置換4−アリール−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン類およびそれらの使用
本願は、新規置換4−アリール−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン類、それらの製造方法、障害の処置および/または予防のためのそれらの使用、並びに、障害、特に心血管障害の処置および/または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)
【化1】
[式中、
Arは、式
【化2】
{式中、
*は、結合点であり、
R5は、水素またはハロゲンであり、
R6は、メチルまたはエチルであり、
R7は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは(C1−C4)−アルキルであり、
R8は、水素またはフッ素であり、
R9は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり、
R10は、シアノまたはニトロであり、
R11は、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキルチオまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノであり、該(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシおよび(C1−C4)−アルキルチオラジカル中のアルキル基は、各場合で、3個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、フェニルであり、それは、ハロゲン、(C1−C4)−アルキルまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、
R12は、水素、ハロゲンまたは(C1−C4)−アルキルであり、
Dは、CH、C−R9またはNであり、
そして、
nは、0、1または2の数であり、
置換基R9が1個より多く存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよい}
の基であり、
R1は、シアノ、ニトロまたは式−C(=O)−R13
{式中、R13は、(C1−C6)−アルキル((C3−C7)−シクロアルキルまたは1個ないし3個のフッ素により置換されていてもよい)またはフェニル(ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい)または(C3−C7)−シクロアルキルである}
の基であり、
R2は、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、(C1−C4)−アルコキシまたは(C1−C4)−アルキルチオであり、
R3は、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)−アルキルチオ、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノまたは式−O−SO2−R14
{ここで、該(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシおよび(C1−C6)−アルキルチオラジカルは、各場合で(C3−C7)−シクロアルキルにより置換されていてもよく、
そして、
R14は、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニルまたは、N、Oおよび/またはSの群から2個までのヘテロ原子を有する5員または6員のヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリールは、1個または2個の同一かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよび/またはトリフルオロメトキシにより各々置換されていてもよい}
の基であり、
そして、
R4は、水素、フッ素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルキルチオ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノである]
の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項2】
式中、
Arが、式
【化3】
{式中、
*は、結合点であり、
R7は、水素、フッ素、塩素またはシアノであり、
R9は、フッ素、塩素、メチルまたはエチルであり、
R10は、シアノまたはニトロであり、
R11は、塩素、臭素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルキルチオまたはトリフルオロメチルチオであり、
そして、
nは、0または1の数である}
の基であり、
R1が、シアノ、アセチルまたはトリフルオロアセチルであり、
R2が、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
R3が、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたは式−O−SO2−R14
{ここで、R14は、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルまたはチエニルであり、
フェニルおよびチエニルは、1個または2個の同一かまたは異なるフッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび/またはトリフルオロメトキシにより各々置換されていてもよい}
の基であり、
そして、
R4が、水素、フッ素またはメチルである、
請求項1に記載の式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項3】
式中、
Arが、式
【化4】
{式中、
*は、結合点であり、
そして、
R11は、エチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである}
の基であり、
R1が、シアノまたはアセチルであり、
R2が、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
R3が、(C1−C3)−アルコキシまたは式−O−SO2−R14
{ここで、R14は、(C1−C3)−アルキルである}
の基であり、
そして、
R4が、水素またはメチルである、
請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項4】
式中、R3が(C3−C7)−シクロアルキルで置換されていることもある(C1−C6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたは式−O−SO2−R14(式中、R14は請求項1ないし請求項3に記載の意味を有する)の基である、請求項1ないし請求項3に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、式(II)
【化5】
(式中、Arは請求項1ないし請求項3に記載の意味を有する)
の化合物を、
[A]1段階(ワンポット反応)で、または、2段階の工程で、式(III)
【化6】
(式中、Tは、メチルまたはエチルである)
の化合物、および、式(IV)
【化7】
(式中、R1およびR2は請求項1ないし請求項3に記載の意味を有する)
の化合物と反応させ、式(V)
【化8】
(式中、Ar、R1、R2およびTは、各々上記の意味を有する)
の化合物を得、次いで、後者を、不活性溶媒中、s−トリアジンと、塩基の存在下で反応させ、式(VIa)
【化9】
(式中、Ar、R1およびR2は、各々上記の意味を有する)
の化合物を得るか、
または、
[B]1段階(ワンポット反応)で、または、2段階の工程で、式(VII)
【化10】
(式中、R1およびR2は請求項1ないし請求項3に記載の意味を有する)
の化合物、および、式(VIII)
【化11】
(式中、R4は請求項1ないし請求項3に記載の意味を有する)
の化合物と反応させ、式(VI)
【化12】
