神経保護活性を有するジアザ−またはチアザジオン誘導体
本発明は、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）５−ＨＴ1A受容体サブタイプアゴニストモジュレーターである、クロマン−２−イル、２−キノリルまたは−Ｏ−フェニル残基で常に置換されたシクロアルカンジオンのある種の誘導体、それらの立体化学的異性体、およびこれらの受容体のモジュレーターであるアゴニストを必要とする病理学的症状の処置用の医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）５−ＨＴ1A受容体サブタイプアゴニストモジュレーターである、クロマン−２−イル、２−キノリルまたは−Ｏ−フェニル残基で常に置換されたシクロアルカンジオンのある種の誘導体、それらの立体化学的異性体、およびこれらの受容体のモジュレーターであるアゴニストを必要とする病理学的症状の処置用の医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
〔背景技術〕
ＰＣＴ／ＥＳ０３／００３９４には、一般式Ｉａ：
【０００３】
【化２】
【０００４】
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−で形成される群から選択され；
Ｒ2は、Ｎ、Ｓで形成される群から選択され；
ｎは、０または１の値を有し；
Ｚは、Ｃ2〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニルで形成される群から選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、アリール、アラルキルで形成される群から選択され；
ｍは、０〜２の値を有し；
Ｒ4は、Ｏ、ＣＨ2で形成される群から選択され；
Ｒ5は、
【０００５】
【化３】
【０００６】
（式中、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉで形成される群から選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ3で形成される群から選択され；
Ｙは、Ｏ、ＮＨで形成される群から選択され；
Ｗは、Ｓ、ＮＨで形成される群から選択される）
で形成される群から選択される］
のシクロアルカンジオン誘導体が開示されている。
【０００７】
ＰＣＴ／ＥＳ０３／００３９４には、前述のマーカッシュ式（Ｉａ）で表される可能な化合物のうちのいくつかについて、５−ＨＴ1A脳受容体におけるインビトロでの親和性および選択性を特徴付けるための放射性リガンドの置換試験が記載されており、一方、機能的な特徴（アゴニスト／アンタゴニスト）は、ヒト５−ＨＴ1A受容体でトランスフェクトされたＨｅＬａ細胞中のアデニレートシクラーゼに対するそれらの効果の研究により決定され、化合物
・２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ａ）
・２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］チアゾール、（ｂ）
・２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチルｌ−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ｃ］チアゾール、（ｃ）
・３−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン、（ｄ）
・２−［４−［２−（フェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｅ）
について、フォルスコリン（forskolin）で誘起された酵素の刺激に対するそれらの阻害効果を測定している。
【０００８】
これらの化合物（ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ）について、インビボでの機能的特徴付け試験が、受容体の刺激に関連する低体温を数量化することにより行われた。さらに、神経保護効果は、血清欠乏（化合物ａ、ｄおよびｅ）、グルタメートの有毒な濃度（化合物ａ）に暴露した、または低酸素および無グルコースの条件でインキュベートした（化合物ａ）、ラット海馬の初代培養物を用いて、インビトロでの実験モデルにより評価した。一方、インビボでの神経保護作用の決定を、アレチネズミでの一過性全虚血モデル（化合物ａおよびｅ）およびラットでの永久局所虚血モデル（化合物ａ）の双方において評価する。
【０００９】
〔発明の要約〕
本発明は、クロマン−２−イル残基、２−キノリル残基または−Ｏ−フェニル残基で常に置換されたシクロアルカンジオン誘導体の一群に関する。
【００１０】
広範囲の研究において、発明者らは、驚くことに、５−ＨＴ1A受容体に対する高い親和性と顕著な神経保護特性を有する一種の化合物を同定した。
【００１１】
５−ＨＴ1A親和性は、インビトロでの放射性リガンド置換試験により示される。同様に、セロトニン作動性の５−ＨＴ2A、５−ＨＴ3、５−ＨＴ4および５−ＨＴ7受容体、５−ＨＴトランスポーター、アドレナリン作動性α1およびドーパミン作動性Ｄ2受容体に対するそれらの親和性が特徴付けられている。新規なリガンドの機能的特徴（アゴニスト／アンタゴニスト）を検討して、アデニレートシクラーゼに対するフォルスコリンの刺激効果の阻害を決定し、さらに、低体温分析により新規化合物のインビボでの５−ＨＴ1Aアゴニスト特性を検討した。同様に、本発明の化合物は、ラット海馬の初代培養物に対して、神経死のそれらのモデル（栄養要素の欠乏および酸素とグルコースの欠乏）について考察すると、インビトロでの神経保護作用を示した。ラットでの中大脳動脈の永久閉塞により誘起される脳梗塞についても、保護効果を検討した。
【００１２】
本発明の第一の態様によれば、それは、一般式Ｉ：
【００１３】
【化４】
【００１４】
の化合物、それらの立体化学的異性体形態、水和物、溶媒和物およびそれらの薬学的に許容できる塩｛式中、
Ｒ1およびＲ2は、Ｈであるかまたは一緒に結合してヘテロ環と共に５−もしくは６員環を形成するメチレン基であり；Ｒ4がＳである場合、Ｒ1はＨであり、且つＲ2は存在せず；
Ｒ4は、ＮおよびＳからなる群から選択され；
ｎは０〜１の整数であり；
Ｘは、Ｃ2〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニルおよび−ＣＨ2−Ｙ-ＣＨ2−よりなる群から選択され；ここで、Ｙはフェニルであり；
ｍは１〜２の整数であり；
Ｒ3は、クロマン−２−イル、２−キノリルおよび−Ｏ−フェニルよりなる群から選択され、ここで、クロマニル部分、キノリルまたはフェニル残基の芳香環は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、スルホニルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノスルホニルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルアミノより選択される１以上の基で場合により置換されているか；あるいはここで、フェニル環は、２個の隣接する残基で置換されており、それらはそれらが結合しているフェニル環と一緒にテトラヒドロナフチルを形成し；ここで、各々のアルキルは、ヒドロキシまたはアミノで場合により置換されている；
但し、その化合物は、２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、３−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン、３−［５−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ペンチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン、３−［６−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ヘキシル］−２，４−ジオキソチアゾリジン、２−［４−［２−（フェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾールまたは３−［４−［２−（フェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−２，４−ジオキソチアゾリジンではない｝に関する。
【００１５】
好ましい実施態様において、Ｒ3は、好ましくは、クロマン−２−イル、２−キノリルおよび−Ｏ−フェニルよりなる群から選択され、ここで、フェニル残基は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはハロゲンより選択される基で場合により置換されている。
【００１６】
本発明は、３つの主な実施態様：
（１）ｍが１であり、Ｒ3が場合により置換されているクロマン−２−イルである；
（２）ｍが２であり、Ｒ3が場合により置換されているＯ−フェニルである；
（３）ｍが１であり、Ｒ3が場合により置換されている２−キノリルである；
を含む。
【００１７】
本発明の第一の好ましい主な実施態様によれば、ｍが１であり、且つＲ3がクロマン−２−イルであり、そのフェニル環は、置換されていないかあるいは、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、スルホニルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノスルホニルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルアミノより選択される１以上の基で置換されており；ここで、各々のアルキルは、ヒドロキシまたはアミノで場合により置換されている。Ｒ3は、好ましくは、非置換クロマン−２−イルである。
【００１８】
特記しない限り、用語「クロマン−２−イル」は、非置換クロマン−２−イル残基を意味する。
【００１９】
本発明の第一の好ましい主な実施態様の第一の実施態様によれば、Ｒ1およびＲ2が、一緒に結合してヘテロ環と共に５−もしくは６員環を形成するメチレン基であり；且つＲ4がＮである。
【００２０】
ｍが１であり、Ｒ3がクロマン−２−イルであり、Ｒ1およびＲ2が、一緒に結合してヘテロ環と共に５−もしくは６員環を形成するメチレン基であり；Ｒ4がＮであり；且つＸがＣ2〜Ｃ10アルキル、（Ｅ）−２−ブテニル、３−メチルベンジルまたは４−メチルベンジルよりなる群から選択される、それらの化合物が好ましい。
【００２１】
本発明のこの第一の好ましい主な実施態様の第二の実施態様においては、Ｒ1がＨであり；Ｒ2が存在せず；Ｒ4がＳであり；ｍが１であり；Ｒ3がクロマン−２−イルであり；そしてＸがＣ2〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、または−ＣＨ2−Ｙ−ＣＨ2−よりなる群から選択され、ここでＹはフェニルである。ある実施態様では、ｎが好ましくは０である。
【００２２】
本発明のより好ましい実施態様においては、Ｒ1がＨであり；Ｒ2が存在せず；Ｒ4がＳであり；ｍが１であり；Ｒ3がクロマン−２−イルであり；そしてＸがＣ2〜Ｃ10アルキルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。ある実施態様では、ｎが好ましくは０である。
【００２３】
本発明の第二の好ましい主な実施態様は、ｍが２であり、且つＲ3が、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、スルホニルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノスルホニルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルアミノより選択される１以上の基で場合により置換されている、−Ｏ−フェニルであるか；あるいはここで、フェニル環は、２個の隣接する残基で置換されており、それらはそれらが結合しているフェニル環と一緒にテトラヒドロナフチルを形成しており；ここで、各々のアルキルは、ヒドロキシまたはアミノで場合により置換されている、化合物に関する。
【００２４】
本発明の第二の主な実施態様のより好ましい実施態様によれば、 ｍが２であり、且つＲ3が−Ｏ−フェニルであり、ここで、フェニル環は、フェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、またはハロゲンより選択される１以上の基で置換されているか、またはここで、フェニル基は、２個の隣接する残基で置換されており、それらはそれらが結合しているフェニル基と一緒にテトラヒドロナフチルを形成する、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２５】
他の好ましい実施態様においては、ｍが２であり、且つＲ3が−Ｏ−フェニルであり、ここで、フェニル環は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはハロゲンより選択される１以上の基で置換されている。
【００２６】
最も好ましい化合物は、フェニル残基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エチル、プロピル、イソプロピル、ブロミド、トリフルオロメチル、メチルアミドまたはエトキシカルボニルより選択される１以上の基で場合により置換されているものである。
【００２７】
特に好ましいものは、フェニル残基が、オルト位および／またはメタ位で置換されている化合物である。
【００２８】
本発明のこの第二の好ましい実施態様の好ましい実施態様によれば、Ｒ1およびＲ2が、一緒に結合してヘテロ環と共に５−もしくは６員環を形成するメチレン基であり；且つＲ4がＮである。
【００２９】
特に好ましい化合物は、Ｒ1およびＲ2が、一緒に結合してヘテロ環と共に５−もしくは６員環を形成するメチレン基であり；Ｒ4がＮであり；ｎが０であり；ＸがＣ2〜Ｃ10アルキルであり；ｍが２であり；Ｒ3が、フェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、またはハロゲンより選択される１以上の基で場合により置換されている、−Ｏ−フェニルであるか、あるいはここで、フェニル基が、２個の隣接する残基で置換されており、それらはそれらが結合しているフェニル基と一緒にテトラヒドロナフチルを形成するものである。
【００３０】
より特定の実施態様においては、Ｒ3が、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはハロゲンより選択される基で場合により置換されている、−Ｏ−フェニルである。
【００３１】
本発明の第二の好ましい主な実施態様の他の好ましい実施態様においては、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が存在せず、且つＲ4がＳである。特に、ＸがＣ2〜Ｃ10アルキルであり且つｎが０であるものである。
【００３２】
本発明の第三の主な実施態様によれば、それは、式（Ｉ）の化合物［式中、ｍは１であり、且つＲ3は２−キノリルであり、その芳香環は、置換されていないかあるいは、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、スルホニルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノスルホニルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルアミノより選択される１以上の基で置換されており；ここで、各々のアルキルは、ヒドロキシまたはアミノで場合により置換されている］に関する。Ｒ3は、好ましくは、非置換２−キノリルである。
【００３３】
特記しない限り、用語「２−キノリル」は、非置換キノリル残基を意味する。
【００３４】
本発明のこの第三の好ましい主な実施態様の好ましい実施態様の好ましい実施態様においては、Ｒ1およびＲ2が、一緒に結合してヘテロ環と共に５−もしくは６員環を形成するメチレン基であり；且つＲ4がＮである。ｎが０であり、ＸがＣ2〜Ｃ10アルキルであるそれらの化合物が、特に好ましい。
【００３５】
本発明の文脈において、用語「アルキル」は、飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素鎖に関する。「アルキル」基は、置換されていないか、または置換されている。「アルキル」は、好ましくは置換されていない。「アルキル」基（同様に、例えば、フェニルアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシの一部としてのもの）が置換されている場合、置換基は、好ましくは、ヒドロキシまたはアミノである。特記しない限り、用語「アルキル」は、非置換炭化水素鎖を意味する。
【００３６】
本発明の文脈において、用語「Ｃ2〜Ｃ10アルキル」は、２〜１０個の炭素原子を含む、飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素鎖に関する。用語「Ｃ1〜Ｃ6アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子を含み、少なくとも１個の二重結合を有する、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖を意味する。
【００３７】
用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む、飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素鎖を意味する。
【００３８】
この明細中で使用される、用語「ハロゲン」は、フッ素、クロリド、ブロミド、およびヨウ素よりなる。
【００３９】
用語「ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル」は、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されている、上で定義した「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」を意味する。好ましい実施態様として、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが包含される。
【００４０】
用語「（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ」は、基−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを意味する。
【００４１】
用語「ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ」は、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されている、上で定義した「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」を意味する。好ましい実施態様として、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシが包含される。
【００４２】
本明細書中で使用される、用語５−ＨＴ1A受容体「モジュレーター」は、純粋なおよび部分的なアゴニストならびにセロトニン５−ＨＴ1A受容体のアンタゴニストを包含する。好ましいものは、「アゴニスト」、すなわち、５−ＨＴ1A受容体において少なくとも部分的なアゴニスト様活性を有する化合物である。
【００４３】
本発明の化合物は、それらの不斉またはジアステレオ異性体に依存する鏡像異性体を包含することができる。また、二重結合に関する立体異性も可能であり、それにより、ある場合には、分子は、（Ｅ）−異性体または（Ｚ）−異性体として存在することができる。様々な可能な鏡像異性体、ジアステレオ異性体または二重結合に関する異性体およびそれらの混合物の各々、それらのラセミおよび光学的に純粋な形態は、本発明の範囲に包含される。
【００４４】
光学的に純粋な異性体を、キラルなシントンまたはキラルな試薬を用いて調製できるか、あるいは慣用の手法を用いて分割することができる。
【００４５】
この明細中で使用される立体化学的異性体形態という表現は、式（Ｉ）の化合物が存在することができる全ての可能な異性体形態を定義する。他に断らない限り、化合物の化学名は、全ての可能な立体化学的異性体形態の混合物を示し、その混合物は、基本分子構造の全てのジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む。
【００４６】
この明細書中で以下に使用される場合、式（Ｉ）の化合物という表現は、薬学的に許容できる酸付加塩および全ての立体異性体形態をも包含するという目的を有する。
【００４７】
この明細書中で前述された薬学的に許容できる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物の塩基形態を、適切な無機酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似の酸；または有機酸、例えば、酢酸、ヒドロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、ピルビン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パルモイン酸、および類縁体で処理することにより、簡便に得ることができる酸付加塩を含むという目的を有する。逆に、酸付加塩のその形態は、適切な塩基での処理により、遊離塩基形態にすることができる。
【００４８】
表現、酸「付加塩」は、非晶質および結晶性塩を含み、また、式（Ｉ）の化合物が形成しうる水和物および溶媒付加形態を含む。その形態の例は、水和物、アルコール和物および類縁体を含む。
【００４９】
本発明の分野において、生理学的に相容性の塩が好ましい。
【００５０】
本発明の化合物の一般的製造方法：
