本発明は、オータキシン阻害剤としての式（Ｉ）によるピリドピリミジン誘導体、ならびにリゾホスファチジン酸レベルの上昇および／またはオータキシンの活性化によって引き起こされ、媒介され、かつ／または増幅される生理学的および／または病態生理学的状態、特に異なる癌の治療および／または予防ためのこのような化合物の使用に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オータキシン阻害剤としてのピリドピリミジン誘導体、ならびにリゾホスファチジン酸（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｃ ａｃｉｄ）レベルの上昇および／またはオータキシンの活性化によって引き起こされ、媒介され、かつ／または増幅される（ｐｒｏｐａｇａｔｅｄ）生理学的および／または病態生理学的状態、特に種々の癌の治療および／または予防のためのこのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来技術
オータキシン（ＡＴＸ）は、リゾファチジルコリン（ＬＰＣ）をリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に変える（Ｔｏｋｕｍｕｒａら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２００２、２７７：３９４３６；Ｕｍｅｚｕ−Ｇｏｚｏら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２００２、１５８：２２７）ため、卵巣癌患者の腹水および血漿中のＬＰＡレベルの増加に明らかに関与する酵素である（Ｘｕら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９５、１：１２２３；Ｘｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９５、３０９：９３３）。
【０００３】
ＬＰＡは、平滑筋収縮、血小板凝集およびアポトーシスなどの数多くの生物学的および生化学的過程に影響を与える細胞内脂質メディエーターである（Ｔｉｇｙｉら、Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２００３、４２：４９８；Ｍｉｌｌｓら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２００３、３：５８２；Ｌｙｎｃｈら、Ｐｒｏｓｔ．Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄ．２００１、６４：３３）。さらに、ＬＰＡは、初期および後期の卵巣癌患者の血漿および腹水中に高い濃度で見出される。
【０００４】
ＬＰＡは、腫瘍細胞の増殖、生存、移動および隣接組織への浸潤を促進することが示されてきたが、これは転移の形成をもたらし得る（Ｘｕら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９５、１：１２２３；Ｘｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９５、３０９：９３３）。これらの生物学的および病態生物学的過程は、ＬＰＡによるＧタンパク質共役受容体の活性化によってスイッチが入れられる（Ｃｏｎｔｏｓら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．２０００、５８：１１８８）。
【０００５】
ＬＰＡレベルの増加、受容体発現の変化およびＬＰＡに対する反応の変化は、卵巣癌の開始、進行または転帰の一因となり得る。さらに、ＬＰＡはまた、前立腺、乳房、黒色腫、頭頸部、腸および甲状腺の癌に潜在的に関与している。
【０００６】
腫瘍患者の治療の過程における全てのこれらの理由のために、ＬＰＡレベルを減少させることが望ましい。これは、ＬＰＡ生合成に関与している酵素（ＡＴＸなど）の阻害によって達成することができる(Ｓａｎｏら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２００２、２７７：２１１９７；Ａｏｋｉら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２００３、２７７：４８７３７)。
【０００７】
ＡＴＸは、ヌクレオチドピロホスファターゼおよびホスホジエステラーゼのファミリーに属する(Ｇｏｄｉｎｇら、Ｉｍｍｕｎｏｌ.Ｒｅｖ.１９９８、１６１：１１)。ＡＴＸは、腫瘍において高い度合いで発現し、腫瘍細胞の増殖および隣接組織への浸潤を引き起こし、これらの両方は転移の形成をもたらし得るため（Ｎａｍら、２０００、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第１９巻、２４１頁）、抗腫瘍療法のための重要な出発点である（Ｍｉｌｌｓら、Ｎａｔ.Ｒｅｖ.Ｃａｎｃｅｒ ２００３、３：５８２；Ｇｏｔｏら、Ｊ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｃｈｅｍ.２００４、９２：１１１５）。さらに、血管形成の過程で、ＡＴＸは他の抗血管形成因子と共に、血管の形成をもたらす（Ｎａｍら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.２００１、６１：６９３８）。血管形成は、腫瘍に栄養素を確実に供給するため、腫瘍増殖の間の重要な過程である。したがって、血管形成の阻害は、阻害によって腫瘍を飢餓状態とするという方法による癌および腫瘍治療の重要な出発点である(Ｆｏｌｋｍａｎ、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒy ２００７、６：２７３〜２８６）。
【０００８】
突然変異誘発の研究は、ＬＰＡ生成のためのＡＴＸのＰＤＥドメインの本質的な機能を示唆する。この特定のＰＤＥドメインは他の既知のＰＤＥと相同性をほとんど有していないが、ＮＣＥによって新薬の開発につながり得ると考えられている。
【０００９】
これに関連して創傷治癒に関与しているＬＰＡは他の経路によって生成されるため、ＡＴＸの阻害について、重度の副作用は予想されていない。
【００１０】
ＡＴＸは比較的新規な標的であるため、インビトロおよびインビボアッセイでのタンパク質生成についての前臨床データの量は、かなり限られている。標的依存性細胞モデルについて記載してこなかったが、ＬＰＡ自体は、インビトロおよびインビボでＡＴＸ阻害を追跡するのに優れたバイオマーカーである。構造情報も参照化合物も利用可能でない。
【００１１】
ＡＴＸを阻害することができる化合物は、Ｐｅｎｇら（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００７、１７：１６３４〜１６４０）（非特許文献１）に記載されている。記載された化合物は、脂質類似体を表し、これは構造的に本発明の化合物と類似性を共有しない。
【００１２】
さらなる従来技術の文献は、下記の通りである。
【００１３】
ＷＯ２００３／０９７６１５(特許文献１)は、糖尿病性ニューロパシーなどの線維増殖性疾患の治療を対象とし、トランスフォーミング増殖因子βキナーゼ受容体に選択的に結合する非ペプチド小分子を同定し、分子を対象に投与することを含む。この特許出願はピリドピリミジンを開示しておらず、オータキシンの阻害について言及もしていない。
【００１４】
ＵＳ２００３／０１３９４３１は、切迫性尿失禁、疼痛、記憶障害、内分泌障害、精神病的行動、糖尿病、高血圧症および消化器障害を治療するための、キナゾリン−およびキノリノ−グアニジン誘導体の使用に関する。この特許出願はピリドピリミジンを開示しておらず、オータキシンの阻害について言及もしていない。
【００１５】
ＷＯ２００５／００３１００は、チューブリン阻害物質が媒介する疾患（癌、自己免疫疾患、自己免疫性リンパ球増殖性症候群、炎症およびウイルス感染など）の治療のためのキナゾリン誘導体の使用を扱っている。この特許出願はピリドピリミジンを開示しておらず、オータキシンの阻害について言及もしていない。
【００１６】
ＷＯ２００６／０６２９７２は、凝固カスケードのセリンプロテアーゼ酵素の選択的阻害剤として機能し、心血管動脈血栓塞栓性障害、血栓塞栓性障害、不安定狭心症および急性冠動脈症候群の治療のために使用することができる複素環化合物を開示している。この特許出願はピリドピリミジンを開示しておらず、オータキシンの阻害について言及もしていない。
【００１７】
ＷＯ２００６／０７２８２８は、ＰＤＥ阻害剤、特に、ＰＤＥ１０阻害剤としての機能を果たす芳香族複素環キノリン化合物を対象とする。これらの化合物は、中枢神経系障害（精神病性障害、不安障害、運動障害、気分障害および神経変性障害など）の治療のために使用することができる。この特許出願はピリドピリミジンを開示しておらず、オータキシンの阻害について言及もしていない。
【００１８】
ＷＯ２００６／０７４１４７は、癌、自己免疫疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、滑膜細胞過形成、炎症およびウイルス感染の治療のために使用することができる、カスパーゼ−３カスケード活性化剤としての４−アリールアミノ−キナゾリンを記載している。この特許出願はピリドピリミジンを開示しておらず、オータキシンの阻害について言及もしていない。
【００１９】
ＷＯ２００６／１０８１０７は、ステロイドホルモン核内受容体モジュレーターであり、低カリウム血、高血圧、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化(artherosclerosis)および肥満の治療のために使用することができる、ジアリールアミン誘導体を扱っている。この特許出願はピリドピリミジンを開示しておらず、オータキシンの阻害について言及もしていない。
【００２０】
ＷＯ２００７／０３０５８２は、不整脈、心房細動、心房粗動、上室性不整脈、消化器障害、食道炎および喘息の治療に有用な、カリウムチャネル１機能阻害剤(potassium channel 1 function inhibitors)としてのアルキルアミン化合物に関する。この特許出願はピリドピリミジンを開示しておらず、オータキシンの阻害について言及もしていない。
【００２１】
ＷＯ２００７／０７６０３４は、Ｃ型肝炎ウイルス複製阻害剤として機能し、Ｃ型肝炎または他のウイルス感染の治療に使用することができる、縮合二環式アレーン化合物を記載している。この特許出願はピリドピリミジンを開示しておらず、オータキシンの阻害について言及もしていない。
【００２２】
ＷＯ２００７／１１０８６８は、ドーパミン受容体、好ましくはＤ４受容体に対するアンタゴニスト活性および／またはＰＤＥ５阻害活性を示す新規な複素環化合物を開示している。これらの化合物は、性欲の減少、オルガスム障害および勃起不全の治療のために使用することができる。この特許出願はピリドピリミジンを開示しておらず、オータキシンの阻害について言及もしていない。
【００２３】
本出願における任意の参考文献の引用は、その参考文献が本出願に対して関連性のある従来技術であることを承認するものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】国際公開第２００３／０９７６１５号パンフレット
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】Ｐｅｎｇら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００７、１７：１６３４〜１６４０
【発明を実施するための形態】
【００２６】
発明の説明
本発明は新規なオータキシン阻害剤を提供する目的を有する。
【００２７】
本発明の目的は驚いたことに、式（Ｉ）によるピリドピリミジン誘導体、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体を提供することによって一態様において解決される。
【００２８】
【化１】

