粘膜適用組成物
【課題】 粘度低下を抑制した粘膜適用組成物を提供する。
【解決手段】 カルボキシメチルセルロースナトリウムとともに２−アミノエタンスルホン酸を含有することによって、組成物の粘度低下が抑制されている。また、眼組織への蛋白質付着を抑制することができ、ひいては様々な角結膜疾患の予防することができる。さらに、コンタクトレンズ装用の場合にはコンタクトレンズに蛋白質が付着するのを抑制することができる。
【解決手段】 カルボキシメチルセルロースナトリウムとともに２−アミノエタンスルホン酸を含有することによって、組成物の粘度低下が抑制されている。また、眼組織への蛋白質付着を抑制することができ、ひいては様々な角結膜疾患の予防することができる。さらに、コンタクトレンズ装用の場合にはコンタクトレンズに蛋白質が付着するのを抑制することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する組成物の粘度低下が抑制され、組織への蛋白質付着が抑制された粘膜適用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼粘膜や鼻粘膜、口腔内粘膜等に適用される粘膜適用組成物においては、成分の生物学的利用能を高めるために、粘膜への組成物の滞留性を向上する必要がある。そこで、カルボキシメチルセルロースナトリウムといった粘稠化剤を配合して、滞留性を向上させる製剤設計が行われている。このような粘膜滞留性は、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含有することによって組成物に付与される粘性に起因している。そこで、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する粘膜適用組成物においては、適度な粘度を設定すること及び所望の設定粘度を長期的に安定に保持することが重要であった。
【０００３】
セルロース系高分子は、熱により部分分解が起こり粘度低下がおこることが知られている。これまでに、生物粘着剤又は粘度増強剤であるポリマー、例えばポリアクリル酸類、アクリル酸塩コポリマー類、架橋されたポリアクリル酸類、セルロース，セルロース誘導体，デキストラン，ヒアルロン酸のような多糖類の分解が、溶液やスラリー中の金属イオンによって促進されるが、ＥＤＴＡよりも遊離イオンと錯体化する能力が大きいキレート化剤であるホスホン酸又はホスホン酸エステルを使用することによって、遊離の金属イオンを減少させポリマーの組成物の粘度を崩壊、分解又は他の不活性化の速度を減少できることが分かっている（特許文献１）。しかしながら、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する粘膜適用組成物の実用化にいたる技術として十分ではなかった。
【０００４】
また、粘膜適用組成物においては、適用される粘膜組織に対する影響を考慮する必要がある。例として眼粘膜を挙げると、現在の最も多い眼粘膜疾患として、花粉症、巨大乳頭性結膜炎および麦粒腫などの角結膜疾患が知られている。花粉や細菌等の外来蛋白質や変質自己蛋白質等の内在蛋白質が角結膜などの組織に付着したり、さらに進んで固着或いは吸着すると、蛋白質が炎症細胞により認識され、以後炎症反応が進行して角結膜疾患に至るといわれている。近年では、コンタクトレンズ、特に含水率の高いソフトコンタクトレンズは、蛋白質付着或いは固着しやすく角結膜疾患を誘発する原因となりやすいことが問題視されている。
そこで、蛋白質が組織やコンタクトレンズに付着するのを抑制できる粘膜適用組成物が望まれていた。
【０００５】
付着した蛋白質を水流により物理的に洗浄する方法として、洗眼薬や鼻洗浄液が用いられている。しかし、比較的多量の水溶液を用いて洗浄するため使用場面が限られているし、洗浄過多により粘膜に傷がつくことがあった。また、粘膜適用組成物に界面活性剤を配合することによってある程度の蛋白質洗浄効果を得ることができるものの、界面活性剤を多量に配合することは安全性や刺激性の点で問題があった。
【０００６】
ところで、カルボキシメチルセルロースナトリウムには保水作用があり、ドライアイに代表される眼粘膜の乾燥に起因する角膜上皮細胞障害を治療する効果があることがわかっている（特許文献２）。一方、２−アミノエタンスルホン酸は、新陳代謝促進作用があることから疲れ目改善効果を目的とした点眼剤に汎用されている成分である。また、角膜上皮障害治療効果を有する無機塩類及び２−アミノエタンスルホン酸を含有する角膜障害修復用点眼剤も知られている（特許文献３ ＷＯ９６／０８２４４号公報）。
【０００７】
【特許文献１】特表平１１−５１０４８０号公報
【特許文献２】特願２００４−２３３８７４号
【特許文献３】ＷＯ９６／０８２４４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
そこで本発明は、カルボキシメチルセルロースナトリウムによる粘度の低下が抑制された粘膜適用組成物を提供することを課題とする。また、粘膜組織やコンタクトレンズに、蛋白質が付着するのが抑制された粘膜適用組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、課題解決のために鋭意検討の結果、カルボキシメチルセルロースナトリウムとともに２−アミノエタンスルホン酸を含有することによって、組成物の粘度低下を抑制することができることを見出し本発明を完成するに至った。
【００１０】
本発明者は、かかる知見に基づいて開発されたものである。
すなわち、本発明は、下記（１）〜（８）に掲げる粘膜適用組成物である。
（１）カルボキシメチルセルロースナトリウムと２−アミノエタンスルホン酸を含有する粘膜適用組成物、
（２）２０℃での粘度が１．５ｍＰａ・ｓ以上１０万ｍＰａ・ｓ以下である請求項（１）に記載の粘膜適用組成物、
（３）カルボキシメチルセルロースナトリウムの２５℃、２％水溶液の粘度が２０ｍPａ・ｓ〜８０００ｍPａ・ｓである（１）又は（２）に記載の粘膜適用組成物、
（４）カルボキシメチルセルロースナトリウムのエーテル化度が０．６〜１．０である（１）乃至（３）に記載の粘膜適用組成物、
（５）さらに、無機塩類又は／及び緩衝剤を含有する（１）乃至（４）に記載の粘膜適用組成物、
（６）さらに、非イオン性界面活性剤を０．００１〜５％（ｗ/ｖ）で含有する（１）乃至（５）に記載の粘膜適用組成物、
（７）さらに、エチレンジアミン酢酸誘導体またはその塩を０．０００１〜１％（ｗ/ｖ）含有する（１）乃至（６）に記載の粘膜適用組成物、
（８）粘膜適用組成物が、点鼻剤、点眼薬、コンタクトレンズ装着液、洗眼薬、鼻洗浄液又はコンタクトレンズケア用剤である（１）乃至（７）に記載の粘膜適用組成物。
さらに、本発明は、下記（９）に掲げる方法である：
（９）カルボキシメチルセルロースナトリウム及び２−アミノエタンスルホン酸を組成物中に配合することにより、組成物の粘度を安定化する方法。
なお、本明細書中、特に言及しない場合、％はｗ／ｖ％を意味するものとする。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の粘膜適用組成物は、カルボキシメチルセルロースナトリウムとともに２−アミノエタンスルホン酸を含有することによって、組成物の粘度低下が抑制されている。組成物を所望の粘度で維持できることは、ひいては、粘膜適用組成物の使用感や薬物滞留性等の性能の変動を抑制することになる。
また、本発明の粘膜適用組成物は、粘膜組織やコンタクトレンズへの蛋白質付着を抑制することができる。すなわち、蛋白質が付着するのを防止したり、付着した蛋白質を除去することができる。したがって、様々な疾患や障害を予防或いは抑制することができ、さらには悪化するのを防ぐ効果を奏し、コンタクトレンズを清潔に保つことができる。通常、粘膜に組成物を適用すると、適用直後には粘膜免疫の主たる役割を担う粘液や涙液等の免疫バリアーが乱れ、免疫バリアーの一部が組成物に置き換わることになる。そのため、かかる粘膜適用組成物に組織への蛋白質付着防止機能があることは、生体の粘膜免疫に対して補助的役割を果たすことが期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の粘膜適用組成物に用いるカルボキシメチルセルロースナトリウムは、公知の高分子化合物である。当業者が通常粘膜適用組成物に用いるカルボキシメチルセルロースナトリウムを特に制限なく用いることができるが、本発明においては、好ましくは、２５℃、２％水溶液の粘度が２０ｍＰａ・ｓ〜８０００ｍＰａ・ｓのものが用いられ、より好ましくは２０ｍＰａ・ｓ〜６０００ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは２０ｍＰａ・ｓ〜３０００ｍＰａ・ｓのカルボキシメチルセルロースナトリウムを用いる。また、カルボキシメチルセルロースナトリウムのエーテル化度は、通常０．１〜３．０の範囲を用いることができるが、本発明の粘膜適用組成物には、好ましくは０．６〜１．０、より好ましくは０．６〜０．９、特に好ましくは０．７〜０．９を用いるとよい。
【００１３】