(式中、Ar、R1、R2およびR4は、各々上記の意味を有する)
の化合物を得、
次いで、式(VIa)または(VI)の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、式(IX)の化合物または式(X)のトリアルキルオキソニウム塩
【化13】
(式中、
R15は、(C3−C7)−シクロアルキルにより置換されていてもよい(C1−C6)−アルキルであるか、または、トリフルオロメチルであり、
R15Aは、メチルまたはエチルであり、
Xは、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの脱離基であり、
そして、
Y−は、テトラフルオロボレートなどの非求核性陰イオンである)
で、または、酸の存在下、式(XI)
【化14】
(式中、R15Aは上記の意味を有する)
のオルトギ酸エステルでアルキル化し、式(I−A)
【化15】
(式中、Ar、R1、R2、R4およびR15は、各々上記の意味を有する)
の化合物を得るか、または、式(VIa)または(VI)の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(XII)
【化16】
(式中、R14は請求項1ないし請求項3に記載の意味を有する)
の化合物と反応させ、式(I−B)
【化17】
(式中、Ar、R1、R2、R4およびR14は、各々請求項1ないし請求項3に記載の意味を有する)
の化合物を得、
必要に応じて、得られる式(I−A)または(I−B)の化合物を、当業者に知られている方法によりそれらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離する、および/または、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項5】
疾患の処置および/または予防のための、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物。
【請求項6】
アルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全および卒中の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物の使用。
【請求項7】
不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物を含む、医薬。
【請求項8】
ACE阻害剤、レニン阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、ベータ−遮断薬、アセチルサリチル酸、利尿剤、カリウム・サプリメント、カルシウム拮抗薬、スタチン類、ジギタリス(ジゴキシン)誘導体、カルシウム感受性増強薬、硝酸塩および抗血栓剤からなる群から選択される1種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物を含む、医薬。
【請求項9】
アルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全および卒中の処置および/または予防用の、請求項7または請求項8のいずれかに記載の医薬。
【請求項10】
有効量の少なくとも1種の請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物、または、請求項7ないし請求項9のいずれかに記載の医薬を使用することによる、ヒトおよび動物におけるアルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全および卒中の処置および/または予防方法。
【請求項1】
式(I)
【化1】
[式中、
Arは、式
【化2】
{式中、
*は、結合点であり、
R5は、水素またはハロゲンであり、
R6は、メチルまたはエチルであり、
R7は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは(C1−C4)−アルキルであり、
R8は、水素またはフッ素であり、
R9は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり、
R10は、シアノまたはニトロであり、
R11は、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキルチオまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノであり、該(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシおよび(C1−C4)−アルキルチオラジカル中のアルキル基は、各場合で、3個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、フェニルであり、それは、ハロゲン、(C1−C4)−アルキルまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、
R12は、水素、ハロゲンまたは(C1−C4)−アルキルであり、
Dは、CH、C−R9またはNであり、
そして、
nは、0、1または2の数であり、
置換基R9が1個より多く存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよい}
の基であり、
R1は、シアノ、ニトロまたは式−C(=O)−R13
{式中、R13は、(C1−C6)−アルキル((C3−C7)−シクロアルキルまたは1個ないし3個のフッ素により置換されていてもよい)またはフェニル(ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい)または(C3−C7)−シクロアルキルである}
の基であり、
R2は、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、(C1−C4)−アルコキシまたは(C1−C4)−アルキルチオであり、
R3は、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)−アルキルチオ、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノまたは式−O−SO2−R14
{ここで、該(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシおよび(C1−C6)−アルキルチオラジカルは、各場合で(C3−C7)−シクロアルキルにより置換されていてもよく、
そして、
R14は、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニルまたは、N、Oおよび/またはSの群から2個までのヘテロ原子を有する5員または6員のヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリールは、1個または2個の同一かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよび/またはトリフルオロメトキシにより各々置換されていてもよい}
の基であり、
そして、
R4は、水素、フッ素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルキルチオ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノである]
の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項2】
式中、
Arが、式
【化3】
{式中、
*は、結合点であり、
R7は、水素、フッ素、塩素またはシアノであり、
R9は、フッ素、塩素、メチルまたはエチルであり、
R10は、シアノまたはニトロであり、
R11は、塩素、臭素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルキルチオまたはトリフルオロメチルチオであり、
そして、
nは、0または1の数である}
の基であり、
R1が、シアノ、アセチルまたはトリフルオロアセチルであり、
R2が、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