【００２９】
［式中、
Ａｒは、独立に、１個または複数の同一または異なる置換基Ｚで任意選択で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立に、
（ｉ）「水素、アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−Ｎ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＸ１、−ＮＸ２Ｘ３、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＣＦ_３、−ＳＨ、−Ｏ−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＳＯ_３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｘ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｘ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ７Ｘ８、−Ｏ−Ｘ９、−Ｏ（−Ｘ１０−Ｏ）_ａ−Ｈ（ａ＝１、２、３、４、５）、−Ｏ（−Ｘ１１−Ｏ）_ｂ−Ｘ１２（ｂ＝１、２、３、４、５）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｘ１３、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ１４、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨＸ１５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ１６Ｘ１７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＸ１８）（ＯＸ１９）、−ＯＳｉ（Ｘ２０）（Ｘ２１）（Ｘ２２）、−ＯＳ（Ｏ_２）−Ｘ２３、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｘ２４、−ＮＸ２５Ｃ（Ｏ）−Ｘ２６、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ２７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｘ２８、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ２９Ｘ３０、−ＮＸ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ３２、−ＮＸ３３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｘ３４、−ＮＸ３５−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ３６Ｘ３７、−ＮＨＳ（Ｏ_２）−Ｘ３８、−ＮＸ３９Ｓ（Ｏ_２）−Ｘ４０、−Ｓ−Ｘ４１、−Ｓ（Ｏ）−Ｘ４２、−Ｓ（Ｏ_２）−Ｘ４３、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＨ−Ｘ４４、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＸ４５Ｘ４６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｏ−Ｘ４７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＸ４８）（ＯＸ４９）、−Ｓｉ（Ｘ５０）（Ｘ５１）（Ｘ５２）、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（ＮＸ５３）−ＮＨ_２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＸ５４、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＸ５５Ｘ５６、−Ｃ（ＮＸ５７）−ＮＨＸ５８、−Ｃ（ＮＸ５９）−ＮＸ６０Ｘ６１、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ６２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ６３−Ｏ−Ｘ６４、−ＮＸ６５−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ６６−Ｏ−Ｘ６７、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ６８）_２、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ６９−Ｏ−Ｘ７０）_２、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ７１）（−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ７２−Ｏ−Ｘ７３）、−Ｃ（Ｓ）−Ｘ７４、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｘ７５、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｘ７６、−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ７７Ｘ７８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ７９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ８０−Ｏ−Ｘ８１、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ８２、−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ８３−Ｏ−Ｘ８４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｘ８５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＸ８６Ｘ８７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ８８−ＮＸ８９Ｘ９０、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｘ９１、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＸ９２Ｘ９３、−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ９４−ＮＸ９５Ｘ９６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ９７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＸ９８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ９９Ｘ１００、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ１０１、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｘ１０２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｘ１０３、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＸ１０４、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ１０５Ｘ１０６、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＸ１０７、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ１０８Ｘ１０９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＸ１１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ１１１Ｘ１１２」からなる群から選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２５、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５、Ｘ３６、Ｘ３７、Ｘ３８、Ｘ３９、Ｘ４０、Ｘ４１、Ｘ４２、Ｘ４３、Ｘ４４、Ｘ４５、Ｘ４６、Ｘ４７、Ｘ４８、Ｘ４９、Ｘ５０、Ｘ５１、Ｘ５２、Ｘ５３、Ｘ５４、Ｘ５５、Ｘ５６、Ｘ５７、Ｘ５８、Ｘ５９、Ｘ６０、Ｘ６１、Ｘ６２、Ｘ６３、Ｘ６４、Ｘ６５、Ｘ６６、Ｘ６７、Ｘ６８、Ｘ６９、Ｘ７０、Ｘ７１、Ｘ７２、Ｘ７３、Ｘ７４、Ｘ７５、Ｘ７６、Ｘ７７、Ｘ７８、Ｘ７９、Ｘ８０、Ｘ８１、Ｘ８２、Ｘ８３、Ｘ８４、Ｘ８５、Ｘ８６、Ｘ８７、Ｘ８８、Ｘ８９、Ｘ９０、Ｘ９１、Ｘ９２、Ｘ９３、Ｘ９４、Ｘ９５、Ｘ９６、Ｘ９７、Ｘ９８、Ｘ９９、Ｘ１００、Ｘ１０１、Ｘ１０２、Ｘ１０３、Ｘ１０４、Ｘ１０５、Ｘ１０６、Ｘ１０７、Ｘ１０８、Ｘ１０９、Ｘ１１０、Ｘ１１１、Ｘ１１２は、互いに独立に、「アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択され、代わりに、Ｘ７、Ｘ８および／またはＸ１６、Ｘ１７および／またはＸ２９、Ｘ３０および／またはＸ３６、Ｘ３７および／またはＸ４５、Ｘ４６および／またはＸ５５、Ｘ５６および／またはＸ６０、Ｘ６１および／またはＸ７７、Ｘ７８および／またはＸ８６、Ｘ８７および／またはＸ８９、Ｘ９０および／またはＸ９２、Ｘ９３および／またはＸ９５、Ｘ９６および／またはＸ９９、Ｘ１００および／またはＸ１０５、Ｘ１０６および／またはＸ１０８、Ｘ１０９および／またはＸ１１１、Ｘ１１２は、それぞれ一緒になってまた「ヘテロシクリル」を形成することができ、
任意選択で置換基の群（ｉ）の上記の置換基は、互いに独立に、１個または複数の同一または異なる置換基Ｚでさらに置換されていてもよく、
あるいはＲ１、Ｒ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数の同一または異なる置換基Ｚで任意選択で置換されている「ヘテロシクリル」を形成することができ、
ただし、Ｒ１、Ｒ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数の同一または異なる置換基Ｚで任意選択で置換されている「ヘテロシクリル」を形成する場合、「ヘテロシクリル」は、「４−ピペリジン−１−イル−カルボン酸（４−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）、３−ピペリジン−１−イル−カルボン酸（３−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）、４−ピペリジン−１−イル−カルボン酸エチルエステル（４−エチルカルボキシレート（ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｘｙａｔｅ）−ピペリジン−１−イル）、３−ピペリジン−１−イル−カルボン酸エチルエステル（３−エチルカルボキシレート−ピペリジン−１−イル）」からなる群から選択されず、
Ｒ３は、
（ｉ）「水素、アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＸ１１３、−ＮＸ１１４Ｘ１１５、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＣＦ_３、−ＳＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＳＯ_３Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｘ１１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ１１７Ｘ１１８、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｘ１１９、−Ｘ１２０−ＯＨ、−Ｘ１２１−ＮＨＸ１２２、−Ｘ１２３−ＮＸ１２４Ｘ１２５」からなる群から独立に選択され、
Ｘ１１３、Ｘ１１４、Ｘ１１５、Ｘ１１６、Ｘ１１７、Ｘ１１８、Ｘ１１９、Ｘ１２０、Ｘ１２１、Ｘ１２２、Ｘ１２３、Ｘ１２４、Ｘ１２５は、互いに独立に、「アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択され、
任意選択で置換基の群（ｉ）の上記の置換基は、互いに独立に、１個または複数の同一または異なる置換基Ｚでさらに置換されていてもよく、
Ｒ４は、
（ｉ）「水素、アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｘ１２６−ＮＨＸ１２７、−Ｘ１２８−ＮＸ１２９Ｘ１３０」からなる群から独立に選択され、
Ｘ１２６、Ｘ１２７、Ｘ１２８、Ｘ１２９、Ｘ１３０は、互いに独立に、「アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択され、
任意選択で置換基の群（ｉ）の上記の置換基は、互いに独立に、１個または複数の同一または異なる置換基Ｚでさらに置換されていてもよく、
Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ互いに独立に、
（ｉ）「水素、アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択され、
任意選択で置換基の群（ｉ）の上記の置換基は、互いに独立に、１個または複数の同一または異なる置換基Ｚでさらに置換されていてもよく、
Ｚは、
（ｉ）「水素、アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−Ｎ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＸ１３１、−ＮＸ１３２Ｘ１３３、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＣＦ_３、−ＳＨ、−Ｏ−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＳＯ_３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１３４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｘ１３５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｘ１３６、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ１３７Ｘ１３８、−Ｏ−Ｘ１３９、−Ｏ（−Ｘ１４０−Ｏ）_ａ−Ｈ（ａ＝１、２、３、４、５）、−Ｏ（−Ｘ１４１−Ｏ）_ｂ−Ｘ１４２（ｂ＝１、２、３、４、５）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｘ１４３、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ１４４、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨＸ１４５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ１４６Ｘ１４７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＸ１４８）（ＯＸ１４９）、−ＯＳｉ（Ｘ１５０）（Ｘ１５１）（Ｘ１５２）、−ＯＳ（Ｏ_２）−Ｘ１５３、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｘ１５４、−ＮＸ１５５Ｃ（Ｏ）−Ｘ１５６、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ１５７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｘ１５８、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ１５９Ｘ１６０、−ＮＸ１６１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ１６２、−ＮＸ１６３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｘ１６４、−ＮＸ１６５−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ１６６Ｘ１６７、−ＮＨＳ（Ｏ_２）−Ｘ１６８、−ＮＸ１６９Ｓ（Ｏ_２）−Ｘ１７０、−Ｓ−Ｘ１７１、−Ｓ（Ｏ）−Ｘ１７２、−Ｓ（Ｏ_２）−Ｘ１７３、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＨ−Ｘ１７４、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＸ１７５Ｘ１７６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｏ−Ｘ１７７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＸ１７８）（ＯＸ１７９）、−Ｓｉ（Ｘ１８０）（Ｘ１８１）（Ｘ１８２）、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（ＮＸ１８３）−ＮＨ_２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＸ１８４、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＸ１８５Ｘ１８６、−Ｃ（ＮＸ１８７）−ＮＨＸ１８８、−Ｃ（ＮＸ１８９）−ＮＸ１９０Ｘ１９１、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ１９２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ１９３−Ｏ−Ｘ１９４、−ＮＸ１９５−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ１９６−Ｏ−Ｘ１９７、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ１９８）_２、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ１９９−Ｏ−Ｘ２００）_２、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ２０１）（−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ２０２−Ｏ−Ｘ２０３）、−Ｃ（Ｓ）−Ｘ２０４、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｘ２０５、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｘ２０６、−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ２０７Ｘ２０８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ２０９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ２１０−Ｏ−Ｘ２１１、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ２１２、−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ２１３−Ｏ−Ｘ２１４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｘ２１５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＸ２１６Ｘ２１７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ２１８−ＮＸ２１９Ｘ２２０、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｘ２２１、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＸ２２２Ｘ２２３、−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ２２４−ＮＸ２２５Ｘ２２６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ２２７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＸ２２８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ２２９Ｘ２３０、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ２３１、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｘ２３２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｘ２３３、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＸ２３４、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ２３５Ｘ２３６、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＸ２３７、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ２３８Ｘ２３９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＸ２４０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ２４１Ｘ２４２」からなる群から独立に選択され、
Ｘ１３１、Ｘ１３２、Ｘ１３３、Ｘ１３４、Ｘ１３５、Ｘ１３６、Ｘ１３７、Ｘ１３８、Ｘ１３９、Ｘ１４０、Ｘ１４１、Ｘ１４２、Ｘ１４３、Ｘ１４４、Ｘ１４５、Ｘ１４６、Ｘ１４７、Ｘ１４８、Ｘ１４９、Ｘ１５０、Ｘ１５１、Ｘ１５２、Ｘ１５３、Ｘ１５４、Ｘ１５５、Ｘ１５６、Ｘ１５７、Ｘ１５８、Ｘ１５９、Ｘ１６０、Ｘ１６１、Ｘ１６２、Ｘ１６３、Ｘ１６４、Ｘ１６５、Ｘ１６６、Ｘ１６７、Ｘ１６８、Ｘ１６９、Ｘ１７０、Ｘ１７１、Ｘ１７２、Ｘ１７３、Ｘ１７４、Ｘ１７５、Ｘ１７６、Ｘ１７７、Ｘ１７８、Ｘ１７９、Ｘ１８０、Ｘ１８１、Ｘ１８２、Ｘ１８３、Ｘ１８４、Ｘ１８５、Ｘ１８６、Ｘ１８７、Ｘ１８８、Ｘ１８９、Ｘ１９０、Ｘ１９１、Ｘ１９２、Ｘ１９３、Ｘ１９４、Ｘ１９５、Ｘ１９６、Ｘ１９７、Ｘ１９８、Ｘ１９９、Ｘ２００、Ｘ２０１、Ｘ２０２、Ｘ２０３、Ｘ２０４、Ｘ２０５、Ｘ２０６、Ｘ２０７、Ｘ２０８、Ｘ２０９、Ｘ２１０、Ｘ２１１、Ｘ２１２、Ｘ２１３、Ｘ２１４、Ｘ２１５、Ｘ２１６、Ｘ２１７、Ｘ２１８、Ｘ２１９、Ｘ２２０、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｘ２２６、Ｘ２２７、Ｘ２２８、Ｘ２２９、Ｘ２３０、Ｘ２３１、Ｘ２３２、Ｘ２３３、Ｘ２３４、Ｘ２３５、Ｘ２３６、Ｘ２３７、Ｘ２３８、Ｘ２３９、Ｘ２４０、Ｘ２４１、Ｘ２４２は、互いに独立に、「アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択され、代わりに、Ｘ１３７、Ｘ１３８および／またはＸ１４６、Ｘ１４７および／またはＸ１５９、Ｘ１６０および／またはＸ１６６、Ｘ１６７および／またはＸ１７５、Ｘ１７６および／またはＸ１８５、Ｘ１８６および／またはＸ１９０、Ｘ１９１および／またはＸ２０７、Ｘ２０８および／またはＸ２１６、Ｘ２１７および／またはＸ２１９、Ｘ２２０および／またはＸ２２２、Ｘ２２３および／またはＸ２２５、Ｘ２２６および／またはＸ２２９、Ｘ２３０および／またはＸ２３５、Ｘ２３６および／またはＸ２３８、Ｘ２３９および／またはＸ２４１、Ｘ２４２は、それぞれ一緒になってまた「ヘテロシクリル」を形成することができ、
ｎは、０、１、２である］。
【００３０】
好ましい実施形態において、
Ｒ１、Ｒ２が、互いに独立に、
（ｉ）「水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル」からなる群から選択され、
任意選択で置換基の群（ｉ）の上記の置換基は、互いに独立に、「−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｘ２４３、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２４４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｘ２４５」からなる群から選択される１個または複数の同一または異なる置換基Ｚでさらに置換されていてもよく、
Ｘ２４３、Ｘ２４４、Ｘ２４５は、互いに独立に、「アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択され、
あるいはＲ１、Ｒ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、「−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ヘテロアリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＮＸ２４６Ｘ２４７、アリール−ハロゲン、ヘテロシクリルアルキル−Ｘ２４８、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２４９、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２５０、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ２５１Ｘ２５２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ−Ｘ２５３、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２５４、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｘ２５５、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＸ２５６Ｘ２５７、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールアルキル−Ｘ２５８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｘ２５９、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｘ２６０−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル（−ＮＨ_２）（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｘ２６１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｏ−Ｘ２６２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリルアルキル−Ｘ２６３、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ２６４Ｘ２６５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｘ２６６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−Ｏ−Ｘ２６７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｘ２６８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ＮＸ２６９Ｘ２７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリールアルキル（−ハロゲン）（−ハロゲン）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール−Ｘ２７１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ２７２−Ｏ−Ｘ２７３）（Ｘ２７４−Ｏ−Ｘ２７５）、−Ｓ（Ｏ_２）−Ｘ２７６、−Ｓ（Ｏ_２）−アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−Ｘ２７７、−Ｓ（Ｏ_２）−ヘテロアリール−ハロゲン」からなる群から選択される１個または複数の同一または異なる置換基Ｚで任意選択で置換されている「ヘテロシクリル」を形成することができ、
Ｘ２４６、Ｘ２４７、Ｘ２４８、Ｘ２４９、Ｘ２５０、Ｘ２５１、Ｘ２５２、Ｘ２５３、Ｘ２５４、Ｘ２５５、Ｘ２５６、Ｘ２５７、Ｘ２５８、Ｘ２５９、Ｘ２６０、Ｘ２６１、Ｘ２６２、Ｘ２６３、Ｘ２６４、Ｘ２６５、Ｘ２６６、Ｘ２６７、Ｘ２６８、Ｘ２６９、Ｘ２７０、Ｘ２７１、Ｘ２７２、Ｘ２７３、Ｘ２７４、Ｘ２７５、Ｘ２７６、Ｘ２７７は、互いに独立に、「アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択され、代わりに、Ｘ２４６、Ｘ２４７および／またはＸ２５１、Ｘ２５２および／またはＸ２５６、Ｘ２５７および／またはＸ２６４、Ｘ２６５および／またはＸ２６９、Ｘ２７０は、それぞれ一緒になってまた「ヘテロシクリル」を形成することができ、
ただし、Ｒ１、Ｒ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数の同一または異なる置換基Ｚで任意選択で置換されている「ヘテロシクリル」を形成する場合、「ヘテロシクリル」は、「４−ピペリジン−１−イル−カルボン酸（４−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）、３−ピペリジン−１−イル−カルボン酸（３−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）、４−ピペリジン−１−イル−カルボン酸エチルエステル（４−エチルカルボキシレート−ピペリジン−１−イル）、３−ピペリジン−１−イル−カルボン酸エチルエステル（３−エチルカルボキシレート−ピペリジン−１−イル）」からなる群から選択されない、式（Ｉ）によるピリドピリミジン誘導体、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体を提供する。
【００３１】
さらなる好ましい実施形態において、
Ｒ１、Ｒ２が、互いに独立に、
（ｉ）「水素、プロピル、イソブチル、フェニル、ベンジル、ベンゾ［１,３］ジオキソリル、ピリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルプロピル、ピロリジニルプロピル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシニル」からなる群から選択され、
任意選択で置換基の群（ｉ）の上記の置換基は、互いに独立に、「−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、メチル、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニル、メチルカルボキシレート(methylcarboxyate)−イル（カルボン酸(carboxoic acid)メチルエステル）、イソプロポキシ」からなる群から選択される１個または複数の同一または異なる置換基Ｚでさらに置換されていてもよく、
あるいはＲ１、Ｒ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、「水素、−ＣＯＯＨ、フルオロ−フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、メチル−ピペリジニル−メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−オキソ−ブチルアミド、アミノ−ブタノン−イル、カルボキシ−メチル、ピリジニル−エチル−アミノ−イル、ピリジニル−プロピル−アミノ−イル、メチル−カルボニル、シアノ−メチル−カルボニル、ブタノニル−カルボニル、メトキシ−エトキシ−メチル−カルボニル、ジメチル−アミノ−メチル−カルボニル、ジエチル−アミノ−エチル−カルボニル、フラニル−カルボニル、モルホリニル−カルボニル、ピリジニル−メチル−カルボニル、ピリジニル−エチル−カルボニル、メチル−ピラゾリル−エチル−カルボニル、イミダゾリル−エチル−カルボニル、ピロリジニル−カルボニル、メチル−ピペラジニル−カルボニル、エチル−ピペラジニル−カルボニル、プロピル−ピペラジニル−カルボニル、ピリジニル−ピペラジニル−カルボニル、アミノ−ピロリドン−メチル−カルボニル、ベンゾイミダゾリル−エチル−カルボニル、ヒドロキシル−エチル−ピペラジニル−カルボニル、ピロリジニル−メチル−ピロリジニル−カルボニル、ピリジニル−アセトアミド−イル、メチル−カルボン酸アミド−イル、カルボン酸メチルアミド−イル、カルボン酸ジメチルアミド−イル、カルボン酸ジエチルアミド−イル、カルボン酸ヒドロキシ−エチルアミド−イル、カルボン酸プロピルアミド−イル、カルボン酸イソプロピルアミド−イル、カルボン酸シクロプロピルアミド−イル、カルボン酸アリルアミド−イル、カルボン酸（フラニルメチル）−アミド−イル、カルボン酸ピリジニル−アミド−イル、カルボン酸（ピリジニルメチル）−アミド−イル、カルボン酸（ジメチルアミノエチル）−アミド−イル、カルボン酸（ジエチルアミノエチル）−アミド−イル、カルボン酸（ジエチルアミノプロピル）−アミド−イル、カルボン酸（メトキシ−エチル）−アミド−イル、カルボン酸（メトキシ−プロピル）−アミド−イル、カルボン酸（エトキシ−プロピル）−アミド−イル、カルボン酸（メチル−イソオキサゾリル）−アミド−イル、カルボン酸ビス（メトキシ−エチル）アミド−イル、カルボン酸（クロロ）（フルオロ）ベンジルアミド−イル、カルボン酸エチルエステル、カルボン酸メトキシ−プロピル−エステル、カルボン酸エトキシ−プロピル−エステル、カルボン酸ピリジニルメチル−エステル、カルボン酸メチル−ピペリジニル−メチル−エステル、酢酸−オキソ−エチルエステル、オキソ−プロピオン(proprionic)酸エチルエステル、オキソ−ペンタン酸メチルエステル、カルボニル−アミノ−プロピオン酸エチルエステル、メチル−スルホニル、メチル−スルホニル−メチル−スルホニル、チオフェニル−スルホニル、ブロモ−ピリジニル−スルホニル」からなる群から選択される１個または複数の同一または異なる置換基Ｚで任意選択で置換されている「ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル」からなる群から選択される「ヘテロシクリル」を形成することができ、
ただし、Ｒ１、Ｒ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数の同一または異なる置換基Ｚで任意選択で置換されている「ヘテロシクリル」を形成する場合、「ヘテロシクリル」は、「４−ピペリジン−１−イル−カルボン酸（４−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）、３−ピペリジン−１−イル−カルボン酸（３−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）、４−ピペリジン−１−イル−カルボン酸エチルエステル（４−エチルカルボキシレート−ピペリジン−１−イル）、３−ピペリジン−１−イル−カルボン酸エチルエステル（３−エチルカルボキシレート−ピペリジン−１−イル）」からなる群から選択されない、式（Ｉ）および上記の実施形態によるピリドピリミジン誘導体、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体を提供する。
【００３２】
またさらなる好ましい実施形態において、
Ｒ３が、
（ｉ）「水素、アルキル、メチル、−ＣＦ_３、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｘ２７８、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ２７９Ｘ２８０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｘ２８１、−Ｘ２８２−ＯＨ、−ＣＨ_２−ＯＨ、−Ｘ２８３−ＮＨＸ２８４、−ＣＨ_２−ＮＨＸ２８５、−Ｘ２８６−ＮＸ２８７Ｘ２８８、−ＣＨ_２−ＮＸ２８９Ｘ２９０」からなる群から独立に選択され、
Ｘ２７８、Ｘ２７９、Ｘ２８０、Ｘ２８１、Ｘ２８２、Ｘ２８３、Ｘ２８４、Ｘ２８５、Ｘ２８６、Ｘ２８７、Ｘ２８８、Ｘ２８９、Ｘ２９０は、互いに独立に、「アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択される、式（Ｉ）および上記の実施形態によるピリドピリミジン誘導体、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体を提供する。
【００３３】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ４が、
（ｉ）「水素、アルキル、メチル、−Ｘ２９１−ＮＨＸ２９２、−Ｘ２９３−ＮＸ２９４Ｘ２９５」からなる群から独立に選択され、
Ｘ２９１、Ｘ２９２、Ｘ２９３、Ｘ２９４、Ｘ２９５は、互いに独立に、「アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択される、式（Ｉ）および上記の実施形態によるピリドピリミジン誘導体、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体を提供する。
【００３４】
さらに別の好ましい実施形態において、
Ｒ５、Ｒ６が、互いに独立に、
（ｉ）「水素、アルキル、メチル」からなる群から選択される、式（Ｉ）および上記の実施形態によるピリドピリミジン誘導体、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体を提供する。
【００３５】
さらに別の好ましい実施形態において、
ｎが、１である、式（Ｉ）および上記の実施形態によるピリドピリミジン誘導体、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体を提供する。
【００３６】
さらに別の好ましい実施形態において、
Ａｒが、
（ｉ）「フェニル、ピリジニル」からなる群から独立に選択され、
任意選択で置換基の群（ｉ）の上記の置換基は、互いに独立に、「ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、アルキル、メチル、−Ｏ−Ｘ２９６、メトキシ」からなる群から選択される１個または複数の同一または異なる置換基Ｚでさらに置換されていてもよく、
Ｘ２９６は、互いに独立に、「アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択される、式（Ｉ）および上記の実施形態によるピリドピリミジン誘導体、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体を提供する。
【００３７】
さらなる好ましい実施形態において、
【００３８】
【表１−１】