カルボキシメチルセルロースナトリウムは市販のものを利用することができ、例えば第一工業製薬株式会社から販売されているセロゲン（登録商標）シリーズＰＲ-Ｓ（２５℃、２％水溶液の粘度が２０ｍＰａ・ｓ〜４０ｍＰａ・ｓ、エーテル化度0.70〜0.85）、Ｐ−７１５Ａ（２５℃、２％水溶液の粘度が８０ｍＰａ・ｓ〜１４０ｍＰａ・ｓ、エーテル化度0.60〜0.70）、Ｆ−ＳＣ（２５℃、２％水溶液の粘度が３００ｍＰａ・ｓ〜４００ｍＰａ・ｓ、エーテル化度0.70〜0.85）、ＡＧ−ＧＵＭ（２５℃、２％水溶液の粘度が９００ｍＰａ・ｓ〜１５００ｍＰａ・ｓ、エーテル化度0.70〜0.85）等、ダイセル化学工業株式会社から販売されているＣＭＣダイセルシリーズ、日本製紙ケミカル株式会社から販売されているサンローズＦシリーズ等が利用できる。
【００１４】
本発明において粘膜適用組成物中のカルボキシメチルセルロースナトリウムの含有量は、好ましくは０．００１〜１０％、より好ましくは０．００５〜５％、特に好ましくは０．０１〜３％程度である。
【００１５】
本発明の粘膜適用組成物に用いる２−アミノエタンスルホン酸は生体内に存在する含硫アミノ酸の一種の公知化合物であり、アミノエチルスルホン酸ともいう。本発明に用いる２−アミノエタンスルホン酸の粘膜適用組成物への含有量は、通常０．０００１〜１０％、好ましくは０．００５〜５％、さらに好ましくは０．００５〜３％、特に好ましくは０．００５〜２％程度で用いることができる。
より具体的には、例えば、点眼剤又は点鼻剤中の濃度として、０．００１〜１０％、好ましくは０．００５〜５％、さらに好ましくは０．００５〜３％、特に好ましくは０．００５〜１％程度で用いることができる。洗眼剤又は鼻洗浄液中の濃度として、０．０００１〜１０％、好ましくは０．００１〜５％、さらに好ましくは０．００５〜３％、特に好ましくは０．００５〜１％程度で用いることができる。コンタクトレンズ用剤中の濃度として、０．００１〜１０％、好ましくは０．００５〜５％、さらに好ましくは０．００５〜３％、特に好ましくは０．００５〜２％程度で用いることができる。
【００１６】
本発明の粘膜適用組成物には、緩衝剤を配合することが好ましい。本発明に用いる緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、ＨＥＰＥＳ緩衝剤、ＭＯＰＳ緩衝剤などが挙げられる。より具体的には、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウムなど、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、炭酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、ＨＥＰＥＳ、ＭＯＰＳなどの化合物や、これらの群から選ばれる2種以上の化合物の組み合わせ等が挙げられる。
好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤及びクエン酸緩衝剤である。
特に好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤またはリン酸緩衝剤である。
特に好ましい緩衝剤はより具体的には、ホウ酸緩衝剤としてはホウ酸、ホウ酸アルカリ金属塩，ホウ酸アルカリ土類金属塩などのホウ酸塩、ホウ酸とホウ酸塩との組み合わせが挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸、リン酸アルカリ金属塩，リン酸アルカリ土類金属塩などのリン酸塩、リン酸とリン酸塩との組み合わせが挙げられる。
【００１７】
本発明の粘膜適用組成物において緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類などによって異なるので一概に規定できないが、緩衝剤として用いる化合物の総量として、通常０．００１〜５％、好ましくは０．００１〜３％、より好ましくは０．００５〜１．５％程度で用いられる。またコンタクトレンズ洗浄剤においては、通常０．００１〜１５％、好ましくは０．００１〜１０％、より好ましくは０．００１〜７％程度で用いられる．緩衝剤によって、組成物のｐHを、ｐＨ４.０〜１０.０、好ましくは５．０〜９.０、特に好ましくは５．５〜８．５に調整するとよい。
【００１８】
本発明の粘膜適用組成物には無機塩類を配合することが好ましい。無機塩類としては、塩化カリウム又は／及び塩化ナトリウムが挙げられる。
【００１９】
本発明の粘膜適用組成物において無機塩類の含有量は、無機塩類の種類などによって異なるので一概に規定できないが、通常０．００１〜５％、好ましくは０．００１〜１％、より好ましくは０．００５〜０．５％程度で用いられる。
【００２０】
本発明の粘膜適用組成物には、非イオン性界面活性剤を配合することが好ましい。本発明に用いる非イオン性界面活性剤としては、通常当業者が粘膜適用組成物に利用しうるものを用いることができ、例えばポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥともいう。）−ポリオキシプロピレン（以下、ＰＯＰともいう。）ブロックコポリマー (例えば、ポロクサマー407 、ポロクサマー235 、ポロクサマー188 など) ；ポロキサミンなどのエチレンジアミンのＰＯＥ-ＰＯＰブロックコポリマー付加物；モノラウリル酸ＰＯＥ(20)ソルビタン（ポリソルベート20) ，モノオレイン酸ＰＯＥ(20)ソルビタン (ポリソルベート80) ，ＰＯＥソルビタンモノステアレート（ポリソルベート60），ＰＯＥソルビタントリステアレート（ポリソルベート65） などのＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類；ＰＯＥ硬化ヒマシ油5 ，ＰＯＥ硬化ヒマシ油10 ，ＰＯＥ硬化ヒマシ油20 ，ＰＯＥ硬化ヒマシ油40 ，ＰＯＥ硬化ヒマシ油50、ＰＯＥ硬化ヒマシ油60 ，ＰＯＥ硬化ヒマシ油100などのＰＯＥ硬化ヒマシ油類；ＰＯＥ(9) ラウリルエーテルなどのＰＯＥアルキルエーテル類；ＰＯＥ(20)ＰＯＰ(4) セチルエーテルなどのＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類；ＰＯＥ(10)ノニルフェニルエーテルなどのＰＯＥアルキルフェニルエーテル類などが挙げられる。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
【００２１】
なかでも好ましくは、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類又はＰＯＥ硬化ヒマシ油類から選ばれる非イオン性界面活性剤であり、特に好ましくは、ポロクサマー４０７、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０である。
【００２２】
本発明の粘膜適用組成物において非イオン性界面活性剤の含有量は、界面活性剤の種類などによって異なるので一概に規定できないが、通常０．００１〜５％、好ましくは０．００１〜１％、より好ましくは０．００５〜０．５％程度で用いられる。
【００２３】
本発明の粘膜適用組成物にはエチレンジアミン酢酸誘導体またはその塩を配合することが好ましい。また、エチレンジアミン酢酸誘導体またはその塩、非イオン性界面活性剤、無機塩類、緩衝剤を組み合わせて配合することがより好ましい。かかるエチレンジアミン酢酸誘導体またはその塩としては、例えば、エデト酸（エチレンジアミン四酢酸，ＥＤＴＡ）、エチレンジアミン二酢酸（ＥＤＤＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）などが例示できる。これらは、１種又は２種以上配合でき、薬理学的に又は生理学的に許容される塩（例えば、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム等）として使用してもよい。なかでも好ましくは、エチレンジアミン四酢酸またはその塩であり、例えばエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム・二水和物（以下、エデト酸ナトリウムともいう。）である。
【００２４】
本発明の粘膜適用組成物中におけるエチレンジアミン酢酸誘導体またはその塩の含有量は分子量や種類などによって異なるので一概に規定できないが、好ましくは０．０００１〜１％、より好ましくは０．０００５〜０．５％、特に好ましくは０．００１〜０．３％程度である。
【００２５】
本発明の粘膜適用組成物中におけるこれらの成分は、総量として、０．０１〜５％配合するのが好ましく、特に好ましくは０．０５〜３％程度である。
【００２６】