乾燥アセトニトリル５ｍＬに溶解した対応するハロゲン化誘導体１．３ｍｍｏｌの溶液を、 乾燥アセトニトリル２ｍＬに溶解した対応するアルキルアミン２．０ｍｍｏｌに滴下する。反応混合物を、４〜６時間、撹拌しながら６０℃に加熱する（t.l.c）。冷却後、溶媒を減圧下に除去し、残渣を塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解し、２０％炭酸カリウムの水溶液で洗浄する。次いで、有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。得られた油状体を、適切な溶媒混合物中、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基として最終生成物を得る。化合物をその塩酸塩に変換し、再結晶で精製する。
【００５１】
最終生成物を、ＩＲ、ＮＭＲおよび定量的元素分析法により、構造的な特徴付けをした。取扱いをより容易にするために、最終生成物が結晶ではない場合、無機酸または有機酸に由来する、薬学的に許容できる塩に変換する。
【００５２】
本発明の好ましい化合物は：
（ａ） ２−［４−［（クロマン−２（Ｒ）−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｂ） ２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；
（ｃ） ２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン；
（ｄ） ２−［５−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ペンチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｅ） ２−［６−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ヘキシル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｆ） ２−［３−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］プロピル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｇ） ３−［８−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］オクチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン；
（ｈ） ２−［４−［（クロマン−２（Ｓ）−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｉ） ２−［８−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］オクチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｊ） ２−［３−［［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］メチル］ベンジル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｋ） ２−［４−［［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］メチル］ベンジル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｌ） （Ｅ）−２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブタ−２−エニル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｍ） ２−［４−［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｎ） ２−［４−［２−（ｍ−メトキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｏ） ２−［４−［２−（ｏ−ブロモフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｐ） ２−［４−［２−（ｍ−ブロモフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｑ） ２−［４−［２−（ｏ−エチルフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｒ） ２−［４−［２−（ｍ−エチルフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｓ） ２−［４−［２−（ｏ−イソプロピルフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｔ） ２−［４−［（２−キノリル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｕ） ２−［４−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｖ） ２−［４−［２−（ｏ−イソプロポキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｗ） ２−［４−［２−［ｍ−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｘ） ２−［４−［２−（１，１′−ビフェニル−２−イルオキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｙ） ２−［４−［２−［ｏ−（アセチルアミノ）フェノキシ］エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｚ） ２−［４−［２−［ｍ−（アセチルアミノ）フェノキシ］エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ａａ） ２−［４−［２−［ｏ−（エトキシカルボニル）フェノキシ］エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｂｂ） ２−［４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イルオキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｃｃ） ２−［４−［２−（２，３−ジメチルフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｄｄ） ２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，４−ジオキソペルヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（ｅｅ） （Ｚ）−２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブタ−２−エニル］−１，４−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｆｆ） ３−［４−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン；
（ｇｇ） ３−［６−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］ヘキシル］−２，４−ジオキソチアゾリジン；
（ｈｈ） ３−［８−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］オクチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン；
（ｉｉ） ２−［４−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；
（ｊｊ） ２−［６−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］ヘキシル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；
（ｋｋ） ２−［４−［（２−キノリル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；
（ｌｌ） ２−［６−［（２−キノリル）メチルアミノ］ヘキシル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
それらの立体化学的異性体形態、水和物、溶媒和物およびそれらの薬学的に許容できる塩である。
【００５３】
ラット海馬ニューロンの初代培養物における酸素およびグルコース欠乏によりもたらされる細胞死は、培養培地中での血清欠乏により引き起こされる細胞死よりも、脳梗塞とのより密接な類似性を有するモデルである。この最後のモデルにおいて、アポトーシス性の死は、培地からの栄養因子の除去により生じるが、酸素およびグルコースの欠乏は、虚血発作において生じるものと同様の特徴を有する死を引き起こす。これらのインビトロでの検討の予測値に従えば、ＰＣＴ／ＥＳ０３／００３９４の化合物（ａ）は、２ｍｇ／ｋｇの投与で、ラットにおける中大脳動脈の永久閉塞により誘起される脳梗塞に対する保護効果を発揮するのみである。一方、本明細書でさらに示されるように、低酸素による死に対して（−）−ＢＡＹｘ３７０２と同等で、前述の文献の化合物（ａ）より約４倍大きい神経保護効果を有する、本明細書に開示の化合物（ｅ）は、このモデルでの（−）−ＢＡＹｘ３７０２の有効投与量と同様の、より低い蓄積投与量、０．０４ｍｇ／ｋｇで、ラットでの同様の局所虚血モデルにおける皮質性梗塞の体積を有意に減少させる。
【００５４】
その５−ＨＴ1A受容体親和性とその神経保護能を考慮して、式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ1A受容体モジュレーターおよび特にアゴニストが必要とされる病理学的症状の治療および／または予防、例えば、血栓塞栓性発作により引き起こされる脳損傷または外傷性脳損傷の治療および／または予防、ならびにパーキンソン病、特に内因性の「大」うつ病を含むうつ病、片頭痛、痛み、統合失調症等の精神疾患；不安障害（例えば、強迫性障害、全般性不安）および攻撃性障害（aggressive disorder）（混合攻撃性−不安／うつ障害を含む）等の気分障害；尿路障害、特に尿失禁、例えばストレス失禁の治療および／または予防に有用である。
【００５５】
したがって、本発明の第二の態様によれば、それは、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物のいずれかを薬学的に許容できる担体と共に含む医薬組成物に関する。
【００５６】
本発明の第三の態様は、パーキンソン病、血栓塞栓性発作により引き起こされる脳損傷または外傷性脳損傷、うつ病、片頭痛、痛み、精神疾患（例えば、統合失調症）；不安障害（例えば、強迫性障害、全般性不安）および攻撃性障害（混合攻撃性−不安／うつ障害を含む）等の気分障害；尿路障害（例えば、失禁）の治療および／または予防用の医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００５７】
この第三の態様は、その代わりに、それを必要とする人間に有効量の本明細書に記載の医薬生成物を投与することを含む、人間における上記の疾患の処置方法として、策定することができる。
【００５８】
投与を容易にするために、本発明の化合物は、種々の医薬形態に処方することができる。適切な組成物として、全身的に、または局所的に且つ外部から投与される薬物に通常使用される全ての組成物を挙げることができる。本発明の医薬組成物を調製するために、治療上有効量の特定化合物は、場合により酸付加塩の形態で、活性成分として、薬学的に許容できる担体との緊密な混合物中で組み合わせられ、投与されるのに望ましい製剤の形態に応じて、それは多様な形態をとることができる。これらの医薬組成物は、望ましくは、好ましくは経口もしくは経直腸投与用に適切な単位投与形態で、または非経口的注射により見出される。
【００５９】
例えば、経口投与の形態の組成物の調製において、通常の薬学的に許容できる担体のいずれをも使用することができ、例えば、懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液剤等の液状経口製剤の場合には、水緩衝および／または等張性水溶液、グリコール類、油類、アルコール類、および類縁物質；あるいは粉末剤、丸薬、カプセル剤および錠剤の場合には、澱粉、糖類、カオリン、滑剤、リガンド、崩壊剤および類縁物質のような固体担体を使用することができる。
【００６０】
投与の容易さの故に、錠剤およびカプセル剤が最も好都合な経口単位投与形態を表し、その場合には、固体状の医薬担体が確かに使用される。非経口組成物用には、担体は、通常、少なくとも主に殺菌水を含むが、例えば、溶解性を有利にするために、他の成分を包含することができる。注射溶液は、例えば、担体が、生理食塩溶液、グルコース溶液または生理食塩溶液とグルコース溶液の混合物を含むものとして調製することができる。また、適切であれば、本発明の化合物は、経皮的に投与することもできる。
【００６１】
本発明は、以下の非限定的な実施例で、例証される。
【００６２】
実施例
【００６３】
実施例１． ２−［４−［（クロマン−２（Ｒ）−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ジアステレオ異性体）（ａ）
【００６４】
【化５】
【００６５】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：３５％
【００６６】
【表１】
【００６７】
実施例２． ２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、（ｂ）
【００６８】
【化６】
【００６９】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：３０％
【００７０】
【表２】
【００７１】
実施例３． ２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、（ｃ）
【００７２】
【化７】
【００７３】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：３５％
【００７４】
【表３】
【００７５】
実施例４． ２−［５−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ペンチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｄ）
【００７６】
【化８】
【００７７】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：３２％
【００７８】
【表４】
【００７９】
実施例５． ２−［６−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ヘキシル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｅ）
【００８０】
【化９】
【００８１】
クロマトグラフィー：クロロホルム／メタノール、９．５：０．５
収率：３５％
【００８２】
【表５】
【００８３】
実施例６． ２−［３−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］プロピル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｆ）
【００８４】
【化１０】
【００８５】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：４０％
【００８６】
【表６】
【００８７】
実施例７． ３−［８−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］オクチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン、（ｇ）
【００８８】
【化１１】
【００８９】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：３５％；ｍ．ｐ．１０８〜１１１℃
【００９０】
【表７】
【００９１】
実施例８． ２−［４−［（クロマン−２（Ｓ）−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ジアステレオ異性体）（ｈ）
【００９２】
【化１２】
【００９３】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：３８％
【００９４】
【表８】
【００９５】
実施例９． ２−［８−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］オクチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｉ）
【００９６】
【化１３】
【００９７】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：３５％
【００９８】
【表９】
【００９９】
実施例１０． ２−［３−［［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］メチル］ベンジル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｊ）
【０１００】
【化１４】
【０１０１】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：４０％
【０１０２】
【表１０】
【０１０３】
実施例１１． ２−［４−［［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］メチル］ベンジル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｋ）
【０１０４】
【化１５】
【０１０５】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：４４％
【０１０６】
【表１１】
【０１０７】
実施例１２． （Ｅ）−２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブタ−２−エニル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｌ）
【０１０８】
【化１６】
【０１０９】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：４３％
【０１１０】
【表１２】
【０１１１】
実施例１３． ２−［４−［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール（ｍ）
【０１１２】
【化１７】
【０１１３】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：３８％
【０１１４】
【表１３】
【０１１５】
実施例１４． ２−［４−［２−（ｍ−メトキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｎ）
【０１１６】
【化１８】
【０１１７】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：３８％
【０１１８】
【表１４】
【０１１９】
実施例１５． ２−［４−［２−（ｏ−ブロモフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｏ）
【０１２０】
【化１９】
【０１２１】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：４８％；ｍ．ｐ．９８〜９９℃
【０１２２】
【表１５】
【０１２３】
実施例１６． ２−［４−［２−（ｍ−ブロモフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｐ）
【０１２４】
【化２０】
【０１２５】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：４２％；ｍ．ｐ．１４０〜１４３℃
【０１２６】
【表１６】
【０１２７】
実施例１７． ２−［４−［２−（ｏ−エチルフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｑ）
【０１２８】
【化２１】
【０１２９】
クロマトグラフィー：クロロホルム／メタノール、９．５：０．５
収率：２８％；ｍ．ｐ．１１５〜１１８℃（ヘキサン）
【０１３０】
【表１７】
【０１３１】
実施例１８． ２−［４−［２−（ｍ−エチルフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｒ）
【０１３２】
【化２２】
【０１３３】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：４３％
【０１３４】
【表１８】
【０１３５】
実施例１９． ２−［４−［２−（ｏ−イソプロピルフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｓ）
【０１３６】
【化２３】
【０１３７】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：２３％
【０１３８】
【表１９】
【０１３９】
実施例２０． ２−［４−［（２−キノリル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｔ）
【０１４０】
【化２４】
【０１４１】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：３３％；ｍ．ｐ．１２５〜１２６℃
【０１４２】
【表２０】
【０１４３】