【００３９】
【表１−２】

【００４０】
【表１−３】

【００４１】
【表１−４】

【００４２】
【表１−５】

【００４３】
【表１−６】

【００４４】
【表１−７】

【００４５】
【表１−８】

【００４６】
【表１−９】

【００４７】
【表１−１０】

【００４８】
【表１−１１】

【００４９】
【表１−１２】

【００５０】
【表１−１３】

【００５１】
【表１−１４】

【００５２】
【表１−１５】

【００５３】
【表１−１６】

【００５４】
【表１−１７】

【００５５】
【表１−１８】

【００５６】
【表１−１９】

【００５７】
【表１−２０】

【００５８】
【表１−２１】

【００５９】
【表１−２２】

【００６０】
【表１−２３】

【００６１】
【表１−２４】

【００６２】
【表１−２５】

【００６３】
【表１−２６】

【００６４】
【表１−２７】

【００６５】
【表１−２８】

【００６６】
【表１−２９】

【００６７】
【表１−３０】

【００６８】
【表１−３１】

【００６９】
【表１−３２】

【００７０】
【表１−３３】

【００７１】
【表１−３４】

【００７２】
【表１−３５】

【００７３】
【表１−３６】

【００７４】
からなる群から選択される式（Ｉ）および上記の実施形態によるピリドピリミジン誘導体、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体を提供する。
【００７５】
疑義を避けるために、上記の例示した化合物の化学名および化学構造が誤って対応しない場合、化学構造が、化合物を明確に(unambiguously)定義すると見なされる。
【００７６】
本明細書において開示されている式（Ｉ）の好ましいサブセット／実施形態、および化合物１〜１５７を含めた、全ての上記の一般的または明示的に開示されているピリドピリミジン誘導体は、以下（本）発明の化合物と称する。
【００７７】
化合物、特に本発明による化合物を定義するための命名法は、本明細書において使用する場合一般に、化合物、特に有機化合物のためのＩＵＰＡＣ組織の規則に基づいている。
【００７８】
上記の本発明の化合物の説明のために示した用語は常に、明細書または特許請求の範囲において他に示さない限り、下記の意味を有する。
【００７９】
「非置換の」という用語は、相当するラジカル(radical)、基(group)または部分が置換基を有さないことを意味する。
【００８０】
「置換されている」という用語は、相当するラジカル、基または部分が１個または複数の置換基を有することを意味する。ラジカルが複数の置換基を有し、様々な置換基の選択が特定されている場合、置換基は、互いに独立に選択され、同一である必要はない。
【００８１】
「アルキル」または「Ａ」という用語、および接頭辞「ａｌｋ」を有する他の基は本発明の目的のために、分岐鎖または直鎖でよく、かつ１〜８個の炭素原子を好ましくは有する非環式飽和または不飽和の炭化水素基（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルカニル、Ｃ_２〜Ｃ_８−アルケニルおよびＣ_２〜Ｃ_８−アルキニル）を意味する。アルケニルは、少なくとも１個のＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは、少なくとも１個のＣ−Ｃ三重結合を有する。アルキニルはまた、少なくとも１個のＣ−Ｃ二重結合をさらに有し得る。適切なアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−または３−メチル−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−イコサニル、ｎ−ドコサニル、エチレニル（ビニル）、プロペニル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_３、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−ＣＨ_３）、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、オクタジエニル、オクタデセニル、オクタデカ−９−エニル、イコセニル、イコサ−１１−エニル、（Ｚ）−イコサ−１１−エニル、ドコスニル（ｄｏｃｏｓｎｙｌ）、ドコサ−１３−エニル、（Ｚ）−ドコサ−１３−エニル、エチニル、プロピニル（−ＣＨ_２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３）、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルである。特に好ましいのは、Ｃ_１〜４−アルキルである。Ｃ_１〜４−アルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００８２】
「（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル」という用語は本発明の目的のために、分岐鎖または直鎖でよく、かつ９〜３０個の炭素原子を有する非環式飽和または不飽和の炭化水素基（すなわち、Ｃ_９〜３０−アルカニル、Ｃ_９〜３０−アルケニルおよびＣ_９〜３０−アルキニル）を意味する。Ｃ_９〜３０−アルケニルは、少なくとも１個のＣ−Ｃ二重結合を有し、Ｃ_９〜３０−アルキニルは、少なくとも１個のＣ−Ｃ三重結合を有する。Ｃ_９〜３０−アルキニルはまた、少なくとも１個のＣ−Ｃ二重結合をさらに有し得る。適切な（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキルラジカルの例は、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、エイコサニル、ｃｉｓ−１３−ドコセニル（エルシル）、ｔｒａｎｓ−１３−ドコセニル（ブラシジル(brassidyl)）、ｃｉｓ−１５−テトラコセニル（ネルボニル）およびｔｒａｎｓ−１５−テトラコセニルである。
【００８３】
「シクロアルキル」という用語は本発明の目的のために、３〜２０個、好ましくは３〜１２個、最も好ましくは３〜８個の炭素原子を含有する１〜３個の環を有する、飽和および部分不飽和の非芳香族環状炭化水素基／ラジカルを意味する。シクロアルキルラジカルはまた、二環系または多環系の一部でよく、例えば、シクロアルキルラジカルは、任意の可能性のある所望の環員（複数可）によって、本明細書に定義されているようなアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルラジカルに縮合している。一般式の化合物の結合は、シクロアルキルラジカルの任意の可能性のある環員によってもたらすことができる。適切なシクロアルキルラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルおよびシクロオクタジエニルである。特に好ましいのは、Ｃ_３〜Ｃ_９−シクロアルキルおよびＣ_４〜Ｃ_８−シクロアルキルである。Ｃ_４〜Ｃ_８−シクロアルキルラジカルは、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルである。
【００８４】
「ヘテロシクリル」という用語は本発明の目的のために、炭素原子、ならびに同一または異なる１個、２個、３個、４個、または５個のヘテロ原子、特に、窒素、酸素および／または硫黄を含む、３〜２０個、好ましくは５個または６個〜１４個の環原子の単環または多環系を意味する。環系は、飽和、一不飽和または多価不飽和でよいが、芳香族でなくてもよい。少なくとも２個の環からなる環系の場合、環は、縮合またはスピロまたは別の態様で結合していてもよい。このような「ヘテロシクリル」ラジカルは、任意の環員を介して結合し得る。「ヘテロシクリル」という用語にはまた、複素環が、ヘテロシクリル(heterocycyl)ラジカルの任意の所望の可能性のある環員を介して本明細書に定義されているような「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基に縮合しているものなどの、複素環が、二環式または多環式の飽和、部分不飽和および／または芳香族系の部分である系が含まれる。一般式の化合物の結合は、ヘテロシクリルラジカルの任意の可能性のある環員によってもたらすことができる。適切な「ヘテロシクリル」ラジカルの例は、ピロリジニル、チアピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、オキサジアゾリル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、インドリニル、インドリニルメチル、イミダゾリジニル、２−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタニルである。
【００８５】
「アリール」という用語は本発明の目的のために、３〜１４個、好ましくは５〜１４個、さらに好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する単環式または多環式の芳香族炭化水素系を意味する。「アリール」という用語にはまた、芳香族環が、アリールラジカルの任意の所望の可能性のある環員を介して本明細書に定義されているような「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基に縮合しているものなどの、芳香族環が、二環式または多環式の飽和、部分不飽和および／または芳香族系の部分である系が含まれる。一般式の化合物の結合は、アリールラジカルの任意の可能性のある環員によってもたらすことができる。適切な「アリール」ラジカルの例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびアントラセニルであり、しかし同様にインダニル、インデニルまたは１,２,３,４−テトラヒドロナフチルである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００８６】
「ヘテロアリール」という用語は本発明の目的のために、少なくとも１個、適切な場合にはまた２個、３個、４個または５個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素および／または硫黄（ヘテロ原子は同一または異なる）を含む、３〜１５員、好ましくは５〜１４員、さらに好ましくは５員、６員または７員の単環式または多環式芳香族炭化水素ラジカルを意味する。窒素原子の数は、好ましくは０個、１個、２個または３個であり、酸素および硫黄原子の数は、独立に、０個または１個である。「ヘテロアリール」という用語にはまた、芳香族環が、ヘテロアリールラジカルの任意の所望の可能性のある環員を介して本明細書に定義されているような「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基に縮合しているものなどの、芳香族環が、二環式または多環式の飽和、部分不飽和および／または芳香族系の部分である系が含まれる。一般式の化合物の結合は、ヘテロアリールラジカルの任意の可能性のある環員によってもたらすことができる。適切な「ヘテロアリール」の例は、アクリジニル、ベンズジオキシニル(benzdioxinyl)、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンジルフラニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリルである。
【００８７】
本発明の目的のために、「アルキル−シクロアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「アルキル−ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリルアルキル」、「アルキル−アリール」、「アリールアルキル」、「アルキル−ヘテロアリール」および「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル(heterocycl)、アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ上記定義の通りであり、かつシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールラジカルが、アルキルラジカル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_８−アルキルラジカル、さらに好ましくはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルラジカルを介して一般式の化合物に結合していることを意味する。
【００８８】
「アルキルオキシ」または「アルコキシ」という用語は本発明の目的のために、酸素原子に結合している上記の定義によるアルキルラジカルを意味する。一般式の化合物への結合は、酸素原子を介してである。例は、メトキシ、エトキシおよびｎ−プロピルオキシ、プロポキシ、イソプロポキシである。好ましいのは、示した数の炭素原子を有する「Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシ」である。
【００８９】
「シクロアルキルオキシ」または「シクロアルコキシ」という用語は本発明の目的のために、酸素原子に結合している上記の定義によるシクロアルキルラジカルを意味する。一般式の化合物への結合は、酸素原子を介してである。例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシである。好ましくは、示した数の炭素原子を有する「Ｃ_３〜Ｃ_９シクロアルキルオキシ」である。
【００９０】
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は本発明の目的のために、酸素原子に結合している上記の定義によるヘテロシクリルラジカルを意味する。一般式の化合物への結合は、酸素原子を介してである。例は、ピロリジニルオキシ、チアピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピペラジニルオキシである。
【００９１】
「アリールオキシ」という用語は本発明の目的のために、酸素原子に結合している上記の定義によるアリールラジカルを意味する。一般式の化合物への結合は、酸素原子を介してである。例は、フェニルオキシ、２−ナフチルオキシ、１−ナフチルオキシ、ビフェニルオキシ、インダニルオキシである。好ましくはフェニルオキシである。
【００９２】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は本発明の目的のために、酸素原子に結合している上記の定義によるヘテロアリールラジカルを意味する。一般式の化合物への結合は、酸素原子を介してである。例は、ピロリルオキシ、チエニルオキシ、フリルオキシ、イミダゾリルオキシ、チアゾリルオキシである。
【００９３】
「カルボニル」または「カルボニル部分」という用語は本発明の目的のために、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００９４】
「アルキルカルボニル」という用語は本発明の目的のために、「アルキル−Ｃ（Ｏ）−」基を意味し、アルキルは、本明細書に定義されている通りである。
【００９５】
「アルコキシカルボニル」または「アルキルオキシカルボニル」という用語は本発明の目的のために、「アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−」基を意味し、アルキルは、本明細書に定義されている通りである。
【００９６】
「アルコキシアルキル」という用語は本発明の目的のために、「アルキル−Ｏ−アルキル−」基を意味し、アルキルは、本明細書に定義されている通りである。
【００９７】
「ハロアルキル」という用語は本発明の目的のために、本明細書に定義されているような少なくとも１個のハロゲンと共に、少なくとも１個の炭素原子の置換基を含む、本明細書に定義されているようなアルキル基を意味する。
【００９８】
「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「ハロゲン置換基」または「Ｈａｌ」という用語は本発明の目的のために、１種または適切な場合には複数のフッ素（Ｆ、フルオロ）、臭素（Ｂｒ、ブロモ）、塩素（Ｃｌ、クロロ）、またはヨウ素（Ｉ、ヨード）原子を意味する。「ジハロゲン」、「トリハロゲン」および「ペルハロゲン」という命名は、それぞれ、２個、３個および４個の置換基を意味し、各置換基は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から独立に選択することができる。「ハロゲン」は好ましくは、フッ素、塩素または臭素原子を意味する。ハロゲンがアルキル（ハロアルキル）またはアルコキシ基（例えば、ＣＦ_３およびＣＦ_３Ｏ）上で置換されているとき、フッ素が最も好ましい。
【００９９】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、ＯＨ基を意味する。
【０１００】
「組成物」という用語は、医薬組成物において見られるように、本発明の目的のために、活性成分（複数可）と、担体を構成する不活性な成分（複数可）とを含む生成物、ならびに成分の任意の２つ以上の組合せ、複合体化もしくは凝集から、または成分の１つもしくは複数の解離から、または成分の１つもしくは複数の他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接的もしくは間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
【０１０１】
化合物「の投与」および「を投与すること」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを個別のニーズに提供することを意味すると理解すべきである。
【０１０２】
本明細書において使用する場合、「有効量」という用語は、例えば、研究者または臨床医によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する薬物または医薬品の任意の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は、このような量を投与されなかった相当する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防、もしくは寛解の改善、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語にはまたその範囲内で、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量が含まれる。
【０１０３】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物で、または純粋もしくは実質的に純粋な形態で意図される。本発明の化合物は、炭素原子のいずれかにおいて不斉中心を有することができる。結果的に、本発明の化合物は、それらのラセミ化合物の形態で、純粋なエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの形態で、またはこれらのエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの混合物の形態で存在することができる。混合物は、任意の所望の混合比の立体異性体を有し得る。
【０１０４】
したがって、例えば、１つまたは複数のキラリティー中心を有し、かつラセミ化合物またはジアステレオマー混合物として生じる本発明の化合物は、それ自体既知の方法によって本発明の化合物の純粋な光学異性体、すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマーに分画することができる。本発明の化合物の分離は、キラルもしくは非キラル相上のカラム分離によって、または任意選択で光学活性な溶媒からの再結晶によって、または光学活性な酸もしくは塩基を使用して、または光学活性な試薬（例えば光学活性アルコールなど）による誘導体化、それに続くラジカルの除去によって行うことができる。
【０１０５】
本発明の化合物は、「純粋な」ＥもしくはＺ異性体として本発明の化合物の二重結合異性体の形態で、またはこれらの二重結合異性体の混合物の形態で存在し得る。
【０１０６】
可能であれば、本発明の化合物は、ケトエノール互変異性体などの互変異性体の形態でよい。
【０１０７】
本発明の化合物が、任意の所望のプロドラッグの形態（例えば、エステル、カーボネート、カルバメート、尿素、アミドまたはホスフェートなど）であることは同様に可能であり、この場合、実際に生物活性のある形態は、代謝のみによって放出される。インビボで変換されて、生物活性剤（すなわち、本発明の化合物）を提供することができる任意の化合物は、本発明の範囲と精神の範囲内のプロドラッグである。
【０１０８】
様々な形態のプロドラッグは当技術分野で周知であり、
（ｉ）Ｗｅｒｍｕｔｈ ＣＧら、第３１章：６７１〜６９６、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ １９９６；
（ｉｉ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｈ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ １９８５；および
（ｉｉｉ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｈ、第５章：１３１〜１９１、Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ １９９１
に例えば記載されている。
【０１０９】
前記参考文献は、参照により本明細書中に組み込まれている。
【０１１０】
化学物質は、適切な場合には同様に体内で所望の生物学的作用を誘発し得る代謝物（ある状況ではさらにより顕著な形態）に変換されることはさらに既知である。
【０１１１】
本発明の化合物のいずれかから代謝によってインビボで変換された任意の生物活性化合物は、本発明の範囲と精神の範囲内の代謝物である。
【０１１２】
本発明の化合物は、例えば、第二級または第三級アミンなどの十分に塩基性の基を有する場合、無機酸および有機酸によって塩に変換することができる。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は好ましくは、塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、スルホ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ラセミ酸、リンゴ酸、エンボン酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、タウロコール酸、グルタル酸、ステアリン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸と共に形成される。形成される塩はとりわけ、塩酸塩、クロリド(chlorided)、臭化水素酸塩、ブロミド、ヨージド、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、トシレート、炭酸塩、重炭酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、スルホ酢酸塩、トリフレート、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、エンボン酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルタル酸塩、ステアリン酸塩、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩である。本発明の化合物から形成される塩の化学量論は、さらに１の整数倍または非整数倍でよい。
【０１１３】
本発明の化合物は、例えば、カルボキシ、スルホン酸、リン酸またはフェノール基などの十分に酸性の基を含有する場合、無機塩基および有機塩基によって、本発明の化合物の生理学的に容認される塩に変換することができる。適切な無機塩基の例は、アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムであり、有機塩基の例は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレン−ジアミンおよびリシンである。本発明の化合物から形成される塩の化学量論は、さらに１の整数倍または非整数倍でよい。
【０１１４】
本発明の化合物は、例えば、溶媒からまたは水溶液からの結晶化によって得ることができる、本発明の化合物の溶媒和物、特に水和物の形態であることが同様に可能である。１つ、２つ、３つまたは任意の数の溶媒和物または水分子が本発明の化合物と合わさり、溶媒和物および水和物が生じることもさらに可能である。
【０１１５】
「溶媒和物」という用語は、水和物、アルコラート、または結晶化の他の溶媒和物を意味する。
【０１１６】
化学物質が、多形形態または修飾と称される異なる秩序状態(order states)で存在する固体を形成することは既知である。多形物質の様々な修飾は、それらの物理的性質において非常に異なり得る。本発明の化合物は、様々な多形形態で存在することができ、特定の修飾は、さらに準安定であり得る。化合物の全てのこれらの多形形態は、本発明に属すると見なされる。
【０１１７】
本発明の化合物は驚いたことに、オータキシンの強力および／または選択的な阻害によって特徴付けられる。
【０１１８】
本発明の化合物の驚くほどに強力および／または選択的な酵素阻害によって、本発明の化合物は、従来技術の他のより強力または選択的でない阻害剤と比較してより低い用量で有利には投与することができ、一方同等のまたはさらにより優れた所望の生物学的作用をまた達成する。さらに、このような用量の低減は有利には、医薬品の有害作用がより少ないまたはそれどころか有害作用がないことをもたらし得る。さらに、本発明の化合物の高い阻害選択性は、適用される用量に関わらず、それ自体で望ましくない副作用の減少に結び付け得る。
【０１１９】
オータキシン阻害剤である本発明の化合物は一般に、約３０μＭ未満、好ましくは約５μＭ未満の阻害定数ＩＣ_５０を有する。
【０１２０】
本発明の目的は驚いたことに、オータキシン阻害剤としての本発明の化合物の使用を提供することによって、別の態様において解決されている。
【０１２１】
「阻害性、阻害および／または遅延」という用語は本発明の目的のために、下記を意味することを意図する。「部分的または完全な阻害性、阻害および／または遅延」。この場合、測定および決定の通常の方法によってこのような阻害性、阻害、および／または遅延を測定および決定することは、平均的な当業者の専門知識の範囲内である。したがって、部分的な阻害性、阻害および／または遅延は例えば、完全な阻害性、阻害および／または遅延に対して測定および決定することができる。
【０１２２】
好ましい実施形態において、オータキシン阻害剤としての本発明の化合物の使用を提供し、下記のピリドピリミジン誘導体は、
ｉ）Ｒ１、Ｒ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数の同一または異なる置換基Ｚで任意選択で置換されている「ヘテロシクリル」を形成する場合、「ヘテロシクリル」は、「４−ピペリジン−１−イル−カルボン酸（４−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）、３−ピペリジン−１−イル−カルボン酸（３−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）、４−ピペリジン−１−イル−カルボン酸エチルエステル（４−エチルカルボキシレート−ピペリジン−１−イル）、３−ピペリジン−１−イル−カルボン酸エチルエステル（３−エチルカルボキシレート−ピペリジン−１−イル）」をさらに含むことを特徴とする、式（Ｉ）および本明細書において開示されている好ましい実施形態によるピリドピリミジン誘導体、
ｉｉ）
【０１２３】
【化２】