発明の効果を利用するものであればその使用用途は特定されず、医薬品、医薬部外品、雑品等の各種分野において、眼科用組成物、耳鼻科用組成物、口腔用組成物、咽頭用組成物等、粘膜に適用される組成物に利用することができる。例えば、点眼薬（剤）（コンタクトレンズを装用中にも使用することができる点眼剤を含む、また、点眼薬ともいう。）、洗眼薬（剤）（コンタクトレンズを装用中にも使用することができる洗眼剤を含む、また、洗眼剤ともいう。）、眼軟膏剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用剤（洗浄液、保存液、殺菌液、マルチパーパスソリューションなど）、点鼻剤、鼻洗浄液、口腔用剤、口腔内洗浄剤などが挙げられる。好ましくは、点鼻剤、点眼薬、眼軟膏薬、コンタクトレンズ装着液、洗眼薬、鼻洗浄液又はコンタクトレンズケア用剤であり、特に好ましくは、点鼻剤、点眼剤、洗眼剤、鼻洗浄液、コンタクトレンズ装着液に有用である。
なお、本明細書中でコンタクトレンズとは、ハード、ソフト、酸素透過型ハード、カラーなどのあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する。
【００２７】
本発明の粘膜適用組成物は、種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせて含有するのに適している。粘膜適用組成物に通常用いられる充血除去成分、眼調節薬成分、抗炎症薬成分または収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸、局所麻酔成分、ステロイド成分などが例示できる。具体的には、以下に挙げる成分が例示できる。
【００２８】
充血除去成分：例えば、α−アドレナリン作動薬、具体的にはエピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、酒石酸水素エピネフリン、硝酸ナファゾリンなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
眼筋調節薬成分：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン硫酸アトロピンなど。
抗炎症薬成分または収斂薬成分：例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、イプシロン−アミノカプロン酸、インドメタシン、塩化リゾチーム、硝酸銀、プラノプロフェン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリンなど。
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、トラニラスト、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸レボカバスチン、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、ペミロラストカリウム、マレイン酸クロルフェニラミンなど。
ビタミン類：例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リン酸ピリドキサール、シアノコバラミン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、アスコルビン酸、酢酸トコフェロールなど。
アミノ酸：例えば、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウムなど。
局所麻酔薬成分：例えば、クロロブタノール、塩酸オキシブプロカイン、塩酸コカイン、塩酸コルネカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、塩酸ピペロカイン、塩酸プロカイン、塩酸プロパラカイン、塩酸ヘキソチオカイン、塩酸リドカインなど。
ステロイド成分：例えば、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロキシメステロン（hydroxymesterone）、カプロン酸ヒドロコルチゾン、カプロン酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾンメタスルホベンゾエートナトリウム、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、メチルプレドニゾロンなど。
【００２９】
また、本発明の粘膜適用組成物には、発明の効果を損なわない範囲でその用途や形態に応じて、常法に従い、様々な成分や添加物を適宜選択し、一種またはそれ以上を併用して含有させてもよい。それらの成分または添加物として、例えば、半固形剤や液剤などの調製に一般的に使用される担体（水、水性溶媒、水性または油性基剤など）、増粘剤、糖類、界面活性剤、防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤、ｐH調整剤、等張化剤、香料または清涼化剤、安定剤、などの各種添加剤を挙げることができる。
【００３０】
以下に本発明の粘膜適用組成物に使用される代表的な成分を例示するが、これらに限定されない。
増粘剤：例えば、ポリエチレングリコール、デキストラン、ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒアルロン酸またはこれらの薬理学的に許容される塩など。
糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリンなど。
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。
界面活性剤：例えば、上記した非イオン性界面活性剤以外にも、アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型両性界面活性剤；アルキル４級アンモニウム塩（具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどの陽イオン界面活性剤など。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニドなど）、グローキル（ローディア社製 商品名）など。
ｐＨ調整剤：例えば、塩酸、ホウ酸、イプシロン−アミノカプロン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミンなど。
等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、プロピレングリコールなど。
香料又は清涼化剤：例えば、上記したメントール、カンフル、ボルネオール以外の、ゲラニオール、リュウノウ、ウイキョウ油、スペアミント油、ハッカ水、ハッカ油、ペパーミント油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油など。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
安定剤：ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウムなど。
【００３１】
本発明の粘膜適用組成物は、所望の効果を得るために適切な粘度に初期設定して設定粘度を長期的に安定に保持することができる。眼科用組成物の粘度は、眼粘膜に適用した時の差し心地（使用感）や薬物滞留能、ドライアイなどの疾患の治療等に多大な影響を与えることから、適切な粘度を設計し、設計した粘度が長期的に安定に保持されることが重要となる。適切な粘度を設定する場合において、例えば眼科用組成物では２０℃における粘度が１．５ｍＰａ・ｓ以上に保持して設計することが好ましく、通常１．５〜３００ｍＰａ・ｓ、好ましくは、２〜２００ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは５〜１００ｍＰａ・ｓ、更に好ましくは１０〜８０ｍＰａ・ｓ程度に設計することができる。鼻科用組成物では２０℃における粘度が２ｍＰａ・ｓ以上に保持して設計することが好ましく、通常２〜１０万ｍＰａ・ｓ、好ましくは、５０〜１万ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは１００〜５０００ｍＰａ・ｓ程度に設計することができる。
【００３２】
本発明の粘膜適用組成物は、必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧に調整して用いる。浸透圧は、１００〜１２００ｍＯｓｍ、好ましくは１００〜６００ｍＯｓｍ、特に好ましくは１５０〜４００ｍＯｓｍ程度であり、生理食塩液に対する浸透圧比は、通常、０．４〜４．１、好ましくは０．３〜２．１、特に好ましくは０．５〜１．４程度である。
【００３３】
本発明の粘膜適用組成物は、必要に応じて、生体に適用可能な範囲内のｐＨに調整して用いる。ｐＨは、通常、ｐＨ４.０〜１０.０、好ましくは５．０〜９.０、特に好ましくは５．５〜８．５である。ｐＨの調整は、前記緩衝剤、ｐＨ調整剤などを用いて行うことができる。
【００３４】
本発明の粘膜適用組成物は、公知の方法により製造でき、必要により、ろ過滅菌処理工程や、容器への充填工程等を加えることができる。
【００３５】
