びステアリン酸マグネシウムを含むヒドロキシプロピルセルロース溶液を噴霧することによって、流動床装置においてサブコーティング層で覆った。
【０１２９】
腸溶コーティング層を、上記で得られたサブコーティングしたペレット上に流動床装置において水分散液として噴霧した。
【０１３０】
腸溶コーティングしたエソメプラゾールペレット及びステアリン酸マグネシウムの混合物
上記に従って腸溶コーティングしたペレットを、次で与えられる重量比率でステアリン酸マグネシウムと混合した。
エソメプラゾールの胃耐性ペレット １００
ステアリン酸マグネシウム ０.２
カプセル充填
カプセル当たり
(上記に従った)腸溶コーティングしたエソメプラゾールペレット及びステアリン酸マグネシウムの混合物 ８６.２ｍｇ
ＡＳＡ顆粒* ３２５ｍｇ
硬ゼラチンカプセルサイズ０ １ピース
* Ｒｈｏｄｉｎｅ（登録商標）３１１８ ＡＳＡ顆粒、Ｂａ ０４０７２３１、Ｒｈｏｄｉａ Ｆｒａｎｃｅ製。顆粒の大部分は、１０００ミクロンの開口部を有する篩を通過し、そして１２５ミクロンの開口部を有する篩上に保持される。
【０１３１】
上記に従ったカプセルを、乾燥剤とともにプラスチック（高密度ポリエチレン、またＨＤＰＥともいわれる）ボトル中に置き、そして安定性を検査した。得られる結果は、次の表に示され得る；
【表１】
【０１３２】
実施例３
エソメプラゾール２０ｍｇ及びＡＳＡ粉末３２５ｍｇを含むカプセル
原理：エソメプラゾール２０ｍｇに相当するエソメプラゾールＭｇ三水和物を含む腸溶コーティングしたペレットを製造し、そして実施例２に従ってステアリン酸マグネシウムと混合した。この混合物及びＡＳＡ粉末を、硬ゼラチンカプセルに充填した。
カプセル充填
カプセル当たり
(上記の実施例２に従った)腸溶コーティングしたエソメプラゾールペレット及びステアリン酸マグネシウムの混合物 ８６.２ｍｇ
ＡＳＡ粉末 ３２５ｍｇ
硬ゼラチンカプセルサイズ０ １ピース
【０１３３】
上記に従ったカプセルを、乾燥剤とともにプラスチック（高密度ポリエチレン、またＨＤＰＥともいわれる）ボトル中に置き、そして安定性を検査した。得られる結果は、次の表に示され得る；
【表２】
【０１３４】
実施例４
エソメプラゾール２０ｍｇ及びＡＳＡ（錠剤に包含）７５ｍｇを含むカプセル
原理：エソメプラゾール２０ｍｇに相当するエソメプラゾールＭｇ三水和物を含む腸溶コーティングしたペレットを製造し、そして実施例２に従ってステアリン酸マグネシウムと混合した。この混合物及びＡＳＡ錠剤を、硬ゼラチンカプセルに充填した。
カプセル充填
カプセル当たり
(上記の実施例２に従った)腸溶コーティングしたエソメプラゾールペレット及びステアリン酸マグネシウムの混合物 ８６.２ｍｇ
ＡＳＡ ７５ｍｇを含むＡＳＡ錠剤* およそ９７ｍｇ
硬ゼラチンカプセルサイズ１ １ピース
* Ｔｒｏｍｂｙｌ（登録商標）、Ｂａ Ｂ ８１１Ａ、Ｐｆｉｚｅｒ製。平らなハート型（ｈａｒｔ−ｓｈａｐｅｄ）のコーティングされていない錠剤、直径およそ６〜７ｍｍの大きさ、重量９７ｍｇ（１０個の錠剤の平均として）。
【０１３５】
上記に従ったカプセルを、乾燥剤とともにプラスチック（高密度ポリエチレン、またＨＤＰＥともいわれる）ボトル中に置き、そして安定性を検査した。得られる結果は、次の表に示され得る；
【表３】
【０１３６】
実施例５
エソメプラゾール２０ｍｇ及びＡＳＡ（腸溶コーティングしたペレットに包含）１００ｍｇを含むカプセル
原理：エソメプラゾール２０ｍｇに相当するエソメプラゾールＭｇ三水和物を含む腸溶コーティングしたペレットを製造し、そして実施例２に従ってステアリン酸マグネシウムと混合した。この混合物及びＡＳＡ腸溶コーティングしたペレットを、硬ゼラチンカプセルに充填した。
カプセル充填
カプセル当たり
(上記の実施例２に従った)腸溶コーティングしたエソメプラゾールペレット及びステアリン酸マグネシウムの混合物 ８６.２ｍｇ
ＡＳＡ １００ｍｇを含むＡＳＡ腸溶コーティングしたペレット*
１１７.９ｍｇ
硬ゼラチンカプセルサイズ１ １ピース
* カプセルの内容物「Ａｓｔｒｉｘ（登録商標）」、ｂａ ２９８１４０、Ｆａｕｌｄｉｎｇ＆Ｃｏ Ｌｔｄ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ製。
【０１３７】
上記に従ったカプセルを、乾燥剤とともにプラスチック（高密度ポリエチレン、またＨＤＰＥともいわれる）ボトル中に置き、そして安定性を検査した。得られる結果は、次の表に示され得る；
【表４】
【０１３８】
実施例６
エソメプラゾール２０ｍｇ及びＡＳＡ顆粒７５ｍｇを含むカプセル
原理：エソメプラゾール２０ｍｇに相当するエソメプラゾールＭｇ三水和物を含む腸溶コーティングしたペレットを製造し、そして実施例２に従ってステアリン酸マグネシウムと混合した。この混合物及び穏やかに圧縮されたＡＳＡのプラグを、硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０１３９】
腸溶コーティングしたエソメプラゾールペレットの製造
実施例２に従って行った。
【０１４０】
腸溶コーティングしたエソメプラゾールペレット及びステアリン酸マグネシウムの混合物
上記に従って腸溶コーティングしたペレットを、次で与えられる重量比率でステアリン酸マグネシウムと混合した。
エソメプラゾールの胃耐性ペレット １００
ステアリン酸マグネシウム ０.２
カプセル充填
カプセル当たり
(上記に従った)腸溶コーティングしたエソメプラゾールペレット及びステアリン酸マグネシウムの混合物 ８６.２ｍｇ
プラグに圧縮されたＡＳＡ顆粒* ７５ｍｇ
