結晶性モンテルカストの塩
本発明は、新規な結晶形態であるモンテルカストのシクロプロピルアミン塩および高純度非晶質モンテルカストナトリウムの調製方法におけるその使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な結晶性モンテルカストの塩ならびにそのモンテルカストナトリウムの調製における使用および薬剤の製造における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
モンテルカストまたは（１−｛１−（Ｒ）−（Ｅ）−｛３−［２−（７−クロロ−キノリン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−プロピルスルファニルメチル｝−シクロプロピル）−酢酸は、下式（Ｉ）で表される：
（式中、Ｒは、Ｈである）。
【０００３】
モンテルカストナトリウム（式（Ｉ）においてＲ＝Ｎａ）は、喘息の治療に使用される。この化合物は、経口錠剤、チュアブル錠および顆粒剤として、ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ社）の商品名で販売されている。
【０００４】
欧州特許第０４８０７１７Ｂ１号に、モンテルカストナトリウムが含まれてなる化合物類が初めて記載された。この特許に記載の合成では、２−［（３Ｓ）−［３−［（２Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニルフェニル］−３−ヒドロキシプロピル］安息香酸メチル等のメチルエステルが関与し、１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸メチルと、インサイチュ生成の適切なメシラートとの間のカップリングが含まれてなるものであった。モンテルカストのメチルエステルがその酸の形態に加水分解され、そしてその対応のナトリウム塩（式（Ｉ））に直接変換された。メチルエステルと最終製品とをクロマトグラフィーによる精製に附することを必要とし、これに長時間を要し、上記方法は大規模生産には不適当であった。さらに収率が悪い。この方法により得られるモンテルカストナトリウムは、油状物質である。この非晶質の生成物は、別のプロセスである凍結乾燥後でしか得られず、大規模生産には経済的とは言えない。
【０００５】
欧州特許第０７３７１８６Ｂ１号は、メシラートとのカップリング反応にメチルエステルの代わりに１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸の二リチウム塩を使用する点で、欧州特許第０４８０７１７Ｂ１号に記載の方法とは異なる、モンテルカストナトリウムとジシクロヘキシルアンモニウムモンテルカストの改善された合成方法を記載している。このメシラートは、欧州特許第０４８０７１７Ｂ１号のものと同じ式で表されるものであるが、結晶形態のものを添加している。この方法では、酸の形態のモンテルカストが直接生成し、それをさらに、２つの異なる多形体（形態Ａおよび形態Ｂ）で結晶化するそのジシクロヘキシルアミン塩に変換されている。上記精製した結晶性ジシクロヘキシルアミン塩から、酸形態のモンテルカストが、酸処理により回収された後、この遊離酸をナトリウムイオン源で処理することにより、ナトリウム塩が得られている。
【０００６】
ＷＯ２００７／０６９２６１号は、モンテルカストナトリウムの調製方法を記載している。いくつかの中間体モンテルカストアミン塩（１３）が挙げられているが、ジシクロヘキシルアミンと、モンテルカストのｔ−ブチルアミン塩のみが例示されている。この特許文献の実施例によれば、モンテルカストのジシクロヘキシルアミン塩の調製には約１０〜２０時間を要し、一方、ｔ−ブチルアミン塩の調製には１０時間を超える時間を要する。
【０００７】
ジシクロヘキシルアミンとは別に、モンテルカストナトリウムを調製する精製工程に有用である数種類の多量の第二アミンが開示されている。例えば、国際特許出願ＷＯ２００６／００８７５１号は、モンテルカストのジプロピルアミン塩を開示している。
【０００８】
さらに、低分子量の第一アミンをモンテルカストナトリウムの精製に使用することが開示されている。しかしながら、これらのアミン類を得るプロセスには長時間を要し、および／または収量が低い。例えば、ＷＯ２００６／０４３８４６号は、モンテルカストのｔ−ブチルアミン塩を使用して純粋なモンテルカストナトリウム調製することを記載している。本明細書に記載のように、モンテルカストのｔ−ブチルアミン塩が、室温で数時間の攪拌（３２時間）後に得られた。
【０００９】
ＷＯ２００７／００４２３７号は、室温で約２４時間かかるプロセスによりモンテルカストのアルファ−メチルベンジルアミン塩を調製することを記載している。
【００１０】
本発明によれば、第一アミンを用いて、新規な結晶性モンテルカストの塩を介してモンテルカストナトリウムを調製するための改善された方法が提供される。予想外なことに、この新規な結晶塩の調製方法は、上記の問題を克服できる。したがって、本発明の結晶性モンテルカストのシクロプロピルアミン塩の調製に必要な時間はわずか２時間以下であり、さらに、この塩は、本特許出願の実施例で示すように、高収量および高純度で得られる。さらに、本発明による結晶性モンテルカストの塩により、高純度モンテルカストナトリウムを得ることができる。
【発明の開示】
【００１１】
上記のように、本発明の第一の態様は、結晶形態であるモンテルカストのシクロプロピルアミン塩である。
【００１２】
本発明の第二の態様は、前記結晶形態であるシクロプロピルアミン塩の調製方法に関する。
【００１３】
本発明の第三の態様は、前記結晶形態であるシクロプロピルアミン塩の、
モンテルカストナトリウムの調製のための使用に関する。
【００１４】
本発明の第四の態様は、結晶形態であるモンテルカストシクロプロピルアミン塩を有機溶媒に懸濁し、得られた生成物をナトリウムイオン源で処理し、そして、モンテルカストナトリウムを単離することを含んでなるモンテルカストナトリウムの調製方法に関する。
【００１５】
本発明の第五の態様は、結晶形態であるモンテルカストシクロプロピルアミン塩を有機溶媒に懸濁し、得られた懸濁液を有機酸で処理し、得られた生成物をナトリウムイオン源で処理し、得られた溶液を第二有機溶媒に添加し、そして、モンテルカストナトリウムを単離することを含んでなるモンテルカストナトリウムを調製するための別の方法に関する。
【００１６】
本発明の主題は、また、治療に有効な量の本明細書で定義されている結晶形態であるモンテルカストのシクロプロピルアミン塩を、適量の薬学的に許容される賦形剤または担体とともに含んでなる、医薬組成物にある。
【００１７】
本発明の別の態様は、本明細書で定義されている結晶形態であるモンテルカストのシクロプロピルアミン塩の、薬剤の製造のための使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１はモンテルカストのシクロプロピルアミン塩の形態ＩＩのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）である。
【図２】図２はモンテルカストのシクロプロピルアミン塩の形態ＩＩの赤外線スペクトル（ＩＲ）である。
【図３】図３はモンテルカストのシクロプロピルアミン塩の形態ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。
【図４】図４はモンテルカストのシクロプロピルアミン塩の形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
第一の態様によれば本発明は、結晶形態で効率的且つ迅速に得られる、新規なモンテルカストのシクロプロピルアミン塩に関する。モンテルカストのシクロプロピルアミン塩を、モンテルカスト遊離酸を単離することなく、良好な収率で、高純度のモンテルカストナトリウムに容易に転化できる。
【００２０】
モンテルカストのシクロプロピルアミン塩により、形態Ｉおよび形態ＩＩと呼ばれる２つの異なる結晶多形体が得られる。本出願人は、モンテルカストの形態Ｉのシクロプロピルアミン塩は、貯蔵安定性はよいが容易には得られないことを見出した。モンテルカストの形態Ｉのシクロプロピルアミン塩は、図４のＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられ、融点が１１５．７４℃である。
【００２１】