また、本発明は、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び２−アミノエタンスルホン酸を組成物中に配合することにより、組成物の粘度を安定化する方法である。また、本発明は、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び２−アミノエタンスルホン酸を配合した粘膜適用組成物を粘膜に適用することにより組織への蛋白質付着を抑制する方法である。なお、カルボキシメチルセルロースナトリウムや２−アミノエタンスルホン酸については、本発明の組成物に関する前述の記載に従って行うことができる。
【実施例】
【００３６】
以下に、試験例及び実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
粘度の測定方法
粘度測定方法は円すい一平板形回転粘度計を用いる方法（第十四改正日本薬局法に記載の、一般試験法、45.粘度測定法、第２法回転粘度計法、「(3)円すい−平板形回転粘度計」の項に記載の方法）に従った。具体的には、市販の円すい−平板形回転粘度計と適宜選択されたロータとを用いて測定した。
粘度の測定においては、市販の粘度計、例えば、Ｅ型粘度計［トキメック(ＴＯＫＩＭＥＣ)製、東機産業（日本）から販売］、シンクローレクトリックＰＣ 型(ブルックフィールド、米)、フェランティシャーリー(フェランティ、英)、ロートビスコR (ハーケ、独)、ＩＧＫ ハイシャーレオメーター(石田技研、日本)、島津レオメーターR (島津製作所、日本)、ワイセンベルグレオゴニオメーター(サンガモ、英)、メカニカルスペクトロメーター(レオメトリックス、米)等を利用できる。そして、これらの市販の粘度計とローターを適宜選択し、披検試料測定毎にJIS Z8809により規定されている石油系の炭化水素油（ニュートン流体）を校正用標準液として適宜調整することにより、２０℃における粘度を測定することができる。
【００３７】
具体的には、円すいと平円板との間の角度αの隙間に試料を入れ、円すい又は平円板を一定の角速度ω若しくはトルクＴで回転させ、定常状態に達したときの平円板又は円すいが受けるトルク若しくは角速度を測定し、試料の粘度ηを次式により算出することによって粘度を測定した。
η ＝１００×（３α／２πＲ３）・（Ｔ ／ω）
η ：試料の粘度（mPa ・s）（Pa ・s ＝10３ mPa・s ）
α ：平円板と円すいがなす角度（rad）
π ：円周率
Ｒ ：円すいの半径（cm）
Ｔ ：平円板又は円すい面に作用するトルク（１０−7Ｎ・ｍ）
ω ：角速度（rad/s）
【００３８】
本試験における各比較例、各実施例の粘度は、Ｅ型粘度計の1種であるＴＶＥ−20Ｌ形粘度計コーンプレートタイプ（トキメック(ＴＯＫＩＭＥＣ)製、東機産業（日本））を用いて、以下の測定条件の下で測定を行った。
測定条件：
TVE−20L形粘度計コーンプレートタイプに付属の標準コーンロータ（図１における円すい１に相当）（平円板と円すいがなす角度＝1°34'、半径（Ｒ）＝2.4cm）をフルスケール・トルク673.7×10-7 Nm のスプリングを介してモータで回転させる。測定時、粘度計は回転軸が水平面に対して垂直になるように設置する。
被検試料１mlをコーンロータの所定の位置（平円板）に載置し、温度が20.0℃になるまで放置する。次いで、装置を被検試料の粘度に応じた回転数で回転させ、表示された粘度を読み取る。高精度の測定結果を得るために、被検試料測定前に、JIS Z 8809 により規定されている石油系の炭化水素油（ニュートン流体）を校正用標準液として用い、測定値が標準液の粘度に一致するように調整する。なお、ＴＶE-20L形粘度計コーンプレートタイプ以外の市販の機種を用い、上記と同様にコーンロータを選択して実施し、適宜校正することにより、同等の結果を得ることもできる。
使用ローター：標準ローター（1°34′、R=2.4cm）
回転数 ：５ｒｐｍ
試料量 ：１ｍl
測定温度 ：２０℃
時間 ：３分後の粘度を測定値とした。
【００３９】
試験例１ 粘度安定性試験
試験例の調製は表１に示す処方に従った。具体的には、試験例４又は５の調製方法を示す。２−アミノエタンスルホン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビン酸カリウム及びホウ酸を５０ｍｌの精製水中にて攪拌溶解して、さらに０．２ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム（表中はＣＭＣとする。商品名「セロゲンＰＲ−Ｓ」又は商品名「ＡＧ−ＧＵＭ」を使用した）を添加して攪拌溶解させ、ホウ砂を攪拌溶解しながら添加してｐＨを調整した後、精製水を適量加えて全体を１００ｍｌとして、粘度を測定した。
その後、透明ガラス瓶に１０ｍＬ充填し密栓して、６０℃の恒温槽（ナガノ科学機械製作所製 ＣＨ２０−１１Ｍ）内にて２週間保管した。２週間保管後に再度粘度を測定した。熱処理前後における粘度測定値から、下記数式１により粘度低下抑制率（％）を算出した。結果は、表１に示す。
【００４０】
（数式１）
粘度低下抑制率（％）＝（１−６０℃２週間保管後のＣＭＣ及び２−アミノエタンスルホン酸水溶液粘度低下量÷６０℃２週間保管後のＣＭＣ含有水溶液粘度低下量）×１００
【００４１】
【表１】
【００４２】
試験の結果、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する組成物の粘度低下が、２−アミノエタンスルホン酸を含有することによって抑制できることが確認された。
【００４３】
試験例２ 吸着タンパク質除去試験
試験例の調製は、表２に示す処方に従った。具体的には、表３に示す組成であるオペガード（登録商標、千寿製薬株式会社）約90mlに０．３ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム（表中はＣＭＣとする。商品名「セロゲンF-SC」を使用した。）及び1.0ｇの２−アミノエタンスルホン酸を攪拌しながら溶解させて、オペガード（登録商標）を適量加えて全体を１００ｍｌとした。
試験に用いる細胞は、10％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清を添加したMedium199（日本インビトロジェン株式会社）にウサギ角膜上皮細胞株（SIRC）を懸濁後、24wellマイクロタイタープレートに播種しフルグロースになるまで培養した。細胞の培養上清を除去し、1%(w/v)ＦＩＴＣ標識ウシ血清アルブミン（ＦＩＴＣ−ＢＳＡ、シグマアルドリッチ社）および10％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清を添加したMedium199を1mlを加えて24時間培養し、ＦＩＴＣ−ＢＳＡを細胞表面に吸着させた。培地を除去後、各試験例を1mlずつウエルに添加した。その24wellマイクロタイタープレートを600rpm／minの速度で振盪した。この操作を２回繰り返した後、被験液を除去し、各ウェル底面の蛍光強度（Ex.480nm，Em.527nm）を測定した。各ウェルの蛍光強度は残存するＦＩＴＣ−ＢＳＡに起因することから、これを残存タンパク質量の指標とした。
【００４４】
【表２】
【００４５】
【表３】
【００４６】
試験の結果、２−アミノエタンスルホン酸とカルボキシメチルセルロースナトリウムをともに含有する組成物（試験例７）では、細胞に残存したＦＩＴＣ−ＢＳＡ量が25.2％減少しており角膜上皮細胞に付着した蛋白質を除去する効果があることが確認された。したがって、２−アミノエタンスルホン酸とカルボキシメチルセルロースを含有する組成物は角結膜のような粘膜組織或いは角結膜に密着するコンタクトレンズに吸着した異物タンパク質を、除去又は洗浄できることが示された。さらには、各種角結膜炎に代表されるような眼粘膜組織疾患の優れた予防効果を有していることが期待される。
【００４７】
実施例
表中の各実施例は、単位をｇ/100ｍｌとして記載するものとする。また、表中、「点眼薬」とあるのは点眼薬（剤）、「洗眼薬」とあるのは洗眼薬（剤）、「人工点」とあるのは人工涙液型点眼薬(剤)、「装着液」とあるのは、コンタクトレンズ装着液、「ＣＬ用剤」とあるのはコンタクトレンズケア用剤をそれぞれ意味するものとする。これらの各実施例において、粘度低下が抑制されていた。
【００４８】
【表４】
【００４９】
【表５】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する組成物の粘度低下が抑制され、組織への蛋白質付着が抑制された粘膜適用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼粘膜や鼻粘膜、口腔内粘膜等に適用される粘膜適用組成物においては、成分の生物学的利用能を高めるために、粘膜への組成物の滞留性を向上する必要がある。そこで、カルボキシメチルセルロースナトリウムといった粘稠化剤を配合して、滞留性を向上させる製剤設計が行われている。このような粘膜滞留性は、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含有することによって組成物に付与される粘性に起因している。そこで、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する粘膜適用組成物においては、適度な粘度を設定すること及び所望の設定粘度を長期的に安定に保持することが重要であった。