硬ゼラチンカプセルサイズ２ １ピース
* Ｒｈｏｄｉｎｅ（登録商標）３１１８ ＡＳＡ顆粒、Ｂａ ＦＲＨ ０５２８１３１、Ｒｈｏｄｉａ Ｆｒａｎｃｅ製。顆粒の大部分は、１０００ミクロンの開口部を有する篩を通過し、そして１２５ミクロンの開口部を有する篩上に保持される。このプラグは、カプセルの内壁に固く結合してカプセルの下部すなわち本体部に位置した。
【０１４１】
上記に従ったカプセルを、ＰＶＣ／Ａｃｌａｒ（登録商標）*／ＰＶＣの三層皮膜及びアルミニウム箔の裏地を有するブリスターカートリッジに包装した。
（*＝Ａｃｌａｒ（登録商標）皮膜は、Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．により現在製造されるポリクロロトリフルオロエチレン皮膜であった。）
【０１４２】
このようなカプセルをまた、乾燥剤とともにプラスチック（高密度ポリエチレン、またＨＤＰＥともいわれる）ボトル中に置き、そして安定性を検査した。得られる結果は、次の表に示され得る；
【表５】
【０１４３】
実施例７
エソメプラゾール２０ｍｇ及びＡＳＡ１００ｍｇを含む錠剤
原理：エソメプラゾール２０ｍｇに相当するエソメプラゾールＭｇ三水和物を含む腸溶コーティングしたペレットを調製し、そしてヒドロキシプロピルメチルセルロース層でオーバーコーティングし、次いでＡＳＡ顆粒及び錠剤賦形剤とを混合し、そしてマルチプルユニットの錠剤に圧縮した。
【０１４４】
腸溶コーティングしたエソメプラゾールペレットの製造
コア物質
糖の球状シード 直径およそ０.２５ｍｍ〜０.３５ｍｍ ３００ｇ
活性層（用懸濁液）
エソメプラゾールＭｇ三水和物 ４４５ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６７ｇ
ポリソルベート８０ ９ｇ
精製水 ２１００ｇ
サブコーティング層（用懸濁液）
ヒドロキシプロピルセルロース ９０ｇ
タルク ３４０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２２ｇ
精製水 ３１００ｇ
腸溶コーティング層（用分散液）
メタクリル酸コポリマータイプＣ、３０％分散液 １２７０ｇ
クエン酸トリエチル １１４ｇ
モノグリセリド及びジグリセリド １９ｇ
ポリソルベート８０ ２ｇ
精製水 ５００ｇ
【０１４５】
エソメプラゾールＭｇ三水和物を、溶解した結合剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び界面活性剤、ポリソルベート８０を含む水溶液に懸濁した。この懸濁液を、ボトムスプレー（Ｗｕｒｓｔｅｒ）技術を用いた流動床コーティング装置において、糖の球状シード上に噴霧した。
【０１４６】
調製されたコア物質を、懸濁したタルク及びステアリン酸マグネシウムを含むヒドロキシプロピルセルロース溶液を噴霧することによって、流動床装置においてサブコーティング層で覆った。
【０１４７】
腸溶コーティング層を、上記で得られたサブコーティングしたペレット上に流動床装置において水分散液として噴霧した。
【０１４８】
オーバーコーティング層（用溶液）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５〜６ｃｐｓ（ｍＰａｓ） ９０ｇ
精製水 ２４００ｇ
【０１４９】
実施例２から調製された腸溶コーティングしたペレットを、上記に従ったヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液をこのペレット上に噴霧し、そして噴霧が完了したら乾燥させることによって、流動床装置においてオーバーコーティング層で覆った。
【０１５０】
このオーバーコーティングされた腸溶コーティングしたエソメプラゾールペレットを、錠剤化に使用した；
成分 １０００錠剤当たり
オーバーコーティングされた腸溶コーティングしたエソメプラゾールペレット
１０３ｇ
ＡＳＡ顆粒* １００ｇ
微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２） １００ｇ
ナトリウムステアリルフマレート（Ｐｒｕｖ（登録商標）） ２.９ｇ
合計 ３０５.９ｇ
* 例えば実施例２のようなＲｈｏｄｉａ製顆粒。
【０１５１】
上記の成分を、実験室用ミキサー、タイプＫｅｎｗｏｏｄで３〜４分間混合し、次いで平均錠剤重量が１錠剤当たり３０６ｍｇに調整された９ｍｍの円形両凸パンチを用いた好適な錠剤機（例えば限定されないがＫｏｒｓｃｈ Ｐｈａｒｍａｐｒｅｓｓ １０６）において、錠剤に圧縮した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分として、アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）又はその誘導体と一緒に酸感受性プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）、及び場合により薬学的に受容可能な賦形剤を含む経口医薬剤形であって、この剤形が、酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む別々の物理ユニット及びアセチルサリチル酸又はその誘導体を含む１つ又はそれ以上の他の別々の物理ユニットの群を含む経口の多剤混合薬剤形の形態であることを特徴とするものであり、そして少なくともこのプロトンポンプ阻害剤が、腸溶コーティング層によって保護されるものである経口医薬剤形。
【請求項２】
