生分解性マクロマー
生体適合性組成物を製造する方法が提供される。生体適合性組成物は、溶媒および触媒を用いずに製造される脂肪族ポリエステルマクロマーを含む。得られる脂肪族ポリエステルマクロマーは、ポリイソシアネートと反応させて、末端キャップした脂肪族ポリエステルマクロマーを形成させてもよく、次に、ポリオールと反応させて、ポリウレタンを形成させてもよい。次に、ポリウレタンは、第２のポリイソシアネートと反応させて、イソシアネート官能性ポリウレタンを製造してもよい。本開示の方法によって調製される組成物は、医療的／外科的用途のための接着剤または封止剤として用いられてもよい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、マトリックスを形成することができる生体適合性ポリマーを製造する方法、生体適合性ポリマーそれ自体、外科用接着剤または封止剤としてのこれらのポリマーの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、縫合糸を接着ボンドに置き換えることまたは接着ボンドによって縫合糸を補強することへの関心の高まりが見られる。この関心の高まりの理由には、（１）修復が達成され得る潜在的な速度；（２）結果として流動体の浸潤を妨げるような完全な閉鎖をもたらす結合物質の能力；（３）組織を過剰に変形させずに結合を形成する可能性が挙げられる。
【０００３】
しかしながら、この領域における研究によって、外科用接着剤が外科医に受け入れられるようにするためには、それらの接着剤は多数の特性を持たなければならないことが示されている。それらは、初期の高い粘着力、並びに生体組織に急速に結合する能力を示さなければならない；この結合強度は、結合破壊前に組織破壊を引き起こすには十分に高くなければならない；この接着は、ブリッジ、典型的には透過性のある弾力性ブリッジを形成しなければならない；この接着ブリッジおよび／またはその代謝産物は、局所的な組織毒性または発癌効果を引き起こしてはならない。
【０００４】
組織接着剤または組織封止剤として有用であるいくつかの材料が、現在利用可能である。現在利用可能である１タイプの接着剤は、シアノアクリレート接着剤である。しかしながら、シアノアクリレート接着剤は分解して、ホルムアルデヒドなどの望ましくない副産物を生じる可能性がある。シアノアクリレート接着剤を用いた場合の別の不都合は、それらが、それらの有用性を制限し得る高い曲げ弾性率を有する場合があるということである。
【０００５】
現在利用可能である別のタイプの組織封止剤は、ウシおよび／またはヒト供給源から誘導される成分を利用する。例えば、フィブリン封止剤が利用可能である。しかしながら、いずれかの天然材料と同様に、多くの場合、その材料におけるばらつきが観察され、この封止剤が天然のタンパク質由来であるため、ウイルス伝染という問題があり得る。
【０００６】
合成生体適合性接着剤および／または封止剤の開発が進行している。上述した天然材料と比較した、これらの材料の利点は、それらの堅さ（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）であり、ウイルス伝染の危険性が減少していることである。これらの接着剤および／または封止剤を製造する方法は、多くの場合、溶媒および触媒の使用を必要とし、次に、使用前にこのような溶媒および触媒を取り除く精製工程を必要とする。このようにして、これらの触媒および溶媒の使用は、これらの接着剤および／または封止剤を製造するために必要とされる時間、並びにそれらの製造と関連したコストを増す。したがって、より経済的となるように、これらの合成生物学的接着剤および／または封止剤を製造する改善された方法を開発することが望まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、生体適合性組成物を製造する方法を提供し、次に、この生体適合性組成物は、医療および／または外科的処置および手法において接着剤または封止剤として利用することができる。この組成物は、溶媒および触媒を使用しないで製造することができる。
【０００８】
ある態様では、本開示の方法は、ポリアルキレンオキシドと脂肪族ジカルボン酸とを約０．５時間〜約１２０時間の間接触させて、混合物を形成させ、その混合物を約−７０℃〜約８５℃の温度で維持し、混合物から脂肪族ポリエステルマクロマーを回収することを含んでもよく、ここで、脂肪族ポリエステルマクロマーは溶媒残基および触媒残基を持たない。
【０００９】
ある態様では、本開示の方法は、ポリアルキレンオキシドと脂肪族ジカルボン酸とを約１時間〜約７２時間の間接触させて、混合物を形成させ、その混合物を約−１０℃〜約８０℃の温度で維持し、混合物から、溶媒残基および触媒残基を持たない脂肪族ポリエステルマクロマーを回収し、脂肪族ポリエステルマクロマーと、芳香族、脂肪族および脂環式ジイソシアネートを含む第１のイソシアネートとを接触させ、イソシアネート末端キャップした脂肪族ポリエステルマクロマーを製造し、このイソシアネート末端キャップした脂肪族ポリエステルマクロマーとポリオールとを反応させて、生体適合性組成物としてポリウレタンを製造することを含んでもよい。
【００１０】
いくつかの態様では、このようにして得られた脂肪族ポリエステルマクロマーは、ポリイソシアネートと反応させて、末端キャップした脂肪族ポリエステルマクロマーを形成させてもよく、次に、ポリオールと反応させて、ポリウレタンを製造させてもよい。次に、ポリウレタンは、第２のポリイソシアネートと反応させて、イソシアネート官能性ポリウレタンを製造させてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本開示は、組織接着剤または封止剤として用いることができる生体吸収性組成物を形成するために適した化合物に関する。
【００１２】
本開示の方法は、ヒドロキシ末端化したポリアルキレンオキシド系エステル類、オリゴエステル類および／またはポリエステル類を製造するために利用されてもよく、それらの製造のための方法である。ある態様では、これらのエステル類、オリゴエステル類および／またはポリエステル類は、本明細書では脂肪族ポリエステルマクロマーと称されることもあり、触媒および溶媒を用いずに縮合反応を経由して製造されてもよい。
【００１３】
次に、このようにして製造される脂肪族ポリエステルマクロマーは、第１のジイソシアネートと反応させて、イソシアネート末端キャップしたマクロマーを製造してもよい。次に、イソシアネート末端キャップしたマクロマーは、ポリオールと反応させて、ポリウレタンを製造してもよい。次に、得られるポリウレタンは、第２のポリイソシアネートと反応させて、イソシアネート官能性ポリウレタンを製造してもよい。ポリウレタンまたはイソシアネート官能性ポリウレタンは、インビボにおいて、接着剤、封止剤、薬物送達デバイスなどとして利用されてもよい。
【００１４】
本開示の組成物は、使用中に遭遇する温度では固体ではないが、むしろ、流動性を有する。流動性材料は測定可能な粘性を有する。例えば、本化合物は、約０℃〜約４０℃の温度では、約１，０００〜約３００，０００センチポアズ（「ｃＰ」）の粘性を有する。
【００１５】
ある態様では、ポリアルキレンオキシドを利用して、脂肪族ポリエステルマクロマーを形成してもよい。脂肪族ポリエステルマクロマーを形成するために使用することができる適切なポリアルキレンオキシドには、ポリエチレンオキシド（「ＰＥＯ」）、ポリプロピレンオキシド（「ＰＰＯ」）、ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｔ．Ｏｌｉｖｅ，ＮＪ）からＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）として市販されているトリブロックＰＥＯ−ＰＰＯ共重合体を含むポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）とポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）とのブロックまたはランダム共重合体が挙げられる。ある態様では、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）は、ポリアルキレンオキシドとして利用されてもよい。分子量が約２００〜約１０００、ある態様では約４００〜約９００であるＰＥＧを利用することが望ましい場合がある。適切なＰＥＧには、記号表示ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００およびＰＥＧ９００の様々な供給源から市販されているものが挙げられる。
【００１６】
他の態様では、適切なポリアルキレンオキシドには、ポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコール共重合体が含まれる。いくつかの態様では、Ｄｏｗ Ｃｈａｍｉｃａｌ（Ｕｎｉｃｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ）からＵＣＯＮ ７５Ｈ４５０として市販されている、約１７モルのポリエチレングリコール／約６モルのポリプロピレンを含む共重合体が利用されてもよい。
【００１７】
上記のポリアルキレンオキシドは、脂肪族ジカルボン酸またはそれらの反応性誘導体と組み合わせて、本開示の脂肪族ポリエステルマクロマーを形成してもよい。適切な脂肪族ジカルボン酸には、約２〜約８個の炭素原子を有するもの、例えば、セバシン酸、アゼライン酸、スベリン酸、ピメリン酸、アジピン酸、グルタル酸、コハク酸、マロン酸、シュウ酸、およびそれらの組み合わせが挙げられる。脂肪族ジカルボン酸の適切な誘導体には、例えば、塩化オキサリル、塩化マロニル、塩化スクシニル、塩化グルタリル、塩化アジポイル、塩化スベロイル、塩化ピメロイル、塩化セバコイル、および／またはそれらの組み合わせが挙げられる。本明細書中で使用するとき、脂肪族ジカルボン酸には、上記される二塩基酸とそれらの誘導体の両方が含まれる。
【００１８】
脂肪族ポリエステルマクロマーを形成するために用いられるポリアルキレンオキシドおよび脂肪族ジカルボン酸の量は、ある態様では、得られる組成物の所望の特性、例えば、接着剤、封止剤、薬物送達デバイスなどの形成に利用されるべきかどうかに依存してもよい。脂肪族ポリエステルマクロマーを形成するために利用されるポリアルキレンオキシドの量は、ポリアルキレンオキシドと脂肪族ジカルボン酸が約２．２〜約１．１のモル比、ある態様では、ポリアルキレンオキシドと脂肪族ジカルボン酸が約２．０〜約１．４のモル比であってもよい。
【００１９】
ポリアルキレンオキシドと脂肪族ジカルボン酸は、いずれかの順番で合わせられてもよい。いくつかの態様では、これらの成分は、一度に合わせられてもよい；他の態様では、これらの成分は、ある期間にわたって、例えば、約１０秒〜約８時間、ある態様では約１０分〜約３時間の間にわたって、１つの成分を他方に滴下することによって合わせられてもよい。
【００２０】
２つの成分の組み合わせは、適した温度、ある態様では約−７０℃〜約８５℃、ある態様では約−１０℃〜約８０℃、他の態様では約２０℃〜約７５℃、約０．５時間〜約１２０時間、ある態様では約１時間〜約７２時間にわたって保持されてもよい。いくつかの態様では、２つの成分は、適した温度で約０．５時間〜約５時間の間にわたって保持されてもよい。
【００２１】
いくつかの態様では、ポリアルキレンオキシドと脂肪族ジカルボン酸との組み合わせを助けるために機械的撹拌を利用することが望ましい場合がある。当業者の範囲内にあるいずれかの方法が利用されてもよく、例えば、配合、混合、撹拌等が挙げられる。配合、混合、撹拌等は、約１時間〜約７２時間、ある態様では約１２時間〜約２４時間の間にわたって、約２０℃〜約７５℃、ある態様では約３０℃〜約６０℃の温度で行われてもよい。混合および／または配合および／または撹拌は、約５０回転／分（ｒｐｍ）〜約１０００ｒｐｍ、ある態様では約１５０ｒｐｍ〜約６００ｒｐｍの速度で生じてもよい。
【００２２】
ある態様では、２つの成分は、窒素などの不活性ガスの存在下、または不活性な雰囲気下で合わせられてもよい。
【００２３】
いくつかの態様では、撹拌しながら２つの成分を加熱し、それらを窒素に供することにより、結果として、約０〜約２の開始ｐＨから約３〜約７、ある態様では約４〜約６の最終ｐＨまでの反応混合物のｐＨの増加をもたらす場合がある。ある態様では、窒素などの不活性ガスによって、撹拌しながら２つの成分をバブリングしてもよい。
【００２４】
いくつかの態様では、酸スカベンジャーが、反応混合物のｐＨの上昇を助けるために添加されてもよい。適切な酸スカベンジャーには、例えば、キトサン、中性および塩基性アルミナ、架橋ポリスチレン−アミノメチル化されたイオン交換レジン、活性炭、それらの組み合わせなどが挙げられる。
【００２５】
次に、得られる脂肪族ポリエステルマクロマーは、ろ過、遠心分離などの当業者の範囲内のいずれかの方法を利用して、反応混合物から取り出すことができる。例えば、ある態様では、反応混合物をろ過して、いずれかの酸スカベンジャーを除去してもよい。他の態様では、脂肪族ポリエステルマクロマーは、エチルエーテルまたは石油エーテルなどのエーテルの添加によって、反応混合物から沈殿させ、その後、デカンティング、ろ過などを含むことができる適切な手段によって回収されてもよい。本化合物の回収に適した他の方法は、当業者に明らかである。
【００２６】
ある態様では、得られる脂肪族ポリエステルマクロマーは、アルミナを用いた処理によって約７のｐＨに中和されてもよく、それは、中性または塩基性のいずれであってもよい。必要ではないが、この処置は、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール、イソプロパノール、メタノール、アセトニトリルなどの存在下で生じてもよく、中和された生産物は、ろ過、溶媒蒸発（溶媒が利用されている場合）、および／または例えば石油エーテルもしくはジエチルエーテルを含むエーテル中での沈殿後に回収される。次に、得られる脂肪族ポリエステルマクロマーは、洗浄、真空乾燥によるなどの乾燥に供されてもよい。
【００２７】
本開示に従えば、脂肪族ポリエステルマクロマーは、触媒および溶媒を用いずに形成させてもよい。このようにして、本開示の組成物は、触媒および溶媒を利用するプロセスを含む従来のプロセスが必要とする場合がある、費用が嵩み、時間のかかる精製工程に供される必要がない。得られる脂肪族ポリエステルマクロマーは、このような溶媒および／または触媒の残基を欠失しているので、本開示の化合物は、触媒および／または溶媒を利用する従来の方法によって製造される化合物と比較して、インビボで用いられる場合に炎症を生じる可能性が少ない。
【００２８】
利用されるポリアルキレンオキシドは、脂肪族ポリエステルマクロマーの約６０重量％〜約９５重量％、ある態様では脂肪族ポリエステルマクロマーの約８０重量％〜約９３重量％の量で存在してもよい。このようにして、脂肪族もしくは芳香族のジカルボン酸またはそれらの反応誘導体は、脂肪族ポリエステルマクロマーの約５重量％〜約４０重量％、ある態様では脂肪族ポリエステルマクロマーの約７重量％〜約２０重量％の量で存在してもよい。
【００２９】
いくつかの態様では、脂肪族ポリエステルマクロマーは、塩化アジポイルを、ＰＥＧ６００などのＰＥＧまたはポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコール共重合体と組み合わせることによって形成させてもよい。
【００３０】
ある態様では、得られる脂肪族ポリエステルマクロマーは、下式：
ＨＯ−−（Ｒ−Ａ）ｎ−Ｒ−−ＯＨ （Ｉ）
で表され、式中、Ａは、脂肪族ジカルボン酸または誘導体から誘導された基であり；Ｒは、各々の場合で同一であるかまたは異なっていてもよく、ポリアルキレンオキシドから誘導される基であり；ｎは、約１〜約１０、ある態様では約２〜約７である。ある態様では、Ａ基は、アジピン酸またはその誘導体、例えば塩化アジポイルから誘導することができ、Ｒは、約１，０００未満の分子量を有するポリエチレングリコールから誘導することができる。他の態様では、Ａ基は、アジピン酸またはその誘導体、例えば塩化アジポイルから誘導することができ、Ｒは、ポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコール共重合体から誘導することができる。
【００３１】
これらの化合物の分子量および粘度は、用いられる特定の二塩基酸、用いられる特定のポリアルキレンオキシド、存在する繰り返し単位の数などの多数の因子に依存する。一般に、これらの化合物の粘度は、２５℃で約１００〜約１０，０００ｃＰであり、約３秒−１〜約２５秒−１の剪断速度であってもよい。
【００３２】
これらの化合物は、多数の用途に有用であり得る。例えば、それらを用いて、優れた組織接着剤または封止剤として機能を果たすゲルマトリックスを形成するために架橋することができる化合物を製造することができる。
【００３３】
接着剤または封止剤の用途については、反応末端基を付与するために、上記の脂肪族ポリエステルマクロマーを末端キャップすることが望ましい場合がある。適切な反応末端基には、アミン反応末端基、例えばイソシアネート基、イソチオシアネート類、ジイミダゾール類、イミドエステル類、ヒドロキシスクシンイミドエステル類、およびアルデヒド類が挙げられる。反応末端基を付与するために、脂肪族ポリエステルマクロマーを末端キャップするする方法は、当業者の範囲内である。
【００３４】
例えば、脂肪族ポリエステルマクロマーは、脂肪族または芳香族ジイソシアネートと反応させて、ジイソシアネート官能性化合物を製造してもよい。脂肪族ポリエステルマクロマーを末端キャップするのに適したイソシアネート類には、芳香族、脂肪族および脂環式イソシアネート類が含まれる。例えば、限定されないが、芳香族ジイソシアネート類、例えば２，４−トルエンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート、２，２’−ジフェニルメタンジイソシアネート、２，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ジフェニルジメチルメタンジイソシアネート、ジベンジルジイソシアネート、ナフチレンジイソシアネート、フェニレンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、４，４’−オキシビス（フェニルイソシアネート）またはテトラメチルキシリレンジイソシアネート；脂肪族ジイソシアネート類、例えばテトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、ジメチルジイソシアネート、リジンジイソシアネート、２−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、３−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネートまたは２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート；脂環式ジイソシアネート類、例えばイソホロンジイソシアネート、シクロヘキサンジイソシアネート、水素化キシリレンジイソシアネート、水素化ジフェニルメタンジイソシアネート、水素化トリメチルキシリレンジイソシアネート、２，４，６−トリメチル１，３−フェニレンジイソシアネート、あるいはＢａｙｅｒ Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅから市販されているＤＥＳＭＯＤＵＲＳ（登録商標）、並びに前述のジイソシアネート類の組み合わせが挙げられる。
【００３５】
ジイソシアネートと脂肪族ポリエステルマクロマーの比は、約１：１〜約１０：１のモル比、ある態様では約２：１〜約６：１のモル比であってもよい。いくつかの態様では、ジイソシアネートと脂肪族ポリエステルマクロマーの比は、約２：１〜約４：１であり得る。
【００３６】
本開示に従えば、ジイソシアネートおよび脂肪族ポリエステルマクロマーを組み合わせることができ、末端キャッピング反応を進めることが可能である。ジイソシアネートおよび脂肪族ポリエステルマクロマーは、混合および／または撹拌を含む、当業者の範囲内の任意の手段によって組み合わせることができる。ある態様では、ジイソシアネートおよび脂肪族ポリエステルマクロマーは、約１時間〜約２４時間、ある態様では約２時間〜約１８時間、他の態様では約３時間〜約８時間の間、撹拌することによって組み合わせてもよい。
【００３７】
ジイソシアネートおよび脂肪族ポリエステルマクロマーを約４０℃〜約１４０℃、ある態様では約５０℃〜約１３０℃、他の態様では約６０℃〜約１２０℃に加熱して、末端キャッピング反応の速度を高めることができる。
【００３８】