【０１２４】
をさらに含むことを特徴とする。
【０１２５】
医薬、医学的使用および治療方法の目的のために、上記のピリドピリミジン誘導体（ｉ）および（ｉｉ）は、「(本)発明の化合物」という用語に含まれることを意図する。
【０１２６】
本発明の目的は驚いたことに、
ａ）有機溶媒、好ましくはエタノール中でエチル２−アセチル−３−エトキシ−２−プロペノエート（１）、｛［アミノ（イミノ）メチル］−スファニル(sufanyl)｝メタン（２）、および塩基、好ましくは有機または無機塩基、最も好ましくはトリエチルアミンを反応させ、４−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（３）を得るステップと、
ｂ）有機溶媒、好ましくはＤＭＦ中で、ステップａ）において得た４−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（３）をＮ,Ｎ−ジメチル−Ｒ３−ホルムアミド−ジメチルアセタール（４）（Ｒ３は、本明細書に定義されている通りである）と反応させ、４−（（Ｅ）−２−ジメチルアミノ−Ｒ３−ビニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（５）（Ｒ３は、本明細書に定義されている通りである）を得るステップと、
ｃ）アンモニアまたはその塩、好ましくは酢酸アンモニウムの存在下で、有機溶媒、好ましくはＤＭＦ中で、ステップｂ）において生じた４−（（Ｅ）−２−ジメチルアミノ−Ｒ３−ビニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（５）（Ｒ３は、本明細書に定義されている通りである）を、７−Ｒ３−２−メチルスルファニル−６Ｈ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−５−オン（６）（Ｒ３は、本明細書に定義されている通りである）に環化(cyclizising)させるステップと、
ｄ）ステップｃ）において得た７−Ｒ３−２−メチルスルファニル−６Ｈ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−５−オン（６）（Ｒ３は、本明細書に定義されている通りである）を、式（ＩＩ）の化合物（７）
【０１２７】
【化３】

【０１２８】
（式中、Ａｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎは、本明細書に定義されている通りである）と反応させ、式（ＩＩＩ）の化合物（８）
【０１２９】
【化４】

【０１３０】
（式中、Ａｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎは、本明細書に定義されている通りである）を得るステップと、
ｅ）ステップｄ）において得た式（ＩＩＩ）の化合物（８）を、塩素化剤、好ましくはＰＯＣｌ_３またはＳＯ_２Ｃｌ_２と反応させ、式（ＩＶ）の化合物（９）
【０１３１】
【化５】

【０１３２】
（式中、Ａｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎは、本明細書に定義されている通りである）を生じさせるステップと、
ｆ）ステップｅ）において得た式（ＩＶ）の化合物（９）を、式（Ｖ）の化合物（１０）
【０１３３】
【化６】

【０１３４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、本明細書に定義されている通りである）と反応させ、本明細書に定義されているような式（Ｉ）の化合物（１１）を得るステップと
を含む、本発明の化合物の調製方法を提供することによって、別の態様において解決されている。
【０１３５】
本発明の目的は驚いたことに、
ｄ）７−Ｒ３−２−メチルスルファニル−６Ｈ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−５−オン（６）（Ｒ３は、本明細書に定義されている通りである）を、式（ＩＩ）の化合物（７）
【０１３６】
【化７】

【０１３７】
（式中、Ａｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎは、本明細書に定義されている通りである）と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物（８）
【０１３８】
【化８】

【０１３９】
（式中、Ａｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎは、本明細書に定義されている通りである）を得るステップと、
ｅ）ステップｄ）において得た式（ＩＩＩ）の化合物（８）を、塩素化剤、好ましくはＰＯＣｌ_３またはＳＯ_２Ｃｌ_２と反応させて、式（ＩＶ）の化合物（９）
【０１４０】
【化９】

【０１４１】
（式中、Ａｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎは、本明細書に定義されている通りである）を得るステップと、
ｆ）ステップｅ）において得た式（ＩＶ）の化合物（９）と、式（Ｖ）の化合物（１０）
【０１４２】
【化１０】

【０１４３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、本明細書に定義されている通りである）を反応させて、本明細書に定義されているような式（Ｉ）の化合物（１１）を得るステップと
を含む、本発明の化合物の調製方法を提供することによって、別の態様において解決されている。
【０１４４】
本発明の目的は驚いたことに、
ｆ）式（ＩＶ）の化合物（９）
【０１４５】
【化１１】

【０１４６】
（式中、Ａｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎは、本明細書に定義されている通りである）を、式（Ｖ）の化合物（１０）
【０１４７】
【化１２】

【０１４８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、本明細書に定義されている通りである）と反応させ、本明細書に定義されているような式（Ｉ）の化合物（１１）を得るステップを含む、本発明の化合物の調製方法を提供することによって、別の態様において解決されている。
【０１４９】
下記の概要は、上記の開示した方法の相当する一般合成スキームである。
【０１５０】
【化１３】

【０１５１】
全ての粗生成物を、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはペトロールエーテルをそれぞれ含有する溶媒混合物を使用して、標準的クロマトグラフィーにかけた。
【０１５２】
製造工程のさらなる詳細な記載については、例および下記の好ましい条件の概要をまたどうか参照されたい。
【０１５３】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩はまた、酸または塩基との記載した反応によって得られる本発明の化合物を単離および／または処理することによって得ることができる。
【０１５４】
本発明の化合物およびまた本発明の化合物の調製のための出発物質は、例に記載されているような方法によって、または文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、［有機化学の手法］、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの標準的研究において）に記載されているようなそれ自体既知の方法によって、正確には、既知でありかつ前記反応に適した反応条件下で調製される。それ自体既知の変形をまた本明細書で使用することができるが、本明細書ではより詳細には記載しない。
【０１５５】
特許請求した方法のための出発物質は必要に応じて、出発物質を反応混合物から単離することによってではなく、代わりに出発物質を本発明の化合物にさらに直ちに変換することによってインサイチュ(ｉｎ ｓｉｔｕ)で形成し得る。他方、反応を段階的に行うことが可能である。
【０１５６】
好ましくは、化合物の反応は、それぞれの反応条件下で、好ましくは不活性である適切な溶媒の存在下で行なわれる。適切な溶媒の例は、炭化水素（ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなど）；塩素化炭化水素（トリクロルエチレン(trichloroethylene)、１,２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンなど）；アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなど）；エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはジオキサンなど）；グリコールエーテル（エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)など）；ケトン（アセトンまたはブタノンなど）；アミド（アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)またはＮ−メチルピロリジノン(ＮＭＰ)など）；ニトリル（アセトニトリルなど）；スルホキシド（ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)など）；ニトロ化合物（ニトロメタンまたはニトロベンゼンなど）；エステル（酢酸エチルなど）、あるいは前記溶媒の混合物、または水との混合物である。極性溶媒が一般に好ましい。適切な極性溶媒のための例は、塩素化炭化水素、アルコール、グリコールエーテル、ニトリル、アミドおよびスルホキシドまたはこれらの混合物である。より好ましいのは、アミド、特にジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)である。
【０１５７】
上記のように、反応温度は、反応段階および使用される条件によって約−１００℃〜３００℃の間である。
【０１５８】
反応時間は一般に、それぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件によって数分から数日の範囲である。適切な反応時間は、当技術分野において既知の方法、例えば反応のモニタリングによって容易に決定することができる。上記で示した反応温度に基づいて、適切な反応時間は一般に、１０分〜４８時間の範囲にある。
【０１５９】
本発明の化合物の塩基は、例えば、エタノールなどの好ましくは不活性溶媒中での当量の塩基および酸の反応、それに続く蒸発によって、酸を使用して関連する酸付加塩に変換することができる。この反応のための適切な酸は、特に生理学的に許容される塩を生じさせるものである。したがって、無機酸、例えば、硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸、ハロゲン化水素酸（塩酸または臭化水素酸など）、リン酸（例えばオルトリン酸など）、スルファミン酸、さらに有機酸、特に、脂肪族、脂環式、芳香脂肪族(araliphatic)、芳香族または複素環式の一塩基または多塩基性のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、グルコース−１−リン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸またはラウリル硫酸を使用することが可能である。
【０１６０】
生理学的に許容されない酸を有する塩、例えば、ピクリン酸塩を使用して、本発明の化合物を単離および／または精製することができる。
【０１６１】
他方、本発明の化合物は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を使用して、相当する金属塩、特に、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩に、または相当するアンモニウム塩に変換することができる。適切な塩は、さらに置換アンモニウム塩、例えば、ジメチル、ジエチルおよびジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール、ジエタノールおよびジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシルおよびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに例えば、アルギニンまたはリシンを有する塩である。
【０１６２】
必要に応じて、本発明の化合物の遊離塩基は、さらなる酸性基が分子中に存在しない限り、強塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなど）による処理によって、それらの塩から遊離することができる。本発明の化合物が遊離酸性基を有する場合、塩の形成は、塩基による処理によって同様に達成することができる。適切な塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、または第一級、第二級もしくは第三級アミンの形態の有機塩基である。
【０１６３】
本明細書に記載されている全ての反応段階に引き続いて、任意選択で１つまたは複数の後処理手順および／または単離手順を行うことができる。適切なこのような手順は、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、［有機化学の手法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）などの標準的研究から当技術分野において既知である。このような手順の例には、これらに限定されないが、溶媒の蒸発、蒸留、結晶化、分画結晶化、抽出手順、洗浄手順、消化手順、濾過手順、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣによるクロマトグラフィー、ならびに乾燥手順、特に、真空中および／または高温での乾燥手順が含まれる。
【０１６４】
本発明の目的は驚いたことに、少なくとも１種の本発明の化合物を含む医薬を提供することによって、別の態様において解決された。
【０１６５】
本発明の目的は驚いたことに、リゾホスファチジン酸レベルの増加および／またはオータキシンの活性化によって引き起こされ、媒介され、かつ／または増幅される生理学的および／または病態生理学的状態の治療および／または予防において使用するための少なくとも１種の本発明の化合物を含む医薬を提供することによって、別の態様において解決された。上記の状態を治療および／または予防するための医薬を調製するための対応する使用が含まれることを意図する。
【０１６６】
本発明の目的は驚いたことに、「癌、腫瘍、悪性腫瘍、良性腫瘍、固形腫瘍、肉腫、癌腫、高増殖性障害、カルチノイド、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、脳腫瘍、脳および／または神経系および／または髄膜に由来する腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、腎臓癌、腎細胞癌、前立腺癌、前立腺の癌腫、結合組織腫瘍、軟部肉腫、膵臓腫瘍、肝臓腫瘍、頭部腫瘍、頸部腫瘍、喉頭癌、食道癌、甲状腺癌、骨肉腫、網膜芽細胞腫、胸腺腫、睾丸癌、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、気管支癌、乳癌、乳房の癌腫、腸癌、結腸直腸腫瘍、結腸癌、直腸癌、婦人科腫瘍、卵巣腫瘍／卵巣の腫瘍、子宮癌、子宮頸癌、子宮頸部の癌腫、子宮体癌、子宮体部の癌腫、子宮内膜癌、膀胱癌、尿生殖路癌、膀胱癌、皮膚癌、上皮腫瘍、扁平上皮癌、基底細胞腫、棘細胞癌、黒色腫、眼球内黒色腫、白血病、単球白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、リンパ腫、血管形成、動脈硬化症、眼疾患(ophthalmic diseases)、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒、ならびに／あるいは移植片拒絶」からなる群から選択される生理学的および／または病態生理学的状態の治療および／または予防において使用するための少なくとも１種の本発明の化合物を含む医薬を提供することによって別の態様において解決された。上記の状態の治療および／または予防のための医薬の調製のための相当する使用が含まれることを意図する。
【０１６７】
本発明の化合物または他の物質が有用性を有する疾患または状態の治療、予防、抑制または寛解において、本発明の化合物は、１種または複数の他の活性物質（成分、薬物）と組み合わせて使用し得る。典型的には、薬物の組合せは、いずれかの薬物単独より安全もしくは有効であり、または組合せは、個々の薬物の相加特性に基づいて予想されるより安全もしくは有効である。このような他の薬物（複数可）は、本発明の化合物と同時または順次に通常使用される経路および量で投与し得る。本発明の化合物を１種または複数の他の薬物と同時に使用するとき、このような他の薬物（複数可）および本発明の化合物を含有する組合せ生成物が好ましい。しかし、併用療法にはまた、本発明の化合物および１種または複数の他の薬物が異なる重なるスケジュールで投与される治療が含まれる。他の活性成分と組み合わせて使用されるとき、本発明の化合物または他の活性成分または両方は、それぞれが単独で使用されるよりも低い用量で効果的に使用し得ることが意図されている。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１種または複数の他の活性成分を含有するものが含まれる。
【０１６８】
本発明の化合物と組み合わせて投与してもよく、別々にまたは同じ医薬組成物中で投与してもよい他の活性物質（成分、薬物）の例には、これらに限定されないが、表１に一覧表示する化合物クラスおよび特定の化合物が含まれる。
【０１６９】
【表２−１】