プロトンポンプ阻害剤が、腸溶コーティング層によって保護されており、そしてアセチルサリチル酸又はその誘導体が、腸溶コーティングされていない、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
アセチルサリチル酸又はその誘導体が、さらに即効型放出形態で存在する、請求項２に記載の剤形。
【請求項４】
プロトンポンプ阻害剤を含むユニットが、腸溶コーティング層によって保護されており、そしてアセチルサリチル酸又はその誘導体を含むユニットが、錠剤に圧縮されている、請求項３に記載の剤形。
【請求項５】
アセチルサリチル酸又はその誘導体を含むユニットが、プラグに穏やかに圧縮される、請求項４に記載の剤形。
【請求項６】
ＡＳＡのプラグが、２％〜５０％（Ｗ／Ｗ）の範囲の脆砕性を有する、請求項５に記載の剤形。
【請求項７】
剤形が、カプセル形態又はサシェ形態である、請求項１〜６のいずれかに記載の剤形。
【請求項８】
剤形が、マルチプルユニットの錠剤形態である、請求項１〜３のいずれかに記載の剤形。
【請求項９】
プロトンポンプ阻害剤が、腸溶コーティング層、及び腸溶コーティングとプロトンポンプ阻害剤とを分離するサブコーティング層の二層によって保護されるものである、請求項１〜８のいずれかに記載の剤形。
【請求項１０】
プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール又はそのアルカリ塩である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１１】
プロトンポンプ阻害剤が、エソメプラゾール若しくはそのアルカリ塩又はこれらのうちのいずれか１つの水和物形態である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１２】
プロトンポンプ阻害剤が、ランソプラゾール若しくはその薬学的に受容可能な塩又はこれらのうちのいずれか１つの単一の鏡像異性体である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１３】
プロトンポンプ阻害剤が、パントプラゾール若しくはその薬学的に受容可能な塩又はこれらのうちのいずれか１つの単一の鏡像異性体である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１４】
プロトンポンプ阻害剤が、ラベプラゾール若しくはその薬学的に受容可能な塩又はこれらのうちのいずれか１つの単一の鏡像異性体である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１５】
プロトンポンプ阻害剤が、イラプラゾール若しくはその薬学的に受容可能な塩又はこれらのうちのいずれか１つの単一の鏡像異性体である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１６】
プロトンポンプ阻害剤が、テナトプラゾール若しくはその薬学的に受容可能な塩又はこれらのうちのいずれか１つの単一の鏡像異性体である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１７】
プロトンポンプ阻害剤の量が、５ｍｇ〜３００ｍｇの範囲であり、そしてアセチルサリチル酸の量が、１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１８】
プロトンポンプ阻害剤の量が、１０ｍｇ〜２００ｍｇの範囲である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１９】
プロトンポンプ阻害剤の量が、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ及び１００ｍｇから選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２０】
アセチルサリチル酸の量が、２５ｍｇ〜４５０ｍｇの範囲である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２１】
アセチルサリチル酸の量が、５０〜４００の範囲である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２２】
アセチルサリチル酸の量が、６０〜３５０ｍｇの範囲である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２３】
アセチルサリチル酸の量が、７５ｍｇ〜３２５ｍｇの範囲である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２４】
プロトンポンプ阻害剤が、腸溶コーティング層状ユニットの形態で調製され、そしてこのユニットが、場合により薬学的に受容可能な賦形剤と混合されるアセチルサリチル酸を含む１つ又はそれ以上の他の別々の物理ユニットと一緒になってカプセル又はサシェに充填されることを特徴とする、酸感受性プロトンポンプ阻害剤及びアセチルサリチル酸を含む経口の多剤混合薬剤形の製造方法。
【請求項２５】
哺乳動物又は人の血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞若しくは脳卒中の予防方法並びにアセチルサリチル酸処置に関連した消化管の合併症の減少及び／又は予防方法であって、その処置を必要とする宿主に、治療有効用量の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の多剤混合剤形を投与することによる方法。