いくつかの態様では、ジイソシアネートおよび脂肪族ポリエステルマクロマーは、窒素など不活性な雰囲気下で混合されてもよい。
【００３９】
１を超える異なる脂肪族ポリエステルマクロマーが単一の反応で末端キャップされ得ることは理解されなければならない。例えば、ｎが３である上述した式（Ｉ）で表される脂肪族ポリエステルマクロマーを調製し、別々に調製した、ｎが５である上述した式（Ｉ）で表される脂肪族ポリエステルマクロマーと組み合わせることができる。次に、脂肪族ポリエステルマクロマーの混合物は、単一の反応で反応基を処理するマクロマーを付与するために末端キャップされてもよい。得られる製造物は、上記で示される式で表されるジイソシアネート官能性化合物の混合物となる。
【００４０】
本開示の得られるジイソシアネート官能性化合物は、下式：
ＯＣＮ−−Ｘ−−ＨＮＣＯＯ−−（Ｒ−Ａ）ｎ−Ｒ−−ＯＯＣＮＨ−−Ｘ−−ＮＣＯ （ＩＩ）
で表すことができ、式中、Ｘは、脂環式、脂肪族または芳香族基であり；Ａは、脂肪族ジカルボン酸またはその誘導体から誘導される基であり；Ｒは、各々の場合で同一であるかまたは異なっていてもよく、ポリアルキレンオキシドから誘導される基であり；ｎは、約１〜約１０、ある態様では約２〜約７である。いくつかの態様では、Ｘは、トルエン、ヘキサメチレン、テトラメチレン、リジン、エチル化されたリジンイソホロン、キシレン、ジフェニルメタン、ジフェニル（ｄｉｐｈｅｎｙｉ）ジメチルメタン、ジベンジルジイソシアネート、オキシビス（フェニルイソシアネート）、テトラメチルキシリレンもしくは任意にそれらの混合物、またはそれらの組み合わせから誘導されてもよい。ジイソシアネート官能性化合物のＮＣＯ含有量は、約２％〜約１０％、ある態様では約３％〜約６％変化することができる。これらのジイソシアネート官能性化合物の粘度は、用いられる特定のジイソシアネート、用いられる特定の二塩基酸、用いられる特定のポリアルキレンオキシド、存在する繰り返し単位の数などの多数の因子に依存する。ある態様では、これらの化合物の粘度は、２５℃で約５００〜約５０，０００ｃＰであってもよい。
【００４１】
次に、上記のイソシアネート官能性化合物を利用して、接着剤または封止剤としての使用に適した本開示の化合物を形成してもよい。
【００４２】
他の態様では、末端キャッピング反応が起こった後、ポリオールを添加し、ジイソシアネート末端キャップした脂肪族ポリエステルマクロマーの遊離イソシアネート基（単数または複数）と反応させることができる。ジイソシアネート末端キャップした脂肪族ポリエステルマクロマーの遊離イソシアネートと反応し得る適切なポリオールには、限定されないが、多価アルコール、例えばエチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、ＰＥＧアジペート、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール（「ＰＰＧ」）、テトラエチレングリコール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，２，４−ブタントリオール、グリセロール、トリメチロールプロパン、１，２，５−ヘキサントリオール、１，２，６−ヘキサントリオール、ポリカプロラクトントリオール、ポリラクチドトリオール、４，４’−ジヒドロキシフェニルプロパン、４，４’−ジヒドロキシフェニルメタン、ビス（ヒドロキシエチル）テレフタレート、シクロヘキサンジメタノール、フランジメタノール、ペンタエリトリトール、グルコース、スクロース、ソルビトール、シクロデキストリン、このようなポリオールとプロピレンオキシドおよび／またはエチレンオキシドとの反応製造物など挙げられる。利用されてもよい他のポリオールには、ポロキサマー、例えばポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）を有するポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）共重合体、例えば、ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｔ．Ｏｌｉｖｅ，ＮＪ）からＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）として市販されているトリブロックＰＥＯ−ＰＰＯ共重合体が挙げられる。前述のポリオール類の組み合わせは、ある態様において利用されてもよい。この反応の結果物は、ポリウレタンである。
【００４３】
ポリオールは、約５０〜約５０００、ある態様では約１００から約３０００の範囲の重量平均分子量を有し、官能性が約２〜約６である。
【００４４】
他の態様では、ポリエチレングリコールは、ポリオールとして利用されてもよい。ポリオールとして利用されるポリエチレングリコールの分子量は、生体適合性組成物の意図された最終用途、即ち、接着剤または封止剤に依存して変化してもよい。いくつかの態様では、ポリオールとして利用されるＰＥＧの分子量は、約１００〜約２０，０００、ある態様では約５００〜約１０，０００、他の態様では約１，０００〜約５，０００であってもよい。
【００４５】
ジイソシアネート末端キャップした脂肪族ポリエステルマクロマーとポリオールとのモル比は、約１：１〜約５０：１、ある態様では約２：１〜約２５：１、他の態様では約３：１〜約２０：１であってもよい。
【００４６】
一態様では、ポリオールおよびイソシアネート末端キャップした脂肪族ポリエステルマクロマーは、約１〜約３６０時間、ある態様では約２〜約２４０時間、他の態様では約３〜約１６８時間の間、撹拌することによって組み合わせることができる。
【００４７】
ポリオールおよびイソシアネート末端キャップした脂肪族ポリエステルマクロマーは、約４０℃〜約１００℃、ある態様では約５０℃〜約８５℃、他の態様では約５５℃〜約７５℃の温度で加熱して、官能化反応の速度を高めることができる。
【００４８】
ある態様では、ポリオールは、イソシアネートとの反応に適した複数のヒドロキシル基を有し、分岐剤として機能することができる。ある態様では、別々の分岐剤が添加されてもよい。このような分岐剤は、当業者の範囲内である。
【００４９】
当業者は、様々な程度の官能性を有する化合物の混合物が、ジイソシアネート官能性化合物とポリオールとの反応に由来し得ることを認識する。例えば、１つのジイソシアネート官能性化合物は、ポリオールと反応して、単一のイソシアネート官能性を有する化合物を提供してもよい；または、２つのジイソシアネート官能性化合物は、単一のポリオールと反応して、２つのイソシアネート官能性を有する化合物を提供してもよい；または、３つのジイソシアネート官能性化合物は、単一のポリオールと反応して、３つのイソシアネート官能性を有する化合物を提供してもよい；または、２つのポリオールは、単一のジイソシアネート官能性化合物と反応して、イソシアネート官能性を持たない化合物を提供してもよい。当業者は、形成する可能性がある他の可能な反応製造物を想像する。
【００５０】
１を超えるジイソシアネート官能性化合物が単一の反応でポリオールと反応され得ることは理解されなければならない。例えば、ｎが３である上述した式（Ｉ）で表される脂肪族ポリエステルマクロマーを調製し、別々に調製した、ｎが５である上述した式（Ｉ）で表される脂肪族ポリエステルマクロマーと組み合わせることができる。次に、脂肪族ポリエステルマクロマーの混合物は、単一の反応で反応基を付与するために末端キャップすることができる。その後、ジイソシアネート官能性化合物の得られる混合物は、ポリオールと反応され得る。別の例として、ｎが３である上述した式（Ｉ）で表される脂肪族ポリエステルマクロマーを調製し、末端キャップし、ｎが５である上述した式（Ｉ）で表される脂肪族ポリエステルマクロマーを別々に調製し、末端キャップすることができる。次に、２つのジイソシアネート官能性化合物を混合することができる。その後、ジイソシアネート官能性化合物の得られる混合物は、単一の反応でポリオールと反応され得る。
【００５１】
得られるポリウレタンは、接着剤、封止剤、医療用デバイス、薬物送達デバイスなどとして利用されてもよい。
【００５２】
ある態様では、ポリオールとジイソシアネート末端キャップした脂肪族ポリエステルマクロマーの遊離イソシアネートとの反応後、第２のポリイソシアネートを得られるポリウレタンに添加し、ポリウレタン上のポリオールの遊離ヒドロキシル末端基と反応させるようにしてもよい。これらのポリウレタンの遊離ヒドロキシ末端基との反応によって、それらのポリウレタンをさらに官能化するために、第２のポリイソシアネートとして利用されてもよい適切なイソシアネートには、イソシアネート官能性の脂肪族ポリエステルマクロマーを製造するために上述されたものが含まれる。ある態様では、ジイソシアネート、例えばトルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）、２，４，６−トリメチル−１，３−フェニレンジイソシアネート、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭＤＩ）およびイソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）を第２のイソシアネートとして利用し、これらのヒドロキシ末端基をさらに官能化してもよい。脂肪族ジイソシアネート、例えばヘキサメチレンジイソシアネートは、いくつかの態様において有用であり得る。
【００５３】
第２のジイソシアネートとポリウレタンとの比は、約２：１〜約２０：１、ある態様では約２．２５：１〜約１０：１、他の態様では約２．５：１〜約４：１であってもよい。
【００５４】
ある態様では、第２のジイソシアネートおよびポリウレタンは、約１時間〜約２４時間、他の態様では約２時間〜約１８時間、さらに他の態様では約３時間〜約８時間の間撹拌することによって組み合わせられてもよい。
【００５５】
第２のジイソシアネートおよびポリウレタンは、約４０℃〜約１４０℃、ある態様では約５０℃〜約１２０℃、他の態様では約６０℃〜約１００℃の温度で加熱して、末端キャッピング反応の速度を高めることができる。
【００５６】
いくつかの場合では、ポリウレタンを形成させるためのポリオールとイソシアネート末端キャップした脂肪族ポリエステルマクロマー上の遊離イソシアネートとの反応、ポリウレタンと追加のポリイソシアネートとの反応は、少なくとも部分的には同時に起こる。
【００５７】
得られるイソシアネート官能性ポリウレタンは直鎖状であってもよく、または分岐もしくは星型の形状を有してもよい。イソシアネート官能性ポリウレタンの分子量は、約５００〜約５０，０００、ある態様では約１０００〜約２０，０００、他の態様では約２０００〜約１０，０００であってもよい。
【００５８】
次に、得られるイソシアネート官能性ポリウレタンを利用して、接着剤または封止剤を形成してもよい。
【００５９】
ある態様では、また、ポリウレタンまたは脂肪族ポリエステルマクロマーは、得られる化合物の分解プロフィールを変更するために、少なくとも１つの生体吸収性基を有することができる。存在してもよい生体吸収性基には、例えば、グリコリド、グリコール酸、ラクチド、乳酸、カプロラクトン、ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、およびそれらの組み合わせから誘導される基が含まれる。例えば、一態様では、ポリオールには、ジオキサノンおよびグリコリドと組み合わせたトリメチロールプロパンが含まれてもよい。生体吸収性基を付加する方法は、当業者の範囲内である。
【００６０】
インサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）で組織に投与されると、上述されるポリウレタンおよび／または官能化化合物は架橋されて、優れた組織接着剤または封止剤として機能し得るゲルマトリックスを形成することができる。ある態様では、架橋反応は、約２０℃〜約４０℃の温度で、約１５秒〜約２０分、ある態様では約１分〜約１０分間行われてもよい。
【００６１】
上述される化合物は、単独で用いられてもよく、または組成物に調合されてもよい。組成物を形成するために利用される成分の濃度は、多数の因子に依存して変化し、その因子には、用いられる特定の成分の型および分子量、生体適合性組成物の所望の最終用途、例えば接着剤または封止剤が含まれる。ある態様では、組成物は、前述の官能化されたポリエステルマクロマーの約０．５％〜約１００％を含んでもよい。官能化されたポリエステルマクロマーを分岐剤と反応させた場合、組成物は、約０．１重量％〜約１５重量％の分岐剤を含んでもよい。
【００６２】
従来の方法は、類似の材料の形成に溶媒および／または触媒を利用してもよい（例えば、全体の開示が参照により本明細書に援用される、米国特許出願公開第２００６／０２５３０９４号を参照されたい）が、本開示に従う接着剤および／または封止剤は、任意の付加的な溶媒および触媒を用いずに調製され得る。
【００６３】
いくつかの態様では、また、水が組成物に添加されて、硬化時間を減少させてよい。添加されると、水は、組成物の使用時または使用時の近くで導入され、望ましくないまたは時期尚早の架橋を避けなければならない。一般に、水の量は、全組成物を基準にして、約１〜約５０重量パーセントであってもよい。
【００６４】
また、様々な任意成分は、本開示の生体適合性組成物、例えば、限定されないが、生物活性剤、薬剤などに添加されてもよい。いくつかの態様では、本組成物は、場合により、１以上の生物活性剤を含んでもよい。用語「生物活性剤」とは、本明細書中で使用するとき、その最も広い意味で用いられ、臨床用途を有する任意の物質または物質の混合物が含まれる。結果として、生物活性剤は、それ自体薬理活性を有してもよくまたは有さなくてもよく、例えば色素が挙げられる。あるいは、生物活性剤は、治療効果または予防効果を付与する任意の薬物、組織成長、細胞増殖、細胞分化に影響を与えるかまたは関与する化合物、免疫応答などの生物作用を引き起こすことができる場合がある化合物であり得て、または１以上の生物学的プロセスにおいて任意の他の役割を果たすことができる。
【００６５】
本開示に従って利用されてもよい生物活性剤の種類の例には、抗菌剤、鎮痛剤、解熱剤、麻酔剤、抗癲癇剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、心臓脈管薬、診断用薬剤、交感神経興奮剤、コリン様作用剤、抗ムスカリン剤、抗けいれん剤、ホルモン剤、増殖因子、筋肉弛緩剤、アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、抗新生物剤、免疫原、免疫抑制剤、胃腸薬、利尿薬、ステロイド、脂質、リポ多糖類、多糖類および酵素が挙げられる。また、生物活性剤の組み合わせを用いてよいことが意図される。
【００６６】
本組成物に含まれる生物活性剤として含まれてもよい適切な抗菌剤には、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテルとしても知られているトリクロサン、クロルヘキシジンおよびその塩、例えば酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジンおよび硫酸クロルヘキシジン、銀およびその塩、例えば酢酸銀、安息香酸銀、炭酸銀、クエン酸銀、ヨウ素酸銀、ヨウ化銀、乳酸銀、ラウリン酸銀、硝酸銀、酸化銀、パルミチン酸銀、銀タンパク質およびスルファジアジン銀、ポリミキシン、テトラサイクリン、アミノグリコシド類、例えばトブラマイシンおよびゲンタマイシン、リファンピシン、バシトラシン、ネオマイシン、クロラムフェニコール、ミコナゾール、キノロン類、例えばオキソリン酸、ノルフロキサシン、ナリジクス酸、ペフロキサシン、エノキサシンおよびシプロフロキサシン、ペニシリン類、例えばオキサシリンおよびピプラシル、ノノキシノール９、フシジン酸、セファロスポリン類およびそれらの組み合わせが含まれる。さらに、ウシまたはｒｈ−ラクトフェリンおよびラクトフェリシンＢなどの抗菌性タンパク質およびペプチドは、本組成物に含まれる生物活性剤として含まれてもよい。
【００６７】
本組成物に含まれる生物活性剤として含まれてもよい他の生物活性剤には、局所麻酔剤；非ステロイド系避妊薬；副交感神経興奮剤；精神治療薬；精神安定剤；充血除去剤；催眠鎮静薬：ステロイド；スルホンアミド；交感神経様作用薬；ワクチン；ビタミン；抗マラリア剤；抗片頭痛剤；抗パーキンソン病薬、例えばＬ−ドーパ；鎮痙剤；抗コリン剤（例えば、オキシブチニン）；鎮咳薬；気管支拡張剤；心臓血管作動薬、例えば冠拡張剤およびニトログリセリン；アルカロイド；鎮痛剤；麻薬性鎮痛剤、例えばコデイン、ジヒドロコデイノン、メペリジン、モルヒネなど；非麻薬性鎮痛剤、例えばサリチル酸エステル類、アスピリン、アセトアミノフェン、ｄ−プロポキシフェンなど；オピオイド受容体拮抗剤、例えばナルトレキソンおよびナロキソン；抗癌剤；抗けいれん剤；制吐剤；抗ヒスタミン剤；抗炎症剤、例えばホルモン剤、ハイドロコーチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、非ホルモン剤、アロプリノール、インドメタシン、フェニルブタゾンなど；プロスタグランジン類および細胞毒；エストロゲン類；抗菌剤；抗生物質；抗真菌剤；抗ウイルス剤；抗凝血剤；抗けいれん剤；抗うつ剤；抗ヒスタミン剤；免疫剤が挙げられる。
【００６８】
本組成物に含まれてもよい適切な生物活性剤の他の例には、ウイルスおよび細胞、ペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質、類似体、突然変異タンパク質、それらの活性フラグメント、例えば免疫グロブリン、抗体、サイトカイン（例えば、リンフォカイン、モノカイン、ケモカイン）、血液凝固因子、造血因子、インターロイキン（ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−６）、インターフェロン（ベータ−ＩＦＮ、（アルファ−ＩＦＮおよびガンマ−ＩＦＮ）、エリスロポエチン、ヌクレアーゼ、腫瘍壊死因子、コロニー刺激因子（例えば、ＧＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＭＣＳＦ）、インスリン、抗腫瘍剤および腫瘍抑制剤、血中タンパク質、ゴナドトロピン（例えば、ＦＳＨ、ＬＨ、ＣＧなど）、ホルモンおよびホルモン類似体（例えば、成長ホルモン）、ワクチン（例えば、腫瘍性、細菌性およびウイルス性抗原）；ソマトスタチン；抗原；血液凝固因子；増殖因子（例えば、神経成長因子、インスリン様増殖因子）；タンパク質阻害剤、タンパク質拮抗剤、およびタンパク質作動剤；核酸、例えばアンチセンス分子、ＤＮＡおよびＲＮＡ；オリゴヌクレオチド；およびリボザイムが挙げられる。
【００６９】
天然に存在するポリマー、例えばコラーゲンなどのタンパク質、天然に存在する、グリコサミノグリカンなどの様々な多糖の誘導体は、場合により、生物活性剤として本開示の組成物に組み込むことができる。
【００７０】
また、造影剤、例えば、ヨウ素もしくは硫酸バリウム、またはフッ素は、本開示の組成物と併用されて、Ｘ線、ＭＲＩ、およびＣＡＴスキャン装置を含む撮像装置の使用を通じて外科的領域の視覚化を可能にする。
【００７１】
さらに、酵素は、本開示の生体適合性組成物の分解速度を増加させるためにこの組成物に添加されてもよい。適切な酵素には、例えば、ペプチド加水分解酵素、例えばエラスターゼ、カテプシンＧ、カテプシンＥ、カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＬ、トリプシン、ペプシン、キモトリプシン、γ−グルタミルトランスフェラーゼ（γ−ＧＴＰ）など；糖鎖加水分解酵素、例えばホスホリラーゼ、ノイラミニダーゼ、デキストラナーゼ、アミラーゼ、リゾチーム、オリゴサッカラーゼなど；オリゴヌクレオチド加水分解酵素、例えばアルカリホスファターゼ、エンドリボヌクレアーゼ、エンドデオキシリボヌクレアーゼなどが含まれる。いくつかの態様では、酵素が添加される場合、酵素は、酵素の放出速度を制御するためにリポソームまたはミクロスフェアに含まれて、本開示の接着剤組成物の分解速度を制御してもよい。リポソームおよび／またはミクロスフェアに酵素を取り込む方法は、当業者の範囲内である。
【００７２】