【０１７０】
【表２−２】

【０１７１】
【表２−３】

【０１７２】
【表２−４】

【０１７３】
【表２−５】

【０１７４】
【表２−６】

【０１７５】
【表２−７】

【０１７６】
【表２−８】

【０１７７】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、下記などの１種または複数の既知の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、リバーストランスクリプターゼ阻害剤、血管形成阻害剤。
【０１７８】
本発明の化合物は、放射線療法と組み合わせて投与するのに特に適合している。放射線療法と組み合わせたＶＥＧＦ阻害の相乗効果は、当業者には既知である（ＷＯ００／６１１８６）。
【０１７９】
「エストロゲン受容体モジュレーター」という用語は本発明の過程では、作用機序とは独立に、エストロゲン受容体へのエストロゲンの結合を妨害または阻害する化合物を意味する。エストロゲン受容体モジュレーターの非限定的例は、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−[７−(２,２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル)フェニル−２,２−ジメチル−プロパノエート、４,４'−ジヒドロキシベンゾフェノン−２,４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６である。
【０１８０】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」という用語は本発明の過程では、作用機序とは独立に、アンドロゲン受容体へのアンドロゲンの結合を妨害または阻害する化合物を意味する。アンドロゲン受容体モジュレーターの非限定的例は、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンである。
【０１８１】
「レチノイド受容体モジュレーター」という用語は本発明の過程では、作用機序とは独立に、レチノイド受容体へのレチノイドの結合を妨害または阻害する化合物を意味する。レチノイド受容体モジュレーターの非限定的例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドである。
【０１８２】
「細胞毒」という用語は本発明の過程では、細胞機能(複数可)に対する直接作用によって細胞死を主として誘発し、または細胞収縮(cell myosis)を妨害もしくは阻害する化合物を意味する（アルキル化剤、腫瘍壊死因子、挿入剤、微小管阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤など）。細胞毒の非限定的例は、チラパジミン(tirapazimin)、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシット(dibromodulcit)、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、イムプロスルファン−トシレート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、ｃｉｓ−アミンジクロロ(amindichloro)（２−メチルピリジン）プラチン、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（ｔｒａｎｓ,ｔｒａｎｓ,ｔｒａｎｓ）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１,６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−プラチン（ＩＩ）］ビス−［ジアミン（クロロ）プラチン（ＩＩ）］−テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化アルセニウム(arsenium trioxide)、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３,７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３'−デスアミノ−３'−モルホリノ−１３−デスオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デスメトキシ−３−デスアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン(ＷＯ００／５００３２)である。
【０１８３】
微小管阻害剤の非限定的例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３',４'−ジデスヒドロ−４'−デスオキシ−８'−ノルビンカロイコブラスチン(norvincaleukoblastine）、ドセタキソール、リゾキシン(rhizoxine)、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン(auristatine)、セマドチン(cemadotine)、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７である。
【０１８４】
トポイソメラーゼ阻害剤の非限定的例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３',４'−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ[３,４,５−ｋｌ]アクリジン−２−(６Ｈ)プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ−[ｄｅ]−ピラノ−[３',４'：ｂ,７]インドリジノ[１,２ｂ]キイノリン(quinoline)−１０,１３(９Ｈ,１５Ｈ)−ジオン、ルルトテカン、７−[２−(Ｎ−イソプロピルアミノ)エチル]−(２０Ｓ)カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシド−ホスフェート、テニポシド、ソブゾキサン、２'−ジメチルアミノ−２'−デスオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ,５ａＢ,８ａａ,９ｂ)−９−[２−[Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチルアミノ]エチル]−５−[４−ヒドロキシ−３,５−ジメトキシフェニル]−５,５ａ,６,８,８ａ,９−ヘキソヒドロフロ(３',４'：６,７）ナフト(２,３−ｄ)−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−(メチレンジオキシ)−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ[ｃ]フェナントリジニウム、６,９−ビス[(２−アミノエチル)アミノ]−ベンゾ[ｇ]イソキノリン−５,１０−ジオン、５−(３−アミノプロピルアミノ)−７,１０−ジヒドロキシ−２−(２−ヒドロキシエチルアミノメチル)−６Ｈ−ピラゾロ[４,５,１−ｄｅ]−アクリジン−６−オン、Ｎ−[１−[２(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサン−テン(ｔｈｅｎ)−４−イルメチル]ホルムアミド、Ｎ−(２−(ジメチル−アミノ)−エチル)アクリジン−４−カルボキサミド、６−[[２−(ジメチルアミノ)−エチル]アミノ]−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ[２,１−ｃ]キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１８５】
抗増殖剤の非限定的例は、アンチセンスＲＮＡおよびアンチセンスＤＮＡオリゴヌクレオチド（Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１など）、ならびに代謝拮抗剤、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexide)、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２'−デスオキシ−２'−メチリデンシチジン、２'−フルオロメチレン−２'−デスオキシシチジン、Ｎ−[５−(２,３−ジヒドロベンゾフリル)スルホニル]−Ｎ'−（３,４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デスオキシ−４−［Ｎ２−［２(Ｅ),４(Ｅ)−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５,４−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル−(Ｓ)−エチル］−２,５−チエノイル−Ｌ−グルタミニン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１,１１−ジアザ−テトラシクロ−(７.４.１.０.０)−テトラデカ−２,４,６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２'−シアン−２'−デスオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒド−チオセミカルバゾンである。
【０１８６】
「抗増殖剤」はまた、「血管形成阻害剤」として一覧表示されなかった増殖因子に対するモノクローナル抗体(トラスツズマブなど)、および腫瘍抑制遺伝子(ｐ５３など)を含む。
【０１８７】
本発明の別の態様において、上記の態様および実施形態による薬剤を提供し、このような薬剤中に、少なくとも１種のさらなる薬理学的活性物質(薬物、成分)を含む。
【０１８８】
好ましい実施形態において、少なくとも１種の薬理学的活性物質は、本明細書に記載されているような物質である。
【０１８９】
本発明の別の態様において、上記の態様および実施形態による薬剤を提供し、薬剤は、少なくとも１種のさらなる薬理学的活性物質による治療の前および／または間および／または後に適用される。
【０１９０】
好ましい実施形態において、少なくとも１種の薬理学的活性物質は、本明細書に記載されているような物質である。
【０１９１】
本発明の別の態様において、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１９２】
好ましい実施形態において、医薬組成物は、生理学的に許容される添加剤、助剤、アジュバント、賦形剤、担体および／または本発明の化合物以外のさらなる医薬活性物質からなる群から選択される少なくとも１種のさらなる化合物を含有する。
【０１９３】
本発明の別の態様において、少なくとも１種の本発明の化合物、少なくとも１種の本明細書に記載されているような本発明の化合物以外の薬理学的活性物質、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を開示する。
【０１９４】
本発明のさらなる実施形態は、本発明による１種または複数の化合物、ならびに固体、液体または半流動体の添加剤、助剤、アジュバント、賦形剤、担体、および本発明による化合物以外の医薬活性剤からなる群から選択される１種または複数の化合物が、適切な剤形に変換されることを特徴とする、前記医薬組成物を製造するための方法である。
【０１９５】
本発明の別の態様において、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物および／または本明細書に記載されているような少なくとも１種の医薬組成物と、本発明の化合物以外の治療有効量の少なくとも１種のさらなる薬理学的活性物質とを含むキットを提供する。
【０１９６】
本発明の医薬組成物は、それらの意図した目的を達成する任意の手段によって投与し得る。例えば、投与は、経口、非経口、局所、経腸、静脈内、筋内、吸入用、経鼻、関節内、脊髄内、経気管、経眼的、皮下、腹腔内、経皮的または口腔経路によってでよい。代わりにまたは同時に、投与は経口経路によってでよい。投与される投与量は、レシピエントの年齢、健康および体重、もしあれば併用療法の種類、治療の頻度、ならびに所望の効果の性質によって決まる。非経口投与が好ましい。経口投与が特に好ましい。
【０１９７】
適切な剤形には、これらに限定されないが、例えば、下記のような当技術分野において既知の方法によって生成することができるカプセル剤、錠剤、小丸剤、糖剤、半固形剤、散剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、吸入剤、注射剤、ハップ剤、ゲル剤、テープ剤、点眼薬、溶液剤、シロップ剤、エアゾール、懸濁剤、乳剤が含まれる。
錠剤：活性成分（複数可）および助剤の混合、前記混合物の錠剤への圧縮（直接圧縮法）、圧縮前に、任意選択で混合物の一部の顆粒化。
カプセル剤：活性成分（複数可）および助剤を混合して、流動性粉末を得る。任意選択で粉末の顆粒化、粉末／粒質物の開放カプセル中への充填、カプセルのキャッピング。
半固形剤（軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤）：活性成分（複数可）を水性または脂肪性担体に溶解／分散；続いて水相／脂肪相を相補的脂肪相／水相と混合、均質化（クリーム剤のみ）。
坐剤（直腸用および膣用）：熱によって液化する担体材料に活性成分（複数可）を溶解／分散（直腸用：担体材料は通常ワックス；膣用：担体は通常ゲル化剤の加熱した溶液）、前記混合物の坐剤型へのキャスティング、徐冷、型からの坐剤の取出。
エアゾール：活性剤（複数可）を噴射剤に分散／溶解、前記混合物をアトマイザー中に詰める。
【０１９８】
一般に、医薬組成物および／または医薬製剤の生成のための非化学的経路は、本発明の１種または複数の化合物を、このような治療を必要としている患者への投与に適した剤形に変化させる当技術分野において既知の適切な機械的手段についての処理ステップを含む。通常、１種または複数の本発明の化合物の、このような剤形への変化は、担体、添加剤、助剤および本発明の化合物以外の医薬活性成分からなる群から選択される１種または複数の化合物を添加することを含む。適切な処理ステップには、これらに限定されないが、それぞれの活性および非活性成分を合わせること、微粉砕、混合、顆粒化、溶解、分散、均質化、キャスティングおよび／または圧縮することが含まれる。前記処理ステップを行うための機械的手段は、例えば、Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版から当技術分野において既知である。この点において、活性成分は好ましくは、少なくとも１種の本発明の化合物、および貴重な医薬特性を示す、本発明の化合物以外の１種または複数のさらなる化合物、好ましくは本明細書において開示されている本発明の化合物以外の医薬活性剤である。
【０１９９】
経口使用に特に適しているのは、錠剤、丸剤、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース剤またはドロップ剤であり、直腸使用に適しているのは、坐剤であり、非経口使用に適しているのは、溶液剤、好ましくは油をベースとする溶液剤もしくは水溶液剤、さらに懸濁剤、乳剤またはインプラントであり、局所使用に適しているのは、軟膏剤、クリーム剤または散剤である。本発明の化合物はまた、凍結乾燥してもよく、生成した凍結乾燥物は、例えば、注射用製剤の製剤のために使用される。示される製剤は、無菌化されてもよく、かつ／または助剤（滑沢剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変更するための塩、緩衝物質、色素、フレーバーおよび／または複数のさらなる活性成分、例えば、１種または複数のビタミンなど）を含む。
【０２００】
適切な添加剤は、経腸（例えば経口）、非経口または局所投与に適し、かつ本発明の化合物と反応しない有機または無機物質である（例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物（ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、もしくはデンプン（トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン）、セルロース調製品など）、および／またはリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはワセリン）。
【０２０１】
必要に応じて、上記のデンプンおよびまたカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を加えてもよい。助剤には、これらに限定されないが、流量調整剤および滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなど）、および／またはポリエチレングリコールが含まれる。糖衣錠コアは、必要に応じて胃液に対して耐性がある適切なコーティングと共に提供される。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶剤または溶剤混合物を任意選択で含有し得る濃縮した糖類溶液を使用し得る。胃液に対して耐性があるコーティングを生成するために、または持続性作用の利点を可能にする剤形を提供するために、錠剤、糖衣錠もしくは丸剤は、内側の投与成分および外側の投与成分を含むことができ、後者は前者の上の外皮を形成する。２種の成分は、腸溶層によって分離することができ、腸溶層は胃内での崩壊に抵抗する役目を果たし、かつ内側の成分が未変化で十二指腸を通過し、または放出が遅延することを可能にする。種々の材料を、このような腸溶層またはコーティングのために使用することができ、このような材料には、いくつかのポリマー酸およびポリマー酸の混合物が含まれ、例えばセラック、アセチルアルコール、適切なセルロース調製品の溶液（フタル酸アセチルセルロース、酢酸セルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）などの材料を使用する。例えば、同定のため、または活性化合物の用量の組合せを特徴付けるために、染料または顔料を、錠剤または糖衣錠のコーティングに加えてもよい。
【０２０２】
適切な担体物質は、経腸（例えば経口）または非経口投与または局所適用に適した有機または無機物質であり、新規な化合物と反応しない（例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物（ラクトースまたはデンプンなど）、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび石油ゼリー）。特に、錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤、ドロップ剤または坐剤は、経腸投与のために使用され、溶液剤、好ましくは油性溶液剤もしくは水溶液剤、さらに懸濁剤、乳剤またはインプラントは、非経口投与のために使用され、軟膏剤、クリーム剤または散剤は、局所適用のために使用される。本発明の化合物はまた凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物は、例えば、注射用製剤を生成するために使用することができる。
【０２０３】
示された製剤は、無菌化することができ、かつ／あるいは添加剤（滑沢剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に作用するための塩、緩衝物質、着色剤、香味剤および／または芳香剤など）を含有することができる。製剤はまた、必要に応じて、１種または複数のさらなる活性化合物、例えば、１種または複数のビタミンを含有することができる。
【０２０４】
経口的に使用することができる他の医薬製剤には、ゼラチンでできている押込嵌めカプセル剤、ならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）でできている軟質密閉カプセル剤が含まれる。押込嵌めカプセル剤は、充填剤（ラクトースなど）、結合剤（デンプンなど）、および／または滑沢剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、および任意選択で安定剤と混合し得る、顆粒剤の形態の活性化合物を含有することができる。軟質カプセル剤において、活性化合物は好ましくは、脂肪油、または流動パラフィンなどの適切な液体に溶解または懸濁される。さらに、安定剤を加えてもよい。
【０２０５】
新規な本発明の組成物が経口的投与のために組み込まれていてもよい液体形態には、水溶液剤、適切に香味を付けたシロップ剤、水性または油懸濁剤、および食用油（綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油など）を有する香味を付けた乳剤、ならびにエリキシル剤および同様の医薬ビヒクルが含まれる。水性懸濁液のための適切な分散化剤または懸濁化剤には、合成および天然のガム（トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなど）が含まれる。
【０２０６】
非経口投与に適した製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液、例えば、水溶性塩およびアルカリ性溶液が含まれる。さらに、適切な油性注射用懸濁剤としての活性化合物の懸濁剤を投与し得る。適切な親油性溶剤またはビヒクルには、脂肪油、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール−４００（化合物は、ＰＥＧ−４００中で可溶性である）が含まれる。
【０２０７】
水性注射用懸濁剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランを含めた、懸濁剤の粘性を増加させる物質を含有してもよく、任意選択で懸濁剤はまた、安定剤を含有してもよい。
【０２０８】
吸入スプレーとしての投与のために、活性成分が噴射剤ガスまたは噴射剤ガス混合物（例えば、ＣＯ_２またはクロロフルオロカーボン）に溶解または懸濁しているスプレーを使用することが可能である。活性成分は有利には微粉化形態にて本明細書で使用され、この場合、１種または複数のさらなる生理学的に許容される溶剤、例えば、エタノールが存在してもよい。吸入溶液は、従来の吸入器の補助により投与することができる。
【０２０９】
直腸に使用することができる可能性のある医薬製剤には、活性化合物の１種または複数と坐剤基剤との組合せからなる、例えば坐剤が含まれる。適切な坐剤基剤は、例えば、天然もしくは合成トリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。さらに、活性化合物と基剤との組合せからなる、ゼラチンの直腸用カプセル剤を使用することもまた可能である。可能性のある基剤材料には、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素が含まれる。
【０２１０】
医薬品において使用するために、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。しかし、他の塩は、本発明の化合物または薬学的に許容される本発明の化合物の塩の調製において有用であり得る。本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩には、例えば、本発明による化合物の溶液を、薬学的に許容される酸（塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸など）の溶液と混合することによって形成し得る酸付加塩が含まれる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、適切な薬学的に許容されるその塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および適切な有機塩基から形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩が含まれてもよい。
【０２１１】
医薬製剤は、ヒトおよび動物の医薬品において医薬として用いることができる。本明細書において使用する場合、「有効量」という用語は、例えば、研究者または臨床医によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する薬物または医薬品の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は、このような量を投与されなかった相当する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防、もしくは寛解の改善、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語にはまたその範囲内で、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量が含まれる。本発明の１種または複数の化合物の前記治療有効量は、当業者には既知であり、または当技術分野において既知の標準的方法によって容易に決定することができる。
【０２１２】
本発明の化合物およびさらなる活性物質は一般に、市販の製剤と同じように投与される。通常、治療的に有効な適切な用量は、用量単位毎に０．０００５ｍｇ〜１０００ｍｇの間、好ましくは０．００５ｍｇ〜５００ｍｇの間、特に０．５ｍｇ〜１００ｍｇの間の範囲にある。１日用量は、好ましくは約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の間である。
【０２１３】
用量レベルは、特定の化合物の機能、症状の重症度、および副作用に対する対象の感受性に応じて変更することができることを当業者であれば容易に認識するであろう。特定の化合物のいくつかは、他よりもより強力である。所与の化合物のための好ましい投与量は、種々の手段によって当業者は容易に決定することができる。好ましい手段は、所与の化合物の生理学的効力を測定することである。
【０２１４】
本発明の目的のために、全ての哺乳動物種が含まれると見なされる。好ましい実施形態において、このような哺乳動物は、「霊長類、ヒト、げっ歯類、ウマ科、ウシ亜科、犬科、ネコ科、家畜、ウシ、家畜類、ペット、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、ポニー、ロバ、ケッテイ、ラバ、ノウサギ、ウサギ、ネコ、イヌ、モルモット、ハムスター、ラット、マウス」からなる群から選択される。さらに好ましくは、このような哺乳動物はヒトである。動物モデルは実験的研究のために重要であり、ヒト疾患の治療のためのモデルを提供する。
【０２１５】
しかし、個々の患者のための特定の用量は、多数の要因、例えば、用いる特定の化合物の有効性、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食事の種類、投与時間および経路、排泄率、投与の種類および投与される剤形、医薬品の組合せ、ならびに治療が関連する特定の障害の重症度によって決まる。個々の患者のための特定の治療有効用量は、通例の実験法によって、例えば、治療的処置を助言または参加する医師または内科医によって容易に決定することができる。
【０２１６】
多くの障害の場合、対象化合物で処理する特定の細胞の感受性は、インビトロ試験によって決定し得る。典型的には、細胞の培養物を、活性剤が関連する反応を示すのに十分な期間、通常約１時間から１週間、様々な濃度で対象化合物と合わせる。インビトロ試験のために、生検試料からの培養細胞を使用し得る。
【０２１７】
たとえさらなる詳細がなくても、当業者であれば上記の説明を最も広範な範囲で利用することができるであろうことが想定される。したがって、好ましい実施形態は、単に説明的な開示として見なすべきであり、これは絶対的に決して限定するものではない。
【０２１８】
上記および下記で、全ての温度は℃で示す。下記の例において、「従来の後処理」とは、必要に応じて溶媒を除去し、必要に応じて水を加え、必要に応じて最終生成物の構成によってｐＨを２〜１０に調節し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、必要に応じて水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、分取ＨＰＬＣによって、および／または結晶化によって精製することを意味する。精製した化合物を、必要に応じて、凍結乾燥する。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）^＋
略語および頭字語の一覧：
ＡｃＯＨ：酢酸、ａｎｈ：無水、ａｔｍ：気圧、ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＣＤＩ：１,１'−カルボニルジイミダゾール、ｃｏｎｃ：濃縮された、ｄ：日、ｄｅｃ：分解、ＤＭＡＣ：ＮＮ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＰＵ：１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(ＩＨ)−ピリミジノン、ＤＭＦ：ＮＮ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド、ＥＤＣＩ：１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノール(１００％)、Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル、Ｅｔ_３Ｎ：トリエチルアミン、ｈ：時間、ＭｅＯＨ：メタノール、ｐｅｔ.ｅｔｈｅｒ：石油エーテル(沸点範囲３０〜６０℃)、ｔｅｍｐ．：温度、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＦＡ：トリフルオロＡｃＯＨ、Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル。
【０２１９】
全ての引用文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。本発明を下記の例によってさらに詳細に説明するが、それらには限定されない。
【実施例】
【０２２０】
Ｉ． 選択した本発明の化合物の合成
例１
｛１−［２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン１１（化合物７２）の合成
【０２２１】
【化１４】