【請求項２６】
アセチルサリチル酸及びプロトンポンプ阻害剤を含むカプセル又はサシェを投与することを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
カプセル又はサシェが、一日一回投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
カプセル又はサシェが、一日二回投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞若しくは脳卒中を予防し、そしてアセチルサリチル酸処置に関連した消化管の合併症を予防及び／又は減少させる薬剤の製造のための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の剤形の使用。
【請求項３０】
エソメプラゾール若しくはそのアルカリ塩又はこれらのうちのいずれか１つの水和物形態及びアセチルサリチル酸を含む経口医薬の多剤混合薬剤形であって、この剤形が、酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む別々の物理ユニット及びアセチルサリチル酸又はその誘導体を含む１つ又はそれ以上の他の別々の物理ユニットの群を含み、そして少なくともこのプロトンポンプ阻害剤が、腸溶コーティング層によって保護され、この剤形が、血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞若しくは脳卒中の予防、並びにアセチルサリチル酸処置に関連した消化管の合併症の予防及び／又は減少のためのものである、経口医薬の多剤混合薬剤形。
【請求項３１】
アセチルサリチル酸又はその誘導体を含むユニットが圧縮されており、血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞若しくは脳卒中の予防、並びにアセチルサリチル酸処置に関連した消化管の合併症の予防及び／又は減少のためのものである、請求項３０に記載の剤形。
【請求項３２】
エソメプラゾール若しくはそのアルカリ塩又はこれらのうちのいずれか１つの水和物形態の量が、５ｍｇ〜３００ｍｇの範囲であり、そしてアセチルサリチル酸の量が、１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲である、請求項３０又は３１に記載の剤形。
【請求項３３】
エソメプラゾール２０ｍｇ及びアセチルサリチル酸３２５ｍｇを含む、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３４】
エソメプラゾール２０ｍｇ及びアセチルサリチル酸７５ｍｇを含む、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３５】
エソメプラゾール４０ｍｇ及びアセチルサリチル酸３２５ｍｇを含む、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３６】
エソメプラゾール４０ｍｇ及びアセチルサリチル酸７５ｍｇを含む、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３７】
エソメプラゾール２０ｍｇ及びアセチルサリチル酸８１ｍｇを含む、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３８】
エソメプラゾール４０ｍｇ及びアセチルサリチル酸８１ｍｇを含む、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３９】
哺乳動物又は人へ投与する薬剤を製造するための請求項３０〜３８のいずれか１項に記載の剤形の使用であって、該薬剤が、血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞若しくは脳卒中の予防、並びにアセチルサリチル酸処置に関連した消化管の合併症の予防及び／又は減少のためのものである上記の使用。
【請求項４０】
哺乳動物又は人の血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞若しくは脳卒中の予防方法並びにアセチルサリチル酸処置に関連した消化管の合併症の予防及び／又は減少方法であって、その処置を必要とする哺乳動物又は人に、治療有効用量の請求項３０〜３８のいずれか１項に記載の混合物を投与することによる方法。
【請求項１】
活性成分として、アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）又はその誘導体と一緒に酸感受性プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）、及び場合により薬学的に受容可能な賦形剤を含む経口医薬剤形であって、この剤形が、酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む別々の物理ユニット及びアセチルサリチル酸又はその誘導体を含む１つ又はそれ以上の他の別々の物理ユニットの群を含む経口の多剤混合薬剤形の形態であることを特徴とするものであり、そして少なくともこのプロトンポンプ阻害剤が、腸溶コーティング層によって保護されるものである経口医薬剤形。
【請求項２】
プロトンポンプ阻害剤が、腸溶コーティング層によって保護されており、そしてアセチルサリチル酸又はその誘導体が、腸溶コーティングされていない、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