【０００３】
セルロース系高分子は、熱により部分分解が起こり粘度低下がおこることが知られている。これまでに、生物粘着剤又は粘度増強剤であるポリマー、例えばポリアクリル酸類、アクリル酸塩コポリマー類、架橋されたポリアクリル酸類、セルロース，セルロース誘導体，デキストラン，ヒアルロン酸のような多糖類の分解が、溶液やスラリー中の金属イオンによって促進されるが、ＥＤＴＡよりも遊離イオンと錯体化する能力が大きいキレート化剤であるホスホン酸又はホスホン酸エステルを使用することによって、遊離の金属イオンを減少させポリマーの組成物の粘度を崩壊、分解又は他の不活性化の速度を減少できることが分かっている（特許文献１）。しかしながら、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する粘膜適用組成物の実用化にいたる技術として十分ではなかった。
【０００４】
また、粘膜適用組成物においては、適用される粘膜組織に対する影響を考慮する必要がある。例として眼粘膜を挙げると、現在の最も多い眼粘膜疾患として、花粉症、巨大乳頭性結膜炎および麦粒腫などの角結膜疾患が知られている。花粉や細菌等の外来蛋白質や変質自己蛋白質等の内在蛋白質が角結膜などの組織に付着したり、さらに進んで固着或いは吸着すると、蛋白質が炎症細胞により認識され、以後炎症反応が進行して角結膜疾患に至るといわれている。近年では、コンタクトレンズ、特に含水率の高いソフトコンタクトレンズは、蛋白質付着或いは固着しやすく角結膜疾患を誘発する原因となりやすいことが問題視されている。
そこで、蛋白質が組織やコンタクトレンズに付着するのを抑制できる粘膜適用組成物が望まれていた。
【０００５】
付着した蛋白質を水流により物理的に洗浄する方法として、洗眼薬や鼻洗浄液が用いられている。しかし、比較的多量の水溶液を用いて洗浄するため使用場面が限られているし、洗浄過多により粘膜に傷がつくことがあった。また、粘膜適用組成物に界面活性剤を配合することによってある程度の蛋白質洗浄効果を得ることができるものの、界面活性剤を多量に配合することは安全性や刺激性の点で問題があった。
【０００６】
ところで、カルボキシメチルセルロースナトリウムには保水作用があり、ドライアイに代表される眼粘膜の乾燥に起因する角膜上皮細胞障害を治療する効果があることがわかっている（特許文献２）。一方、２−アミノエタンスルホン酸は、新陳代謝促進作用があることから疲れ目改善効果を目的とした点眼剤に汎用されている成分である。また、角膜上皮障害治療効果を有する無機塩類及び２−アミノエタンスルホン酸を含有する角膜障害修復用点眼剤も知られている（特許文献３ ＷＯ９６／０８２４４号公報）。
【０００７】
【特許文献１】特表平１１−５１０４８０号公報
【特許文献２】特願２００４−２３３８７４号
【特許文献３】ＷＯ９６／０８２４４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
そこで本発明は、カルボキシメチルセルロースナトリウムによる粘度の低下が抑制された粘膜適用組成物を提供することを課題とする。また、粘膜組織やコンタクトレンズに、蛋白質が付着するのが抑制された粘膜適用組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、課題解決のために鋭意検討の結果、カルボキシメチルセルロースナトリウムとともに２−アミノエタンスルホン酸を含有することによって、組成物の粘度低下を抑制することができることを見出し本発明を完成するに至った。
【００１０】
本発明者は、かかる知見に基づいて開発されたものである。
すなわち、本発明は、下記（１）〜（８）に掲げる粘膜適用組成物である。
（１）カルボキシメチルセルロースナトリウムと２−アミノエタンスルホン酸を含有する粘膜適用組成物、
（２）２０℃での粘度が１．５ｍＰａ・ｓ以上１０万ｍＰａ・ｓ以下である請求項（１）に記載の粘膜適用組成物、
（３）カルボキシメチルセルロースナトリウムの２５℃、２％水溶液の粘度が２０ｍPａ・ｓ〜８０００ｍPａ・ｓである（１）又は（２）に記載の粘膜適用組成物、
（４）カルボキシメチルセルロースナトリウムのエーテル化度が０．６〜１．０である（１）乃至（３）に記載の粘膜適用組成物、
（５）さらに、無機塩類又は／及び緩衝剤を含有する（１）乃至（４）に記載の粘膜適用組成物、
（６）さらに、非イオン性界面活性剤を０．００１〜５％（ｗ/ｖ）で含有する（１）乃至（５）に記載の粘膜適用組成物、
（７）さらに、エチレンジアミン酢酸誘導体またはその塩を０．０００１〜１％（ｗ/ｖ）含有する（１）乃至（６）に記載の粘膜適用組成物、
（８）粘膜適用組成物が、点鼻剤、点眼薬、コンタクトレンズ装着液、洗眼薬、鼻洗浄液又はコンタクトレンズケア用剤である（１）乃至（７）に記載の粘膜適用組成物。
さらに、本発明は、下記（９）に掲げる方法である：
（９）カルボキシメチルセルロースナトリウム及び２−アミノエタンスルホン酸を組成物中に配合することにより、組成物の粘度を安定化する方法。
なお、本明細書中、特に言及しない場合、％はｗ／ｖ％を意味するものとする。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の粘膜適用組成物は、カルボキシメチルセルロースナトリウムとともに２−アミノエタンスルホン酸を含有することによって、組成物の粘度低下が抑制されている。組成物を所望の粘度で維持できることは、ひいては、粘膜適用組成物の使用感や薬物滞留性等の性能の変動を抑制することになる。
また、本発明の粘膜適用組成物は、粘膜組織やコンタクトレンズへの蛋白質付着を抑制することができる。すなわち、蛋白質が付着するのを防止したり、付着した蛋白質を除去することができる。したがって、様々な疾患や障害を予防或いは抑制することができ、さらには悪化するのを防ぐ効果を奏し、コンタクトレンズを清潔に保つことができる。通常、粘膜に組成物を適用すると、適用直後には粘膜免疫の主たる役割を担う粘液や涙液等の免疫バリアーが乱れ、免疫バリアーの一部が組成物に置き換わることになる。そのため、かかる粘膜適用組成物に組織への蛋白質付着防止機能があることは、生体の粘膜免疫に対して補助的役割を果たすことが期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の粘膜適用組成物に用いるカルボキシメチルセルロースナトリウムは、公知の高分子化合物である。当業者が通常粘膜適用組成物に用いるカルボキシメチルセルロースナトリウムを特に制限なく用いることができるが、本発明においては、好ましくは、２５℃、２％水溶液の粘度が２０ｍＰａ・ｓ〜８０００ｍＰａ・ｓのものが用いられ、より好ましくは２０ｍＰａ・ｓ〜６０００ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは２０ｍＰａ・ｓ〜３０００ｍＰａ・ｓのカルボキシメチルセルロースナトリウムを用いる。また、カルボキシメチルセルロースナトリウムのエーテル化度は、通常０．１〜３．０の範囲を用いることができるが、本発明の粘膜適用組成物には、好ましくは０．６〜１．０、より好ましくは０．６〜０．９、特に好ましくは０．７〜０．９を用いるとよい。
【００１３】
カルボキシメチルセルロースナトリウムは市販のものを利用することができ、例えば第一工業製薬株式会社から販売されているセロゲン（登録商標）シリーズＰＲ-Ｓ（２５℃、２％水溶液の粘度が２０ｍＰａ・ｓ〜４０ｍＰａ・ｓ、エーテル化度0.70〜0.85）、Ｐ−７１５Ａ（２５℃、２％水溶液の粘度が８０ｍＰａ・ｓ〜１４０ｍＰａ・ｓ、エーテル化度0.60〜0.70）、Ｆ−ＳＣ（２５℃、２％水溶液の粘度が３００ｍＰａ・ｓ〜４００ｍＰａ・ｓ、エーテル化度0.70〜0.85）、ＡＧ−ＧＵＭ（２５℃、２％水溶液の粘度が９００ｍＰａ・ｓ〜１５００ｍＰａ・ｓ、エーテル化度0.70〜0.85）等、ダイセル化学工業株式会社から販売されているＣＭＣダイセルシリーズ、日本製紙ケミカル株式会社から販売されているサンローズＦシリーズ等が利用できる。
【００１４】
本発明において粘膜適用組成物中のカルボキシメチルセルロースナトリウムの含有量は、好ましくは０．００１〜１０％、より好ましくは０．００５〜５％、特に好ましくは０．０１〜３％程度である。
【００１５】
本発明の粘膜適用組成物に用いる２−アミノエタンスルホン酸は生体内に存在する含硫アミノ酸の一種の公知化合物であり、アミノエチルスルホン酸ともいう。本発明に用いる２−アミノエタンスルホン酸の粘膜適用組成物への含有量は、通常０．０００１〜１０％、好ましくは０．００５〜５％、さらに好ましくは０．００５〜３％、特に好ましくは０．００５〜２％程度で用いることができる。