R3が、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたは式−O−SO2−R14
{ここで、R14は、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルまたはチエニルであり、
フェニルおよびチエニルは、1個または2個の同一かまたは異なるフッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび/またはトリフルオロメトキシにより各々置換されていてもよい}
の基であり、
そして、
R4が、水素、フッ素またはメチルである、
請求項1に記載の式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項3】
式中、
Arが、式
【化4】
{式中、
*は、結合点であり、
そして、
R11は、エチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである}
の基であり、
R1が、シアノまたはアセチルであり、
R2が、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
R3が、(C1−C3)−アルコキシまたは式−O−SO2−R14
{ここで、R14は、(C1−C3)−アルキルである}
の基であり、
そして、
R4が、水素またはメチルである、
請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項4】
式中、R3が(C3−C7)−シクロアルキルで置換されていることもある(C1−C6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたは式−O−SO2−R14(式中、R14は請求項1ないし請求項3に記載の意味を有する)の基である、請求項1ないし請求項3に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、式(II)
【化5】
(式中、Arは請求項1ないし請求項3に記載の意味を有する)
の化合物を、
[A]1段階(ワンポット反応)で、または、2段階の工程で、式(III)
【化6】
(式中、Tは、メチルまたはエチルである)
の化合物、および、式(IV)
【化7】
(式中、R1およびR2は請求項1ないし請求項3に記載の意味を有する)
の化合物と反応させ、式(V)
【化8】
(式中、Ar、R1、R2およびTは、各々上記の意味を有する)
の化合物を得、次いで、後者を、不活性溶媒中、s−トリアジンと、塩基の存在下で反応させ、式(VIa)
【化9】
(式中、Ar、R1およびR2は、各々上記の意味を有する)
の化合物を得るか、
または、
[B]1段階(ワンポット反応)で、または、2段階の工程で、式(VII)
【化10】
(式中、R1およびR2は請求項1ないし請求項3に記載の意味を有する)
の化合物、および、式(VIII)
【化11】
(式中、R4は請求項1ないし請求項3に記載の意味を有する)
の化合物と反応させ、式(VI)
【化12】
(式中、Ar、R1、R2およびR4は、各々上記の意味を有する)
の化合物を得、
次いで、式(VIa)または(VI)の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、式(IX)の化合物または式(X)のトリアルキルオキソニウム塩
【化13】
(式中、
R15は、(C3−C7)−シクロアルキルにより置換されていてもよい(C1−C6)−アルキルであるか、または、トリフルオロメチルであり、
R15Aは、メチルまたはエチルであり、
Xは、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの脱離基であり、
そして、
Y−は、テトラフルオロボレートなどの非求核性陰イオンである)
で、または、酸の存在下、式(XI)
【化14】
(式中、R15Aは上記の意味を有する)
のオルトギ酸エステルでアルキル化し、式(I−A)
【化15】
(式中、Ar、R1、R2、R4およびR15は、各々上記の意味を有する)
の化合物を得るか、または、式(VIa)または(VI)の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(XII)
【化16】
(式中、R14は請求項1ないし請求項3に記載の意味を有する)
の化合物と反応させ、式(I−B)
【化17】
(式中、Ar、R1、R2、R4およびR14は、各々請求項1ないし請求項3に記載の意味を有する)
の化合物を得、
必要に応じて、得られる式(I−A)または(I−B)の化合物を、当業者に知られている方法によりそれらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離する、および/または、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項5】
疾患の処置および/または予防のための、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物。
【請求項6】
アルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全および卒中の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物の使用。
【請求項7】
不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物を含む、医薬。
【請求項8】
ACE阻害剤、レニン阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、ベータ−遮断薬、アセチルサリチル酸、利尿剤、カリウム・サプリメント、カルシウム拮抗薬、スタチン類、ジギタリス(ジゴキシン)誘導体、カルシウム感受性増強薬、硝酸塩および抗血栓剤からなる群から選択される1種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物を含む、医薬。
【請求項9】
アルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全および卒中の処置および/または予防用の、請求項7または請求項8のいずれかに記載の医薬。
【請求項10】
有効量の少なくとも1種の請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物、または、請求項7ないし請求項9のいずれかに記載の医薬を使用することによる、ヒトおよび動物におけるアルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全および卒中の処置および/または予防方法。
【公表番号】特表2009−539787(P2009−539787A)
【公表日】平成21年11月19日(2009.11.19)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−513580(P2009−513580)
【出願日】平成19年6月1日(2007.6.1)
【国際出願番号】PCT/EP2007/004865
【国際公開番号】WO2007/140934
【国際公開日】平成19年12月13日(2007.12.13)
【出願人】(503412148)バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Bayer HealthCare AG
【Fターム(参考)】
【公表日】平成21年11月19日(2009.11.19)
【国際特許分類】
【出願日】平成19年6月1日(2007.6.1)
【国際出願番号】PCT/EP2007/004865
【国際公開番号】WO2007/140934
【国際公開日】平成19年12月13日(2007.12.13)
【出願人】(503412148)バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Bayer HealthCare AG
【Fターム(参考)】
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