アセチルサリチル酸又はその誘導体が、さらに即効型放出形態で存在する、請求項２に記載の剤形。
【請求項４】
プロトンポンプ阻害剤を含むユニットが、腸溶コーティング層によって保護されており、そしてアセチルサリチル酸又はその誘導体を含むユニットが、錠剤に圧縮されている、請求項３に記載の剤形。
【請求項５】
アセチルサリチル酸又はその誘導体を含むユニットが、プラグに穏やかに圧縮される、請求項４に記載の剤形。
【請求項６】
ＡＳＡのプラグが、２％〜５０％（Ｗ／Ｗ）の範囲の脆砕性を有する、請求項５に記載の剤形。
【請求項７】
剤形が、カプセル形態又はサシェ形態である、請求項１〜６のいずれかに記載の剤形。
【請求項８】
剤形が、マルチプルユニットの錠剤形態である、請求項１〜３のいずれかに記載の剤形。
【請求項９】
プロトンポンプ阻害剤が、腸溶コーティング層、及び腸溶コーティングとプロトンポンプ阻害剤とを分離するサブコーティング層の二層によって保護されるものである、請求項１〜８のいずれかに記載の剤形。
【請求項１０】
プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール又はそのアルカリ塩である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１１】
プロトンポンプ阻害剤が、エソメプラゾール若しくはそのアルカリ塩又はこれらのうちのいずれか１つの水和物形態である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１２】
プロトンポンプ阻害剤が、ランソプラゾール若しくはその薬学的に受容可能な塩又はこれらのうちのいずれか１つの単一の鏡像異性体である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１３】
プロトンポンプ阻害剤が、パントプラゾール若しくはその薬学的に受容可能な塩又はこれらのうちのいずれか１つの単一の鏡像異性体である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１４】
プロトンポンプ阻害剤が、ラベプラゾール若しくはその薬学的に受容可能な塩又はこれらのうちのいずれか１つの単一の鏡像異性体である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１５】
プロトンポンプ阻害剤が、イラプラゾール若しくはその薬学的に受容可能な塩又はこれらのうちのいずれか１つの単一の鏡像異性体である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１６】
プロトンポンプ阻害剤が、テナトプラゾール若しくはその薬学的に受容可能な塩又はこれらのうちのいずれか１つの単一の鏡像異性体である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１７】
プロトンポンプ阻害剤の量が、５ｍｇ〜３００ｍｇの範囲であり、そしてアセチルサリチル酸の量が、１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１８】
プロトンポンプ阻害剤の量が、１０ｍｇ〜２００ｍｇの範囲である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１９】
プロトンポンプ阻害剤の量が、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ及び１００ｍｇから選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２０】
アセチルサリチル酸の量が、２５ｍｇ〜４５０ｍｇの範囲である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２１】
アセチルサリチル酸の量が、５０〜４００の範囲である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２２】
アセチルサリチル酸の量が、６０〜３５０ｍｇの範囲である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２３】
アセチルサリチル酸の量が、７５ｍｇ〜３２５ｍｇの範囲である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２４】
プロトンポンプ阻害剤が、腸溶コーティング層状ユニットの形態で調製され、そしてこのユニットが、場合により薬学的に受容可能な賦形剤と混合されるアセチルサリチル酸を含む１つ又はそれ以上の他の別々の物理ユニットと一緒になってカプセル又はサシェに充填されることを特徴とする、酸感受性プロトンポンプ阻害剤及びアセチルサリチル酸を含む経口の多剤混合薬剤形の製造方法。
【請求項２５】
哺乳動物又は人の血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞若しくは脳卒中の予防方法並びにアセチルサリチル酸処置に関連した消化管の合併症の減少及び／又は予防方法であって、その処置を必要とする宿主に、治療有効用量の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の多剤混合剤形を投与することによる方法。
【請求項２６】