モンテルカストの形態ＩＩのシクロプロピルアミン塩は、熱力学的に安定であり、貯蔵安定性もよい。モンテルカストのシクロプロピルアミン塩の形態ＩＩは、表１および図１に示すものと実質的に同様であるＸ線回折パターン、図２の赤外線スペクトル（ＩＲ）および図３のＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられる。
【００２２】
ＸＲＤパターンを、分析Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤα１粉末回折計（ＣｕＫα源（λ＝１．５４０５６Å）およびＸ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えている）により、４５ｋＶおよび４０ｍＡで動作させて得た。各試料を、２Θが４度と３５度との間、ステップサイズ０．０１７度、スキャン速度４０秒／ステップの条件でスキャンした。
【００２３】
示差走査熱量測定を、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ社製ＤＳＣ−８２２ｅ熱量計により実施した。実験条件：容積４０μlのアルミニウムるつぼ、流量５０ｍｌ／分の乾燥窒素雰囲気、加熱速度５℃／分。熱量計を、純度９９．９９％のインジウムで校正した。
【００２４】
ＦＴ−ＩＲスペクトルを、ＡＴＲアクセサリー、ｃｏｍ−１レゾリューション、６５０〜４０００ｃｍ−１の条件でパーキンエルマースペクトラムワンＦＴ−ＩＲ分光光度計により記録した。
【００２５】
第二の態様によれば、本発明により、結晶形態であるモンテルカストのシクロプロピルアミン塩の調製方法が提供される。この方法は、有機溶媒中で、モンテルカスト遊離酸をシクロプロピルアミンで処理することと、モンテルカストのシクロプロピルアミン塩を単離することを含んでなる。好ましい態様によれば、有機溶媒は、トルエンなどの芳香族炭化水素；酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルなどのエステル；ＴＨＦなどのエーテル；メチルエチルケトンなどのケトン、またはそれらの混合物から選択されるものである。好ましくは、有機溶媒は、酢酸イソプロピルおよび酢酸エチルから選択される。
【００２６】
本発明の結晶形態であるシクロプロピルアミン塩の調製用の出発化合物として使用されるモンテルカスト酸は、欧州特許第０７３８００３８．５号に開示されている方法により調製することができる。
【００２７】
したがって、特定の態様にあっては、結晶形態であるモンテルカストのシクロプロピルアミン塩の調製方法は、７−クロロ−２−ビニル−キノリンと以下で定義する式（ＩＩ）で表される化合物とを、パラジウム系触媒の存在下で反応させてモンテルカスト酸を得る前工程をさらに含んでなる：
（式中、Ｘはハロゲン原子または式−ＯＳＯ２Ｒ（式中、ＲはＣＦ３、トリル、メチルおよびＦからなる群より選択されるものである）で表わされる基である）。
【００２８】
本出願人は、上記方法により得られたモンテルカスト酸が、結晶形態または溶液の形態の本発明のシクロプロピルアミン塩に転化するのに使用できることを見いだした。好ましくは、溶媒形態で使用される。
【００２９】
特定の態様において、モンテルカストのシクロプロピルアミン塩が一旦得られたら、例えば、結晶化または分解によりさらに精製する。当業者による通常の実験により最も好適な溶媒を選択することができる。
【００３０】
驚くべきことに、容易に単離可能な結晶性シクロプロピルアミン塩（どちらかの形態）により、単純、迅速および効率的な方法で、高収量且つより不純物含有量がより少ないモンテルカストナトリウムを調製できる。
【００３１】
本発明の別の態様は、結晶形態であるモンテルカストのシクロプロピルアミン塩の、モンテルカストナトリウムの調製のための使用に関する。
【００３２】
好ましくは、モンテルカストナトリウムは非晶質形態で調製される。
【００３３】
本発明の第四の態様によれば、結晶形態であるモンテルカストのシクロプロピルアミン塩を有機溶媒に懸濁し、得られた生成物をナトリウムイオン源で処理し、そして、モンテルカストナトリウムを単離することを含んでなる、式（Ｉ）で表されるモンテルカストのナトリウム塩の調製方法が提供される。したがって、有機溶媒は、例えば、脂肪族炭化水素、好ましくは、ヘプタン；芳香族炭化水素、好ましくは、トルエン；酢酸エチルなどのエステル；ＴＨＦなどのエーテル；またはそれらの混合物であることができる。好ましくは、ナトリウムイオン源は、ＮａＯＨまたはナトリウムｔ−五酸化物から選択される。必要に応じて、モンテルカストナトリウムは、当業者に公知の方法（例えば、欧州特許第０７３７１８６Ｂ１号に記載の方法）で結晶化できる。
【００３４】
特に、モンテルカストナトリウムの調製に使用されるモンテルカストのシクロプロピルアミン塩は、上記した方法により得られる。
【００３５】
好ましい実施態様によれば、モンテルカストナトリウムは非晶質形態で単離される。
【００３６】
溶媒の混合物を使用する特定の態様によれば、ナトリウム源を、結晶形態であるシクロプロピルアミン塩の第一有機溶媒溶液に添加し、攪拌後、第二有機溶媒を添加し、得られた懸濁液を攪拌する。好ましくは、使用する溶媒混合物は、トルエンとヘプタンとの混合物である。
【００３７】
本発明の第五の態様は、結晶形態であるシクロプロピルアミン塩を介してモンテルカストナトリウムを調製するための別の方法に関する。この方法は、ａ）シクロプロピルアミン塩を有機溶媒に懸濁し、ｂ）得られた懸濁液を有機酸で処理し、ｃ）得られた生成物をナトリウムイオン源で処理し、ｄ）得られた溶液を第一有機溶媒とは異なる第二有機溶媒に添加し、そしてｅ）モンテルカストナトリウムを単離することを含んでなる。したがって、工程ａ）およびｄ）の両方に使用される有機溶媒は、例えば、脂肪族炭化水素、好ましくは、ヘプタン；芳香族炭化水素、好ましくは、トルエン；酢酸エチルなどのエステル；ＴＨＦなどのエーテル；または、それらの混合物でよい。好ましい実施態様によれば、溶媒混合物は、トルエン／ヘプタンである。有機酸は、クエン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸等の群より選択されるものである。好ましくは、クエン酸が使用される。ナトリウムイオン源は、ＮａＯＨまたはナトリウムｔ−五酸化物から選択されるものである。必要に応じて、モンテルカストナトリウムを、当業者に公知の方法（例えば、欧州特許第０７３７１８６Ｂ１号に記載の方法）により結晶化できる。
【００３８】
特に、モンテルカストナトリウムの調製に使用されるモンテルカストのシクロプロピルアミン塩は上記した方法により得られる。
【００３９】
好ましい実施態様によれば、モンテルカストナトリウムは非晶質形態で単離される。
【００４０】
本発明の主題は、また、治療に有効な量の本明細書で定義されている結晶形態であるモンテルカストのシクロプロピルアミン塩を、適量の薬学的に許容される賦形剤または担体とともに含んでなる医薬組成物にある。
【００４１】
上記したように、本明細書で定義されている結晶形態であるモンテルカストのシクロプロピルアミン塩の、薬剤の製造のための使用は、本発明の一部である。
【００４２】
以下の実施例により、本発明の方法を説明する。しかしながら、これらは、本明細書に記載の本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００４３】
モンテルカスト酸溶液の調製
（１−｛１−（Ｒ）−（３−ブロモフェニル）−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−プロピルスルファニルメチル｝−シクロプロピル）−酢酸（８００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、７−クロロ−２−ビニルキノリン（３８１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（２４３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）に添加して調製した混合物を、窒素を１５分間バブリングすることにより脱気する。ＮＥｔ３（０．７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で４時間加熱する。冷却後、トルエン／ＥｔＯＡｃ＝１：１（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との混合物に注ぐ。ｐＨを、クエン酸で３〜４に調整し、水相を、さらにトルエン／ＥｔＯＡｃ＝１：１（５０ｍＬ）で抽出する。次に、溶媒を濃縮し、得られた混合物を酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルで希釈する。