【０２２２】
ａ． ４−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル３の調製
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の等モル量のエチル２−アセチル−３−エトキシ−２−プロペノエート１（２０．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）、（（アミノ（イミノ）メチル）−スルファニル）メタン２（９．６８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を、４８時間還流させながら撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、水で希釈した。二相性混合物を分液漏斗に移し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をエタノール／水からの結晶化によって精製し、無色の固体（１８．４ｇ、８６．７ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
【０２２３】
ｂ． ４−（（Ｅ）−２−ジメチルアミノ−ビニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル５の調製
４−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル３（１８．０ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(Dimethylformamiddimethylacetal)（２２．５ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）に溶解し、３時間還流させながら撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をＴＣＭに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をエーテルからの結晶化によって精製し、無色の固体（１４．０ｇ、５２．５ｍｍｏｌ、６２％）を得た。
【０２２４】
ｃ． ２−メチルスルファニル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン６の調製
４−（（Ｅ）−２−ジメチルアミノ−ビニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル５（１３．５ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４ＯＡｃ（３８．９ｇ、５０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、約４日間還流させながら撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をＴＣＭに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をエタノールからの結晶化によって精製し、無色の固体（７．６０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
【０２２５】
ｄ． ２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン８の調製
２−メチルスルファニル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン６（３．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）および２−クロロベンジルアミン７（９．４０ｍＬ、７７．６ｍｍｏｌ）を、１５０℃で２日間撹拌した。再冷却した混合物に、メタノール／水（１：１、１００ｍＬ）を加え、室温で一晩置いた。沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させた。生成物をエタノールからの結晶化によって精製し、無色の固体（４．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
【０２２６】
ｅ． （２−クロロ−ベンジル）−（５−クロロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミン９の調製
２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン８（３．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ_３（３０ｍＬ）に溶解し、９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を注意深く氷水に注ぎ、２ＮのＮａＯＨ溶液を加えてｐＨを８に調節した。形成された沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させた。生成物をジエチルエーテルからの結晶化によって精製し、無色の固体（３．１８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【０２２７】
ｆ． ｛１−［２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン１１の調製
（２−クロロ−ベンジル）−（５−クロロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミン９（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、イソニポセトアミド（Isonipocetamide）１０（８３．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＮＨ_３（水中の２５％溶液、４５μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、１００℃にて高圧フラスコ中で１５時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、形成された沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させた。残渣をＤＣＭ／ジエチルエーテルから結晶化し、無色の固体（８６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
【０２２８】
上記の指示と同様に、さらなる化合物を合成した。
【０２２９】
前駆体７の代わりに、下記のアミン前駆体をさらに使用した。
【０２３０】
【化１５】

【０２３１】
例２
｛１−［２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン１５（化合物１４１）の合成
【０２３２】
【化１６】

【０２３３】
ｇ． １−［２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１３の調製
（２−クロロ−ベンジル）−（５−クロロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミン９（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１２（０．５１ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）およびＮＨ_３（水中の２５％溶液、０．２２ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、１００℃にて高圧フラスコ中で１５時間撹拌した。混合物に、水（５ｍＬ）を加え、形成された沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させた。得られた無色の固体（５８３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、８４％）を、さらに精製することなく使用した。
【０２３４】
ｈ． １−［２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸１４の調製
１−［２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１３（５８３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、２ＮのＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で３ｈ撹拌した。混合物を蒸発乾固し、水を加え、２ＮのＨＣｌ溶液を加えてｐＨを７に調節した。水層を、酢酸エチルおよびＤＣＭで２度抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた無色の固体（４４７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、８２％）を、さらに精製することなく使用した。
【０２３５】
ｉ． ｛１−［２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン１５の調製
１−［２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸１４（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−ピペラジン−１−イル−エタノール（１７．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（７０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。この混合物に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドＨＣｌ（ethylcarbodiimid×ＨＣｌ）（２４．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。水を混合物に加え、形成された沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させた。残渣をシリカクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン）によって精製し、１５として特性決定される無色の固体（２７．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４３％）で得た。
【０２３６】
例３
（２−クロロ−ベンジル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミン１８（化合物１３４）の誘導体の合成
【０２３７】
【化１７】

【０２３８】
ｊ． ４−［２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１７の調製
（２−クロロ−ベンジル）−（５−クロロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミン９（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１２（６１０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）およびＮＨ_３（水中の２５％溶液、０．２２ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、１００℃にて高圧フラスコ中で１５時間撹拌した。混合物に、水（５ｍＬ）を加え、形成された沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させた。得られた無色の固体（６０５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、８１％）を、さらに精製することなく使用した。
【０２３９】
ｋ． （２−クロロ−ベンジル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミン塩酸塩１８の調製
４−［２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１７（６０５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）中の５〜６ＮのＨＣｌ溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を結晶化し、無色（５１０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、９８％）を得て、さらに精製することなく使用した。
【０２４０】
ｌ． ４−［２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド１９の調製
（２−クロロ−ベンジル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミン塩酸塩１８（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に懸濁させ、フルフリルイソシアネート（１４μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、メタノール／ジエチルエーテルから結晶化した。乾燥後に、無色の固体（２８．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、４６％）を得た。
【０２４１】
ｍ． ４−［２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルメチルエステル２０の調製
ピリジン−３−イル−メタノール（２３．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２０．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３ｈ撹拌した。この混合物に、（２−クロロ−ベンジル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミン塩酸塩１８（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌を続けた。水を混合物に加え、形成された沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させた。２０として特性決定される高純度の無色の固体（４５．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
【０２４２】
ｎ． １−｛４−［２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピリジン−４−イル−エタノン２１の調製
（２−クロロ−ベンジル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミン塩酸塩１８（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−ピリジル酢酸塩酸塩（２２．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（７０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。この混合物に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミドＨＣｌ（２４．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５ｈ撹拌した。水を混合物に加え、形成された沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させた。２１として特性決定される高純度の無色の固体（２５．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、４３％）を得た。
【０２４３】
ｏ． （２−クロロ−ベンジル）−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アミン２２の調製
（２−クロロ−ベンジル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミン塩酸塩１８（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、メシルクロリド（１７．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で６ｈ撹拌を続けた。水を混合物に加え、形成された沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させた。２２として特性決定される高純度の無色の固体（５１．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
【０２４４】
本発明の全ての化合物についての物理化学的パラメータを含めた、さらなる同じように合成された本発明の化合物についての概要を、表２に示す。
【０２４５】
【表３−１】

【０２４６】
【表３−２】

【０２４７】
【表３−３】

【０２４８】
【表３−４】

【０２４９】
【表３−５】

【０２５０】
【表３−６】

【０２５１】
【表３−７】

【０２５２】
【表３−８】

【０２５３】
【表３−９】

【０２５４】
【表３−１０】

【０２５５】
【表３−１１】

【０２５６】
【表３−１２】

【０２５７】
【表３−１３】

【０２５８】
【表３−１４】

【０２５９】
【表３−１５】

【０２６０】
【表３−１６】

【０２６１】
下記において、選択した本発明の化合物についての^１Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
【０２６２】
化合物９８、Ｃ_２５Ｈ_３１ＣｌＮ_６Ｏ_２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１１（ｔ，３Ｈ）、１．６０〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｓ（ｂ），４Ｈ）、２．３４〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．０８〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．３５〜３．４３（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｄ，２Ｈ）、４．６７（ｄ，２Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、７．２７〜７．３２（ｍ，２Ｈ）；７．３８〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｓ（ｂ），１Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、８．２９（ｓ（ｂ），１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０２６３】
化合物１０６、Ｃ_２４Ｈ_２２ＣｌＦＮ_６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３２（ｓ（ｂ），４Ｈ）、３．５９（ｓ（ｂ），４Ｈ）、４．６９（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｓ（ｂ），２Ｈ）、７．０８（ｔ，２Ｈ）；７．３０（ｔ，２Ｈ）、７．４０〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｓ（ｂ），１Ｈ）、９．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０２６４】
化合物１０９、Ｃ_２１Ｈ_２０ＣｌＮ_７Ｓ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．５７（ｓ（ｂ），４Ｈ）、３．６４（ｓ（ｂ），４Ｈ）、４．６８（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）；７．２５〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．４０５０（ｍ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、８．３７（ｔ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，１Ｈ）。
【０２６５】
化合物１１４、Ｃ_２１Ｈ_２３ＣｌＮ_６Ｏ_２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２１（ｔ，３Ｈ）、３．４３（ｓ（ｂ），４Ｈ）、３．６０（ｓ（ｂ），４Ｈ）、４．０７（ｄ，２Ｈ）、４．６８（ｓ（ｂ），２Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、７．２５〜７．３３（ｍ，２Ｈ）；７．３６〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、８．３５（ｓ（ｂ），１Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）。
【０２６６】
化合物１１６、Ｃ_２３Ｈ_２６ＣｌＮ_７Ｏ_２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．１６（ｓ（ｂ），４Ｈ）、３．３９（ｓ（ｂ），４Ｈ）、３．４４（ｓ（ｂ），４Ｈ）、３．５８（ｓ（ｂ），４Ｈ）、４．６７（ｄ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、７．２６〜７．３１（ｍ，２Ｈ）；７．３７〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｓ（ｂ），１Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）。
【０２６７】
化合物１１８、Ｃ_２２Ｈ_２４ＣｌＮ_５Ｏ_２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２１（ｔ，３Ｈ）、１．８２（ｑ，２Ｈ）、１．９５（ｄ，２Ｈ）、２．５８〜２．６６（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｔ，２Ｈ）、３．８４（ｄｔ，２Ｈ）、４．１１（ｑ，２Ｈ）、４．６８（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、７．２５〜７．３３（ｍ，２Ｈ）；７．３８〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、８．２９（ｓ（ｂ），１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）。
【０２６８】
化合物１２７、Ｃ_２０Ｈ_２０ＣｌＮ_５Ｏ_２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．７２〜１．９７（ｍ，５Ｈ）、３．０６〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｄｔ，２Ｈ）、４．６７（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、７．２７〜７．３２（ｍ，２Ｈ）；７．３８〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｓ（ｂ），１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、１２．２（ｓ（ｂ），１Ｈ）。
【０２６９】
化合物１３８、Ｃ_２５Ｈ_２４ＣｌＮ_７Ｏ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．４２（ｓ（ｂ），４Ｈ）、３．７２（ｓ（ｂ），４Ｈ）、３．８４（ｓ（ｂ），２Ｈ）、４．６７（ｄ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、７．２３〜７．３０（ｍ，４Ｈ）；７．３７〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｓ（ｂ），１Ｈ）、８．４８（ｄ，２Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）。
【０２７０】
化合物１４２、Ｃ_２６Ｈ_３２ＣｌＮ_７Ｏ_２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｄ−ＴＦＡ交換）：δ［ｐｐｍ］＝１．８９（ｓ（ｂ），４Ｈ）、２．９５〜３．３０（ｍ，６Ｈ）、３．４９〜３．６８（ｍ，５Ｈ）、３．７６〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｄ，２Ｈ）、４．２２〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．４３〜４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，２Ｈ）、６．８６（ｄｄ，１Ｈ）、７．２８〜７．３３（ｍ，２Ｈ）；７．４２〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，１Ｈ）。
【０２７１】
化合物１５５、Ｃ_２３Ｈ_２７ＣｌＮ_６Ｏ_３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．８２（五重線，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．３８〜３．４４（ｍ，６Ｈ）、３．５９（ｓ（ｂ），４Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、４．６８（ｄ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、７．２５〜７．４７（ｍ，４Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）、８．２８〜８．３５（ｍ，１Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）。
【０２７２】
化合物１５７、Ｃ_２３Ｈ_２１ＢｒＣｌＮ_７Ｏ_２Ｓ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．４１（ｓ（ｂ），４Ｈ）、３．４８（ｓ（ｂ），４Ｈ）、４．６５（ｄ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、７．２５〜７．３０（ｍ，２Ｈ）；７．３５〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、８．２８〜８．３５（ｍ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）。
【０２７３】
下記の分析法を、上記に例示した物理化学的パラメータを決定するために使用した。
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化質量分析法（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ／ＭＳ法：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳ１１００
ＥＬＳＤ：Ｓｅｄｅｘ７５
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＲＰ１８ｅ５０−４，６ｍｍ
溶媒Ａ：水＋０，０５％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０，０４％ギ酸
流速：２．４ｍＬ／分
勾配：０．０分、４％Ｂ
２．８分、１００％Ｂ
３．３分、１００％Ｂ
２２０ｎｍでのＵＶ検出
ＥＬＳＤ検出
ＭＳ質量範囲：ｍ／ｚ−８５〜１０００、正モード。
【０２７４】
ＨＰＬＣ法：
Ａ）多成分の有機混合物の分析のためのＨＰＬＣシステム：ＨＰＬＣ Ｄ−７０００日立を含む
Ｂ）カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ１８ｅ１００−４．６ｍｍ
Ｃ）溶媒：
Ａ：０．１％ＴＦＡを有するＨ_２Ｏ
Ｂ：０．０８％ＴＦＡを有するＡＣＮ
Ｄ）勾配：
０．０分、２０％Ｂ
５．０分、１００％Ｂ
５．５分、１００％Ｂ
６．０分、２０％Ｂ
６．５分、２０％Ｂ
Ｅ）検出器：ダイオードアレイＬ−７４５０Ａ日立
Ｆ）流速１．５ｍＬ。
【０２７５】
^＊ＬＣ／ＭＳ法：
Ａ）多成分の有機混合物の分析のためのＬＣ−ＭＳシステム：ＨＰＬＣ：１２００ｅｒシリーズ、ＭＳ：Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄ ＡＰＩ−ＥＳＩ６１００ｅｒシリーズを含む
Ｂ）カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ＲＰ−１８ｅ５０−４．６ｍｍ
Ｃ）溶媒：
Ａ：０．０５％ギ酸を有するＨ_２Ｏ
Ｂ：０．０４％ギ酸を有するＡＣＮ
Ｄ）勾配：時間％Ｂ
１ ０ ４
２ ２．８ １００
３ ３．３ １００
４ ３．４ ４
Ｅ）ＵＶ−検出、ＭＳ−範囲、ｍ／ｚ−１００．．．．．１０００、正モード
Ｆ）ＵＶ−検出波長２２０ｎｍ
Ｇ）流速２．４ｍＬ。
【０２７６】
ＬＣ／ＭＳ法
Ａ）多成分の有機混合物の分析のためのＬＣＭＳシステム：ＨＰＬＣ：島津Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ１０Ａｖｐシリーズ、オートサンプラー：Ｇｉｌｓｏｎ２１５、ＥＬＳＤ：Ｓｅｄｅｘ７５、質量分析計：ＰＥ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ１５０を含む：
Ｂ）カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ２ｕ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ Ｍｅｒｃｕｒｙ、２０×２．０ｍｍ：
Ｃ）溶媒Ａ−０．０５％のＴＦＡを有する水、
溶媒Ｂ−０．０５％ＴＦＡを有するアセトニトリル；
Ｄ）勾配（４分）時間プログラム：水：アセトニトリル：
０．０１分−５％Ｂ；
２．６０分−９５％Ｂ；
３．７０分−９５％Ｂ；
３．９５分−５％Ｂ；
４．０２分−コントローラー停止；
Ｅ）ＵＶ検出；
ＥＬＳＤ；
ＭＳ−質量範囲、ｍ／ｚ−１００．．．１０００、正モード；
Ｆ）ＵＶ検出波長、ｎＭ−２１５、２５４；
Ｇ）流量−０．５００ｍＬ／分。
【０２７７】
ＩＩ．オータキシンアッセイ
アッセイの記載
オータキシン活性を、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ試薬によって間接的に測定する。この過程において、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄを、生成したＨ_２Ｏ_２について蛍光発生インジケーターとして測定する。オータキシンは、基質リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）をホスホコリンおよびリゾホスファチジン酸(lysophosphatidylic acid)（ＬＰＡ）に変換する。変換後に、ホスホコリンをアルカリホスファターゼと反応させ、無機ホスフェートおよびコリンを得る。次のステップの間に、コリンをコリンオキシダーゼで酸化させ、ベタインを得て、それによってＨ_２Ｏ_２が生成される。Ｈ_２Ｏ_２は、１：１の化学量論(stochiometry)のペルオキシダーゼ（西洋ワサビペルオキシダーゼ）の存在下でＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ試薬と反応し、高度に蛍光性のレゾルフィンを生じさせる。反応の一部ではない可能性のある他の蛍光性化合物の蛍光シグナルを全ての測定される蛍光から差し引くことが可能となるように、生成した蛍光を反応依存性動力学的モードで測定する。
【０２７８】
アッセイの実施
１，５μｌの標準液または本発明の化合物を、最大７．７％のＤＭＳＯと共に２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）に個々の濃度で溶解する。このように得られた溶液を、ブラック３８４ホールマイクロタイタープレート中で、１０μｌ（１６ｎｇ）の高純度の組換えオータキシンと一緒に２２℃で３０分間プレインキュベートする。
【０２７９】
その後、５μｌのＬ−ａ−リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を加えることによって反応を開始させ、それによってＬＰＣの最終濃度は７５μＭである。混合物を３７℃で９０分間インキュベートする。インキュベーション後、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ試薬、ペルオキシダーゼ（西洋ワサビペルオキシダーゼ）およびコリンオキシダーゼを加える。蛍光は、「Ｔｅｃａｎ Ｕｌｔｒａマルチモード」蛍光リーダーで４８５ｎｍの励起波長を伴う６１２ｎｍの波長で直ちに測定する。オータキシンの活性は、検出された生成したＨ_２Ｏ_２の量によって間接的に計算する。
【０２８０】
ＩＣ_５０分析のために、各化合物について３０μＭから始めて、１０回の連続的１：３希釈を二連で行った。
【０２８１】
ＩＣ_５０値を、正規化データについて計算した。正規化のために、対照ウェルを各アッセイプレートに加え、無阻害対照ウェルのシグナルを１００％に設定し、一方５００μＭのＣ１４ＬＰＡ（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ、カタログ番号８５７１２０Ｐ）によって阻害されるシグナルを０％に設定した。曲線を当てはめ、ＩＣ_５０値は独自の分析ソフトウェアを使用して下記のモデルによって計算した。
Ｙ＝ボトム＋（１００−ボトム）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ_５０−Ｘ）^＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
式中、Ｘは、濃度の対数である。Ｙは、反応であり、Ｙはボトムで開始し、Ｓ字状でトップへと行く。
【０２８２】
材料
マイクロタイタープレート：ＰＳ−マイクロプレート、３８４ホール、少容量、ブラックＣｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３６７７
タンパク質：組換えオータキシン（バキュロウイルスＨｉ５発現）
基質：Ｌ−ａ−リゾホスファチジルコリン（ニワトリの卵）；Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ＃８３００７１Ｐ
標準物質：Ｃ１４ＬＰＡ、Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ、カタログ番号８５７１２０Ｐ
検出試薬：Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ試薬；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃Ａ１２２２２；（１．９２３ｍｌのＤＭＳＯペルオキシダーゼタイプＶＩ−Ａ（セイヨウワサビ）に溶解）、Ｓｉｇｍａ＃Ｐ６７８２；（７，４５ｍｌの試験緩衝液であるコリンオキシダーゼに溶解）；Ｓｉｇｍａ ＃Ｃ５８９６；（２，４７ｍｌの試験緩衝液に溶解）
検出試薬ミックス：試験緩衝液中のＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ試薬の１：１００希釈
試験緩衝液：２００ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、Ｍｅｒｃｋ、カタログ番号１．０８２１９、ｐＨ７．９；０．１％ＢＳＡ、脂質非含有、Ｒｏｃｈｅ、カタログ番号７７５８３５
【０２８３】
【表４−１】