アセチルサリチル酸及びプロトンポンプ阻害剤を含むカプセル又はサシェを投与することを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
カプセル又はサシェが、一日一回投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
カプセル又はサシェが、一日二回投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞若しくは脳卒中を予防し、そしてアセチルサリチル酸処置に関連した消化管の合併症を予防及び／又は減少させる薬剤の製造のための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の剤形の使用。
【請求項３０】
エソメプラゾール若しくはそのアルカリ塩又はこれらのうちのいずれか１つの水和物形態及びアセチルサリチル酸を含む経口医薬の多剤混合薬剤形であって、この剤形が、酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む別々の物理ユニット及びアセチルサリチル酸又はその誘導体を含む１つ又はそれ以上の他の別々の物理ユニットの群を含み、そして少なくともこのプロトンポンプ阻害剤が、腸溶コーティング層によって保護され、この剤形が、血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞若しくは脳卒中の予防、並びにアセチルサリチル酸処置に関連した消化管の合併症の予防及び／又は減少のためのものである、経口医薬の多剤混合薬剤形。
【請求項３１】
アセチルサリチル酸又はその誘導体を含むユニットが圧縮されており、血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞若しくは脳卒中の予防、並びにアセチルサリチル酸処置に関連した消化管の合併症の予防及び／又は減少のためのものである、請求項３０に記載の剤形。
【請求項３２】
エソメプラゾール若しくはそのアルカリ塩又はこれらのうちのいずれか１つの水和物形態の量が、５ｍｇ〜３００ｍｇの範囲であり、そしてアセチルサリチル酸の量が、１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲である、請求項３０又は３１に記載の剤形。
【請求項３３】
エソメプラゾール２０ｍｇ及びアセチルサリチル酸３２５ｍｇを含む、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３４】
エソメプラゾール２０ｍｇ及びアセチルサリチル酸７５ｍｇを含む、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３５】
エソメプラゾール４０ｍｇ及びアセチルサリチル酸３２５ｍｇを含む、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３６】
エソメプラゾール４０ｍｇ及びアセチルサリチル酸７５ｍｇを含む、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３７】
エソメプラゾール２０ｍｇ及びアセチルサリチル酸８１ｍｇを含む、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３８】
エソメプラゾール４０ｍｇ及びアセチルサリチル酸８１ｍｇを含む、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３９】
哺乳動物又は人へ投与する薬剤を製造するための請求項３０〜３８のいずれか１項に記載の剤形の使用であって、該薬剤が、血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞若しくは脳卒中の予防、並びにアセチルサリチル酸処置に関連した消化管の合併症の予防及び／又は減少のためのものである上記の使用。
【請求項４０】
哺乳動物又は人の血栓閉塞性血管事象、例えば心筋梗塞若しくは脳卒中の予防方法並びにアセチルサリチル酸処置に関連した消化管の合併症の予防及び／又は減少方法であって、その処置を必要とする哺乳動物又は人に、治療有効用量の請求項３０〜３８のいずれか１項に記載の混合物を投与することによる方法。
【公表番号】特表２００９−５１７４６６（Ｐ２００９−５１７４６６Ａ）
【公表日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４３２３１（Ｐ２００８−５４３２３１）
【出願日】平成１８年１１月２８日（２００６．１１．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００６／００１３４９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６４２７４
【国際公開日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月２８日（２００６．１１．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００６／００１３４９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６４２７４
【国際公開日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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