さらに、加水分解または酵素により分解され得る少なくとも１つの連結は、イソシアネート官能性ポリウレタンに組み込まれてもよい。加水分解で分解される連結には、限定されないが、エステル、無水物、およびリン酸エステルが含まれる。酵素により分解される連結には、限定されないが、アミノ酸残基、例えば−Ａｒｇ−、−Ａｌａ−、−Ａｌａ（Ｄ）−、−Ｖａｌ−、−Ｌｅｕ−、−Ｌｙｓ−、−Ｐｒｏ−、−Ｐｈｅ−、−Ｔｙｒ−、−Ｇｌｕ−など；２マー〜６マーのオリゴペプチド、例えば−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−、−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−、−Ａｒｇ−Ｖａｌ−（Ａｒｇ）２−、−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−、−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−、−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−、−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−、−Ｇｌｎ（Ａｒｇ）２−、Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、−（Ａｌａ）３−、−（Ａｌａ）２−、−Ａｌａ−Ａｌａ（Ｄ）−、−（Ａｌａ）２−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−、−（Ｖａｌ）２−、−（Ａｌａ）２−Ｌｅｕ−、−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−、−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−、−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−、−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−、−（Ａｌａ）２−Ｐｈｅ−、−（Ａｌａ）２−Ｔｙｒ−、−（Ａｌａ）２−Ｈｉｓ−、−（Ａｌａ）２−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−、−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−、−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−、−（Ｇｌｕ）２−、−Ａｌａ−Ｇｌｕ−、−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−、−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−、−（Ａｒｇ）２−；Ｄ−グルコース、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルマンノサミンまたはそれらのオリゴ糖；オリゴデオキシリボ核酸、例えばオリゴデオキシアデニン、オリゴデオキシグアニン、オリゴデオキシシトシン、およびオリゴデオキシチミジン；オリゴリボ核酸、例えばオリゴアデニン、オリゴグアニン、オリゴシトシン、オリゴウリジンなどが含まれる。当業者は、酵素により分解される連結をイソシアネート官能性ポリウレタンに組み込むための反応スキームを容易に想像する。
【００７３】
単一の生物活性剤が本組成物に添加されてもよく、または、代替の態様では、生物活性剤の任意の組み合わせが本組成物に添加されてもよい。
【００７４】
上述される官能化された化合物の存在に起因して、本組成物は架橋して、優れた組織接着剤または封止剤として機能するゲルマトリックスを形成する。通常、架橋反応は、約２０℃〜約４０℃の温度で、約１５秒〜約２０分、ある態様では約３０秒〜約１０分間行われてもよい。本開示の組成物の架橋を達成するための正確な反応条件は、様々な因子、例えば化合物の官能性、末端キャッピングの程度、官能化の程度などに依存する。
【００７５】
これらの方法によって製造される組成物は、生体適合性であり、非免疫原性である。生体適合性組成物は、ヒトを含む動物の生体組織および／または肉体に適用することができる。
【００７６】
科学団体では、用語「肉体」と「組織」との用法の間にある種の区別がなされることがあるが、本明細書において、これらの用語は、医療分野内で患者の治療のために本生体吸収性組成物が利用されると当業者が理解する一般的な基材に言及させて、互換的に用いられる。本明細書中で使用するとき、「組織」には、限定されないが、皮膚、骨、神経、軸索、軟骨、血管、角膜、筋肉、筋膜、脳、前立腺、胸部、子宮内膜、肺、膵臓、小腸、血液、肝臓、精巣、卵巣、頸部、結腸、胃、食道、脾臓、リンパ節、骨髄、腎臓、末梢血、胚および／または腹水（ａｓｃｉｔｅ）の組織が含まれる。
【００７７】
本開示の生体適合性組成物は、多数の異なるヒトおよび動物の医療用途に用いることができるが、例えば、限定されないが、創縫合（外科的切開および他の創傷を含む）、医療用デバイス（インプラントを含む）を組織に接着させるための接着剤、封止剤および空隙充填剤、並びに塞栓剤が挙げられる。接着剤を用いて、縫合糸、ステープル、テープおよび／または包帯の代替物として、またはそれらを補足するものとして、ともに組織に結合することができる。接着剤としての生体適合性組成物の使用は、現に実施中に通常要求される縫合糸の数を排除するかまたは実質的に減少させることができ、ステープル、およびある種の縫合糸を除去するその後の必要性を排除する。このようにして、接着剤として開示されている生体適合性組成物は、注意を要する組織との使用に特に適し、この場合、クランプまたは他の従来の組織閉塞機器は、更なる組織障害を引き起こすことがある。
【００７８】
更なる用途には、外科的処置中および処置後の血液または他の流体の漏れを妨げるかまたは制御するために、組織を封止するための封止剤としての生体適合性組成物の使用が挙げられる。また、組成物は、縫合糸またはステープルラインでの血液または他の流体の漏れを妨げるかまたは制御するために用いられてもよい。さらに、本開示の組成物は、肺外科と関連した空気の漏れを妨げるために適用することができる。本明細書中の化合物は、組織のいずれかの欠陥を封止し、いずれかの流体または空気の動きを封止するのに少なくとも十分な量で所望の領域に直接的に適用されてもよい。
【００７９】
別の態様では、生体適合性組成物は、再建外科中に皮膚移植片を付着させ、組織片を配置するために用いることができる。さらに別の態様では、生体適合性組成物を用いて、歯根膜手術における組織片を密閉することができる。
【００８０】
２つの組織端の接合を達成させるために、２つの端を接近させ、本開示の生体適合性組成物、即ち、イソシアネート官能性脂肪族ポリエステルマクロマー、および／またはイソシアネート官能性ポリウレタンをそこに適用してもよい。次に、組成物を架橋する。この場合、本開示の生体適合性組成物を接着剤として用いて、外科的切開を含む創傷を密閉することができる。このようにして、本開示の生体適合性組成物は、創傷に適用され、設置して、創傷を密閉することが可能である。
【００８１】
本開示の組成物の適用は、任意の従来手段によって行うことができる。これらには、滴下、ブラッシング、または組織表面への組成物の他の直接的な操作、または表面への組成物の噴霧が含まれる。また、生体適合性組成物は、従来の接着剤ディスペンサーから分注されてもよい。観血療法では、素手、鉗子などによる応用が意図される。内視鏡手術では、組成物は、ロカールのカニューレを通じて送達され、当該技術分野において知られている任意のデバイスによってその部位で広げることができる。
【００８２】
他の態様では、とりわけ、本開示の組成物が、動物の生体にある欠陥を充填するために空隙充填剤または封止剤として利用されるべき場合には、架橋の条件および程度をより精確に制御することは利点となり得る。例えば、動物組織の空隙を充填するために使用する前に組成物を部分的に架橋することが望ましい場合もある。このような場合に、本開示の組成物は、空隙または欠陥に適用され、設置され、この空隙または欠陥をそれによって充填することができる。
【００８３】
他の態様では、本開示は、医療用デバイスを組織に接着させるために本開示の化合物を用いる方法に関する。医療用デバイスには、インプラントが含まれてもよい。他の医療用デバイスには、限定されないが、ペースメーカー、ステント、シャントなどが挙げられる。一般に、動物の組織の表面にデバイスを接着させるために、本開示の組成物は、デバイス、組織表面、またはその両方に塗布されてもよい。次に、デバイスおよび組織表面は、両者間のその場所で本組成物と接触される。組成物が架橋され、設置されると、デバイスおよび組織表面は、互いに効果的に接着される。
【００８４】
また、本組成物は、手術後の接着を防止するために用いることができる。このような応用では、本開示の組成物が、治癒プロセス中の外科部位での接着形成を防止するために、内部組織の表面上の層を形成させるために適用され、治癒される。
【００８５】
生体適合性組成物が薬物またはタンパク質の送達ために意図される場合、本開示の化合物の量が調整され、生体吸収性組成物に含まれる薬物またはポリマーの初期保持、その後の放出を促進することができる。このような調整を行う方法および手段は、当業者に容易に明らかとなる。
【００８６】
封止剤として用いる場合、本開示の生体適合性組成物が外科に用いられ、外科的処置中およびその後の両方で、出血または流体の漏れを防止するかまたは阻害することができる。また、肺外科と関連した空気漏れを防止するために適用することができる。イソシアネート官能性ポリウレタンは、組織中の何らかの欠陥を封止し、何らかの流体または空気の動きを封止するのに少なくとも必要な量で所望の領域に直接的に適用されてもよい。
【００８７】
本開示の方法によって調製される組成物は、多数の有利な特徴を有する。生体適合性組成物は、急速に複雑なゲルマトリックスを形成し、所望の位置において組織端または移植された医療用デバイスの静止位置を確実にし、全体で要求される手術／塗布時間を短縮させる。生体適合性組成物は、ゲルマトリックス形成による低い膨張を示し、したがって、整列された組織端および／または医療用デバイスの位置の一貫性を保持する。
【００８８】
本開示の生体適合性組成物は、強力な粘着結合を形成する。優れた機械的性能および強度を示すが、生体組織を接着させるために必要な柔軟性を保持している。この強度および柔軟性は、外科的組織端をシフトすることなしに、ある程度の組織の動きを可能にする。さらに、生体適合性組成物は生分解性であり得て、この場合、加水分解による生体吸収性基または酵素的連結が含まれ、分解成分が対象の生体を安全に通過するのを可能にする。
【００８９】
本開示の得られる生体適合性組成物は安全であり、組織への高められた接着性を有し、高められた安全性を有し、生体適合性であり、止血の潜在能力を有し、低コストであり、調製および使用が容易である。ポリマー成分の選択を変化させることによって、ゲル化時間を制御し得るように、生体適合性組成物の強度および弾力性を制御することができる。これらの組成物は、触媒および溶媒なしに調製されるので、本開示の方法は、より少ない成分が生体適合性組成物を製造するために必要であり、精製工程が不要であるため、より費用がかからず、より単純である。さらに、本開示の組成物は、インビボでの使用では、炎症をほとんど生じさせないかまたは全く生じさせない。
【００９０】
本開示の組成物は、当業者の範囲内の任意の方法を利用して、精製および／または滅菌することができる。このような方法には、例えば、滅菌技術、例えばガンマ線照射、ｅ−ビーム、低温ガスプラズマ、気相過酸化水素、それらの組み合わせなどが挙げられる。（例えば、Ｓｉｍｍｏｎｓら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２７（２００６），ｐｐ．４４８４−４４９７を参照されたい。）
当業者が、本明細書に開示されている本開示の特徴をより良好に実施することができるようにするために、下記の実施例が提供され、限定されないが、本開示の特徴を例証する。
【実施例】
【００９１】
（実施例１）
Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手した約２６グラムのＵＣＯＮ（商標）潤滑剤７５−Ｈ−４５０であるポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコール共重合体（約１７モルのポリエチレングリコール／約６モルのポリプロピレングリコール（１７ＰＥＧ／６ＰＰＧ））を２５０ｍＬのフラスコ内で約３グラムの塩化アジポイル（ＣｌＯＣ（ＣＨ２）４ＣＯＣｌ、場合によっては、本明細書ではＡｄＣｌと呼ばれる）（９８％、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）と組み合わせられた。材料は、約２０℃〜約２６℃の室温で維持された。ＡｄＣＬのＣＯＣｌ末端基のエステルへの変換はほぼすぐに発生し、反応は約２時間進行させるようにした。得られた混合物のＮＭＲは、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−基（５．０５ｐｐｍのピーク）と−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−基（４．２ｐｐｍのピーク）の存在を示した。得られた混合物のｐＨは非常に酸性であり、約１未満であった。
【００９２】
約５００ｒｐｍで撹拌しながら、混合物に約１グラムのキトサンフレーク（Ａｌｄｒｉｃｈから得られる中間分子量）を添加し、真空にした。反応は約６０〜約７２時間進行させるようにした。この時間後、反応混合物のｐＨは、キトサンがＨＣｌスカベンジャーとして作用していてもよいことを指示する、約４に上昇させた。
【００９３】
次に、得られる材料のＰＥＧ／ＰＰＧアジペートを真空吸引負荷によるろ過に供し、それによって回収された材料は、２つの検出器：ＬＳ Ｗｙａｔｔ ＤＡＷＮＨＥＬＥＯＳおよびＲＩ Ｗｙａｔｔ ＯＰＴＩＬＡＢ（登録商標）ｒＥＸ、並びにＰＬゲル１０μｍ ｍｉｘｅｄ ＢＬＳを含む２つの線形カラムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズのＬＣシステムにあるゲル透過クロマトグラフィーに供された。さらに、材料は、Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚスペクトロスピンＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）の核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像に供された。ＧＰＣ結果は、Ｍｗが約３１０８、Ｍｎが２３９０であることが分かった。ＮＭＲデータにより、ＰＥＧ／ＰＰＧアジペートのエステル構造、末端ヒドロキシル基の存在が確かめられた。
【００９４】
誘導化手法は、末端ヒドロキシル基を含むウレタン形成へと導くトリクロロアセチルイソシアネートを用いて行われ、結果として、２つのシフト：ＰＥＧ端を有するウレタン結合におけるメチレンプロトンについての４．４５ｐｐｍのピーク、ＰＰＧ端由来のメチルプロトンについての５．２ｐｐｍについてのピークをもたらした。この誘導手法は、ヒドロキシル末端基の存在を確認した。バルク中でのポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコール共重合体とＡｄＣｌとの縮合は、溶媒および触媒を添加しないで生じた。
【００９５】
（実施例２）
約２３４．１５グラムのＰＥＧ６００（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）を洗浄された２００ｍＬの一口のフラスコに添加された。スターラーバーをＰＥＧ６００とともにフラスコ内に置き、約６５℃の温度でフラスコを油浴に設置し、約２００ｒｐｍの速度で混合しながら、約１時間、窒素ガスによってＰＥＧ６００をバブリングした。窒素ガスによる混合およびバブリングは、約１２時間〜約２４時間の間、継続するようにした。油浴の温度は、約６５℃で１時間加熱した後、この時間中に約３０℃まで低下させた。
【００９６】
次に、ＰＥＧ６００は、付加ロートが取り付けられた５００ｍＬの３口フラスコに添加された。静的窒素を付加ロートに連結した。オイルバブラーの出口は、ＮａＯＨ水溶液を有する大きなトラップに連結された。フラスコを水／氷浴に設置することによって、約１０℃の温度に冷却した。約３５．７１グラムの塩化アジポイル（ＡｄＣｌ）は、１分あたり約３０〜約６０滴の速度で付加ロートを通じてＰＥＧ６００に滴下された。ＡｄＣｌの添加は、約３０分〜約４０分要した。この浴槽を取り外し、反応混合物を約２０分間撹拌した。次に、フラスコを約４５℃の温度に設定した油浴に設置し、約１６〜約２４時間の間撹拌しながら、窒素によって反応混合物にバブリングした。得られた材料の一部を水道水に溶解し、ｐＨは約５であった。
【００９７】
反応は、ＲｅａｃｔＩＲ（商標）４０００スペクトロメーター（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＡｕｔｏＣｈｅｍ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｍｄ．）を用いた赤外線分光学計によって、そのままでモニターした；ＲｅａｃｔＩＲプローブを３口フラスコの口の１つに挿入した；利用されたバックグラウンドは空気であった；ＩＲスペクトルスペクトロメータースキャンによって、１７３５ｎｍ−１でのエステルピークの存在によるＰＥＧ−アジペートの形成を確かめた。
【００９８】
得られた材料の約９５グラムを別のフラスコに注ぎ、約１１５グラムのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（Ｊ Ｔ Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，Ｎ．Ｊ．）に溶解した。溶解されると、得られた材料は、約９００ｍＬのジエチルエーテルに沈殿させた。約３〜約７分の混合後、この材料を２５０ｍＬの３口フラスコに静かに注いだ。窒素ガスによって、いくぶんのエチルエーテルを取り除くために、混合せずに材料をバブリングした。次に、得られた材料は、真空オーブン中で約６０〜約７２時間の間乾燥させた。いずれかのサンプリングの前に、約６０グラムの材料が残っていることを確かめ、収率は約６０％〜約７０％であった。
【００９９】
約１３０〜１４０グラムの材料が初めの５００ｍＬフラスコに残っていた。この材料を約５７５グラムの無水ＴＨＦに溶解し、その後、１Ｌフラスコに移した。この溶液に、約８５グラムの中性アルミナ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）を添加し、約４５分間混合した。得られた組成物は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）製の０．４５ｍｍのＦｌｕｏｒｏｐｏｒｅ ＦＨＬＰフィルターを装備した、Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．（Ｖｅｒｎｏｎ Ｈｉｌｌｓ，ＩＬ）製の加圧フィルターシステムを用いたろ過に供された。
【０１００】
ＲＯＴＡＶＡＰＯＲ（登録商標）ロータリーエバポレーター（ＢＵＣＨＩ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）によりろ過物を濃縮した。約５００ｍｌのＴＨＦを除去し、その後、約２５０ｍＬの残りの材料を約１．２リットルのジエチルエーテルに沈殿させた。材料を静かに注いで、５００ｍＬの３口フラスコに移し、次に、真空オーブン中で約６０〜約７２時間の間乾燥させた。約９４グラムの製造物が乾燥後に残り、収率は約６５％〜約７０％であった。
【０１０１】
得られた材料であるＰＥＧアジペートは、実施例１において上述された装置を利用して、ゲル透過クロマトグラフィーおよび核磁気共鳴撮像に供した。ＧＰＣ結果は、Ｍｗが約２９０３、Ｍｎが２３４２であることを示した。ＮＭＲデータにより、ＰＥＧ−アジペートのエステル構造（−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−に対する４．２ｐｐｍのピーク）、ヒドロキシル末端基の存在が確かめられた。ヒドロキシル末端基を有するウレタン形成へと導くトリクロロアセチルイソシアネートを用いた誘導化は、４．４５ｐｐｍのシフトをもたらした。このピークは、ＰＥＧ−ヒドロキシル末端基を有するウレタン結合におけるメチレンプロトンに対するものであった。バルクにおけるＰＥＧ６００とＡｄＣｌとの縮合は、溶媒および触媒を添加しないで生じた。
【０１０２】
（実施例３）
実施例２において製造されたものと同じＰＥＧ−アジペートは、ＰＥＧとアジペートとのモル比を約３：２にして調製された。
【０１０３】