【００４４】
実施例１〜６で得られた生成物における不純物制御
モンテルカスト塩で制御されるべき最も重要な不純物は、以下のものである：
以下の仕様でＨＰＬＣを実施した。
カラム：ＸＴｅｒｒａ ＲＰ−１８、０．１０ｍｘ４．６ｍｍｘ３．５μｍ
緩衝液：Ｈ３ＰＯ４（８５％）０．７ｍｌを水１Ｌへ
溶離液の勾配：
停止時間：１５分
流量：１ｍｌ／分
検出器：２８０ｎｍ
注入容積：５μＬ
カラム温度：４０℃
【００４５】
実施例１
モンテルカストのシクロプロピルアミン塩の多形形態Ｉの形成
新たに蒸留したシクロプロピルアミン７ｍｌを攪拌したものに、モンテルカスト酸を酢酸エチル（約１００ｇ／Ｌ）に添加して調製した溶液４５０ｍＬを滴下する。添加が終了したら、溶液を５分間攪拌し、固形分を沈殿させる。混合物を３０分間攪拌し、懸濁した固体を濾取し、冷エチルで洗浄し、懸濁した固体を濾取し、冷酢酸イソプロピルで洗浄し、真空オーブン中４５℃で一晩乾燥する。ホワイト固体４０ｇが得られた。
【００４６】
ＨＰＬＣ純度：９９．７％；
Ｓ−Ｏ不純物：０．０７％；
スチレン不純物：０％；
他の不純物：０．１５％
【００４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝０．３１−０．６２（ｍ、８Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；１．６２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；２．０９−２．７１（ｍ、７Ｈ）；２．８５（ｍ、１Ｈ）；３．２（ｍ、１Ｈ）；３．５９（ｔ、１Ｈ）；５．１０（ｓ、活性Ｈ）；７．０５−７．２４（ｍ、３Ｈ）；７．２８−７．５５（ｍ、６Ｈ）；７．５５−７．７６（ｍ、４Ｈ）；８．００−８．１６（ｍ、２Ｈ）
【００４８】
ＩＲ（ＡＴＲ、ｃｍ−１）＝３３３２、３０５２、２９５９、２９２４、２８５２、２６０６、２２０５、２１４５、１７２３、１７０２、１６２９、１６０８、１５８２、１５１４、１４９７、１４６１、１４３９、１４０５、１３５８、１２７９、１２４２、１２２３、１１６４、１１３０、１０８０、１０５６、１０２９、１０１８、９８０、９６７、９５９、９３２、９２０、９０４、８６２、８４１、８２６、８０２、７８２、７６２、７５６、７２１、６９７、６７４。
【００４９】
ＭＳ（酸）：Ｍ＋１：５８６．２
【００５０】
ＤＳＣ：１２４．１９℃ピーク
【００５１】
実施例３
モンテルカストのシクロプロピルアミン塩の精製
実施例２で得られたモンテルカストのシクロプロピルアミン塩４０ｇと酢酸エチル１８０ｍｌとトルエン２２５ｍｌとを、清浄で且つ乾燥した丸底フラスコに入れ、室温で５時間攪拌した。
懸濁した固体を濾取し、トルエン１８０ｍｌ、ヘキサン１８０ｍｌで洗浄し、真空オーブン中４５℃で一晩乾燥する。オフホワイト固体３７ｇが得られた。
【００５２】
ＨＰＬＣ純度：１００％；
Ｓ−Ｏ不純物：０％；
スチレン不純物：０％；
他の不純物：０％
【００５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝０．３１−０．６２（ｍ、８Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；１．６２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；２．０９−２．７１（ｍ、７Ｈ）；２．８５（ｍ、１Ｈ）；３．２（ｍ、１Ｈ）；３．５９（ｔ、１Ｈ）；５．１０（ｓ、活性Ｈ）；７．０５−７．２４（ｍ、３Ｈ）；７．２８−７．５５（ｍ、６Ｈ）；７．５５−７．７６（ｍ、４Ｈ）；８．００−８．１６（ｍ、２Ｈ）
【００５４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝６．１、６．３、１２．１、１２．４、１７．２、２４．１、３０．４、３２．０、３２．３、３９．５、４０．０、４０．９、４１．７、５２．１、７３．９、１１９．５、１２５．７、１２５．８、１２７．２、１２８．７、１３１．８、１３５．５、１３６．４、１４０．３、１４４．０、１４５．２、１４８．５、１５７．０、１７７．１
【００５５】
ＩＲ（ＡＴＲ、ｃｍ−１）＝３３２８、２９５８、２６０９、２２１１、１６２９、１６０８、１５１４、１４９６、１４３９、１４０４、１２７９、１１６４、９６７、８４１、７８１、７６２、６９６。
【００５６】
ＭＳ（酸）：Ｍ＋１：５８６．２
【００５７】
ＤＳＣ：１１９．８８℃ピーク、１２４．０７℃ピーク
【００５８】
実施例４
モンテルカストナトリウム塩の調製
実施例２で得られた純粋なモンテルカストのシクロプロピルアミン塩３７ｇとトルエン１８７ｍｌとを、清浄で且つ乾燥した丸底フラスコに、不活性条件下で入れた。ナトリウムｔ−五酸化物６ｇを得られた懸濁液に添加し、４０℃で３０分間攪拌した。
溶液を、冷ヘプタン５００ｍｌに５分間かけて添加し、１時間攪拌する。得られた懸濁液を濾過し、冷ヘプタン２×１５０ｍｌで洗浄し、真空オーブン中４５℃で一晩乾燥する。オフホワイト固体３３ｇが得られた。
【００５９】
ＨＰＬＣ純度：９９．８１％；
Ｓ−Ｏ不純物：０．１８％；
スチレン不純物：０％；
他の不純物：０％
【００６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝０．１５−０．５２（ｍ、４Ｈ）；１．４９−１．５９（ｓ、６Ｈ、ＣＨ３）；１．９０−２．６０（ｍ、６Ｈ）；２．６５（ｍ、１Ｈ）；３．２５（ｍ、１Ｈ）；３．６２（ｓ、活性Ｈ）；３．９２（ｓ、１Ｈ）；６．９６−７．２１（ｍ、３Ｈ）；７．２６−７．５７（ｍ、１０Ｈ）；７．６１−７．９６（ｍ、２Ｈ）
【００６１】
１３Ｃ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝１２．０、１３．１、１７．３、３１．７、３２．２、４０．０、４４．１、５０．１、７３．２、１１９．３、１２５．５、１２５．６、１２７．１、１２８．１、１２５．６、１２８．７、１２９．０、１３１．５、１３５．２、１３５．５、１３６．０、１３６．５、１４０．４、１４４．０、１４５．４、１４５．６、１５６．８、１８０．４
【００６２】
ＩＲ（ＡＴＲ、ｃｍ−１）＝３３４７、３０５７、２９６０、２９２６、１５９２、１５７５、１４９６、１４０７、１２７０、１２４１、１１４３、１１３１、１０６８、１０１６、９６３、９３８、８７７、８６３、８３６、７６０、６９７。
【００６３】
ＭＳ（酸）：Ｍ＋１：５８６．２
【００６４】
ＤＳＣ：明確なピークなし。
【００６５】
実施例５
モンテルカストナトリウム塩の調整
純粋なモンテルカストのシクロプロピルアミン塩４０ｇとヘプタン２００ｍｌとを、清浄で且つ乾燥した丸底フラスコに、不活性条件下で入れた。ナトリウムｔ−五酸化物６．４ｇを得られた懸濁液に添加し、室温で１時間攪拌した。
溶液を濾過し、冷ヘプタン２×１５０ｍｌで洗浄し、真空オーブン中４５℃で一晩乾燥する。オフホワイト固体３４ｇが得られた。
【００６６】
ＨＰＬＣ純度：９９．８５％；
Ｓ−Ｏ不純物：０．０８％；
スチレン不純物：０％；
他の不純物：０．０６％
【００６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝０．１５−０．５２（ｍ、４Ｈ）；１．４９−１．５９（ｓ、６Ｈ、ＣＨ３）；１．９０−２．６０（ｍ、６Ｈ）；２．６５（ｍ、１Ｈ）；３．２５（ｍ、１Ｈ）；３．６２（ｓ、活性Ｈ）；３．９２（ｓ、１Ｈ）；６．９６−７．２１（ｍ、３Ｈ）；７．２６−７．５７（ｍ、１０Ｈ）；７．６１−７．９６（ｍ、２Ｈ）
【００６８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝１２．０、１３．１、１７．３、３１．７、３２．２、４０．０、４４．１、５０．１、７３．２、１１９．３、１２５．５、１２５．６、１２７．１、１２８．１、１２５．６、１２８．７、１２９．０、１３１．５、１３５．２、１３５．５、１３６．０、１３６．５、１４０．４、１４４．０、１４５．４、１４５．６、１５６．８、１８０．４
【００６９】
ＩＲ（ＡＴＲ、ｃｍ−１）＝３３４７、３０５７、２９６０、２９２６、１５９２、１５７５、１４９６、１４０７、１２７０、１２４１、１１４３、１１３１、１０６８、１０１６、９６３、９３８、８７７、８６３、８３６、７６０、６９７。