実施例２１． ２−［４−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｕ）
【０１４４】
【化２５】
【０１４５】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：３０％
【０１４６】
【表２１】
【０１４７】
実施例２２． ２−［４−［２−（ｏ−イソプロポキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｖ）
【０１４８】
【化２６】
【０１４９】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：２３％
【０１５０】
【表２２】
【０１５１】
実施例２３． ２−［４−［２−［ｍ−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｗ）
【０１５２】
【化２７】
【０１５３】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／エタノール、９：１
収率：３０％
【０１５４】
【表２３】
【０１５５】
実施例２４． ２−［４−［２−（１，１’−ビフェニル−２−イルオキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｘ）
【０１５６】
【化２８】
【０１５７】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／エタノール、９：１
収率：３５％
【０１５８】
【表２４】
【０１５９】
実施例２５． ２−［４−［２−［ｏ−（アセチルアミノ）フェノキシ］エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｙ）
【０１６０】
【化２９】
【０１６１】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／エタノール、９：１
収率：２４％
【０１６２】
【表２５】
【０１６３】
実施例２６． ２−［４−［２−［ｍ−（アセチルアミノ）フェノキシ］エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｚ）
【０１６４】
【化３０】
【０１６５】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／メタノール、９：１
収率：３１％
【０１６６】
【表２６】
【０１６７】
実施例２７． ２−［４−［２−［ｏ−（エトキシカルボニル）フェノキシ］エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ａａ）
【０１６８】
【化３１】
【０１６９】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／エタノール、９：１
収率：２５％
【０１７０】
【表２７】
【０１７１】
実施例２８． ２−［４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イルオキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｂｂ）
【０１７２】
【化３２】
【０１７３】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／エタノール、９：１
収率：３２％
【０１７４】
【表２８】
【０１７５】
実施例２９． ２−［４−［２−（２，３−ジメチルフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｃｃ）
【０１７６】
【化３３】
【０１７７】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／メタノール、９：１
収率：３０％
【０１７８】
【表２９】
【０１７９】
実施例３０． ２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，４−ジオキソペルヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、（ｄｄ）
【０１８０】
【化３４】
【０１８１】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：３５％
【０１８２】
【表３０】
【０１８３】
実施例３１． （Ｚ）−２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブタ−２−エニル］−１，４−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｅｅ）
【０１８４】
【化３５】
【０１８５】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：３８％
【０１８６】
【表３１】
【０１８７】
実施例３２． ３−［４−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン、（ｆｆ）
【０１８８】
【化３６】
【０１８９】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／エタノール、９：１
収率：５５％、ｍ．ｐ．７０〜７４℃
【０１９０】
【表３２】
【０１９１】
実施例３３． ３−［６−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］ヘキシル］−２，４−ジオキソチアゾリジン、（ｇｇ）
【０１９２】
【化３７】
【０１９３】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／エタノール、９：１
収率：４８％、ｍ．ｐ．９２〜９４℃
【０１９４】
【表３３】
【０１９５】
実施例３４． ３−［８−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］オクチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン、（ｈｈ）
【０１９６】
【化３８】
【０１９７】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／エタノール、９：１
収率：４８％、ｍ．ｐ．１０５〜１０８℃
【０１９８】
【表３４】
【０１９９】
実施例３５． ２−［４−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、（ｉｉ）
【０２００】
【化３９】
【０２０１】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／エタノール、７：３
収率：３１％
【０２０２】
【表３５】
【０２０３】
実施例３６． ２−［６−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］ヘキシル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、（ｊｊ）
【０２０４】
【化４０】
【０２０５】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／エタノール、８：２
収率：４９％
【０２０６】
【表３６】
【０２０７】
実施例３７． ２−［４−［２−［（２−キノリル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、（ｋｋ）
【０２０８】
【化４１】
【０２０９】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／エタノール、７：３
収率：４５％、ｍ．ｐ．２０６〜２０８℃
【０２１０】
【表３７】
【０２１１】
実施例３８． ２−［６−［２−［（２−キノリル）メチルアミノ］ヘキシル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、（ｌｌ）
【０２１２】
【化４２】
【０２１３】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／メタノール、７：３
収率：３０％、ｍ．ｐ．１７６〜１８８℃
【０２１４】
【表３８】
【０２１５】
実施例３９：放射性リガンド結合アッセイ
５−ＨＴ1A、５−ＨＴ2A、５−ＨＴ3、５−ＨＴ4、５−ＨＴ7、α1及びＤ2脳受容体に対する本発明の化合物のインビトロでの親和性を、放射性リガンド結合アッセイにより評価した。以下の特異的リガンド及び組織を使用した：
＊５−ＨＴ1A受容体、〔3Ｈ〕−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、ラット脳皮質；
＊５−ＨＴ2A受容体、〔3Ｈ〕ケタンセリン、ラット脳皮質；
＊５−ＨＴ3受容体、〔3Ｈ〕ＬＹ２７８５８４、ラット脳皮質；
＊５−ＨＴ4受容体、〔3Ｈ〕ＧＲ１１３８０８、ラット線状体；
＊５−ＨＴ7受容体、〔3Ｈ〕−５−ＣＴ、ラット視床下部；
＊α1受容体、〔3Ｈ〕プラゾシン、ラット脳皮質；
＊Ｄ2受容体、〔3Ｈ〕スピペロン、ラット線条。
【０２１６】
化合物ＢＡＹｘ３７０２を、その左手異性体、（−）−ＢＡＹｘ３７０２と共に、５−ＨＴ1A対照リガンドとして選択した。
【０２１７】
全ての受容体結合アッセイに対して、体重１８０〜２００ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Rattus norvegicus albinus）を、断頭法により殺し、脳を速やかに取り出し、切開した。組織を、続いて使用するために、−８０℃で保存し、ポリトロン（Polytron）ＰＴ−１０ホモジナイザーで均質化した。膜懸濁液を、ＢｅｃｋｍａｎＪ２−ＨＳ装置上で、遠心分離した。
【０２１８】
結合した放射性リガンドを、４ｍＬの対応する緩衝液で２回洗浄したワットマンＧＦ／Ｃフィルター上で真空濾過により、遊離のものから分離した。液体シンチレーション（ＥｃｏＬｉｔｅ）４ｍＬを加え、膜に結合した放射能を、液体シンチレーションスペクトロメトリーにより測定した。
【０２１９】
５−ＨＴ1A受容体
結合アッセイを、下記のように、Clarkら（J. Med. Chem., 1990, 33, 633）により先に記述された手順の変法により行った。
脳皮質を１０容の氷冷トリス緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２５℃でｐＨ７．７）中で均質化し、２８０００ｇで１５分間遠心分離した。膜ペレットを再懸濁および遠心分離により２回洗浄した。２回目の洗浄後、再懸濁したペレットを、３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、膜を遠心分離により収集し、最終ペレットを、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ ＭｇＳＯ4、および０．５ｍＭ ＥＤＴＡ緩衝液（３７℃でｐＨ７．４）中に再懸濁した。最終膜懸濁液の１００μＬ画分（タンパク質約１ｍｇ）を、最終容積１．１ｍＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｎＭクロニジン（clonidine）、３０ｎＭプラゾジン（prazosin）、３７℃でｐＨ７．４）中、競合薬物の存在下または非存在下に、０．６ｎＭ［3Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（１３３Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と共に、３７℃で１５分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭ ５−ＨＴを用いて決定した。
【０２２０】
５−ＨＴ2A受容体
結合アッセイを、下記のように、Titelerら（Biochem. Pharmacol., 1987, 36, 3265）により先に記述された手順の変法により行った。
前頭皮質を６０容の氷冷緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．５ｍＭ Ｎａ2ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＳＯ4、２５℃でｐＨ７．４）中で均質化し、４℃、３００００ｇで１５分間遠心分離した。膜ペレットを再懸濁および遠心分離により洗浄した。２回目の洗浄後、再懸濁したペレットを、３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、膜を遠心分離により収集し、最終ペレットを、１０容のアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．５ｍＭ Ｎａ2ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＳＯ4、０．１％アスコルビン酸、１０μＭパルギリン（pargyline）、２５℃でｐＨ７．４）中に再懸濁した。最終膜懸濁液の１００μＬ画分（約５ｍｇ／ｍＬタンパク質）を、最終容積２ｍＬのアッセイ緩衝液中、競合薬物の存在下または非存在下に、０．４ｎＭ［3Ｈ］ケタンセリン（ketanserin）と共に、３７℃で１５分間インキュベートした。非特異的結合を、１μＭ シナンセリン（cinanserin）を用いて決定した。
【０２２１】
５−ＨＴ3受容体
結合アッセイを、下記のように、Wongら（Eur. J. Pharmacol., 1989, 166, 107）により先に記述された手順の変法により行った。
脳皮質を９容の氷冷０．３２Ｍスクロース中で均質化し、４℃、１０００ｇで１０分間遠心分離した。上清を、４℃、１７０００ｇで２０分間遠心分離した。膜ペレットを、６０容の氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（２５℃でｐＨ７．４）中への再懸濁および４℃で４８０００ｇで１０分間の遠心分離により２回洗浄した。２回目の洗浄後、再懸濁したペレットを、３７℃で１０分間インキュベートし、４℃、４８０００ｇで１０分間遠心分離した。膜を、２．７５容のアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０μＭパルギリン、０．６ｍＭアスコルビン酸および５ｍＭ ＣａＣｌ2、２５℃でｐＨ７．４）中に再懸濁した。最終膜懸濁液の１００μＬ画分（約２ｍｇ／ｍＬタンパク質）を、最終容積２ｍＬのアッセイ緩衝液中、競合薬物の存在下または非存在下に、０．７ｎＭ［3Ｈ］ＬＹ２７８５８４と共に、２５℃で３０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭ ５−ＨＴを用いて決定した。
【０２２２】
５−ＨＴ4受容体
結合アッセイを、下記のように、Grossmanら（Br. J. Pharmacol., 1993, 109, 618）により先に記述された手順の変法により行った。
線条体を１５容の氷冷５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（４℃でｐＨ７．４）中で均質化し、４８０００ｇで１０分間遠心分離した。ペレットを、２０容のアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２５℃でｐＨ７．４）中に再懸濁した。最終膜懸濁液の１００μＬ画分（約５ｍｇ／ｍＬタンパク質）を、最終容積１ｍＬのアッセイ緩衝液中、競合薬物の存在下または非存在下に、０．１ｎＭ［3Ｈ］ＧＲ１１３８０８と共に、３７℃で３０分間インキュベートした。非特異的結合を、３０μＭ ５−ＨＴを用いて決定した。
【０２２３】
５−ＨＴ7受容体
結合アッセイを、下記のように、Aguirreら（Eur. J. Pharmacol., 1998, 346, 181）により先に記述された手順の変法により行った。
視床下部を５ｍＬの氷冷Ｔｒｉｓ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２５℃でｐＨ７．４）中で均質化し、４８０００ｇで１０分間遠心分離した。膜ペレットを、再懸濁および遠心分離により洗浄し、次いで、再懸濁したペレットを３７℃で１０分間インキュベートした。その後、膜を遠心分離して収集し、最終ペレットを、１００容の氷冷した、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、４ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍｇ／ｍＬのアスコルビン酸、０．０１ｍＭパルギリンおよび３μＭピンドロール（pindolol）緩衝液（２５℃でｐＨ７．４）中に再懸濁した。最終膜懸濁液の４００μＬ画分を、最終容積０．５ｍＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、４ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍｇ／ｍＬのアスコルビン酸、０．０１ｍＭパルギリンおよび３μＭピンドロール緩衝液（２５℃でｐＨ７．４））中、数種濃度の競合薬物の存在下または非存在下に、０．５ｎＭ［3Ｈ］−５−ＣＴ（８８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と共に、２３℃で１２０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭ ５−ＨＴを用いて決定した。
【０２２４】
α1受容体
結合アッセイを、下記のように、Ambrosioら（Neurosci. Lett., 1984, 49, 193）により先に記述された手順の変法により行った。
脳皮質を２０容の氷冷緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、２５℃でｐＨ７．４）中で均質化し、３００００ｇで１５分間遠心分離した。ペレットを再懸濁および遠心分離により２回洗浄した。最終ペレットを、同じ緩衝液中に再懸濁した。最終膜懸濁液の画分（約２５０μｇのタンパク質）を、最終容積２ｍＬの緩衝液中、６種の濃度の競合薬物の存在下または非存在下に、０．２ｎＭ［3Ｈ］プラゾシン（２３Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と共に、２５℃で３０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭ フェントラミン（phentolamine）を用いて決定した。
【０２２５】
Ｄ2受容体
結合アッセイを、下記のように、Leysenら（Biochem. Pharmacol., 1978, 27, 307）により先に記述された手順の変法により行った。
線条体を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（２５℃でｐＨ７．７）中で均質化し、４８０００ｇで１０分間遠心分離した。ペレットを、前記と同様に、再懸濁および遠心分離した。最終ペレットを、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2および０．１％アスコルビン酸を含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（２５℃でｐＨ７．７）中に再懸濁した。最終膜懸濁液の画分（１２５〜１５０μｇのタンパク質）を、最終容積１．１ｍＬのアッセイ緩衝液（２５℃でｐＨ７．４）中、６種の濃度の競合薬物の存在下または非存在下に、０．８ｎＭ［3Ｈ］ラクロプライド（raclopride）（７７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と共に、２５℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、１μＭ （＋）−ブタクラモール（butaclamol）を用いて決定した。
【０２２６】
全ての結合アッセイについて、競合薬物、非特異的な、全てのおよび放射性リガンド結合物は、３重に明確化した。インキュベーションは、Ｂｒａｎｄｅｌ細胞収集器（harvester）を用いて、０．０５％ポリ（エチレンイミン）中に予備浸漬された、ワットマンＧＦ／Ｂフィルターを通して迅速真空濾過することにより停止した。次いで、フィルターを、アッセイ緩衝液で洗浄し、乾燥し、４ｍＬのシンチレーションカクテル（Ａｑｕａｓｏｌ）を加えたポリ（エチレン）バイアルに入れた。フィルターに結合した放射能は、液体シンチレーションスペクトロメトリーにより測定した。データを、試験化合物に対してＩＣ50、Ｋiおよびγ2値を与える、反復曲線フィッティング法（プログラムPrism, Graph Pad）により分析したが、Ｋi値は、ChengおよびPrusoff式から計算される。ラット脳皮質およびラット線条体のタンパク質濃度は、標準としてウシ血清アルブミンを用いて、Lowryの方法により決定された。
【０２２７】
結果：
全ての試験化合物は、０．５〜約１００ｎＭの間のＫｉ値で５−ＨＴ1A受容体に対して高い親和性を示した。大部分の化合物は、３０ｎＭより低い親和性で、５−ＨＴ1A受容体と結合する。また、大部分の化合物は、５−ＨＴ2A、５−ＨＴ3、５−ＨＴ4およびドーパミン受容体に比べて、５−ＨＴ1Aに対して高度に選択的である。
【０２２８】
実施例４０． 機能的特徴付け
細胞培養およびフォルスコリンでのアデニレートシクラーゼ酵素の刺激後のｃＡＭＰ濃度の決定
ヒト５−ＨＴ1A受容体でトランスフェクトされたＨｅＬａ細胞（ＨＡ６細胞）は、１０％ウシ胎仔血清、５００単位ペニシリンおよび５００μｇストレプトマイシン／ｍＬ（Ｐ／Ｓ）および０．３ｍｇ／ｍＬゲネチシン（geneticin）を補足した２０ｍＬのダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）を含む７５ｍＬのフラスコ中で生育させた。実験の４８時間前に、細胞を、１２多穴プレート中のＤＭＥＭ−Ｐ／Ｓ−ウシ胎仔血清−ゲネチシン培地１．５ｍＬに、７５ｘ１０3細胞の密度で塗布した。実験の日、細胞を、３７℃および５％ＣＯ2インキュベーター中で、０．５ｍＭの１−メチル−３−イソブチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、１０μＭフォルスコリン、およびビヒクルで、またはおよび種々の濃度の検討化合物で処理した。１０分後、処理を停止し、細胞を６５％エタノール溶液で２時間溶解させ、次いで、エタノールを集め、５５℃でエバポレートして、ｃＡＭＰを有するペレットを得た。試料を、市販のラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）キット（［3Ｈ］ｃＡＭＰアッセイ系、cod. TRK 432；Amersham）を用いて分析した。タンパク質を、Bradford法により測定した。競合結合等温線を、反復曲線フィッティング法（プログラムOrigin 7.0）を用いることにより分析して、試験化合物に対するＥＣ50値を得た。