約２０２．１５グラムのＰＥＧ６００（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）を洗浄した１リットルの３口フラスコに添加した。約４１．１グラムの塩化アジポイルを目盛付きの付加ロートに設置した。このフラスコをＲｅａｃｔＩＲ（商標）４０００スペクトロメーター（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＡｕｔｏＣｈｅｍ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｍｄ．）に取り付け、付加ロートは、静的窒素の供給源に取り付けた。オイルバブラーの出口は、ＮａＯＨ水溶液を有する第２のバブラーに連結された。水／氷浴にフラスコを設置することによって、約１０℃の温度に冷却した。塩化アジポイルは、約２００ｒｐｍで材料を急速に撹拌しながら、１分あたり約６０滴の速度で付加ロートを通じてＰＥＧ６００に滴下された。フラスコを最初の５分間、氷浴に保持した。塩化アジポイルの完全な添加には、約３０〜約３５分を要した。浴槽を取り外し、反応混合物を約４５分間撹拌した。次に、フラスコを約４５℃の温度に設定された油浴に設置し、約２００ｒｐｍの機械的スターラーを用いて混合した。窒素によって、約１６〜約２４時間の間撹拌しながら反応混合物をバブリングした。反応は、ＲｅａｃｔＩＲ（商標）４０００スペクトロメーター（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＡｕｔｏＣｈｅｍ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｍｄ．）を用いた赤外線分光学計によって、そのままでモニターした；ＲｅａｃｔＩＲプローブを３口フラスコの口の１つに挿入した；利用されたバックグラウンドは空気であった。
【０１０４】
次に、約１９７グラムの得られた材料を１リットルのフラスコに移した。約８１５ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１４０グラムの中性アルミナ（Ｓｉｇｍａ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）をそのフラスコに添加した。混合は、約２〜約２．２５時間、スターラーバーを用いて約９００ｒｐｍの速度で生じた。得られた組成物は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）製の０．５μｍのＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを装備した、Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．（Ｖｅｒｎｏｎ Ｈｉｌｌｓ，ＩＬ）製の加圧フィルターシステムを用いたろ過に供された。
【０１０５】
ＲＯＴＡＶＡＰＯＲ（登録商標）ロータリーエバポレーター（ＢＵＣＨＩ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）によりろ過物を濃縮した。約４００ｍＬの残りの材料を約１．２リットルのジエチルエーテルに沈殿させた。材料を約１５分間スターラーバーを用いて混合し、その後、材料を静かに注いで、風袋計量された５００ｍＬの３口フラスコに移し、次に、真空オーブン中で約１２〜約２４時間の間乾燥させた。
【０１０６】
得られた材料であるＰＥＧアジペートは、実施例１において上述された装置を利用して、核磁気共鳴撮像に供した。ＮＭＲデータにより、ＰＥＧ−アジペートのエステル構造（−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−に対する４．２ｐｐｍのピーク）、ヒドロキシル末端基の存在が確かめられた。材料の分子量は、ＮＭＲ結果から示されるように、約２６１０であった。
【０１０７】
約１２４．５グラムの製造物は乾燥後に残り、これを約５０．３グラムの４，４‘−メチレンビス（フェニルイソシアネート）ＭＤＩ）に添加した。
【０１０８】
次に、このフラスコを約６５℃の温度で油浴に、静的窒素下で設置した。フラスコ内の材料が融解すると、その内容物を約１５０ｒｐｍで４．５時間撹拌した。その後、温度を約５８℃に下げた。得られた材料であるイソシアネート官能性ＰＥＧアジペートは、石油エーテルで７回洗浄し、次に、フラスコを真空下に設置した。
【０１０９】
次に、このようにして製造されたイソシアネート官能化されたＰＥＧアジペートを一晩、約１２時間〜約２４時間の間乾燥させ、その後、約４８．１２グラムの材料を２５０ｍＬの二口フラスコに添加した。約０．１３３グラムのトリメチロールプロパン（ＴＭＰ）をそのフラスコに添加し、その後、約６５℃の温度、静的窒素下で油浴に設置され、約５０ｒｐｍの速度で撹拌された。材料を約７２時間、浴槽に置いたままにし、シリンジに設置する前に約３０分間脱気した。
【０１１０】
得られた接着性材料を滴定によってＮＣＯ含有量について試験し、約３．６７％のＮＣＯを有することが分かった。また、接着性材料は、ブタの胃を用いた重ね剪断試験に供された。要約すると、この重ね剪断試験は、下記のとおり行った。室温のブタの胃組織をパンチを用いて１５×４５ｍｍにカットした。組織を生理食塩水でリンスし、過剰な水分を取り除くために拭き取った。約２００ｍｇの接着性材料を組織片の１つの末端に塗布した。接着性材料を広げて、その組織片の１端の約１５×１５ｍｍの領域を覆った。別の組織の端は、接着剤によって覆われた領域の上部に設置し、その結果、２つの組織片が反対方向に伸び、接着剤は、２つの重複している端の間に位置していた。
【０１１１】
２０グラムの重りが、約３０秒間、接着された領域の上部に設置された。この重りを除去し、接着剤は、約４．５分を超えて硬化させ、全体では約５分の硬化時間であった。１つの組織片の自由端は、接地クランプに設置され、他の組織片の自由端は、カウンターに取り付けられたクランプに設置された。フォースメーターを上部クランプに取り付け、小片を引き離すのに必要とされる力を記録した。
【０１１２】
重ね剪断試験の結果は、材料が５分で約１４６２グラムの重ね剪断を有することを示した。
【０１１３】
（実施例４）
分子量が約６００（ＰＥＧ６００）である約９５９．１グラムのポリエチレングリコールを洗浄し、乾燥させた３０００ｍＬの４口フラスコに添加した。フラスコは、機械的撹拌組立品を有し、窒素雰囲気生成装置に置かれ、約６５℃の温度で保持された。真空アダプターを介して反応フラスコにＰＥＧ６００を添加し、約６５℃に維持した状態で、平衡にし、１分あたり約４００回転（ｒｐｍ）で撹拌した。ＰＥＧ６００は、一晩、約１６〜約２４時間、材料を窒素によってバブリングすることによって乾燥させた。フラスコの温度を約２０℃に低下させた。
【０１１４】
約１４６．２グラムの塩化アジポイルを洗浄し、乾燥させた２５０ｍＬの付加ロートに添加した。付加ロートは、反応フラスコに取り付け、その中に塩化アジポイルを１分あたり約６０〜約８０滴の速度でＰＥＧ６００に添加し、全ての塩化アジポイルが添加された。約２．５時間後、約２０℃〜約４５℃に温度を上昇させ、次に、一晩、約１６〜約２４時間、材料を窒素によってバブリングした。
【０１１５】
次に、反応フラスコの温度を約２０℃に下げ、その際、約１．５リットルのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を反応器に添加し、反応器の内容物を溶解し、約１０分後に生じた。その後、得られた溶液を洗浄した４リットルの三角フラスコに移し、約０．５リットルのＴＨＦを添加した。
【０１１６】
このようにして得られた溶液を約６０ｍＬ／分〜約７０ｍＬ／分の速度で、約１，２３５グラムのアルミナを含むアルミナ充填カラムを通じて送り出され、その後、加圧フィルターを通過させた。全ての溶液がカラムを通過した後、約１リットルの新たなＴＨＦをカラムに通過させた。ろ過した溶液をＲＯＴＯＶＡＰＯＲ（登録商標）ロータリーエバポレーター（ＢＵＣＨＩ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で濃縮し、約１リットルの体積を有する溶液を得た。
【０１１７】
次に、約６００ｍＬのジエチルエーテルを濃縮した溶液に添加し、激しく振とうした。エーテルを静かに移し、さらにエーテルを添加し、振とうして、このプロセスを繰り返した。再度、エーテルを静かに移し、この溶液をＲＯＴＯＶＡＰＯＲ（登録商標）ロータリーエバポレーターに戻し、残っているエーテルの一部を除去し、その際、製造物であるＰＥＧアジペートをガラス製瓶に置き、真空下で乾燥させた。
【０１１８】
（実施例５）
約４０グラムのｐ−フェニレンジイソシアネート（ＰＤＩ）を２５０ｍｌの１口フラスコに添加した。約１７０グラムのトルエンを添加し、フラスコを約５０℃の油浴上で静的窒素下に設置した。約４時間後、フラスコを油浴から取り出し、フラスコの内容物をろ紙によりろ過した。得られた透明な溶液は、ＲＯＴＯＶＡＰＯＲ（登録商標）ロータリーエバポレーターで乾燥するまで回転蒸発させた（ｒｏｔａｏｖａｐ）。材料を石油エーテルでリンスし、約７２時間、真空オーブン中に設置した。
【０１１９】
上記の実施例４からの約９０．５３グラムのＰＥＧアジペートと上述した約１６．５グラムの精製したＰＤＩとを２５０ｍｌの３口フラスコに合わせた。約７５℃の温度、静的窒素下、約１５０ｒｐｍの混合速度でフラスコを油浴に設置し、約４時間混合した。温度を約４０℃に再設定し、さらに９０分間、混合し続けた。
【０１２０】
次に、約５６．４７５グラムの得られた材料を１００ｍｌの２口フラスコに移した。約０．３５３グラムのＴＭＰを材料に添加した。約６５℃の温度、静的窒素下、約５０ｒｐｍの混合速度で油浴にフラスコを設置した。約２５時間後、反応を停止させ、得られた分岐した材料を３０ｃｃシリンジに移した。
【０１２１】
重ね剪断試験は、実施例３において上述されるようにこの材料で行った；５分での重ね剪断は約１６０５グラムであった。ＮＣＯ含有量は、実施例３において上述されるように滴定によって測定され、材料は、約３．１２５％のＮＣＯを有することが分かった。材料の分子量は約４３８７であった。
【０１２２】
様々な上記で開示された特徴及び機能、並びに他の特徴および機能、またはその代替物は、多数の他の異なるシステムまたは応用に所望により組み合わせることができることが承認される。また、そこでの種々の現在不測であるかまたは予期せぬ代替、修飾、改変または改良は、下記の特許請求の範囲によって包含されることが意図されることも当業者によって後になされてもよい。請求項に具体的に引用されなければ、特許請求の範囲の工程または成分は、任意の特定の順番、数、位置、大きさ、形状、角度、色、または材料に関して、明細書およびいずれかの他の請求項から暗示され、および取り込まれてはならない。
【技術分野】
【０００１】
本開示は、マトリックスを形成することができる生体適合性ポリマーを製造する方法、生体適合性ポリマーそれ自体、外科用接着剤または封止剤としてのこれらのポリマーの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、縫合糸を接着ボンドに置き換えることまたは接着ボンドによって縫合糸を補強することへの関心の高まりが見られる。この関心の高まりの理由には、（１）修復が達成され得る潜在的な速度；（２）結果として流動体の浸潤を妨げるような完全な閉鎖をもたらす結合物質の能力；（３）組織を過剰に変形させずに結合を形成する可能性が挙げられる。
【０００３】
しかしながら、この領域における研究によって、外科用接着剤が外科医に受け入れられるようにするためには、それらの接着剤は多数の特性を持たなければならないことが示されている。それらは、初期の高い粘着力、並びに生体組織に急速に結合する能力を示さなければならない；この結合強度は、結合破壊前に組織破壊を引き起こすには十分に高くなければならない；この接着は、ブリッジ、典型的には透過性のある弾力性ブリッジを形成しなければならない；この接着ブリッジおよび／またはその代謝産物は、局所的な組織毒性または発癌効果を引き起こしてはならない。
【０００４】
組織接着剤または組織封止剤として有用であるいくつかの材料が、現在利用可能である。現在利用可能である１タイプの接着剤は、シアノアクリレート接着剤である。しかしながら、シアノアクリレート接着剤は分解して、ホルムアルデヒドなどの望ましくない副産物を生じる可能性がある。シアノアクリレート接着剤を用いた場合の別の不都合は、それらが、それらの有用性を制限し得る高い曲げ弾性率を有する場合があるということである。
【０００５】
現在利用可能である別のタイプの組織封止剤は、ウシおよび／またはヒト供給源から誘導される成分を利用する。例えば、フィブリン封止剤が利用可能である。しかしながら、いずれかの天然材料と同様に、多くの場合、その材料におけるばらつきが観察され、この封止剤が天然のタンパク質由来であるため、ウイルス伝染という問題があり得る。
【０００６】
合成生体適合性接着剤および／または封止剤の開発が進行している。上述した天然材料と比較した、これらの材料の利点は、それらの堅さ（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）であり、ウイルス伝染の危険性が減少していることである。これらの接着剤および／または封止剤を製造する方法は、多くの場合、溶媒および触媒の使用を必要とし、次に、使用前にこのような溶媒および触媒を取り除く精製工程を必要とする。このようにして、これらの触媒および溶媒の使用は、これらの接着剤および／または封止剤を製造するために必要とされる時間、並びにそれらの製造と関連したコストを増す。したがって、より経済的となるように、これらの合成生物学的接着剤および／または封止剤を製造する改善された方法を開発することが望まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、生体適合性組成物を製造する方法を提供し、次に、この生体適合性組成物は、医療および／または外科的処置および手法において接着剤または封止剤として利用することができる。この組成物は、溶媒および触媒を使用しないで製造することができる。
【０００８】
ある態様では、本開示の方法は、ポリアルキレンオキシドと脂肪族ジカルボン酸とを約０．５時間〜約１２０時間の間接触させて、混合物を形成させ、その混合物を約−７０℃〜約８５℃の温度で維持し、混合物から脂肪族ポリエステルマクロマーを回収することを含んでもよく、ここで、脂肪族ポリエステルマクロマーは溶媒残基および触媒残基を持たない。
【０００９】
ある態様では、本開示の方法は、ポリアルキレンオキシドと脂肪族ジカルボン酸とを約１時間〜約７２時間の間接触させて、混合物を形成させ、その混合物を約−１０℃〜約８０℃の温度で維持し、混合物から、溶媒残基および触媒残基を持たない脂肪族ポリエステルマクロマーを回収し、脂肪族ポリエステルマクロマーと、芳香族、脂肪族および脂環式ジイソシアネートを含む第１のイソシアネートとを接触させ、イソシアネート末端キャップした脂肪族ポリエステルマクロマーを製造し、このイソシアネート末端キャップした脂肪族ポリエステルマクロマーとポリオールとを反応させて、生体適合性組成物としてポリウレタンを製造することを含んでもよい。
【００１０】
いくつかの態様では、このようにして得られた脂肪族ポリエステルマクロマーは、ポリイソシアネートと反応させて、末端キャップした脂肪族ポリエステルマクロマーを形成させてもよく、次に、ポリオールと反応させて、ポリウレタンを製造させてもよい。次に、ポリウレタンは、第２のポリイソシアネートと反応させて、イソシアネート官能性ポリウレタンを製造させてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本開示は、組織接着剤または封止剤として用いることができる生体吸収性組成物を形成するために適した化合物に関する。
【００１２】
本開示の方法は、ヒドロキシ末端化したポリアルキレンオキシド系エステル類、オリゴエステル類および／またはポリエステル類を製造するために利用されてもよく、それらの製造のための方法である。ある態様では、これらのエステル類、オリゴエステル類および／またはポリエステル類は、本明細書では脂肪族ポリエステルマクロマーと称されることもあり、触媒および溶媒を用いずに縮合反応を経由して製造されてもよい。
【００１３】
次に、このようにして製造される脂肪族ポリエステルマクロマーは、第１のジイソシアネートと反応させて、イソシアネート末端キャップしたマクロマーを製造してもよい。次に、イソシアネート末端キャップしたマクロマーは、ポリオールと反応させて、ポリウレタンを製造してもよい。次に、得られるポリウレタンは、第２のポリイソシアネートと反応させて、イソシアネート官能性ポリウレタンを製造してもよい。ポリウレタンまたはイソシアネート官能性ポリウレタンは、インビボにおいて、接着剤、封止剤、薬物送達デバイスなどとして利用されてもよい。
【００１４】
本開示の組成物は、使用中に遭遇する温度では固体ではないが、むしろ、流動性を有する。流動性材料は測定可能な粘性を有する。例えば、本化合物は、約０℃〜約４０℃の温度では、約１，０００〜約３００，０００センチポアズ（「ｃＰ」）の粘性を有する。
【００１５】
ある態様では、ポリアルキレンオキシドを利用して、脂肪族ポリエステルマクロマーを形成してもよい。脂肪族ポリエステルマクロマーを形成するために使用することができる適切なポリアルキレンオキシドには、ポリエチレンオキシド（「ＰＥＯ」）、ポリプロピレンオキシド（「ＰＰＯ」）、ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｔ．Ｏｌｉｖｅ，ＮＪ）からＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）として市販されているトリブロックＰＥＯ−ＰＰＯ共重合体を含むポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）とポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）とのブロックまたはランダム共重合体が挙げられる。ある態様では、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）は、ポリアルキレンオキシドとして利用されてもよい。分子量が約２００〜約１０００、ある態様では約４００〜約９００であるＰＥＧを利用することが望ましい場合がある。適切なＰＥＧには、記号表示ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００およびＰＥＧ９００の様々な供給源から市販されているものが挙げられる。
【００１６】
他の態様では、適切なポリアルキレンオキシドには、ポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコール共重合体が含まれる。いくつかの態様では、Ｄｏｗ Ｃｈａｍｉｃａｌ（Ｕｎｉｃｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ）からＵＣＯＮ ７５Ｈ４５０として市販されている、約１７モルのポリエチレングリコール／約６モルのポリプロピレンを含む共重合体が利用されてもよい。
【００１７】
上記のポリアルキレンオキシドは、脂肪族ジカルボン酸またはそれらの反応性誘導体と組み合わせて、本開示の脂肪族ポリエステルマクロマーを形成してもよい。適切な脂肪族ジカルボン酸には、約２〜約８個の炭素原子を有するもの、例えば、セバシン酸、アゼライン酸、スベリン酸、ピメリン酸、アジピン酸、グルタル酸、コハク酸、マロン酸、シュウ酸、およびそれらの組み合わせが挙げられる。脂肪族ジカルボン酸の適切な誘導体には、例えば、塩化オキサリル、塩化マロニル、塩化スクシニル、塩化グルタリル、塩化アジポイル、塩化スベロイル、塩化ピメロイル、塩化セバコイル、および／またはそれらの組み合わせが挙げられる。本明細書中で使用するとき、脂肪族ジカルボン酸には、上記される二塩基酸とそれらの誘導体の両方が含まれる。
【００１８】
脂肪族ポリエステルマクロマーを形成するために用いられるポリアルキレンオキシドおよび脂肪族ジカルボン酸の量は、ある態様では、得られる組成物の所望の特性、例えば、接着剤、封止剤、薬物送達デバイスなどの形成に利用されるべきかどうかに依存してもよい。脂肪族ポリエステルマクロマーを形成するために利用されるポリアルキレンオキシドの量は、ポリアルキレンオキシドと脂肪族ジカルボン酸が約２．２〜約１．１のモル比、ある態様では、ポリアルキレンオキシドと脂肪族ジカルボン酸が約２．０〜約１．４のモル比であってもよい。
【００１９】
ポリアルキレンオキシドと脂肪族ジカルボン酸は、いずれかの順番で合わせられてもよい。いくつかの態様では、これらの成分は、一度に合わせられてもよい；他の態様では、これらの成分は、ある期間にわたって、例えば、約１０秒〜約８時間、ある態様では約１０分〜約３時間の間にわたって、１つの成分を他方に滴下することによって合わせられてもよい。
【００２０】