【００７０】
ＭＳ（酸）：Ｍ＋１：５８６．２
【００７１】
ＤＳＣ：明確なピークなし。
【００７２】
実施例６
モンテルカストナトリウム塩の調製
純粋なモンテルカストのシクロプロピルアミン塩４０ｇとトルエン１６０ｍｌとを、清浄で且つ乾燥した丸底フラスコに、不活性条件下で入れた。０．５Ｍクエン酸６２ｍｌを得られた懸濁液に滴下し、室温で３０分間攪拌した。
層分離し、水層をトルエン１００ｍｌで抽出した。有機層を合わせて、食塩水１５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶液をナトリウムｔ−五酸化物６ｇで、室温で１時間処理した。
次に、溶液を、冷ヘプタン５００ｍｌに５分間かけて添加し、１時間攪拌する。得られた懸濁液を濾過し、冷ヘプタン２×１５０ｍｌで洗浄し、真空オーブン中４５℃で一晩乾燥する。オフホワイト固体３５ｇが得られた。
【００７３】
ＨＰＬＣ純度：９９．３３％；
Ｓ−Ｏ不純物：０．５７％；
スチレン不純物：０％；
他の不純物：０．０９％
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝０．１５−０．５２（ｍ、４Ｈ）；１．４９−１．５９（ｓ、６Ｈ、ＣＨ３）；１．９０−２．６０（ｍ、６Ｈ）；２．６５（ｍ、１Ｈ）；３．２５（ｍ、１Ｈ）；３．６２（ｓ、活性Ｈ）；３．９２（ｓ、１Ｈ）；６．９６−７．２１（ｍ、３Ｈ）；７．２６−７．５７（ｍ、１０Ｈ）；７．６１−７．９６（ｍ、２Ｈ）
【００７５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝１２．０、１３．１、１７．３、３１．７、３２．２、４０．０、４４．１、５０．１、７３．２、１１９．３、１２５．５、１２５．６、１２７．１、１２８．１、１２５．６、１２８．７、１２９．０、１３１．５、１３５．２、１３５．５、１３６．０、１３６．５、１４０．４、１４４．０、１４５．４、１４５．６、１５６．８、１８０．４
【００７６】
ＩＲ（ＡＴＲ、ｃｍ−１）＝３３４７、３０５７、２９６０、２９２６、１５９２、１５７５、１４９６、１４０７、１２７０、１２４１、１１４３、１１３１、１０６８、１０１６、９６３、９３８、８７７、８６３、８３６、７６０、６９７。
【００７７】
ＭＳ（酸）：Ｍ＋１：５８６．２
【００７８】
ＤＳＣ：明確なピークなし。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な結晶性モンテルカストの塩ならびにそのモンテルカストナトリウムの調製における使用および薬剤の製造における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
モンテルカストまたは（１−｛１−（Ｒ）−（Ｅ）−｛３−［２−（７−クロロ−キノリン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−プロピルスルファニルメチル｝−シクロプロピル）−酢酸は、下式（Ｉ）で表される：
（式中、Ｒは、Ｈである）。
【０００３】
モンテルカストナトリウム（式（Ｉ）においてＲ＝Ｎａ）は、喘息の治療に使用される。この化合物は、経口錠剤、チュアブル錠および顆粒剤として、ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ社）の商品名で販売されている。
【０００４】
欧州特許第０４８０７１７Ｂ１号に、モンテルカストナトリウムが含まれてなる化合物類が初めて記載された。この特許に記載の合成では、２−［（３Ｓ）−［３−［（２Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニルフェニル］−３−ヒドロキシプロピル］安息香酸メチル等のメチルエステルが関与し、１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸メチルと、インサイチュ生成の適切なメシラートとの間のカップリングが含まれてなるものであった。モンテルカストのメチルエステルがその酸の形態に加水分解され、そしてその対応のナトリウム塩（式（Ｉ））に直接変換された。メチルエステルと最終製品とをクロマトグラフィーによる精製に附することを必要とし、これに長時間を要し、上記方法は大規模生産には不適当であった。さらに収率が悪い。この方法により得られるモンテルカストナトリウムは、油状物質である。この非晶質の生成物は、別のプロセスである凍結乾燥後でしか得られず、大規模生産には経済的とは言えない。
【０００５】
欧州特許第０７３７１８６Ｂ１号は、メシラートとのカップリング反応にメチルエステルの代わりに１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸の二リチウム塩を使用する点で、欧州特許第０４８０７１７Ｂ１号に記載の方法とは異なる、モンテルカストナトリウムとジシクロヘキシルアンモニウムモンテルカストの改善された合成方法を記載している。このメシラートは、欧州特許第０４８０７１７Ｂ１号のものと同じ式で表されるものであるが、結晶形態のものを添加している。この方法では、酸の形態のモンテルカストが直接生成し、それをさらに、２つの異なる多形体（形態Ａおよび形態Ｂ）で結晶化するそのジシクロヘキシルアミン塩に変換されている。上記精製した結晶性ジシクロヘキシルアミン塩から、酸形態のモンテルカストが、酸処理により回収された後、この遊離酸をナトリウムイオン源で処理することにより、ナトリウム塩が得られている。
【０００６】
ＷＯ２００７／０６９２６１号は、モンテルカストナトリウムの調製方法を記載している。いくつかの中間体モンテルカストアミン塩（１３）が挙げられているが、ジシクロヘキシルアミンと、モンテルカストのｔ−ブチルアミン塩のみが例示されている。この特許文献の実施例によれば、モンテルカストのジシクロヘキシルアミン塩の調製には約１０〜２０時間を要し、一方、ｔ−ブチルアミン塩の調製には１０時間を超える時間を要する。
【０００７】
ジシクロヘキシルアミンとは別に、モンテルカストナトリウムを調製する精製工程に有用である数種類の多量の第二アミンが開示されている。例えば、国際特許出願ＷＯ２００６／００８７５１号は、モンテルカストのジプロピルアミン塩を開示している。
【０００８】
さらに、低分子量の第一アミンをモンテルカストナトリウムの精製に使用することが開示されている。しかしながら、これらのアミン類を得るプロセスには長時間を要し、および／または収量が低い。例えば、ＷＯ２００６／０４３８４６号は、モンテルカストのｔ−ブチルアミン塩を使用して純粋なモンテルカストナトリウム調製することを記載している。本明細書に記載のように、モンテルカストのｔ−ブチルアミン塩が、室温で数時間の攪拌（３２時間）後に得られた。
【０００９】
ＷＯ２００７／００４２３７号は、室温で約２４時間かかるプロセスによりモンテルカストのアルファ−メチルベンジルアミン塩を調製することを記載している。
【００１０】
本発明によれば、第一アミンを用いて、新規な結晶性モンテルカストの塩を介してモンテルカストナトリウムを調製するための改善された方法が提供される。予想外なことに、この新規な結晶塩の調製方法は、上記の問題を克服できる。したがって、本発明の結晶性モンテルカストのシクロプロピルアミン塩の調製に必要な時間はわずか２時間以下であり、さらに、この塩は、本特許出願の実施例で示すように、高収量および高純度で得られる。さらに、本発明による結晶性モンテルカストの塩により、高純度モンテルカストナトリウムを得ることができる。
【発明の開示】
【００１１】
上記のように、本発明の第一の態様は、結晶形態であるモンテルカストのシクロプロピルアミン塩である。
【００１２】
本発明の第二の態様は、前記結晶形態であるシクロプロピルアミン塩の調製方法に関する。
【００１３】
本発明の第三の態様は、前記結晶形態であるシクロプロピルアミン塩の、
モンテルカストナトリウムの調製のための使用に関する。
【００１４】
本発明の第四の態様は、結晶形態であるモンテルカストシクロプロピルアミン塩を有機溶媒に懸濁し、得られた生成物をナトリウムイオン源で処理し、そして、モンテルカストナトリウムを単離することを含んでなるモンテルカストナトリウムの調製方法に関する。
【００１５】
本発明の第五の態様は、結晶形態であるモンテルカストシクロプロピルアミン塩を有機溶媒に懸濁し、得られた懸濁液を有機酸で処理し、得られた生成物をナトリウムイオン源で処理し、得られた溶液を第二有機溶媒に添加し、そして、モンテルカストナトリウムを単離することを含んでなるモンテルカストナトリウムを調製するための別の方法に関する。