【０２８４】
【表４−２】

【０２８５】
【表４−３】

【０２８６】
【表４−４】

【０２８７】
【表４−５】

【０２８８】
【表４−６】

【０２８９】
【表４−７】

【０２９０】
【表４−８】

【０２９１】
【表４−９】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によるピリドピリミジン誘導体
【化１】

［式中、
Ａｒは、独立に、１個または複数の同一または異なる置換基Ｚで任意選択で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立に、
（ｉ）「水素、アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−Ｎ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＸ１、−ＮＸ２Ｘ３、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＣＦ_３、−ＳＨ、−Ｏ−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＳＯ_３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｘ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｘ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ７Ｘ８、−Ｏ−Ｘ９、−Ｏ（−Ｘ１０−Ｏ）_ａ−Ｈ（ａ＝１、２、３、４、５）、−Ｏ（−Ｘ１１−Ｏ）_ｂ−Ｘ１２（ｂ＝１、２、３、４、５）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｘ１３、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ１４、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨＸ１５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ１６Ｘ１７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＸ１８）（ＯＸ１９）、−ＯＳｉ（Ｘ２０）（Ｘ２１）（Ｘ２２）、−ＯＳ（Ｏ_２）−Ｘ２３、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｘ２４、−ＮＸ２５Ｃ（Ｏ）−Ｘ２６、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ２７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｘ２８、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ２９Ｘ３０、−ＮＸ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ３２、−ＮＸ３３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｘ３４、−ＮＸ３５−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ３６Ｘ３７、−ＮＨＳ（Ｏ_２）−Ｘ３８、−ＮＸ３９Ｓ（Ｏ_２）−Ｘ４０、−Ｓ−Ｘ４１、−Ｓ（Ｏ）−Ｘ４２、−Ｓ（Ｏ_２）−Ｘ４３、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＨ−Ｘ４４、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＸ４５Ｘ４６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｏ−Ｘ４７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＸ４８）（ＯＸ４９）、−Ｓｉ（Ｘ５０）（Ｘ５１）（Ｘ５２）、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（ＮＸ５３）−ＮＨ_２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＸ５４、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＸ５５Ｘ５６、−Ｃ（ＮＸ５７）−ＮＨＸ５８、−Ｃ（ＮＸ５９）−ＮＸ６０Ｘ６１、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ６２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ６３−Ｏ−Ｘ６４、−ＮＸ６５−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ６６−Ｏ−Ｘ６７、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ６８）_２、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ６９−Ｏ−Ｘ７０）_２、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ７１）（−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ７２−Ｏ−Ｘ７３）、−Ｃ（Ｓ）−Ｘ７４、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｘ７５、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｘ７６、−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ７７Ｘ７８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ７９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ８０−Ｏ−Ｘ８１、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ８２、−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ８３−Ｏ−Ｘ８４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｘ８５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＸ８６Ｘ８７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ８８−ＮＸ８９Ｘ９０、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｘ９１、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＸ９２Ｘ９３、−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ９４−ＮＸ９５Ｘ９６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ９７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＸ９８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ９９Ｘ１００、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ１０１、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｘ１０２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｘ１０３、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＸ１０４、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ１０５Ｘ１０６、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＸ１０７、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ１０８Ｘ１０９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＸ１１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ１１１Ｘ１１２」からなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２５、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５、Ｘ３６、Ｘ３７、Ｘ３８、Ｘ３９、Ｘ４０、Ｘ４１、Ｘ４２、Ｘ４３、Ｘ４４、Ｘ４５、Ｘ４６、Ｘ４７、Ｘ４８、Ｘ４９、Ｘ５０、Ｘ５１、Ｘ５２、Ｘ５３、Ｘ５４、Ｘ５５、Ｘ５６、Ｘ５７、Ｘ５８、Ｘ５９、Ｘ６０、Ｘ６１、Ｘ６２、Ｘ６３、Ｘ６４、Ｘ６５、Ｘ６６、Ｘ６７、Ｘ６８、Ｘ６９、Ｘ７０、Ｘ７１、Ｘ７２、Ｘ７３、Ｘ７４、Ｘ７５、Ｘ７６、Ｘ７７、Ｘ７８、Ｘ７９、Ｘ８０、Ｘ８１、Ｘ８２、Ｘ８３、Ｘ８４、Ｘ８５、Ｘ８６、Ｘ８７、Ｘ８８、Ｘ８９、Ｘ９０、Ｘ９１、Ｘ９２、Ｘ９３、Ｘ９４、Ｘ９５、Ｘ９６、Ｘ９７、Ｘ９８、Ｘ９９、Ｘ１００、Ｘ１０１、Ｘ１０２、Ｘ１０３、Ｘ１０４、Ｘ１０５、Ｘ１０６、Ｘ１０７、Ｘ１０８、Ｘ１０９、Ｘ１１０、Ｘ１１１、Ｘ１１２は、互いに独立に、「アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択され、代わりに、Ｘ７、Ｘ８および／またはＸ１６、Ｘ１７および／またはＸ２９、Ｘ３０および／またはＸ３６、Ｘ３７および／またはＸ４５、Ｘ４６および／またはＸ５５、Ｘ５６および／またはＸ６０、Ｘ６１および／またはＸ７７、Ｘ７８および／またはＸ８６、Ｘ８７および／またはＸ８９、Ｘ９０および／またはＸ９２、Ｘ９３および／またはＸ９５、Ｘ９６および／またはＸ９９、Ｘ１００および／またはＸ１０５、Ｘ１０６および／またはＸ１０８、Ｘ１０９および／またはＸ１１１、Ｘ１１２は、それぞれ一緒になってまた「ヘテロシクリル」を形成することができ、
任意選択で置換基の群（ｉ）の上記の置換基は、次いで、互いに独立に、１個または複数の同一または異なる置換基Ｚでさらに置換されていてもよく、
あるいはＲ１、Ｒ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数の同一または異なる置換基Ｚで任意選択で置換されている「ヘテロシクリル」を形成することができ、
ただし、Ｒ１、Ｒ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数の同一または異なる置換基Ｚで任意選択で置換されている「ヘテロシクリル」を形成する場合、「ヘテロシクリル」は、「４−ピペリジン−１−イル−カルボン酸（４−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）、３−ピペリジン−１−イル−カルボン酸（３−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）、４−ピペリジン−１−イル−カルボン酸エチルエステル（４−エチルカルボキシレート−ピペリジン−１−イル）、３−ピペリジン−１−イル−カルボン酸エチルエステル（３−エチルカルボキシレート−ピペリジン−１−イル）」からなる群から選択されず、
Ｒ３は、
（ｉ）「水素、アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＸ１１３、−ＮＸ１１４Ｘ１１５、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＣＦ_３、−ＳＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＳＯ_３Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｘ１１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ１１７Ｘ１１８、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｘ１１９、−Ｘ１２０−ＯＨ、−Ｘ１２１−ＮＨＸ１２２、−Ｘ１２３−ＮＸ１２４Ｘ１２５」からなる群から独立に選択され、
Ｘ１１３、Ｘ１１４、Ｘ１１５、Ｘ１１６、Ｘ１１７、Ｘ１１８、Ｘ１１９、Ｘ１２０、Ｘ１２１、Ｘ１２２、Ｘ１２３、Ｘ１２４、Ｘ１２５は、互いに独立に、「アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択され、
任意選択で置換基の群（ｉ）の上記の置換基は、互いに独立に、１個または複数の同一または異なる置換基Ｚでさらに置換されていてもよく、
Ｒ４は、
（ｉ）「水素、アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｘ１２６−ＮＨＸ１２７、−Ｘ１２８−ＮＸ１２９Ｘ１３０」からなる群から独立に選択され、
Ｘ１２６、Ｘ１２７、Ｘ１２８、Ｘ１２９、Ｘ１３０は、互いに独立に、「アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択され、
任意選択で置換基の群（ｉ）の上記の置換基は、互いに独立に、１個または複数の同一または異なる置換基Ｚでさらに置換されていてもよく、
Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ互いに独立に、
（ｉ）「水素、アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
任意選択で置換基の群（ｉ）の上記の置換基は、互いに独立に、１個または複数の同一または異なる置換基Ｚでさらに置換されていてもよく、
Ｚは、
（ｉ）「水素、アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−Ｎ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＸ１３１、−ＮＸ１３２Ｘ１３３、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＣＦ_３、−ＳＨ、−Ｏ−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＳＯ_３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１３４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｘ１３５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｘ１３６、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ１３７Ｘ１３８、−Ｏ−Ｘ１３９、−Ｏ（−Ｘ１４０−Ｏ）_ａ−Ｈ（ａ＝１、２、３、４、５）、−Ｏ（−Ｘ１４１−Ｏ）_ｂ−Ｘ１４２（ｂ＝１、２、３、４、５）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｘ１４３、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ１４４、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨＸ１４５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ１４６Ｘ１４７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＸ１４８）（ＯＸ１４９）、−ＯＳｉ（Ｘ１５０）（Ｘ１５１）（Ｘ１５２）、−ＯＳ（Ｏ_２）−Ｘ１５３、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｘ１５４、−ＮＸ１５５Ｃ（Ｏ）−Ｘ１５６、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ１５７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｘ１５８、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ１５９Ｘ１６０、−ＮＸ１６１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ１６２、−ＮＸ１６３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｘ１６４、−ＮＸ１６５−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ１６６Ｘ１６７、−ＮＨＳ（Ｏ_２）−Ｘ１６８、−ＮＸ１６９Ｓ（Ｏ_２）−Ｘ１７０、−Ｓ−Ｘ１７１、−Ｓ（Ｏ）−Ｘ１７２、−Ｓ（Ｏ_２）−Ｘ１７３、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＨ−Ｘ１７４、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＸ１７５Ｘ１７６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｏ−Ｘ１７７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＸ１７８）（ＯＸ１７９）、−Ｓｉ（Ｘ１８０）（Ｘ１８１）（Ｘ１８２）、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（ＮＸ１８３）−ＮＨ_２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＸ１８４、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＸ１８５Ｘ１８６、−Ｃ（ＮＸ１８７）−ＮＨＸ１８８、−Ｃ（ＮＸ１８９）−ＮＸ１９０Ｘ１９１、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ１９２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ１９３−Ｏ−Ｘ１９４、−ＮＸ１９５−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ１９６−Ｏ−Ｘ１９７、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ１９８）_２、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ１９９−Ｏ−Ｘ２００）_２、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ２０１）（−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ２０２−Ｏ−Ｘ２０３）、−Ｃ（Ｓ）−Ｘ２０４、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｘ２０５、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｘ２０６、−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ２０７Ｘ２０８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ２０９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ２１０−Ｏ−Ｘ２１１、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ２１２、−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ２１３−Ｏ−Ｘ２１４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｘ２１５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＸ２１６Ｘ２１７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ２１８−ＮＸ２１９Ｘ２２０、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｘ２２１、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＸ２２２Ｘ２２３、−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ２２４−ＮＸ２２５Ｘ２２６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ２２７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＸ２２８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ２２９Ｘ２３０、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ２３１、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｘ２３２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｘ２３３、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＸ２３４、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ２３５Ｘ２３６、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＸ２３７、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ２３８Ｘ２３９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＸ２４０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ２４１Ｘ２４２」からなる群から独立に選択され、
Ｘ１３１、Ｘ１３２、Ｘ１３３、Ｘ１３４、Ｘ１３５、Ｘ１３６、Ｘ１３７、Ｘ１３８、Ｘ１３９、Ｘ１４０、Ｘ１４１、Ｘ１４２、Ｘ１４３、Ｘ１４４、Ｘ１４５、Ｘ１４６、Ｘ１４７、Ｘ１４８、Ｘ１４９、Ｘ１５０、Ｘ１５１、Ｘ１５２、Ｘ１５３、Ｘ１５４、Ｘ１５５、Ｘ１５６、Ｘ１５７、Ｘ１５８、Ｘ１５９、Ｘ１６０、Ｘ１６１、Ｘ１６２、Ｘ１６３、Ｘ１６４、Ｘ１６５、Ｘ１６６、Ｘ１６７、Ｘ１６８、Ｘ１６９、Ｘ１７０、Ｘ１７１、Ｘ１７２、Ｘ１７３、Ｘ１７４、Ｘ１７５、Ｘ１７６、Ｘ１７７、Ｘ１７８、Ｘ１７９、Ｘ１８０、Ｘ１８１、Ｘ１８２、Ｘ１８３、Ｘ１８４、Ｘ１８５、Ｘ１８６、Ｘ１８７、Ｘ１８８、Ｘ１８９、Ｘ１９０、Ｘ１９１、Ｘ１９２、Ｘ１９３、Ｘ１９４、Ｘ１９５、Ｘ１９６、Ｘ１９７、Ｘ１９８、Ｘ１９９、Ｘ２００、Ｘ２０１、Ｘ２０２、Ｘ２０３、Ｘ２０４、Ｘ２０５、Ｘ２０６、Ｘ２０７、Ｘ２０８、Ｘ２０９、Ｘ２１０、Ｘ２１１、Ｘ２１２、Ｘ２１３、Ｘ２１４、Ｘ２１５、Ｘ２１６、Ｘ２１７、Ｘ２１８、Ｘ２１９、Ｘ２２０、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｘ２２６、Ｘ２２７、Ｘ２２８、Ｘ２２９、Ｘ２３０、Ｘ２３１、Ｘ２３２、Ｘ２３３、Ｘ２３４、Ｘ２３５、Ｘ２３６、Ｘ２３７、Ｘ２３８、Ｘ２３９、Ｘ２４０、Ｘ２４１、Ｘ２４２は、互いに独立に、「アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択され、代わりに、Ｘ１３７、Ｘ１３８および／またはＸ１４６、Ｘ１４７および／またはＸ１５９、Ｘ１６０および／またはＸ１６６、Ｘ１６７および／またはＸ１７５、Ｘ１７６および／またはＸ１８５、Ｘ１８６および／またはＸ１９０、Ｘ１９１および／またはＸ２０７、Ｘ２０８および／またはＸ２１６、Ｘ２１７および／またはＸ２１９、Ｘ２２０および／またはＸ２２２、Ｘ２２３および／またはＸ２２５、Ｘ２２６および／またはＸ２２９、Ｘ２３０および／またはＸ２３５、Ｘ２３６および／またはＸ２３８、Ｘ２３９および／またはＸ２４１、Ｘ２４２は、それぞれ一緒になってまた「ヘテロシクリル」を形成することができ、
ｎは、０、１、２である］、
ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２が、互いに独立に、
（ｉ）「水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル」からなる群から選択され、
任意選択で置換基の群（ｉ）の上記の置換基は、互いに独立に、「−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｘ２４３、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２４４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｘ２４５」からなる群から選択される１個または複数の同一または異なる置換基Ｚでさらに置換されていてもよく、
Ｘ２４３、Ｘ２４４、Ｘ２４５は、互いに独立に、「アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択され、
あるいはＲ１、Ｒ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、「−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ヘテロアリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＮＸ２４６Ｘ２４７、アリール−ハロゲン、ヘテロシクリルアルキル−Ｘ２４８、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２４９、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２５０、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ２５１Ｘ２５２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ−Ｘ２５３、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２５４、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｘ２５５、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＸ２５６Ｘ２５７、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールアルキル−Ｘ２５８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｘ２５９、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｘ２６０−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル（−ＮＨ_２）（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｘ２６１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｏ−Ｘ２６２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリルアルキル−Ｘ２６３、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ２６４Ｘ２６５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｘ２６６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−Ｏ−Ｘ２６７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｘ２６８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ＮＸ２６９Ｘ２７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリールアルキル（−ハロゲン）（−ハロゲン）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール−Ｘ２７１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ２７２−Ｏ−Ｘ２７３）（Ｘ２７４−Ｏ−Ｘ２７５）、−Ｓ（Ｏ_２）−Ｘ２７６、−Ｓ（Ｏ_２）−アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−Ｘ２７７、−Ｓ（Ｏ_２）−ヘテロアリール−ハロゲン」からなる群から選択される１個または複数の同一または異なる置換基Ｚで任意選択で置換されている「ヘテロシクリル」を形成することができ、
Ｘ２４６、Ｘ２４７、Ｘ２４８、Ｘ２４９、Ｘ２５０、Ｘ２５１、Ｘ２５２、Ｘ２５３、Ｘ２５４、Ｘ２５５、Ｘ２５６、Ｘ２５７、Ｘ２５８、Ｘ２５９、Ｘ２６０、Ｘ２６１、Ｘ２６２、Ｘ２６３、Ｘ２６４、Ｘ２６５、Ｘ２６６、Ｘ２６７、Ｘ２６８、Ｘ２６９、Ｘ２７０、Ｘ２７１、Ｘ２７２、Ｘ２７３、Ｘ２７４、Ｘ２７５、Ｘ２７６、Ｘ２７７は、互いに独立に、「アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択され、代わりに、Ｘ２４６、Ｘ２４７および／またはＸ２５１、Ｘ２５２および／またはＸ２５６、Ｘ２５７および／またはＸ２６４、Ｘ２６５および／またはＸ２６９、Ｘ２７０は、それぞれ一緒になってまた「ヘテロシクリル」を形成することができ、
ただし、Ｒ１、Ｒ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数の同一または異なる置換基Ｚで任意選択で置換されている「ヘテロシクリル」を形成する場合、「ヘテロシクリル」は、「４−ピペリジン−１−イル−カルボン酸（４−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）、３−ピペリジン−１−イル−カルボン酸（３−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）、４−ピペリジン−１−イル−カルボン酸エチルエステル（４−エチルカルボキシレート−ピペリジン−１−イル）、３−ピペリジン−１−イル−カルボン酸エチルエステル（３−エチルカルボキシレート−ピペリジン−１−イル）」からなる群から選択されない、請求項１に記載の式（Ｉ）によるピリドピリミジン誘導体、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２が、互いに独立に、
（ｉ）「水素、プロピル、イソブチル、フェニル、ベンジル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルプロピル、ピロリジニルプロピル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル」からなる群から選択され、
任意選択で置換基の群（ｉ）の上記の置換基は、互いに独立に、「−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、メチル、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニル、メチルカルボキシレート−イル（カルボン酸メチルエステル）、イソプロポキシ」からなる群から選択される１個または複数の同一または異なる置換基Ｚでさらに置換されていてもよく、
あるいはＲ１、Ｒ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、「水素、−ＣＯＯＨ、フルオロ−フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、メチル−ピペリジニル−メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−オキソ−ブチルアミド、アミノ−ブタノン−イル、カルボキシ−メチル、ピリジニル−エチル−アミノ−イル、ピリジニル−プロピル−アミノ−イル、メチル−カルボニル、シアノ−メチル−カルボニル、ブタノニル−カルボニル、メトキシ−エトキシ−メチル−カルボニル、ジメチル−アミノ−メチル−カルボニル、ジエチル−アミノ−エチル−カルボニル、フラニル−カルボニル、モルホリニル−カルボニル、ピリジニル−メチル−カルボニル、ピリジニル−エチル−カルボニル、メチル−ピラゾリル−エチル−カルボニル、イミダゾリル−エチル−カルボニル、ピロリジニル−カルボニル、メチル−ピペラジニル−カルボニル、エチル−ピペラジニル−カルボニル、プロピル−ピペラジニル−カルボニル、ピリジニル−ピペラジニル−カルボニル、アミノ−ピロリドン−メチル−カルボニル、ベンゾイミダゾリル−エチル−カルボニル、ヒドロキシル−エチル−ピペラジニル−カルボニル、ピロリジニル−メチル−ピロリジニル−カルボニル、ピリジニル−アセトアミド−イル、メチル−カルボン酸アミド−イル、カルボン酸メチルアミド−イル、カルボン酸ジメチルアミド−イル、カルボン酸ジエチルアミド−イル、カルボン酸ヒドロキシ−エチルアミド−イル、カルボン酸プロピルアミド−イル、カルボン酸イソプロピルアミド−イル、カルボン酸シクロプロピルアミド−イル、カルボン酸アリルアミド−イル、カルボン酸（フラニルメチル）−アミド−イル、カルボン酸ピリジニル−アミド−イル、カルボン酸（ピリジニルメチル）−アミド−イル、カルボン酸（ジメチルアミノエチル）−アミド−イル、カルボン酸（ジエチルアミノエチル）−アミド−イル、カルボン酸（ジエチルアミノプロピル）−アミド−イル、カルボン酸（メトキシ−エチル）−アミド−イル、カルボン酸（メトキシ−プロピル）−アミド−イル、カルボン酸（エトキシ−プロピル）−アミド−イル、カルボン酸（メチル−イソオキサゾリル）−アミド−イル、カルボン酸ビス（メトキシ−エチル）アミド−イル、カルボン酸（クロロ）（フルオロ）ベンジルアミド−イル、カルボン酸エチルエステル、カルボン酸メトキシ−プロピル−エステル、カルボン酸エトキシ−プロピル−エステル、カルボン酸ピリジニルメチル−エステル、カルボン酸メチル−ピペリジニル−メチル−エステル、酢酸−オキソ−エチルエステル、オキソ−プロピオン酸エチルエステル、オキソ−ペンタン酸メチルエステル、カルボニル−アミノ−プロピオン酸エチルエステル、メチル−スルホニル、メチル−スルホニル−メチル−スルホニル、チオフェニル−スルホニル、ブロモ−ピリジニル−スルホニル」からなる群から選択される１個または複数の同一または異なる置換基Ｚで任意選択で置換されている「ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル」からなる群から選択される「ヘテロシクリル」を形成することができ、
ただし、Ｒ１、Ｒ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数の同一または異なる置換基Ｚで任意選択で置換されている「ヘテロシクリル」を形成する場合、「ヘテロシクリル」は、「４−ピペリジン−１−イル−カルボン酸（４−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）、３−ピペリジン−１−イル−カルボン酸（３−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）、４−ピペリジン−１−イル−カルボン酸エチルエステル（４−エチルカルボキシレート−ピペリジン−１−イル）、３−ピペリジン−１−イル−カルボン酸エチルエステル（３−エチルカルボキシレート−ピペリジン−１−イル）」からなる群から選択されない、請求項１から２のいずれかに記載の式（Ｉ）によるピリドピリミジン誘導体、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体。
【請求項４】
Ｒ３が、
（ｉ）「水素、アルキル、メチル、−ＣＦ_３、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｘ２７８、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ２７９Ｘ２８０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｘ２８１、−Ｘ２８２−ＯＨ、−ＣＨ_２−ＯＨ、−Ｘ２８３−ＮＨＸ２８４、−ＣＨ_２−ＮＨＸ２８５、−Ｘ２８６−ＮＸ２８７Ｘ２８８、−ＣＨ_２−ＮＸ２８９Ｘ２９０」からなる群から独立に選択され、
Ｘ２７８、Ｘ２７９、Ｘ２８０、Ｘ２８１、Ｘ２８２、Ｘ２８３、Ｘ２８４、Ｘ２８５、Ｘ２８６、Ｘ２８７、Ｘ２８８、Ｘ２８９、Ｘ２９０は、互いに独立に、「アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の式（Ｉ）によるピリドピリミジン誘導体、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体。
【請求項５】
Ｒ４が、
（ｉ）「水素、アルキル、メチル、−Ｘ２９１−ＮＨＸ２９２、−Ｘ２９３−ＮＸ２９４Ｘ２９５」からなる群から独立に選択され、
Ｘ２９１、Ｘ２９２、Ｘ２９３、Ｘ２９４、Ｘ２９５は、互いに独立に、「アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の式（Ｉ）によるピリドピリミジン誘導体、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体。
【請求項６】
Ｒ５、Ｒ６が、互いに独立に、
（ｉ）「水素、アルキル、メチル」からなる群から選択される、請求項１から５のいずれかに記載の式（Ｉ）によるピリドピリミジン誘導体、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体。
【請求項７】
ｎが、１である、請求項１から６のいずれかに記載の式（Ｉ）によるピリドピリミジン誘導体、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体。
【請求項８】
Ａｒが、
（ｉ）「フェニル、ピリジル」からなる群から独立に選択され、
任意選択で置換基の群（ｉ）の上記の置換基は、互いに独立に、「ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、アルキル、メチル、−Ｏ−Ｘ２９６、メトキシ」からなる群から選択される１個または複数の同一または異なる置換基Ｚでさらに置換されていてもよく、
Ｘ２９６が、互いに独立に、「アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）によるピリドピリミジン誘導体、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体。
【請求項９】
【表１−１】