２つの成分の組み合わせは、適した温度、ある態様では約−７０℃〜約８５℃、ある態様では約−１０℃〜約８０℃、他の態様では約２０℃〜約７５℃、約０．５時間〜約１２０時間、ある態様では約１時間〜約７２時間にわたって保持されてもよい。いくつかの態様では、２つの成分は、適した温度で約０．５時間〜約５時間の間にわたって保持されてもよい。
【００２１】
いくつかの態様では、ポリアルキレンオキシドと脂肪族ジカルボン酸との組み合わせを助けるために機械的撹拌を利用することが望ましい場合がある。当業者の範囲内にあるいずれかの方法が利用されてもよく、例えば、配合、混合、撹拌等が挙げられる。配合、混合、撹拌等は、約１時間〜約７２時間、ある態様では約１２時間〜約２４時間の間にわたって、約２０℃〜約７５℃、ある態様では約３０℃〜約６０℃の温度で行われてもよい。混合および／または配合および／または撹拌は、約５０回転／分（ｒｐｍ）〜約１０００ｒｐｍ、ある態様では約１５０ｒｐｍ〜約６００ｒｐｍの速度で生じてもよい。
【００２２】
ある態様では、２つの成分は、窒素などの不活性ガスの存在下、または不活性な雰囲気下で合わせられてもよい。
【００２３】
いくつかの態様では、撹拌しながら２つの成分を加熱し、それらを窒素に供することにより、結果として、約０〜約２の開始ｐＨから約３〜約７、ある態様では約４〜約６の最終ｐＨまでの反応混合物のｐＨの増加をもたらす場合がある。ある態様では、窒素などの不活性ガスによって、撹拌しながら２つの成分をバブリングしてもよい。
【００２４】
いくつかの態様では、酸スカベンジャーが、反応混合物のｐＨの上昇を助けるために添加されてもよい。適切な酸スカベンジャーには、例えば、キトサン、中性および塩基性アルミナ、架橋ポリスチレン−アミノメチル化されたイオン交換レジン、活性炭、それらの組み合わせなどが挙げられる。
【００２５】
次に、得られる脂肪族ポリエステルマクロマーは、ろ過、遠心分離などの当業者の範囲内のいずれかの方法を利用して、反応混合物から取り出すことができる。例えば、ある態様では、反応混合物をろ過して、いずれかの酸スカベンジャーを除去してもよい。他の態様では、脂肪族ポリエステルマクロマーは、エチルエーテルまたは石油エーテルなどのエーテルの添加によって、反応混合物から沈殿させ、その後、デカンティング、ろ過などを含むことができる適切な手段によって回収されてもよい。本化合物の回収に適した他の方法は、当業者に明らかである。
【００２６】
ある態様では、得られる脂肪族ポリエステルマクロマーは、アルミナを用いた処理によって約７のｐＨに中和されてもよく、それは、中性または塩基性のいずれであってもよい。必要ではないが、この処置は、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール、イソプロパノール、メタノール、アセトニトリルなどの存在下で生じてもよく、中和された生産物は、ろ過、溶媒蒸発（溶媒が利用されている場合）、および／または例えば石油エーテルもしくはジエチルエーテルを含むエーテル中での沈殿後に回収される。次に、得られる脂肪族ポリエステルマクロマーは、洗浄、真空乾燥によるなどの乾燥に供されてもよい。
【００２７】
本開示に従えば、脂肪族ポリエステルマクロマーは、触媒および溶媒を用いずに形成させてもよい。このようにして、本開示の組成物は、触媒および溶媒を利用するプロセスを含む従来のプロセスが必要とする場合がある、費用が嵩み、時間のかかる精製工程に供される必要がない。得られる脂肪族ポリエステルマクロマーは、このような溶媒および／または触媒の残基を欠失しているので、本開示の化合物は、触媒および／または溶媒を利用する従来の方法によって製造される化合物と比較して、インビボで用いられる場合に炎症を生じる可能性が少ない。
【００２８】
利用されるポリアルキレンオキシドは、脂肪族ポリエステルマクロマーの約６０重量％〜約９５重量％、ある態様では脂肪族ポリエステルマクロマーの約８０重量％〜約９３重量％の量で存在してもよい。このようにして、脂肪族もしくは芳香族のジカルボン酸またはそれらの反応誘導体は、脂肪族ポリエステルマクロマーの約５重量％〜約４０重量％、ある態様では脂肪族ポリエステルマクロマーの約７重量％〜約２０重量％の量で存在してもよい。
【００２９】
いくつかの態様では、脂肪族ポリエステルマクロマーは、塩化アジポイルを、ＰＥＧ６００などのＰＥＧまたはポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコール共重合体と組み合わせることによって形成させてもよい。
【００３０】
ある態様では、得られる脂肪族ポリエステルマクロマーは、下式：
ＨＯ−−（Ｒ−Ａ）ｎ−Ｒ−−ＯＨ （Ｉ）
で表され、式中、Ａは、脂肪族ジカルボン酸または誘導体から誘導された基であり；Ｒは、各々の場合で同一であるかまたは異なっていてもよく、ポリアルキレンオキシドから誘導される基であり；ｎは、約１〜約１０、ある態様では約２〜約７である。ある態様では、Ａ基は、アジピン酸またはその誘導体、例えば塩化アジポイルから誘導することができ、Ｒは、約１，０００未満の分子量を有するポリエチレングリコールから誘導することができる。他の態様では、Ａ基は、アジピン酸またはその誘導体、例えば塩化アジポイルから誘導することができ、Ｒは、ポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコール共重合体から誘導することができる。
【００３１】
これらの化合物の分子量および粘度は、用いられる特定の二塩基酸、用いられる特定のポリアルキレンオキシド、存在する繰り返し単位の数などの多数の因子に依存する。一般に、これらの化合物の粘度は、２５℃で約１００〜約１０，０００ｃＰであり、約３秒−１〜約２５秒−１の剪断速度であってもよい。
【００３２】
これらの化合物は、多数の用途に有用であり得る。例えば、それらを用いて、優れた組織接着剤または封止剤として機能を果たすゲルマトリックスを形成するために架橋することができる化合物を製造することができる。
【００３３】
接着剤または封止剤の用途については、反応末端基を付与するために、上記の脂肪族ポリエステルマクロマーを末端キャップすることが望ましい場合がある。適切な反応末端基には、アミン反応末端基、例えばイソシアネート基、イソチオシアネート類、ジイミダゾール類、イミドエステル類、ヒドロキシスクシンイミドエステル類、およびアルデヒド類が挙げられる。反応末端基を付与するために、脂肪族ポリエステルマクロマーを末端キャップするする方法は、当業者の範囲内である。
【００３４】
例えば、脂肪族ポリエステルマクロマーは、脂肪族または芳香族ジイソシアネートと反応させて、ジイソシアネート官能性化合物を製造してもよい。脂肪族ポリエステルマクロマーを末端キャップするのに適したイソシアネート類には、芳香族、脂肪族および脂環式イソシアネート類が含まれる。例えば、限定されないが、芳香族ジイソシアネート類、例えば２，４−トルエンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート、２，２’−ジフェニルメタンジイソシアネート、２，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ジフェニルジメチルメタンジイソシアネート、ジベンジルジイソシアネート、ナフチレンジイソシアネート、フェニレンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、４，４’−オキシビス（フェニルイソシアネート）またはテトラメチルキシリレンジイソシアネート；脂肪族ジイソシアネート類、例えばテトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、ジメチルジイソシアネート、リジンジイソシアネート、２−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、３−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネートまたは２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート；脂環式ジイソシアネート類、例えばイソホロンジイソシアネート、シクロヘキサンジイソシアネート、水素化キシリレンジイソシアネート、水素化ジフェニルメタンジイソシアネート、水素化トリメチルキシリレンジイソシアネート、２，４，６−トリメチル１，３−フェニレンジイソシアネート、あるいはＢａｙｅｒ Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅから市販されているＤＥＳＭＯＤＵＲＳ（登録商標）、並びに前述のジイソシアネート類の組み合わせが挙げられる。
【００３５】
ジイソシアネートと脂肪族ポリエステルマクロマーの比は、約１：１〜約１０：１のモル比、ある態様では約２：１〜約６：１のモル比であってもよい。いくつかの態様では、ジイソシアネートと脂肪族ポリエステルマクロマーの比は、約２：１〜約４：１であり得る。
【００３６】
本開示に従えば、ジイソシアネートおよび脂肪族ポリエステルマクロマーを組み合わせることができ、末端キャッピング反応を進めることが可能である。ジイソシアネートおよび脂肪族ポリエステルマクロマーは、混合および／または撹拌を含む、当業者の範囲内の任意の手段によって組み合わせることができる。ある態様では、ジイソシアネートおよび脂肪族ポリエステルマクロマーは、約１時間〜約２４時間、ある態様では約２時間〜約１８時間、他の態様では約３時間〜約８時間の間、撹拌することによって組み合わせてもよい。
【００３７】
ジイソシアネートおよび脂肪族ポリエステルマクロマーを約４０℃〜約１４０℃、ある態様では約５０℃〜約１３０℃、他の態様では約６０℃〜約１２０℃に加熱して、末端キャッピング反応の速度を高めることができる。
【００３８】
いくつかの態様では、ジイソシアネートおよび脂肪族ポリエステルマクロマーは、窒素など不活性な雰囲気下で混合されてもよい。
【００３９】
１を超える異なる脂肪族ポリエステルマクロマーが単一の反応で末端キャップされ得ることは理解されなければならない。例えば、ｎが３である上述した式（Ｉ）で表される脂肪族ポリエステルマクロマーを調製し、別々に調製した、ｎが５である上述した式（Ｉ）で表される脂肪族ポリエステルマクロマーと組み合わせることができる。次に、脂肪族ポリエステルマクロマーの混合物は、単一の反応で反応基を処理するマクロマーを付与するために末端キャップされてもよい。得られる製造物は、上記で示される式で表されるジイソシアネート官能性化合物の混合物となる。
【００４０】
本開示の得られるジイソシアネート官能性化合物は、下式：
ＯＣＮ−−Ｘ−−ＨＮＣＯＯ−−（Ｒ−Ａ）ｎ−Ｒ−−ＯＯＣＮＨ−−Ｘ−−ＮＣＯ （ＩＩ）
で表すことができ、式中、Ｘは、脂環式、脂肪族または芳香族基であり；Ａは、脂肪族ジカルボン酸またはその誘導体から誘導される基であり；Ｒは、各々の場合で同一であるかまたは異なっていてもよく、ポリアルキレンオキシドから誘導される基であり；ｎは、約１〜約１０、ある態様では約２〜約７である。いくつかの態様では、Ｘは、トルエン、ヘキサメチレン、テトラメチレン、リジン、エチル化されたリジンイソホロン、キシレン、ジフェニルメタン、ジフェニル（ｄｉｐｈｅｎｙｉ）ジメチルメタン、ジベンジルジイソシアネート、オキシビス（フェニルイソシアネート）、テトラメチルキシリレンもしくは任意にそれらの混合物、またはそれらの組み合わせから誘導されてもよい。ジイソシアネート官能性化合物のＮＣＯ含有量は、約２％〜約１０％、ある態様では約３％〜約６％変化することができる。これらのジイソシアネート官能性化合物の粘度は、用いられる特定のジイソシアネート、用いられる特定の二塩基酸、用いられる特定のポリアルキレンオキシド、存在する繰り返し単位の数などの多数の因子に依存する。ある態様では、これらの化合物の粘度は、２５℃で約５００〜約５０，０００ｃＰであってもよい。
【００４１】
次に、上記のイソシアネート官能性化合物を利用して、接着剤または封止剤としての使用に適した本開示の化合物を形成してもよい。
【００４２】
他の態様では、末端キャッピング反応が起こった後、ポリオールを添加し、ジイソシアネート末端キャップした脂肪族ポリエステルマクロマーの遊離イソシアネート基（単数または複数）と反応させることができる。ジイソシアネート末端キャップした脂肪族ポリエステルマクロマーの遊離イソシアネートと反応し得る適切なポリオールには、限定されないが、多価アルコール、例えばエチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、ＰＥＧアジペート、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール（「ＰＰＧ」）、テトラエチレングリコール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，２，４−ブタントリオール、グリセロール、トリメチロールプロパン、１，２，５−ヘキサントリオール、１，２，６−ヘキサントリオール、ポリカプロラクトントリオール、ポリラクチドトリオール、４，４’−ジヒドロキシフェニルプロパン、４，４’−ジヒドロキシフェニルメタン、ビス（ヒドロキシエチル）テレフタレート、シクロヘキサンジメタノール、フランジメタノール、ペンタエリトリトール、グルコース、スクロース、ソルビトール、シクロデキストリン、このようなポリオールとプロピレンオキシドおよび／またはエチレンオキシドとの反応製造物など挙げられる。利用されてもよい他のポリオールには、ポロキサマー、例えばポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）を有するポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）共重合体、例えば、ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｔ．Ｏｌｉｖｅ，ＮＪ）からＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）として市販されているトリブロックＰＥＯ−ＰＰＯ共重合体が挙げられる。前述のポリオール類の組み合わせは、ある態様において利用されてもよい。この反応の結果物は、ポリウレタンである。
【００４３】
ポリオールは、約５０〜約５０００、ある態様では約１００から約３０００の範囲の重量平均分子量を有し、官能性が約２〜約６である。
【００４４】
他の態様では、ポリエチレングリコールは、ポリオールとして利用されてもよい。ポリオールとして利用されるポリエチレングリコールの分子量は、生体適合性組成物の意図された最終用途、即ち、接着剤または封止剤に依存して変化してもよい。いくつかの態様では、ポリオールとして利用されるＰＥＧの分子量は、約１００〜約２０，０００、ある態様では約５００〜約１０，０００、他の態様では約１，０００〜約５，０００であってもよい。
【００４５】
ジイソシアネート末端キャップした脂肪族ポリエステルマクロマーとポリオールとのモル比は、約１：１〜約５０：１、ある態様では約２：１〜約２５：１、他の態様では約３：１〜約２０：１であってもよい。
【００４６】
一態様では、ポリオールおよびイソシアネート末端キャップした脂肪族ポリエステルマクロマーは、約１〜約３６０時間、ある態様では約２〜約２４０時間、他の態様では約３〜約１６８時間の間、撹拌することによって組み合わせることができる。
【００４７】
ポリオールおよびイソシアネート末端キャップした脂肪族ポリエステルマクロマーは、約４０℃〜約１００℃、ある態様では約５０℃〜約８５℃、他の態様では約５５℃〜約７５℃の温度で加熱して、官能化反応の速度を高めることができる。
【００４８】
ある態様では、ポリオールは、イソシアネートとの反応に適した複数のヒドロキシル基を有し、分岐剤として機能することができる。ある態様では、別々の分岐剤が添加されてもよい。このような分岐剤は、当業者の範囲内である。
【００４９】
当業者は、様々な程度の官能性を有する化合物の混合物が、ジイソシアネート官能性化合物とポリオールとの反応に由来し得ることを認識する。例えば、１つのジイソシアネート官能性化合物は、ポリオールと反応して、単一のイソシアネート官能性を有する化合物を提供してもよい；または、２つのジイソシアネート官能性化合物は、単一のポリオールと反応して、２つのイソシアネート官能性を有する化合物を提供してもよい；または、３つのジイソシアネート官能性化合物は、単一のポリオールと反応して、３つのイソシアネート官能性を有する化合物を提供してもよい；または、２つのポリオールは、単一のジイソシアネート官能性化合物と反応して、イソシアネート官能性を持たない化合物を提供してもよい。当業者は、形成する可能性がある他の可能な反応製造物を想像する。
【００５０】
１を超えるジイソシアネート官能性化合物が単一の反応でポリオールと反応され得ることは理解されなければならない。例えば、ｎが３である上述した式（Ｉ）で表される脂肪族ポリエステルマクロマーを調製し、別々に調製した、ｎが５である上述した式（Ｉ）で表される脂肪族ポリエステルマクロマーと組み合わせることができる。次に、脂肪族ポリエステルマクロマーの混合物は、単一の反応で反応基を付与するために末端キャップすることができる。その後、ジイソシアネート官能性化合物の得られる混合物は、ポリオールと反応され得る。別の例として、ｎが３である上述した式（Ｉ）で表される脂肪族ポリエステルマクロマーを調製し、末端キャップし、ｎが５である上述した式（Ｉ）で表される脂肪族ポリエステルマクロマーを別々に調製し、末端キャップすることができる。次に、２つのジイソシアネート官能性化合物を混合することができる。その後、ジイソシアネート官能性化合物の得られる混合物は、単一の反応でポリオールと反応され得る。
【００５１】
得られるポリウレタンは、接着剤、封止剤、医療用デバイス、薬物送達デバイスなどとして利用されてもよい。
【００５２】
ある態様では、ポリオールとジイソシアネート末端キャップした脂肪族ポリエステルマクロマーの遊離イソシアネートとの反応後、第２のポリイソシアネートを得られるポリウレタンに添加し、ポリウレタン上のポリオールの遊離ヒドロキシル末端基と反応させるようにしてもよい。これらのポリウレタンの遊離ヒドロキシ末端基との反応によって、それらのポリウレタンをさらに官能化するために、第２のポリイソシアネートとして利用されてもよい適切なイソシアネートには、イソシアネート官能性の脂肪族ポリエステルマクロマーを製造するために上述されたものが含まれる。ある態様では、ジイソシアネート、例えばトルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）、２，４，６−トリメチル−１，３−フェニレンジイソシアネート、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭＤＩ）およびイソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）を第２のイソシアネートとして利用し、これらのヒドロキシ末端基をさらに官能化してもよい。脂肪族ジイソシアネート、例えばヘキサメチレンジイソシアネートは、いくつかの態様において有用であり得る。
【００５３】
第２のジイソシアネートとポリウレタンとの比は、約２：１〜約２０：１、ある態様では約２．２５：１〜約１０：１、他の態様では約２．５：１〜約４：１であってもよい。
【００５４】
ある態様では、第２のジイソシアネートおよびポリウレタンは、約１時間〜約２４時間、他の態様では約２時間〜約１８時間、さらに他の態様では約３時間〜約８時間の間撹拌することによって組み合わせられてもよい。
【００５５】
第２のジイソシアネートおよびポリウレタンは、約４０℃〜約１４０℃、ある態様では約５０℃〜約１２０℃、他の態様では約６０℃〜約１００℃の温度で加熱して、末端キャッピング反応の速度を高めることができる。
【００５６】
いくつかの場合では、ポリウレタンを形成させるためのポリオールとイソシアネート末端キャップした脂肪族ポリエステルマクロマー上の遊離イソシアネートとの反応、ポリウレタンと追加のポリイソシアネートとの反応は、少なくとも部分的には同時に起こる。
【００５７】
得られるイソシアネート官能性ポリウレタンは直鎖状であってもよく、または分岐もしくは星型の形状を有してもよい。イソシアネート官能性ポリウレタンの分子量は、約５００〜約５０，０００、ある態様では約１０００〜約２０，０００、他の態様では約２０００〜約１０，０００であってもよい。
【００５８】
次に、得られるイソシアネート官能性ポリウレタンを利用して、接着剤または封止剤を形成してもよい。
【００５９】