より具体的には、例えば、点眼剤又は点鼻剤中の濃度として、０．００１〜１０％、好ましくは０．００５〜５％、さらに好ましくは０．００５〜３％、特に好ましくは０．００５〜１％程度で用いることができる。洗眼剤又は鼻洗浄液中の濃度として、０．０００１〜１０％、好ましくは０．００１〜５％、さらに好ましくは０．００５〜３％、特に好ましくは０．００５〜１％程度で用いることができる。コンタクトレンズ用剤中の濃度として、０．００１〜１０％、好ましくは０．００５〜５％、さらに好ましくは０．００５〜３％、特に好ましくは０．００５〜２％程度で用いることができる。
【００１６】
本発明の粘膜適用組成物には、緩衝剤を配合することが好ましい。本発明に用いる緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、ＨＥＰＥＳ緩衝剤、ＭＯＰＳ緩衝剤などが挙げられる。より具体的には、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウムなど、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、炭酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、ＨＥＰＥＳ、ＭＯＰＳなどの化合物や、これらの群から選ばれる2種以上の化合物の組み合わせ等が挙げられる。
好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤及びクエン酸緩衝剤である。
特に好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤またはリン酸緩衝剤である。
特に好ましい緩衝剤はより具体的には、ホウ酸緩衝剤としてはホウ酸、ホウ酸アルカリ金属塩，ホウ酸アルカリ土類金属塩などのホウ酸塩、ホウ酸とホウ酸塩との組み合わせが挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸、リン酸アルカリ金属塩，リン酸アルカリ土類金属塩などのリン酸塩、リン酸とリン酸塩との組み合わせが挙げられる。
【００１７】
本発明の粘膜適用組成物において緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類などによって異なるので一概に規定できないが、緩衝剤として用いる化合物の総量として、通常０．００１〜５％、好ましくは０．００１〜３％、より好ましくは０．００５〜１．５％程度で用いられる。またコンタクトレンズ洗浄剤においては、通常０．００１〜１５％、好ましくは０．００１〜１０％、より好ましくは０．００１〜７％程度で用いられる．緩衝剤によって、組成物のｐHを、ｐＨ４.０〜１０.０、好ましくは５．０〜９.０、特に好ましくは５．５〜８．５に調整するとよい。
【００１８】
本発明の粘膜適用組成物には無機塩類を配合することが好ましい。無機塩類としては、塩化カリウム又は／及び塩化ナトリウムが挙げられる。
【００１９】
本発明の粘膜適用組成物において無機塩類の含有量は、無機塩類の種類などによって異なるので一概に規定できないが、通常０．００１〜５％、好ましくは０．００１〜１％、より好ましくは０．００５〜０．５％程度で用いられる。
【００２０】
本発明の粘膜適用組成物には、非イオン性界面活性剤を配合することが好ましい。本発明に用いる非イオン性界面活性剤としては、通常当業者が粘膜適用組成物に利用しうるものを用いることができ、例えばポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥともいう。）−ポリオキシプロピレン（以下、ＰＯＰともいう。）ブロックコポリマー (例えば、ポロクサマー407 、ポロクサマー235 、ポロクサマー188 など) ；ポロキサミンなどのエチレンジアミンのＰＯＥ-ＰＯＰブロックコポリマー付加物；モノラウリル酸ＰＯＥ(20)ソルビタン（ポリソルベート20) ，モノオレイン酸ＰＯＥ(20)ソルビタン (ポリソルベート80) ，ＰＯＥソルビタンモノステアレート（ポリソルベート60），ＰＯＥソルビタントリステアレート（ポリソルベート65） などのＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類；ＰＯＥ硬化ヒマシ油5 ，ＰＯＥ硬化ヒマシ油10 ，ＰＯＥ硬化ヒマシ油20 ，ＰＯＥ硬化ヒマシ油40 ，ＰＯＥ硬化ヒマシ油50、ＰＯＥ硬化ヒマシ油60 ，ＰＯＥ硬化ヒマシ油100などのＰＯＥ硬化ヒマシ油類；ＰＯＥ(9) ラウリルエーテルなどのＰＯＥアルキルエーテル類；ＰＯＥ(20)ＰＯＰ(4) セチルエーテルなどのＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類；ＰＯＥ(10)ノニルフェニルエーテルなどのＰＯＥアルキルフェニルエーテル類などが挙げられる。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
【００２１】
なかでも好ましくは、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類又はＰＯＥ硬化ヒマシ油類から選ばれる非イオン性界面活性剤であり、特に好ましくは、ポロクサマー４０７、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０である。
【００２２】
本発明の粘膜適用組成物において非イオン性界面活性剤の含有量は、界面活性剤の種類などによって異なるので一概に規定できないが、通常０．００１〜５％、好ましくは０．００１〜１％、より好ましくは０．００５〜０．５％程度で用いられる。
【００２３】
本発明の粘膜適用組成物にはエチレンジアミン酢酸誘導体またはその塩を配合することが好ましい。また、エチレンジアミン酢酸誘導体またはその塩、非イオン性界面活性剤、無機塩類、緩衝剤を組み合わせて配合することがより好ましい。かかるエチレンジアミン酢酸誘導体またはその塩としては、例えば、エデト酸（エチレンジアミン四酢酸，ＥＤＴＡ）、エチレンジアミン二酢酸（ＥＤＤＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）などが例示できる。これらは、１種又は２種以上配合でき、薬理学的に又は生理学的に許容される塩（例えば、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム等）として使用してもよい。なかでも好ましくは、エチレンジアミン四酢酸またはその塩であり、例えばエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム・二水和物（以下、エデト酸ナトリウムともいう。）である。
【００２４】
本発明の粘膜適用組成物中におけるエチレンジアミン酢酸誘導体またはその塩の含有量は分子量や種類などによって異なるので一概に規定できないが、好ましくは０．０００１〜１％、より好ましくは０．０００５〜０．５％、特に好ましくは０．００１〜０．３％程度である。
【００２５】
本発明の粘膜適用組成物中におけるこれらの成分は、総量として、０．０１〜５％配合するのが好ましく、特に好ましくは０．０５〜３％程度である。
【００２６】
発明の効果を利用するものであればその使用用途は特定されず、医薬品、医薬部外品、雑品等の各種分野において、眼科用組成物、耳鼻科用組成物、口腔用組成物、咽頭用組成物等、粘膜に適用される組成物に利用することができる。例えば、点眼薬（剤）（コンタクトレンズを装用中にも使用することができる点眼剤を含む、また、点眼薬ともいう。）、洗眼薬（剤）（コンタクトレンズを装用中にも使用することができる洗眼剤を含む、また、洗眼剤ともいう。）、眼軟膏剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用剤（洗浄液、保存液、殺菌液、マルチパーパスソリューションなど）、点鼻剤、鼻洗浄液、口腔用剤、口腔内洗浄剤などが挙げられる。好ましくは、点鼻剤、点眼薬、眼軟膏薬、コンタクトレンズ装着液、洗眼薬、鼻洗浄液又はコンタクトレンズケア用剤であり、特に好ましくは、点鼻剤、点眼剤、洗眼剤、鼻洗浄液、コンタクトレンズ装着液に有用である。
なお、本明細書中でコンタクトレンズとは、ハード、ソフト、酸素透過型ハード、カラーなどのあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する。
【００２７】
本発明の粘膜適用組成物は、種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせて含有するのに適している。粘膜適用組成物に通常用いられる充血除去成分、眼調節薬成分、抗炎症薬成分または収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸、局所麻酔成分、ステロイド成分などが例示できる。具体的には、以下に挙げる成分が例示できる。
【００２８】
充血除去成分：例えば、α−アドレナリン作動薬、具体的にはエピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、酒石酸水素エピネフリン、硝酸ナファゾリンなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
