環状アミン誘導体、その製法、およびそれを含有する医薬組成物
式（Ｉ）
［式中、Ｒは、ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）
から選択される基を示し、ここに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４、Ｒ７、および添え字ｍ、ｎおよびｐは、明細書中に定義される通りである］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩および溶媒和物；その製法、それを含有する医薬組成物、およびタキキニンによって媒介され、および／またはセロトニン再取込トランスポーター蛋白質の選択的阻害によって媒介される状態の治療におけるその使用。
［式中、Ｒは、ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）
から選択される基を示し、ここに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４、Ｒ７、および添え字ｍ、ｎおよびｐは、明細書中に定義される通りである］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩および溶媒和物；その製法、それを含有する医薬組成物、およびタキキニンによって媒介され、および／またはセロトニン再取込トランスポーター蛋白質の選択的阻害によって媒介される状態の治療におけるその使用。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ｒは、
【化２】
（式中、Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
ｐは、０〜３の整数である）
で示される基から選択される基を示し；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２−４アルケニル、ハロゲン、シアノまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１−４アルキルを示すか、またはＲ３とＲ４は一緒になって、Ｃ３−７シクロアルキルを示し；
Ｒ５は：
トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたは（ＳＯ）ｒＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個に基によって置換されたフェニル、
トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたは（ＳＯ）ｒＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の基によって置換されたナフチル、
トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたは（ＳＯ）ｒＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の基によって置換された９〜１０員の縮合二環式複素環式基を示すか、または
Ｒ５は、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたは（ＳＯ）ｒＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の基によって置換された５または６員のヘテロアリール基であり；
Ｒ６は、水素または（ＣＨ２）ｑＲ８を示し；
Ｒ８は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミン、Ｃ１−４アルキルアミン、（Ｃ１−４アルキル）２アミン、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０またはＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０を示し；
Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルを示し；
ｍは、０または１を示し；
ｎは、１または２であり；
ｑは、１〜４の整数であり；
ｒは、１または２であり；
但し、Ｒ５がトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたは（ＳＯ）ｒＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個に基によって置換されたフェニルである場合、Ｒは、
【化３】
で示される基ｉ）ではない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ｍが１である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が水素またはＣ１−４アルキルである請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素、Ｃ２−４アルケニル、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルである請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して、水素またはメチルである請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がフッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換されたフェニル、フッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換されたナフチル、フッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換されたベンゾフラニルであるか、またはＲ５がフッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換されたフラニルである請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒがフェニルであり、ここに、Ｒ７がハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、トリフルオロメチルまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり、該クラスにおいて、ｐは０または１〜２の整数であるか、またはＲが
【化４】
から選択される基（式中、ｐは０である）である請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
ｎおよびｍが１であり、Ｒ２が水素またはメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素またはメチルであり、Ｒ５がフッ素、臭素または塩素、シアノ、またはメチルから選択された１または２個の基によって置換されたフェニル、フッ素、臭素または塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換された１−ナフチルであるか、またはＲ５がフッ素、臭素または塩素、シアノまたはメチルによって置換されたベンゾフラン−７−イルであり、Ｒ６が水素またはメチルであり、Ｒ１がピペリジン環の１または２位の水素、エテニル、フッ素またはメチルであり、Ｒがフェニルであり、ここに、Ｒ７がフッ素、メトキシ、シアノまたはメチルであり、ｐが０または１〜２の整数であるか、またはＲが
【化５】
から選択される基（式中、ｐは０である）である請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）；
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）アセトアミド（エナンチオマー１）；
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）アセトアミド（エナンチオマー２）；
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）；
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−｛１−メチル−４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピペリジニル｝アセトアミド（エナンチオマー１）；
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー１）；
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−（１，２−ジメチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー１）；
またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物から選択される化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩ）
【化６】
［式中、Ｒ６は窒素保護基または（ＣＨ２）ｑＲ８である］
で示されるカルボン酸の活性化誘導体をアミン（ＩＩＩ）：
【化７】
［式中、Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である］
と反応させ、その後、必要な場合、いずれかの窒素保護基を除去することを特徴とする請求項１記載の化合物の製法（Ａ）；またはＲ２が水素である式（Ｉ）の化合物を塩基の存在下、（Ｃ１−４アルキル）Ｌ（ここに、Ｌはヨウ素、臭素から選択される適当な脱離基である）と反応させることを特徴とするＲ２がＣ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物の製法Ｂ。
【請求項１２】
治療において有用な請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
タキキニン（サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含する）によって媒介され、および／またはセロトニン再取込トランスポーター蛋白質の選択的阻害によって媒介される状態の治療において有用な医薬の製造における請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１４】
タキキニン（サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含する）によって媒介され、および／またはセロトニン再取込トランスポーター蛋白質の選択的阻害によって媒介される状態の治療における請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
１以上の医薬上許容される担体または賦形剤と混合した請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを特徴とする、ヒトを包含する哺乳動物の治療、特に、タキキニン（サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含する）によって媒介され、および／またはセロトニン再取込トランスポーター蛋白質の選択的阻害によって媒介される状態の治療のための方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ｒは、