【表１−２】

【表１−３】

【表１−４】

【表１−５】

【表１−６】

【表１−７】

【表１−８】

【表１−９】

【表１−１０】

【表１−１１】

【表１−１２】

【表１−１３】

【表１−１４】

【表１−１５】

【表１−１６】

【表１−１７】

【表１−１８】

【表１−１９】

【表１−２０】

【表１−２１】

【表１−２２】

【表１−２３】

【表１−２４】

【表１−２５】

【表１−２６】

【表１−２７】

【表１−２８】

【表１−２９】

【表１−３０】

【表１−３１】

【表１−３２】

【表１−３３】

【表１−３４】

【表１−３５】

【表１−３６】

からなる群から選択されるピリドピリミジン誘導体、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体。
【請求項１０】
オータキシン阻害剤としての、請求項１から９のいずれかに記載のピリドピリミジン誘導体の使用。
【請求項１１】
下記のピリドピリミジン誘導体
ｉ）Ｒ１、Ｒ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数の同一または異なる置換基Ｚで任意選択で置換されている「ヘテロシクリル」を形成する場合、「ヘテロシクリル」は、「４−ピペリジン−１−イル−カルボン酸（４−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）、３−ピペリジン−１−イル−カルボン酸（３−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）、４−ピペリジン−１−イル−カルボン酸エチルエステル（４−エチルカルボキシレート−ピペリジン−１−イル）、３−ピペリジン−１−イル−カルボン酸エチルエステル（３−エチルカルボキシレート−ピペリジン−１−イル）」をさらに含むことを特徴とする、請求項１から８のいずれかに記載の式（Ｉ）によるピリドピリミジン誘導体、
ｉｉ）
【化２】

をさらに含むことを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
（ｆ）式（ＩＶ）の化合物（９）
【化３】

（式中、Ａｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎは、請求項１から８のいずれかに定義されている通りである）を、式（Ｖ）の化合物（１０）
【化４】

（式中、Ｒ１、Ｒ２は、請求項１から８のいずれかに定義されている通りである）と反応させて、請求項１から９および１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物（１１）を得るステップを含む、請求項１から９および１１のいずれかに記載のピリドピリミジン誘導体の調製方法。
【請求項１３】
少なくとも１種の請求項１から９および１１のいずれかに記載のピリドピリミジン誘導体を含む薬剤。
【請求項１４】
リゾホスファチジン酸レベルの増加および／またはオータキシンの活性化によって引き起こされ、媒介され、かつ／または増幅される生理学的および／または病態生理学的状態の治療および／または予防において使用するための、少なくとも１種の請求項１から９および１１のいずれかに記載のピリドピリミジン誘導体を含む薬剤。
【請求項１５】
「癌、腫瘍、悪性腫瘍、良性腫瘍、固形腫瘍、肉腫、癌腫、高増殖性障害、カルチノイド、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、脳腫瘍、脳および／または神経系および／または髄膜に由来する腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、腎臓癌、腎細胞癌、前立腺癌、前立腺の癌腫、結合組織腫瘍、軟部組織肉腫、膵臓腫瘍、肝臓腫瘍、頭部腫瘍、頸部腫瘍、喉頭癌、食道癌、甲状腺癌、骨肉腫、網膜芽細胞腫、胸腺腫、睾丸癌、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、気管支癌、乳癌、乳房の癌腫、腸癌、結腸直腸腫瘍、結腸癌、直腸癌、婦人科腫瘍、卵巣腫瘍／卵巣の腫瘍、子宮癌、子宮頸癌、子宮頸部の癌腫、子宮体癌、子宮体部の癌腫、子宮内膜癌、膀胱癌、尿生殖路癌、膀胱癌、皮膚癌、上皮腫瘍、扁平上皮癌、基底細胞腫、棘細胞癌、黒色腫、眼球内黒色腫、白血病、単球白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、リンパ腫、血管形成、動脈硬化症、眼疾患、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒、ならびに／あるいは移植片拒絶」からなる群から選択される生理学的および／または病態生理学的状態の治療および／または予防に使用するための、少なくとも１種の請求項１から９および１１のいずれかに記載のピリドピリミジン誘導体を含む薬剤。
【請求項１６】
少なくとも１種のさらなる薬理学的活性物質を含む、請求項１３から１５のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１７】
少なくとも１種のさらなる薬理学的活性物質による治療の前および／または間および／または後に適用される、請求項１３から１５のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１８】
治療有効量の少なくとも１種の請求項１から９および１１のいずれかに記載のピリドピリミジン誘導体を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
生理学的に許容される添加剤、助剤、アジュバント、賦形剤、担体、ならびに／または請求項１から９および１１のいずれかに記載のピリドピリミジン誘導体以外のさらなる医薬活性物質からなる群から選択される、少なくとも１種のさらなる化合物をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
治療有効量の少なくとも１種の請求項１から９および１１のいずれかに記載のピリドピリミジン誘導体および／または少なくとも１種の請求項１８から１９のいずれかに記載の医薬組成物と、治療有効量の少なくとも１種の請求項１から９および１２のいずれかに記載のピリドピリミジン誘導体以外のさらなる薬理学的活性物質とを含むキット。

【公表番号】特表２０１２−５１０４８１（Ｐ２０１２−５１０４８１Ａ）
【公表日】平成２４年５月１０日（２０１２．５．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３８８５１（Ｐ２０１１−５３８８５１）
【出願日】平成２１年１１月３日（２００９．１１．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００７８７６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６３３５２
【国際公開日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ　Ｐａｔｅｎｔ　Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ　ｍｉｔ　ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ　Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ　Ｓｔｒ．　２５０，Ｄ−６４２９３　Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ　Ｒｅｐｕｂｌｉｃ　ｏｆ　Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】