眼筋調節薬成分：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン硫酸アトロピンなど。
抗炎症薬成分または収斂薬成分：例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、イプシロン−アミノカプロン酸、インドメタシン、塩化リゾチーム、硝酸銀、プラノプロフェン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリンなど。
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、トラニラスト、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸レボカバスチン、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、ペミロラストカリウム、マレイン酸クロルフェニラミンなど。
ビタミン類：例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リン酸ピリドキサール、シアノコバラミン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、アスコルビン酸、酢酸トコフェロールなど。
アミノ酸：例えば、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウムなど。
局所麻酔薬成分：例えば、クロロブタノール、塩酸オキシブプロカイン、塩酸コカイン、塩酸コルネカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、塩酸ピペロカイン、塩酸プロカイン、塩酸プロパラカイン、塩酸ヘキソチオカイン、塩酸リドカインなど。
ステロイド成分：例えば、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロキシメステロン（hydroxymesterone）、カプロン酸ヒドロコルチゾン、カプロン酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾンメタスルホベンゾエートナトリウム、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、メチルプレドニゾロンなど。
【００２９】
また、本発明の粘膜適用組成物には、発明の効果を損なわない範囲でその用途や形態に応じて、常法に従い、様々な成分や添加物を適宜選択し、一種またはそれ以上を併用して含有させてもよい。それらの成分または添加物として、例えば、半固形剤や液剤などの調製に一般的に使用される担体（水、水性溶媒、水性または油性基剤など）、増粘剤、糖類、界面活性剤、防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤、ｐH調整剤、等張化剤、香料または清涼化剤、安定剤、などの各種添加剤を挙げることができる。
【００３０】
以下に本発明の粘膜適用組成物に使用される代表的な成分を例示するが、これらに限定されない。
増粘剤：例えば、ポリエチレングリコール、デキストラン、ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒアルロン酸またはこれらの薬理学的に許容される塩など。
糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリンなど。
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。
界面活性剤：例えば、上記した非イオン性界面活性剤以外にも、アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型両性界面活性剤；アルキル４級アンモニウム塩（具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどの陽イオン界面活性剤など。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニドなど）、グローキル（ローディア社製 商品名）など。
ｐＨ調整剤：例えば、塩酸、ホウ酸、イプシロン−アミノカプロン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミンなど。
等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、プロピレングリコールなど。
香料又は清涼化剤：例えば、上記したメントール、カンフル、ボルネオール以外の、ゲラニオール、リュウノウ、ウイキョウ油、スペアミント油、ハッカ水、ハッカ油、ペパーミント油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油など。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
安定剤：ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウムなど。
【００３１】
本発明の粘膜適用組成物は、所望の効果を得るために適切な粘度に初期設定して設定粘度を長期的に安定に保持することができる。眼科用組成物の粘度は、眼粘膜に適用した時の差し心地（使用感）や薬物滞留能、ドライアイなどの疾患の治療等に多大な影響を与えることから、適切な粘度を設計し、設計した粘度が長期的に安定に保持されることが重要となる。適切な粘度を設定する場合において、例えば眼科用組成物では２０℃における粘度が１．５ｍＰａ・ｓ以上に保持して設計することが好ましく、通常１．５〜３００ｍＰａ・ｓ、好ましくは、２〜２００ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは５〜１００ｍＰａ・ｓ、更に好ましくは１０〜８０ｍＰａ・ｓ程度に設計することができる。鼻科用組成物では２０℃における粘度が２ｍＰａ・ｓ以上に保持して設計することが好ましく、通常２〜１０万ｍＰａ・ｓ、好ましくは、５０〜１万ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは１００〜５０００ｍＰａ・ｓ程度に設計することができる。
【００３２】
本発明の粘膜適用組成物は、必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧に調整して用いる。浸透圧は、１００〜１２００ｍＯｓｍ、好ましくは１００〜６００ｍＯｓｍ、特に好ましくは１５０〜４００ｍＯｓｍ程度であり、生理食塩液に対する浸透圧比は、通常、０．４〜４．１、好ましくは０．３〜２．１、特に好ましくは０．５〜１．４程度である。
【００３３】
本発明の粘膜適用組成物は、必要に応じて、生体に適用可能な範囲内のｐＨに調整して用いる。ｐＨは、通常、ｐＨ４.０〜１０.０、好ましくは５．０〜９.０、特に好ましくは５．５〜８．５である。ｐＨの調整は、前記緩衝剤、ｐＨ調整剤などを用いて行うことができる。
【００３４】
本発明の粘膜適用組成物は、公知の方法により製造でき、必要により、ろ過滅菌処理工程や、容器への充填工程等を加えることができる。
【００３５】
また、本発明は、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び２−アミノエタンスルホン酸を組成物中に配合することにより、組成物の粘度を安定化する方法である。また、本発明は、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び２−アミノエタンスルホン酸を配合した粘膜適用組成物を粘膜に適用することにより組織への蛋白質付着を抑制する方法である。なお、カルボキシメチルセルロースナトリウムや２−アミノエタンスルホン酸については、本発明の組成物に関する前述の記載に従って行うことができる。
【実施例】
【００３６】
以下に、試験例及び実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
粘度の測定方法
粘度測定方法は円すい一平板形回転粘度計を用いる方法（第十四改正日本薬局法に記載の、一般試験法、45.粘度測定法、第２法回転粘度計法、「(3)円すい−平板形回転粘度計」の項に記載の方法）に従った。具体的には、市販の円すい−平板形回転粘度計と適宜選択されたロータとを用いて測定した。
粘度の測定においては、市販の粘度計、例えば、Ｅ型粘度計［トキメック(ＴＯＫＩＭＥＣ)製、東機産業（日本）から販売］、シンクローレクトリックＰＣ 型(ブルックフィールド、米)、フェランティシャーリー(フェランティ、英)、ロートビスコR (ハーケ、独)、ＩＧＫ ハイシャーレオメーター(石田技研、日本)、島津レオメーターR (島津製作所、日本)、ワイセンベルグレオゴニオメーター(サンガモ、英)、メカニカルスペクトロメーター(レオメトリックス、米)等を利用できる。そして、これらの市販の粘度計とローターを適宜選択し、披検試料測定毎にJIS Z8809により規定されている石油系の炭化水素油（ニュートン流体）を校正用標準液として適宜調整することにより、２０℃における粘度を測定することができる。