【０２２９】
実験は、試験化合物がＨｅＬａ細胞でのＡＭＰｃ生成を有意に阻害し、大部分の化合物が純粋なアゴニストとして、またいくつかは部分的アゴニストとして作用することを示している。
【０２３０】
マウスでの直腸温の決定
５−ＨＴ1A受容体アゴニスト、例えば８−ＯＨ−ＤＰＡＴは、げっ歯類の体温を下げる。ｐ−クロロフェニルアラニン等のトリプトファンヒドロキシラーゼ阻害剤を２週間投与するかまたは５，７−ジヒドロキシトリプタミン（５，７−ＤＨＴ）等のセロトニン作動性ニューロンを選択的神経毒で損傷させると、マウスでの低体温効果が完全にブロックされるので、マウスでのこの効果は、細胞体樹状突起（somatodendritic）受容体（De Vry, Psychopharmacology 1995, 121, 1）の活性化によると考えられる。
【０２３１】
本発明の化合物で行われる試験において、検討する対象化合物の少なくとも４投与を試験して、８〜１０匹のマウスのバッチを処理した。動物を、温度および光（２５±１℃、午前８時〜午後８時の間点灯）を調節した環境に維持した。食料および流水は、無制限に与えた。全ての実験は、午前９時〜午後２時の間に行った。試験は、プローブを１．５ｃｍ、４０秒間動物の直腸に挿入して基礎体温を測定することからなり、これを実験の０時間とする。その直後、試験すべき化合物を、皮下に（ｓ．ｃ．）投与し、直腸温度を、様々な時間：１５、３０、６０、１２０および２４０分の後に測定した。
【０２３２】
実験は、試験化合物が５−ＨＴ1Aアゴニストであり、投与された最小有効用量に応じて、低体温効果が得られることを示している。
【０２３３】
実施例４１． インビトロでの神経保護の検討
低酸素／低血糖により誘起される神経毒性
ラットの海馬（Ｅ１８）の初代培養物における低酸素／低血糖により誘起される神経毒性を抑制する能力を決定した。培養物を調製するために、胎仔の脳を解剖して髄膜を分離し、海馬を、Ｂ−２７を補足した神経細胞培養用培地（neurobasal medium）上に分散した。７００ｇで遠心分離した後、ペレットを機械的に再分散した。細胞懸濁液の密度を測定し、アリコートを取って、同じ培地を用いて、ポリリジンで前もってコーティングしたペトリ皿上で培養した。培養は、３７℃、９５％空気／５％ＣＯ2雰囲気中のインキュベーター中で維持した。１０日の培養後、皿を、無グルコース培地中で、チャンバーに移し、そこにて、それらを９５％Ｎ2／５％ＣＯ2雰囲気中で２時間維持した。低酸素の前に、検討すべき化合物を、時間および濃度を変えて、加えた。
【０２３４】
栄養因子の欠乏による神経毒性
海馬培養物を無血清培地中で４８時間維持した後にもたらされるアポトーシスの特徴を有する細胞死（Kohら、Science, 1995, 268, 573）の予防についても検討した。この場合、１０％の子牛血清で変性したイーグル培地（ＤＭＥＭ）を最初に使用し、１０日後、培養物を子牛血清が欠乏しているＤＭＥＭに移した。
【０２３５】
双方の場合、臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）上でのミトコンドリアのデヒドロゲナーゼの測定と引き続く生成するホルマザンの比色分析的測定は、細胞残存指数（Nonakaら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95, 2642）を与え、毒性指数と考えた。
【０２３６】
得られた結果を、以下の表１に示す。
【０２３７】
【表３９】
【０２３８】
実施例４２． インビボでの神経保護の検討
ラットでの局所虚血モデル
ラットでの中大脳動脈（ＭＣＡ）の管内閉塞は、下記のとおりに、先に記載された方法（Justiciaら、J Cereb. Blood Flow Metab., 1999, 19, 128）に従って行った。
【０２３９】
ラットをハロタンで麻酔し、直腸プローブに結びつけた電気毛布を用いてそれらの温度を３７．５℃に維持し、血圧をモニターするために左大腿動脈にカニューレを挿入した。右頚動脈を露出し、頭蓋外分岐を閉塞させ、先の丸いナイロンフィラメントを、中大脳動脈（ＭＣＡ）が分岐しているときのレベルに達するまで、外頸動脈を通して導入した。
【０２４０】
選択した化合物を、経静脈的に投与した。虚血損傷の２４時間後、ラットをエーテルで麻酔し、生理食塩溶液で潅流し、次いで、首を切断し、１．５ｍｍの冠状スライスに切断した脳を摘出した。次いで、スライスを４％塩化トリフェニルテトラゾリウム（ＴＴＣ）中でインキュベートしたが、それは完全なミトコンドリア酵素と反応して赤色を生成し、これは梗塞領域の蒼白さと対照をなして、可視化され、続いて、それを１０％ホルマリン中で維持した。脳梗塞の体積（ｍｍ3）は、イメージアナライザー中で、ＭＣＡで潅流された脳皮質の領域中のおよび線条体中の影響された領域を測定し、各々のスライス中で得られた平均値にそれらの厚さを乗じることにより計算した。
【０２４１】
化合物（ｅ）４０μｇ／ｋｇを経静脈的に４時間輸液注入すると、ＭＣＡの管内閉塞後のラット中での梗塞脳体積が有意に減少した。その効果は、ラットが化合物をＭＣＡ閉塞の開始後２時間の間受け入れた場合にさえも、観察された。保護効果は、皮質領域においてのみ明白であるが、皮質下の領域においては明白ではなく、動脈血圧における変動を引き起こさなかった。
【０２４２】
表２に、生理食塩溶液および標準的（−）−ＢＡＹｘ３７０２と化合物（ｅ）に対してとの双方に対する梗塞容積の値を示す。
【０２４３】
【表４０】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）５−ＨＴ1A受容体サブタイプアゴニストモジュレーターである、クロマン−２−イル、２−キノリルまたは−Ｏ−フェニル残基で常に置換されたシクロアルカンジオンのある種の誘導体、それらの立体化学的異性体、およびこれらの受容体のモジュレーターであるアゴニストを必要とする病理学的症状の処置用の医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
〔背景技術〕
ＰＣＴ／ＥＳ０３／００３９４には、一般式Ｉａ：
【０００３】
【化２】
【０００４】
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−で形成される群から選択され；
Ｒ2は、Ｎ、Ｓで形成される群から選択され；
ｎは、０または１の値を有し；
Ｚは、Ｃ2〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニルで形成される群から選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、アリール、アラルキルで形成される群から選択され；
ｍは、０〜２の値を有し；
Ｒ4は、Ｏ、ＣＨ2で形成される群から選択され；
Ｒ5は、
【０００５】
【化３】
【０００６】
（式中、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉで形成される群から選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ3で形成される群から選択され；
Ｙは、Ｏ、ＮＨで形成される群から選択され；
Ｗは、Ｓ、ＮＨで形成される群から選択される）
で形成される群から選択される］
のシクロアルカンジオン誘導体が開示されている。
【０００７】
ＰＣＴ／ＥＳ０３／００３９４には、前述のマーカッシュ式（Ｉａ）で表される可能な化合物のうちのいくつかについて、５−ＨＴ1A脳受容体におけるインビトロでの親和性および選択性を特徴付けるための放射性リガンドの置換試験が記載されており、一方、機能的な特徴（アゴニスト／アンタゴニスト）は、ヒト５−ＨＴ1A受容体でトランスフェクトされたＨｅＬａ細胞中のアデニレートシクラーゼに対するそれらの効果の研究により決定され、化合物
・２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ａ）
・２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］チアゾール、（ｂ）
・２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチルｌ−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ｃ］チアゾール、（ｃ）
・３−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン、（ｄ）
・２−［４−［２−（フェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｅ）
について、フォルスコリン（forskolin）で誘起された酵素の刺激に対するそれらの阻害効果を測定している。
【０００８】
これらの化合物（ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ）について、インビボでの機能的特徴付け試験が、受容体の刺激に関連する低体温を数量化することにより行われた。さらに、神経保護効果は、血清欠乏（化合物ａ、ｄおよびｅ）、グルタメートの有毒な濃度（化合物ａ）に暴露した、または低酸素および無グルコースの条件でインキュベートした（化合物ａ）、ラット海馬の初代培養物を用いて、インビトロでの実験モデルにより評価した。一方、インビボでの神経保護作用の決定を、アレチネズミでの一過性全虚血モデル（化合物ａおよびｅ）およびラットでの永久局所虚血モデル（化合物ａ）の双方において評価する。
【０００９】
〔発明の要約〕
本発明は、クロマン−２−イル残基、２−キノリル残基または−Ｏ−フェニル残基で常に置換されたシクロアルカンジオン誘導体の一群に関する。
【００１０】
広範囲の研究において、発明者らは、驚くことに、５−ＨＴ1A受容体に対する高い親和性と顕著な神経保護特性を有する一種の化合物を同定した。
【００１１】
５−ＨＴ1A親和性は、インビトロでの放射性リガンド置換試験により示される。同様に、セロトニン作動性の５−ＨＴ2A、５−ＨＴ3、５−ＨＴ4および５−ＨＴ7受容体、５−ＨＴトランスポーター、アドレナリン作動性α1およびドーパミン作動性Ｄ2受容体に対するそれらの親和性が特徴付けられている。新規なリガンドの機能的特徴（アゴニスト／アンタゴニスト）を検討して、アデニレートシクラーゼに対するフォルスコリンの刺激効果の阻害を決定し、さらに、低体温分析により新規化合物のインビボでの５−ＨＴ1Aアゴニスト特性を検討した。同様に、本発明の化合物は、ラット海馬の初代培養物に対して、神経死のそれらのモデル（栄養要素の欠乏および酸素とグルコースの欠乏）について考察すると、インビトロでの神経保護作用を示した。ラットでの中大脳動脈の永久閉塞により誘起される脳梗塞についても、保護効果を検討した。
【００１２】
本発明の第一の態様によれば、それは、一般式Ｉ：
【００１３】
【化４】
【００１４】
の化合物、それらの立体化学的異性体形態、水和物、溶媒和物およびそれらの薬学的に許容できる塩｛式中、
Ｒ1およびＲ2は、Ｈであるかまたは一緒に結合してヘテロ環と共に５−もしくは６員環を形成するメチレン基であり；Ｒ4がＳである場合、Ｒ1はＨであり、且つＲ2は存在せず；
Ｒ4は、ＮおよびＳからなる群から選択され；
ｎは０〜１の整数であり；
Ｘは、Ｃ2〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニルおよび−ＣＨ2−Ｙ-ＣＨ2−よりなる群から選択され；ここで、Ｙはフェニルであり；
ｍは１〜２の整数であり；
Ｒ3は、クロマン−２−イル、２−キノリルおよび−Ｏ−フェニルよりなる群から選択され、ここで、クロマニル部分、キノリルまたはフェニル残基の芳香環は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、スルホニルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノスルホニルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルアミノより選択される１以上の基で場合により置換されているか；あるいはここで、フェニル環は、２個の隣接する残基で置換されており、それらはそれらが結合しているフェニル環と一緒にテトラヒドロナフチルを形成し；ここで、各々のアルキルは、ヒドロキシまたはアミノで場合により置換されている；
但し、その化合物は、２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、３−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン、３−［５−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ペンチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン、３−［６−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ヘキシル］−２，４−ジオキソチアゾリジン、２−［４−［２−（フェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾールまたは３−［４−［２−（フェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−２，４−ジオキソチアゾリジンではない｝に関する。
【００１５】
好ましい実施態様において、Ｒ3は、好ましくは、クロマン−２−イル、２−キノリルおよび−Ｏ−フェニルよりなる群から選択され、ここで、フェニル残基は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはハロゲンより選択される基で場合により置換されている。
【００１６】
本発明は、３つの主な実施態様：
（１）ｍが１であり、Ｒ3が場合により置換されているクロマン−２−イルである；
（２）ｍが２であり、Ｒ3が場合により置換されているＯ−フェニルである；
（３）ｍが１であり、Ｒ3が場合により置換されている２−キノリルである；
を含む。
【００１７】
本発明の第一の好ましい主な実施態様によれば、ｍが１であり、且つＲ3がクロマン−２−イルであり、そのフェニル環は、置換されていないかあるいは、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、スルホニルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノスルホニルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルアミノより選択される１以上の基で置換されており；ここで、各々のアルキルは、ヒドロキシまたはアミノで場合により置換されている。Ｒ3は、好ましくは、非置換クロマン−２−イルである。
【００１８】
特記しない限り、用語「クロマン−２−イル」は、非置換クロマン−２−イル残基を意味する。
【００１９】
本発明の第一の好ましい主な実施態様の第一の実施態様によれば、Ｒ1およびＲ2が、一緒に結合してヘテロ環と共に５−もしくは６員環を形成するメチレン基であり；且つＲ4がＮである。
【００２０】
ｍが１であり、Ｒ3がクロマン−２−イルであり、Ｒ1およびＲ2が、一緒に結合してヘテロ環と共に５−もしくは６員環を形成するメチレン基であり；Ｒ4がＮであり；且つＸがＣ2〜Ｃ10アルキル、（Ｅ）−２−ブテニル、３−メチルベンジルまたは４−メチルベンジルよりなる群から選択される、それらの化合物が好ましい。
【００２１】
本発明のこの第一の好ましい主な実施態様の第二の実施態様においては、Ｒ1がＨであり；Ｒ2が存在せず；Ｒ4がＳであり；ｍが１であり；Ｒ3がクロマン−２−イルであり；そしてＸがＣ2〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、または−ＣＨ2−Ｙ−ＣＨ2−よりなる群から選択され、ここでＹはフェニルである。ある実施態様では、ｎが好ましくは０である。
【００２２】
本発明のより好ましい実施態様においては、Ｒ1がＨであり；Ｒ2が存在せず；Ｒ4がＳであり；ｍが１であり；Ｒ3がクロマン−２−イルであり；そしてＸがＣ2〜Ｃ10アルキルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。ある実施態様では、ｎが好ましくは０である。
【００２３】
本発明の第二の好ましい主な実施態様は、ｍが２であり、且つＲ3が、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、スルホニルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノスルホニルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルアミノより選択される１以上の基で場合により置換されている、−Ｏ−フェニルであるか；あるいはここで、フェニル環は、２個の隣接する残基で置換されており、それらはそれらが結合しているフェニル環と一緒にテトラヒドロナフチルを形成しており；ここで、各々のアルキルは、ヒドロキシまたはアミノで場合により置換されている、化合物に関する。
【００２４】
本発明の第二の主な実施態様のより好ましい実施態様によれば、 ｍが２であり、且つＲ3が−Ｏ−フェニルであり、ここで、フェニル環は、フェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、またはハロゲンより選択される１以上の基で置換されているか、またはここで、フェニル基は、２個の隣接する残基で置換されており、それらはそれらが結合しているフェニル基と一緒にテトラヒドロナフチルを形成する、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２５】
他の好ましい実施態様においては、ｍが２であり、且つＲ3が−Ｏ−フェニルであり、ここで、フェニル環は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはハロゲンより選択される１以上の基で置換されている。
【００２６】
最も好ましい化合物は、フェニル残基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エチル、プロピル、イソプロピル、ブロミド、トリフルオロメチル、メチルアミドまたはエトキシカルボニルより選択される１以上の基で場合により置換されているものである。
【００２７】
特に好ましいものは、フェニル残基が、オルト位および／またはメタ位で置換されている化合物である。
【００２８】
本発明のこの第二の好ましい実施態様の好ましい実施態様によれば、Ｒ1およびＲ2が、一緒に結合してヘテロ環と共に５−もしくは６員環を形成するメチレン基であり；且つＲ4がＮである。
【００２９】
特に好ましい化合物は、Ｒ1およびＲ2が、一緒に結合してヘテロ環と共に５−もしくは６員環を形成するメチレン基であり；Ｒ4がＮであり；ｎが０であり；ＸがＣ2〜Ｃ10アルキルであり；ｍが２であり；Ｒ3が、フェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、またはハロゲンより選択される１以上の基で場合により置換されている、−Ｏ−フェニルであるか、あるいはここで、フェニル基が、２個の隣接する残基で置換されており、それらはそれらが結合しているフェニル基と一緒にテトラヒドロナフチルを形成するものである。
【００３０】
より特定の実施態様においては、Ｒ3が、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはハロゲンより選択される基で場合により置換されている、−Ｏ−フェニルである。
【００３１】
本発明の第二の好ましい主な実施態様の他の好ましい実施態様においては、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が存在せず、且つＲ4がＳである。特に、ＸがＣ2〜Ｃ10アルキルであり且つｎが０であるものである。
【００３２】
本発明の第三の主な実施態様によれば、それは、式（Ｉ）の化合物［式中、ｍは１であり、且つＲ3は２−キノリルであり、その芳香環は、置換されていないかあるいは、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、スルホニルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノスルホニルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルアミノより選択される１以上の基で置換されており；ここで、各々のアルキルは、ヒドロキシまたはアミノで場合により置換されている］に関する。Ｒ3は、好ましくは、非置換２−キノリルである。
【００３３】
特記しない限り、用語「２−キノリル」は、非置換キノリル残基を意味する。
【００３４】
本発明のこの第三の好ましい主な実施態様の好ましい実施態様の好ましい実施態様においては、Ｒ1およびＲ2が、一緒に結合してヘテロ環と共に５−もしくは６員環を形成するメチレン基であり；且つＲ4がＮである。ｎが０であり、ＸがＣ2〜Ｃ10アルキルであるそれらの化合物が、特に好ましい。
【００３５】