ある態様では、また、ポリウレタンまたは脂肪族ポリエステルマクロマーは、得られる化合物の分解プロフィールを変更するために、少なくとも１つの生体吸収性基を有することができる。存在してもよい生体吸収性基には、例えば、グリコリド、グリコール酸、ラクチド、乳酸、カプロラクトン、ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、およびそれらの組み合わせから誘導される基が含まれる。例えば、一態様では、ポリオールには、ジオキサノンおよびグリコリドと組み合わせたトリメチロールプロパンが含まれてもよい。生体吸収性基を付加する方法は、当業者の範囲内である。
【００６０】
インサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）で組織に投与されると、上述されるポリウレタンおよび／または官能化化合物は架橋されて、優れた組織接着剤または封止剤として機能し得るゲルマトリックスを形成することができる。ある態様では、架橋反応は、約２０℃〜約４０℃の温度で、約１５秒〜約２０分、ある態様では約１分〜約１０分間行われてもよい。
【００６１】
上述される化合物は、単独で用いられてもよく、または組成物に調合されてもよい。組成物を形成するために利用される成分の濃度は、多数の因子に依存して変化し、その因子には、用いられる特定の成分の型および分子量、生体適合性組成物の所望の最終用途、例えば接着剤または封止剤が含まれる。ある態様では、組成物は、前述の官能化されたポリエステルマクロマーの約０．５％〜約１００％を含んでもよい。官能化されたポリエステルマクロマーを分岐剤と反応させた場合、組成物は、約０．１重量％〜約１５重量％の分岐剤を含んでもよい。
【００６２】
従来の方法は、類似の材料の形成に溶媒および／または触媒を利用してもよい（例えば、全体の開示が参照により本明細書に援用される、米国特許出願公開第２００６／０２５３０９４号を参照されたい）が、本開示に従う接着剤および／または封止剤は、任意の付加的な溶媒および触媒を用いずに調製され得る。
【００６３】
いくつかの態様では、また、水が組成物に添加されて、硬化時間を減少させてよい。添加されると、水は、組成物の使用時または使用時の近くで導入され、望ましくないまたは時期尚早の架橋を避けなければならない。一般に、水の量は、全組成物を基準にして、約１〜約５０重量パーセントであってもよい。
【００６４】
また、様々な任意成分は、本開示の生体適合性組成物、例えば、限定されないが、生物活性剤、薬剤などに添加されてもよい。いくつかの態様では、本組成物は、場合により、１以上の生物活性剤を含んでもよい。用語「生物活性剤」とは、本明細書中で使用するとき、その最も広い意味で用いられ、臨床用途を有する任意の物質または物質の混合物が含まれる。結果として、生物活性剤は、それ自体薬理活性を有してもよくまたは有さなくてもよく、例えば色素が挙げられる。あるいは、生物活性剤は、治療効果または予防効果を付与する任意の薬物、組織成長、細胞増殖、細胞分化に影響を与えるかまたは関与する化合物、免疫応答などの生物作用を引き起こすことができる場合がある化合物であり得て、または１以上の生物学的プロセスにおいて任意の他の役割を果たすことができる。
【００６５】
本開示に従って利用されてもよい生物活性剤の種類の例には、抗菌剤、鎮痛剤、解熱剤、麻酔剤、抗癲癇剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、心臓脈管薬、診断用薬剤、交感神経興奮剤、コリン様作用剤、抗ムスカリン剤、抗けいれん剤、ホルモン剤、増殖因子、筋肉弛緩剤、アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、抗新生物剤、免疫原、免疫抑制剤、胃腸薬、利尿薬、ステロイド、脂質、リポ多糖類、多糖類および酵素が挙げられる。また、生物活性剤の組み合わせを用いてよいことが意図される。
【００６６】
本組成物に含まれる生物活性剤として含まれてもよい適切な抗菌剤には、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテルとしても知られているトリクロサン、クロルヘキシジンおよびその塩、例えば酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジンおよび硫酸クロルヘキシジン、銀およびその塩、例えば酢酸銀、安息香酸銀、炭酸銀、クエン酸銀、ヨウ素酸銀、ヨウ化銀、乳酸銀、ラウリン酸銀、硝酸銀、酸化銀、パルミチン酸銀、銀タンパク質およびスルファジアジン銀、ポリミキシン、テトラサイクリン、アミノグリコシド類、例えばトブラマイシンおよびゲンタマイシン、リファンピシン、バシトラシン、ネオマイシン、クロラムフェニコール、ミコナゾール、キノロン類、例えばオキソリン酸、ノルフロキサシン、ナリジクス酸、ペフロキサシン、エノキサシンおよびシプロフロキサシン、ペニシリン類、例えばオキサシリンおよびピプラシル、ノノキシノール９、フシジン酸、セファロスポリン類およびそれらの組み合わせが含まれる。さらに、ウシまたはｒｈ−ラクトフェリンおよびラクトフェリシンＢなどの抗菌性タンパク質およびペプチドは、本組成物に含まれる生物活性剤として含まれてもよい。
【００６７】
本組成物に含まれる生物活性剤として含まれてもよい他の生物活性剤には、局所麻酔剤；非ステロイド系避妊薬；副交感神経興奮剤；精神治療薬；精神安定剤；充血除去剤；催眠鎮静薬：ステロイド；スルホンアミド；交感神経様作用薬；ワクチン；ビタミン；抗マラリア剤；抗片頭痛剤；抗パーキンソン病薬、例えばＬ−ドーパ；鎮痙剤；抗コリン剤（例えば、オキシブチニン）；鎮咳薬；気管支拡張剤；心臓血管作動薬、例えば冠拡張剤およびニトログリセリン；アルカロイド；鎮痛剤；麻薬性鎮痛剤、例えばコデイン、ジヒドロコデイノン、メペリジン、モルヒネなど；非麻薬性鎮痛剤、例えばサリチル酸エステル類、アスピリン、アセトアミノフェン、ｄ−プロポキシフェンなど；オピオイド受容体拮抗剤、例えばナルトレキソンおよびナロキソン；抗癌剤；抗けいれん剤；制吐剤；抗ヒスタミン剤；抗炎症剤、例えばホルモン剤、ハイドロコーチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、非ホルモン剤、アロプリノール、インドメタシン、フェニルブタゾンなど；プロスタグランジン類および細胞毒；エストロゲン類；抗菌剤；抗生物質；抗真菌剤；抗ウイルス剤；抗凝血剤；抗けいれん剤；抗うつ剤；抗ヒスタミン剤；免疫剤が挙げられる。
【００６８】
本組成物に含まれてもよい適切な生物活性剤の他の例には、ウイルスおよび細胞、ペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質、類似体、突然変異タンパク質、それらの活性フラグメント、例えば免疫グロブリン、抗体、サイトカイン（例えば、リンフォカイン、モノカイン、ケモカイン）、血液凝固因子、造血因子、インターロイキン（ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−６）、インターフェロン（ベータ−ＩＦＮ、（アルファ−ＩＦＮおよびガンマ−ＩＦＮ）、エリスロポエチン、ヌクレアーゼ、腫瘍壊死因子、コロニー刺激因子（例えば、ＧＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＭＣＳＦ）、インスリン、抗腫瘍剤および腫瘍抑制剤、血中タンパク質、ゴナドトロピン（例えば、ＦＳＨ、ＬＨ、ＣＧなど）、ホルモンおよびホルモン類似体（例えば、成長ホルモン）、ワクチン（例えば、腫瘍性、細菌性およびウイルス性抗原）；ソマトスタチン；抗原；血液凝固因子；増殖因子（例えば、神経成長因子、インスリン様増殖因子）；タンパク質阻害剤、タンパク質拮抗剤、およびタンパク質作動剤；核酸、例えばアンチセンス分子、ＤＮＡおよびＲＮＡ；オリゴヌクレオチド；およびリボザイムが挙げられる。
【００６９】
天然に存在するポリマー、例えばコラーゲンなどのタンパク質、天然に存在する、グリコサミノグリカンなどの様々な多糖の誘導体は、場合により、生物活性剤として本開示の組成物に組み込むことができる。
【００７０】
また、造影剤、例えば、ヨウ素もしくは硫酸バリウム、またはフッ素は、本開示の組成物と併用されて、Ｘ線、ＭＲＩ、およびＣＡＴスキャン装置を含む撮像装置の使用を通じて外科的領域の視覚化を可能にする。
【００７１】
さらに、酵素は、本開示の生体適合性組成物の分解速度を増加させるためにこの組成物に添加されてもよい。適切な酵素には、例えば、ペプチド加水分解酵素、例えばエラスターゼ、カテプシンＧ、カテプシンＥ、カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＬ、トリプシン、ペプシン、キモトリプシン、γ−グルタミルトランスフェラーゼ（γ−ＧＴＰ）など；糖鎖加水分解酵素、例えばホスホリラーゼ、ノイラミニダーゼ、デキストラナーゼ、アミラーゼ、リゾチーム、オリゴサッカラーゼなど；オリゴヌクレオチド加水分解酵素、例えばアルカリホスファターゼ、エンドリボヌクレアーゼ、エンドデオキシリボヌクレアーゼなどが含まれる。いくつかの態様では、酵素が添加される場合、酵素は、酵素の放出速度を制御するためにリポソームまたはミクロスフェアに含まれて、本開示の接着剤組成物の分解速度を制御してもよい。リポソームおよび／またはミクロスフェアに酵素を取り込む方法は、当業者の範囲内である。
【００７２】
さらに、加水分解または酵素により分解され得る少なくとも１つの連結は、イソシアネート官能性ポリウレタンに組み込まれてもよい。加水分解で分解される連結には、限定されないが、エステル、無水物、およびリン酸エステルが含まれる。酵素により分解される連結には、限定されないが、アミノ酸残基、例えば−Ａｒｇ−、−Ａｌａ−、−Ａｌａ（Ｄ）−、−Ｖａｌ−、−Ｌｅｕ−、−Ｌｙｓ−、−Ｐｒｏ−、−Ｐｈｅ−、−Ｔｙｒ−、−Ｇｌｕ−など；２マー〜６マーのオリゴペプチド、例えば−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−、−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−、−Ａｒｇ−Ｖａｌ−（Ａｒｇ）２−、−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−、−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−、−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−、−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−、−Ｇｌｎ（Ａｒｇ）２−、Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、−（Ａｌａ）３−、−（Ａｌａ）２−、−Ａｌａ−Ａｌａ（Ｄ）−、−（Ａｌａ）２−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−、−（Ｖａｌ）２−、−（Ａｌａ）２−Ｌｅｕ−、−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−、−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−、−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−、−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−、−（Ａｌａ）２−Ｐｈｅ−、−（Ａｌａ）２−Ｔｙｒ−、−（Ａｌａ）２−Ｈｉｓ−、−（Ａｌａ）２−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−、−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−、−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−、−（Ｇｌｕ）２−、−Ａｌａ−Ｇｌｕ−、−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−、−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−、−（Ａｒｇ）２−；Ｄ−グルコース、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルマンノサミンまたはそれらのオリゴ糖；オリゴデオキシリボ核酸、例えばオリゴデオキシアデニン、オリゴデオキシグアニン、オリゴデオキシシトシン、およびオリゴデオキシチミジン；オリゴリボ核酸、例えばオリゴアデニン、オリゴグアニン、オリゴシトシン、オリゴウリジンなどが含まれる。当業者は、酵素により分解される連結をイソシアネート官能性ポリウレタンに組み込むための反応スキームを容易に想像する。
【００７３】
単一の生物活性剤が本組成物に添加されてもよく、または、代替の態様では、生物活性剤の任意の組み合わせが本組成物に添加されてもよい。
【００７４】
上述される官能化された化合物の存在に起因して、本組成物は架橋して、優れた組織接着剤または封止剤として機能するゲルマトリックスを形成する。通常、架橋反応は、約２０℃〜約４０℃の温度で、約１５秒〜約２０分、ある態様では約３０秒〜約１０分間行われてもよい。本開示の組成物の架橋を達成するための正確な反応条件は、様々な因子、例えば化合物の官能性、末端キャッピングの程度、官能化の程度などに依存する。
【００７５】
これらの方法によって製造される組成物は、生体適合性であり、非免疫原性である。生体適合性組成物は、ヒトを含む動物の生体組織および／または肉体に適用することができる。
【００７６】
科学団体では、用語「肉体」と「組織」との用法の間にある種の区別がなされることがあるが、本明細書において、これらの用語は、医療分野内で患者の治療のために本生体吸収性組成物が利用されると当業者が理解する一般的な基材に言及させて、互換的に用いられる。本明細書中で使用するとき、「組織」には、限定されないが、皮膚、骨、神経、軸索、軟骨、血管、角膜、筋肉、筋膜、脳、前立腺、胸部、子宮内膜、肺、膵臓、小腸、血液、肝臓、精巣、卵巣、頸部、結腸、胃、食道、脾臓、リンパ節、骨髄、腎臓、末梢血、胚および／または腹水（ａｓｃｉｔｅ）の組織が含まれる。
【００７７】
本開示の生体適合性組成物は、多数の異なるヒトおよび動物の医療用途に用いることができるが、例えば、限定されないが、創縫合（外科的切開および他の創傷を含む）、医療用デバイス（インプラントを含む）を組織に接着させるための接着剤、封止剤および空隙充填剤、並びに塞栓剤が挙げられる。接着剤を用いて、縫合糸、ステープル、テープおよび／または包帯の代替物として、またはそれらを補足するものとして、ともに組織に結合することができる。接着剤としての生体適合性組成物の使用は、現に実施中に通常要求される縫合糸の数を排除するかまたは実質的に減少させることができ、ステープル、およびある種の縫合糸を除去するその後の必要性を排除する。このようにして、接着剤として開示されている生体適合性組成物は、注意を要する組織との使用に特に適し、この場合、クランプまたは他の従来の組織閉塞機器は、更なる組織障害を引き起こすことがある。
【００７８】
更なる用途には、外科的処置中および処置後の血液または他の流体の漏れを妨げるかまたは制御するために、組織を封止するための封止剤としての生体適合性組成物の使用が挙げられる。また、組成物は、縫合糸またはステープルラインでの血液または他の流体の漏れを妨げるかまたは制御するために用いられてもよい。さらに、本開示の組成物は、肺外科と関連した空気の漏れを妨げるために適用することができる。本明細書中の化合物は、組織のいずれかの欠陥を封止し、いずれかの流体または空気の動きを封止するのに少なくとも十分な量で所望の領域に直接的に適用されてもよい。
【００７９】
別の態様では、生体適合性組成物は、再建外科中に皮膚移植片を付着させ、組織片を配置するために用いることができる。さらに別の態様では、生体適合性組成物を用いて、歯根膜手術における組織片を密閉することができる。
【００８０】
２つの組織端の接合を達成させるために、２つの端を接近させ、本開示の生体適合性組成物、即ち、イソシアネート官能性脂肪族ポリエステルマクロマー、および／またはイソシアネート官能性ポリウレタンをそこに適用してもよい。次に、組成物を架橋する。この場合、本開示の生体適合性組成物を接着剤として用いて、外科的切開を含む創傷を密閉することができる。このようにして、本開示の生体適合性組成物は、創傷に適用され、設置して、創傷を密閉することが可能である。
【００８１】
本開示の組成物の適用は、任意の従来手段によって行うことができる。これらには、滴下、ブラッシング、または組織表面への組成物の他の直接的な操作、または表面への組成物の噴霧が含まれる。また、生体適合性組成物は、従来の接着剤ディスペンサーから分注されてもよい。観血療法では、素手、鉗子などによる応用が意図される。内視鏡手術では、組成物は、ロカールのカニューレを通じて送達され、当該技術分野において知られている任意のデバイスによってその部位で広げることができる。
【００８２】
他の態様では、とりわけ、本開示の組成物が、動物の生体にある欠陥を充填するために空隙充填剤または封止剤として利用されるべき場合には、架橋の条件および程度をより精確に制御することは利点となり得る。例えば、動物組織の空隙を充填するために使用する前に組成物を部分的に架橋することが望ましい場合もある。このような場合に、本開示の組成物は、空隙または欠陥に適用され、設置され、この空隙または欠陥をそれによって充填することができる。
【００８３】
他の態様では、本開示は、医療用デバイスを組織に接着させるために本開示の化合物を用いる方法に関する。医療用デバイスには、インプラントが含まれてもよい。他の医療用デバイスには、限定されないが、ペースメーカー、ステント、シャントなどが挙げられる。一般に、動物の組織の表面にデバイスを接着させるために、本開示の組成物は、デバイス、組織表面、またはその両方に塗布されてもよい。次に、デバイスおよび組織表面は、両者間のその場所で本組成物と接触される。組成物が架橋され、設置されると、デバイスおよび組織表面は、互いに効果的に接着される。
【００８４】
また、本組成物は、手術後の接着を防止するために用いることができる。このような応用では、本開示の組成物が、治癒プロセス中の外科部位での接着形成を防止するために、内部組織の表面上の層を形成させるために適用され、治癒される。
【００８５】
生体適合性組成物が薬物またはタンパク質の送達ために意図される場合、本開示の化合物の量が調整され、生体吸収性組成物に含まれる薬物またはポリマーの初期保持、その後の放出を促進することができる。このような調整を行う方法および手段は、当業者に容易に明らかとなる。
【００８６】
封止剤として用いる場合、本開示の生体適合性組成物が外科に用いられ、外科的処置中およびその後の両方で、出血または流体の漏れを防止するかまたは阻害することができる。また、肺外科と関連した空気漏れを防止するために適用することができる。イソシアネート官能性ポリウレタンは、組織中の何らかの欠陥を封止し、何らかの流体または空気の動きを封止するのに少なくとも必要な量で所望の領域に直接的に適用されてもよい。
【００８７】
本開示の方法によって調製される組成物は、多数の有利な特徴を有する。生体適合性組成物は、急速に複雑なゲルマトリックスを形成し、所望の位置において組織端または移植された医療用デバイスの静止位置を確実にし、全体で要求される手術／塗布時間を短縮させる。生体適合性組成物は、ゲルマトリックス形成による低い膨張を示し、したがって、整列された組織端および／または医療用デバイスの位置の一貫性を保持する。
【００８８】
本開示の生体適合性組成物は、強力な粘着結合を形成する。優れた機械的性能および強度を示すが、生体組織を接着させるために必要な柔軟性を保持している。この強度および柔軟性は、外科的組織端をシフトすることなしに、ある程度の組織の動きを可能にする。さらに、生体適合性組成物は生分解性であり得て、この場合、加水分解による生体吸収性基または酵素的連結が含まれ、分解成分が対象の生体を安全に通過するのを可能にする。
【００８９】
本開示の得られる生体適合性組成物は安全であり、組織への高められた接着性を有し、高められた安全性を有し、生体適合性であり、止血の潜在能力を有し、低コストであり、調製および使用が容易である。ポリマー成分の選択を変化させることによって、ゲル化時間を制御し得るように、生体適合性組成物の強度および弾力性を制御することができる。これらの組成物は、触媒および溶媒なしに調製されるので、本開示の方法は、より少ない成分が生体適合性組成物を製造するために必要であり、精製工程が不要であるため、より費用がかからず、より単純である。さらに、本開示の組成物は、インビボでの使用では、炎症をほとんど生じさせないかまたは全く生じさせない。
【００９０】