【００１６】
本発明の主題は、また、治療に有効な量の本明細書で定義されている結晶形態であるモンテルカストのシクロプロピルアミン塩を、適量の薬学的に許容される賦形剤または担体とともに含んでなる、医薬組成物にある。
【００１７】
本発明の別の態様は、本明細書で定義されている結晶形態であるモンテルカストのシクロプロピルアミン塩の、薬剤の製造のための使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１はモンテルカストのシクロプロピルアミン塩の形態ＩＩのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）である。
【図２】図２はモンテルカストのシクロプロピルアミン塩の形態ＩＩの赤外線スペクトル（ＩＲ）である。
【図３】図３はモンテルカストのシクロプロピルアミン塩の形態ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。
【図４】図４はモンテルカストのシクロプロピルアミン塩の形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
第一の態様によれば本発明は、結晶形態で効率的且つ迅速に得られる、新規なモンテルカストのシクロプロピルアミン塩に関する。モンテルカストのシクロプロピルアミン塩を、モンテルカスト遊離酸を単離することなく、良好な収率で、高純度のモンテルカストナトリウムに容易に転化できる。
【００２０】
モンテルカストのシクロプロピルアミン塩により、形態Ｉおよび形態ＩＩと呼ばれる２つの異なる結晶多形体が得られる。本出願人は、モンテルカストの形態Ｉのシクロプロピルアミン塩は、貯蔵安定性はよいが容易には得られないことを見出した。モンテルカストの形態Ｉのシクロプロピルアミン塩は、図４のＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられ、融点が１１５．７４℃である。
【００２１】
モンテルカストの形態ＩＩのシクロプロピルアミン塩は、熱力学的に安定であり、貯蔵安定性もよい。モンテルカストのシクロプロピルアミン塩の形態ＩＩは、表１および図１に示すものと実質的に同様であるＸ線回折パターン、図２の赤外線スペクトル（ＩＲ）および図３のＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられる。
【００２２】
ＸＲＤパターンを、分析Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤα１粉末回折計（ＣｕＫα源（λ＝１．５４０５６Å）およびＸ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えている）により、４５ｋＶおよび４０ｍＡで動作させて得た。各試料を、２Θが４度と３５度との間、ステップサイズ０．０１７度、スキャン速度４０秒／ステップの条件でスキャンした。
【００２３】
示差走査熱量測定を、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ社製ＤＳＣ−８２２ｅ熱量計により実施した。実験条件：容積４０μlのアルミニウムるつぼ、流量５０ｍｌ／分の乾燥窒素雰囲気、加熱速度５℃／分。熱量計を、純度９９．９９％のインジウムで校正した。
【００２４】
ＦＴ−ＩＲスペクトルを、ＡＴＲアクセサリー、ｃｏｍ−１レゾリューション、６５０〜４０００ｃｍ−１の条件でパーキンエルマースペクトラムワンＦＴ−ＩＲ分光光度計により記録した。
【００２５】
第二の態様によれば、本発明により、結晶形態であるモンテルカストのシクロプロピルアミン塩の調製方法が提供される。この方法は、有機溶媒中で、モンテルカスト遊離酸をシクロプロピルアミンで処理することと、モンテルカストのシクロプロピルアミン塩を単離することを含んでなる。好ましい態様によれば、有機溶媒は、トルエンなどの芳香族炭化水素；酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルなどのエステル；ＴＨＦなどのエーテル；メチルエチルケトンなどのケトン、またはそれらの混合物から選択されるものである。好ましくは、有機溶媒は、酢酸イソプロピルおよび酢酸エチルから選択される。
【００２６】
本発明の結晶形態であるシクロプロピルアミン塩の調製用の出発化合物として使用されるモンテルカスト酸は、欧州特許第０７３８００３８．５号に開示されている方法により調製することができる。
【００２７】
したがって、特定の態様にあっては、結晶形態であるモンテルカストのシクロプロピルアミン塩の調製方法は、７−クロロ−２−ビニル−キノリンと以下で定義する式（ＩＩ）で表される化合物とを、パラジウム系触媒の存在下で反応させてモンテルカスト酸を得る前工程をさらに含んでなる：
（式中、Ｘはハロゲン原子または式−ＯＳＯ２Ｒ（式中、ＲはＣＦ３、トリル、メチルおよびＦからなる群より選択されるものである）で表わされる基である）。
【００２８】
本出願人は、上記方法により得られたモンテルカスト酸が、結晶形態または溶液の形態の本発明のシクロプロピルアミン塩に転化するのに使用できることを見いだした。好ましくは、溶媒形態で使用される。
【００２９】
特定の態様において、モンテルカストのシクロプロピルアミン塩が一旦得られたら、例えば、結晶化または分解によりさらに精製する。当業者による通常の実験により最も好適な溶媒を選択することができる。
【００３０】
驚くべきことに、容易に単離可能な結晶性シクロプロピルアミン塩（どちらかの形態）により、単純、迅速および効率的な方法で、高収量且つより不純物含有量がより少ないモンテルカストナトリウムを調製できる。
【００３１】
本発明の別の態様は、結晶形態であるモンテルカストのシクロプロピルアミン塩の、モンテルカストナトリウムの調製のための使用に関する。
【００３２】
好ましくは、モンテルカストナトリウムは非晶質形態で調製される。
【００３３】
本発明の第四の態様によれば、結晶形態であるモンテルカストのシクロプロピルアミン塩を有機溶媒に懸濁し、得られた生成物をナトリウムイオン源で処理し、そして、モンテルカストナトリウムを単離することを含んでなる、式（Ｉ）で表されるモンテルカストのナトリウム塩の調製方法が提供される。したがって、有機溶媒は、例えば、脂肪族炭化水素、好ましくは、ヘプタン；芳香族炭化水素、好ましくは、トルエン；酢酸エチルなどのエステル；ＴＨＦなどのエーテル；またはそれらの混合物であることができる。好ましくは、ナトリウムイオン源は、ＮａＯＨまたはナトリウムｔ−五酸化物から選択される。必要に応じて、モンテルカストナトリウムは、当業者に公知の方法（例えば、欧州特許第０７３７１８６Ｂ１号に記載の方法）で結晶化できる。
【００３４】
特に、モンテルカストナトリウムの調製に使用されるモンテルカストのシクロプロピルアミン塩は、上記した方法により得られる。
【００３５】
好ましい実施態様によれば、モンテルカストナトリウムは非晶質形態で単離される。
【００３６】
溶媒の混合物を使用する特定の態様によれば、ナトリウム源を、結晶形態であるシクロプロピルアミン塩の第一有機溶媒溶液に添加し、攪拌後、第二有機溶媒を添加し、得られた懸濁液を攪拌する。好ましくは、使用する溶媒混合物は、トルエンとヘプタンとの混合物である。
【００３７】
本発明の第五の態様は、結晶形態であるシクロプロピルアミン塩を介してモンテルカストナトリウムを調製するための別の方法に関する。この方法は、ａ）シクロプロピルアミン塩を有機溶媒に懸濁し、ｂ）得られた懸濁液を有機酸で処理し、ｃ）得られた生成物をナトリウムイオン源で処理し、ｄ）得られた溶液を第一有機溶媒とは異なる第二有機溶媒に添加し、そしてｅ）モンテルカストナトリウムを単離することを含んでなる。したがって、工程ａ）およびｄ）の両方に使用される有機溶媒は、例えば、脂肪族炭化水素、好ましくは、ヘプタン；芳香族炭化水素、好ましくは、トルエン；酢酸エチルなどのエステル；ＴＨＦなどのエーテル；または、それらの混合物でよい。好ましい実施態様によれば、溶媒混合物は、トルエン／ヘプタンである。有機酸は、クエン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸等の群より選択されるものである。好ましくは、クエン酸が使用される。ナトリウムイオン源は、ＮａＯＨまたはナトリウムｔ−五酸化物から選択されるものである。必要に応じて、モンテルカストナトリウムを、当業者に公知の方法（例えば、欧州特許第０７３７１８６Ｂ１号に記載の方法）により結晶化できる。