本発明の文脈において、用語「アルキル」は、飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素鎖に関する。「アルキル」基は、置換されていないか、または置換されている。「アルキル」は、好ましくは置換されていない。「アルキル」基（同様に、例えば、フェニルアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシの一部としてのもの）が置換されている場合、置換基は、好ましくは、ヒドロキシまたはアミノである。特記しない限り、用語「アルキル」は、非置換炭化水素鎖を意味する。
【００３６】
本発明の文脈において、用語「Ｃ2〜Ｃ10アルキル」は、２〜１０個の炭素原子を含む、飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素鎖に関する。用語「Ｃ1〜Ｃ6アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子を含み、少なくとも１個の二重結合を有する、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖を意味する。
【００３７】
用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む、飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素鎖を意味する。
【００３８】
この明細中で使用される、用語「ハロゲン」は、フッ素、クロリド、ブロミド、およびヨウ素よりなる。
【００３９】
用語「ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル」は、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されている、上で定義した「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」を意味する。好ましい実施態様として、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが包含される。
【００４０】
用語「（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ」は、基−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを意味する。
【００４１】
用語「ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ」は、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されている、上で定義した「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」を意味する。好ましい実施態様として、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシが包含される。
【００４２】
本明細書中で使用される、用語５−ＨＴ1A受容体「モジュレーター」は、純粋なおよび部分的なアゴニストならびにセロトニン５−ＨＴ1A受容体のアンタゴニストを包含する。好ましいものは、「アゴニスト」、すなわち、５−ＨＴ1A受容体において少なくとも部分的なアゴニスト様活性を有する化合物である。
【００４３】
本発明の化合物は、それらの不斉またはジアステレオ異性体に依存する鏡像異性体を包含することができる。また、二重結合に関する立体異性も可能であり、それにより、ある場合には、分子は、（Ｅ）−異性体または（Ｚ）−異性体として存在することができる。様々な可能な鏡像異性体、ジアステレオ異性体または二重結合に関する異性体およびそれらの混合物の各々、それらのラセミおよび光学的に純粋な形態は、本発明の範囲に包含される。
【００４４】
光学的に純粋な異性体を、キラルなシントンまたはキラルな試薬を用いて調製できるか、あるいは慣用の手法を用いて分割することができる。
【００４５】
この明細中で使用される立体化学的異性体形態という表現は、式（Ｉ）の化合物が存在することができる全ての可能な異性体形態を定義する。他に断らない限り、化合物の化学名は、全ての可能な立体化学的異性体形態の混合物を示し、その混合物は、基本分子構造の全てのジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む。
【００４６】
この明細書中で以下に使用される場合、式（Ｉ）の化合物という表現は、薬学的に許容できる酸付加塩および全ての立体異性体形態をも包含するという目的を有する。
【００４７】
この明細書中で前述された薬学的に許容できる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物の塩基形態を、適切な無機酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似の酸；または有機酸、例えば、酢酸、ヒドロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、ピルビン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パルモイン酸、および類縁体で処理することにより、簡便に得ることができる酸付加塩を含むという目的を有する。逆に、酸付加塩のその形態は、適切な塩基での処理により、遊離塩基形態にすることができる。
【００４８】
表現、酸「付加塩」は、非晶質および結晶性塩を含み、また、式（Ｉ）の化合物が形成しうる水和物および溶媒付加形態を含む。その形態の例は、水和物、アルコール和物および類縁体を含む。
【００４９】
本発明の分野において、生理学的に相容性の塩が好ましい。
【００５０】
本発明の化合物の一般的製造方法：
乾燥アセトニトリル５ｍＬに溶解した対応するハロゲン化誘導体１．３ｍｍｏｌの溶液を、 乾燥アセトニトリル２ｍＬに溶解した対応するアルキルアミン２．０ｍｍｏｌに滴下する。反応混合物を、４〜６時間、撹拌しながら６０℃に加熱する（t.l.c）。冷却後、溶媒を減圧下に除去し、残渣を塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解し、２０％炭酸カリウムの水溶液で洗浄する。次いで、有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。得られた油状体を、適切な溶媒混合物中、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基として最終生成物を得る。化合物をその塩酸塩に変換し、再結晶で精製する。
【００５１】
最終生成物を、ＩＲ、ＮＭＲおよび定量的元素分析法により、構造的な特徴付けをした。取扱いをより容易にするために、最終生成物が結晶ではない場合、無機酸または有機酸に由来する、薬学的に許容できる塩に変換する。
【００５２】
本発明の好ましい化合物は：
（ａ） ２−［４−［（クロマン−２（Ｒ）−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｂ） ２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；
（ｃ） ２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン；
（ｄ） ２−［５−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ペンチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｅ） ２−［６−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ヘキシル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｆ） ２−［３−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］プロピル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｇ） ３−［８−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］オクチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン；
（ｈ） ２−［４−［（クロマン−２（Ｓ）−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｉ） ２−［８−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］オクチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｊ） ２−［３−［［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］メチル］ベンジル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｋ） ２−［４−［［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］メチル］ベンジル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｌ） （Ｅ）−２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブタ−２−エニル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｍ） ２−［４−［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｎ） ２−［４−［２−（ｍ−メトキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｏ） ２−［４−［２−（ｏ−ブロモフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｐ） ２−［４−［２−（ｍ−ブロモフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｑ） ２−［４−［２−（ｏ−エチルフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｒ） ２−［４−［２−（ｍ−エチルフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｓ） ２−［４−［２−（ｏ−イソプロピルフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｔ） ２−［４−［（２−キノリル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｕ） ２−［４−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｖ） ２−［４−［２−（ｏ−イソプロポキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｗ） ２−［４−［２−［ｍ−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｘ） ２−［４−［２−（１，１′−ビフェニル−２−イルオキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｙ） ２−［４−［２−［ｏ−（アセチルアミノ）フェノキシ］エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｚ） ２−［４−［２−［ｍ−（アセチルアミノ）フェノキシ］エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ａａ） ２−［４−［２−［ｏ−（エトキシカルボニル）フェノキシ］エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｂｂ） ２−［４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イルオキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｃｃ） ２−［４−［２−（２，３−ジメチルフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｄｄ） ２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，４−ジオキソペルヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（ｅｅ） （Ｚ）−２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブタ−２−エニル］−１，４−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｆｆ） ３−［４−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン；
（ｇｇ） ３−［６−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］ヘキシル］−２，４−ジオキソチアゾリジン；
（ｈｈ） ３−［８−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］オクチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン；
（ｉｉ） ２−［４−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；
（ｊｊ） ２−［６−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］ヘキシル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；
（ｋｋ） ２−［４−［（２−キノリル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；
（ｌｌ） ２−［６−［（２−キノリル）メチルアミノ］ヘキシル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
それらの立体化学的異性体形態、水和物、溶媒和物およびそれらの薬学的に許容できる塩である。
【００５３】
ラット海馬ニューロンの初代培養物における酸素およびグルコース欠乏によりもたらされる細胞死は、培養培地中での血清欠乏により引き起こされる細胞死よりも、脳梗塞とのより密接な類似性を有するモデルである。この最後のモデルにおいて、アポトーシス性の死は、培地からの栄養因子の除去により生じるが、酸素およびグルコースの欠乏は、虚血発作において生じるものと同様の特徴を有する死を引き起こす。これらのインビトロでの検討の予測値に従えば、ＰＣＴ／ＥＳ０３／００３９４の化合物（ａ）は、２ｍｇ／ｋｇの投与で、ラットにおける中大脳動脈の永久閉塞により誘起される脳梗塞に対する保護効果を発揮するのみである。一方、本明細書でさらに示されるように、低酸素による死に対して（−）−ＢＡＹｘ３７０２と同等で、前述の文献の化合物（ａ）より約４倍大きい神経保護効果を有する、本明細書に開示の化合物（ｅ）は、このモデルでの（−）−ＢＡＹｘ３７０２の有効投与量と同様の、より低い蓄積投与量、０．０４ｍｇ／ｋｇで、ラットでの同様の局所虚血モデルにおける皮質性梗塞の体積を有意に減少させる。
【００５４】
その５−ＨＴ1A受容体親和性とその神経保護能を考慮して、式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ1A受容体モジュレーターおよび特にアゴニストが必要とされる病理学的症状の治療および／または予防、例えば、血栓塞栓性発作により引き起こされる脳損傷または外傷性脳損傷の治療および／または予防、ならびにパーキンソン病、特に内因性の「大」うつ病を含むうつ病、片頭痛、痛み、統合失調症等の精神疾患；不安障害（例えば、強迫性障害、全般性不安）および攻撃性障害（aggressive disorder）（混合攻撃性−不安／うつ障害を含む）等の気分障害；尿路障害、特に尿失禁、例えばストレス失禁の治療および／または予防に有用である。
【００５５】
したがって、本発明の第二の態様によれば、それは、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物のいずれかを薬学的に許容できる担体と共に含む医薬組成物に関する。
【００５６】
本発明の第三の態様は、パーキンソン病、血栓塞栓性発作により引き起こされる脳損傷または外傷性脳損傷、うつ病、片頭痛、痛み、精神疾患（例えば、統合失調症）；不安障害（例えば、強迫性障害、全般性不安）および攻撃性障害（混合攻撃性−不安／うつ障害を含む）等の気分障害；尿路障害（例えば、失禁）の治療および／または予防用の医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００５７】
この第三の態様は、その代わりに、それを必要とする人間に有効量の本明細書に記載の医薬生成物を投与することを含む、人間における上記の疾患の処置方法として、策定することができる。
【００５８】
投与を容易にするために、本発明の化合物は、種々の医薬形態に処方することができる。適切な組成物として、全身的に、または局所的に且つ外部から投与される薬物に通常使用される全ての組成物を挙げることができる。本発明の医薬組成物を調製するために、治療上有効量の特定化合物は、場合により酸付加塩の形態で、活性成分として、薬学的に許容できる担体との緊密な混合物中で組み合わせられ、投与されるのに望ましい製剤の形態に応じて、それは多様な形態をとることができる。これらの医薬組成物は、望ましくは、好ましくは経口もしくは経直腸投与用に適切な単位投与形態で、または非経口的注射により見出される。
【００５９】
例えば、経口投与の形態の組成物の調製において、通常の薬学的に許容できる担体のいずれをも使用することができ、例えば、懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液剤等の液状経口製剤の場合には、水緩衝および／または等張性水溶液、グリコール類、油類、アルコール類、および類縁物質；あるいは粉末剤、丸薬、カプセル剤および錠剤の場合には、澱粉、糖類、カオリン、滑剤、リガンド、崩壊剤および類縁物質のような固体担体を使用することができる。
【００６０】
投与の容易さの故に、錠剤およびカプセル剤が最も好都合な経口単位投与形態を表し、その場合には、固体状の医薬担体が確かに使用される。非経口組成物用には、担体は、通常、少なくとも主に殺菌水を含むが、例えば、溶解性を有利にするために、他の成分を包含することができる。注射溶液は、例えば、担体が、生理食塩溶液、グルコース溶液または生理食塩溶液とグルコース溶液の混合物を含むものとして調製することができる。また、適切であれば、本発明の化合物は、経皮的に投与することもできる。
【００６１】
本発明は、以下の非限定的な実施例で、例証される。
【００６２】
実施例
【００６３】
実施例１． ２−［４−［（クロマン−２（Ｒ）−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ジアステレオ異性体）（ａ）
【００６４】
【化５】
【００６５】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：３５％
【００６６】
【表１】
【００６７】
実施例２． ２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、（ｂ）
【００６８】
【化６】
【００６９】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：３０％
【００７０】
【表２】
【００７１】
実施例３． ２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、（ｃ）
【００７２】
【化７】
【００７３】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：３５％
【００７４】
【表３】
【００７５】
実施例４． ２−［５−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ペンチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｄ）
【００７６】
【化８】
【００７７】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：３２％
【００７８】
【表４】
【００７９】
実施例５． ２−［６−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ヘキシル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｅ）
【００８０】
【化９】
【００８１】
クロマトグラフィー：クロロホルム／メタノール、９．５：０．５
収率：３５％
【００８２】
【表５】
【００８３】
実施例６． ２−［３−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］プロピル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｆ）
【００８４】
【化１０】
【００８５】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：４０％
【００８６】
【表６】
【００８７】
実施例７． ３−［８−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］オクチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン、（ｇ）
【００８８】
【化１１】
【００８９】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：３５％；ｍ．ｐ．１０８〜１１１℃
【００９０】
【表７】
【００９１】