本開示の組成物は、当業者の範囲内の任意の方法を利用して、精製および／または滅菌することができる。このような方法には、例えば、滅菌技術、例えばガンマ線照射、ｅ−ビーム、低温ガスプラズマ、気相過酸化水素、それらの組み合わせなどが挙げられる。（例えば、Ｓｉｍｍｏｎｓら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２７（２００６），ｐｐ．４４８４−４４９７を参照されたい。）
当業者が、本明細書に開示されている本開示の特徴をより良好に実施することができるようにするために、下記の実施例が提供され、限定されないが、本開示の特徴を例証する。
【実施例】
【００９１】
（実施例１）
Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手した約２６グラムのＵＣＯＮ（商標）潤滑剤７５−Ｈ−４５０であるポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコール共重合体（約１７モルのポリエチレングリコール／約６モルのポリプロピレングリコール（１７ＰＥＧ／６ＰＰＧ））を２５０ｍＬのフラスコ内で約３グラムの塩化アジポイル（ＣｌＯＣ（ＣＨ２）４ＣＯＣｌ、場合によっては、本明細書ではＡｄＣｌと呼ばれる）（９８％、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）と組み合わせられた。材料は、約２０℃〜約２６℃の室温で維持された。ＡｄＣＬのＣＯＣｌ末端基のエステルへの変換はほぼすぐに発生し、反応は約２時間進行させるようにした。得られた混合物のＮＭＲは、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−基（５．０５ｐｐｍのピーク）と−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−基（４．２ｐｐｍのピーク）の存在を示した。得られた混合物のｐＨは非常に酸性であり、約１未満であった。
【００９２】
約５００ｒｐｍで撹拌しながら、混合物に約１グラムのキトサンフレーク（Ａｌｄｒｉｃｈから得られる中間分子量）を添加し、真空にした。反応は約６０〜約７２時間進行させるようにした。この時間後、反応混合物のｐＨは、キトサンがＨＣｌスカベンジャーとして作用していてもよいことを指示する、約４に上昇させた。
【００９３】
次に、得られる材料のＰＥＧ／ＰＰＧアジペートを真空吸引負荷によるろ過に供し、それによって回収された材料は、２つの検出器：ＬＳ Ｗｙａｔｔ ＤＡＷＮＨＥＬＥＯＳおよびＲＩ Ｗｙａｔｔ ＯＰＴＩＬＡＢ（登録商標）ｒＥＸ、並びにＰＬゲル１０μｍ ｍｉｘｅｄ ＢＬＳを含む２つの線形カラムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズのＬＣシステムにあるゲル透過クロマトグラフィーに供された。さらに、材料は、Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚスペクトロスピンＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）の核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像に供された。ＧＰＣ結果は、Ｍｗが約３１０８、Ｍｎが２３９０であることが分かった。ＮＭＲデータにより、ＰＥＧ／ＰＰＧアジペートのエステル構造、末端ヒドロキシル基の存在が確かめられた。
【００９４】
誘導化手法は、末端ヒドロキシル基を含むウレタン形成へと導くトリクロロアセチルイソシアネートを用いて行われ、結果として、２つのシフト：ＰＥＧ端を有するウレタン結合におけるメチレンプロトンについての４．４５ｐｐｍのピーク、ＰＰＧ端由来のメチルプロトンについての５．２ｐｐｍについてのピークをもたらした。この誘導手法は、ヒドロキシル末端基の存在を確認した。バルク中でのポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコール共重合体とＡｄＣｌとの縮合は、溶媒および触媒を添加しないで生じた。
【００９５】
（実施例２）
約２３４．１５グラムのＰＥＧ６００（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）を洗浄された２００ｍＬの一口のフラスコに添加された。スターラーバーをＰＥＧ６００とともにフラスコ内に置き、約６５℃の温度でフラスコを油浴に設置し、約２００ｒｐｍの速度で混合しながら、約１時間、窒素ガスによってＰＥＧ６００をバブリングした。窒素ガスによる混合およびバブリングは、約１２時間〜約２４時間の間、継続するようにした。油浴の温度は、約６５℃で１時間加熱した後、この時間中に約３０℃まで低下させた。
【００９６】
次に、ＰＥＧ６００は、付加ロートが取り付けられた５００ｍＬの３口フラスコに添加された。静的窒素を付加ロートに連結した。オイルバブラーの出口は、ＮａＯＨ水溶液を有する大きなトラップに連結された。フラスコを水／氷浴に設置することによって、約１０℃の温度に冷却した。約３５．７１グラムの塩化アジポイル（ＡｄＣｌ）は、１分あたり約３０〜約６０滴の速度で付加ロートを通じてＰＥＧ６００に滴下された。ＡｄＣｌの添加は、約３０分〜約４０分要した。この浴槽を取り外し、反応混合物を約２０分間撹拌した。次に、フラスコを約４５℃の温度に設定した油浴に設置し、約１６〜約２４時間の間撹拌しながら、窒素によって反応混合物にバブリングした。得られた材料の一部を水道水に溶解し、ｐＨは約５であった。
【００９７】
反応は、ＲｅａｃｔＩＲ（商標）４０００スペクトロメーター（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＡｕｔｏＣｈｅｍ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｍｄ．）を用いた赤外線分光学計によって、そのままでモニターした；ＲｅａｃｔＩＲプローブを３口フラスコの口の１つに挿入した；利用されたバックグラウンドは空気であった；ＩＲスペクトルスペクトロメータースキャンによって、１７３５ｎｍ−１でのエステルピークの存在によるＰＥＧ−アジペートの形成を確かめた。
【００９８】
得られた材料の約９５グラムを別のフラスコに注ぎ、約１１５グラムのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（Ｊ Ｔ Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，Ｎ．Ｊ．）に溶解した。溶解されると、得られた材料は、約９００ｍＬのジエチルエーテルに沈殿させた。約３〜約７分の混合後、この材料を２５０ｍＬの３口フラスコに静かに注いだ。窒素ガスによって、いくぶんのエチルエーテルを取り除くために、混合せずに材料をバブリングした。次に、得られた材料は、真空オーブン中で約６０〜約７２時間の間乾燥させた。いずれかのサンプリングの前に、約６０グラムの材料が残っていることを確かめ、収率は約６０％〜約７０％であった。
【００９９】
約１３０〜１４０グラムの材料が初めの５００ｍＬフラスコに残っていた。この材料を約５７５グラムの無水ＴＨＦに溶解し、その後、１Ｌフラスコに移した。この溶液に、約８５グラムの中性アルミナ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）を添加し、約４５分間混合した。得られた組成物は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）製の０．４５ｍｍのＦｌｕｏｒｏｐｏｒｅ ＦＨＬＰフィルターを装備した、Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．（Ｖｅｒｎｏｎ Ｈｉｌｌｓ，ＩＬ）製の加圧フィルターシステムを用いたろ過に供された。
【０１００】
ＲＯＴＡＶＡＰＯＲ（登録商標）ロータリーエバポレーター（ＢＵＣＨＩ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）によりろ過物を濃縮した。約５００ｍｌのＴＨＦを除去し、その後、約２５０ｍＬの残りの材料を約１．２リットルのジエチルエーテルに沈殿させた。材料を静かに注いで、５００ｍＬの３口フラスコに移し、次に、真空オーブン中で約６０〜約７２時間の間乾燥させた。約９４グラムの製造物が乾燥後に残り、収率は約６５％〜約７０％であった。
【０１０１】
得られた材料であるＰＥＧアジペートは、実施例１において上述された装置を利用して、ゲル透過クロマトグラフィーおよび核磁気共鳴撮像に供した。ＧＰＣ結果は、Ｍｗが約２９０３、Ｍｎが２３４２であることを示した。ＮＭＲデータにより、ＰＥＧ−アジペートのエステル構造（−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−に対する４．２ｐｐｍのピーク）、ヒドロキシル末端基の存在が確かめられた。ヒドロキシル末端基を有するウレタン形成へと導くトリクロロアセチルイソシアネートを用いた誘導化は、４．４５ｐｐｍのシフトをもたらした。このピークは、ＰＥＧ−ヒドロキシル末端基を有するウレタン結合におけるメチレンプロトンに対するものであった。バルクにおけるＰＥＧ６００とＡｄＣｌとの縮合は、溶媒および触媒を添加しないで生じた。
【０１０２】
（実施例３）
実施例２において製造されたものと同じＰＥＧ−アジペートは、ＰＥＧとアジペートとのモル比を約３：２にして調製された。
【０１０３】
約２０２．１５グラムのＰＥＧ６００（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）を洗浄した１リットルの３口フラスコに添加した。約４１．１グラムの塩化アジポイルを目盛付きの付加ロートに設置した。このフラスコをＲｅａｃｔＩＲ（商標）４０００スペクトロメーター（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＡｕｔｏＣｈｅｍ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｍｄ．）に取り付け、付加ロートは、静的窒素の供給源に取り付けた。オイルバブラーの出口は、ＮａＯＨ水溶液を有する第２のバブラーに連結された。水／氷浴にフラスコを設置することによって、約１０℃の温度に冷却した。塩化アジポイルは、約２００ｒｐｍで材料を急速に撹拌しながら、１分あたり約６０滴の速度で付加ロートを通じてＰＥＧ６００に滴下された。フラスコを最初の５分間、氷浴に保持した。塩化アジポイルの完全な添加には、約３０〜約３５分を要した。浴槽を取り外し、反応混合物を約４５分間撹拌した。次に、フラスコを約４５℃の温度に設定された油浴に設置し、約２００ｒｐｍの機械的スターラーを用いて混合した。窒素によって、約１６〜約２４時間の間撹拌しながら反応混合物をバブリングした。反応は、ＲｅａｃｔＩＲ（商標）４０００スペクトロメーター（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＡｕｔｏＣｈｅｍ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｍｄ．）を用いた赤外線分光学計によって、そのままでモニターした；ＲｅａｃｔＩＲプローブを３口フラスコの口の１つに挿入した；利用されたバックグラウンドは空気であった。
【０１０４】
次に、約１９７グラムの得られた材料を１リットルのフラスコに移した。約８１５ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１４０グラムの中性アルミナ（Ｓｉｇｍａ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）をそのフラスコに添加した。混合は、約２〜約２．２５時間、スターラーバーを用いて約９００ｒｐｍの速度で生じた。得られた組成物は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）製の０．５μｍのＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを装備した、Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．（Ｖｅｒｎｏｎ Ｈｉｌｌｓ，ＩＬ）製の加圧フィルターシステムを用いたろ過に供された。
【０１０５】
ＲＯＴＡＶＡＰＯＲ（登録商標）ロータリーエバポレーター（ＢＵＣＨＩ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）によりろ過物を濃縮した。約４００ｍＬの残りの材料を約１．２リットルのジエチルエーテルに沈殿させた。材料を約１５分間スターラーバーを用いて混合し、その後、材料を静かに注いで、風袋計量された５００ｍＬの３口フラスコに移し、次に、真空オーブン中で約１２〜約２４時間の間乾燥させた。
【０１０６】
得られた材料であるＰＥＧアジペートは、実施例１において上述された装置を利用して、核磁気共鳴撮像に供した。ＮＭＲデータにより、ＰＥＧ−アジペートのエステル構造（−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−に対する４．２ｐｐｍのピーク）、ヒドロキシル末端基の存在が確かめられた。材料の分子量は、ＮＭＲ結果から示されるように、約２６１０であった。
【０１０７】
約１２４．５グラムの製造物は乾燥後に残り、これを約５０．３グラムの４，４‘−メチレンビス（フェニルイソシアネート）ＭＤＩ）に添加した。
【０１０８】
次に、このフラスコを約６５℃の温度で油浴に、静的窒素下で設置した。フラスコ内の材料が融解すると、その内容物を約１５０ｒｐｍで４．５時間撹拌した。その後、温度を約５８℃に下げた。得られた材料であるイソシアネート官能性ＰＥＧアジペートは、石油エーテルで７回洗浄し、次に、フラスコを真空下に設置した。
【０１０９】
次に、このようにして製造されたイソシアネート官能化されたＰＥＧアジペートを一晩、約１２時間〜約２４時間の間乾燥させ、その後、約４８．１２グラムの材料を２５０ｍＬの二口フラスコに添加した。約０．１３３グラムのトリメチロールプロパン（ＴＭＰ）をそのフラスコに添加し、その後、約６５℃の温度、静的窒素下で油浴に設置され、約５０ｒｐｍの速度で撹拌された。材料を約７２時間、浴槽に置いたままにし、シリンジに設置する前に約３０分間脱気した。
【０１１０】
得られた接着性材料を滴定によってＮＣＯ含有量について試験し、約３．６７％のＮＣＯを有することが分かった。また、接着性材料は、ブタの胃を用いた重ね剪断試験に供された。要約すると、この重ね剪断試験は、下記のとおり行った。室温のブタの胃組織をパンチを用いて１５×４５ｍｍにカットした。組織を生理食塩水でリンスし、過剰な水分を取り除くために拭き取った。約２００ｍｇの接着性材料を組織片の１つの末端に塗布した。接着性材料を広げて、その組織片の１端の約１５×１５ｍｍの領域を覆った。別の組織の端は、接着剤によって覆われた領域の上部に設置し、その結果、２つの組織片が反対方向に伸び、接着剤は、２つの重複している端の間に位置していた。
【０１１１】
２０グラムの重りが、約３０秒間、接着された領域の上部に設置された。この重りを除去し、接着剤は、約４．５分を超えて硬化させ、全体では約５分の硬化時間であった。１つの組織片の自由端は、接地クランプに設置され、他の組織片の自由端は、カウンターに取り付けられたクランプに設置された。フォースメーターを上部クランプに取り付け、小片を引き離すのに必要とされる力を記録した。
【０１１２】
重ね剪断試験の結果は、材料が５分で約１４６２グラムの重ね剪断を有することを示した。
【０１１３】
（実施例４）
分子量が約６００（ＰＥＧ６００）である約９５９．１グラムのポリエチレングリコールを洗浄し、乾燥させた３０００ｍＬの４口フラスコに添加した。フラスコは、機械的撹拌組立品を有し、窒素雰囲気生成装置に置かれ、約６５℃の温度で保持された。真空アダプターを介して反応フラスコにＰＥＧ６００を添加し、約６５℃に維持した状態で、平衡にし、１分あたり約４００回転（ｒｐｍ）で撹拌した。ＰＥＧ６００は、一晩、約１６〜約２４時間、材料を窒素によってバブリングすることによって乾燥させた。フラスコの温度を約２０℃に低下させた。
【０１１４】
約１４６．２グラムの塩化アジポイルを洗浄し、乾燥させた２５０ｍＬの付加ロートに添加した。付加ロートは、反応フラスコに取り付け、その中に塩化アジポイルを１分あたり約６０〜約８０滴の速度でＰＥＧ６００に添加し、全ての塩化アジポイルが添加された。約２．５時間後、約２０℃〜約４５℃に温度を上昇させ、次に、一晩、約１６〜約２４時間、材料を窒素によってバブリングした。
【０１１５】
次に、反応フラスコの温度を約２０℃に下げ、その際、約１．５リットルのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を反応器に添加し、反応器の内容物を溶解し、約１０分後に生じた。その後、得られた溶液を洗浄した４リットルの三角フラスコに移し、約０．５リットルのＴＨＦを添加した。
【０１１６】
このようにして得られた溶液を約６０ｍＬ／分〜約７０ｍＬ／分の速度で、約１，２３５グラムのアルミナを含むアルミナ充填カラムを通じて送り出され、その後、加圧フィルターを通過させた。全ての溶液がカラムを通過した後、約１リットルの新たなＴＨＦをカラムに通過させた。ろ過した溶液をＲＯＴＯＶＡＰＯＲ（登録商標）ロータリーエバポレーター（ＢＵＣＨＩ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で濃縮し、約１リットルの体積を有する溶液を得た。
【０１１７】
次に、約６００ｍＬのジエチルエーテルを濃縮した溶液に添加し、激しく振とうした。エーテルを静かに移し、さらにエーテルを添加し、振とうして、このプロセスを繰り返した。再度、エーテルを静かに移し、この溶液をＲＯＴＯＶＡＰＯＲ（登録商標）ロータリーエバポレーターに戻し、残っているエーテルの一部を除去し、その際、製造物であるＰＥＧアジペートをガラス製瓶に置き、真空下で乾燥させた。
【０１１８】
（実施例５）
約４０グラムのｐ−フェニレンジイソシアネート（ＰＤＩ）を２５０ｍｌの１口フラスコに添加した。約１７０グラムのトルエンを添加し、フラスコを約５０℃の油浴上で静的窒素下に設置した。約４時間後、フラスコを油浴から取り出し、フラスコの内容物をろ紙によりろ過した。得られた透明な溶液は、ＲＯＴＯＶＡＰＯＲ（登録商標）ロータリーエバポレーターで乾燥するまで回転蒸発させた（ｒｏｔａｏｖａｐ）。材料を石油エーテルでリンスし、約７２時間、真空オーブン中に設置した。
【０１１９】
上記の実施例４からの約９０．５３グラムのＰＥＧアジペートと上述した約１６．５グラムの精製したＰＤＩとを２５０ｍｌの３口フラスコに合わせた。約７５℃の温度、静的窒素下、約１５０ｒｐｍの混合速度でフラスコを油浴に設置し、約４時間混合した。温度を約４０℃に再設定し、さらに９０分間、混合し続けた。
【０１２０】
次に、約５６．４７５グラムの得られた材料を１００ｍｌの２口フラスコに移した。約０．３５３グラムのＴＭＰを材料に添加した。約６５℃の温度、静的窒素下、約５０ｒｐｍの混合速度で油浴にフラスコを設置した。約２５時間後、反応を停止させ、得られた分岐した材料を３０ｃｃシリンジに移した。
【０１２１】
重ね剪断試験は、実施例３において上述されるようにこの材料で行った；５分での重ね剪断は約１６０５グラムであった。ＮＣＯ含有量は、実施例３において上述されるように滴定によって測定され、材料は、約３．１２５％のＮＣＯを有することが分かった。材料の分子量は約４３８７であった。
【０１２２】
様々な上記で開示された特徴及び機能、並びに他の特徴および機能、またはその代替物は、多数の他の異なるシステムまたは応用に所望により組み合わせることができることが承認される。また、そこでの種々の現在不測であるかまたは予期せぬ代替、修飾、改変または改良は、下記の特許請求の範囲によって包含されることが意図されることも当業者によって後になされてもよい。請求項に具体的に引用されなければ、特許請求の範囲の工程または成分は、任意の特定の順番、数、位置、大きさ、形状、角度、色、または材料に関して、明細書およびいずれかの他の請求項から暗示され、および取り込まれてはならない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体適合性組成物を製造するための無溶媒、無触媒法であって、
ポリアルキレンオキシドと脂肪族ジカルボン酸とを約０．５時間〜約１２０時間の間接触させて混合物を形成させ；
前記混合物を約−７０℃〜約８５℃の温度で維持し；
前記混合物から脂肪族ポリエステルマクロマーを回収すること
を含み、ここで、前記脂肪族ポリエステルマクロマーは、溶媒残基および触媒残基を有さない方法。
