【課題】被験体の血糖値を低下させること、および被験体の血中ＧＬＰ−１レベルを増加させることに対する新規アプローチを提供すること。
【解決手段】本発明は、一定量のＧＰＲ１１９アゴニストと一定量のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）インヒビターとの組み合わせであって、その結果この組み合わせが、一定量のＧＰＲ１１９アゴニストのみまたは一定量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみによって得られる効果よりも被験体の血糖値の低下または血中ＧＬＰ−１レベルの増加に効果がある組み合わせ、ならびに糖尿病および糖尿病に関連する状態または血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防のためのこのような組み合わせの使用に関する。本発明はまた、ＧＬＰ−１分泌促進薬のスクリーニングのためのＧタンパク質共役型受容体の使用に関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＧＬＰ−１分泌促進薬を同定する方法であって、
（ａ）Ｇタンパク質共役型受容体を、試験化合物の存在下または非存在下で、必要に応じて標識された該受容体に対する公知のリガンドと接触させる工程であって、該受容体に対するリガンドは、ＧＰＲ１１９に対するリガンドであり、該Ｇタンパク質共役型受容体が、
（ｉ）配列番号２のアミノ酸１〜３３５、
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５、
（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５であって、但し、前記受容体が配列番号２のアミノ酸配列を含まない、
（ｉｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、配列番号３および配列番号４の特異的プライマーを使用したヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行う工程を含むプロセスによって得ることができる配列である、アミノ酸配列、
（ｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、ストリンジェントな条件下で配列番号１の相補体にハイブリダイズする、アミノ酸配列、および
（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つの生物活性フラグメント
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、工程と、
（ｂ）該公知のリガンドと該受容体との間の複合体を検出する工程と、
（ｃ）該試験化合物の非存在下よりも該試験化合物の存在下で該複合体があまり形成されないかどうかを決定する工程とを含み、
該決定は、該試験化合物がＧＬＰ−１分泌促進薬であることを示す、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、さらに、
（ｄ）その化合物の存在下で工程（ｃ）において前記複合体があまり形成されない化合物を、インビトロで哺乳動物腸内分泌細胞と接触させる工程と、
（ｅ）該化合物が該哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激するかどうかを決定する工程とを含み、
該試験化合物が該哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激する能力は、該試験化合物がＧＬＰ−１分泌促進薬であることをさらに示す、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、さらに、
（ｄ）その化合物の存在下で工程（ｃ）において前記複合体があまり形成されない化合物を、非ヒト哺乳動物に投与する工程と、
（ｅ）該化合物が該非ヒト哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させるかどうかを決定する工程とを含み、
該試験化合物が該非ヒト哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる能力は、該試験化合物がＧＬＰ−１分泌促進薬であることをさらに示す、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、さらに、
（ｄ）非ヒト哺乳動物から得た生物学的サンプル中の血中ＧＬＰ−１レベルを決定する工程であって、該非ヒト哺乳動物は、その化合物の存在下で工程（ｃ）において前記複合体があまり形成されない化合物を投与されている、工程を含み、
該試験化合物が該非ヒト哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる能力は、該試験化合物がＧＬＰ−１分泌促進薬であることをさらに示す、方法。
【請求項５】
ＧＬＰ−１分泌促進薬を同定する方法であって、
（ａ）化合物をインビトロで哺乳動物腸内分泌細胞と接触させる工程であって、該化合物は、請求項１に記載の方法によって同定されている、工程と
（ｂ）該化合物が該哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激するかどうかを決定する工程とを含み、
該試験化合物が該哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激する能力は、該試験化合物がＧＬＰ−１分泌促進薬であることをさらに示す、方法。
【請求項６】
ＧＬＰ−１分泌促進薬を同定する方法であって、
（ａ）化合物を非ヒト哺乳動物に投与する工程であって、該化合物は、請求項１に記載の方法によって同定されている、工程と
（ｂ）該化合物が該非ヒト哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させるかどうかを決定する工程とを含み、
該試験化合物が該非ヒト哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる能力は、該試験化合物がＧＬＰ−１分泌促進薬であることをさらに示す、方法。
【請求項７】
ＧＬＰ−１分泌促進薬を同定する方法であって、
（ａ）非ヒト哺乳動物から得た生物学的サンプル中の血中ＧＬＰ−１レベルを決定する工程であって、該非ヒト哺乳動物は請求項１に記載の方法によって同定された化合物を投与されている、工程を含み、
該試験化合物が該非ヒト哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる能力は、該試験化合物がＧＬＰ−１分泌促進薬であることをさらに示す、方法。
【請求項８】
前記Ｇタンパク質共役型受容体が組換え体である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ＧＲＰ１１９に対する前記リガンドが、ＧＲＰ１１９アゴニストである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストが、ヒトＧＰＲ１１９のアゴニストである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストが低分子である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストが経口で活性である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストが選択的ＧＰＲ１１９アゴニストである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストが１０μＭ未満のＥＣ５０を有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図１Ｃ】

【図１Ｄ】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７Ａ】

【図７Ｂ】

【図８Ａ】

【図８Ｂ】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【公開番号】特開２００８−２２０３７４（Ｐ２００８−２２０３７４Ａ）
【公開日】平成２０年９月２５日（２００８．９．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−６８５９７（Ｐ２００８−６８５９７）
【出願日】平成２０年３月１７日（２００８．３．１７）
【分割の表示】特願２００７−５５０５１２（Ｐ２００７−５５０５１２）の分割
【原出願日】平成１８年１月９日（２００６．１．９）
【出願人】（５００４７８０９７）アリーナ　ファーマシューティカルズ，　インコーポレイテッド (97)
【Ｆターム（参考）】