実施例８． ２−［４−［（クロマン−２（Ｓ）−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ジアステレオ異性体）（ｈ）
【００９２】
【化１２】
【００９３】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：３８％
【００９４】
【表８】
【００９５】
実施例９． ２−［８−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］オクチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｉ）
【００９６】
【化１３】
【００９７】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：３５％
【００９８】
【表９】
【００９９】
実施例１０． ２−［３−［［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］メチル］ベンジル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｊ）
【０１００】
【化１４】
【０１０１】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：４０％
【０１０２】
【表１０】
【０１０３】
実施例１１． ２−［４−［［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］メチル］ベンジル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｋ）
【０１０４】
【化１５】
【０１０５】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：４４％
【０１０６】
【表１１】
【０１０７】
実施例１２． （Ｅ）−２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブタ−２−エニル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｌ）
【０１０８】
【化１６】
【０１０９】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：４３％
【０１１０】
【表１２】
【０１１１】
実施例１３． ２−［４−［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール（ｍ）
【０１１２】
【化１７】
【０１１３】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：３８％
【０１１４】
【表１３】
【０１１５】
実施例１４． ２−［４−［２−（ｍ−メトキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｎ）
【０１１６】
【化１８】
【０１１７】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：３８％
【０１１８】
【表１４】
【０１１９】
実施例１５． ２−［４−［２−（ｏ−ブロモフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｏ）
【０１２０】
【化１９】
【０１２１】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：４８％；ｍ．ｐ．９８〜９９℃
【０１２２】
【表１５】
【０１２３】
実施例１６． ２−［４−［２−（ｍ−ブロモフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｐ）
【０１２４】
【化２０】
【０１２５】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：４２％；ｍ．ｐ．１４０〜１４３℃
【０１２６】
【表１６】
【０１２７】
実施例１７． ２−［４−［２−（ｏ−エチルフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｑ）
【０１２８】
【化２１】
【０１２９】
クロマトグラフィー：クロロホルム／メタノール、９．５：０．５
収率：２８％；ｍ．ｐ．１１５〜１１８℃（ヘキサン）
【０１３０】
【表１７】
【０１３１】
実施例１８． ２−［４−［２−（ｍ−エチルフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｒ）
【０１３２】
【化２２】
【０１３３】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：４３％
【０１３４】
【表１８】
【０１３５】
実施例１９． ２−［４−［２−（ｏ−イソプロピルフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｓ）
【０１３６】
【化２３】
【０１３７】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：２３％
【０１３８】
【表１９】
【０１３９】
実施例２０． ２−［４−［（２−キノリル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｔ）
【０１４０】
【化２４】
【０１４１】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：３３％；ｍ．ｐ．１２５〜１２６℃
【０１４２】
【表２０】
【０１４３】
実施例２１． ２−［４−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｕ）
【０１４４】
【化２５】
【０１４５】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：３０％
【０１４６】
【表２１】
【０１４７】
実施例２２． ２−［４−［２−（ｏ−イソプロポキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｖ）
【０１４８】
【化２６】
【０１４９】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：２３％
【０１５０】
【表２２】
【０１５１】
実施例２３． ２−［４−［２−［ｍ−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｗ）
【０１５２】
【化２７】
【０１５３】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／エタノール、９：１
収率：３０％
【０１５４】
【表２３】
【０１５５】
実施例２４． ２−［４−［２−（１，１’−ビフェニル−２−イルオキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｘ）
【０１５６】
【化２８】
【０１５７】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／エタノール、９：１
収率：３５％
【０１５８】
【表２４】
【０１５９】
実施例２５． ２−［４−［２−［ｏ−（アセチルアミノ）フェノキシ］エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｙ）
【０１６０】
【化２９】
【０１６１】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／エタノール、９：１
収率：２４％
【０１６２】
【表２５】
【０１６３】
実施例２６． ２−［４−［２−［ｍ−（アセチルアミノ）フェノキシ］エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｚ）
【０１６４】
【化３０】
【０１６５】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／メタノール、９：１
収率：３１％
【０１６６】
【表２６】
【０１６７】
実施例２７． ２−［４−［２−［ｏ−（エトキシカルボニル）フェノキシ］エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ａａ）
【０１６８】
【化３１】
【０１６９】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／エタノール、９：１
収率：２５％
【０１７０】
【表２７】
【０１７１】
実施例２８． ２−［４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イルオキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｂｂ）
【０１７２】
【化３２】
【０１７３】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／エタノール、９：１
収率：３２％
【０１７４】
【表２８】
【０１７５】
実施例２９． ２−［４−［２−（２，３−ジメチルフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｃｃ）
【０１７６】
【化３３】
【０１７７】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／メタノール、９：１
収率：３０％
【０１７８】
【表２９】
【０１７９】
実施例３０． ２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，４−ジオキソペルヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、（ｄｄ）
【０１８０】
【化３４】
【０１８１】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：３５％
【０１８２】
【表３０】
【０１８３】
実施例３１． （Ｚ）−２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブタ−２−エニル］−１，４−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、（ｅｅ）
【０１８４】
【化３５】
【０１８５】
クロマトグラフィー：酢酸エチル
収率：３８％
【０１８６】
【表３１】
【０１８７】
実施例３２． ３−［４−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン、（ｆｆ）
【０１８８】
【化３６】
【０１８９】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／エタノール、９：１
収率：５５％、ｍ．ｐ．７０〜７４℃
【０１９０】
【表３２】
【０１９１】
実施例３３． ３−［６−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］ヘキシル］−２，４−ジオキソチアゾリジン、（ｇｇ）
【０１９２】
【化３７】
【０１９３】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／エタノール、９：１
収率：４８％、ｍ．ｐ．９２〜９４℃
【０１９４】
【表３３】
【０１９５】
実施例３４． ３−［８−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］オクチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン、（ｈｈ）
【０１９６】
【化３８】
【０１９７】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／エタノール、９：１
収率：４８％、ｍ．ｐ．１０５〜１０８℃
【０１９８】
【表３４】
【０１９９】
実施例３５． ２−［４−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、（ｉｉ）
【０２００】
【化３９】
【０２０１】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／エタノール、７：３
収率：３１％
【０２０２】
【表３５】
【０２０３】
実施例３６． ２−［６−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］ヘキシル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、（ｊｊ）
【０２０４】
【化４０】
【０２０５】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／エタノール、８：２
収率：４９％
【０２０６】
【表３６】
【０２０７】
実施例３７． ２−［４−［２−［（２−キノリル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、（ｋｋ）
【０２０８】
【化４１】
【０２０９】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／エタノール、７：３
収率：４５％、ｍ．ｐ．２０６〜２０８℃
【０２１０】
【表３７】
【０２１１】
実施例３８． ２−［６−［２−［（２−キノリル）メチルアミノ］ヘキシル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、（ｌｌ）
【０２１２】
【化４２】
【０２１３】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／メタノール、７：３
収率：３０％、ｍ．ｐ．１７６〜１８８℃
【０２１４】
【表３８】
【０２１５】
実施例３９：放射性リガンド結合アッセイ
５−ＨＴ1A、５−ＨＴ2A、５−ＨＴ3、５−ＨＴ4、５−ＨＴ7、α1及びＤ2脳受容体に対する本発明の化合物のインビトロでの親和性を、放射性リガンド結合アッセイにより評価した。以下の特異的リガンド及び組織を使用した：
＊５−ＨＴ1A受容体、〔3Ｈ〕−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、ラット脳皮質；
＊５−ＨＴ2A受容体、〔3Ｈ〕ケタンセリン、ラット脳皮質；
＊５−ＨＴ3受容体、〔3Ｈ〕ＬＹ２７８５８４、ラット脳皮質；
＊５−ＨＴ4受容体、〔3Ｈ〕ＧＲ１１３８０８、ラット線状体；
＊５−ＨＴ7受容体、〔3Ｈ〕−５−ＣＴ、ラット視床下部；
＊α1受容体、〔3Ｈ〕プラゾシン、ラット脳皮質；
＊Ｄ2受容体、〔3Ｈ〕スピペロン、ラット線条。
【０２１６】
化合物ＢＡＹｘ３７０２を、その左手異性体、（−）−ＢＡＹｘ３７０２と共に、５−ＨＴ1A対照リガンドとして選択した。
【０２１７】
全ての受容体結合アッセイに対して、体重１８０〜２００ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Rattus norvegicus albinus）を、断頭法により殺し、脳を速やかに取り出し、切開した。組織を、続いて使用するために、−８０℃で保存し、ポリトロン（Polytron）ＰＴ−１０ホモジナイザーで均質化した。膜懸濁液を、ＢｅｃｋｍａｎＪ２−ＨＳ装置上で、遠心分離した。
【０２１８】
結合した放射性リガンドを、４ｍＬの対応する緩衝液で２回洗浄したワットマンＧＦ／Ｃフィルター上で真空濾過により、遊離のものから分離した。液体シンチレーション（ＥｃｏＬｉｔｅ）４ｍＬを加え、膜に結合した放射能を、液体シンチレーションスペクトロメトリーにより測定した。
【０２１９】
５−ＨＴ1A受容体
結合アッセイを、下記のように、Clarkら（J. Med. Chem., 1990, 33, 633）により先に記述された手順の変法により行った。
脳皮質を１０容の氷冷トリス緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２５℃でｐＨ７．７）中で均質化し、２８０００ｇで１５分間遠心分離した。膜ペレットを再懸濁および遠心分離により２回洗浄した。２回目の洗浄後、再懸濁したペレットを、３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、膜を遠心分離により収集し、最終ペレットを、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ ＭｇＳＯ4、および０．５ｍＭ ＥＤＴＡ緩衝液（３７℃でｐＨ７．４）中に再懸濁した。最終膜懸濁液の１００μＬ画分（タンパク質約１ｍｇ）を、最終容積１．１ｍＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｎＭクロニジン（clonidine）、３０ｎＭプラゾジン（prazosin）、３７℃でｐＨ７．４）中、競合薬物の存在下または非存在下に、０．６ｎＭ［3Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（１３３Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と共に、３７℃で１５分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭ ５−ＨＴを用いて決定した。
【０２２０】
５−ＨＴ2A受容体
結合アッセイを、下記のように、Titelerら（Biochem. Pharmacol., 1987, 36, 3265）により先に記述された手順の変法により行った。
前頭皮質を６０容の氷冷緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．５ｍＭ Ｎａ2ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＳＯ4、２５℃でｐＨ７．４）中で均質化し、４℃、３００００ｇで１５分間遠心分離した。膜ペレットを再懸濁および遠心分離により洗浄した。２回目の洗浄後、再懸濁したペレットを、３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、膜を遠心分離により収集し、最終ペレットを、１０容のアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．５ｍＭ Ｎａ2ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＳＯ4、０．１％アスコルビン酸、１０μＭパルギリン（pargyline）、２５℃でｐＨ７．４）中に再懸濁した。最終膜懸濁液の１００μＬ画分（約５ｍｇ／ｍＬタンパク質）を、最終容積２ｍＬのアッセイ緩衝液中、競合薬物の存在下または非存在下に、０．４ｎＭ［3Ｈ］ケタンセリン（ketanserin）と共に、３７℃で１５分間インキュベートした。非特異的結合を、１μＭ シナンセリン（cinanserin）を用いて決定した。
【０２２１】
５−ＨＴ3受容体
結合アッセイを、下記のように、Wongら（Eur. J. Pharmacol., 1989, 166, 107）により先に記述された手順の変法により行った。
脳皮質を９容の氷冷０．３２Ｍスクロース中で均質化し、４℃、１０００ｇで１０分間遠心分離した。上清を、４℃、１７０００ｇで２０分間遠心分離した。膜ペレットを、６０容の氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（２５℃でｐＨ７．４）中への再懸濁および４℃で４８０００ｇで１０分間の遠心分離により２回洗浄した。２回目の洗浄後、再懸濁したペレットを、３７℃で１０分間インキュベートし、４℃、４８０００ｇで１０分間遠心分離した。膜を、２．７５容のアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０μＭパルギリン、０．６ｍＭアスコルビン酸および５ｍＭ ＣａＣｌ2、２５℃でｐＨ７．４）中に再懸濁した。最終膜懸濁液の１００μＬ画分（約２ｍｇ／ｍＬタンパク質）を、最終容積２ｍＬのアッセイ緩衝液中、競合薬物の存在下または非存在下に、０．７ｎＭ［3Ｈ］ＬＹ２７８５８４と共に、２５℃で３０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭ ５−ＨＴを用いて決定した。
【０２２２】
５−ＨＴ4受容体
結合アッセイを、下記のように、Grossmanら（Br. J. Pharmacol., 1993, 109, 618）により先に記述された手順の変法により行った。
線条体を１５容の氷冷５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（４℃でｐＨ７．４）中で均質化し、４８０００ｇで１０分間遠心分離した。ペレットを、２０容のアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２５℃でｐＨ７．４）中に再懸濁した。最終膜懸濁液の１００μＬ画分（約５ｍｇ／ｍＬタンパク質）を、最終容積１ｍＬのアッセイ緩衝液中、競合薬物の存在下または非存在下に、０．１ｎＭ［3Ｈ］ＧＲ１１３８０８と共に、３７℃で３０分間インキュベートした。非特異的結合を、３０μＭ ５−ＨＴを用いて決定した。
【０２２３】
５−ＨＴ7受容体
結合アッセイを、下記のように、Aguirreら（Eur. J. Pharmacol., 1998, 346, 181）により先に記述された手順の変法により行った。