【００３７】
具体的には、円すいと平円板との間の角度αの隙間に試料を入れ、円すい又は平円板を一定の角速度ω若しくはトルクＴで回転させ、定常状態に達したときの平円板又は円すいが受けるトルク若しくは角速度を測定し、試料の粘度ηを次式により算出することによって粘度を測定した。
η ＝１００×（３α／２πＲ３）・（Ｔ ／ω）
η ：試料の粘度（mPa ・s）（Pa ・s ＝10３ mPa・s ）
α ：平円板と円すいがなす角度（rad）
π ：円周率
Ｒ ：円すいの半径（cm）
Ｔ ：平円板又は円すい面に作用するトルク（１０−7Ｎ・ｍ）
ω ：角速度（rad/s）
【００３８】
本試験における各比較例、各実施例の粘度は、Ｅ型粘度計の1種であるＴＶＥ−20Ｌ形粘度計コーンプレートタイプ（トキメック(ＴＯＫＩＭＥＣ)製、東機産業（日本））を用いて、以下の測定条件の下で測定を行った。
測定条件：
TVE−20L形粘度計コーンプレートタイプに付属の標準コーンロータ（図１における円すい１に相当）（平円板と円すいがなす角度＝1°34'、半径（Ｒ）＝2.4cm）をフルスケール・トルク673.7×10-7 Nm のスプリングを介してモータで回転させる。測定時、粘度計は回転軸が水平面に対して垂直になるように設置する。
被検試料１mlをコーンロータの所定の位置（平円板）に載置し、温度が20.0℃になるまで放置する。次いで、装置を被検試料の粘度に応じた回転数で回転させ、表示された粘度を読み取る。高精度の測定結果を得るために、被検試料測定前に、JIS Z 8809 により規定されている石油系の炭化水素油（ニュートン流体）を校正用標準液として用い、測定値が標準液の粘度に一致するように調整する。なお、ＴＶE-20L形粘度計コーンプレートタイプ以外の市販の機種を用い、上記と同様にコーンロータを選択して実施し、適宜校正することにより、同等の結果を得ることもできる。
使用ローター：標準ローター（1°34′、R=2.4cm）
回転数 ：５ｒｐｍ
試料量 ：１ｍl
測定温度 ：２０℃
時間 ：３分後の粘度を測定値とした。
【００３９】
試験例１ 粘度安定性試験
試験例の調製は表１に示す処方に従った。具体的には、試験例４又は５の調製方法を示す。２−アミノエタンスルホン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビン酸カリウム及びホウ酸を５０ｍｌの精製水中にて攪拌溶解して、さらに０．２ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム（表中はＣＭＣとする。商品名「セロゲンＰＲ−Ｓ」又は商品名「ＡＧ−ＧＵＭ」を使用した）を添加して攪拌溶解させ、ホウ砂を攪拌溶解しながら添加してｐＨを調整した後、精製水を適量加えて全体を１００ｍｌとして、粘度を測定した。
その後、透明ガラス瓶に１０ｍＬ充填し密栓して、６０℃の恒温槽（ナガノ科学機械製作所製 ＣＨ２０−１１Ｍ）内にて２週間保管した。２週間保管後に再度粘度を測定した。熱処理前後における粘度測定値から、下記数式１により粘度低下抑制率（％）を算出した。結果は、表１に示す。
【００４０】
（数式１）
粘度低下抑制率（％）＝（１−６０℃２週間保管後のＣＭＣ及び２−アミノエタンスルホン酸水溶液粘度低下量÷６０℃２週間保管後のＣＭＣ含有水溶液粘度低下量）×１００
【００４１】
【表１】
【００４２】
試験の結果、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する組成物の粘度低下が、２−アミノエタンスルホン酸を含有することによって抑制できることが確認された。
【００４３】
試験例２ 吸着タンパク質除去試験
試験例の調製は、表２に示す処方に従った。具体的には、表３に示す組成であるオペガード（登録商標、千寿製薬株式会社）約90mlに０．３ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム（表中はＣＭＣとする。商品名「セロゲンF-SC」を使用した。）及び1.0ｇの２−アミノエタンスルホン酸を攪拌しながら溶解させて、オペガード（登録商標）を適量加えて全体を１００ｍｌとした。
試験に用いる細胞は、10％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清を添加したMedium199（日本インビトロジェン株式会社）にウサギ角膜上皮細胞株（SIRC）を懸濁後、24wellマイクロタイタープレートに播種しフルグロースになるまで培養した。細胞の培養上清を除去し、1%(w/v)ＦＩＴＣ標識ウシ血清アルブミン（ＦＩＴＣ−ＢＳＡ、シグマアルドリッチ社）および10％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清を添加したMedium199を1mlを加えて24時間培養し、ＦＩＴＣ−ＢＳＡを細胞表面に吸着させた。培地を除去後、各試験例を1mlずつウエルに添加した。その24wellマイクロタイタープレートを600rpm／minの速度で振盪した。この操作を２回繰り返した後、被験液を除去し、各ウェル底面の蛍光強度（Ex.480nm，Em.527nm）を測定した。各ウェルの蛍光強度は残存するＦＩＴＣ−ＢＳＡに起因することから、これを残存タンパク質量の指標とした。
【００４４】
【表２】
【００４５】
【表３】
【００４６】
試験の結果、２−アミノエタンスルホン酸とカルボキシメチルセルロースナトリウムをともに含有する組成物（試験例７）では、細胞に残存したＦＩＴＣ−ＢＳＡ量が25.2％減少しており角膜上皮細胞に付着した蛋白質を除去する効果があることが確認された。したがって、２−アミノエタンスルホン酸とカルボキシメチルセルロースを含有する組成物は角結膜のような粘膜組織或いは角結膜に密着するコンタクトレンズに吸着した異物タンパク質を、除去又は洗浄できることが示された。さらには、各種角結膜炎に代表されるような眼粘膜組織疾患の優れた予防効果を有していることが期待される。
【００４７】
実施例
表中の各実施例は、単位をｇ/100ｍｌとして記載するものとする。また、表中、「点眼薬」とあるのは点眼薬（剤）、「洗眼薬」とあるのは洗眼薬（剤）、「人工点」とあるのは人工涙液型点眼薬(剤)、「装着液」とあるのは、コンタクトレンズ装着液、「ＣＬ用剤」とあるのはコンタクトレンズケア用剤をそれぞれ意味するものとする。これらの各実施例において、粘度低下が抑制されていた。
【００４８】
【表４】
【００４９】
【表５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボキシメチルセルロースナトリウムと、２−アミノエタンスルホン酸を含有する粘膜適用組成物。
【請求項２】
２０℃での粘度が１．５ｍＰａ・ｓ以上１０万ｍＰａ・ｓ以下である請求項１に記載の粘膜適用組成物。
【請求項３】
粘膜適用組成物が、点鼻剤、点眼薬、コンタクトレンズ装着液、洗眼薬、鼻洗浄液又はコンタクトレンズケア用剤である請求項１又は２に記載の粘膜適用組成物。
【請求項４】
カルボキシメチルセルロースナトリウム及び２−アミノエタンスルホン酸を組成物中に配合することにより、組成物の粘度を安定化する方法。
【請求項５】
カルボキシメチルセルロースナトリウム及び２−アミノエタンスルホン酸を配合した粘膜適用組成物を粘膜に適用することにより組織への蛋白質付着を抑制する方法。
【請求項１】
カルボキシメチルセルロースナトリウムと、２−アミノエタンスルホン酸を含有する粘膜適用組成物。
【請求項２】
２０℃での粘度が１．５ｍＰａ・ｓ以上１０万ｍＰａ・ｓ以下である請求項１に記載の粘膜適用組成物。
【請求項３】
粘膜適用組成物が、点鼻剤、点眼薬、コンタクトレンズ装着液、洗眼薬、鼻洗浄液又はコンタクトレンズケア用剤である請求項１又は２に記載の粘膜適用組成物。
【請求項４】
カルボキシメチルセルロースナトリウム及び２−アミノエタンスルホン酸を組成物中に配合することにより、組成物の粘度を安定化する方法。
【請求項５】
カルボキシメチルセルロースナトリウム及び２−アミノエタンスルホン酸を配合した粘膜適用組成物を粘膜に適用することにより組織への蛋白質付着を抑制する方法。
【公開番号】特開２００６−１３１５８０（Ｐ２００６−１３１５８０Ａ）
【公開日】平成１８年５月２５日（２００６．５．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−３２４６６８（Ｐ２００４−３２４６６８）
【出願日】平成１６年１１月９日（２００４．１１．９）
【出願人】（０００１１５９９１）ロート製薬株式会社 (366)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年５月２５日（２００６．５．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月９日（２００４．１１．９）
【出願人】（０００１１５９９１）ロート製薬株式会社 (366)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]