【００３８】
特に、モンテルカストナトリウムの調製に使用されるモンテルカストのシクロプロピルアミン塩は上記した方法により得られる。
【００３９】
好ましい実施態様によれば、モンテルカストナトリウムは非晶質形態で単離される。
【００４０】
本発明の主題は、また、治療に有効な量の本明細書で定義されている結晶形態であるモンテルカストのシクロプロピルアミン塩を、適量の薬学的に許容される賦形剤または担体とともに含んでなる医薬組成物にある。
【００４１】
上記したように、本明細書で定義されている結晶形態であるモンテルカストのシクロプロピルアミン塩の、薬剤の製造のための使用は、本発明の一部である。
【００４２】
以下の実施例により、本発明の方法を説明する。しかしながら、これらは、本明細書に記載の本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００４３】
モンテルカスト酸溶液の調製
（１−｛１−（Ｒ）−（３−ブロモフェニル）−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−プロピルスルファニルメチル｝−シクロプロピル）−酢酸（８００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、７−クロロ−２−ビニルキノリン（３８１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（２４３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）に添加して調製した混合物を、窒素を１５分間バブリングすることにより脱気する。ＮＥｔ３（０．７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で４時間加熱する。冷却後、トルエン／ＥｔＯＡｃ＝１：１（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との混合物に注ぐ。ｐＨを、クエン酸で３〜４に調整し、水相を、さらにトルエン／ＥｔＯＡｃ＝１：１（５０ｍＬ）で抽出する。次に、溶媒を濃縮し、得られた混合物を酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルで希釈する。
【００４４】
実施例１〜６で得られた生成物における不純物制御
モンテルカスト塩で制御されるべき最も重要な不純物は、以下のものである：
以下の仕様でＨＰＬＣを実施した。
カラム：ＸＴｅｒｒａ ＲＰ−１８、０．１０ｍｘ４．６ｍｍｘ３．５μｍ
緩衝液：Ｈ３ＰＯ４（８５％）０．７ｍｌを水１Ｌへ
溶離液の勾配：
停止時間：１５分
流量：１ｍｌ／分
検出器：２８０ｎｍ
注入容積：５μＬ
カラム温度：４０℃
【００４５】
実施例１
モンテルカストのシクロプロピルアミン塩の多形形態Ｉの形成
新たに蒸留したシクロプロピルアミン７ｍｌを攪拌したものに、モンテルカスト酸を酢酸エチル（約１００ｇ／Ｌ）に添加して調製した溶液４５０ｍＬを滴下する。添加が終了したら、溶液を５分間攪拌し、固形分を沈殿させる。混合物を３０分間攪拌し、懸濁した固体を濾取し、冷エチルで洗浄し、懸濁した固体を濾取し、冷酢酸イソプロピルで洗浄し、真空オーブン中４５℃で一晩乾燥する。ホワイト固体４０ｇが得られた。
【００４６】
ＨＰＬＣ純度：９９．７％；
Ｓ−Ｏ不純物：０．０７％；
スチレン不純物：０％；
他の不純物：０．１５％
【００４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝０．３１−０．６２（ｍ、８Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；１．６２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；２．０９−２．７１（ｍ、７Ｈ）；２．８５（ｍ、１Ｈ）；３．２（ｍ、１Ｈ）；３．５９（ｔ、１Ｈ）；５．１０（ｓ、活性Ｈ）；７．０５−７．２４（ｍ、３Ｈ）；７．２８−７．５５（ｍ、６Ｈ）；７．５５−７．７６（ｍ、４Ｈ）；８．００−８．１６（ｍ、２Ｈ）
【００４８】
ＩＲ（ＡＴＲ、ｃｍ−１）＝３３３２、３０５２、２９５９、２９２４、２８５２、２６０６、２２０５、２１４５、１７２３、１７０２、１６２９、１６０８、１５８２、１５１４、１４９７、１４６１、１４３９、１４０５、１３５８、１２７９、１２４２、１２２３、１１６４、１１３０、１０８０、１０５６、１０２９、１０１８、９８０、９６７、９５９、９３２、９２０、９０４、８６２、８４１、８２６、８０２、７８２、７６２、７５６、７２１、６９７、６７４。
【００４９】
ＭＳ（酸）：Ｍ＋１：５８６．２
【００５０】
ＤＳＣ：１２４．１９℃ピーク
【００５１】
実施例３
モンテルカストのシクロプロピルアミン塩の精製
実施例２で得られたモンテルカストのシクロプロピルアミン塩４０ｇと酢酸エチル１８０ｍｌとトルエン２２５ｍｌとを、清浄で且つ乾燥した丸底フラスコに入れ、室温で５時間攪拌した。
懸濁した固体を濾取し、トルエン１８０ｍｌ、ヘキサン１８０ｍｌで洗浄し、真空オーブン中４５℃で一晩乾燥する。オフホワイト固体３７ｇが得られた。
【００５２】
ＨＰＬＣ純度：１００％；
Ｓ−Ｏ不純物：０％；
スチレン不純物：０％；
他の不純物：０％
【００５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝０．３１−０．６２（ｍ、８Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；１．６２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；２．０９−２．７１（ｍ、７Ｈ）；２．８５（ｍ、１Ｈ）；３．２（ｍ、１Ｈ）；３．５９（ｔ、１Ｈ）；５．１０（ｓ、活性Ｈ）；７．０５−７．２４（ｍ、３Ｈ）；７．２８−７．５５（ｍ、６Ｈ）；７．５５−７．７６（ｍ、４Ｈ）；８．００−８．１６（ｍ、２Ｈ）
【００５４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝６．１、６．３、１２．１、１２．４、１７．２、２４．１、３０．４、３２．０、３２．３、３９．５、４０．０、４０．９、４１．７、５２．１、７３．９、１１９．５、１２５．７、１２５．８、１２７．２、１２８．７、１３１．８、１３５．５、１３６．４、１４０．３、１４４．０、１４５．２、１４８．５、１５７．０、１７７．１
【００５５】
ＩＲ（ＡＴＲ、ｃｍ−１）＝３３２８、２９５８、２６０９、２２１１、１６２９、１６０８、１５１４、１４９６、１４３９、１４０４、１２７９、１１６４、９６７、８４１、７８１、７６２、６９６。
【００５６】
ＭＳ（酸）：Ｍ＋１：５８６．２
【００５７】
ＤＳＣ：１１９．８８℃ピーク、１２４．０７℃ピーク
【００５８】
実施例４
モンテルカストナトリウム塩の調製
実施例２で得られた純粋なモンテルカストのシクロプロピルアミン塩３７ｇとトルエン１８７ｍｌとを、清浄で且つ乾燥した丸底フラスコに、不活性条件下で入れた。ナトリウムｔ−五酸化物６ｇを得られた懸濁液に添加し、４０℃で３０分間攪拌した。
溶液を、冷ヘプタン５００ｍｌに５分間かけて添加し、１時間攪拌する。得られた懸濁液を濾過し、冷ヘプタン２×１５０ｍｌで洗浄し、真空オーブン中４５℃で一晩乾燥する。オフホワイト固体３３ｇが得られた。
【００５９】
ＨＰＬＣ純度：９９．８１％；
Ｓ−Ｏ不純物：０．１８％；
スチレン不純物：０％；
他の不純物：０％
【００６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝０．１５−０．５２（ｍ、４Ｈ）；１．４９−１．５９（ｓ、６Ｈ、ＣＨ３）；１．９０−２．６０（ｍ、６Ｈ）；２．６５（ｍ、１Ｈ）；３．２５（ｍ、１Ｈ）；３．６２（ｓ、活性Ｈ）；３．９２（ｓ、１Ｈ）；６．９６−７．２１（ｍ、３Ｈ）；７．２６−７．５７（ｍ、１０Ｈ）；７．６１−７．９６（ｍ、２Ｈ）
【００６１】
１３Ｃ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝１２．０、１３．１、１７．３、３１．７、３２．２、４０．０、４４．１、５０．１、７３．２、１１９．３、１２５．５、１２５．６、１２７．１、１２８．１、１２５．６、１２８．７、１２９．０、１３１．５、１３５．２、１３５．５、１３６．０、１３６．５、１４０．４、１４４．０、１４５．４、１４５．６、１５６．８、１８０．４