【化２】
（式中、Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
ｐは、０〜３の整数である）
で示される基から選択される基を示し；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２−４アルケニル、ハロゲン、シアノまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１−４アルキルを示すか、またはＲ３とＲ４は一緒になって、Ｃ３−７シクロアルキルを示し；
Ｒ５は：
トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたは（ＳＯ）ｒＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個に基によって置換されたフェニル、
トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたは（ＳＯ）ｒＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の基によって置換されたナフチル、
トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたは（ＳＯ）ｒＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の基によって置換された９〜１０員の縮合二環式複素環式基を示すか、または
Ｒ５は、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたは（ＳＯ）ｒＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の基によって置換された５または６員のヘテロアリール基であり；
Ｒ６は、水素または（ＣＨ２）ｑＲ８を示し；
Ｒ８は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミン、Ｃ１−４アルキルアミン、（Ｃ１−４アルキル）２アミン、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０またはＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０を示し；
Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルを示し；
ｍは、０または１を示し；
ｎは、１または２であり；
ｑは、１〜４の整数であり；
ｒは、１または２であり；
但し、Ｒ５がトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたは（ＳＯ）ｒＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個に基によって置換されたフェニルである場合、Ｒは、
【化３】
で示される基ｉ）ではない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ｍが１である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が水素またはＣ１−４アルキルである請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素、Ｃ２−４アルケニル、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルである請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して、水素またはメチルである請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がフッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換されたフェニル、フッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換されたナフチル、フッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換されたベンゾフラニルであるか、またはＲ５がフッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換されたフラニルである請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒがフェニルであり、ここに、Ｒ７がハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、トリフルオロメチルまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり、該クラスにおいて、ｐは０または１〜２の整数であるか、またはＲが
【化４】
から選択される基（式中、ｐは０である）である請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
ｎおよびｍが１であり、Ｒ２が水素またはメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素またはメチルであり、Ｒ５がフッ素、臭素または塩素、シアノ、またはメチルから選択された１または２個の基によって置換されたフェニル、フッ素、臭素または塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換された１−ナフチルであるか、またはＲ５がフッ素、臭素または塩素、シアノまたはメチルによって置換されたベンゾフラン−７−イルであり、Ｒ６が水素またはメチルであり、Ｒ１がピペリジン環の１または２位の水素、エテニル、フッ素またはメチルであり、Ｒがフェニルであり、ここに、Ｒ７がフッ素、メトキシ、シアノまたはメチルであり、ｐが０または１〜２の整数であるか、またはＲが
【化５】
から選択される基（式中、ｐは０である）である請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）；
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）アセトアミド（エナンチオマー１）；
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）アセトアミド（エナンチオマー２）；
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）；
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−｛１−メチル−４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピペリジニル｝アセトアミド（エナンチオマー１）；
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー１）；
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−（１，２−ジメチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー１）；
またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物から選択される化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩ）
【化６】
［式中、Ｒ６は窒素保護基または（ＣＨ２）ｑＲ８である］
で示されるカルボン酸の活性化誘導体をアミン（ＩＩＩ）：
【化７】
［式中、Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である］
と反応させ、その後、必要な場合、いずれかの窒素保護基を除去することを特徴とする請求項１記載の化合物の製法（Ａ）；またはＲ２が水素である式（Ｉ）の化合物を塩基の存在下、（Ｃ１−４アルキル）Ｌ（ここに、Ｌはヨウ素、臭素から選択される適当な脱離基である）と反応させることを特徴とするＲ２がＣ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物の製法Ｂ。
【請求項１２】
治療において有用な請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
タキキニン（サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含する）によって媒介され、および／またはセロトニン再取込トランスポーター蛋白質の選択的阻害によって媒介される状態の治療において有用な医薬の製造における請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１４】
タキキニン（サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含する）によって媒介され、および／またはセロトニン再取込トランスポーター蛋白質の選択的阻害によって媒介される状態の治療における請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
１以上の医薬上許容される担体または賦形剤と混合した請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを特徴とする、ヒトを包含する哺乳動物の治療、特に、タキキニン（サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含する）によって媒介され、および／またはセロトニン再取込トランスポーター蛋白質の選択的阻害によって媒介される状態の治療のための方法。
【公表番号】特表２００６−５２５９７５（Ｐ２００６−５２５９７５Ａ）
【公表日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０５４１２（Ｐ２００６−５０５４１２）
【出願日】平成１６年５月７日（２００４．５．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００５００５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９９１４３
【国際公開日】平成１６年１１月１８日（２００４．１１．１８）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年５月７日（２００４．５．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００５００５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９９１４３
【国際公開日】平成１６年１１月１８日（２００４．１１．１８）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]