視床下部を５ｍＬの氷冷Ｔｒｉｓ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２５℃でｐＨ７．４）中で均質化し、４８０００ｇで１０分間遠心分離した。膜ペレットを、再懸濁および遠心分離により洗浄し、次いで、再懸濁したペレットを３７℃で１０分間インキュベートした。その後、膜を遠心分離して収集し、最終ペレットを、１００容の氷冷した、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、４ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍｇ／ｍＬのアスコルビン酸、０．０１ｍＭパルギリンおよび３μＭピンドロール（pindolol）緩衝液（２５℃でｐＨ７．４）中に再懸濁した。最終膜懸濁液の４００μＬ画分を、最終容積０．５ｍＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、４ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍｇ／ｍＬのアスコルビン酸、０．０１ｍＭパルギリンおよび３μＭピンドロール緩衝液（２５℃でｐＨ７．４））中、数種濃度の競合薬物の存在下または非存在下に、０．５ｎＭ［3Ｈ］−５−ＣＴ（８８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と共に、２３℃で１２０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭ ５−ＨＴを用いて決定した。
【０２２４】
α1受容体
結合アッセイを、下記のように、Ambrosioら（Neurosci. Lett., 1984, 49, 193）により先に記述された手順の変法により行った。
脳皮質を２０容の氷冷緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、２５℃でｐＨ７．４）中で均質化し、３００００ｇで１５分間遠心分離した。ペレットを再懸濁および遠心分離により２回洗浄した。最終ペレットを、同じ緩衝液中に再懸濁した。最終膜懸濁液の画分（約２５０μｇのタンパク質）を、最終容積２ｍＬの緩衝液中、６種の濃度の競合薬物の存在下または非存在下に、０．２ｎＭ［3Ｈ］プラゾシン（２３Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と共に、２５℃で３０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭ フェントラミン（phentolamine）を用いて決定した。
【０２２５】
Ｄ2受容体
結合アッセイを、下記のように、Leysenら（Biochem. Pharmacol., 1978, 27, 307）により先に記述された手順の変法により行った。
線条体を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（２５℃でｐＨ７．７）中で均質化し、４８０００ｇで１０分間遠心分離した。ペレットを、前記と同様に、再懸濁および遠心分離した。最終ペレットを、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2および０．１％アスコルビン酸を含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（２５℃でｐＨ７．７）中に再懸濁した。最終膜懸濁液の画分（１２５〜１５０μｇのタンパク質）を、最終容積１．１ｍＬのアッセイ緩衝液（２５℃でｐＨ７．４）中、６種の濃度の競合薬物の存在下または非存在下に、０．８ｎＭ［3Ｈ］ラクロプライド（raclopride）（７７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と共に、２５℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、１μＭ （＋）−ブタクラモール（butaclamol）を用いて決定した。
【０２２６】
全ての結合アッセイについて、競合薬物、非特異的な、全てのおよび放射性リガンド結合物は、３重に明確化した。インキュベーションは、Ｂｒａｎｄｅｌ細胞収集器（harvester）を用いて、０．０５％ポリ（エチレンイミン）中に予備浸漬された、ワットマンＧＦ／Ｂフィルターを通して迅速真空濾過することにより停止した。次いで、フィルターを、アッセイ緩衝液で洗浄し、乾燥し、４ｍＬのシンチレーションカクテル（Ａｑｕａｓｏｌ）を加えたポリ（エチレン）バイアルに入れた。フィルターに結合した放射能は、液体シンチレーションスペクトロメトリーにより測定した。データを、試験化合物に対してＩＣ50、Ｋiおよびγ2値を与える、反復曲線フィッティング法（プログラムPrism, Graph Pad）により分析したが、Ｋi値は、ChengおよびPrusoff式から計算される。ラット脳皮質およびラット線条体のタンパク質濃度は、標準としてウシ血清アルブミンを用いて、Lowryの方法により決定された。
【０２２７】
結果：
全ての試験化合物は、０．５〜約１００ｎＭの間のＫｉ値で５−ＨＴ1A受容体に対して高い親和性を示した。大部分の化合物は、３０ｎＭより低い親和性で、５−ＨＴ1A受容体と結合する。また、大部分の化合物は、５−ＨＴ2A、５−ＨＴ3、５−ＨＴ4およびドーパミン受容体に比べて、５−ＨＴ1Aに対して高度に選択的である。
【０２２８】
実施例４０． 機能的特徴付け
細胞培養およびフォルスコリンでのアデニレートシクラーゼ酵素の刺激後のｃＡＭＰ濃度の決定
ヒト５−ＨＴ1A受容体でトランスフェクトされたＨｅＬａ細胞（ＨＡ６細胞）は、１０％ウシ胎仔血清、５００単位ペニシリンおよび５００μｇストレプトマイシン／ｍＬ（Ｐ／Ｓ）および０．３ｍｇ／ｍＬゲネチシン（geneticin）を補足した２０ｍＬのダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）を含む７５ｍＬのフラスコ中で生育させた。実験の４８時間前に、細胞を、１２多穴プレート中のＤＭＥＭ−Ｐ／Ｓ−ウシ胎仔血清−ゲネチシン培地１．５ｍＬに、７５ｘ１０3細胞の密度で塗布した。実験の日、細胞を、３７℃および５％ＣＯ2インキュベーター中で、０．５ｍＭの１−メチル−３−イソブチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、１０μＭフォルスコリン、およびビヒクルで、またはおよび種々の濃度の検討化合物で処理した。１０分後、処理を停止し、細胞を６５％エタノール溶液で２時間溶解させ、次いで、エタノールを集め、５５℃でエバポレートして、ｃＡＭＰを有するペレットを得た。試料を、市販のラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）キット（［3Ｈ］ｃＡＭＰアッセイ系、cod. TRK 432；Amersham）を用いて分析した。タンパク質を、Bradford法により測定した。競合結合等温線を、反復曲線フィッティング法（プログラムOrigin 7.0）を用いることにより分析して、試験化合物に対するＥＣ50値を得た。
【０２２９】
実験は、試験化合物がＨｅＬａ細胞でのＡＭＰｃ生成を有意に阻害し、大部分の化合物が純粋なアゴニストとして、またいくつかは部分的アゴニストとして作用することを示している。
【０２３０】
マウスでの直腸温の決定
５−ＨＴ1A受容体アゴニスト、例えば８−ＯＨ−ＤＰＡＴは、げっ歯類の体温を下げる。ｐ−クロロフェニルアラニン等のトリプトファンヒドロキシラーゼ阻害剤を２週間投与するかまたは５，７−ジヒドロキシトリプタミン（５，７−ＤＨＴ）等のセロトニン作動性ニューロンを選択的神経毒で損傷させると、マウスでの低体温効果が完全にブロックされるので、マウスでのこの効果は、細胞体樹状突起（somatodendritic）受容体（De Vry, Psychopharmacology 1995, 121, 1）の活性化によると考えられる。
【０２３１】
本発明の化合物で行われる試験において、検討する対象化合物の少なくとも４投与を試験して、８〜１０匹のマウスのバッチを処理した。動物を、温度および光（２５±１℃、午前８時〜午後８時の間点灯）を調節した環境に維持した。食料および流水は、無制限に与えた。全ての実験は、午前９時〜午後２時の間に行った。試験は、プローブを１．５ｃｍ、４０秒間動物の直腸に挿入して基礎体温を測定することからなり、これを実験の０時間とする。その直後、試験すべき化合物を、皮下に（ｓ．ｃ．）投与し、直腸温度を、様々な時間：１５、３０、６０、１２０および２４０分の後に測定した。
【０２３２】
実験は、試験化合物が５−ＨＴ1Aアゴニストであり、投与された最小有効用量に応じて、低体温効果が得られることを示している。
【０２３３】
実施例４１． インビトロでの神経保護の検討
低酸素／低血糖により誘起される神経毒性
ラットの海馬（Ｅ１８）の初代培養物における低酸素／低血糖により誘起される神経毒性を抑制する能力を決定した。培養物を調製するために、胎仔の脳を解剖して髄膜を分離し、海馬を、Ｂ−２７を補足した神経細胞培養用培地（neurobasal medium）上に分散した。７００ｇで遠心分離した後、ペレットを機械的に再分散した。細胞懸濁液の密度を測定し、アリコートを取って、同じ培地を用いて、ポリリジンで前もってコーティングしたペトリ皿上で培養した。培養は、３７℃、９５％空気／５％ＣＯ2雰囲気中のインキュベーター中で維持した。１０日の培養後、皿を、無グルコース培地中で、チャンバーに移し、そこにて、それらを９５％Ｎ2／５％ＣＯ2雰囲気中で２時間維持した。低酸素の前に、検討すべき化合物を、時間および濃度を変えて、加えた。
【０２３４】
栄養因子の欠乏による神経毒性
海馬培養物を無血清培地中で４８時間維持した後にもたらされるアポトーシスの特徴を有する細胞死（Kohら、Science, 1995, 268, 573）の予防についても検討した。この場合、１０％の子牛血清で変性したイーグル培地（ＤＭＥＭ）を最初に使用し、１０日後、培養物を子牛血清が欠乏しているＤＭＥＭに移した。
【０２３５】
双方の場合、臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）上でのミトコンドリアのデヒドロゲナーゼの測定と引き続く生成するホルマザンの比色分析的測定は、細胞残存指数（Nonakaら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95, 2642）を与え、毒性指数と考えた。
【０２３６】
得られた結果を、以下の表１に示す。
【０２３７】
【表３９】
【０２３８】
実施例４２． インビボでの神経保護の検討
ラットでの局所虚血モデル
ラットでの中大脳動脈（ＭＣＡ）の管内閉塞は、下記のとおりに、先に記載された方法（Justiciaら、J Cereb. Blood Flow Metab., 1999, 19, 128）に従って行った。
【０２３９】
ラットをハロタンで麻酔し、直腸プローブに結びつけた電気毛布を用いてそれらの温度を３７．５℃に維持し、血圧をモニターするために左大腿動脈にカニューレを挿入した。右頚動脈を露出し、頭蓋外分岐を閉塞させ、先の丸いナイロンフィラメントを、中大脳動脈（ＭＣＡ）が分岐しているときのレベルに達するまで、外頸動脈を通して導入した。
【０２４０】
選択した化合物を、経静脈的に投与した。虚血損傷の２４時間後、ラットをエーテルで麻酔し、生理食塩溶液で潅流し、次いで、首を切断し、１．５ｍｍの冠状スライスに切断した脳を摘出した。次いで、スライスを４％塩化トリフェニルテトラゾリウム（ＴＴＣ）中でインキュベートしたが、それは完全なミトコンドリア酵素と反応して赤色を生成し、これは梗塞領域の蒼白さと対照をなして、可視化され、続いて、それを１０％ホルマリン中で維持した。脳梗塞の体積（ｍｍ3）は、イメージアナライザー中で、ＭＣＡで潅流された脳皮質の領域中のおよび線条体中の影響された領域を測定し、各々のスライス中で得られた平均値にそれらの厚さを乗じることにより計算した。
【０２４１】
化合物（ｅ）４０μｇ／ｋｇを経静脈的に４時間輸液注入すると、ＭＣＡの管内閉塞後のラット中での梗塞脳体積が有意に減少した。その効果は、ラットが化合物をＭＣＡ閉塞の開始後２時間の間受け入れた場合にさえも、観察された。保護効果は、皮質領域においてのみ明白であるが、皮質下の領域においては明白ではなく、動脈血圧における変動を引き起こさなかった。
【０２４２】
表２に、生理食塩溶液および標準的（−）−ＢＡＹｘ３７０２と化合物（ｅ）に対してとの双方に対する梗塞容積の値を示す。
【０２４３】
【表４０】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
の化合物、それらの立体化学的異性体形態の一つまたはその薬学的に許容できる塩｛式中、
Ｒ1およびＲ2は、Ｈであるかまたは一緒に結合してヘテロ環と共に５−もしくは６員環を形成するメチレン基であり；Ｒ4がＳである場合、Ｒ1はＨであり、且つＲ2は存在せず；
Ｒ4は、ＮおよびＳからなる群から選択され；
ｎは０〜１の整数であり；
Ｘは、Ｃ2〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニルおよび−ＣＨ2−Ｙ−ＣＨ2−よりなる群から選択され；ここで、Ｙはフェニルであり；
ｍは１〜２の整数であり；
Ｒ3は、クロマン−２−イル、２−キノリルおよび−Ｏ−フェニルよりなる群から選択され、ここで、クロマニル部分、キノリルまたはフェニル残基の芳香環は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、スルホニルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノスルホニルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルアミノより選択される１以上の基で場合により置換されているか；あるいはここで、フェニル環は、２個の隣接する残基で置換されており、それらはそれらが結合しているフェニル環と一緒にテトラヒドロナフチルを形成し；ここで、各々のアルキルは、ヒドロキシまたはアミノで場合により置換されている；
但し、その化合物は、２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、３−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン、３−［５−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ペンチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン、３−［６−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ヘキシル］−２，４−ジオキソチアゾリジン、２−［４−［２−（フェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾールまたは３−［４−［２−（フェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−２，４−ジオキソチアゾリジンではない｝。
【請求項２】
Ｒ3が、クロマン−２−イル、２−キノリルおよび−Ｏ−フェニルよりなる群から選択され、ここで、フェニル残基は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはハロゲンより選択される基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍが１であり、Ｒ3がクロマン−２−イルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ2が、一緒に結合してヘテロ環と共に５−もしくは６員環を形成するメチレン基であり；且つＲ4がＮである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＣ2〜Ｃ10アルキル、（Ｅ）−２−ブテニル、３−メチルベンジルまたは４−メチルベンジルよりなる群から選択される、請求項３または４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がＨであり、Ｒ2が存在せず、且つＲ4がＳである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが０であり、ＸがＣ2〜Ｃ10アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｍが２であり、且つＲ3が−Ｏ−フェニルであり、ここで、フェニル残基は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、スルホニルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノスルホニルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルアミノより選択される１以上の基で場合により置換されているか；あるいはここで、フェニル環は、２個の隣接する残基で置換されており、それらはそれらが結合しているフェニル環と一緒にテトラヒドロナフチルを形成する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
フェニル基が、フェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、またはハロゲンより選択される１以上の基で場合により置換されているか、あるいはフェニル基は、２個の隣接する残基で置換されており、それらはそれらが結合しているフェニル基と一緒にテトラヒドロナフチルを形成する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
フェニル残基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エチル、プロピル、イソプロピル、ブロミド、トリフルオロメチル、メチルアミドまたはエトキシカルボニルより選択される１以上の基で場合により置換されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
フェニル基が、オルト位および／またはメタ位で置換されている、請求項８〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1およびＲ2が、一緒に結合してヘテロ環と共に５−もしくは６員環を形成するメチレン基であり；且つＲ4がＮである、請求項８〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが０であり、ＸがＣ2〜Ｃ10アルキルである、請求項８〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1がＨであり、Ｒ2が存在せず、且つＲ4がＳである、請求項８〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが０であり、ＸがＣ2〜Ｃ10アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ｍが１であり、Ｒ3が２−キノリルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1およびＲ2が、一緒に結合してヘテロ環と共に５−もしくは６員環を形成するメチレン基であり；且つＲ4がＮである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ｎが０であり、ＸがＣ2〜Ｃ10アルキルである、請求項１７〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が、
（ａ） ２−［４−［（クロマン−２（Ｒ）−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｂ） ２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；
（ｃ） ２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン；
（ｄ） ２−［５−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ペンチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｅ） ２−［６−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ヘキシル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｆ） ２−［３−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］プロピル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｇ） ３−［８−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］オクチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン；