【００６２】
ＩＲ（ＡＴＲ、ｃｍ−１）＝３３４７、３０５７、２９６０、２９２６、１５９２、１５７５、１４９６、１４０７、１２７０、１２４１、１１４３、１１３１、１０６８、１０１６、９６３、９３８、８７７、８６３、８３６、７６０、６９７。
【００６３】
ＭＳ（酸）：Ｍ＋１：５８６．２
【００６４】
ＤＳＣ：明確なピークなし。
【００６５】
実施例５
モンテルカストナトリウム塩の調整
純粋なモンテルカストのシクロプロピルアミン塩４０ｇとヘプタン２００ｍｌとを、清浄で且つ乾燥した丸底フラスコに、不活性条件下で入れた。ナトリウムｔ−五酸化物６．４ｇを得られた懸濁液に添加し、室温で１時間攪拌した。
溶液を濾過し、冷ヘプタン２×１５０ｍｌで洗浄し、真空オーブン中４５℃で一晩乾燥する。オフホワイト固体３４ｇが得られた。
【００６６】
ＨＰＬＣ純度：９９．８５％；
Ｓ−Ｏ不純物：０．０８％；
スチレン不純物：０％；
他の不純物：０．０６％
【００６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝０．１５−０．５２（ｍ、４Ｈ）；１．４９−１．５９（ｓ、６Ｈ、ＣＨ３）；１．９０−２．６０（ｍ、６Ｈ）；２．６５（ｍ、１Ｈ）；３．２５（ｍ、１Ｈ）；３．６２（ｓ、活性Ｈ）；３．９２（ｓ、１Ｈ）；６．９６−７．２１（ｍ、３Ｈ）；７．２６−７．５７（ｍ、１０Ｈ）；７．６１−７．９６（ｍ、２Ｈ）
【００６８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝１２．０、１３．１、１７．３、３１．７、３２．２、４０．０、４４．１、５０．１、７３．２、１１９．３、１２５．５、１２５．６、１２７．１、１２８．１、１２５．６、１２８．７、１２９．０、１３１．５、１３５．２、１３５．５、１３６．０、１３６．５、１４０．４、１４４．０、１４５．４、１４５．６、１５６．８、１８０．４
【００６９】
ＩＲ（ＡＴＲ、ｃｍ−１）＝３３４７、３０５７、２９６０、２９２６、１５９２、１５７５、１４９６、１４０７、１２７０、１２４１、１１４３、１１３１、１０６８、１０１６、９６３、９３８、８７７、８６３、８３６、７６０、６９７。
【００７０】
ＭＳ（酸）：Ｍ＋１：５８６．２
【００７１】
ＤＳＣ：明確なピークなし。
【００７２】
実施例６
モンテルカストナトリウム塩の調製
純粋なモンテルカストのシクロプロピルアミン塩４０ｇとトルエン１６０ｍｌとを、清浄で且つ乾燥した丸底フラスコに、不活性条件下で入れた。０．５Ｍクエン酸６２ｍｌを得られた懸濁液に滴下し、室温で３０分間攪拌した。
層分離し、水層をトルエン１００ｍｌで抽出した。有機層を合わせて、食塩水１５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶液をナトリウムｔ−五酸化物６ｇで、室温で１時間処理した。
次に、溶液を、冷ヘプタン５００ｍｌに５分間かけて添加し、１時間攪拌する。得られた懸濁液を濾過し、冷ヘプタン２×１５０ｍｌで洗浄し、真空オーブン中４５℃で一晩乾燥する。オフホワイト固体３５ｇが得られた。
【００７３】
ＨＰＬＣ純度：９９．３３％；
Ｓ−Ｏ不純物：０．５７％；
スチレン不純物：０％；
他の不純物：０．０９％
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝０．１５−０．５２（ｍ、４Ｈ）；１．４９−１．５９（ｓ、６Ｈ、ＣＨ３）；１．９０−２．６０（ｍ、６Ｈ）；２．６５（ｍ、１Ｈ）；３．２５（ｍ、１Ｈ）；３．６２（ｓ、活性Ｈ）；３．９２（ｓ、１Ｈ）；６．９６−７．２１（ｍ、３Ｈ）；７．２６−７．５７（ｍ、１０Ｈ）；７．６１−７．９６（ｍ、２Ｈ）
【００７５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝１２．０、１３．１、１７．３、３１．７、３２．２、４０．０、４４．１、５０．１、７３．２、１１９．３、１２５．５、１２５．６、１２７．１、１２８．１、１２５．６、１２８．７、１２９．０、１３１．５、１３５．２、１３５．５、１３６．０、１３６．５、１４０．４、１４４．０、１４５．４、１４５．６、１５６．８、１８０．４
【００７６】
ＩＲ（ＡＴＲ、ｃｍ−１）＝３３４７、３０５７、２９６０、２９２６、１５９２、１５７５、１４９６、１４０７、１２７０、１２４１、１１４３、１１３１、１０６８、１０１６、９６３、９３８、８７７、８６３、８３６、７６０、６９７。
【００７７】
ＭＳ（酸）：Ｍ＋１：５８６．２
【００７８】
ＤＳＣ：明確なピークなし。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形態であるモンテルカストのシクロプロピルアミン塩。
【請求項２】
実質的に図１に示されるＸ線回折パターンを有し、表１の角度２Θでの相対強度Ｉ／Ｉ０が２０％超であるピークを示す結晶形態ＩＩである、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
実質的に図２に示される赤外線スペクトルを有する、請求項２に記載の塩。
【請求項４】
実質的に図３に示される示差走査熱量測定図を示す、請求項２または３に記載の塩。
【請求項５】
実質的に図４に示される示差走査熱量測定図を示す結晶形態Ｉである、請求項１に記載の塩。
【請求項６】
ａ）有機溶媒中で、モンテルカスト遊離酸をシクロプロピルアミンで処理し、
ｂ）結晶形態のモンテルカストシクロプロピルアミン塩を単離すること、
を含んでなる、請求項１に記載のモンテルカスト塩の調製方法。
【請求項７】
７−クロロ−２−ビニル−キノリンと、以下で定義する式（ＩＩ）の化合物とを、パラジウム系触媒の存在下で反応させてモンテルカスト遊離酸を調製する前工程をさらに含んでなる、請求項６に記載の方法：
（式中、Ｘはハロゲン原子または式−ＯＳＯ２Ｒ（式中、ＲはＣＦ３、トリル、メチルおよびＦからなる群より選択されるものである）で表わされる基である）。
【請求項８】
前記有機溶媒が、トルエン、ＴＨＦ、メチルエチルケトン、酢酸イソプロピル、酢酸エチルおよびそれらの混合物から選択されるものである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記有機溶媒が、酢酸イソプロピルまたは酢酸エチルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
モンテルカストシクロプロピルアミン塩を精製することをさらに含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の前記モンテルカストのシクロプロピルアミン塩の、モンテルカストナトリウムの調製のための使用。
【請求項１２】
モンテルカストナトリウムが、非晶質形態で得られるものである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
ａ）請求項１に記載の前記モンテルカストのシクロプロピルアミン塩を有機溶媒に懸濁し、
ｂ）得られた生成物をナトリウムイオン源で処理し、そして
ｃ）モンテルカストナトリウムを単離すること
を含んでなる、モンテルカストナトリウムの調製方法。
【請求項１４】
前記モンテルカストのシクロプロピルアミン塩が、請求項６〜１０のいずれかに規定されるように調製されたものである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記有機溶媒が、トルエン、ヘプタン、酢酸エチル、ＴＨＦおよびそれらの混合物から選択されるものである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記ナトリウムイオン源が、ＮａＯＨまたはナトリウムｔ−五酸化物である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記モンテルカストナトリウムが、非晶質形態で単離される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
ａ）請求項１に記載の前記モンテルカストのシクロプロピルアミン塩を、有機溶媒に懸濁することと、
ｂ）得られた懸濁液を有機酸で処理し、
ｃ）得られた生成物をナトリウムイオン源で処理し、
ｄ）得られた溶液を第二有機溶媒に添加し、そして
ｅ）モンテルカストナトリウムを単離すること
を含んでなる、モンテルカストナトリウムの調製方法。
【請求項１９】