【請求項２】
前記ポリアルキレンオキシドが、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンとのブロック共重合体、およびポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドとのランダム共重合体からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ポリアルキレンオキシドが、ポリエチレングリコール、およびポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコール共重合体からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ポリエチレングリコールが、約２００〜約１０００の分子量を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコール共重合体が、約１７モルのポリエチレングリコール／約６モルのポリプロピレングリコールを有する、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記脂肪族ジカルボン酸が、セバシン酸、アゼライン酸、スベリン酸、ピメリン酸、アジピン酸、グルタル酸、コハク酸、マロン酸、シュウ酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記脂肪族ジカルボン酸が、塩化オキサリル、塩化マロニル、塩化スクシニル、塩化グルタリル、塩化アジポイル、塩化スベロイル、塩化ピメロイル、塩化セバコイル、および／またはそれらの組み合わせからなる群から選択される脂肪族ジカルボン酸の誘導体を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
不活性ガスの存在下、約１時間〜約７２時間の間、約２０℃〜約７５℃の温度で前記混合物を撹拌し、前記混合物のｐＨを約３〜約７に調整することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
生体適合性組成物を製造するための無溶媒、無触媒法であって、
ポリアルキレンオキシドと脂肪族ジカルボン酸とを約１時間〜約７２時間の間接触させて混合物を形成させ；
前記混合物を約−１０℃〜約８０℃の温度で維持し；
前記混合物から、溶媒残基および触媒残基を有さない脂肪族ポリエステルマクロマーを回収し；
前記脂肪族ポリエステルマクロマーと、芳香族、脂肪族および脂環式ジイソシアネートからなる群から選択される第１のイソシアネートとを接触させて、イソシアネート末端キャップした脂肪族ポリエステルマクロマーを製造し；
前記イソシアネート末端キャップした脂肪族ポリエステルマクロマーとポリオールとを反応させて、生体適合性組成物としてポリウレタンを製造すること
を含む方法。
【請求項１０】
前記ポリウレタンと第２のイソシアネートとを反応させて、生体適合性組成物としてイソシアネート官能性ポリウレタンを製造することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ポリアルキレンオキシドが、ポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコール共重合体からなる群から選択され、前記脂肪族ジカルボン酸が、セバシン酸、アゼライン酸、スベリン酸、ピメリン酸、アジピン酸、グルタル酸、コハク酸、マロン酸、シュウ酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、前記第１のイソシアネートが、２，４−トルエンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート、２，２’−ジフェニルメタンジイソシアネート、２，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ジフェニルジメチルメタンジイソシアネート、ジベンジルジイソシアネート、ナフチレンジイソシアネート、フェニレンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、４，４’−オキシビス（フェニルイソシアネート）、テトラメチルキシリレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、ジメチルジイソシアネート、リジンジイソシアネート、２−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、３−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネートまたは２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、シクロヘキサンジイソシアネート、水素化キシリレンジイソシアネート、水素化ジフェニルメタンジイソシアネート、水素化トリメチルキシリレンジイソシアネート、２，４，６−トリメチル１，３−フェニレンジイソシアネート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記脂肪族ポリエステルマクロマーと前記第１のジイソシアネートとを反応させる工程が、第１のポリオールおよびジイソシアネートを約４０℃〜約１４０℃の温度で加熱することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記ポリオールが、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールアジペート、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、テトラエチレングリコール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，２，４−ブタントリオール、グリセロール、トリメチロールプロパン、１，２，５−ヘキサントリオール、１，２，６−ヘキサントリオール、ポリカプロラクトントリオール、ポリラクチドトリオール、４，４’−ジヒドロキシフェニルプロパン、４，４’−ジヒドロキシフェニルメタン、ビス（ヒドロキシエチル）テレフタレート、シクロヘキサンジメタノール、フランジメタノール、ペンタエリトリトール、グルコース、スクロース、ソルビトール、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド共重合体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記第２のイソシアネートが、２，４−トルエンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート、２，２’−ジフェニルメタンジイソシアネート、２，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ジフェニルジメチルメタンジイソシアネート、ジベンジルジイソシアネート、ナフチレンジイソシアネート、フェニレンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、４，４’−オキシビス（フェニルイソシアネート）、テトラメチルキシリレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、ジメチルジイソシアネート、リジンジイソシアネート、２−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、３−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネートまたは２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、シクロヘキサンジイソシアネート、水素化キシリレンジイソシアネート、水素化ジフェニルメタンジイソシアネート、水素化トリメチルキシリレンジイソシアネート、２，４，６−トリメチル１，３−フェニレンジイソシアネート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記イソシアネート末端キャップした脂肪族ポリエステルマクロマーと前記ポリオールとの反応が、前記イソシアネート末端キャップした脂肪族ポリエステルマクロマーおよび前記ポリオールを約４０℃〜約１００℃の温度で加熱することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記ポリウレタンと前記第２のイソシアネートとの反応が、前記ポリウレタンおよび前記第２のイソシアネートを約４０℃〜約１４０℃の温度で加熱することをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
不活性ガスの存在下、約１時間〜約７２時間の間、約２０℃〜約７５℃の温度で前記混合物を撹拌し、前記混合物のｐＨを約３〜約７に調整することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
溶媒残基および触媒残基を有さない、請求項９に記載のプロセスによって作製される生体適合性組成物。
【請求項１９】
溶媒残基および触媒残基を有さない、請求項１０に記載のプロセスによって作製される生体適合性組成物。
【請求項１】
生体適合性組成物を製造するための無溶媒、無触媒法であって、
ポリアルキレンオキシドと脂肪族ジカルボン酸とを約０．５時間〜約１２０時間の間接触させて混合物を形成させ；
前記混合物を約−７０℃〜約８５℃の温度で維持し；
前記混合物から脂肪族ポリエステルマクロマーを回収すること
を含み、ここで、前記脂肪族ポリエステルマクロマーは、溶媒残基および触媒残基を有さない方法。
【請求項２】
前記ポリアルキレンオキシドが、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンとのブロック共重合体、およびポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドとのランダム共重合体からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ポリアルキレンオキシドが、ポリエチレングリコール、およびポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコール共重合体からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ポリエチレングリコールが、約２００〜約１０００の分子量を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコール共重合体が、約１７モルのポリエチレングリコール／約６モルのポリプロピレングリコールを有する、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記脂肪族ジカルボン酸が、セバシン酸、アゼライン酸、スベリン酸、ピメリン酸、アジピン酸、グルタル酸、コハク酸、マロン酸、シュウ酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記脂肪族ジカルボン酸が、塩化オキサリル、塩化マロニル、塩化スクシニル、塩化グルタリル、塩化アジポイル、塩化スベロイル、塩化ピメロイル、塩化セバコイル、および／またはそれらの組み合わせからなる群から選択される脂肪族ジカルボン酸の誘導体を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
不活性ガスの存在下、約１時間〜約７２時間の間、約２０℃〜約７５℃の温度で前記混合物を撹拌し、前記混合物のｐＨを約３〜約７に調整することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
生体適合性組成物を製造するための無溶媒、無触媒法であって、
ポリアルキレンオキシドと脂肪族ジカルボン酸とを約１時間〜約７２時間の間接触させて混合物を形成させ；
前記混合物を約−１０℃〜約８０℃の温度で維持し；
前記混合物から、溶媒残基および触媒残基を有さない脂肪族ポリエステルマクロマーを回収し；
前記脂肪族ポリエステルマクロマーと、芳香族、脂肪族および脂環式ジイソシアネートからなる群から選択される第１のイソシアネートとを接触させて、イソシアネート末端キャップした脂肪族ポリエステルマクロマーを製造し；
前記イソシアネート末端キャップした脂肪族ポリエステルマクロマーとポリオールとを反応させて、生体適合性組成物としてポリウレタンを製造すること
を含む方法。
【請求項１０】
前記ポリウレタンと第２のイソシアネートとを反応させて、生体適合性組成物としてイソシアネート官能性ポリウレタンを製造することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ポリアルキレンオキシドが、ポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコール共重合体からなる群から選択され、前記脂肪族ジカルボン酸が、セバシン酸、アゼライン酸、スベリン酸、ピメリン酸、アジピン酸、グルタル酸、コハク酸、マロン酸、シュウ酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、前記第１のイソシアネートが、２，４−トルエンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート、２，２’−ジフェニルメタンジイソシアネート、２，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ジフェニルジメチルメタンジイソシアネート、ジベンジルジイソシアネート、ナフチレンジイソシアネート、フェニレンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、４，４’−オキシビス（フェニルイソシアネート）、テトラメチルキシリレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、ジメチルジイソシアネート、リジンジイソシアネート、２−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、３−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネートまたは２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、シクロヘキサンジイソシアネート、水素化キシリレンジイソシアネート、水素化ジフェニルメタンジイソシアネート、水素化トリメチルキシリレンジイソシアネート、２，４，６−トリメチル１，３−フェニレンジイソシアネート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記脂肪族ポリエステルマクロマーと前記第１のジイソシアネートとを反応させる工程が、第１のポリオールおよびジイソシアネートを約４０℃〜約１４０℃の温度で加熱することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記ポリオールが、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールアジペート、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、テトラエチレングリコール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，２，４−ブタントリオール、グリセロール、トリメチロールプロパン、１，２，５−ヘキサントリオール、１，２，６−ヘキサントリオール、ポリカプロラクトントリオール、ポリラクチドトリオール、４，４’−ジヒドロキシフェニルプロパン、４，４’−ジヒドロキシフェニルメタン、ビス（ヒドロキシエチル）テレフタレート、シクロヘキサンジメタノール、フランジメタノール、ペンタエリトリトール、グルコース、スクロース、ソルビトール、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド共重合体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記第２のイソシアネートが、２，４−トルエンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート、２，２’−ジフェニルメタンジイソシアネート、２，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ジフェニルジメチルメタンジイソシアネート、ジベンジルジイソシアネート、ナフチレンジイソシアネート、フェニレンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、４，４’−オキシビス（フェニルイソシアネート）、テトラメチルキシリレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、ジメチルジイソシアネート、リジンジイソシアネート、２−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、３−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネートまたは２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、シクロヘキサンジイソシアネート、水素化キシリレンジイソシアネート、水素化ジフェニルメタンジイソシアネート、水素化トリメチルキシリレンジイソシアネート、２，４，６−トリメチル１，３−フェニレンジイソシアネート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記イソシアネート末端キャップした脂肪族ポリエステルマクロマーと前記ポリオールとの反応が、前記イソシアネート末端キャップした脂肪族ポリエステルマクロマーおよび前記ポリオールを約４０℃〜約１００℃の温度で加熱することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記ポリウレタンと前記第２のイソシアネートとの反応が、前記ポリウレタンおよび前記第２のイソシアネートを約４０℃〜約１４０℃の温度で加熱することをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
不活性ガスの存在下、約１時間〜約７２時間の間、約２０℃〜約７５℃の温度で前記混合物を撹拌し、前記混合物のｐＨを約３〜約７に調整することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
溶媒残基および触媒残基を有さない、請求項９に記載のプロセスによって作製される生体適合性組成物。
【請求項１９】
溶媒残基および触媒残基を有さない、請求項１０に記載のプロセスによって作製される生体適合性組成物。
【公表番号】特表２０１０−５２５１５２（Ｐ２０１０−５２５１５２Ａ）
【公表日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０６４１０（Ｐ２０１０−５０６４１０）
【出願日】平成２０年４月２１日（２００８．４．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６０９７１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３４２７６
【国際公開日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【出願人】（５０７３６２２８１）タイコ ヘルスケア グループ リミテッド パートナーシップ (666)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月２１日（２００８．４．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６０９７１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３４２７６
【国際公開日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【出願人】（５０７３６２２８１）タイコ ヘルスケア グループ リミテッド パートナーシップ (666)
【Ｆターム（参考）】
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