（ｈ） ２−［４−［（クロマン−２（Ｓ）−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｉ） ２−［８−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］オクチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｊ） ２−［３−［［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］メチル］ベンジル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｋ） ２−［４−［［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］メチル］ベンジル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｌ） （Ｅ）−２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブタ−２−エニル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｍ） ２−［４−［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｎ） ２−［４−［２−（ｍ−メトキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｏ） ２−［４−［２−（ｏ−ブロモフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｐ） ２−［４−［２−（ｍ−ブロモフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｑ） ２−［４−［２−（ｏ−エチルフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｒ） ２−［４−［２−（ｍ−エチルフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｓ） ２−［４−［２−（ｏ−イソプロピルフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｔ） ２−［４−［（２−キノリル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｕ） ２−［４−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｖ） ２−［４−［２−（ｏ−イソプロポキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｗ） ２−［４−［２−［ｍ−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｘ） ２−［４−［２−（１，１′−ビフェニル−２−イルオキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｙ） ２−［４−［２−［ｏ−（アセチルアミノ）フェノキシ］エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｚ） ２−［４−［２−［ｍ−（アセチルアミノ）フェノキシ］エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ａａ） ２−［４−［２−［ｏ−（エトキシカルボニル）フェノキシ］エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｂｂ） ２−［４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イルオキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｃｃ） ２−［４−［２−（２，３−ジメチルフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｄｄ） ２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，４−ジオキソペルヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（ｅｅ） （Ｚ）−２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブタ−２−エニル］−１，４−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｆｆ） ３−［４−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン；
（ｇｇ） ３−［６−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］ヘキシル］−２，４−ジオキソチアゾリジン；
（ｈｈ） ３−［８−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］オクチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン；
（ｉｉ） ２−［４−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；
（ｊｊ） ２−［６−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］ヘキシル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；
（ｋｋ） ２−［４−［（２−キノリル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；
（ｌｌ） ２−［６−［（２−キノリル）メチルアミノ］ヘキシル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
から選択される、請求項１に記載の化合物；薬学的に許容できる塩またはそれらの立体化学的な異性体形態の一つ。
【請求項２０】
治療上有効量の請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項２１】
５−ＨＴ1Aアゴニストを必要とする病理学的症状の治療および／または予防用の医薬品の製造のための請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２２】
パーキンソン病、血栓塞栓性発作による脳損傷、頭蓋−脳の外傷、うつ病、片頭痛、痛み、精神疾患、不安障害、攻撃性障害または尿路障害の治療および／または予防用の医薬品の製造における、請求項２１に記載の使用。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
の化合物、それらの立体化学的異性体形態の一つまたはその薬学的に許容できる塩｛式中、
Ｒ1およびＲ2は、Ｈであるかまたは一緒に結合してヘテロ環と共に５−もしくは６員環を形成するメチレン基であり；Ｒ4がＳである場合、Ｒ1はＨであり、且つＲ2は存在せず；
Ｒ4は、ＮおよびＳからなる群から選択され；
ｎは０〜１の整数であり；
Ｘは、Ｃ2〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニルおよび−ＣＨ2−Ｙ−ＣＨ2−よりなる群から選択され；ここで、Ｙはフェニルであり；
ｍは１〜２の整数であり；
Ｒ3は、クロマン−２−イル、２−キノリルおよび−Ｏ−フェニルよりなる群から選択され、ここで、クロマニル部分、キノリルまたはフェニル残基の芳香環は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、スルホニルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノスルホニルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルアミノより選択される１以上の基で場合により置換されているか；あるいはここで、フェニル環は、２個の隣接する残基で置換されており、それらはそれらが結合しているフェニル環と一緒にテトラヒドロナフチルを形成し；ここで、各々のアルキルは、ヒドロキシまたはアミノで場合により置換されている；
但し、その化合物は、２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、３−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン、３−［５−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ペンチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン、３−［６−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ヘキシル］−２，４−ジオキソチアゾリジン、２−［４−［２−（フェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾールまたは３−［４−［２−（フェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−２，４−ジオキソチアゾリジンではない｝。
【請求項２】
Ｒ3が、クロマン−２−イル、２−キノリルおよび−Ｏ−フェニルよりなる群から選択され、ここで、フェニル残基は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはハロゲンより選択される基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍが１であり、Ｒ3がクロマン−２−イルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ2が、一緒に結合してヘテロ環と共に５−もしくは６員環を形成するメチレン基であり；且つＲ4がＮである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＣ2〜Ｃ10アルキル、（Ｅ）−２−ブテニル、３−メチルベンジルまたは４−メチルベンジルよりなる群から選択される、請求項３または４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がＨであり、Ｒ2が存在せず、且つＲ4がＳである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが０であり、ＸがＣ2〜Ｃ10アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｍが２であり、且つＲ3が−Ｏ−フェニルであり、ここで、フェニル残基は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、スルホニルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノスルホニルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルアミノより選択される１以上の基で場合により置換されているか；あるいはここで、フェニル環は、２個の隣接する残基で置換されており、それらはそれらが結合しているフェニル環と一緒にテトラヒドロナフチルを形成する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
フェニル基が、フェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、またはハロゲンより選択される１以上の基で場合により置換されているか、あるいはフェニル基は、２個の隣接する残基で置換されており、それらはそれらが結合しているフェニル基と一緒にテトラヒドロナフチルを形成する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
フェニル残基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エチル、プロピル、イソプロピル、ブロミド、トリフルオロメチル、メチルアミドまたはエトキシカルボニルより選択される１以上の基で場合により置換されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
フェニル基が、オルト位および／またはメタ位で置換されている、請求項８〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1およびＲ2が、一緒に結合してヘテロ環と共に５−もしくは６員環を形成するメチレン基であり；且つＲ4がＮである、請求項８〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが０であり、ＸがＣ2〜Ｃ10アルキルである、請求項８〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1がＨであり、Ｒ2が存在せず、且つＲ4がＳである、請求項８〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが０であり、ＸがＣ2〜Ｃ10アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ｍが１であり、Ｒ3が２−キノリルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1およびＲ2が、一緒に結合してヘテロ環と共に５−もしくは６員環を形成するメチレン基であり；且つＲ4がＮである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ｎが０であり、ＸがＣ2〜Ｃ10アルキルである、請求項１７〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が、
（ａ） ２−［４−［（クロマン−２（Ｒ）−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｂ） ２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；
（ｃ） ２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン；
（ｄ） ２−［５−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ペンチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｅ） ２−［６−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ヘキシル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｆ） ２−［３−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］プロピル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｇ） ３−［８−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］オクチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン；
（ｈ） ２−［４−［（クロマン−２（Ｓ）−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｉ） ２−［８−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］オクチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｊ） ２−［３−［［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］メチル］ベンジル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｋ） ２−［４−［［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］メチル］ベンジル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｌ） （Ｅ）−２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブタ−２−エニル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｍ） ２−［４−［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｎ） ２−［４−［２−（ｍ−メトキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｏ） ２−［４−［２−（ｏ−ブロモフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｐ） ２−［４−［２−（ｍ−ブロモフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｑ） ２−［４−［２−（ｏ−エチルフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｒ） ２−［４−［２−（ｍ−エチルフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｓ） ２−［４−［２−（ｏ−イソプロピルフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｔ） ２−［４−［（２−キノリル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｕ） ２−［４−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｖ） ２−［４−［２−（ｏ−イソプロポキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｗ） ２−［４−［２−［ｍ−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｘ） ２−［４−［２−（１，１′−ビフェニル−２−イルオキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｙ） ２−［４−［２−［ｏ−（アセチルアミノ）フェノキシ］エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｚ） ２−［４−［２−［ｍ−（アセチルアミノ）フェノキシ］エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ａａ） ２−［４−［２−［ｏ−（エトキシカルボニル）フェノキシ］エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｂｂ） ２−［４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イルオキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｃｃ） ２−［４−［２−（２，３−ジメチルフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｄｄ） ２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−１，４−ジオキソペルヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（ｅｅ） （Ｚ）−２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミノ］ブタ−２−エニル］−１，４−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール；
（ｆｆ） ３−［４−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン；
（ｇｇ） ３−［６−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］ヘキシル］−２，４−ジオキソチアゾリジン；
（ｈｈ） ３−［８−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］オクチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン；
（ｉｉ） ２−［４−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；
（ｊｊ） ２−［６−［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］ヘキシル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；
（ｋｋ） ２−［４−［（２−キノリル）メチルアミノ］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；
（ｌｌ） ２−［６−［（２−キノリル）メチルアミノ］ヘキシル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
から選択される、請求項１に記載の化合物；薬学的に許容できる塩またはそれらの立体化学的な異性体形態の一つ。
【請求項２０】
治療上有効量の請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項２１】
５−ＨＴ1Aアゴニストを必要とする病理学的症状の治療および／または予防用の医薬品の製造のための請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２２】
パーキンソン病、血栓塞栓性発作による脳損傷、頭蓋−脳の外傷、うつ病、片頭痛、痛み、精神疾患、不安障害、攻撃性障害または尿路障害の治療および／または予防用の医薬品の製造における、請求項２１に記載の使用。
【公表番号】特表２００７−５１９６７９（Ｐ２００７−５１９６７９Ａ）
【公表日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５０１１４（Ｐ２００６−５５０１１４）
【出願日】平成１７年１月２８日（２００５．１．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０００８４０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７５４８０
【国際公開日】平成１７年８月１８日（２００５．８．１８）
【出願人】（５０６２６１３５０）
【氏名又は名称原語表記】ＳＣＨＷＡＲＺ ＰＨＡＲＭＡ，Ｓ．Ｌ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１月２８日（２００５．１．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０００８４０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７５４８０
【国際公開日】平成１７年８月１８日（２００５．８．１８）
【出願人】（５０６２６１３５０）
【氏名又は名称原語表記】ＳＣＨＷＡＲＺ ＰＨＡＲＭＡ，Ｓ．Ｌ．
【Ｆターム（参考）】
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