前記モンテルカストのシクロプロピルアミン塩が、請求項６〜１０のいずれかに記載のように調製されたものである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記有機酸が、クエン酸、酢酸、シュウ酸および酒石酸から選択されるもの、好ましくはクエン酸である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
工程ａ）における前記有機溶媒がトルエンであり、工程ｄ）の前記有機溶媒がヘプタンである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記ナトリウムイオン源が、ＮａＯＨまたはナトリウムｔ−五酸化物である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記モンテルカストナトリウムが非晶質形態で単離される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
治療に有効な量の請求項１〜５のいずれかに記載の前記モンテルカストのシクロプロピルアミン塩を、適量の薬学的に許容される賦形剤または担体とともに含んでなる、医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜５のいずれかに記載の前記モンテルカストのシクロプロピルアミン塩の、薬剤の製造のための使用。
【請求項１】
結晶形態であるモンテルカストのシクロプロピルアミン塩。
【請求項２】
実質的に図１に示されるＸ線回折パターンを有し、表１の角度２Θでの相対強度Ｉ／Ｉ０が２０％超であるピークを示す結晶形態ＩＩである、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
実質的に図２に示される赤外線スペクトルを有する、請求項２に記載の塩。
【請求項４】
実質的に図３に示される示差走査熱量測定図を示す、請求項２または３に記載の塩。
【請求項５】
実質的に図４に示される示差走査熱量測定図を示す結晶形態Ｉである、請求項１に記載の塩。
【請求項６】
ａ）有機溶媒中で、モンテルカスト遊離酸をシクロプロピルアミンで処理し、
ｂ）結晶形態のモンテルカストシクロプロピルアミン塩を単離すること、
を含んでなる、請求項１に記載のモンテルカスト塩の調製方法。
【請求項７】
７−クロロ−２−ビニル−キノリンと、以下で定義する式（ＩＩ）の化合物とを、パラジウム系触媒の存在下で反応させてモンテルカスト遊離酸を調製する前工程をさらに含んでなる、請求項６に記載の方法：
（式中、Ｘはハロゲン原子または式−ＯＳＯ２Ｒ（式中、ＲはＣＦ３、トリル、メチルおよびＦからなる群より選択されるものである）で表わされる基である）。
【請求項８】
前記有機溶媒が、トルエン、ＴＨＦ、メチルエチルケトン、酢酸イソプロピル、酢酸エチルおよびそれらの混合物から選択されるものである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記有機溶媒が、酢酸イソプロピルまたは酢酸エチルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
モンテルカストシクロプロピルアミン塩を精製することをさらに含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の前記モンテルカストのシクロプロピルアミン塩の、モンテルカストナトリウムの調製のための使用。
【請求項１２】
モンテルカストナトリウムが、非晶質形態で得られるものである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
ａ）請求項１に記載の前記モンテルカストのシクロプロピルアミン塩を有機溶媒に懸濁し、
ｂ）得られた生成物をナトリウムイオン源で処理し、そして
ｃ）モンテルカストナトリウムを単離すること
を含んでなる、モンテルカストナトリウムの調製方法。
【請求項１４】
前記モンテルカストのシクロプロピルアミン塩が、請求項６〜１０のいずれかに規定されるように調製されたものである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記有機溶媒が、トルエン、ヘプタン、酢酸エチル、ＴＨＦおよびそれらの混合物から選択されるものである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記ナトリウムイオン源が、ＮａＯＨまたはナトリウムｔ−五酸化物である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記モンテルカストナトリウムが、非晶質形態で単離される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
ａ）請求項１に記載の前記モンテルカストのシクロプロピルアミン塩を、有機溶媒に懸濁することと、
ｂ）得られた懸濁液を有機酸で処理し、
ｃ）得られた生成物をナトリウムイオン源で処理し、
ｄ）得られた溶液を第二有機溶媒に添加し、そして
ｅ）モンテルカストナトリウムを単離すること
を含んでなる、モンテルカストナトリウムの調製方法。
【請求項１９】
前記モンテルカストのシクロプロピルアミン塩が、請求項６〜１０のいずれかに記載のように調製されたものである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記有機酸が、クエン酸、酢酸、シュウ酸および酒石酸から選択されるもの、好ましくはクエン酸である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
工程ａ）における前記有機溶媒がトルエンであり、工程ｄ）の前記有機溶媒がヘプタンである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記ナトリウムイオン源が、ＮａＯＨまたはナトリウムｔ−五酸化物である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記モンテルカストナトリウムが非晶質形態で単離される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
治療に有効な量の請求項１〜５のいずれかに記載の前記モンテルカストのシクロプロピルアミン塩を、適量の薬学的に許容される賦形剤または担体とともに含んでなる、医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜５のいずれかに記載の前記モンテルカストのシクロプロピルアミン塩の、薬剤の製造のための使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２０１２−５０６３６７（Ｐ２０１２−５０６３６７Ａ）
【公表日】平成２４年３月１５日（２０１２．３．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３０４５４（Ｐ２０１０−５３０４５４）
【出願日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６４３４５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５３４２４
【国際公開日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【出願人】（５０６０４４７７５）インケ、ソシエダ、アノニマ (8)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＫＥ，Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年３月１５日（２０１２．３．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６４３４５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５３４２４
【国際公開日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【出願人】（５０６０４４７７５）インケ、ソシエダ、アノニマ (8)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＫＥ，Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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